JP2010511694A - 新規なタンパク質キナーゼ修飾因子および治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
R1、R2、R5およびR6は独立に、H、C1−C4アルキル、アシル、および加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され、
R3およびR7は独立に、H、ハロゲン、ハロアルキルおよびOR8から選択され、R8は、H、C1−C4アルキル、アシル、または加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基であり、
R4は、HまたはCNである)
(その塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物を含む)を提供する。
R1、R2、R5およびR6は独立に、H、C1−C4アルキル、アシル、および加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され、
R3およびR7は独立に、H、ハロゲン、ハロアルキルおよびOR8から選択され、R8は、H、C1−C4アルキル、アシル、または加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基であり、
R4は、HまたはCNである)
のいずれか(その塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物を含む)を含む医薬組成物を提供する。
R1、R2、R5およびR6は独立に、H、C1−C4アルキル、アシル、および加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され、
R3およびR7は独立に、H、ハロゲン、ハロアルキルおよびOR8から選択され、R8は、H、C1−C4アルキル、アシル、または加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基であり、
R4は、HまたはCNである)
によって表される(その塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物を含む)。
「アルキル」基は、直鎖、分枝鎖および環状のアルキル基を含めて飽和の脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、このアルキル基は、1−12個の炭素を有し、これは本願明細書においてC1−C12−アルキルと表される。別の実施形態では、このアルキル基は、1−6個の炭素を有し、これは本願明細書においてC1−C6−アルキルと表される。別の実施形態では、このアルキル基は、1−4個の炭素を有し、これは本願明細書においてC1−C4−アルキルと表される。このアルキル基は、不飽和であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害するのに有効な化合物および組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、タンパク質チロシンキナーゼの変化した活性または異常な活性(タンパク質チロシンキナーゼの活性の高まりなど)に関連する疾患の治療に潜在的に有用である。
本発明はさらに、式1−19の構造によって表される化合物のいずれかと、薬理学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
化合物6−8、11−13、および15−17の合成のための一般的手順は図1に概略的に描いており、そして本願明細書中下記に開示する。
((i)Y=Hの場合、(ii)Y=OMeの場合、および(iii)Y=Brの場合を表す以下の中間体化合物の合成のための一般的手順)
三臭化ホウ素(各ヒドロキシル基に対して1.5当量過剰)を、無水CH2Cl2(1mmolの化合物(vii−xv)あたり約20mL)中の保護された生成物の冷却溶液に加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2−4時間(HPLCが所望の脱保護された生成物の形成を示すまで)撹拌した。この溶液を冷却し、希塩化水素酸で処理した。この溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレートした。この粗生成物を水/エタノールから再結晶し、黄色固体を60−70%収率で得た。
((xvi)X=Brの場合、(xvii)X=Iの場合、および(xviii)X=CF3の場合を表す以下の中間体化合物の合成のための一般的手順)
三臭化ホウ素(各ヒドロキシル基に対して1.5当量過剰)を、無水CH2Cl2(1mmolの化合物5および(xxiii−xxv)あたり約20mL)中の保護された生成物の冷却溶液に加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2−4時間(HPLCが所望の脱保護された生成物の形成を示すまで)撹拌した。この溶液を冷却し、希塩化水素酸で処理した。この溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレートした。この粗生成物を水/エタノールから再結晶して、所望の生成物を60−70%収率で得た。
(本願明細書で(xxvi)と表される以下の化合物の合成のための一般的手順)
試薬および抗体
化学合成に使用したすべての化学物質、つまりウシ血清アルブミン、ポリ(Glu,Tyr) 4:1(pGT)、2,2’−アジド−ビス−3−エチルベンゾチアゾリン(benzithiazoline)−6−スルホン酸、IGF1、メチレンブルー、3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(MTT)、HRP接合抗リン酸化チロシンPT−66および二リン酸化マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ抗体(pERK)をシグマ(Sigma)から購入した。抗リン酸化−IRS1抗体をOncogene Research Products、ドイツから入手し、抗IRS1をUpstate Biotechnology,Inc.から入手した。抗Aktl/2(PKB)、抗ERK2、および抗IGF1Rβ抗体は、Santa Cruz Biotechnologyから入手した。抗リン酸化(T308)Akt、抗リン酸化(Ser636/Ser639)IRS1および抗PARP抗体は、Cell Signaling Technologyから入手した。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)およびウシ胎仔血清(FCS)は、Biological Industries、イスラエル、Bet−Haemekから入手した。DMSOは、BDHから入手した。
一般的なタンパク質チロシンキナーゼ基質である、ポリ(Glu,Tyr) 4:1(pGT)を、125μlのPBS中0.1mg/mlのpGTを各ウェルに加えることにより、96ウェルマキシソープ(Maxisorp)プレート(Nunc)上にコーティングした。プレートを密封し、37℃で16時間インキュベーションし、TBST(10mM トリス(Tris)−HCl、pH 7.5、50mM NaCl、および0.1% トリトン(Triton)X−100)で1回、そしてDDWで1回洗浄し、2−3時間乾燥し、4℃で保存した。この受容体を、20μM ATP、10mM MgCl2、5mM MnAc2、および20mM トリス(Tris)−HCl、pH 7.4中で、阻害薬を伴うかまたは伴わずに、30℃で20分間インキュベートした(10ng/ウェル)。このプレートを、0.2% ツイーン(Tween)20を含むTBS(TBST)で洗浄し、TBST中の0.5% BSAでブロッキングした。西洋ワサビペルオキダーゼに接合したマウスモノクローナル抗リン酸化チロシン抗体(PT−66、1:50000)をそのプレートに加えた。室温で45分間のインキュベート後、プレートをTBSTで繰り返し洗浄した。検出を、0.004% H2O2を含むクエン酸−リン酸緩衝液、pH 4.0中で発色試薬、2,2’−アジド−ビス−3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸を用いて10分間実施し、すべて室温で、405nmでモニターした。阻害薬のIC50値を、回帰(REGRESSION)プログラムを用いて算出した。このアッセイを、IGF−1R(IGF1Rを過剰発現する細胞から部分的に精製した)の量、反応時間、およびATP濃度に関して最適化した。シグナルは、35ng/ウェルまでのIGF1Rタンパク質濃度の範囲では、30分間、線形であった。
IGF1Rのβ−サブユニットのチロシン自己リン酸化、およびIGF1Rによって誘発される下流のシグナル伝達を、乳癌MCF7細胞でアッセイした。EGFRのチロシン自己リン酸化およびEGFRシグナル伝達を前立腺癌PC3細胞でアッセイした。PDGFRのチロシン自己リン酸化およびそのシグナル伝達を、PDGFRを過剰発現する線維芽細胞でアッセイした。IRのチロシン自己リン酸化およびそのシグナル伝達を、IRを過剰発現する線維芽細胞でアッセイした。細胞を、6ウェルプレートに播種し(MCF7:250,000細胞/ウェル、PC3:150,000細胞/ウェル、線維芽細胞:140,000細胞/ウェル)、24時間後に、培地を無血清培地(100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補ったDMEM)によって置き換えた。20時間の血清飢餓後、培地を、0.1% DMSO中に種々の濃度の阻害薬を含有する培地を用いて、さらに4時間置き換えた。次いで、細胞を、50ng/ml IGF−1(MCF7細胞)、20ng/ml EGF(PC3細胞)、50ng/mlPDGF(PDGFRを過剰発現する線維芽細胞)または100nMインスリン(IRを過剰発現する線維芽細胞)を用いて5分間刺激し、PBSで2回洗浄し、試料緩衝液(10%グリセロール、50mMトリス(Tris)−HCl、pH6.8、3% SDS、および5%β−メルカプトエタノール)を煮沸することにより、溶解させた。1レーンあたり等量のタンパク質を8%SDS−PAGEによって分離し、ニトロセルロース膜(ザルトリウス(Sartorius) AG)に移した。リン酸化タンパク質を、抗リン酸化−IGF1R(リン酸化−IGF1R)、抗リン酸化チロシン−IRS1(リン酸化−IRS1)、抗リン酸化(T308)Akt(リン酸化−PKB)、抗リン酸化−Erk(リン酸化−ERK)、抗リン酸化チロシン4G10およびPY20(pY−EGFRまたはpY−PDGFR)、抗リン酸化−Ser636/639−IRS1(pS636/639−IRS1)および抗リン酸化−STAT3(リン酸化−STAT3)抗体とともに免疫ブロットした。検出を、西洋ワサビペルオキシダーゼ接合二次抗体を用いて、ECLシステムを使用して、実施した。次いでブロットから抗体を除去し(stripped of)、5%低脂肪乳を含むTBSTでブロッキングし、リン酸化された対応するタンパク質およびリン酸化されていない対応するタンパク質の両方を検出する抗体(例えばIGF IRβ、IRS1、PKB、ERK、IRβ、PDGFRおよびStat3)を用いて再度探索した。
(表1に列挙した)種々の癌細胞株を、96ウェルプレートで、10% FCS、100単位/ml ペニシリンおよび100μg/ml ストレプトマイシンを含有する90μlの成長培地中に1000−5000細胞/ウェルの密度でプレーティングした。DDW中の1% DMSO 10μl中で、阻害薬を1日後に加え、0、0.1、0.3、1、3、および10μMの最終濃度を得た。DMSOの最終濃度(0.1% DMSO)を、すべての試料で一定に保った。阻害薬を含む培地を、1日後および2日後に新しくした。この細胞をその阻害薬に37℃で72時間曝露した後、この細胞を、培地中の0.5% グルタルアルデヒドで10分間固定し、DDWで3回、0.1M ホウ酸ナトリウム緩衝液pH 8.5で1回洗浄し、0.1M ホウ酸緩衝液に溶解した1% メチレンブルーを用いて60分間染色した。過剰の色素を洗い流し、細胞に結合した色素を200μl/ウェルの0.1M HClを用いて溶出した。光学密度値を、ELISAプレートリーダーで、620nmで読み取った。データを、ビヒクル対照を100%増殖として用いて、マイクロソフト(商標)エクセルで解析した。このアッセイを、三重で行った。表1中の値は、得られた用量依存的成長曲線から誘導したIC50値を表す。
(表1に列挙した)種々の癌細胞を、非常に低い濃度(96ウェルプレートで19細胞/ウェル、または24ウェルプレートで63細胞/ウェル)で成長培地に播種した。1日後、培地を、0.1% DMSOの最終濃度中に種々の濃度の阻害薬を含有する成長培地で置き換えた。この阻害薬含有培地を、1週間に3回新しいものに変えた。およそ2週間後、グルタルアルデヒド(0.5%最終濃度)を10分間加えることにより細胞を固定し、DDWで3回、0.1Mホウ酸緩衝液で1回洗浄し、0.1Mホウ酸緩衝液中の1%メチレンブルーを用いて1時間染色した。アクセス染色剤(access stain)を水で洗浄し、乾燥後にコロニーをカウントした。あるいは、染色剤を0.1N HClによって1時間抽出し、620nmでの吸光度をELISAリーダーによって測定した。このアッセイを、三重で実施した。表1中の値は、得られた用量依存的成長曲線から誘導したIC50値を表す。
ヒトホルモン不応性前立腺癌PC3細胞(ATCC、マウス1匹あたり1.5×106細胞)を、(ハーラン(Harlan)から購入した)ヌード:Hsdマウスの右脚に皮下注射した。10日後、触診可能な腫瘍が発症したとき、マウスを、同程度の平均腫瘍サイズの3つの群に分けた。未処置群(UT)には、何ら治療を施さなかった。化合物7で処置したマウス群は、後述するビヒクル中に溶解させた化合物7を毎日注射し、ビヒクル処置した群(veh)は、ビヒクルのみを毎日注射した。ビヒクルは、DDW中に4.4% DMSO、1.2% エタノールおよび50% PEG400を含んでおり、群は1つの群あたり3匹のマウスからなっていた。IP投与した用量は、1ヶ月間、1日1回の50mg/Kg(4ml/Kg)であった。腫瘍の長さ(l)および幅(w)を毎日測定し、その腫瘍の体積を、 v=lw2/2 に従って算出した。グラフは、その腫瘍の平均体積対時間(日単位)を提示する。その手順は、以下の変更を加えて、他の記載した生体内研究に従った。
初代ケラチノサイトを、96ウェルプレートで増殖因子富化培地中に播種した。48時間後、培地を新しくし、化合物7を示した濃度で(0は、すべてのウェルで一定に保った0.1% DMSOのことである)加えた。24時間ごとに、培地および化合物7を新しくし、播種から5日後に細胞を0.5%グルタルアルデヒドで10分間固定し、メチレンブルーで染色した。アクセス染色剤を洗い流し、結合した染色剤を0.1N HClによって抽出した。620nmの波長での吸光度をELISAリーダーで読み取った。
(本発明の化合物の生化学的特性解析:無細胞アッセイにおけるIGF1R活性の阻害)
表1および表2に示すように、化合物6−18は、部分的に精製したIGF1Rのキナーゼ活性を、30−200nMのIC50値を示して用量依存的に阻害した。ヒドロキシル基を排除すると、化合物19および化合物7の比較によって示されるように(表1)、IC50値が増加した。動力学的研究は、化合物7、ならびに化合物6および化合物8はATPと競合しないことを示す。なぜなら、ATP濃度が上昇してもIGF1Rの無細胞キナーゼアッセイにおいて測定されたIC50値の増加が誘発されないからである(表2)。
化合物7への乳癌MCF7細胞の曝露は、IGF1誘発性シグナル伝達の有意な阻害をもたらした。図4Aは、対照分子20(本願明細書下記の構造を参照)はシグナル伝達に対して効果を有しないが、化合物7は、IGF1Rの自己リン酸化、IRS1(IGF1Rの直接基質)のIGF1誘発性チロシンリン酸化、およびIGF1Rの下流の2つの主要な抗アポトーシスおよび増殖経路、Akt/PKB経路およびMAPK/ERK経路、のIGF1誘発性活性化を劇的に阻害することを示す。
化合物6、7、8、および9を、それらの阻害可能性について、細胞増殖アッセイで試験した。このアッセイでは、細胞を、播種の1日後に、増加する濃度の分子(すべてのウェルで0.1% DMSOで)に曝露した。培地および阻害薬を毎日新しくし、3日間の処置後に、細胞を固定し、メチレンブルーで染色した。IC50値を、化合物濃度に対する光学密度の曲線から決定した。このアッセイを、三重で行った。
化合物7を、動物モデルにおいて、腫瘍成長に対する阻害効果について試験した。ヌードマウスを、そのマウスの脇腹に癌細胞を皮下注射し、腫瘍が測定可能になったとき、種々の本発明の化合物の投与を開始した。グラフに提示した腫瘍の大きさは、最初の投与後に測定した大きさである。ヒトホルモン不応性前立腺癌(HRPC)PC3のモデルを最初に調べた。図10は、化合物7を1日1回50mg/kgの投与量で全身投与(IP)すると、対照(ビヒクル処置および未処置)に比べて、82%の腫瘍成長の阻害がもたらされたことを示す。さらに、このヌードマウスの体重に対する有意な効果は1ヶ月の投与後に検出されなかった(図11)。加えて、化合物7は、HRPCおよび膵臓PANC1モデルの両方に対する腫瘍内投与を用いて試験した場合、効率的であることを見出した(図16)。
富化培地で成長させた初代ケラチノサイトは、乾癬についての生体外モデルとして有用であることが実証された。化合物7は、初代ケラチノサイトの生体外成長を阻害し(IC50=2.3μM)、それゆえ、抗乾癬薬としての候補である(図21)。
(細胞におけるIGF1RおよびEGFRのチロシンキナーゼ活性の阻害)
乳癌MCF7細胞を化合物6に曝露することで、IGF1誘発性シグナル伝達の有意な阻害がもたらされた。図19Aは、化合物6がIGF1Rの自己リン酸化、IRS1(IGF1Rの直接基質)のIGF1誘発性チロシンリン酸化、およびAkt/PKBのIGF1誘発性活性化を阻害したことを示す。化合物7とは異なり、化合物6は、IGF1RまたはIRS1のいずれのレベルに対しても効果を有しなかった(図19B)。化合物6はまた、EGFRの直接基質であるSTAT3のEGFRおよびEGF誘発性チロシンリン酸化、およびPKB経路のEGF誘発性活性化も阻害した(図20Aおよび図20B)。
種々の癌細胞を化合物6へ曝露すると、軟寒天およびプレートの両方において、コロニー形成の有意な阻害が引き起こされた(表3、クローン形成アッセイ)。
Claims (35)
- R4がCNである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3である、請求項2に記載の化合物。
- R3およびR7が、各々、水素、ハロゲン、ハロメチル、OHまたはOCH3である、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロゲンであり、かつR7がOHである、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々Hであり、かつR3およびR7が各々、ハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロメチルであり、かつR7がOHである、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロゲンであり、かつR7がHである、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がOHであり、かつR7がハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3であり、R3がハロゲンであり、かつR7がOCH3である、請求項2に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3であり、かつR3およびR7が、各々、ハロゲンである、請求項2に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、水素である、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3である、請求項13に記載の化合物。
- R3およびR7が、各々、水素、ハロゲン、ハロメチル、OHまたはOCH3である、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロゲンであり、かつR7がOHである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、かつR3およびR7が、各々、ハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロメチルであり、かつR7がOHである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がハロゲンであり、かつR7がHである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、Hであり、R3がOHであり、かつR7がハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3であり、R3がハロゲンであり、かつR7がOCH3である、請求項13に記載の化合物。
- R1、R2、R5およびR6が、各々、CH3,であり、かつR3およびR7が、各々、ハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1または請求項24に記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)を阻害する方法であって、前記PTKを、有効阻害量の請求項1または請求項24に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- 被験者においてタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)関連障害を治療または予防するための方法であって、前記被験者に、治療上有効量の請求項1または請求項24に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記PTK関連障害が、細胞増殖性障害、線維障害、または代謝障害である、請求項27に記載の方法。
- 前記PTK関連障害が癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記タンパク質キナーゼが受容体型タンパク質チロシンキナーゼ(RTK)である、請求項26から請求項29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記受容体型タンパク質キナーゼが、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、肝細胞増殖因子受容体(HGFR)、インスリン受容体、インスリン様増殖因子−1受容体(IGF−1R)、上皮増殖因子受容体(EDFR)、神経成長因子受容体(NGFR)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、およびマクロファージコロニー刺激因子(M−CSFR)からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- さらに、前記化合物と、薬理学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、請求項26から請求項32のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)関連障害を治療または予防するための医薬の調製のための、請求項1または請求項24に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が化合物6、7、8、9、10および13からなる群から選択される、請求項34に記載の使用。
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