JP2018504418A - 癌を治療するためのirs/stat3二重修飾因子と抗癌剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R5及びR6は、独立して、H、C1〜C4アルキル、(CH2CH2O)nH(式中、nは1〜20の整数である)、アシル及び加水分解の際にヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され;
R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、CH2SRa(式中、Raは、H、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロシクリル及びC1〜C4アルキルヘテロアリールから選択される)、並びにOR16(式中、R16は、H、C1〜C4アルキル、(CH2CH2O)nH、アシル、又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基である)から選択され;かつ
R4は、H又はCNである)
によって表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。
Aは、H又はCNであり;
Zは、S、SO又はSO2であり;
X1、X2、X3、X4、X5、Y1及びY2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びOR1から選択され;かつ
Y3及びY4は、それぞれOR1(式中、各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、−(CH2CH2O)nH(式中、nは1〜20の整数である)、アシル又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基である)である)
によって表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。
式(I)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルキニル、(CH2CH2O)nH、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1〜C4)−アルキルアリール、(C1〜C4)−アルキルヘテロシクリル、(C1〜C4)−アルキルヘテロアリール、ハロアルキル、アシル及び加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され;
R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1〜C4)−アルキルアリール、(C1〜C4)−アルキルヘテロシクリル、(C1〜C4)−アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CN、N3、SO2Ra、COORa、CSNRaRb、CSORa、ORa、CONRaRb、NRaRb、SRa、及びCH2SRaから選択され、式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1〜C4)−アルキルアリール、(C1〜C4)−アルキルヘテロシクリル、(C1〜C4)−アルキルヘテロアリール、ハロアルキル、(CH2CH2O)nH、アシル、又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され;
R15は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルキル−C2〜C6アルキニル、ハロアルキル、又はORb(式中、Rbは、独立して、H又はC1〜C4アルキルである)である)
の一般構造のいずれかの化合物は、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含めて、本発明の組成物に使用することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
R1、R2、R5及びR6は、独立して、H、C1〜C4アルキル、アシル、及び加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基から選択され;
R3及びR7は、独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル及びOR8(式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、アシル、又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基である)から選択され;かつ
R4は、H又はCNである)
の構造によって表される化合物であり、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。
R3及びR7は、独立して、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、ハロアルキル及びOR16(式中、R16は、H、C1〜C4アルキル、(CH2CH2O)nH、アシル又は加水分解の際にヒドロキシル生じる官能基である)から選択され;かつ
R4は、H又はCNである)
の構造によって表される化合物であり、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。
R1、R2、R5及びR6は、独立して、H、C1〜C4アルキル、(CH2CH2O)nH(式中、nは1〜20の整数である)、アシル及び加水分解の際にヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され;
R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、独立して、H、ハロゲン、C1〜C4アルキル、ハロアルキル及びOR16(式中、R16は、H、C1〜C4アルキル、(CH2CH2O)nH、アシル、又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基である)から選択され;かつ
R4は、H又はCNである)
の構造によって表される。
Aは、H又はCNであり;
Zは、S、SO又はSO2であり;
X1、X2、X3、X4、X5、Y1及びY2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びOR1から選択され;かつ
Y3及びY4は、それぞれOR1であり、式中、各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、−(CH2CH2O)nH(式中、nは1〜20の整数である)、アシル、又は加水分解の際にヒドロキシルを生じる官能基である)
の構造によって表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。
「アルキル」基は、直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む任意の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、C1〜C12−アルキルとして本明細書で指定する1〜12個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、C1〜C6−アルキルとして本明細書で指定する1〜6個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、C1〜C4−アルキルとして本明細書で指定する1〜4個の炭素有する。アルキル基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルから選択される1個以上の基によって置換され得る。
一実施形態において、本発明は、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤及び/又はEGFR抗体に対する耐性を発現した腫瘍を治療する方法であって、式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれかの化合物、又はそのような式に含まれる個々の化合物のいずれかと組み合わせたEGFR阻害剤及び/又はEGFR抗体と該腫瘍とを接触させる工程を含む方法に関する。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれか、又はそのような式に含まれる個々の化合物のいずれかのIRS/Stat3二重修飾因子と、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害剤の組み合わせが、各薬剤単独の治療効果と比較して少なくとも相加的で、好ましくは、相乗的な治療効果を提供することが今、予想外に見出された。さらに、該組み合わせを用いて、mTOR阻害剤に対する耐性を発現している腫瘍を治療し、かつ/又はmTOR阻害剤に対する腫瘍の獲得耐性を防止することができる。
一実施形態において、本発明は、免疫療法に対して腫瘍を感作させる方法であって、免疫療法剤と組み合わせた式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれかの化合物、又はそのような式に含まれる個々の化合物のいずれかと該腫瘍とを接触させる工程を含む方法に関する。
他の態様において、本明細書に記載のインスリン受容体基質(IRS)及びシグナル伝達性転写因子3(Stat3)の二重修飾因子と、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)の阻害剤及び/又は変異型B−Raf阻害剤の組み合わせが、各薬剤単独の治療効果と比較して少なくとも相加的で、好ましくは、相乗的な治療効果を提供することが今、予想外に見出された。さらに、該組み合わせを用いて、MEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する耐性を発現している腫瘍を治療し、かつ/又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する腫瘍の獲得耐性を防止し、かつ/又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させることができる。
他の態様において、本明細書に記載のインスリン受容体基質(IRS)及びシグナル伝達性転写因子3(STAT3)の二重修飾因子と、ゲムシタビン、5−FU、イリノテカン、オキサリプラチン、及びそれらの任意の組み合わせなどの化学療法剤(例えば、併用治療のフォルフィリ又はフォルフォックス)の組み合わせが、各薬剤単独の治療効果と比較して少なくとも相加的で、好ましくは、相乗的な治療効果を提供することが今、予想外に見出された。さらに、該組み合わせを用いて、これらの化学療法剤のいずれか若しくはそれらの組み合わせに対する耐性を発現した腫瘍を治療し、かつ/又はこれらの化学療法剤のいずれか若しくはそれらの組み合わせに対する腫瘍の獲得耐性を防止し、かつ/又はこれらの化学療法剤のいずれか若しくはそれらの組み合わせによる治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させることができる。
本明細書で使用する「癌」という用語は、細胞の集団が、様々な程度で、通常、増殖及び分化を支配する制御機構に反応しなくなった障害を指す。癌は、様々な種類の悪性新生物及び原発腫瘍を含む腫瘍、並びに腫瘍転移を指す。本発明の組み合わせにより治療することができる癌の非限定的な例としては、脳、卵巣、結腸、前立腺、腎臓、膀胱、乳房、肺、口腔、及び皮膚の癌である。癌の具体例としては、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫及び混合型腫瘍である。腫瘍の特定のカテゴリには、リンパ増殖性障害、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び上記の全ての転移が含まれる。特定の種類の腫瘍には、肝細胞癌、ヘパトーマ、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫(ganglioblastoma)、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫(rhabdotheliosarcoma)、浸潤性腺管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎腺癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽腫、神経芽腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む全ての種類の白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、並びに肝癌が含まれる。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
本発明の組み合わせの成分は単独で投与することができるが、該成分は、さらに少なくとも1種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物で投与されることが企図される。成分の各々は、別々の医薬組成物で投与することができるか、又は該組み合わせは、1種類の医薬組成物で投与することができる。
IRS/Stat3二重修飾因子及び他の抗癌剤(すなわち、EGFR阻害剤/EGFR抗体/mTOR阻害剤/免疫療法剤/MEK阻害剤/変異型B−Raf阻害剤/化学療法剤又はそれらの組み合わせ)による治療は、任意の順序で、同時に、又はそれらの組み合わせで順番に行うことができる。例えば、IRS/Stat3二重修飾因子の投与は、他の抗癌剤又はそれらの組み合わせの投与前に、投与後、又はそれと同時に行うことができる。例えば、全治療期間は、IRS/Stat3二重修飾因子について決定することができる。他の抗癌剤は、IRS/Stat3二重修飾因子による治療の開始前に又はIRS/Stat3二重修飾因子による治療後に投与することができる。加えて、他の抗癌剤は、IRS/Stat3二重修飾因子の投与期間中に投与することができるが、全治療期間にわたって行う必要はない。別の実施形態において、治療レジメンは、後に他の薬剤又は複数の薬剤の添加を伴う、IRS/Stat3二重修飾因子又はEGFR阻害剤/EGFR抗体/mTOR阻害剤/免疫療法剤/MEK阻害剤/変異型B−Raf阻害剤/化学療法剤又はそれらの組み合わせのいずれかの1つの薬剤による前治療を含む。交互の投与の順番も企図される。交互の投与は、例えば、IRS/Stat3二重修飾因子の後に他の抗癌剤、その後に、IRS/Stat3二重修飾因子などの交互の順番でのIRS/Stat3二重修飾因子及び他の抗癌剤の投与を含む。
実施例1:化合物Dでのエルロチニブに対する獲得耐性の防止
実験システム:頭頸部の扁平上皮細胞癌(SCCHN)腫瘍生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
I.動物及び生検
・生検:新鮮なヒト原発SCCHN腫瘍生検
腫瘍の種類:唾液腺粘膜表皮癌
ゲノム解析により、EGFRの増幅及び変異(活性化)が明らかになった。
・腫瘍生検移植片(P0)の移植:新鮮なヒト原発SCCHN腫瘍生検移植片を、順化の14日後に、5〜6週齢の5匹の雌のNOD.CB17−Prkdcscid/J(NodScidマウス)(Harlan,IL)の皮下(SC)に移植した。
・有効性研究のためのNodScidマウスへの腫瘍生検移植片(P1)の移植:腫瘍が約1,200mm3の平均サイズに達した生検(P0)の移植後3.5週目に、マウスを頸椎脱臼により屠殺し、腫瘍を切除した。腫瘍を測定し、2〜4mmの小片に切断し、無菌生理食塩水を含有するgentleMACSチューブに移した。腫瘍体積を生理食塩水で調整し、100μlの生理食塩水あたり1.5mm3の腫瘍体積にした。この試料を、gentleMACS Octo Dissociatorを用いて解離した。解離した腫瘍組織を、18Gの注射器で採取し、皮膚の下に直接注射した。4〜5週齢の35匹の雌のNodScidマウス(Harlan,IL)の項部に、100μlの得られた細胞溶液(1匹のマウスあたり100μlの生理食塩水中約1.5mm3の腫瘍体積P1)をそれぞれ皮下注射した。動物は観察し、全ての不快感及び不動について毎日監視し、適切な移動又は摂食の不能、猫背、消極的であること、及び壊死中心の暴露として定義される潰瘍について調べた。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)を、細胞注射後10日目に検出した。8日後、注射したマウスの35匹中32匹は、約80mm3の平均サイズを有する腫瘍を発症した。これらのマウスを、1群あたり8匹の動物を含む4つの治療グループに無作為に分けた。
腫瘍サイズが約80mm3になったとき(0日目)に、以下の治療を開始した:
1.対照(ビヒクル):水100μl PO(5回/週、毎日)
2.20%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPbCD)中の化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)
3.エルロチニブ 100mg/kg PO(5回/週、毎日)
4.エルロチニブ 100mg/kg PO(5回/週)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)。同じ日に投与する場合、エルロチニブを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
治療グループ1〜4のそれぞれについての全ての治療を同時に開始した。
図1に示すように、エルロチニブ、EGFR TK阻害剤による治療は、最初に、全ての治療マウスにおいて著しい腫瘍退縮をもたらした(図1、白四角)。しかしながら、治療の1週間後に、全ての腫瘍は、エルロチニブに対する耐性を発現し、激しく成長した。エルロチニブと化合物Dとの併用治療は、全ての治療マウスにおける著しい腫瘍退縮をもたらし、腫瘍のいずれも併用治療の期間中に再成長しなかった(図1、白丸)。
実験システム:頭頸部の扁平上皮細胞癌(SCCHN)腫瘍生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
I.動物及び生検
・有効性研究のためのNodScidマウスへのSCCHN腫瘍生検移植片(P8)の移植:P1の移植について記載したのと同じ手順を使用して、上記のSCCHN腫瘍生検移植片(P1)の移植後5ヶ月の時点で、腫瘍細胞(P8)を、自己繁殖する9.5週齢のNodScidマウスに注射した。元の生検は上記と同じであり、Pは経過(マウスにおける移植数)を示す。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)を、細胞注射後7日目に検出した。12日後に、マウスは、サイズが約70mm3の腫瘍を発症した。これらのマウスを4つの治療グループに無作為に分け、ビヒクル、化合物D又は化合物D+エルロチニブで治療するグループに4匹の動物を含め、残りをエルロチニブで治療した。治療を同時に開始した(0日目)。
治療グループには以下のものを含めた:
1.ビヒクル−対照:20%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPbCD) 50μl/注射、IV(3回/週、隔日)
2.HPbCD中化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)
3.HPbCD中エルロチニブ 100mg/kg、PO(5回/週)
4.エルロチニブ 100mg/kg PO(5回/週)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)。同じ日に投与する場合、エルロチニブを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
全てのこれらの治療を同時に開始した。
5.第1グループ(n=3)には、エルロチニブ(100mg/kg PO、5回/週)を与え続け、かつ
6.第2グループ(n=4)に、治療の10日目にエルロチニブ(100mg/kg PO、5回/週)+化合物D(70mg/kg IV、3回/週、隔日)による併用治療を開始した。同じ日に投与する場合、エルロチニブを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
図2に示すように、エルロチニブ(白四角)による治療は、治療マウスの78%(18匹のマウスのうち14匹が応答した)において腫瘍退縮をもたらした。しかしながら、治療の間、腫瘍は、エルロチニブに対する耐性を1週間後に発現し、激しく成長した。10日目に腫瘍が約130mm3になったエルロチニブ治療マウス(n=7)を、2つのグループに分け、第1グループ(n=3)には、エルロチニブ(白四角)を与え続け、かつ第2グループ(n=4)に、治療の10日目にエルロチニブ+化合物D(黒丸)による併用治療を開始した。劇的な腫瘍退縮が、併用治療の開始後に観察されたが(図2、後期治療、黒丸)、エルロチニブで治療したマウスの腫瘍のみが激しく発現した(図2、白四角)。0日目に開始したエルロチニブ+化合物Dによる併用治療(図2、早期治療、白丸)は、全ての治療マウスにおいて著しい腫瘍退縮をもたらし、実施例1の結果と一致して、どの腫瘍も再成長しなかった。
結論として、化合物D+エルロチニブの併用治療は、非常に有効であり、エルロチニブに対する耐性が既に獲得された後に、腫瘍の劇的な退縮をもたらす。さらに、確立された腫瘍の早期治療において、化合物Dは、エルロチニブに対する獲得耐性を防止する。
実験システム:SCCHN扁平上皮細胞癌の腫瘍生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNRGマウスに皮下移植した。
I.動物及び生検
・有効性研究のためのNRGマウスへのSCCHN腫瘍生検移植片(P11)の移植:上記のSCCHN腫瘍生検移植片(P1)の移植後8ヶ月の時点で、腫瘍細胞(P11)を、P1の移植について記載したのと同じ手順を用いて、自己繁殖からの20匹の雄の、NOD.Cg−Ragltm1Mom I12rgtmlWjl/SzJマウス(一般名:NRG)に注射した。元の生検は上記と同じであり、Pは経過(マウスにおける移植数)を示す。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)を、細胞注射後6日目に検出した。13日後に、注射したマウス20匹中19匹が、700〜720mm3の平均サイズを有する腫瘍を発現した(0日目)。これらのマウスを4つの治療グループに無作為に分け、ビヒクルで処置するグループに4匹、並びにエルロチニブ、化合物D又は化合物D+エルロチニブで治療するグループに1グループあたり5匹のマウスを含めた。全ての治療を0日目に同時に開始した。
治療グループには以下のものを含めた:
1.ビヒクル対照:20%のHPbCD 50μl/注射、IV(3回/週、隔日)、4匹のマウス
2.HPbCD中化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)、5匹のマウス
3.HPbCD中エルロチニブ 100mg/kg、PO(5回/週)、5匹のマウス
4.エルロチニブ 100mg/kg PO(5回/週)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)、5匹のマウス。同じ日に投与する場合、エルロチニブを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
図3に示すように、エルロチニブによる治療は、腫瘍の著しい応答をもたらし、それらの成長は停止し、退縮した。しかしながら、治療の間、腫瘍は、治療開始後1週間の時点でエルロチニブに対する耐性を発現し、激しく成長した(図3、白四角)。0日目に開始したエルロチニブ+化合物D(図3、白四角)による併用治療は、最初の週にエルロチニブに対するのと同じ応答を示したが、化合物Dによる併用治療は、エルロチニブに対する獲得耐性を防止し、腫瘍の再成長を防止し、腫瘍退縮を誘導し、実施例1の結果と一致した。
結論として、治療を開始した時に、初期の腫瘍サイズが非常に高い(700mm3)であっても、化合物D+エルロチニブの併用治療は、非常に有効であり、エルロチニブに対する獲得耐性を防止する。
実験システム:子宮腺肉腫生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
I.動物及び生検
・生検:凍結ヒト初代子宮腺肉腫(試料ID:OT_001)
・腫瘍生検移植片の移植(P0):雌のNOD.CB17−Prkdcscid/J(NodScidマウス、Harlan IL)に、凍結ヒト初代子宮腺肉腫生検移植片を皮下(SC)移植した(P0)。3ヶ月後に、腫瘍を切除し、小片に切断し、有効性試験のために38匹のNodScidマウス(P1)に移植した。
・生検(P1)移植後8日目に、37匹のマウスで腫瘍の発症を検出した。
・1週間後(0日)、33匹のマウスの腫瘍は、130mm3の平均サイズに達し、マウスを4つの治療グループに無作為に分けた。
治療グループには以下のものを含めた:
1.対照:20%のHPbCD 50μl IP、隔日(6匹のマウス)
2.20%のHPbCD中化合物D 70mg/kg、IV、隔日(6匹のマウス)
3.アフィニトール 5mg/kg PO、隔日(15匹のマウス)
4.アフィニトール 5mg/kg PO(隔日)+化合物D 70mg/kg IV(隔日)、6匹のマウス。アフィニトールを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
全ての治療を0日目に同時に開始した。
図4に示すように、アフィニトール(白四角)、mTOR/S6K阻害剤による治療は、腫瘍の成長阻害をもたらした:対照グループの平均腫瘍サイズは16倍増加したが、アフィニトールグループの平均腫瘍サイズは5.5倍増加した。
実験システム:子宮腺肉腫生検の患者由来の異種移植片(PDX)を実施例4に記載のNodScidマウスに皮下移植する。
フェーズII:
1.アフィニトールレスポンダグループ(グループA、白四角)に、アフィニトール5mg/kgを1日1回経口投与した(8匹のマウス)。
2.併用治療グループ(白丸)に、アフィニトール 5mg/kgの経口投与(隔日)+化合物D 70mg/kgの静脈内投与(隔日)による治療を継続した(6匹のマウス)。アフィニトールを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
フェーズIII:
アフィニトールレスポンダグループ(グループA)の腫瘍は退縮したが、治療の間、アフィニトールに対する耐性を獲得し、6日目に590mm3の平均腫瘍サイズまで激しく成長した。このグループを4匹ずつのマウスの2グループに分け、6日目以降に以下の治療を行った:
−第1グループに、アフィニトール 5mg/kgの経口投与(1日1回)を継続し(4匹のマウス)、
−第2グループに、アフィニトール 5mg/kgの経口投与(隔日)+化合物D 70mg/kgの静脈内投与(隔日)による併用治療(4匹のマウス)を行った。アフィニトールを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
アフィニトール治療グループを、レスポンダー(白四角、グループA、n=8)対非レスポンダー(灰色の四角、グループB、n=7)に分けた。グループAのアフィニトール治療は、最初に腫瘍退縮を誘導した(腫瘍の平均腫瘍サイズが0日目に125mm3から5日目に37mm3まで退縮した)が、治療の間、全ての腫瘍は、アフィニトールに対する耐性を発現し、(6日目に590mm3の平均腫瘍サイズまで)激しく成長した。
実験システム:子宮腺肉腫生検の患者由来の異種移植片(PDX)を実施例4に記載のNodScidマウスに皮下移植する。
実施例4に記載した実験を、Harlan社から購入したマウスで繰り返した。
治療:
1.対照:20%のHPbCD 50μl IP、隔日(3匹のマウス)
2.20%のHPbCD中化合物D 70mg/kg、IV、週3回、隔日(3匹のマウス)
3.アフィニトール 5mg/kg PO、週4回(17匹のマウス)
4.アフィニトール 5mg/kg PO(隔日)+化合物D 70mg/kg IV(隔日)、週3回(5匹のマウス)。アフィニトールを、化合物Dの投与後、約4時間の時点で投与した。治療は17日目に中止した。
前の実験に示すように、化合物D単独(白三角)は腫瘍成長に影響を及ぼさなかったが、アフィニトール+化合物D(黒丸)の併用治療は腫瘍退縮をもたらした。アフィニトールレスポンダグループ(17匹の治療マウスのうちの14匹)の腫瘍は退縮したが、治療の間、治療の1週間後にアフィニトールに対する耐性を獲得し、激しく成長した(白四角)。アフィニトール及び化合物Dの併用治療は、グループの60%においてアフィニトールに対する獲得耐性を著しく遅延し(5匹の治療マウスのうち3匹、白丸、破線)、このグループの40%において腫瘍を完全になくした(5匹の治療マウスのうち2匹、白丸、実線)。これらの2匹のマウスは、さらなる治療を行うことなく生き続け、さらなる治療を行うことなく3ヶ月を超えた後も疾患のない状態であった(図5C)。
I.細胞株
・A375(ヒト黒色腫)、HCT15(結腸癌)、SK−ES.1(ユーイング肉腫)、NCI−H460(肺癌)及びPC3(前立腺癌)を、10%ウシ胎児血清(FCS)を含むRPMI中で培養した。
・HePG2(肝癌)を、10%FCSを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)及びF12(1:1)中で培養した。
・DU145(前立腺癌)を、5%FCS及び5mg/Lのインスリンを含有するRPMI中で培養した。
細胞を、完全培地中で成長させ、播種後1日目に阻害剤により治療した。72時間後、生存細胞をメチレンブルー染色、又は非接着細胞用のWST−1染色(Roche)によって定量した。
・細胞を、(異なる指示がない限り)一晩の血清飢餓後に、図6〜9及び対応する図の凡例に示されているように処理した。細胞をPLX4032と化合物A又はDの両方で処理した場合に、PLX4032を、化合物添加後3〜4時間の時点で添加した。
・細胞を煮沸試料緩衝液(10% グリセロール、50mmol/LのTris−HCl、pH6.8、3% SDS、及び5% 2−メルカプトエタノール)で溶解した。ウエスタンブロット分析を、下記の抗体を用いて8% SDS−PAGEにて行った。
・等量のタンパク質を含有する細胞抽出物のアリコートを、8% SDS/PAGEによって分離し、ニトロセルロースフィルター上に電気ブロットした。この膜を、TBST(0.2% Tween−20を含有するNaCl/Tris)で1:20希釈した低脂肪乳で0.5時間ブロッキングし、0.05%アジドを含有するTBST中5%BSA中のウサギ抗リン酸化705−Stat3抗体(Cell signaling社のカタログ番号9131)、マウス抗ERK−二リン酸化−YT(Sigma Aldrich社のカタログ番号M8159)又は抗PARP抗体と一晩、4℃でインキュベートし、TBSTで十分に洗浄し、次いで、TBST中5%BSA中の西洋ワサビペルオキシダーゼ結合2次抗体と45分間、室温でインキュベートした。
・免疫反応性バンドを、増強化学発光を用いて可視化した。膜を、マウス抗Stat3抗体(Transduction labsのカタログ番号21320)又はウサギ抗AKT1/2(Santa cruz社のカタログ番号sc−8312)、又は抗アクチンを用いて、上記のようにして再ブロットした。
A375細胞を96ウェルプレートに播種し(6000個の細胞/ウェル)、一晩増殖させた。細胞を化合物Aで処理し、示した処理後4時間の時点で、培地で2回洗浄した(洗浄)。処理後30時間の時点で、150μlの培地を走化性装置の下部プレートに移した。10,000個のPBMC/75μlの培地/ウェルを上部プレートに加えた。加えて、PBMCを陽性対照として下部プレートに添加した(図9B−セルタイターグロ較正グラフ、10〜10,000細胞/ウェル)。下部プレートのセルタイターグロ分析によって24時間後に走化性を調べた。加えて、A375細胞の生存を、化合物Aでの処理後30時間の時点でメチレンブルーによって分析した。
以前にIRS1/2セリンのリン酸化を誘導することが示された化合物A及びDは、癌細胞におけるStat3のY705−リン酸化レベルの低下を効率的に誘導することが見出された。IRS/Stat3のこれらの二重修飾因子は、Stat3タンパク質レベルに影響を与えることなく、用量依存的(図6A)にStat3リン酸化(pStat3)を強力に阻害する。化合物A及びDによって実証される阻害効果は時間とともに増強される:両方の化合物のIC50値は、処理後1.3時間の時点で約2μMであり、3時間後には1μM未満まで減少した。修飾因子が細胞から洗浄された後にも長く検出することができるので(図6C)、Stat3リン酸化レベルに対する記載の阻害効果は長期的であった(図6B)。図6Cはまた、化合物DへのA375黒色腫細胞の短い曝露が24及び48時間後に細胞のアポトーシスを誘導するのに十分であったことを示している。Stat3 Y705−リン酸化の遮断が、化合物A、B、C、D、F、IV−1、IV−2、IV−3及びIV−4について例示されている。
I.動物及び生検
・有効性研究のためのNodScidマウスにHNSCC腫瘍生検移植片(P6)の移植:マウスへの凍結HNSCC腫瘍生検移植片(P1)の移植後数ヶ月の時点で、腫瘍細胞(P6)を、P1の移植について記載したのと同じ手順を用いて、(自家育種によって作製された)NodScidマウスに注射した。元の生検は上記と同じであり、Pは経過(マウスにおける移植の数)を示す。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)を、細胞注射後4日目に検出した。5日後、腫瘍サイズが約113mm3になったマウスにおいて治療を開始した。マウスを6つの治療グループに無作為に分け、1グループにつき4匹の動物に、セツキシマブ、セツキシマブ+アファチニブ、セツキシマブ+化合物D、セツキシマブ+アファチニブ+化合物Dで治療し、これらのグループのうちの3匹のマウスをビヒクル又は化合物Dで治療した。治療を同時に開始し(0日目)、9日間適用した。
治療グループには以下のものを含めた:
1.ビヒクル対照:ビヒクル(0.5%のヒドロキシメチル−セルロース、0.4%のTween−80)200μl PO(5回/週、1日1回)
2.HPbCD中化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)
3.セツキシマブ 1mg/マウス IP(2回/週)
4.セツキシマブ 1mg/マウス IP(2回/週)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)。同じ日に投与する場合、セツキシマブを、化合物D投与後約4時間の時点で投与した。
5.ビヒクル中セツキシマブ 1mg/マウス IP(2回/週)+アファチニブ 25mg/kg PO(5回/週)
6.セツキシマブ 1mg/マウス IP(2回/週)+アファチニブ 25mg/kg PO(5回/週)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)。同じ日に投与する場合、セツキシマブ及び/又はアファチニブを、化合物D投与後、約4時間の時点で投与した。
図10に示すように、治療の最初の4日間で、全ての腫瘍は成長したが、その後、セツキシマブ、セツキシマブ+化合物D、セツキシマブ+アファチニブ又はセツキシマブ+アファチニブ+化合物Dのいずれかによる治療は、全てのマウスにおいて劇的な腫瘍退縮をもたらしたが、ビヒクル治療マウス及び化合物D治療マウス(独立型の治療として)における全ての腫瘍は、激しく成長した。治療を9日間のみ適用した。
9日間のみのセツキシマブあるいはさらにセツキシマブ+アファチニブのいずれかとの化合物Dの併用治療は、退縮した腫瘍再発を著しく遅延させ、セツキシマブ又はセツキシマブ+アファチニブに対する応答を延長した。
実験システム:黒色腫の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下注射する。
I.動物及び生検
・生検:生検を、ベムラフェニブに短期応答を示した変異BRaFV600Eを保有する黒色腫患者から切除し、細胞をプレートに播種した。初期継代細胞(百万個の細胞/マウス)を、(自家育種によって作製した)10週齢のNOD.CB17−Prkdcscid/J(NodScid)の雌マウスに皮下(SC)注射した。腫瘍の発症を5日後に検出し、治療を、平均腫瘍体積が約60mm3になった時の細胞注射後7日の時点で開始した。
腫瘍サイズが約60mm3(0日目)になったとき、以下の治療を開始した:
5.対照(ビヒクル):ベムラフェニブ+トラメチニブのビヒクル PO−滅菌DDW中5% プロピレングリコール、0.5% Tween−80、30% PEG 400(5回/週、1日1回)、6匹のマウス
6.20%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPbCD)中の化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)、6匹のマウス
7.ベムラフェニブ 75mg/kg+トラメチニブ 1mg/kg PO(5回/週、1日1回)、20匹のマウス
8.ベムラフェニブ 75mg/kg+トラメチニブ 1mg/kg PO(5回/週、1日1回)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)、7匹のマウス。同じ日に投与する場合、ベムラフェニブ+トラメチニブを化合物D投与後約4時間の時点で投与した。
治療グループ1〜4のそれぞれについての全ての治療を同時に開始した。
図11に示すように、ベムラフェニブ+トラメチニブによる治療の間、治療の6日目に腫瘍は激しく成長し(図11、白四角)、化合物D(ベムラフェニブ+トラメチニブ+化合物D)との併用治療において全ての腫瘍が退縮した(図11、白丸)。
実験システム:腺様嚢胞癌腫瘍生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
I.動物及び生検
・生検:新鮮なヒト原発腺様嚢胞癌腫瘍生検。
ゲノム解析により、BRafの変異が明らかになった。
・有効性研究のためのNodScidマウスに腺様嚢胞癌RA_148腫瘍生検移植片の移植。
・腫瘍生検移植片(P0)の移植:新鮮なヒト原発腺様嚢胞癌腫瘍生検移植片を、NOD.CB17−Prkdcscid/J(NodScidマウス)に皮下(SC)移植した。
・有効性研究のための(自家育種によって作製した)NodScid雌マウスへの腫瘍生検移植片(P5)の移植を、HNSCCの移植について上述したのと同じ手順を用いて行った。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)が、細胞注射後5日の時点で、全てのマウスにおいて検出された。さらに3日後に、マウスは、約65mm3の平均サイズの腫瘍を発症した。これらのマウスを、5匹の動物/グループを含む治療グループに無作為に分けた。ビヒクル治療グループには4匹のマウスを含めた。
治療グループには、以下のものを含めた:
1.ビヒクル−対照:トラメチニブのビヒクル(滅菌DDW中5% プロピレングリコール、0.5% Tween−80、30% PEG 400)200μl PO(5回/週、1日1回)
2.HPbCD中化合物D 70mg/kg、IV(3回/週、隔日)
3.トラメチニブ 1mg/kg PO(5回/週、1日1回)
4.トラメチニブ 1mg/kg PO(5回/週、1日1回)+化合物D 70mg/kg IV(3回/週)。同じ日に投与する場合には、トラメチニブを化合物Dの投与後約4時間の時点で投与した。
図12に示すように、トラメチニブによる治療は、腫瘍退縮を誘導したが、治療の間、10日後に腫瘍が成長した。トラメチニブと化合物Dの併用治療は、腫瘍退縮を誘導し、治療の間、これらの腫瘍のいずれも再成長しなかった。24〜31日目の第2相治療は、トラメチニブで治療した全てのマウスにおいて劇的な腫瘍退縮を誘導したが、応答は一時的であり、治療の4日後に、腫瘍はこの治療に対する耐性を獲得し、治療の間、激しく成長した。トラメチニブ+化合物Dの組み合わせによる第2相治療は腫瘍退縮を誘導し、治療の間、これらの腫瘍のいずれも再成長しなかった。
化合物D単独での初期の腫瘍の治療は、中程度の腫瘍成長阻害をもたらしたが、トラメチニブと化合物Dによる併用治療は、劇的な腫瘍退縮をもたらし、トラメチニブに対する獲得耐性は化合物Dによって無くなった。文献からの証拠により、トラメチニブによる治療がIRSの上方制御を誘導し、IGF1R/IRSからAKTへの生存経路の活性化による耐性をもたらすことが示唆される。他の報告は、トラメチニブが癌細胞におけるStat3リン酸化を誘導し、生存及びトラメチニブに対する獲得耐性をもたらすことを主張している。いかなる特定の理論又は作用機序に束縛されることなく、本明細書に記載の化合物D及び式(I〜IV)の他の化合物は、IRS1/2及びStat3の二重阻害剤であり、したがって、これらトラメチニブ誘導性フィードバック機構を拮抗し、耐性を防止するであろう。
実験システム:肝臓からの膵臓癌転移の生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
I.動物及び生検
・有効性研究のためのNodScidマウスに肝臓RA_160腫瘍生検移植片(P5)からの膵臓癌転移の移植:マウスへの膵臓癌肝転移生検移植片の移植後数週間の時点で、腫瘍細胞(P5)を、上記と同じ手順を用いて、(自家育種により作成した)NodScidマウスに注射した。
・腫瘍成長の開始(触知可能な腫瘍塊)は、細胞注射後10日の時点で検出された。1週間後(0日目)、90mm3の平均腫瘍サイズを有する19匹のマウスでは、35日間、週2回、ゲムシタビン25mg/kgによるIP治療を開始した。11日目に、ゲムシタビンで治療したマウスにおける全ての腫瘍が退縮したが、全5匹の対照マウスの腫瘍が成長した。21日目に、ゲムシタビン治療グループの平均腫瘍サイズは、対照グループの1400mm3と比較して、約5mm3であった。
・ゲムシタビンによる治療の開始後42日目に、耐性が発現し、退縮した腫瘍が成長した。4日後、平均腫瘍体積が約110mm3であるゲムシタビン治療グループのうちの16匹のマウスを、以下のように2グループに分けた。
ゲムシタビンに対する耐性を獲得した後の治療グループには、以下のものを含めた:
1.ゲムシタビン 25mg/kg IP 週2回
2.ゲムシタビン 25mg/kg IP+化合物D 70mg/kg IV、週2回。
退縮した腫瘍がゲムシタビンに対する耐性を獲得し、成長するまで、マウスを1ヶ月を超えてゲムシタビンで治療した。この時点で、ゲムシタビン治療マウスを2グループ(図13)に分けた:(a)ゲムシタビン(□);(b)ゲムシタビン+化合物D(〇)。平均腫瘍サイズが約110mm3になったときに、治療を開始した。ゲムシタビンで治療した全ての腫瘍は成長したが、化合物D+ゲムシタビンによる併用治療は、このグループの半分に腫瘍退縮をもたらし、かつゲムシタビン治療グループと比較して、このグループの平均腫瘍サイズの点で著しい腫瘍成長阻害をもたらした(図13A、p値=7.35×10−5)。
化合物Dは、意外にも化学療法薬ゲムシタビンと相乗作用し、膵臓癌においてゲムシタビンに対して発現した耐性に対抗した。
実験システム:ヒト原発性付属器アデノ転移性癌生検の患者由来の異種移植片(PDX)をNodScidマウスに皮下移植する。
・生検:新鮮なヒト付属器腺癌転移(皮膚)生検(試料ID:RA−162)
・有効性研究のためのNodScidマウスへの腫瘍生検移植片(P3)の移植:腫瘍(P2)が約1500mm3の平均サイズに達した時に、実施例1に記載したのと同じ手順で、バル=イラン大学の動物施設内での自家育種によって作製した50匹の雄NodScidマウスに腫瘍組織を注射した。
・腫瘍が約90mm3の平均サイズに達した19匹のマウスをこの研究に含めた。
対照:NT219のビヒクル(20%のHPbCD)50μl IV 週2回−5匹のマウス
化合物D 70mg/kg IV 週2回−6匹のマウス
セツキシマブ 1mg/マウス IP 週2回−5匹のマウス
セツキシマブ(1mg/マウス IP)+化合物D(70mg/kg IV)、週2回−3匹のマウス
併用グループにおいて、セツキシマブを、化合物D投与後約4時間の時点で投与した。
治療の5日後に対照グループのマウスは、エンドポイント(1.5cm3を上回る腫瘍サイズとして定義される)に達し(図14)、屠殺した。
・FOL−フォリン酸(ロイコボリン)、高用量の薬物メトトレキセート用の「レスキュー」薬として使用されるが、5−フルオロウラシルの細胞毒性を増加させるビタミンB誘導体;
・F−フルオロウラシル(5−FU)、DNA分子に組み込まれ、合成を停止させるピリミジンの類似体及び代謝拮抗剤;及び
・IRI−イリノテカン(カンプトサール)、DNAをほどき、複製するのを防止するトポイソメラーゼ阻害剤。
1.動物及び生検
・生検:新鮮なヒト結腸癌生検(試料ID:RA−149)
・有効性研究のためのNodScidマウスへの腫瘍生検移植片(P4)の移植:腫瘍(P3)が約1500mm3の平均サイズに達した時に、実施例1に記載したのと同じ手順で、バル=イラン大学の動物施設内での自家育種によって作製した雄のNodScidマウスに腫瘍組織を注射した。
・腫瘍が約110mm3の平均サイズに達した36匹のマウスをこの研究に含めた。
対照:NT219のビヒクル(20%のHPbCD)50μl IV 週2回−5匹のマウス
化合物D 70mg/kg IV 週2回−5匹のマウス
セツキシマブ 1mg/マウス IP 週2回−5匹のマウス
FOLFIRI IP 週5回−5匹のマウス
セツキシマブ 1mg/マウス IP 週2回+FOLFIRI IP 週5回−5匹のマウス
セツキシマブ 1mg/マウス IP 週2回+FOLFIRI IP 週5回+化合物D 70mg/kg IV 週2回−6匹のマウス
併用グループにおいて、セツキシマブを、化合物D投与後約4時間の時点で投与した。
腫瘍成長に対する効果は、セツキシマブ、化合物D又はフォルフィリ単独のいずれかによって治療したグループでは検出されなかった。しかし、化合物Dの有無にかかわらず、フォルフィリとセツキシマブの組み合わせは、腫瘍の著しい退縮をもたらした(図15)。
FDAは、試験によりKRAS変異について陰性である、転移性結腸直腸癌を有する患者のための1次治療としてフォルフィリレジメンと組み合わせたセツキシマブ(アービタックス)を承認した。結腸直腸癌における単剤療法としてのセツキシマブは、通常、有効ではない。RA_149生検の結腸癌PDXモデルは、臨床症状に従ったものであり、単剤療法としてのセツキシマブは有効ではないが、フォルフィリのような化学療法と共に、劇的な腫瘍退縮を誘導する。加えて、残念ながら患者で見られるとおり、耐性が獲得され、腫瘍は成長する。発明者らは、この療法と化合物Dを組み合わせることで、セツキシマブ+フォルフィリに対する獲得耐性を防止し、陽性応答を延長することを示す。
Claims (105)
- 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に対する耐性を発現した腫瘍を治療するか、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に対する腫瘍の獲得耐性を防止するか、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させる方法であって、式(III)若しくは(IV)の構造によって表される化合物と組み合わせたEGFR阻害剤及び/又はEGFR抗体と前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記化合物が、式(III)の化合物であり、式A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJのいずれか、好ましくは式Dの構造によって表されるか、又は前記化合物が、式(IV)の化合物であり、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が、EGFR阻害剤及び/又はEGFR抗体治療に対する耐性を獲得した腫瘍を有する癌患者に存在する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記治療が、前記耐性腫瘍の成長の減弱又は退縮をもたらす、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記腫瘍が、EGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体による治療を受けているか、又はそのような治療を受ける候補である癌患者に存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ(poziotinib)、AZD9291、CO−1686、HM61713及びAP26113からなる群から選択され、好ましくは、前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はアファチニブである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記式Dの構造によって表され、前記EGFR阻害剤がエルロチニブ又はアファチニブである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFR抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ及びパニツムマブからなる群から選択され、好ましくは、前記EGFR抗体がセツキシマブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記式Dの構造によって表され、前記EGFR抗体がセツキシマブである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- EGFR阻害剤とEGFR抗体の両方の使用を含み、好ましくは、前記EGFR阻害剤がエルロチニブ又はアファチニブであり、前記EGFR抗体がセツキシマブである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 上皮成長因子(EGFR)阻害剤及び/又はEGFR抗体と組み合わせた式(III)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせであって、前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ(poziotinib)、AZD9291、CO−1686、HM61713及びAP26113からなる群から選択され、前記EGFR抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ及びパニツムマブからなる群から選択され、好ましくは、前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はアファチニブであり、かつ/又は前記EGFR抗体がセツキシマブである医薬品の組み合わせ。
- 前記式(III)の化合物が、式A、B、C、D、E、F、G、H、I又はJのいずれかの構造によって表され、好ましくは、前記化合物が前記式Dの構造によって表される、請求項12に記載の組み合わせ。
- 前記式(III)の化合物、EGFR阻害剤及びEGFR抗体を含み、好ましくは、前記EGFR阻害剤がエルロチニブ又はアファチニブであり、前記EGFR抗体がセツキシマブである、請求項12に記載の組み合わせ。
- 上皮成長因子(EGFR)阻害剤及び/又はEGFR抗体と組み合わせた、前記式(IV)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 前記式(IV)の化合物が、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項15に記載の組み合わせ。
- 前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ(poziotinib)、AZD9291、CO−1686、HM61713及びAP26113からなる群から選択され、好ましくは、前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はアファチニブであるか;又は
前記EGFR抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ及びパニツムマブからなる群から選択され、好ましくは、前記EGFR抗体がセツキシマブである、請求項15に記載の組み合わせ。 - エルロチニブ又はアファチニブと組み合わせた、前記式Dの構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- セツキシマブと組み合わせた、前記式Dの構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- アファチニブ及びセツキシマブと組み合わせた、前記式Dの構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 溶液、懸濁液、シロップ剤、乳剤、分散液、錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット、顆粒、粉末、軟膏、ゲル、及びクリームから選択される形態で、経口投与、注射による静脈内投与、局所投与、吸入による投与、又は坐薬を介した投与に適する形態である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- EGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に耐性である腫瘍の治療に使用するため、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に対する獲得耐性を防止するため、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させるための、請求項12〜20のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- EGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に耐性である腫瘍の治療のため、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体に対する獲得耐性を防止するため、又はEGFR阻害剤及び/若しくはEGFR抗体による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させるための医薬の調製のための、請求項12〜20のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 前記癌が、頭頸部(H&N)癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物並びに前記EGFR阻害剤及び/又はEGFR抗体が、前記同じ医薬組成物で投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物並びに前記EGFR阻害剤及び/又はEGFR抗体が、任意の順序で、同時に又は順次に別々の医薬組成物で投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物及び哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の少なくとも1種類の阻害剤を含む医薬品の組み合わせであって、前記化合物及び前記少なくとも1種類のmTOR阻害剤が共に、相乗的治療抗癌効果を提供する医薬品の組み合わせ。
- 溶液、懸濁液、シロップ剤、乳剤、分散液、錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット、顆粒、粉末、軟膏、ゲル、及びクリームから選択される形態で、経口投与、注射による静脈内投与、局所投与、吸入による投与、又は坐薬を介した投与に適する形態である、請求項27に記載の組み合わせ。
- 癌を治療する方法であって、請求項27又は28に記載の治療有効量の組み合わせを、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害剤に対する耐性を発現した腫瘍を治療するか、又はmTORの阻害剤に対する腫瘍の獲得耐性を防止するか、又はmTORの阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させる方法であって、前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物と組み合わせたmTOR阻害剤と前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記腫瘍が、mTOR阻害剤治療に対する耐性を獲得した腫瘍を有する癌患者に存在する、請求項30に記載の方法。
- 前記治療が、前記耐性腫瘍の成長の減弱又は退縮をもたらす、請求項30に記載の方法。
- 前記腫瘍が、mTOR阻害剤による治療を受けているか、又はそのような治療を受ける候補である癌患者に存在する、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が、式(III)の化合物であり、式A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJのいずれか、好ましくは式Dの構造によって表されるか、又は前記化合物が、式(IV)の化合物であり、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項27〜33のいずれか一項に記載の方法又は組み合わせ。
- 前記mTOR阻害剤が、ラパマイシン(シロリムス)、リダフォロリムス(AP23573)、NVP−BEZ235、エベロリムス(アフィニトール、RAD−001)、テムシロリムス(CCI−779)、OSI−027、XL765、INK128、MLN0128、AZD2014、DS−3078a及びパロミド529からなる群から選択され、好ましくは、前記mTOR阻害剤がエベロリムス(アフィニトール)である、請求項27〜34のいずれか一項に記載の方法又は組み合わせ。
- 前記化合物が前記式Dの構造によって表され、前記mTOR阻害剤がエベロリムス(アフィニトール)である、請求項35に記載の方法又は組み合わせ。
- 前記対象又は癌患者がヒトである、請求項29〜36のいずれか一項に記載の方法。
- mTOR阻害剤に対して耐性である腫瘍の治療に使用するため、又はmTOR阻害剤に対する獲得耐性を防止するため、又はmTOR阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止若しくは遅延させるための、請求項27又は28に記載の組み合わせ。
- mTOR阻害剤に耐性である腫瘍の治療のため、又はmTOR阻害剤に対する獲得耐性を防止するため、又はmTOR阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止若しくは遅延させるための医薬の調製のための、請求項27又は28に記載の組み合わせの使用。
- 前記癌は、頭頸部(H&N)癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項27〜39のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記mTOR阻害剤が、前記同じ医薬組成物で投与される、請求項27〜39のいずれかに一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記mTOR阻害剤が、任意の順序で、同時に又は順次、別々の医薬組成物で投与される、請求項27〜39のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 免疫療法に腫瘍を感作させる方法であって、免疫療法剤と組み合わせた、前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物と前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記化合物が式(III)の化合物であり、式A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJのいずれか、好ましくは、式Dの構造によって表されるか、又は前記化合物が式(IV)の化合物であり、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項43に記載の方法。
- 前記免疫療法が、PDL、PD1、CTLA4、CD20、CD30、CD33、CD52、VEGF、CD30、EGFR及びErbB2からなる群から選択される標的に対する抗体を含む、請求項43又は44に記載の方法。
- 前記抗体が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラツズマブからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- PDL、PD1、CTLA4、CD20、CD30、CD33、CD52、VEGF、CD30、EGFR及びErbB2からなる群から選択される標的に対する抗体である免疫療法剤と組み合わせた、前記式(III)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 前記式(III)の化合物が、式A、B、C、D、E、F、G、H、I又はJのいずれかの構造によって表され、好ましくは、前記化合物が前記式Dの構造によって表される、請求47に記載の組み合わせ。
- 免疫療法剤と組み合わせた、前記式(IV)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 前記式(IV)の化合物が、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項49に記載の組み合わせ。
- 前記免疫療法が、PDL、PD1、CTLA4、CD20、CD30、CD33、CD52、VEGF、CD30、EGFR及びErbB2からなる群から選択される標的に対する抗体を含む、請求項49又は50に記載の組み合わせ。
- 前記抗体が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラツズマブからなる群から選択される、請求項47〜51のいずれかに記載の組み合わせ。
- 免疫療法に対して腫瘍を感作させるのに使用するための、請求項47〜52のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 免疫療法に対して腫瘍を感作させることによる前記腫瘍の治療のための医薬の調製のための、請求項47〜52のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 前記腫瘍が、免疫療法を受けている、又は免疫療法を受ける候補である癌患者に存在する、請求項43〜54のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記癌が、頭頸部(H&N)癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項55に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記免疫療法剤が、前記同じ医薬組成物で投与される、請求項43〜56のいずれかに記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記免疫療法剤が、任意の順序で、同時に又は順次、別々の医薬組成物で投与される、請求項43〜56のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する耐性を発現している腫瘍を治療するか、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する腫瘍の獲得耐性を防止するか、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させる方法であって、前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物と組み合わせたMEK阻害剤及び/又は変異型B−Raf阻害剤と前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記化合物が式(III)の化合物であり、式A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJのいずれか、好ましくは、式Dの構造によって表されるか、又は前記化合物が式(IV)の化合物であり、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項59に記載の方法。
- 前記腫瘍が、MEK阻害剤及び/又は変異型B−Raf阻害剤治療に対する耐性を獲得した腫瘍を有する癌患者に存在する、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記治療が、前記耐性腫瘍の成長の減弱又は退縮をもたらす、請求項59〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、MEK阻害剤及び/又は変異型B−Raf阻害剤による治療を受けているか、又はそのような治療を受ける候補である癌患者に存在する、請求項59〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ(GSK1120212)、セルメチニブ、ビニメチニブ(MEK162)、PD−325901、コビメチニブ、CI−1040及びPD035901からなる群から選択され、好ましくは、前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異型B−Raf阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX−4032)、PLX4720、ソラフェニブ(BAY43−9006)、及びダブラフェニブからなる群から選択され、好ましくは、前記変異型B−Raf阻害剤がベムラフェニブである、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記式Dの構造によって表され、前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項59〜63のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、前記式Dの構造によって表され、前記変異型B−Raf阻害剤がベムラフェニブである、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤と変異型B−Raf阻害剤の両方の使用を含み、好ましくは、前記MEK阻害剤がトラメチニブであり、前記変異型B−Raf阻害剤がベムラフェニブである、請求項59〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項59〜68のいずれか一項に記載の方法。
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤、及び必要に応じて、変異型B−Raf阻害剤と組み合わせた、前記式(III)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 前記式(III)の化合物が、式A、B、C、D、E、F、G、H、I又はJのいずれかの構造によって表され、好ましくは、前記化合物が式Dの構造によって表される、請求項70に記載の組み合わせ。
- 前記式(III)の化合物、MEK阻害剤及び変異型B−Raf阻害剤を含み、好ましくは、前記MEK阻害剤がトラメチニブであり、前記変異型B−Raf阻害剤がベムラフェニブである、請求項70に記載の組み合わせ。
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤、及び/又は変異型B−Raf阻害剤と組み合わせた、式(IV)の構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 前記式(IV)の化合物が、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項73に記載の組み合わせ。
- 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ(GSK1120212)、セルメチニブ、ビニメチニブ(MEK162)、PD−325901、コビメチニブ、CI−1040及びPD035901からなる群から選択され、好ましくは、前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項70〜74のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記変異型B−Raf阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX−4032)、PLX4720、ソラフェニブ(BAY43−9006)、及びダブラフェニブからなる群から選択され、好ましくは、前記変異型B−Raf阻害剤がベムラフェニブである、請求項70〜74のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- トラメチニブと組み合わせた、式Dの構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- トラメチニブ及びベムラフェニブと組み合わせた、式Dの構造によって表される化合物を含む医薬品の組み合わせ。
- 溶液、懸濁液、シロップ剤、乳剤、分散液、錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット、顆粒、粉末、軟膏、ゲル、及びクリームから選択される形態で、経口投与、注射による静脈内投与、局所投与、吸入による投与、又は坐薬を介した投与に適する、請求項70〜78のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- MEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対して耐性である腫瘍の治療に使用するため、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する獲得耐性を防止するため、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させるための、請求項70〜79のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- MEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対して耐性である腫瘍の治療のため、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤に対する獲得耐性を防止するため、又はMEK阻害剤及び/若しくは変異型B−Raf阻害剤による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させるための医薬の調製のための、請求項70〜79のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 前記癌が、頭頸部(H&N)癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項70〜81のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物並びに前記MEK阻害剤及び変異型B−Raf阻害剤が、前記同じ医薬組成物で投与される、請求項70〜82のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物並びに前記MEK阻害剤及び変異型B−Raf阻害剤が、任意の順序で、同時に又は順次、別々の医薬組成物で投与される、請求項70〜82のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物と、ゲムシタビン、5−FU、イリノテカン、オキサリプラチン及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも1種類の化学療法剤を含む医薬品の組み合わせであって、前記化合物及び前記化学療法剤(複数可)が共に、相乗的な抗癌治療効果を提供する医薬品の組み合わせ。
- 溶液、懸濁液、シロップ剤、乳剤、分散液、錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット、顆粒、粉末、軟膏、ゲル、及びクリームから選択される形態で、経口投与、注射による静脈内投与、局所投与、吸入による投与、又は坐薬を介した投与に適する、請求項85に記載の組み合わせ。
- 癌を治療する方法であって、請求項85又は86に記載の治療有効量の組み合わせを、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 少なくとも1種類の化学療法剤に対する耐性を発現した腫瘍を治療するか、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかに対する腫瘍の獲得耐性を防止するか、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかを用いた治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させる方法であって、式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物と組み合わせた前記化学療法剤(複数可)のうちの少なくとも1種類と前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記少なくとも1種類の化学療法剤が、ゲムシタビン、5−FU、イリノテカン、オキサリプラチン及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記腫瘍が、前記化学療法剤(複数可)に対する耐性を獲得した腫瘍を有する癌患者に存在する、請求項88に記載の方法。
- 前記治療が、前記耐性腫瘍の成長の減弱又は退縮をもたらす、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、前記化学療法剤(複数可)による治療を受けているか、又はそのような治療を受ける候補である癌患者に存在する、請求項88〜90のいずれかに一項に記載の方法。
- 前記化合物が式(III)の化合物であり、式A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJのいずれか、好ましくは式Dの構造によって表されるか、又は前記化合物が、式(IV)の化合物であり、前記式(IV−4)の構造によって表される、請求項85〜92のいずれか一項に記載の方法又は組み合わせ。
- 前記対象又は癌患者がヒトである、請求項87〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物及び少なくとも1種類の化学療法剤を含む組み合わせであって、前記化学療法剤(複数可)のいずれかに耐性である腫瘍の治療に使用するため、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかに対する獲得耐性を防止するため、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかによる治療の中止後の腫瘍再発を防止するか若しくは遅延させるための組み合わせ。
- 式(III)又は(IV)の構造によって表される化合物及び少なくとも1種類の化学療法剤を含む組み合わせの使用であって、前記化学療法剤(複数可)のいずれかに耐性である腫瘍の治療用の医薬の調製のため、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかに対する獲得耐性を防止するため、又は前記化学療法剤(複数可)のいずれかによる治療の中止後の腫瘍再発を防止若しくは遅延させるための組み合わせの使用。
- 前記少なくとも1種類の化学療法剤が、ゲムシタビン、5−FU、イリノテカン、オキサリプラチン及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項95又は96に記載の組み合わせ又は使用。
- 前記癌が、頭頸部(H&N)癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、リンパ芽球性白血病を含む白血病、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される、請求項85〜97のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記化学療法剤(複数可)が、同じ医薬組成物で投与される、請求項85〜96のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物及び前記化学療法剤(複数可)が、任意の順序で、同時に又は順次、別々の医薬組成物で投与される、請求項85〜98のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 腫瘍を治療する方法であって、式(III)又は(IV)の化合物と抗癌薬の組み合わせを、KRASの変異及び/又は増幅が原因で耐性を発現している前記腫瘍とを接触させる工程を含む方法。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物が、インスリン受容体又はインスリン様成長因子−1受容体(IGF−1R)の阻害剤であるか、又は前記式(III)又は(IV)の化合物がIGF−1R媒介経路の中の基質タンパク質と直接的若しくは間接的に相互作用するか、影響を与えるか、又は阻害する、請求項1〜101のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記基質タンパク質が、インスリン受容体基質1(IRS1)、インスリン受容体基質2(IRS2)、又はそれらの組み合わせである、請求項102に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物が、任意の順序で、(i)細胞膜からのIRS1若しくはIRS2の解離;(ii)IRS1若しくはIRS2のリン酸化;又は(iii)IRS1若しくはIRS2の分解のうちの任意の1以上をもたらす、請求項103に記載の方法、組み合わせ又は使用。
- 前記式(III)又は(IV)の化合物が、癌細胞内でStat3リン酸化の阻害をもたらす、請求項1〜104のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ又は使用。
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