JP2018504418A5

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Publication number: JP2018504418A5
Application number: JP2017539669A
Authority: JP
Filing date: 2016-02-04
Publication date: 2019-03-14

Claims

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体に対する耐性を発現した腫瘍の治療における使用のための、又はＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体に対する腫瘍の獲得耐性を防止するための、又はＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか遅延させるための、式（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の構造によって表される化合物と共にＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体を含む医薬組成物であって、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の構造は、以下のように表される、医薬組成物：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物であり、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちのいずれか（好ましくは式Ｄ）の構造によって表される、または
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ−４）の構造によって表される、
請求項１に記載の組成物：

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、イコチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３及びＡＰ２６１１３からなる群から選択され、好ましくは、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ又はアファチニブである、あるいは
前記ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブおよびネシツムマブからなる群から選択され、好ましくは、前記ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブまたはパニツムマブである、
請求項１または２に記載の組成物。
前記化合物が、前記式Ｄの構造によって表され、前記ＥＧＦＲ阻害剤がＡＺＤ９２９１である、あるいは
前記化合物が、前記式Ｄの構造によって表され、前記ＥＧＦＲ阻害剤がエルロチニブである、あるいは
前記化合物が、前記式Ｄの構造によって表され、前記ＥＧＦＲ阻害剤がアファチニブである、あるいは
前記化合物が、前記式Ｄの構造によって表され、前記ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブである、あるいは
前記化合物が、前記式Ｄの構造によって表され、前記ＥＧＦＲ抗体がパニツムマブである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
前記腫瘍が、ＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体治療に対する耐性を獲得した腫瘍を有する癌患者に存在し、前記治療が、前記耐性腫瘍の成長の減弱又は退縮をもたらす、あるいは
前記腫瘍が、ＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体による治療を受けているかそのような治療を受ける候補である癌患者に存在する、あるいは
前記腫瘍が、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、白血病（リンパ芽球性白血病が包含される）、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される癌を有する癌患者に存在する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（ａ）上皮成長因子（ＥＧＦＲ）阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体と共に式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組み合わせであって、前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、イコチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３及びＡＰ２６１１３からなる群から選択され、前記ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブおよびネシツムマブからなる群から選択され、好ましくは、前記ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ９２９１、エルロチニブ又はアファチニブであり、好ましくは、前記ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブまたはパニツムマブである、組み合わせ；
（ｂ）上皮成長因子（ＥＧＦＲ）阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体と共に式（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｃ）ＡＺＤ９２９１と共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｄ）エルロチニブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｅ）アファチニブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｆ）セツキシマブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｇ）パニツムマブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；および
（ｈ）アファチニブおよびセツキシマブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
からなる群より選択される、医薬品の組み合わせであって、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｄ）の構造は、以下のように表される、組み合わせ：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
（ａ）ＡＺＤ９２９１と共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｂ）エルロチニブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｃ）アファチニブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
（ｄ）セツキシマブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；および
（ｅ）パニツムマブと共に式Ｄの構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
からなる群より選択される、請求項６に記載の組み合わせ。
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちのいずれかの構造によって表される（好ましくは、式Ｄの構造によって表される）式（ＩＩＩ）の化合物を含む、あるいは
式（ＩＶ−４）の構造によって表される式（ＩＶ）の化合物を含む、
請求項６に記載の組み合わせ：

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記組み合わせが、式（ＩＩＩ）の化合物、ＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体を含み、前記ＥＧＦＲ阻害剤がＡＺＤ９２９１、エルロチニブ又はアファチニブであり、前記ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである；あるいは
前記組み合わせが、ＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＥＧＦＲ抗体と共に式（ＩＶ）の化合物（好ましくは、式（ＩＶ−４）の構造によって表される化合物）を含み、前記ＥＧＦＲ阻害剤がＡＺＤ９２９１、エルロチニブ又はアファチニブであり、前記ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ又はパニツムマブである、
請求項６に記載の組み合わせ。
ＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体に耐性である腫瘍の治療に使用するための、又はＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体に対する獲得耐性を防止するための、又はＥＧＦＲ阻害剤及び／若しくはＥＧＦＲ抗体による治療の中止後の腫瘍再発を防止するか遅延させるための、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組み合わせであって、好ましくは、前記腫瘍は、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、白血病（リンパ芽球性白血病が包含される）、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される癌を有する患者に存在する、組み合わせ。
免疫療法に対して腫瘍を感作させるのに使用するための、免疫療法剤と共に式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の構造は、以下のように表される、医薬組成物：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物であり、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちのいずれか（好ましくは式Ｄ）の構造によって表される、または
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ−４）の構造によって表される、
請求項１１に記載の組成物：

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記免疫療法が、ＰＤＬ、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ、ＣＤ３０、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２からなる群から選択される標的に対する抗体を含み、好ましくは、前記抗体は、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラツズマブからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
（ａ）ＰＤＬ、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ、ＣＤ３０、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２からなる群から選択される標的に対する抗体である免疫療法剤と共に式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組み合わせ；および
（ｂ）免疫療法剤と共に式（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む組み合わせ；
からなる群より選択される、医薬品の組み合わせであって、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の構造は、以下のように表される、組み合わせ：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちのいずれかの構造によって表される（好ましくは、式Ｄの構造によって表される）式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは式（ＩＶ−４）の構造によって表される式（ＩＶ）の化合物、を含む、請求項１４に記載の組み合わせ：

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記免疫療法が、ＰＤＬ、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ、ＣＤ３０、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２からなる群から選択される標的に対する抗体を含み、好ましくは、前記抗体が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラツズマブからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の組み合わせ。
免疫療法に対して腫瘍を感作させるのに使用するための、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組み合わせであって、好ましくは、前記腫瘍は、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、白血病（リンパ芽球性白血病が包含される）、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される癌を有する患者に存在する、組み合わせ。
式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の構造によって表される化合物とゲムシタビン、５−ＦＵ、イリノテカン、オキサリプラチン及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１種類の化学療法剤とを含む、医薬品の組み合わせであって、前記化合物及び前記化学療法剤（複数可）が一緒に相乗的な抗癌治療効果を提供し、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の構造は、以下のように表される、組み合わせ：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物であり、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちのいずれか（好ましくは、式Ｄ）の構造によって表される、あるいは
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ−４）の構造によって表される、
請求項１８に記載の組み合わせ：

（その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。
癌の治療に使用するための、あるいは少なくとも１種類の化学療法剤に対する耐性を発現した腫瘍を治療するための、あるいは前記化学療法剤（複数可）のいずれかに対する腫瘍の獲得耐性を防止するための、あるいは前記化学療法剤（複数可）のいずれかによる治療の中止後の腫瘍再発を防止するか遅延させるための、請求項１８または１９に記載の組み合わせであって、好ましくは、前記腫瘍は、頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌、肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、胃癌、造血癌、リンパ腫、白血病（リンパ芽球性白血病が包含される）、肺癌、黒色腫、神経膠芽腫、肝癌、前立腺癌及び結腸癌からなる群から選択される癌を有する患者に存在する、組み合わせ。
ＫＲＡＳの変異及び／又は増幅が原因で抗癌薬に対する耐性を発現している腫瘍を治療するのに使用するための、前記抗癌薬と共に式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物であって、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の構造は、以下のように表される、医薬組成物：

（式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^５及びＲ ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル及び加水分解されるとヒドロキシルを生じさせる官能基から選択され；
Ｒ ^３、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、ハロアルキル、およびＯＲ ^１６（ここで、Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基である）から選択され；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＮであり；
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）；

（式中、
Ａは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ _２であり；
Ｘ ^１、Ｘ ^２、Ｘ ^３、Ｘ ^４、Ｘ ^５、Ｙ ^１及びＹ ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びＯＲ ^１から選択され；
Ｙ ^３及びＹ ^４は、それぞれＯＲ ^１であり、各Ｒ ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル、−（ＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ） _ｎＨ（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、アシル又は加水分解されるとヒドロキシルを生じる官能基であり、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物が包含される）。