JP2008527039A5

JP2008527039A5 -

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Publication number: JP2008527039A5
Application number: JP2007552193A
Authority: JP
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2009-02-26

Claims

式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体：

［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つはＮＨであり、および、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれ以外はＣＨ_２であり；
点線は、場合により存在する二重結合を表し；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｎは０〜２であり；
ｐは０〜３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ^１は水素およびフルオロから選択され；
Ｒ^２は、
１）水素、
２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
６）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、および
７）ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^３は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
５）ＣＯ_２Ｈ、
６）ハロ、
７）ＯＨ、
８）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^６Ｒ^７、
１０）ＣＮ、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１３）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、および
１４）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル
から選択され、但し、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^４は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
７）ＣＯ_２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、
１３）オキソ、
１４）ＣＨＯ、
１５）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７、
１６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１７）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、および
１８）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７
から選択され、但し、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^５は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２
から選択され、但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
から選択され、但し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；および
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^ａ _２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^ａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである］。
式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体：

［式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、および、ＸおよびＹの他方はＣＨであり；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｐは０〜３であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ^２は、
１）水素、
２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、但し、前記アルキルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^３は独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）ハロ、
４）ＯＨ、
５）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^６Ｒ^７、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル
から選択され、但し、前記アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^４は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）ハロ、
５）ＯＨ、
６）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
７）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、および
１０）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７
から選択され、但し、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^５は、
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２
から選択され、但し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２
から選択され、但し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、Ｒ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ；
Ｒ^ａは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；および
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^ａ _２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^ａ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである］。
Ｎ−（３−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−フルオロプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］−４−メチルベンズアミド、またはこの医薬的に許容される塩である化合物。
請求項１に記載の化合物の治療的有効量と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
請求項３に記載の化合物の治療的有効量と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
癌の治療または防止を必要とする哺乳動物における癌を治療または防止するのに有用な医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物を使用する方法。
癌の治療または防止を必要とする哺乳動物における癌を治療または防止するのに有用な医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物を使用する方法であって、癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される、方法。
有糸分裂紡錘体形成の調節を必要とする哺乳動物における有糸分裂紡錘体形成を調節するのに有用な医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物を使用する方法。
哺乳動物における癌を治療または防止するための、請求項４に記載の医薬組成物。
癌が脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および肺の癌から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
癌が組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
放射線治療との組合せで使用される、癌を治療するための請求項４に記載の医薬組成物。
さらに、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤ならびにアポトーシス誘導剤から選択される化合物を含む、癌を治療または防止するための請求項４に記載の医薬組成物。
放射線治療、およびエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤ならびにアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組合せて使用される、癌を治療するための請求項４に記載の医薬組成物。
さらにパクリタキセルまたはトラスツズマブを含む、癌を治療または防止するための請求項４に記載の医薬組成物。
さらにオーロラキナーゼ阻害剤を含む、癌を治療または防止するための請求項４に記載の医薬組成物。
さらにセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む、癌を治療または防止するための請求項４に記載の医薬組成物。
有糸分裂紡錘体形成を調節するための請求項４に記載の医薬組成物。
有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害するための請求項４に記載の医薬組成物。