CN103298469A - PPARδ激动剂的胎儿重编程的用途 - Google Patents

PPARδ激动剂的胎儿重编程的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及PPARδ激动剂的新用途，更具体地涉及PPARδ激动剂的胎儿重编程作用。根据本发明，PPARδ激动剂在胚胎发生和早期胎儿发育期期间调节钙离子以增加慢肌纤维并因此改善肌肉耐力，从而改善脂质和葡萄糖代谢以及重编程整个身体的代谢，因此预防/抑制成体之代谢性疾病(例如在成年身体中由高脂饮食和缺乏运动引起的肥胖和糖尿病)的发生和改善其记忆。另外，使用PPARδ激动剂的胎儿重编程在糖尿病的小鼠模型中预防/抑制糖尿病的发生。因此所述PPARδ激动剂可用于药物组合物，所述药物组合物用于通过胚胎/胎儿重编程而增强人和动物的耐力、预防/抑制代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)以及增强记忆。所述PPARδ激动剂还可用于孕妇的营养补充剂、食品添加剂、功能性食品补充剂或功能性饮料组合物、用于动物的药物组合物、用于动物的耐力增强剂、奶粉和婴儿配方组合物、动物饲料组合物等。

Description

PPARδ激动剂的胎儿重编程的用途
技术领域
本发明涉及PPARδ激动剂的胎儿重编程(
Figure BDA00002999165900011
fetalreprogramming)作用，更具体地涉及PPARδ激动剂的新用途，所述PPARδ激动剂在胚胎发生和早期胎儿发育期期间调节钙离子以增加慢肌纤维并因此增强肌肉耐力，从而改善脂质和葡萄糖代谢以及重编程整个身体的代谢并因此预防/抑制代谢性疾病(例如在成体和成年身体中由高脂饮食和缺乏运动引起的肥胖和糖尿病)的发生和改善记忆。根据本发明，PPARδ激动剂在正常小鼠中预防/抑制糖尿病的发生(甚至在患有先天性糖尿病的小鼠中也是如此)以及控制胎儿重编程，因此通过人和动物中的胎儿重编程有效预防代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病等)和治疗早产儿童，以及还有效增强人和动物的耐力和改善其记忆。
背景技术
骨骼肌基于肌肉收缩速率和代谢特征可分为慢肌纤维和快肌纤维(Schiaffino & Reggiani Physiol.Rev.，1996，76，371-423)。快肌纤维(即II型肌纤维)使用葡萄糖作为能量来源并且一般存在于需要快速运动(例如疾跑)的肌肉中。另一方面，慢肌纤维使用脂质作为主要的能量来源并且一般存在于需要持续运动的肌肉中。慢肌纤维比快肌纤维具有更多的线粒体，因此表现得比快肌纤维颜色更红；并且慢肌纤维具有针对因运动时乳酸引起之疲劳的抵抗性，因此适于需要耐力的运动(Costill，DL.等，J.Appl.Pysiol.，1976，40，149-154；Saltin B等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1977，301，3-44)。另外，因为慢肌纤维在脂肪酸氧化能力和胰岛素敏感性方面比快肌纤维更强，所以尽管摄入高脂饲料(35％V/V脂质)，仍显著抑制代谢性疾病(例如肥胖和糖尿病)(Wang，YX.等，PlosBiol.，2004，2，e294；Vihang A.Narkar等，Cell，2008，134，405-415)。
已知的是，钙调磷酸酶(calcineurin)(Serrano，AL.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2001，98，13108-13113)、钙调蛋白-依赖性激酶(Wu，H.等，Science.，2002，296，349-352)、PGC-1α(Lin，J.等，Nature.，2002，418，797-801)、AMPK(Vihang A.Narkar等，Cell，2008，134：405-415)、Sirt1和脂连蛋白(adiponectin)(Masato Iwabu等，Nature，2010，464，1313-1319)以及PPARδ(Wang，YX.等，PlosBiol.，2004，2，e294)与快肌纤维向慢肌纤维的转化在基因上相关。在这些当中，通过研究PPARδ的过表达和选择性移除，发现其在快肌纤维向慢肌纤维转化中是非常重要的调节因子。PPARδ是一般在慢肌纤维中表达的配体依赖性转录因子。已经报道肌肉特异性PPARδ转基因小鼠表现出显著提高了慢肌纤维的产生，从而在奔跑时间和距离上分别有67％和92％的提高(Wang，YX.等，PlosBiol.，2004，2.e294)。然而，已经报道选择性地移除PPARδ基因的小鼠与正常小鼠相比在奔跑时间上表现出了62％的降低并且还在奔跑距离上表现出了66％的降低(Wang，YX.等，PlosBiol.，2004，2.e294)。因此，可以看出，PPARδ在产生慢肌纤维和控制运动能力上是重要的基因。
然而，已报道了使用PPARδ激动剂的研究结果完全不同于来自现有研究的预期。到目前为止，GW501516是文献中报道的PPARδ激动剂中最有效的(William R.Oliver，Jr.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2001，98，5306-5311)。已经报道，使用该材料的实验结果与使用现有PPARδ转基因小鼠的那些不同。换句话说，向成体单独施用GW501516未改善慢肌纤维和耐力，而只有将运动和施用GW501516同时组合才会产生慢肌纤维和增强的耐力(Vihang A.Narkar等，Cell，2008，134，405-415)。因此，到目前为止已知几乎没有PPARδ激动剂单独增强耐力的情况。
胎儿编程(fetal programming)是这样的理论：在妊娠期期间胎儿接触的环境决定胎儿和成体的健康，这首先在英国南安普顿大学和国王学院中讨论，并且该理论目前与术语“发育编程(
Figure BDA00002999165900022
Figure BDA00002999165900023
developmental programming)”和“胎儿发育编程(
Figure BDA00002999165900024
Figure BDA00002999165900025
fetal developmental programming)”一起使用。更具体地，这意指在发育期期间胎儿接触的环境影响胎儿器官和内脏的产生，这随后影响整个生命(Mc-Millen和Robinson，Physiol Rev.，2005，85，571-633；Plagemann，Horm Res.，2006，65，8389；Taylor和Poston，Exp Physiol，2007，92，287298)。流行病学调查结果报道，在胎儿编程期期间营养物的供给过度或供给不足引起成体时严重疾病(例如肥胖、心血管疾病、糖尿病、高血压、动脉硬化(
Figure BDA00002999165900026
arteriosclerosis)和癌症)发生的增多。为此，进行了多种研究以预防这些疾病，对此的代表性实例是牛磺酸等。已知在发育期期间摄取牛磺酸抑制糖尿病的发生(Cherif等，J.Endocrinol.，1998，159，341-348)，并且已知精氨酸改善糖尿病和心血管疾患(Wu等，JNutr.，2004，134，2169-2172)。另外，已知孕妇为了抑制流产而大量服用的叶酸也有效抑制糖尿病(Lillycrop等，J Nutr.，2005，135，1382-1386)。非常有意思地是，已经报道了在大鼠发育期期间施用exedin-4(其是GLP-1激动剂并具有糖尿病治疗作用)可降低氧化应激，因此预防胎儿糖尿病(Stoffers DA等，Diabetes.2003，52，734-740；Raab EL等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，2009，297，1785-1794)。
本发明人验证了PPARδ激动剂的胎儿重编程作用，之后完成了本发明。本发明通过使用向妊娠期和哺乳期期间的母体施用激动剂的方法(母体治疗)确证了PPARδ的作用。结果，PPARδ激动剂单独调节钙离子并从而提高了慢肌纤维的产生。经受采用PPARδ激动剂之胎儿重编程的小鼠幼兽具有显著增强的耐力，即便它们在长成成体后没有施用PPARδ激动剂或没有运动也是如此。此外，显著地预防和抑制了由摄入高脂肪和缺乏运动引起的代谢性疾病(例如肥胖和糖尿病)的发生，并且验证了改善记忆的新作用。另外，验证了PPARδ激动剂单独预防/抑制糖尿病从出生到成年的发生，即便在db/db小鼠(先天性糖尿病疾病模型)和正常小鼠的情况下也是如此。
发明内容
技术问题
本发明涉及PPARδ激动剂的胎儿重编程作用，并且本发明的目的是通过使用化合物在人和动物的发育期期间提高PPARδ蛋白质的活性并因此增加慢肌纤维和增强耐力，从而从根本上预防或降低代谢性疾病的发生和改善记忆。在本发明中，在不运动的情况下单独使用PPARδ激动剂，以增加人和动物的慢肌纤维，从而显著增强耐力；以重编程整个身体的代谢，从而从根本上预防或抑制代谢性疾病的发生；以及改善记忆，这些完全不同于现有发明的报道(WO2009/086526、WO2008/083330)。更进步的是，PPARδ的胎儿重编程作用与天生患有先天性糖尿病的小鼠和正常小鼠一致。
换句话说，本发明的目的是提供一种用于哺乳动物的胎儿重编程的组合物，其包含作为有效组分的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(
Figure BDA00002999165900031
δ，peroxisome proliferator activatedreceptorδ，PPARδ)激动剂。
本发明的另一个目的是提供排除人之外之哺乳动物的胎儿重编程方法，其包括向所述排除人之外之哺乳动物施用PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供用于食品添加剂、功能性食品补充剂或功能性饮料的组合物，其通过增强包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供用于饲料的组合物，其用于增强通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供用于奶粉(dry milk)或婴儿食品的组合物的组合物，其用于增强通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供通过包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供通过排除人之外之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供新的PPARδ激动剂或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐，并且本发明的另一个目的是提供用于药物的组合物，其用于治疗和预防动脉硬化或高血脂症、治疗和预防高胆固醇血症、治疗和预防脂肪肝(
Figure BDA00002999165900042
fatty liver)、治疗和预防糖尿病、治疗和预防肥胖、加强肌肉、治疗和预防肌肉疾病、增强耐力、改善记忆或者治疗和预防痴呆或帕金森病(
Figure BDA00002999165900043
Parkinson′s disease)，所述组合物包含作为有效组分的新的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供用于功能性食品补充剂、功能性饮料、食品添加剂和动物饲料的组合物，其包含作为有效组分的新的PPARδ激动剂。
本发明的另一个目的是提供用于功能性化妆品的组合物，其用于预防和改善肥胖、预防和改善脂肪肝、增强肌肉以及预防和改善肌肉疾病并且增强耐力，所述组合物包含作为有效组分的新的PPARδ激动剂。
技术方案
在下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及PPARδ激动剂在哺乳动物发育期期间的胎儿重编程作用，并且本发明涉及通过PPARδ激动剂在包括人在内的所有哺乳动物发育期期间的胎儿重编程来增强肌肉耐力、预防和抑制代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)以及改善记忆的作用。
本发明人使用了向妊娠母体施用药物的方法(母体治疗)和向哺乳母体施用药物的方法。然而，本发明不限于这两种方法，并且包括通过除本发明中使用的施用方法之外的其他途径的PPARδ胎儿重编程方法。本发明包括，例如，通过母体动物提高PPARδ在胎儿中的表达和活性的方法，以及通过使用奶粉、婴儿食品等的形式直接提高PPARδ在胎儿中的表达和活性的方法。另外，本发明包括用于妊娠动物母体和孕妇的包含在本发明中使用的激动剂[CMDD1111、1112、1226])以及作为有效组分的PPARδ激动剂的注射剂、摄取物、皮肤渗透软膏剂和使用含有PPARδ激动剂之饮料和食品的PPARδ之胎儿重编程方法。
根据现有研究结果，向成体经口施用PPARδ激动剂，之后观察到无论肌纤维变化与否，没有提高慢肌纤维的产生(Vihang A.Narkar等，Cell，2008，134，405-415)。在本发明中，显著增加了出生胎儿的慢肌纤维，即便仅向妊娠母体或哺乳母体施用PPARδ激动剂也是如此。因此，可以看出，通过PPARδ的胎儿重编程结果主要导致了慢肌纤维的增加并且其最重要的作用时间是肌发生时期。
慢肌纤维的特征在于脂肪酸的氧化、线粒体的生物合成以及与慢肌球蛋白重链和慢收缩相关之蛋白质的增加。在经受通过PPARδ的胎儿重编程的小鼠中，所有的基因群组都在越来越多地表达。另外，从肌肉的外部形态比较和组织染色的结果可确证通过PPARδ激动剂越来越多地产生慢肌纤维。将上述两个实验一并考虑，可以看出通过PPARδ激动剂的胎儿重编程可促进产生慢肌。
已知钙作为重要的调节剂促进快肌纤维向慢肌纤维转化。根据本发明人的研究结果，因为通过PPARδ激动剂的胎儿重编程，所以调控胞质钙浓度的基因(例如RYR、ATP2A2和PLN)的表达在小鼠肌肉显著提高，从而显著提高了胞质钙离子的存留时间。细胞中胞质钙离子的这种增加激活了钙信号，因此提高了慢肌纤维的产生。
在本发明中，具有增加的慢肌纤维的小鼠的运动时间是对照小鼠的2.9倍。为了建立其机制，进行使用骨骼肌组织的基因分析(微阵列)实验。结果，确证的是，对于施用组的小鼠，显著增加了已知一般在心肌中表达的基因(例如RYR2、ATP2A2、PLN和MYBPC3)的表达。将上述结果归纳起来，在小鼠中，通过PPARδ激动剂的胎儿重编程改善了肌肉功能以及心脏功能。
本发明的最大意义是，通过PPARδ激动剂化合物的胎儿重编程可改善人和动物在生长后的健康和生命质量。对于经受通过PPARδ胎儿重编程的小鼠，即使当成体时没有施用PPARδ激动剂化合物或没有进行运动，当小鼠成为成体时也显著提高了慢肌纤维的产生和耐力的增强，以及显著抑制了代谢综合征(例如由摄入高脂肪和缺乏运动而引起肥胖和糖尿病)的发生。
肥胖是代谢性疾病(例如高脂血症、动脉硬化和心肌梗死以及糖尿病)的直接原因。因此，根据本发明，通过经由PPARδ激动剂的胎儿重编程，具有提高的脂质代谢能力的小鼠可具有预防所有代谢综合征(包括肥胖)的作用。
慢肌纤维比快肌纤维包含更多的线粒体。线粒体的特征在于具有母体遗传。因此，通过PPARδ激动剂的胎儿重编程，具有增加的线粒体的小鼠可影响下一代的线粒体形成，并且预先增强从未施用PPARδ激动剂之下一代的耐力并且预防其发生代谢综合征。
换言之，本发明提供用于哺乳动物的胎儿重编程的组合物，其包含作为有效组分的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。另外，本发明提供排除人之外之哺乳动物的胎儿重编程方法，其包括向所述排除人之外的哺乳动物施用PPARδ激动剂。另外，本发明提供用于食品添加剂、功能性食品补充剂或功能性饮料的组合物，其用于增强通过包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含PPARδ激动剂。另外，本发明提供用于饲料的组合物，其用于增强通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。另外，本发明提供用于奶粉或婴儿食品的组合物，其用于通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。另外，本发明提供通过包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。另外，本发明提供通过排除人之外之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。
本发明中PPARδ激动剂的实例如下。然而，本发明不限于以下实例，并且包括所有的PPARδ激动剂[PPARδ激动剂的实例：
WO2010/039789，WO2010/028761，WO2010/023572，WO2010/009215，WO2010/009212，WO2010/009210，WO2010/008299，WO2009/155709，WO2009/140342，WO2009/136290，WO2009/114173，WO2009/098000，WO2009/097999，WO2009/097998，WO2009/097997，WO2009/097995，WO2009/091550，WO2009/078981，WO2009/039944，WO2009/039943，WO2009/039942，WO2009/027785，WO2009/024287，WO2009/016216，WO2009/006483，WO2008/144925，WO2008/135141，WO2008/122014，WO2008/115574，WO2008/104557，WO2008/089892，WO2008/085316，WO2008/079293，WO2008/070150，WO2008/060476，WO2008/058631，WO2008/058630，WO2008/058629，WO2008/058628，WO2008/052658，WO2008/017381，WO2008/000484，WO2007/131622，WO2007/131621，WO2007/131620，WO2007/131619，WO2007/130075，WO2007/121432，WO2007/110216，WO2007/110215，WO2007/107869，WO2007/105050，WO2007/105049，WO2007/089857，WO2007/089667，WO2007/087448，WO2007/087204，WO2007/059871，WO2007/056496，WO2007/056210，WO2007/047432，WO2007/033231，WO2007/016538，WO2006/137796，WO2006/137795，WO2006/124490，WO2006/123185，WO2006/123184，WO2006/123183，WO2006/123182，WO2006/113919，WO2006/111321，WO2006/111261，WO2006/104826，WO2006/102067，WO2006/098912，WO2006/097220，WO2006/092507，WO2006/091506，WO2006/087630，WO2006/084176，WO2006/083645，WO2006/078605，WO2006/078575，WO2006/076681，WO2006/056854，WO2006/055187，WO/2006/041197，WO2006/040002，WO2006/034128，WO2006/033004，WO2006/033062，WO2006/032987，WO2006/032384，WO2006/032023，WO2006/031969，WO2006/018174，WO2006/017055，WO2005/115983，WO2005/113506，WO2005/105754，WO2005/105736，WO2005/105726，WO2005/103022，WO2005/097784，WO2005/092317，WO2005/092316，WO2005/091857，WO2005/077925，WO2005/066136，WO2005/065683，WO2005/063762，WO2005/063761，WO2005/060958，WO2005/041959，WO2005/037763，WO2005/037199，WO2005/030694，WO2005/007628，WO2005/007111，WO2004/101752，WO2004/096137，WO2004/093799，WO2004/092117，WO2004/073606，WO2004/067482，WO2004/066929，WO2004/063184，WO2004/063166，WO2004/063165，WO2004/063155，WO2004/033438，WO2004/033416，WO2004/018421，WO2004/007430，WO2003/094845，WO2003/074495，WO2003/072100，WO2003/048108，WO2002/102813，WO2002/092590，WO2001/070754，WO2001/070753，WO1998/049555，WO1998/27974，WO1997/28149，WO1997/28115，WO1997/27857，WO1997/27847，WO1997/28137，WO1996/001317等]。
一些PPARδ激动剂如以下化学式I所示。
[化学式I]
Figure BDA00002999165900091
[在化学式I中，A是氧(O)、氮(NH)、硫(S)或硒(Se)；B是
Figure BDA00002999165900092
R1选自以下结构：
Figure BDA00002999165900093
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure BDA00002999165900094
或以下结构：
Figure BDA00002999165900095
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C8烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C8烷基；
R6是氢、C1-C8烷基、C2-C7烯基、碱金属、碱土金属或有机酸；
R11和R12各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C7烷基、杂环基、C1-C7烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m和n各自独立地是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
r是1～3的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
一些PPARδ激动剂如以下化学式II所示。
[化学式II]
Figure BDA00002999165900101
[在化学式I中，A是硫(S)或硒(Se)；B是
R1选自以下结构：
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure BDA00002999165900112
或以下结构：
Figure BDA00002999165900113
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
一些PPARδ激动剂如以下化学式III所示：
[化学式III]
Figure BDA00002999165900121
[在化学式III中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；B是
Figure BDA00002999165900122
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure BDA00002999165900123
或以下结构：
Figure BDA00002999165900124
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
一些PPARδ激动剂如以下化学式IV所示。
[化学式IV]
[在化学式IV中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure BDA00002999165900132
或以下结构：
Figure BDA00002999165900141
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
一种PPARδ激动剂的新化合物如以下化学式V所示。
[化学式V]
Figure BDA00002999165900142
[在化学式V中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构：
Figure BDA00002999165900151
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
R11的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
更具体地，一种PPARδ激动剂的新物质(
Figure BDA00002999165900152
material)如以下化学式VI所示：
[化学式VI]
Figure BDA00002999165900153
[在化学式VI中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构：
Figure BDA00002999165900161
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、C1-C3烷基或卤素；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
R11的烷基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
更具体地，在PPARδ激动剂当中的新物质如下：
Figure BDA00002999165900162
Figure BDA00002999165900171
Figure BDA00002999165900181
Figure BDA00002999165900191
另外，本发明提供用于药物的组合物，其用于治疗和预防动脉硬化或高血脂症、治疗和预防高胆固醇血症、治疗和预防脂肪肝、治疗和预防糖尿病、治疗和预防肥胖、加强肌肉、治疗和预防肌肉疾病、增强耐力、改善记忆或者治疗和预防痴呆或帕金森病，所述组合物包含作为有效组分的上述化学式V所示的PPARδ激动剂。另外，本发明提供用于功能性食品补充剂、功能性饮料、食品添加剂和动物饲料的组合物，其包含作为有效组分的新的PPARδ激动剂。另外，本发明提供用于功能性化妆品的组合物，其用于预防和改善肥胖、预防和改善脂肪肝、增强肌肉、预防和改善肌肉疾病以及增强耐力，所述组合物包含作为有效组分的新的PPARδ激动剂。
用于实现根据本发明治疗作用之PPARδ激动剂的量根据特定化合物、施用方法、待治疗对象和待治疗疾病而变化，但是取决于常规药物施用量。更优选地，PPARδ激动剂可以以1～100mg/kg(体重)/1天的有效输入量范围进行施用。另外，在有效输入量的范围内每天一次或每天多次施用PPARδ激动剂。另外，经口施用或局部施用可取决于剂型的类型。根据本发明的药物组合物可在经口施用的情况下配制成所有的现有多种形式，并且可以是多种形式，例如片剂、散剂(
Figure BDA00002999165900201
powder)、干糖浆剂、可咀嚼片剂、颗粒剂、咀嚼片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、饮剂(
Figure BDA00002999165900202
drink)、舌下片剂等。可通过任何生物可用的形式或方式(即经口途径)以有效量向患者施用根据本发明的片剂。可根据待治疗或预防疾病状态的特征、疾病的阶段和其他相关事实来容易地选择适当的形式或方式。如果根据本发明的组合物是片剂形式，那么其还可包含至少一种可药用载剂(vehicle)，并且可通过选定片剂的溶出度和化学特性、选定的施用途径以及标准药物实践来确定载剂的比例和特性。
有益效果
根据本发明，PPARδ激动剂在胚胎发生和早期胚发育期期间调节钙离子以增加慢肌纤维并因此改善肌肉耐力，从而改善脂质和葡萄糖代谢以及重编程整个身体的代谢，因此预防/抑制代谢性疾病(例如当成体时或在成年身体中的由高脂饮食和缺乏运动所引起的肥胖和糖尿病)的发生和改善记忆。因此，PPARδ激动剂可用于药物的组合物、孕妇的营养补充剂、动物药物的组合物、动物的耐力增强剂、奶粉和婴儿食品的组合物以及动物饲料的组合物，这些通过胎儿重编程用于增强人和动物的耐力，预防/抑制代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)以及改善记忆。
附图说明
图1是实施例1的实验过程原理图[a.在妊娠期和哺乳期二者期间共施用，b.在妊娠期期间施用，和c.在哺乳期期间施用]。
图2显示了为了验证向妊娠母体施用的PPARδ激动剂是否通过胎盘而进行的药物代谢动力学实验的结果。
图3显示了在根据图1的方法进行的实验中在经受通过PPARδ激动剂之胎儿重编程的胎儿小鼠出生后立即进行体重测量的结果(n＝8)。
图4显示了在根据图1的方法进行的实验中通过2周观察的胎儿体重变化的结果(n＝8)。
图5显示了在根据图1的方法进行的实验中当胎儿生长至6周龄时体重比较的结果(n＝8)。
图6是显示在根据图1的方法进行的实验中为检查骨骼发育正常性和异常性的胎儿骨骼染色之结果的图像。
图7显示了在根据图1的方法进行的实验中在经受胎儿重编程的胎儿生长之后肌纤维类型分析的结果。(A和B)-切除背部区域和前腿的皮肤之后肌肉变化的观察结果。(C和D)-切除后腿后通过异染性染色和免疫组织化学在腓肠肌中的慢肌纤维变化的结果。
图8是在根据图1的方法进行的实验中对微阵列结果进行总结的表格。
图9显示了在根据图1的方法进行的实验中通过使用实时PCR(real-time PCR)分析方法对肌肉中脂质氧化和产热重要的基因表达的比较结果(＊＊，P＜0.01；＊＊＊，P＜0.001)。
图10显示了在根据图1的方法进行的实验中通过使用实时PCR分析方法对慢肌纤维发育重要的基因表达的比较结果(＊，P＜0.05；＊＊，P＜0.01；＊＊＊，P＜0.001)。
图11是示出在根据图1的方法进行的实验中通过使用实时PCR分析方法对慢型肌肉功能重要的基因表达的比较结果的图表(＊，P＜0.05；＊＊＊，P＜0.001)。
图12显示了为了验证通过图1的方法进行的胎儿重编程实验的结果是PPARδ-依赖性的而通过使用实时PCR在PPARδ-缺陷肌细胞中基因表达的分析结果(＊，P＜0.05；＊＊，P＜0.01；＊＊＊，P＜0.001)。
图13显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中为了确证由于PPARδ的胞质钙离子量的变化而使用共聚焦显微镜的实验结果(＊，P＜0.05)。
图14显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中使用跑步机(treadmill)测量的具有通过PPARδ而增加慢肌纤维之雄性小鼠的耐力的结果(＊＊＊，P＜0.001，n＝4-5)。
图15显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中使用跑步机测量具有通过PPARδ而增加慢肌纤维之雌性小鼠的耐力的结果(＊＊＊，P＜0.001，n＝4-5)。
图16显示了在通过图1的方法进行的实验中使用血氧仪(Oximax)测量的呼吸交换率的结果(＊＊，P＜0.01，n＝4)。
图17显示了图16的结果转换成面积值的比较结果(＊＊，P＜0.01，n＝4)。
图18显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中随着摄入脂肪含量为35％的高脂饲料的体重增长变化的记录结果(＊，P＜0.05，n＝5)。
图19显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中具有由于摄入高脂饮食而诱导糖尿病之小鼠的葡萄糖耐量试验结果(＊＊，P＜0.01，n＝6)。
图20显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中具有由于摄入高脂饮食而诱导糖尿病之小鼠的胰岛素耐量试验结果(＊＊，P＜0.001，n＝6)。
图21显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中验证CMDD1226之作用的结果(＊＊，P＜0.01，n＝4)。
图22显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中比较取决于GW501516施用期间耐力增强作用之差别的实验结果(1：在妊娠期和哺乳期期间用载剂处理妊娠小鼠；2：哺乳期期间用GW501516处理妊娠小鼠；3：妊娠期期间用GW501516处理妊娠小鼠；4：妊娠期和哺乳期期间用GW501516处理妊娠小鼠)(＊＊，P＜0.01；＊＊＊，P＜0.001，n＝4)。
图23显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中有赖于CMDD1112施用浓度和性别(雄性)之耐力增强作用的差别(＊＊＊，P＜0.001，n＝4)。
图24显示了在通过图1的方法进行的胎儿重编程实验中有赖于CMDD1112施用浓度和性别(雌性)之耐力增强作用的差别(＊＊＊，P＜0.001，n＝4)。
图25是使用II型糖尿病模型的实验过程原理图。
图26显示了在通过图25之方法进行的胎儿重编程实验中II型糖尿病小鼠模型的葡萄糖耐量试验结果(＊，P＜0.05，n＝6～9)。
最佳方式
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。
以下实施例仅用于示例本发明，因此本发明的范围不限于以下实施例。
1.通过PPARδ激动剂的胎儿重编程作用
在以下实施例中使用的PPARδ激动剂的结构如下：
Figure BDA00002999165900231
<实施例1>使用PPARδ激动剂的小鼠胎儿重编程
为了研究PPARδ在哺乳动物发育期间的胎儿重编程作用，本发明人使用向妊娠母体施用PPARδ激动剂的方法(母体处理)。对于胎儿重编程，以每天10mg/ｋｇ的浓度(
Figure BDA00002999165900241
concentration)向妊娠小鼠经口施用PPARδ激动剂，在图1中总结了具体的实验方法。
(1)确证PPARδ激动剂是否通过胎盘
为了确证本研究中使用的PPARδ激动剂(CMDD1111)是否通过胎盘而进行药物代谢动力学实验。以10mg/kg的浓度向妊娠第16天的小鼠施用CMDD1111，之后对在母体动物和胎儿的血液中分布的化合物的浓度进行24小时的分析。结果，在母体动物的情况下，化合物的最大血药浓度(Cmax)是38μM，达到其最大血药浓度的时间(Tmax)是1小时，并且其半衰期(t1/2)是9小时。在胎儿的情况下，化合物的血药浓度随时间趋于升高，这与母体动物不同，并且其最大血药浓度是8.9μM。该浓度使得PPARδ能够在胎儿中充分活化，从而确证在本实施例中使用的化合物通过了胎盘(图2)。
(2)通过向妊娠母体施用PPARδ激动剂(母体处理)的胎儿小鼠之重编程
使能育的雌性小鼠和雄性小鼠交配，之后通过栓确证(
Figure BDA00002999165900243
plug confirmation)检查是否妊娠。以10mg/kg的浓度每天一次向妊娠雌性小鼠经口施用CMDD11116周(妊娠期和哺乳期)。在妊娠期期间未观察到由所施用物质引起的副作用。在妊娠期期间施用载剂的胎儿组的重量是1.33±0.11g，施用CMDD1111的胎儿组的重量是1.37±0.09g。未显示出这两组之间的重量差别(图3)。另外，在3周的胎儿生长速率的比较结果中未观察到由所施用物质引起的生长抑制或促进(图4)。当成体时，这两组之间的体重没有差别(图5)。在使用茜素红S(Alizarenred S)和爱茜蓝(Alician blue)染料的骨骼染色结果中未观察到由所施用物质引起的畸形(图6)。
<实施例2>对在经受通过PPARδ激活之胎儿重编程的小鼠中慢肌纤维增加作用的验证
慢肌纤维具有大量的肌红蛋白(其是氧转运蛋白质)，因此显得比快肌更红。当移除胎儿的皮肤并观察其肌肉时，可以看出经施用的小鼠组具有更红的肌肉(图7A和7B)。为了确证是否由于施用物质(CMDD1111)而增加了慢肌纤维产生，切除小鼠的后腿，之后在OCT中冷冻。通过使用冷冻切片机将经冷冻的肌肉组织切成8mm厚切片，固定在载玻片上，之后使切片经受异染性染色。通过异染性染色，将慢肌纤维染成比快肌纤维更深的蓝色。如图7C可确证在通过施用物质(CMDD1111)的腓肠肌中越来越多地产生深蓝色肌纤维。肌纤维可以是可辨别的，甚至通过使用肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)的同种型抗体的免疫染色也是如此。为了确证慢肌纤维是否通过施用物质(CMDD1111)而增加，本发明人使用慢型HMC进行免疫染色。结果，如从图7D可见，在施用组的腓肠肌中增加了对应于慢型HMC的肌纤维。该结果与异染性染色结果相同，并且这两个实验结果确证了通过施用物质(CMDD1111)越来越多地产生了慢肌纤维。
<实施例3>对通过钙离子调节的慢肌纤维增加作用的验证
本发明进行了基因表达分析以确定在经受通过PPARδ激活的胎儿重编程的小鼠中慢肌纤维产生之提高的原因。
(1)使用微阵列的基因表达分析
关于动物，切除通过PPARδ激动剂(CMDD1111)胎儿重编程的3周龄小鼠的腓肠肌，之后通过使用Trizol试剂(Gibco)提取总RNA。使分离的RNA经受定量和纯化验证过程，之后使用Mouse4302.0(Affimatrix)芯片用于基因表达分析。
通常，慢肌纤维比快肌纤维具有更多的线粒体、提高的脂肪酸氧化和低收缩速率。从分析结果确证了与上述调控的三种类型相关的所有基因表达均有所提高(图8)。
对脂肪酸氧化和线粒体呼吸必需之酶的表达有所提高，所述酶例如泛酸激酶1(PANK1：2.4倍)、肉碱棕榈酰转移酶1a(CPT-1a：1.4倍)、酰基CoA脱氢酶(ACAD：1.7倍)、酰基CoA合成酶(ACSL：1.5倍)、细胞色素8a(COX8A：1.7倍)、泛醌(2.0倍)和解偶联蛋白2、3(UCP2、3：1.5倍、2.3倍)。
已知提高慢肌纤维之产生的PPARγ共激活因子1a(1.7倍)、CamIIb(1.4倍)、CamIId(1.8倍)和Mef2a(1.4倍)的表达有所提高，并且已知作为负调控因子的HDAC4(-1.5倍)的表达有所降低。
慢肌纤维比快肌纤维具有更多的钙和慢亚型钙调节蛋白。有趣地是，根据本发明，对于具有增加的慢肌纤维的小鼠，慢型钙调节蛋白(例如肌球蛋白结合蛋白C3(MYBPC3：2.8倍)、肌钙蛋白T2(2.3倍)、肌钙蛋白I(3.2倍)、肌球蛋白重链6(Myh6：2.7倍)和肌球蛋白轻链7(Myl7：2.9倍))的表达有所提高，并且胞质钙浓度调控因子(例如兰诺定受体(ryanodine receptor)2、3(RYR2、3：2.8倍、2.0倍)、ATP酶(ATPase)、Ca2+转运(SERCA：1.4倍)和受磷蛋白(phospholamban)(PLN：2.8倍))的表达有所提高。
(2)使用实时PCR的基因表达分析
进行使用实时PCR的基因表达分析实验以进一步验证微阵列分析结果。对于经受通过在肌肉发育期期间施用PPARδ激动剂(CMDD1111)的胎儿重编程的小鼠组，脂肪酸氧化和产热的核心调控因子(例如肉碱棕榈酰转移酶1a(CPT-1a：1.5倍)、解偶联蛋白3(UCP3：4.2倍)、酰基Co-A合成酶(ACSL：1.4倍)、酰基Co-A脱氢酶(ACAD10：2.0倍)和NDUFA12(1.3倍))的表达有所提高。另外，脂连蛋白(ADIPOQ：2.5倍)的表达显著提高，该蛋白一般在慢肌纤维中表达并且已知提高脂肪酸氧化以改善糖尿病(图9)。
PGC-1α是被证明为脂肪酸氧化之共激活因子以及提高线粒体合成和慢肌纤维生成之核心调控因子的基因。该基因的表达由于PPARδ激动剂(CMDD1111)而提高了1.6倍。另外，已知在肌肉重建过程期间提高快肌纤维向慢肌纤维转化的CaMKII B和D的表达也分别提高了4.5倍和3.2倍。然而，之前已知通过功能缺失研究抑制慢肌纤维产生的HDAC4的表达降低了0.6倍(图10)。
对于骨骼肌，需要胞质钙的浓度用于兴奋-收缩偶联(excitation-contraction coupling)，并且其浓度本身是调节肌肉塑性的重要调节因素。在本发明中，具有增加的慢肌纤维的小鼠具有提高的已知在肌细胞中调节胞质钙之因子的表达。RYR2和RYR3是在肌质膜中调节钙外流的基因，其表达与对照组相比分别提高了2.2倍和3.6倍。ATP2A2是调节钙从细胞质向肌质网内流的基因，其表达提高了2.2倍。受磷蛋白(其调节ATP2A2的活性并且特异性地针对慢肌的基因)的表达提高了3.2倍。另外，TNNI3(5.8倍)、MYH6(6.8倍)和Myl7(4.8倍)的表达有所提高，它们与钙联合从而参与肌肉收缩(图11)。
(3)原代细胞培养和基因表达分析
通过微阵列分析和实时PCR分析发现，对于经受通过PPARδ激动剂(CMDD1111)的胎儿重编程的小鼠，RYR3、ATP2A2和PLN(它们是调节胞质钙浓度的核心基因)的表达显著增加。然而，尚未报道在这三个基因的启动子上存在PPAR应答元件(PPAR response element，PPRE)。因此，为了验证上述三个基因之表达的升高是否是PPARδ依赖性的，本发明人切除具有移除PPARδ基因之小鼠的肌肉并进行原代培养。在切除5日龄胎儿的后腿后，通过如Rando开发的相同方法进行原代培养(Rando等，J.Cell.Biol.，1994，125，1275-1287)。培养后，将成肌细胞转移至6孔板，之后当用300nM PPARδ激动剂(CMDD1111)处理后分化成肌管(myotube)。用300nM PPARδ激动剂(CMDD1111)将经分化的肌管再处理2天，之后通过使用TRIzol试剂(Gibco)提取总RNA。使所提取的RNA经受反转录以合成cDNA，之后将该cDNA用作实时PCR分析的模板。
如实时PCR的结果，已知直接受PPARδ调控的PDK4和CPT-1的表达分别提高了2.2倍和1.5倍。然而，在PPARδ缺失细胞中则没有变化。这意味着，PDK4和CPT-1的表达是PPARδ依赖性调控的。如在图12中可见，对于RYR(2.2倍)、PLN(1.7倍)、TNNI3(1.7倍)和ATP2A2(4.3倍)，也以相同的方式显示了该趋势。因此，PPARδ直接调控调节胞质钙浓度之基因的表达。
(4)对心肌细胞再生作用的验证
对于经受通过PPARδ激动剂(CMDD1111)的胎儿重编程的小鼠组，确证显著提高了已知一般在心肌中表达的基因(例如RYR2、ATP2A2和PLN)的表达。
(5)胞质钙的分析
为了确证通过RYR、SERCA和PLN之变化对胞质钙浓度的作用而进行使用钙特异性染料试剂(Flou4(分子探针))的实验。该实验方法如下。通过原代培养将经分离的肌细胞在具有附加载玻片的培养板上培养，之后当用300nM PPARδ激动剂(CMDD1111)处理后分化成肌管。将Flou4(终浓度：5μM)染料试剂放入经分化的肌细胞，之后培养30分钟。将不含钙的Kreb溶液用作培养基以测量胞质钙的变化，并用10mM咖啡因进行处理以激活钙通道。通过使用共聚焦显微镜测量细胞内钙离子变化。测量结果是，在添加有PPARδ激动剂(CMDD1111)的肌细胞中胞质钙的存留时间提高了43％(592±60相比847±77秒)(图13)。原因是，PPARδ提高了肌质膜中调节钙外流之RYR和抑制钙内流之PLN的表达。之前已经发现，胞质钙离子的浓度具有在肌细胞中产生力量或抑制疲劳的作用，尤其促进在肌肉重建过程期间慢肌的产生。因此，似乎经受根据本发明的通过PPARδ激活的胎儿重编程的小鼠由于对胞质钙离子之提高的影响而提高了慢肌纤维产生。
<实施例4>对经受通过PPARδ激活之胎儿重编程的小鼠之耐力提高作用的验证
慢肌纤维具有极好的脂解能力并且耐受由于运动而引起的疲劳，因此适于需要耐力的运动。为了测量经受通过PPARδ激动剂的胎儿重编程的小鼠的耐力提高作用，本发明人使用跑步机进行实验。
在实验之前，以7米/分钟的速度使小鼠运动5分钟，对此进行2天，以便使其适应运动设备。在第3天，进行主要的实验。关于实验方法，使小鼠以10米/分钟的速度奔跑60分钟，之后，将速度每15分钟提高1米/分钟，直至最大速度达到15米/分钟。对于雄性小鼠，与对照小鼠组相比，在施用PPARδ激动剂(CMDD1111)的小鼠组中，奔跑时间提高了2.9倍(235±26相比677±78分钟，P＜0.0001，n＝6)并且奔跑距离提高了3.0倍(9927±1168相比3303±394m，P＜0.0001)。对于雌性小鼠，奔跑时间提高了2.0倍(376±19相比761±17分钟，P＜0.0001，n＝4)并且奔跑距离也提高了2.1倍(5419±291相比11194±261m，P＜0.0001)，这显示出与雄性小鼠之结果相同的趋势(图14和15)。
<实施例5>测量经受通过PPARδ激活的胎儿重编程的小鼠的呼吸交换率(
Figure BDA00002999165900281
respiratory exchange ratio，RER)
RER是在一次呼吸中呼出的CO2量与吸入的O2量的比率。当碳水化合物主要用于能量产生时，RER是1.0；而当使用脂肪时，RER是0.7。在本发明中，越来越多地产生经受胎儿重编程的小鼠的慢肌纤维。为了评价这种慢肌纤维之产生的提高是否实际上影响小鼠能量代谢，使用血氧仪(Columbus)进行RER实验。结果可以看出，施用载剂的小鼠组比PPARδ激动剂(CMDD1111)施用小鼠组具有更低的RER值，因此与碳水化合物相比使用了更多的脂肪(图16)。因为RER具有取决于时间的周期值，所以为了检查两组之间的RER差别，通过使用AUL更清楚地比较了这两组之间的RER差别。对照组的平均AUL值是107.4±1.4。而经受胎儿重编程的小鼠组的平均AUL值是102.2±2.8，该值低于小鼠对照组的值(图17)。
本发明人通过以下公式检查两组之间脂质氧化能力的差别。
碳水化合物氧化＝(4.51·RER-3.18)·VO2
脂质氧化＝1.67·(1-RER)·VO2
如计算结果可以看出，与施用载剂的对照组相比，在胎儿编程期期间施用PPARδ激动剂(CMDD1111)的小鼠组使用平均提高44％(6.6mg/kg分钟相比9.5mg/kg分钟)的脂质，和降低20％(48mg/kg分钟相比38mg/kg分钟)的碳水化合物。因此，可以看出，在胎儿编程期期间激活PPARδ的小鼠提高了慢肌纤维产生并因此提高了脂肪代谢。
<实施例6>对经受通过PPARδ激活的胎儿重编程之小鼠的肥胖和糖尿病预防/抑制作用的验证
即使在妊娠期和哺乳期期间使经受根据本发明的通过PPARδ的胎儿重编程的小鼠仅施用PPARδ激动剂化合物，其脂肪代谢能力持续升高，甚至在成体时也是如此。脂肪代谢与肥胖和糖尿病的发生深度相关。因此，本发明人检验了PPARδ对代谢综合征之发生的胎儿重编程作用。经总共84天用高脂饲料(脂肪含量：35％)饲喂13周龄的对照组和施用组小鼠，同时每周称重一次。结果可以看出，如图18所示，与对照组相比，在经受通过PPARδ激动剂化合物(CMDD1111)的胎儿重编程的小鼠中体重增长被抑制了8％。
本发明的研究人员在用高脂饲料饲喂小鼠17周以诱导糖尿病后进行了葡萄糖耐量试验(
Figure BDA00002999165900291
glucose tolerance test，GTT)。根据由Kelly提议的方法进行实验，为了确证其在肌肉中的作用，采用过夜禁食进行激发。通过使用腹膜内注射施用葡萄糖(1mg/kg)，之后测量2小时内血液葡萄糖水平变化。结果，与对照组的小鼠相比，在施用组的小鼠中禁食血液葡萄糖水平较低，最大血液葡萄糖浓度较低，并且葡萄糖清除时间较短(图19)。同时，进行了胰岛素耐量试验(图20)。综合上述结果，可以看出，经受通过PPARδ激活的胎儿重编程的动物由于增加了慢肌纤维而提高了耐力，并且预防和抑制了由高脂饮食引起之肥胖和糖尿病的发生。
<实施例7>对经受通过PPARδ激活的胎儿重编程之小鼠的记忆改善作用的验证
为了验证经受通过PPARδ激动剂的胎儿重编程的小鼠的记忆改善作用而进行动物实验。为了验证所发明的物质在脑形成阶段的作用，在妊娠期和哺乳期期间以10mg/kg/天的浓度向妊娠小鼠经口施用PPARδ激动剂(CMDD1111)。当胎儿成为8周龄成体时，进行Morris水迷宫试验以比较对照组和施用组之间的记忆。该试验可检验特定的学习和记忆，并且是主要依赖于脑中海马(
Figure BDA00002999165900301
hippocampus)的任务。如实验结果，对于对照组，需要用于发现平台的平均时间是26秒和22秒(分别为雄性和雌性)；对于施用组，是9秒和6秒(分别为雄性和雌性)。因此，证实PPARδ激动剂在胎儿编程期期间改善了记忆，并且该作用维持到成年。
[表1]
水迷宫试验结果
Figure BDA00002999165900302
<实施例8>对具有不同结构之PPARδ激动剂的胎儿重编程作用的验证
为了完成本发明，检验具有与上述CMDD111不同化学结构之PPARδ激动剂的胎儿编程作用。
(1)对使用PPARδ激动剂(CMDD1226)之胎儿重编程作用的验证
为了验证通过CMDD1226的胎儿重编程的耐力增强作用，使用妊娠的C57BL/6小鼠进行实验。在妊娠期和哺乳期期间每天以10mg/kg/天的浓度向妊娠小鼠施用CMDD1226，当成为7周龄成体时通过使用跑步机测量胎儿的耐力。结果，与对照组相比，经受胎儿重编程的组在奔跑时间上有1.9倍的提高并且在奔跑距离上有2.0倍的提高，证实了通过PPARδ激动剂的耐力提高作用(图21)。
(2)使用GW501516的胎儿编程(验证作用和确定最佳施用期)
进行用于验证GW501516之胎儿重编程作用和确定其最佳施用期的实验。图1示出了实验方法，针对三种施用期(妊娠期、哺乳期以及妊娠期和哺乳期二者)进行实验。如实验结果，与对照组相比，仅在妊娠期期间施用PPARδ激动剂的组在奔跑时间和奔跑距离上分别有2.6倍和3.2倍的提高，仅在哺乳期期间施用PPARδ激动剂的组在奔跑时间和奔跑距离上分别有2.4倍和3.0倍的提高。与对照组相比，在妊娠期和哺乳期二者期间施用PPARδ激动剂的组在耐力上具有最明显的提高并且有5.1倍和6.6倍的提高(图22)。
(3)使用PPARδ激动剂(CMDD1112)的胎儿编程(验证作用和确定最佳施用浓度)
为了验证与GW501516相比具有针对PPARδ之优秀选择性的CMDD1112的胎儿重编程作用和确定该PPARδ激动剂的最佳施用浓度，通过使用四种浓度(1、2、5、10mg/kg/天)进行实验。如实验结果，确证在1和2mg/kg/天的浓度下未展现出耐力增强作用并且仅在5mg/kg/天的浓度下增强了耐力(奔跑时间：1.4倍，奔跑距离：1.5倍)(图23和24)。
在本发明中，如通过PPARδ激动剂的动物胎儿重编程的结果，为了检查耐力增强作用而对三种具有不同结构的物质进行实验。实验结果显示，所有的三种PPARδ激动剂均展现出耐力增强作用，因此PPARδ激动剂可具有以下作用：提高慢肌产生、增强耐力、预防代谢综合征(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)和改善记忆。如使用GW501516的实验结果，当在妊娠期和哺乳期二者期间施用PPARδ激动剂后，可确证优秀的作用。另外，如使用CMDD1112的实验结果，仅在5mg/kg/天或更高的浓度下在胎儿重编程的过程中观察到作用。然而，因为所有的激动剂均具有不同的激活浓度，所以具有不同结构的物质可具有较低激活浓度。
<实施例9>在II型糖尿病小鼠模型中通过胎儿重编程对糖尿病预防/抑制作用的验证
确证通过本发明开发的PPARδ之胎儿重编程方法预防/抑制糖尿病的发生，甚至在具有由于遗传缺陷之先天性糖尿病的db/db小鼠中也是如此。本发明的研究人员通过使用瘦蛋白受体(leptin receptor)缺陷小鼠(db/db)检查PPARδ的胎儿重编程作用。在使异型雌性和雄性小鼠杂交之后，仅在哺乳期期间向雌性小鼠施用PPARδ激动剂(CMDD1111)。仅使用具有诱导糖尿病的同型雄性胎儿通过基因分析和血液葡萄糖分析进行葡萄糖耐量试验(GTT)。如结果，通过PPARδ的胎儿重编程改善了葡萄糖耐量，如图26所示。
<实施例10>用于胎儿重编程之新PPARδ激动剂的开发
如上所述，通过胎儿重编程哺乳动物(包括人在内)，PPARδ激动剂可提高胎儿的慢肌纤维产生、增强耐力、预先预防代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)和改善记忆。
另外，本发明开发了用于哺乳动物胎儿重编程的新的PPARδ激动剂，并验证了该物质的体外和体内作用。
2.PPARδ激动剂的开发
在本发明中，为了更有效地实现胎儿重编程，开发了以下化学式V所示的新的PPARδ激动剂。
[化学式V]
Figure BDA00002999165900321
[在化学式V中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构：
Figure BDA00002999165900331
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。
然而，以下实施例仅用于示例本发明，因此本发明的范围不限于以下实施例。
<实施例11>化合物1的制备
Figure BDA00002999165900332
将通过使用现有方法(WO2006/091047)获得的500mg(1.26mmol)化合物(
Figure BDA00002999165900333
)和172mg(2.0当量)咪唑完全溶于20ml二甲基甲酰胺。缓慢添加210mg(1.1当量)叔丁基二甲基氯硅烷，并在室温下搅拌4小时。反应完成后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。使用硅胶柱纯化后，在减压下将溶剂蒸馏，从而获得标题化合物。
<实施例12>化合物2的制备
Figure BDA00002999165900341
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1mg(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(
Figure BDA00002999165900342
lithiumdiisopropyl amide，LDA)。之后，将199mg(0.98mmol)4-苯基苄基氯添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(t，2H)，7.65(t，2H)，7.52～7.23(m，6H)，7.14(t，2H)，7.05(t，2H)，6.63(t，1H)，4.54(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.11(s，3H)，1.89(s，3H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)
<实施例13>化合物3的制备
Figure BDA00002999165900343
将由实施例12制备的500mg(0.74mmol)化合物2完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.8ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(
Figure BDA00002999165900351
Tetrabutylammoniumfluoride，TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(t，2H)，7.65(t，2H)，7.54～7.31(m，6H)，7.17(t，3H)，7.07(t，1H)，6.61(t，1H)，4.95(s，1H)，4.54(m，1H)，3.40(m，1H)，3.13(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)
<实施例14>化合物4的制备
将由实施例13制备的300mg(0.53mmol)化合物3、10ml含5％水的丙酮和185mg(0.53mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下混匀。向其中添加71μl溴乙酸乙酯(0.64mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.65(d，2H)，7.54～7.23(m，6H)，7.18(t，2H)，7.05(t，2H)，6.62(t，1H)，4.60(s，2H)，4.24(q，2H)，4.12(q，1H)，3.43(d，1H)，3.14(d，1H)，2.21(s，3H)，2.06(s，3H)，1.25(t，3H)
<实施例15>化合物5的制备
Figure BDA00002999165900361
将由实施例14制备的300mg(0.46mmol)化合物4与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.66(d，2H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，7.41(t，2H)，7.39(t，1H)，7.26(d，3H)，7.05(d，1H)，6.52(d，1H)，4.56(m，3H)，3.40(q，1H)，3.12(q，1H)，2.15(s，3H)，1.79(s，3H)
<实施例16>化合物6的制备
Figure BDA00002999165900362
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1mg(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将216mg(0.98mmol)4-(4-氟苯基)-苄基氯添加至反应溶液中，然后使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.66(d，2H)，7.45(m，2H)，7.38(d，2H)，7.13～7.06(m，6H)，6.64(t，1H)，4.54(m，1H)，3.42(m，1H)，3.13(m，1H)，2.15(s，3H)，1.87(s，3H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)
<实施例17>化合物7的制备
Figure BDA00002999165900371
将由实施例16制备的500mg(0.72mmol)化合物6完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.8ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.67(d，2H)，7.50(m，2H)，7.41(d，2H)，7.17～7.05(m，6H)，6.63(t，1H)，4.95(s，1H)，4.54(m，1H)，3.40(m，1H)，3.13(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89(s，3H)
<实施例18>化合物8的制备
Figure BDA00002999165900372
将由实施例17制备的300mg(0.52mmol)化合物7、10ml含5％水的丙酮和179mg(1.29mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下混匀。向其中添加69μl溴乙酸乙酯(0.62mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.67(d，2H)，7.50(m，2H)，7.41(d，2H)，7.17～7.05(m，6H)，6.63(t，1H)，4.59(s，2H)，4.55(q，1H)，4.23(q，2H)，3.40(q，1H)，3.11(q，1H)，2.20(s，3H)，1.87(s，3H)，1.26(t，3H)
<实施例19>化合物9的制备
Figure BDA00002999165900381
将由实施例18制备的300mg(0.45mmol)化合物8与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.46(d，2H)，7.37(m，2H)，7.31(d，2H)，7.04～6.88(m，6H)，6.35(t，1H)，4.50(t，1H)，3.91(S，2H)，3.30(q，1H)，3.01(q，1H)，1.84(S，3H)，1.70(S，3H)
<实施例20>化合物10的制备
Figure BDA00002999165900382
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将252mg(0.98mmol)4-(3，4，5-三氟苯基)苄基氯添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.18～7.04(m，6H)，6.63(t，1H)，4.54(m，1H)，3.41(q，1H)，3.13(q，1H)，2.11(s，3H)，1.88(s，3H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)
<实施例21>化合物11的制备
Figure BDA00002999165900391
将由实施例20制备的500mg(0.69mmol)化合物10完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.7ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.18～7.04(m，6H)，6.63(t，1H)，5.01(s，1H)，4.53(m，1H)，3.41(q，1H)，3.13(q，1H)，2.15(s，3H)，1.86(s，3H)
<实施例22>化合物12的制备
将由实施例21制备的300mg(0.49mmol)化合物11、10ml含5％水的丙酮和146mg(1.29mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加65μl溴乙酸乙酯(0.58mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17～7.06(m，6H)，6.55(t，1H)，4.57(s，2H)，4.53(q，1H)，4.23(q，2H)，3.41(q，1H)，3.13(q，1H)，2.20(s，3H)，1.88(s，3H)，1.25(t，3H)
<实施例23>化合物13的制备
Figure BDA00002999165900402
将由实施例22制备的300mg(0.43mmol)化合物12与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.66(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17～7.06(m，6H)，6.55(t，1H)，4.57(s，2H)，4.51(t，1H)，4.20(s，2H)，3.33(q，1H)，3.06(q，1H)，1.96(s，3H)，1.72(s，3H)
<实施例24>化合物14的制备
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将265mg(0.98mmol)4-(4-三氟苯基)苯基苄基氯添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例25>化合物15的制备
Figure BDA00002999165900412
将由实施例24制备的500mg(0.67mmol)化合物14完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.68ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例26>化合物16的制备
Figure BDA00002999165900421
将由实施例25制备的300mg(0.48mmol)化合物15、10ml含5％水的丙酮和164mg(1.19mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加63μl溴乙酸乙酯(0.57mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例27>化合物17的制备
Figure BDA00002999165900422
将由实施例26制备的300mg(0.42mmol)化合物16与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.59(d，2H)，7.50(m，4H)，7.38(d，2H)，7.10(d，2H)，6.90(m，2H)，6.38(t，1H)，4.50(t，1H)，4.07(s，2H)，3.33(q，1H)，3.06(q，2H)，1.69(s，3H)，1.24(s，3H)
<实施例28>化合物18的制备
Figure BDA00002999165900431
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将266mg(0.98mmol)5-(氯甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例29>化合物19的制备
将由实施例28制备的500mg(0.67mmol)化合物18完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.68ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例30>化合物20的制备
Figure BDA00002999165900441
将由实施例29制备的300mg(0.48mmol)化合物19、10ml含5％水的丙酮和164mg(1.19mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加63μl溴乙酸乙酯(0.57mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例31>化合物21的制备
Figure BDA00002999165900442
将由实施例30制备的300mg(0.42mmol)化合物20与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.94(d，2H)，7.78(d，2H)，7.61～7.47(m，5H)，7.33(d，1H)，6.89(d，2H)，6.38(t，1H)，4.46(t，1H)，4.04(s，2H)，3.27(q，1H)，3.02(q，2H)，1.84(s，3H)，1.75(s，3H)
<实施例32>化合物22的制备
Figure BDA00002999165900451
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将266mg(0.98mmol)4-(3-三氟苯基)苯基苄基氯添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例33>化合物23的制备
Figure BDA00002999165900452
将由实施例32制备的500mg(0.67mmol)化合物22完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.68ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例34>化合物24的制备
将由实施例33制备的300mg(0.48mmol)化合物23、10ml含5％水的丙酮和164mg(1.19mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加63μl溴乙酸乙酯(0.57mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例35>化合物25的制备
Figure BDA00002999165900462
将由实施例34制备的300mg(0.42mmol)化合物24与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.78(s，1H)，7.68(m，3H)，7.58～7.45(m，4H)，7.20(d，3H)，7.07(t，1H)，6.57(t，1H)，4.70(s，2H)，4.57(t，1H)，3.43(q，1H)，3.15(q，1H)，2.18(s，3H)，1.81(s，3H)
<实施例36>化合物26的制备
Figure BDA00002999165900471
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将250mg(0.98mmol)4-(3-氯-4-三氟甲基)苯基苄基氯添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例37>化合物27的制备
Figure BDA00002999165900472
将由实施例36制备的500mg(0.69mmol)化合物26完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.72ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.67(d，2H)，7.56(q，1H)，7.37(m，3H)，7.22～7.05(m，5H)，6.58(t，1H)，5.17(s，1H)，4.54(q，1H)，3.42(q，1H)，3.13(q，1H)，2.17(s，3H)，1.87(s，3H)
<实施例38>化合物28的制备
Figure BDA00002999165900481
将由实施例37制备的300mg(0.49mmol)化合物27、10ml含5％水的丙酮和169mg(1.19mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加65μl溴乙酸乙酯(0.59mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例39>化合物29的制备
Figure BDA00002999165900482
将由实施例38制备的300mg(0.43mmol)化合物28与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml 0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.67(d，2H)，7.56(q，1H)，7.37(m，3H)，7.22～7.05(m，5H)，6.58(t，1H)，4.62(s，2H)，4.56(q，1H)，3.42(q，1H)，3.14(q，1H)，2.19(s，3H)，1.81(s，3H)
<实施例40>化合物30的制备
Figure BDA00002999165900491
将由实施例11制备的500mg(0.98mmol)化合物1溶解于20ml无水四氢呋喃中，然后使温度降低至-78℃。向其中缓慢添加1.1ml(1.8M，2.0当量)二异丙基氨基化锂(LDA)。之后，将257mg(0.98mmol)5-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00002999165900492
唑添加至反应溶液中，并使反应温度缓慢升高至室温。再反应30分钟后，用氯化铵水溶液终止反应。通过使用乙酸乙酯和盐溶液萃取有机溶剂，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例41>化合物31的制备
Figure BDA00002999165900493
将由实施例40制备的500mg(0.72mmol)化合物30完全溶解于10ml四氢呋喃中。在室温下缓慢添加1.80ml(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)四丁基氟化铵(TBAF)。反应30分钟后，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用硫酸镁从有机层移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
<实施例42>化合物32的制备
Figure BDA00002999165900501
将由实施例41制备的300mg(0.53mmol)化合物31、10ml含5％水的丙酮和182mg(1.19mmol，2.5当量)碳酸钾在室温下搅匀。向其中添加70μl溴乙酸乙酯(0.63mmol，1.2当量)，之后剧烈搅拌4小时。反应终止后，通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，之后使用硫酸镁移除水分。过滤后，在减压下将溶剂蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化残留物，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.66(m，2H)，7.20～7.08(m，4H)，6.58(t，1H)，6.22(s，1H)，4.61(s，2H)，4.57(t，1H)，4.25(m，2H)，3.42(q，1H)，3.14(q，1H)，1.88(s，3H)，1.57(s，3H)，1.27(t，3H)
<实施例43>化合物33的制备
将由实施例34制备的300mg(0.46mmol)化合物32与15ml THF和10ml水混匀，之后在0℃下再搅拌60分钟。反应终止后，向其中添加2.5ml 0.5M NaHSO4。通过使用盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后过滤。在减压下将溶剂蒸馏，然后采用LH-20柱色谱法纯化，从而获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.66(m，2H)，7.20～7.08(m，4H)，6.58(t，1H)，6.22(s，1H)，4.70(q，1H)，4.63(s，2H)，3.44(q，1H)，3.25(q，1H)，2.21(s，3H)，2.02(s，3H)
<实施例44>对所开发物质之体外活性的验证(转染测定)
通过使用CV-1细胞进行该测定。在具有包含10％FBS、DBS(脱脂的)和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基的96孔板上于37℃在5％二氧化碳的培养箱中培养细胞。分四个阶段进行试验：细胞接种、转染、用所开发的物质处理和结果确证。以5,000个细胞/孔的细胞密度在96孔板上接种CV-1细胞，24小时后进行转染。将PPAR质粒DNA、报道基因DNA和β-半乳糖苷酶DNA与转染试剂混合，之后用于处理细胞。将所开发的物质溶解于二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)，之后通过使用多种浓度的介质用于处理细胞。在培养箱中培养24小时后，用裂解缓冲液裂解细胞，并且使用发光计和酶标仪(microplate reader)测量萤光素酶活性和β-半乳糖苷酶活性。用β-半乳糖苷酶值校准所测量的萤光素酶值，用图描述该值并且确定EC50。
[表2]
EC50数据
如表2可见，根据本发明的化合物对于PPARδ是高度选择性的，并且对于PPARδ具有2～200nM的活性。
<实施例45>对所开发物质之体内活性的验证
为了确证通过体外试验结果展现优秀PPARδ活性的化合物5和9的体内作用而进行动物试验。
(1)肥胖抑制作用的验证
为了确证根据本发明的物质的体内作用，进行了使用小鼠的试验。使用8周龄C57BL/6小鼠并且将含有35％脂肪的饲料用于诱导肥胖。经60天的高脂饮食期间经口施用载剂以及化合物5和9(10mg/kg/天)。实验结果确证，与施用载剂的对照组相比，施用化合物5的组具有35％的肥胖抑制作用，施用化合物9的组具有33％的肥胖抑制作用。
(2)对糖尿病改善作用的验证
为了验证根据本发明的物质的糖尿病改善作用，进行了葡萄糖耐量试验(GTT)。向患有高脂诱导糖尿病的小鼠(经70天经口施用药物)经腹部施用葡萄糖(1.5g/kg)，然后测量2小时内血液葡萄糖水平变化。结果，施用化合物5和9(10mg/Kg/天)的组与对照组相比在20至40分钟表现出快速降低血液葡萄糖水平，并且在100分钟后表现出完全葡萄糖清除。与此相反，施用载剂的小鼠对照组未维持正常的血液葡萄糖水平，甚至在120分钟后也是如此。这些结果证实，所开发的物质(化合物5和9)有效改善了糖尿病。
(3)高脂血症
已知高密度脂蛋白胆固醇(HDL)在治疗脂质代谢病症(例如动脉硬化和高脂血症)同时降低表皮细胞的胆固醇水平和缓解炎症反应中发挥重要的作用。为了确证化合物5和9(本发明所开发的物质)的高密度胆固醇提高作用，从经6周饲喂含有10％脂肪之饲料的小鼠中分离血清。如分析血清中高密度脂质胆固醇(HDL)浓度的结果，施用GW501516的组显示出了29％的HDL提高，但是施用化合物5和9的组分别显示出了68％和62％的HDL升高。
(4)动脉硬化预防和治疗作用
为了验证化合物5和9(本发明所开发的物质)的动脉硬化预防和治疗作用而进行使用ApoE-/-小鼠的体内试验。经14周用HDL饲料(21％高脂肪和1.25％高胆固醇饲料)饲喂作为动脉硬化疾病模型的ApoE-/-小鼠，从而诱导动脉硬化，之后经后4周向该小鼠施用化合物5和9。采用药物处理方式。切除小鼠的动脉，之后通过en face法进行分析。结果确证了化合物5和9在动脉硬化的发生上分别有23％和18％的降低。
(5)对肌肉耐力增强作用的验证
为了验证根据本发明的物质的肌肉耐力增强和肌肉功能改善作用，进行了动物实验。为了确证胎儿重编程作用，以10mg/kg/天的浓度经口施用化合物5和9。如皮肤移除后观察肌肉的结果，施用组比对照组颜色更红。为了确证该肌肉纤维变化对肌肉耐力增强和肌肉功能改善的作用，进行了使用跑步机的试验。结果确证了所开发的物质显著地提高奔跑时间和奔跑距离，这证实所开发的物质增强了耐力。
[表3]
使用跑步机的耐力试验结果
Figure BDA00002999165900541
另外，验证所开发的物质有效增强肌肉耐力和改善肌肉功能。使10周龄C57BL/6小鼠运动，同时以10mg/kg/天的浓度经口施用所开发的物质。经30天每天一次使用跑步机使小鼠运动30分钟。分别在以下运动条件下进行运动：2米/分钟运动5分钟，5米/分钟运动5分钟，8米/分钟运动5分钟和20米/分钟运动5分钟。在试验结束时，通过使用跑步机测试肌肉耐力增强和肌肉功能改善作用。如结果，处理组与对照组相比显示出提高了奔跑时间(化合物5：1.7倍，化合物9：1.5倍)和奔跑距离(化合物5：1.8倍，化合物9：1.5倍)。
(6)对记忆改善作用的验证
为了验证根据本发明的物质的记忆改善作用，进行了动物试验。在胎儿重编程期期间以10mg/kg/天的浓度向母体经口施用化合物5和9(所开发的物质)。使用Morris水迷宫试验确证对照组和施用组之间脑功能的差异。如结果，与对照组(载剂：28秒)相比，施用所开发的物质之组的记忆显著提高(化合物5：8.2秒，化合物9：9.7秒)。
<实施例46>制备包含作为活性组分之PPARδ激动剂的制剂
可向包括人在内的哺乳动物经口或非经口施用本发明的PPARδ激动剂。含有作为有效组分之PPARδ激动剂的组合物不限于特定制剂并且可配制成经口施用、滴液(
Figure BDA00002999165900542
drip liquid)、片剂、研制剂(
Figure BDA00002999165900543
trituration)、液体栓剂(
Figure BDA00002999165900544
liquid suppository)、外用、贴剂、静脉注射剂、散剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂、混悬剂、液体、安瓿、注射剂等，并且可适用于任何其他形状的药物。
制备实施例1：片剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备片剂。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)15mg
乳糖95mg
羟丙基纤维素3mg
羧甲基纤维素钙8mg
硬脂酸镁0.5mg
制备实施例2：散剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备散剂。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)30mg
乳糖20mg
淀粉15mg
硬脂酸镁：适量
制备实施例3：胶囊的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备硬胶囊。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)80mg
乳糖30mg
淀粉25mg
滑石粉2mg
硬脂酸镁：适量
制备实施例4：软胶囊的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备软胶囊的成分。通过常规方法制备软胶囊，每个胶囊使用明胶132mg、浓缩甘油50mg、70％D-山梨醇6mg、适量的作为香料成分的乙基香兰素和作为包衣剂的巴西棕榈蜡。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)80mg
聚乙二醇400 400mg
浓缩甘油50mg
纯化水35mg
制备实施例5：混悬剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备混悬剂。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)50mg
异构化糖10g
糖25mg
羧甲基纤维素钙50mg
柠檬味香料，适量
通过使用纯化水将总制备量调至100ml。
制备实施例6：注射剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备含有以下组分的成分的各个安瓿(2ml)。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)20mg
甘露醇180mg
注射用无菌蒸馏水2974mg
磷酸二钠26mg
制备实施例7：软膏剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备软膏剂(软膏剂实施例1至3)。
[软膏剂实施例1]
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.5wt％
白凡士林70wt％
矿物油5wt％
聚氧乙烯硬脂醚(
Figure BDA00002999165900571
polyoxylstearyl ether)5wt％
聚乙二醇(例如：PEG400或USP)19.2wt％
丁基羟基茴香醚0.3wt％
[软膏剂实施例2]
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.5wt％
白凡士林70wt％
矿物油5wt％
聚氧乙烯硬脂醚5wt％
聚乙二醇(例如：PEG400或USP)19.2wt％
丁基羟基茴香醚0.2wt％
对羟基苯甲酸酯(例如：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)0.1wt％
[软膏剂实施例3]
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.01至2wt％
白凡士林30至75wt％
矿物油2至10wt％
聚氧乙烯硬脂醚0.3至10wt％
聚乙二醇(例如：PEG400或USP)2至45wt％
丁基羟基茴香醚0wt％或0.002至2.5wt％
对羟基苯甲酸酯(例如：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)0wt％或0.01至1.5wt％
制备实施例8：乳膏剂的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备用于局部外用的乳膏剂(乳膏剂实施例1和2)。
[乳膏剂实施例1]
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.1wt％
白凡士林40wt％
矿物油11wt％
聚氧乙烯硬脂醚8.5wt％
丙二醇18wt％
丁基羟基茴香醚0.02wt％
纯化水，适量(22.38wt％)
[乳膏剂实施例2]
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.01至3wt％
白凡士林30至75wt％
矿物油2至10wt％
聚氧乙烯硬脂醚0.3至10wt％
丙二醇0.3至45wt％
丁基羟基茴香醚0.002至2.5wt％
对羟基苯甲酸酯(例如：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)0.01至3.5wt％
纯化水，适量(2至30wt％)
制备实施例9：饮料的制备
通过常规方法同时将纯化水与以下组分混合来制备总体积100mL的饮料。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)2mg
柠檬酸9g
白糖9g
葡萄糖2.8g
DL-苹果酸0.25g
纯化水，适量
制备实施例9：食品的制备
9-1.用于烹饪之调味品的制造
通过使用按重量计0.0010.2份的化学式1的化合物(例如：化合物5或9)制造用于促进健康的烹饪调味品料。
9-2.基于面粉之食品的制造
通过使用添加有按重量计0.001～0.2份的化学式1的化合物(例如：化合物5或9)的面粉(
Figure BDA00002999165900591
flour)来制造用于促进健康的食品，以制作面包、蛋糕、饼干(cookie)、薄脆饼干(
Figure BDA00002999165900593
cracker)和面条
9-3.乳制品的制造
通过使用添加有按重量计0.001～0.2份的化学式1的化合物(例如：化合物5或9)的牛奶来制造多种乳制品(例如奶油(
Figure BDA00002999165900594
butter)、冰激淋、奶粉和婴儿食品)。
9-4.汁液(juice)的制造
通过将按重量计0.001～0.2份的化学式1的化合物(例如：化合物5或9)添加至1,000ml的蔬菜(例如番茄或胡萝卜)或水果(例如苹果、葡萄、柑橘(
Figure BDA00002999165900596
orange)或菠萝)的汁液中来制造促进健康的汁液。
制备实施例10：动物饲料的制备
通过常规方法同时混合以下组分来制备1kg动物饲料。
化学式1的化合物(例如：化合物5或9)0.1g
酪蛋白200g
玉米淀粉400g
dyestrose
Figure BDA00002999165900601
130g
糖100g
纤维素50g
大豆油70g
抗氧化剂(例如：叔丁基氢醌)0.02g
无机物质(例如：盐混合物)35g
维生素(例如：维生素混合物)10g
L-胱氨酸3g
酒石酸氢胆碱2g
工业实用性
根据本发明，PPARδ激动剂在胚胎发生和早期胎儿发育期期间调节钙离子以增加慢肌纤维并因此改善肌肉耐力，从而改善脂质和葡萄糖代谢和重编程整个身体的代谢，因此预防/抑制代谢性疾病(例如，在成体或成年身体中由高脂饮食和缺乏运动引起的肥胖和糖尿病)的发生和改善记忆。因此，PPARδ激动剂可用于药剂组合物、孕妇的营养补充剂、动物的药剂组合物、动物的耐力增强剂、奶粉和婴儿食品的组合物以及动物饲料的组合物，从而用于通过胎儿重编程增强人和动物的耐力，预防/抑制代谢性疾病(例如肥胖、糖尿病、动脉硬化和脂肪肝)，以及改善记忆。

Claims (49)

1.一种用于哺乳动物的胎儿重编程的组合物，所述组合物包含作为有效组分的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物增强通过胎儿重编程方法而出生或产生之对象的肌肉耐力，预防所述对象的代谢性疾病，或改善所述对象的记忆。
3.权利要求2的组合物，其中所述代谢性疾病是肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化或脂肪肝。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物提高子孙后代的出生率，改善对疾病的耐受性或者延长寿命。
5.权利要求1的组合物，其中所述哺乳动物是人。
6.权利要求1的组合物，其中所述哺乳动物排除人。
7.权利要求1的组合物，其中在妊娠期、哺乳期或者妊娠期和哺乳期期间向母体或者其子孙后代施用所述组合物。
8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式I所示：
[化学式I]
[在化学式I中，A是氧(O)、氮(NH)、硫(S)或硒(Se)；B是
Figure FDA00002999165800012
R1选自以下结构；
Figure FDA00002999165800021
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800022
或以下结构；
Figure FDA00002999165800023
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C8烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C8烷基；
R6是氢、C1-C8烷基、C2-C7烯基、碱金属、碱土金属或有机酸；
R11和R12各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C7烷基、杂环基、C1-C7烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m和n各自独立地是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
r是1～3的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
9.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式II所示：
[式II]
Figure FDA00002999165800031
[在化学式I中，A是硫(S)或硒(Se)；B是
Figure FDA00002999165800032
R1选自以下结构；
Figure FDA00002999165800033
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800034
或以下结构；
Figure FDA00002999165800041
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
10.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式III所示：
[式III]
Figure FDA00002999165800051
[在化学式III中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；B是
Figure FDA00002999165800052
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800053
或以下结构；
Figure FDA00002999165800054
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
11.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式IV所示：
[式IV]
Figure FDA00002999165800061
[在化学式IV中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800062
或以下结构；
Figure FDA00002999165800063
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
12.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式V所示：
[化学式V]
Figure FDA00002999165800071
[在化学式V中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构；
Figure FDA00002999165800072
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
13.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂如化学式VI所示：
[化学式VI]
[在化学式VI中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构；
Figure FDA00002999165800082
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、C1-C3烷基或卤素；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
14.权利要求8的组合物，其中所述PPARδ激动剂选自以下化合物：
Figure FDA00002999165800083
Figure FDA00002999165800091
Figure FDA00002999165800101
Figure FDA00002999165800111
15.一种如化学式V所示的衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐：
[化学式V]
Figure FDA00002999165800121
[在化学式V中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构；
Figure FDA00002999165800122
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
16.权利要求15的衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐，所述衍生物如化学式VI所示：
[化学式VI]
Figure FDA00002999165800131
[在化学式VI中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构；
Figure FDA00002999165800132
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、C1-C3烷基或卤素；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
17.权利要求16的衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐，所述衍生物选自以下化合物：
Figure FDA00002999165800161
18.一种药物组合物，其用于治疗和预防动脉硬化或高脂血症、治疗和预防高胆固醇血症、治疗和预防脂肪肝、治疗和预防糖尿病、治疗和预防肥胖、加强肌肉、治疗和预防肌肉疾病、增强耐力、改善记忆、或者治疗和预防痴呆或帕金森病，所述组合物包含作为有效组分的权利要求15的化学式V之衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐。
19.一种用于功能性食品补充剂、功能性饮料、食品添加剂、和动物饲料的组合物，其包含作为有效组分的权利要求15的化学式V之衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐。
20.一种用于功能性化妆品的组合物，其用于预防和改善肥胖、预防和改善脂肪肝、加强肌肉、预防和改善肌肉疾病、以及增强耐力，所述组合物包含作为有效组分的权利要求15的化学式V之衍生物或者其水合物、溶剂合物、立体异构体或可药用盐。
21.一种排除人之外的哺乳动物的胎儿重编程方法，所述方法包括向所述排除人之外的哺乳动物施用PPARδ激动剂。
22.权利要求21的方法，其中所述方法增强通过所述胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆。
23.权利要求22的方法，其中所述代谢性疾病是肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化或脂肪肝。
24.权利要求21的方法，其中所述方法提高子孙后代的出生率、改善对疾病的耐受性或者延长寿命。
25.权利要求21的方法，其中在妊娠期、哺乳期或者妊娠期和哺乳期期间向母体或其后代施用PPARδ激动剂。
26.权利要求21至25中任一项的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式1所示。
[化学式I]
Figure FDA00002999165800171
[在化学式I中，A是氧(O)、氮(NH)、硫(S)或硒(Se)；B是
Figure FDA00002999165800181
R1选自以下结构；
Figure FDA00002999165800182
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800183
或以下结构：
Figure FDA00002999165800184
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C8烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C8烷基；
R6是氢、C1-C8烷基、C2-C7烯基、碱金属、碱土金属或有机酸；
R11和R12各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C7烷基、杂环基、C1-C7烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m和n各自独立地是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
r是1～3的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
27.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式II所示：
[化学式II]
Figure FDA00002999165800191
[在化学式I中，A是硫(S)或硒(Se)；B是
Figure FDA00002999165800192
R1选自以下结构：
Figure FDA00002999165800193
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800201
或以下结构：
Figure FDA00002999165800202
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
28.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式III所示：
[化学式III]
Figure FDA00002999165800211
[在化学式III中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；B是
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800213
或以下结构：
Figure FDA00002999165800214
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R3是氢、C1-C5烷基或卤素；
R4和R5各自独立地是氢或C1-C5烷基；
R6是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、碱金属或碱土金属；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
m是1～4的整数；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R2、R3、R4、R5、R6、R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
29.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式IV所示：
[化学式IV]
Figure FDA00002999165800221
[在化学式IV中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自氢、C1-C5烷基、
Figure FDA00002999165800222
或以下结构；
Figure FDA00002999165800223
X是硫(S)或硒(Se)；
Y是碳(CH)或氮(N)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R21是氢、卤素、C1-C5烷基、杂环基、C1-C5烷氧基、被卤素取代的C1-C5烷基或被卤素取代的苯基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；
s是1～5的整数；并且
R11和R21的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
30.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式V所示：
[化学式V]
Figure FDA00002999165800231
[在化学式V中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构：
Figure FDA00002999165800232
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基和烷氧基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
31.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂如化学式VI所示：
[化学式VI]
Figure FDA00002999165800241
[在化学式VI中，A独立地是硫(S)或硒(Se)；
R2选自以下结构：
X是硫(S)或硒(Se)；
R11是氢、C1-C3烷基或卤素；
p是1～5的整数；
q是1～4的整数；并且
R11的烷基可被至少一个卤素或C1-C5烷基胺进一步取代。]
32.权利要求26的方法，其中所述PPARδ激动剂选自以下化合物：
Figure FDA00002999165800243
Figure FDA00002999165800261
Figure FDA00002999165800271
Figure FDA00002999165800281
33.一种用于食品添加剂、功能性食品补充剂或功能性饮料的组合物，其用于增强通过包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含PPARδ激动剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述代谢性疾病是肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化或脂肪肝。
35.权利要求33的组合物，其中在妊娠期、哺乳期或者妊娠期和哺乳期期间向哺乳动物或者其子孙后代施用所述组合物。
36.一种用于饲料的组合物，其用于增强通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。
37.权利要求36的组合物，其中所述代谢性疾病是肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化或脂肪肝。
38.权利要求36的组合物，其中在妊娠期、哺乳期或者妊娠期和哺乳期期间向所述哺乳动物或者其子孙后代施用所述组合物。
39.一种用于奶粉或婴儿食品的组合物，其用于增强通过哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的肌肉耐力、预防所述对象的代谢性疾病或改善所述对象的记忆，所述组合物包含作为添加剂的PPARδ激动剂。
40.权利要求39的组合物，其中所述代谢性疾病是肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化或脂肪肝。
41.权利要求39的组合物，其中所述哺乳动物是人。
42.权利要求39的组合物，其中所述哺乳动物排除人。
43.一种通过包括人在内之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。
44.一种通过排除人之外之哺乳动物的胎儿重编程方法而产生之对象的耐力增强剂，其包含作为有效组分的PPARδ激动剂。
45.PPARδ激动剂的胎儿重编程的用途。
46.PPARδ激动剂通过调控包括人在内之哺乳动物的胎儿编程用于增强肌肉耐力、预防包括肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化和脂肪肝的代谢性疾病以及改善记忆的用途。
47.PPARδ激动剂通过人胎儿重编程用于增强肌肉耐力、预防和治疗包括肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化和脂肪肝之代谢性疾病以及改善记忆的用途。
48.PPARδ激动剂通过动物胎儿重编程用于预防和治疗包括肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化和脂肪肝之代谢性疾病以及改善记忆的用途。
49.PPARδ激动剂通过动物胎儿重编程用于增强肌肉耐力的用途。
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