CN101535249A - 具有改善的药理性质的新的哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮 - Google Patents

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CN101535249A CNA2007800406687A CN200780040668A CN101535249A CN 101535249 A CN101535249 A CN 101535249A CN A2007800406687 A CNA2007800406687 A CN A2007800406687A CN 200780040668 A CN200780040668 A CN 200780040668A CN 101535249 A CN101535249 A CN 101535249A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和其生理上可相容的盐。所述化合物例如适于作为降血脂药。

Description

具有改善的药理性质的新的哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮
本发明涉及哌嗪-1-磺酸取代的且具有改善的药理性质的新的二苯基氮杂环丁酮。
本发明涉及哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮及其生理上耐受的盐。
已对类似结构的二苯基氮杂环丁酮类化合物及其治疗高脂血症的用途进行了描述(WO2004/000804)。
本发明的目的是：提供与WO2004/000804中所述的化合物相比具有明显改善的效力的化合物。特别是意欲提供哌嗪-1-磺酸取代的且具有改善的效力的二苯基氮杂环丁酮。
因此，本发明涉及式I化合物和其药学上可接受的盐
Figure A200780040668D00061
由于药学上可接受的盐在水中的溶解性大于最初化合物或基础化合物的溶解性，所以它们特别适用于医药应用。这些盐必须含有药学上可接受的阳离子。适宜的药学上可接受的盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、锌盐和氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、胆碱盐、甲葡胺盐或乙二胺盐。
本发明的化合物还可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶多晶型形式存在。根据本发明的化合物的所有多晶型形式包括在本发明的范围内，且是本发明的另一个方面。
在下文中，所有的“式I化合物”的称谓是指如上所述的式I化合物及如本文所述的其盐和溶剂合物。
式I化合物代表用于治疗脂质代谢紊乱、尤其是高脂血症的理想药物。式I化合物也适用于影响血清胆固醇水平以及预防和治疗动脉硬化表现(manifestations)。
式(I)化合物还可与其他活性成分联合施用。
获得期望生物学效应所必需的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选的特定化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。通常，日剂量为每天每千克体重0.01mg至100mg(通常为0.05mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。
可口服施用的单剂量制剂例如片剂或胶囊剂可以包含例如1.0至1000mg、通常为10至600mg。为了治疗上述疾病，式(I)化合物可以以化合物本身使用，但是它优选为含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它药物活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本上由以下组成：将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服和经口(例如舌下)施用的那些药物组合物，尽管最适宜的施用方式在每一个体情况下都取决于待治疗疾病的性质和严重度和每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适当的药物化合物可以以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的式I化合物；可以为散剂或颗粒剂形式；可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可含有一种或多种另外的成分)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外的成分一起压制或模压来制备片剂。压制片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的化合物例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片来进行制备。模压片剂可以通过在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压来进行制备。
适合经口(舌下)施用的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂(pastilles)，所述可吸吮片剂包含式I化合物和矫味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；所述软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适用于组合产品的其他活性成分是：
Rote Liste 2006第12章中提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006第1章中提及的所有减肥药/食欲抑制剂；Rote Liste 2006第58章中提及的所有降脂药。它们可与本发明的式I化合物组合，特别用于作用的协同提高。活性成分组合可通过分别将活性成分施用至患者进行施用，或者以其中药物制剂中存在多种活性成分的组合产品的形式施用。下文所提及的大多数活性成分公开在USP美国药名和国际药名词典(USP Dictionary of USANand International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure A200780040668D0008131925QIETU
(参见www.lantus.com)或HMR1964或
Figure A200780040668D0008131936QIETU
(地特胰岛素)或WO2005005477中所述的那些(诺和诺德公司(Novo Nordisk))、速效胰岛素(参见US 6,221，633)、可吸入胰岛素例如
Figure A200780040668D0009131954QIETU
或口服胰岛素例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(Generex Biotechnology)，GLP-1衍生物和GLP-1激动剂，例如艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide)或在诺和诺德A/S公司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810、西兰公司(Zealand)的WO 01/04156或博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331中公开的那些、乙酸普兰林肽(Symlin；安琳药品公司(Amylin Pharmaceuticals))、BIM-51077、PC-DAC：exendin-4(与重组人白蛋白共价结合的exendin-4类似物)、激动剂例如在D.Chan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943中所述的那些、WO2006124529中所述的那些和口服有效的降血糖活性成分。
抗糖尿病药还包括例如在WO2006121860中所述的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的激动剂。
口服有效的降血糖活性成分优选包括：
磺脲类，
双胍类(biguanidines)，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶的抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶活化剂，
果糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾离子通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪或在D.Carr等人，Diabetes 52，2003，2513-2518、J.B.Hansen等人，Current MedicinalChemistry 11，2004，1595-1615、T.M.Tagmose等人，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211或M.J.Coghlan等人，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653中所述的那些，或者已在诺和诺德A/S公司的WO97/26265和WO99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，
胰岛素敏化剂，
参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，
葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，
11β-HSD1的抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，
钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，
改变脂类代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的(antilipidemic)活性成分，
降低食物摄取量的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR和RXR调节剂以及
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、L-659699联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽麦布(ezetimibe)、替奎安、帕马苷、FM-VP4(谷甾烷醇/菜油甾醇抗坏血酸磷酸酯；富比士医学科技公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692、WO2005005453)、MD-0727(微生物公司(Microbia Inc.)，WO2005021497、WO2005021495)联合施用或与WO2002066464、WO2005000353(日本味之素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))或WO2005044256或WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))和WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)中所述的化合物或者在WO2004097655、WO2004000805、WO2004000804、WO2004000803、WO2002050068、WO2002050060、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与VytorinTM(依泽麦布和辛伐他汀的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布和阿托伐他汀的固定组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布和非诺贝特的固定组合联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与非诺贝特和罗苏伐他汀的固定组合联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与synordia(R)(非诺贝特和二甲双胍的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ISIS-301012(一种能调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CompetactTM(盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与TandemactTM(吡格列酮和格列美脲(glimepride)的固定组合)联合施用。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素II拮抗剂例如TAK-536的固定组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674或在WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076中所述的那些联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE8134、AVE0847、CKD-501(硫酸洛贝格列酮(lobeglitazone Sulfate))或者在PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等人，药理科学趋势(TRENDS in Pharmacological Sciences)28(5)，244-251，2005中所述的混合型PPARα/γ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂例如GW-501516或在WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172、WO2007039178中所述的PPARδ激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或与MBX-2044或其他部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯或苯扎贝特联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133或WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423中所述的那些MTP抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如托塞匹布(torcetrapib)或JTT-705或WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2006097169、WO2007041494中所述的那些CETP抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)例如HMR 1741或在DE 102005 033099.1和DE 10 2005 033100.9、WO2007009655-56中所述的那些联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例如消胆胺、考来维仑联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些物质联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072393中所述的ABCA1表达增强剂联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与直接针对PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin类型9)的RNAi治疗联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与
Figure A200780040668D0013132208QIETU
(ω-3-脂肪酸类；高度浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布或SMP-797联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素B6或维生素B12联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494、TAK-475或在WO2005077907、JP2007022943中所述的物质联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如吉卡宾(gemcabene)(CI-1027)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))例如烟酸或与MK-0524A结合的延长释放型烟酸(niacin)或WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532中所述的化合物联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如WO2006067531、WO2006067532中所述的GPR116的激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质例如KCP-265(WO2003097064)或WO2007026761中所述的那些物质联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖依赖型促胰岛素受体(GDIR)激动剂例如APD-668联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈、那格列奈或米格列奈联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和格列酮例如盐酸吡格列酮的组合联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和α-葡萄糖肝酶抑制剂的组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会(Dr.Reddy′sResearch Foundation)在WO97/41097中所公开的化合物特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物联合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或FR-258900或WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖激酶活化剂例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原异生抑制剂例如FR-225654联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或在WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619中所述的那些果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2004101528中所述的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸西格列汀、沙格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279或其另一种盐、或在WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2、DE 10 2005 012873.4、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、WO2007015767、WO2007024993、WO2007029086中所述的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与JanumetTM(磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍的固定组合)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810中所述的那些化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、DE 102004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145中所述的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE2268、SAR7226和舍格列净(sergliflozin)或例如在WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895中或由A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2007013689、WO2007033002中所述的GPR40的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2004041274中所述的GPR119b的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2005061489(PSN-632408)、WO2004065380、WO2007003960-62和WO2007003964中所述的GPR119的调节剂联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与GPR120的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178中所述的激素敏感性脂酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691中所述的那些联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)调节剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂例如在WO2004074288中所述的那些联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072354中所述的血清/糖皮质激素调节型激酶(SGK)的抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007035355中所述的RUP3受体激动剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂例如芦布妥林(ruboxistaurin)联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与编码共济失调-毛细血管扩张突变性(ATM)蛋白激酶的基因的活化剂例如氯喹联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂例如阿伏生坦(avosentan)(SPP-301)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂例如在WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826中所述的那些联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与下列物质联合施用：
CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或例如在WO2006001318中的NPY-5受体拮抗剂；
例如在WO2007038942中的NPY-4受体拮抗剂；
例如在WO2007038943中的NPY-2受体拮抗剂；
肽YY3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36的衍生物)或如在WO2005080424、WO2006095166中所述的那些；
肽肥胖抑素(obestatin)的衍生物，如在WO2006096847中所述的那些；
CB1R(大麻素受体1)拮抗剂(例如利莫那班、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364或其盐或化合物例如在下列文献中描述的那些化合物：EP0656354、WO00/15609、WO2001/64632、WO2001/64633、WO2001/64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737)；
例如在WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737中所述的调节大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)的化合物；
MC4-激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052中所述的那些；
阿立新(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO200667224中所述的那些)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸盐(WO00/63208)或如在WO200064884、WO2005082893、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213中所述的那些)；
组胺H1/组胺H3调节剂，例如倍他司汀或其二盐酸盐；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]-二丙基胺(WO00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β-3肾上腺素能受体激动剂，例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO01/83451)或索拉贝隆(solabegron)(GW-427353)或N-5984(KRP-204)或如在JP2006111553、WO2002038543、WO2007048840-843中所述的那些；
MSH(促黑色素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或例如在WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)或如在WO2005116034中所述的那些；
5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型5-羟色胺/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)或安非他酮和纳曲酮的固定组合；
混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
混合型多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如替索芬辛(tesofensine))；
5-HT2C受体激动剂(例如盐酸洛卡色林(lorcaserin)(APD-356)BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006077025、WO2006103511中所述的那些)；
5-HT6受体调节剂，例如E-6837或BVT-74316或在WO2005058858、WO2007054257中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4--二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))；
生长激素促泌素受体拮抗剂(生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂)，例如A-778193或在WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为治疗肥胖症的潜在方法的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或多普瑞新(Doprexin))；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如在WO00/40569中所述的那些)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如BAY-74-4113或例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538中所述的那些；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或在WO2004005277中所述的那些；
例如在WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124中所述的硬脂酰-CoA δ9去饱和酶(SCD1)抑制剂；
泌酸调节肽；
油酰-雌酮或
甲状腺激素受体激动剂或部分激动剂，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125中所述的那些。
在一个实施方案中，其他活性成分是酒石酸伐尼克兰(varenicline)，它是α 4-β 2烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂。
在一个实施方案中，其他活性成分是曲度奎明(trodusquemine)。
在一个实施方案中，其他活性成分是SIRT1酶的调节剂。
在一个实施方案中，其他活性成分是瘦素；参见例如“瘦素治疗用途的前景(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，药物疗法的专家观点(ExpertOpinion on Pharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其他活性成分是右苯丙胺或苯丙胺
在一个实施方案中，其他活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其他活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，其他活性成分是马吲哚(mazindole)或芬特明。
在一个实施方案中，其他活性成分是例如在US 6 992 067或US 7 205290中所述的二苯基氮杂环丁酮衍生物。
在一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agents)、优选不溶性填充剂(见例如，豆角胶/
Figure A200780040668D0024132502QIETU
(Zunft HJ等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆制剂(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，治疗进展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)，Industriepark 
Figure A200780040668D00241
65926 Frankfurt/Main的含有豆角胶的产品)联合施用。与
Figure A200780040668D00242
联用可以在一种制剂中或通过分别施用式I化合物和
Figure A200780040668D00251
来实现。就此而言，
Figure A200780040668D00252
还可以以食品的形式施用，例如，在面点产品或早餐棒(mueslibar)中施用。
应理解，本发明化合物与一种或多种上述的化合物和任选的一种或多种其他药理学活性物质的每种适宜组合将被认为是包括在本发明赋予的保护范围内。
Figure A200780040668D00261
Figure A200780040668D00271
Figure A200780040668D00321
下列活性成分也适用于组合产品：
在Rote Liste 2006第15章中提及的所有抗癫痫药；
在Rote Liste 2006第17章中提及的所有抗高血压药；
在Rote Liste 2006第19章中提及的所有降血压药(hypotensive)；
在Rote Liste 2006第20章中提及的所有抗凝血药；
在Rote Liste 2006第25章中提及的所有动脉硬化治疗剂；
在Rote Liste 2006第27章中提及的所有β受体、钙通道阻断剂和肾素血管紧张素系统抑制剂；
在Rote Liste 2006第36和37章中提及的所有利尿药和血流刺激剂；
在Rote Liste 2006第39章中提及的用于治疗成瘾障碍的所有抗欲望药/剂(anticraving drug/agent)；
在Rote Liste 2006第55和60章中提及的所有冠状动脉药和胃肠道药；
在Rote Liste 2006第61、66和70章中提及的偏头痛治疗剂、神经病产品和抗帕金森药。
本发明还涉及在流程1和2中所示的用于制备式I化合物及其盐的方法。
流程1
Figure A200780040668D00341
中间体12还可通过以下路线合成：
流程2
Figure A200780040668D00351
4-苄氧基-2-氟-苯甲酸苄酯2
Figure A200780040668D00352
将10.0g(64mmol)2-氟-4-羟基苯甲酸1(Aldrich)悬浮于150ml DMF、25ml(200mmol)苄基溴和40g(290mmol)碳酸钾中。在室温下将反应溶液搅拌18小时，对于后处理而言，加入400ml正庚烷/乙酸乙酯(4:1)，并用水萃取混合物3次。使有机相滤过硅胶并浓缩，获得22.5g全苄基化的粗产物2。
4-苄氧基-2-氟苄基醇3
Figure A200780040668D00353
将22.5g(最大64mmol)粗产物2溶解于30ml四氢呋喃(THF)中，用另外的300ml乙醚稀释并冷却至0℃。在0℃下，缓慢地滴加加入1M氢化铝锂的乙醚溶液(80ml)，然后在0℃下搅拌15分钟。通过加入10ml乙酸乙酯，使过量的氢化铝锂分解。为了获得可满意地过滤的沉淀，连续地小心加入4ml水、4ml 10％浓度的氢氧化钠溶液和8ml水。将沉淀通过硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤然后浓缩。获得19.8g粗产物3。
4-苄氧基-2-氟苯甲醛4
Figure A200780040668D00361
将19.8g粗产物3溶解于200ml DMSO和100ml乙酸酐中，并在室温下放置18小时。然后将该反应溶液用500ml正庚烷/乙酸乙酯(2:1)稀释并用饱和NaCI溶液洗涤3次，过滤通过硅胶并浓缩。剩余的乙酸酐用甲苯蒸掉，并将残留物溶解于少量正庚烷/乙酸乙酯(2:1)中。通过抽吸滤出4.4g醛4晶体。快速层析之后从母液中再获得1.6g晶体。总共获得6g(经过3个阶段收率为41％)分子量为230.24(C14H11FO2)的醛4；MS(ESI+)：231.1(M+H+)。
(4-苄氧基-2-氟亚苄基)-(4-氟苯基)胺6
Figure A200780040668D00362
将6.0g(26.1mmol)醛4和5ml(57mmol)对氟苯胺5(Fluka)与250ml甲苯用分水器煮沸2小时，期间蒸馏出约150ml甲苯。将剩余的甲苯在旋转蒸发仪中浓缩，且将残留物经快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯2:1+1％三乙胺)纯化，获得为结晶固体(从正庚烷/乙酸乙酯中)的8.34g(98％收率)亚胺6。
(S)-3-[(S)-2-[(4-苄氧基-2-氟苯基)-(4-氟苯基氨基)甲基]-5-(叔丁基二甲 基-硅烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮8
Figure A200780040668D00371
将5.0g(44.6mmol)噁唑烷酮7与9ml二异丙基乙胺一起溶解于120ml二氯甲烷中，并在氩气气氛下冷却至0℃。将38ml1M TiCl4/二氯甲烷溶液缓慢滴加加至此溶液中。然后升温至20℃，保持5分钟，随后冷却至-30℃。在-30℃下，滴加加入8.3g(25.7mmol)亚胺6的100ml二氯甲烷溶液，并在-30℃下将混合物搅拌30分钟。将反应溶液用100ml水萃取，将有机相过滤通过100ml硅胶。将水相再用80ml正庚烷/乙酸乙酯(2:1)萃取一次，并使用该有机相洗涤第1次过滤的硅胶。浓缩有机相，获得36g粗产物8。
4-(4-苄氧基-2-氟苯基)-3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯 基)丙基]-1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮9
Figure A200780040668D00372
将36g粗产物8溶解于500ml甲基叔丁醚(MTB醚)中。滴加加入40ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)，并将混合物冷却至0℃。加入20ml 1M四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液后，将混合物升至室温，然后在室温下搅拌1小时。使反应溶液过滤通过硅胶并用乙酸乙酯洗涤。经蒸馏去除溶剂后，将残留物通过快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯4:1至2:1)纯化，获得12.3g(为非对映体混合物，经过两个阶段收率为74％)β-内酰胺9。用该非对映体混合物进行其他反应直至得到硫酸盐13。然后可通过重结晶将硫酸盐13的铵盐晶体分离以得到纯非对映体。
3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯基)-丙基]-4-(2-氟-4-羟基 苯基)-1-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷-2-酮10
将12.3g(19.0mmol)内酰胺9溶解于120ml二氯甲烷中，并在6bar氢气气氛下用2.5g 10％活性炭上的Pd氢化18小时。用少量硅胶去除钯/活性炭并浓缩溶液。获得10.6g粗产物10。
4-[3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯 基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]-3-氟苯基 哌嗪-1-碳酸酯11
将5.4g(9.6mmol)化合物10溶解于50ml乙腈中。连续加入5ml三乙胺和4g(15.6mmol)Di-Su-CO(Fluka)，并在室温下将混合物静置90分钟。然后将反应溶液滴加加至4g哌嗪的50ml乙腈溶液中，并将混合物搅拌3小时。将非均相反应溶液直接经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100/7/1，接着30/5/1，然后30/10/3)纯化，获得1.6g为无色无定形固体的产物11和3.35g前体10。
3-氟-4-{1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基 哌嗪-1-碳酸酯12
Figure A200780040668D00391
A)根据流程1：
将1.6g(2.5mmol)化合物11溶解于50ml THF中。加入15ml 2N HCl水溶液后，在室温下将均质溶液放置16小时。然后通过加入二氯甲烷/甲醇/浓氨水(30/10/30)混合物将溶液碱化，然后浓缩。将残留物悬浮于少量二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1中，并经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1，然后30/10/3)纯化，获得1.11g为无定形固体的化合物12，其分子量为539.56(C29H28F3N3O4)；MS(ESI+)：522.28(M+H+-H2O)。
B)根据流程2：
在50℃下，将10ml 50％浓度的硫酸滴加加至5.2g(6.90mmol)内酰胺21的60ml四氢呋喃溶液中。将溶液在50℃下搅拌2小时，冷却至5℃，在此温度下用70ml二氯甲烷/甲醇/浓氨水(3/3/1)混合物碱化。过滤后蒸发至干，并且将产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100/7/1，然后30/5/1)纯化。获得2.52g(68％)内酰胺12(非对映体纯；3-氟-4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基哌嗪-1-碳酸酯)，其为粘稠油状物。
叔丁基3-氟-4-甲酰基苯基 哌嗪-1，4-二甲酸酯18
Figure A200780040668D00392
在5℃下，将44ml(0.55mol)吡啶缓慢滴加加至53.0g(0.175mol)三光气的500ml二氯甲烷溶液中，然后滴加加入93.1g(0.5mol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯15(Fluka)的280ml二氯甲烷溶液。在5℃下将溶液搅拌1小时，并在室温下搅拌30分钟，然后加入285ml 3N盐酸。各相分离后，将水相用二氯甲烷萃取，并用水和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。将溶液浓缩至500ml体积。
将330ml N-甲基-2-吡咯烷酮和69.0g(0.5mol)碳酸钾加至含有水解敏感性酰氯16的所得溶液(A.R.Gangloff，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2357)。在40℃下，滴加加入61.0g(0.435mol)2-氟-4-羟基苯甲醛17(ApolloScientific)的180ml N-甲基-2-吡啶烷酮溶液，接着在室温下将悬浮液搅拌14小时。然后在10℃下，滴加加入500ml2N盐酸，并且将混合物与500ml乙酸乙酯和350ml水混合。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取，并连续用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。将溶液浓缩至200ml体积，然后在10℃下，加入500ml正庚烷。使混合物冷却至室温，滤掉沉淀的固体。干燥后得到142g(81％)结晶的醛18[C17H21FN2O5，M＝352.37g/mol]；MS(ESI+)：297.0(M-tBu+2H)。
叔丁基3-氟-4-{[(E)-4-氟苯基亚氨基]甲基}苯基 哌嗪-1，4-二甲酸酯19
Figure A200780040668D00401
将53.7g(0.152mol)醛18的150ml乙醇悬浮液与16.9g(0.152mol)对氟苯胺5(Fluka)混合，并回流3小时。然后在65℃下，滴加加入50ml异丙醚，并将溶液冷却至室温。滤出沉淀的固体并将之干燥。获得61g(90％)结晶的亚胺19[C23H25F2N3O4；1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.7(s，1H)，8.1(t，1H)，7.4-7.1(m，6H)，3.6(vs，2H)，3.4(bs，6H)，1.4(s，9H)]。
叔丁基4-[(1S，2R，5S)-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4- 氟苯基氨基)-2-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-羰基)苯基]-3-氟苯基 哌嗪-1，4-二 甲酸酯20
Figure A200780040668D00411
在0℃下，将12ml(69.6mmol)二异丙基乙胺和32ml(31.9mmol)的1M四氯化钛/二氯甲烷溶液连续地滴加加至13.7g(29.1mmol)噁唑烷酮7的60ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后冷却至-30℃。在此温度下，滴加加入14.2g(31.9mmol)亚胺19的35ml二氯甲烷溶液。在-30℃下，将混合物搅拌2小时，然后滴加加入8ml乙酸在8ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物倾入240ml 1N盐酸中。相分离后，用二氯甲烷萃取水相，并连续用5％浓度的碳酸氢钠溶液和水洗涤合并的有机相。经硫酸钠干燥后，蒸掉大部分溶剂，并将剩余的溶液与170ml乙醇混合，并冷却至室温。通过抽吸滤出沉淀的固体，并从乙醇中重结晶。获得14.1g(53％)非对映体纯的结晶产物20[C49H59F3N4O8Si，M＝917.12g/mol]；MS(ESI+)：918.4(M+H)。
叔丁基4-[(2S，3R)-3-[(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]-3-氟苯基 哌嗪-1，4-二甲酸酯21
Figure A200780040668D00412
在室温下将12ml(45.9mmol)双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加至14.0g(15.3mmol)产物20的100ml甲苯溶液中，并将混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。在此温度下，加入0.76ml(0.8mmol)1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将40ml 1N盐酸加至反应溶液中。相分离后，用甲苯萃取水相，并连续用5％浓度的碳酸氢钠溶液和水洗涤合并的有机相。蒸掉溶剂，并将残留物从异丙醚/正庚烷中结晶。干燥后得到7.5g(65％)非对映体纯的结晶的内酰胺21[C40H50F3N3O6Si，M＝753.94g/mol]；MS(ESI+)：622.2(M-OSiMe2tBu)。
4-(3-氟-4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基羰基)哌嗪-1-磺酸铵13
Figure A200780040668D00421
将1.04g(1.9mmol)化合物12溶解于20ml甲醇中并冷却至0℃。加入1g(7.18mmol)三甲胺-磺基三氧化物(sulfotrioxide)络合物后，在0℃下搅拌2小时。将反应物与10ml二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/10/3混合，并将悬浮液通过少量硅胶过滤，然后用二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/10/3洗涤。浓缩后，将残留物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1，接着30/10/3，然后30/15/5)纯化。获得1.2g磺酰胺13。将其溶解于少量甲醇(2至3ml)中，然后用30ml乙腈稀释。然后在旋转蒸发仪中小心蒸发直到开始结晶(蒸掉约15ml)。通过抽吸滤出晶体并用乙腈洗涤。获得777mg结晶产物13(熔点133-149℃)和355mg母液，产物13的分子量为619.62(C29H28F3N3O7S xNH3)；MS(ESI+)：602.33(M+H+-H2O)。结晶产物为非对映体纯的，且母液是非对映体的混合物。
4-(3-氟-4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基羰基)哌嗪-1-磺酸钠14
Figure A200780040668D00431
将100mg化合物13溶解于3ml乙腈和3ml水的混合物中，并加入过量的碳酸氢钠。将混合物在室温下搅拌1小时，并在旋转蒸发仪中浓缩。将残留物用甲醇/水溶取，并再次浓缩。此过程重复几次。获得为水合物形式的晶体钠盐14，其熔点为175℃。
或者，钠盐和钾、钙、镁、锌、L-赖氨酸、L-精氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷和N-甲基-D-葡糖胺盐可通过离子交换色谱法获得。
使用下述方法测试了本发明的式I化合物(铵盐)的效力：
将NMRI小鼠(n＝4-6的组)置于代谢笼中，饲喂标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))。从施用放射性示踪物(14C-胆固醇)之前的下午起，对动物禁食，并使适应线栅网格。
此外，在口服施用试验餐(含14C-胆固醇的
Figure A200780040668D00432
20，Pharmacia-Upjohn)之前24小时，将动物通过皮下注射(s.c.)3H-TCA(牛磺胆酸)进行标记(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)。
胆固醇吸收试验：通过管饲法口服施用0.25ml/小鼠
Figure A200780040668D00433
20(Pharmacia-Upjohn)(0.1mg胆固醇中掺有0.25μCi14C-胆固醇)。
测试物质分别在0.5％/(甲基纤维素(Sigma)/5％ Solutol(BASF，Ludwigshafen)或合适溶媒中制备。
测试物质的施用体积是0.5ml/小鼠。施用测试物质之后立即饲喂试验餐(14C-胆固醇标记的Intralipid)(胆固醇吸收试验)。
取出肝脏并均质化，将等分试样在oximate(型号307，Packard)中燃烧以检测被摄取/吸收的14C-胆固醇的量。
评价：
肝脏样品：
肝脏摄取的14C-胆固醇的量与施用剂量相关。从剂量效应曲线中内插得到ED50值，其为使肝脏摄取的14C-胆固醇相较于对照组减半(50％)时的剂量。
下列ED50证明了本发明的式I化合物的活性
Figure A200780040668D00441
从表中可见，式I化合物(铵盐)具有非常好的降胆固醇作用。
选择WO2004/000804中结构最类似的化合物即其中所公开的实施例LVIII作为对照化合物。
Figure A200780040668D00442
因此，本发明的式I化合物的活性比WO2004/000804中的对照化合物LVIII好10倍。

Claims (16)

1.式I化合物和其药学上可接受的盐
Figure A200780040668C00021
2.药物，该药物包含权利要求1所要求保护的化合物。
3.药物，该药物包含权利要求1所要求保护的化合物和至少一种其他活性成分。
4.权利要求3所要求保护的药物，其包含作为其他活性成分的使脂质代谢正常化的一种或多种化合物。
5.权利要求3或4所要求保护的药物，其包含作为其他活性成分的一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、抗肥胖药、厌食剂、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、部分PPARγ激动剂/拮抗剂、贝特类、MTP抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、聚合物型胆汁酸吸附剂、LDL-受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、维生素、脂蛋白脂酶调节剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂酶抑制剂、胰岛素类、GLP-1衍生物、GLP-1、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原异生抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、葡萄糖转运蛋白4调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2调节剂、GPR40调节剂、激素敏感性脂酶抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、糖原合酶激酶-3抑制剂、CART调节剂、NPY拮抗剂、肽YY3-36、大麻素受体1拮抗剂、MCH受体拮抗剂、MC4激动剂、阿立新拮抗剂、组胺H3激动剂、CRF拮抗剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑色素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT受体激动剂、5-HT2C受体激动剂、5-HT6受体拮抗剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、人生长激素、AOD-9604、生长激素释放化合物、生长素释放肽拮抗剂、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、多普瑞新)、脂酶/淀粉酶抑制剂、RXR调节剂、二酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、泌酸调节肽、油酰-雌酮或者甲状腺激素受体激动剂、TR-β激动剂或苯丙胺类。
6.权利要求1所要求保护的化合物，其用作治疗脂质代谢紊乱的药物。
7.制备包含权利要求1所要求保护的化合物的药物的方法，该方法包括将所述活性成分与药学上可接受的载体混合，并将该混合物转变为适于施用的形式。
8.权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗高脂血症的药物中的用途。
9.权利要求1所要求保护的化合物在制备用于降低血清胆固醇水平的药物中的用途。
10.权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗动脉硬化表现的药物中的用途。
11.权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗胰岛素抵抗的药物中的用途。
12.式12的化合物
Figure A200780040668C00041
13.式18的化合物
Figure A200780040668C00042
14.式19的化合物
Figure A200780040668C00043
15.式20的化合物
Figure A200780040668C00044
16.式21的化合物
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