TW200826941A - Novel diphenylazetidinone substituted by piperazine-1-sulfonic acid and having improved pharmacological properties - Google Patents

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200826941 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經六氳σ比畊-1 -磺酸取代之二苯氮雜環 丁二烯酮及其藥學上可耐受的鹽類。 【先前技術】 類似結構的二苯氮雜環丁二烯酮及其用於治療高脂 血症的用途已經被揭示（WO 2004/000804)。 10 15 【發明内容】 本發明係基於提供一種化合物之目的，其不同於在 WO 2004/000804揭示的化合物，顯現獨特增效的效應。 其特別是要提供具有增效性質之經六氫吡畊-1-磺酸取代 之二苯氮雜環丁二烯酮。 本發明因此係關於式I化合物

及其藥學上可耐受的鹽類。 20 200826941 藥學上可耐受的鹽類，因為其在水中的溶解度大於最 初或根本的化合物之溶解度，特別合適用於醫學用途。這 些鹽類必須有生理上可耐受的陽離子。合適的藥學上可接 受的鹽是銨鹽、鹼金屬鹽（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例 如鎂及鈣鹽）、鋅鹽、及特美莫(trometamol)(2-胺基-2-羥曱 基-1，3-丙二醇）鹽、二乙醇胺、賴胺酸、精胺酸、膽鹼、 葡曱胺或乙二胺鹽。 本發明化合物也可以存在為不同的多晶型形式’例如 無定形或結晶狀多晶型形式。根據本發明化合物之全部多 晶型形式都屬於本發明之架構内且是本發明之另一個方 面。 全部在本文提到的「式I化合物」係指上述式1化合 物，及本文說明的其鹽類及溶劑化物。 式I化合物代表用於治療脂質代謝障礙，特別是高脂 血症之理想藥物。式I化合物也合適用於影響血清膽固醇 值及用於預防及治療動脈硬化發作。 式(I)化合物也可以與其他活性成分結合投藥。 達到所要的生物效應所需之式⑴化合物的量是決定 於多種因子，例如選擇的特定化合物、所要的用途、投藥 模式及病人的臨床情形。每日劑量的範圍通常是從0·01 毫克至100毫克(典型是從0.05毫克至50毫克)每天及每 公斤體重，例如0.1-10毫克/公斤/天。 可以口服投藥的單一劑量調配物，例如片劑或膠囊 劑，可以含有例如從1.0至1000毫克，典型是從10至600 200826941 毫克。對於上述病情之醫療，式i化合物可以在化合物本 身使用，但較宜是在與可接受的載劑之醫藥組成物形式。 載劑¥然必須疋與組成物之其他成分相容且對於病人的 健康無害。載劑可以是固體或液體或兩者且較宜與化合物 調製成單一劑量，例如片劑，其可以含有從0 05%至95〇/〇 重量之活性成分。也可以存在其他藥學活性物質。本發明 之醫樂組成物可以經由其中一個已知的藥學方法製造，其 貫質上包括將各成分與藥學上可接受的載劑及/或賦形劑 混合。 10 15 藥 百朵、、且成物合適供口服及經口（例如舌下）投 *雖然最口適口的投樂模式在個別情形下決定於被治療的 病情之本吳及嚴重性及在各情形下使㈣式^化合物之本 貝。包衣的物及包衣的緩慢釋朗製物也屬於本發明 之木構内I且疋耐酸及胃液的調製物。财胃液的合適塗 „二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯 酉曰、郇本一曱酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸與甲基 烯酸曱酯之陰離子性聚合物。 二服杈Ικ之合適醫藥製劑可以是分開的單元

如膠囊劑、扁形膠嚢劑A ^』 Λ 1 J 人二 可吸吮的片劑或片劑，各含有定 我直”勿；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體中 中或水在油中的乳液。先前已經 k以二、、、可以經由任何合適的製藥方法製備，i包 括-個t:其中將活性成分及載劑(其可以包括或 其他成分）接觸在-起。生產此組成物一般是經由_致且 20 200826941 j勻此σ活性成分與液體及/或微細分粒的固體載劑，然 ί如果需要時將產物成形化。據此，例如片劑可以經由播 3核塑化合物之粉末或顆粒而生產，其中視需要包含一 =夕種八他成刀。生產擦壓的片劑可以經由在合適的機器 將自由流動形式之化合物例如粉末細粒製成片劑，其 中視需要混合黏著劑、助流動劑、惰性稀釋劑及/或-（或 夕種)表m生/刀政劑。生產模塑的片劑可以在合適的機 器^ 經由將化合物模塑化，其為粉末形式並用惰性液體稀 釋劑溼潤化。 >合適用於經口（舌下）投藥之醫藥組成物包括可吸吮的 片劑’其含有式I化合物及調味劑，m常是絲及阿拉伯 膠或西κ蓍膠，及錠片劑其含有在惰性基質例如明膠及甘 油或蔗糖及阿拉伯膠中的化合物。 合適用於組合產品的其他活性成分是：在R〇te Liste 2006, chapter 12中提到的全部抗糖尿病劑；在R〇te Liste 2006, chapter 1中提到的全部減重劑/食慾抑制劑；在R〇te Liste 2006, chapter 58中提到的全部降脂劑。其可以與本 發明之式I化合物結合’特別是用於協同增進效應。該活 性成分組合可以經由將活性成分分別投藥至病人或以多 種活性成分存在於一個醫藥製劑之組合產品投藥。以下提 到的大部分活性成分是揭示在USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 20(H。 抗糖尿病劑包括全部胰島素及胰島素衍生物，例如 200826941

Lantus® (見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir® (胰 島素 detemir)或在 W02005005477 所揭示者（Novo Nordisk)、禁食作用的胰島素（見US6,221，633)、可吸入的 胰島素例如Exubera®或口服的胰島素例如IN-105 (Nobex) 5 或 Oral-lyn™ (Generex Biotechnology)、GLP-1 衍生物及 GLP-1激動劑例如愛那肽(exenatide)、利瑞露肽(liraglutide) 或 Novo Nordisk A/S 在 WO 98/08871 或 W02005027978、 W020066037811、W02006037810 所揭示者、Zealand 在 W001/04156 或 Beaufour-Ipsen 在 WOOO/34331 所揭示者、 1〇 普瑞林肽（pramlintide)醋酸鹽（Symlin ； Amylin

Pharmaceuticals)、BIM_51077、PC-DAC ·· exendin-4 (共價 鍵結至再重組的人類蛋白的exendin-4同系物）、揭示在例 如 D· Chan et al·，Proc· Natl· Acad· Sci· USA 104 (2007) 943 的激動劑、WO2006124529所揭示者、及口服有效的降血 15 糖活性成分。 抗糖尿病劑也包括在例如W02006121860所揭示的葡 萄糖依賴性胰島素聚肽(GIP)受體之激動劑。 口服有效的降血糖活性成分較宜包括 磺醯脲類、 2〇 雙胍類、 美格力丁類（meglitinides)、 。号二嗤咬二_類、 噻唑Π定二酮類、 葡甸糖菩酶抑制劑類、 200826941 肝糖磷解酶之抑制劑類、 胰高血糖激素拮抗劑類、 葡萄糖激酶活化劑類、 果糖-1，6-二磷酸酶之抑制劑類、 5 葡萄糖輪送體4 (GLUT4)之調節劑類、 穀醯胺酸-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制劑類、 GLP_1激動劑類、 鉀通道開啟劑例如比納西丁（pinacidil)、克馬卡林 (cromakalim)、二氮唤或在 R.D. Carr et al·，Diabetes 52, ίο 2003，2513-2518 所揭示者、在 J.B. Hansen et al·，Current Medicinal Chemistry 11，2004, 1595-1615 所揭示者、在 Τ·Μ· Tagmose et al·，J· Med· Chem· 47, 2004, 3202-3211 所揭示 者或在 M.J· Coghlan et al·，J. Med· Chem· 44，2001, 1627_1653 所揭示者或 Novo Nordisk A/S 在 WO 97/26265 15 及wo 99/03861所揭示者、 二肽基肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑類、 胰島素敏化劑類、 涉及刺激糖原生成作用及/或糖原分解的肝酶之抑制劑 類、 η 20 葡萄糖攝取、葡萄糖輸送及葡萄糖再吸收之調節劑類、 lip_HSDl之抑制劑類、 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑類、 與鈉相關的葡萄糖輸送體1或2 (SGLTl，SGLT2)之調節劑 200826941 改變脂質代謝之化合物例如抗高脂血的活性成分及抗脂 血的活性成分、 減少食物攝取的化合物、 增加脂肪燃燒的化合物、 5 PPAR及PXR調節劑類及 作用在β細胞與ATP相關的鉀通道之活性成分類。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 HMGCoA還原酶抑制劑投藥，例如西瓦斯坦 (simvastatin)、福瓦斯坦（fluvastatin)、普瑞瓦斯坦 ίο (pravastatin)、羅瓦斯坦（lovastatin)、阿托瓦斯坦 (atovastatin)、賽瑞瓦斯坦（cerivastatin)、羅蘇瓦斯垣 (rosuvastatin)或 L-659699。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合膽 固醇吸收抑制劑投藥，例如伊瑞地（ezetimibe)、地克西 15 (tiqueside)、巴美克西（pamaqueside)、FM-VP4 (榖甾烧醇 (sitostanol)/留醇填酸抗壞血酸酉旨；Forbes Medi-Tech， W02005042692、W02005005453)、MD-0727 (Microbia Inc·， W02005021497 、 W02005021495)或揭示在 W02002066464- W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical 20 Co· Ltd·)、或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck &

Co·)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB) 及 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)或揭示在 W02004097655 、 W02004000805、W02004000804、W02004000803、 200826941 W02002050068 - W02002050060 > W02005047248 -W02006086562、W02006102674、WO2006116499、 W02006121861、WO2006122186、WO2006122216、 WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、 5 WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、 WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163 的化合 物。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 Vytorin™、固定組合的伊瑞地及西瓦斯坦投藥。 1〇 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合固定 組合的伊瑞地及阿托瓦斯坦(atorvastatin)投藥。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合固定 組合的伊瑞地及降脂酚醯投藥。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合固定 15 組合的降脂酚醯及羅蘇瓦斯坦投藥。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 synordia (西諾帝）（R)、固定組合的降脂酚醯及二曱雙胍投 藥。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 20 ISIS-301012、一種可以調節阿樸脂蛋白B基因的反義寡 核苷酸以投藥。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 PPARy激動劑投藥’例如羅西利達(rosigiitazone)、比利達 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011 (瑞 -12- 200826941 瓦利達（rivoglitazone))。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 Competact™、一種固定組合的比格利達(pi〇giitazone)鹽酸 鹽及二曱雙胍鹽酸鹽以投藥。 5 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合

TandemactTM、一種固定組合的比格利達及格力美 (glimepiride)以投藥。 本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合固 定組合的比格利達鹽酸鹽及血管緊張素II拮抗劑例如 ίο TAK-536 以投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 PPAR α激動劑投藥，例如 GW9578、GW-590735、K_lll、 LY-674 、KRP-101 、DRF-10945 、LY-518674 或 W02001040207、W02002096894、W02005097076 所揭示 15 者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合混 合的PPAR α/γ激動劑投藥，例如目瑞利達納維利達 (naveglitazar)、LY-510929、0Ν0_5129、Ε-3030、AVE 8042、 AVE 8134、AVE 0847、CKD_501 (羅比力達(lobeglitazone) 20 硫酸鹽）或在 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、 DE10142734.4 或在 J.R Berger et al·，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 所揭示者0 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 PPAR δ激動劑以投藥，例如 GW-501516 或在 -13- 200826941 W02006059744、W02006084176、W02006029699、 W02007039172、W02007039178 所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合美 他格利丹(metaglidasen)或MBX-2044或其他部份ΡΡΑΙΙγ 5 激動劑/拮抗劑以投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合纖 維醋（fibrate)投藥，例如降脂g分酸（fenofibrate)、安妥明 (clofibrate)或降脂苯醯(bezafibrate)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 ίο MTP抑制劑投藥，例如伊普利特（implitapide)、 BMS-201038 、 R-103757 、 AS-1552133 或在 W02005085226、W02005121091,、W02006010423 所揭示 者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 15 CETP抑制劑投藥，例如托赛特(torcetrapib)或JTT-705或 在 W02006002342、W02006010422、W02006012093、 W02006073973、W02006072362、W02006097169、 W02007041494 所揭示者。

在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合膽 20 汁酸吸收抑制劑以投藥（見例如US 6,245,744、US 6,221,897 或 WOOO/64568)，例如 HMR 1741 或在 DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9、W02007009655-56 所揭不者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合聚 -14- 200826941 合性膽汁酸吸收劑投藥，例如降膽敏或克力斯藍 (colesevelam) 〇 在本發明之^一個具體貫施例中，式I化合物是結合 LDL受體誘發劑投藥（見例如US 6,342,512)，例如 5 HMR1171、HMR1586 或在 W02005097738 所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 ABCA1表達增強劑例如在WQ2006072393所揭示者投藥。 在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是結合 直接對抗PCSK9 (蛋白質轉化酶枯草桿菌蛋白酶/克素 ίο (kexin)型9)的RNAi醫療劑投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 Omacor® (Ω_3脂肪酸；二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸之 南濃縮S旨類）投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 15 ACAT抑制劑投藥，例如阿瓦西蜜（avasimibe)或SMP-797。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合抗 氧化劑投藥，例如OPC-H117、普羅布可（probucol)、生 育酴、抗壞血酸、（3_胡蘿蔔素或砸。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合維 20 生素投藥，例如維生素B6或維生素B12。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂 蛋白脂酶抑制劑投藥，例如伊普林(ibrolipim) (NO-1886)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 ATP檸檬酸裂解酶抑制劑投藥，例如SB-204990。 -15- 200826941 在本發明之一個具體實施例中，式i化合物是結合魚 肝油鉉合成酶抑制劑投藥，例如BMS-188494、TAK-475 或在 W02005077907、JP2007022943 所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂 蛋白⑻拮抗劑投藥，例如吉卡冰(gemcabeneMCI-H^?)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 GPR109A之激動劑(HM74A受體激動劑；NAR激動劑（菸 鹼酸受體激動劑))投藥，例如菸鹼酸或引伸的釋放菸鹼結 合 MK-0524A 或揭示在 W02006045565、W02006045564、 10 W02006069242、W02006124490、W02006113150、 W02007017261、W02007017262、W02007017265、 W02007015744、W02007027532 的化合物。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 GPR116的激動劑投藥，例如在 W02006067531、 15 W02006067532 所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂 酶抑制劑投藥，例如歐利斯特（orlistat)或赛地利斯特 (cetilistat) (ATL-962)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合胰 2〇 島素投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合磺 醯脲投藥，例如曱苯磺丁胧、優降糖、吡續環己脲或格力 美(glimepiride)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合增 -16- 200826941 強胰島素分泌的物質投藥，例如KCP-265 (W02003097064) 或在W02007026761所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合葡 萄糖依賴性的胰島素受體（GDIR)之激動劑投藥，例如 5 ADP-668 〇 在一個具體實施例中，式I化合物是結合雙胍投藥， 例如二甲雙胍。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合美格力丁 1 投藥，例如瑞巴格林(repaglinide)、納地格林(nateglinide) ίο 或蜜地格林(mitiglinide)。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合蜜地格林 及格利達（glitazone)之組合投藥，例如比格利達 (pioglitazone)鹽酸鹽。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合蜜地格林 15 及α-葡萄糖苷酶抑制劑投藥。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合嗔唆唆二g同 投藥，例如特格利達（troglitazone)、西格利達 (ciglitazone)、比格利達（pioglitazone)、羅西格利達 (rosiglitazone)或雷迪博士研究基金會（Dr· Reddy，s 20 Research Foundation)揭示在 WO 97/41097 之化合物，特別 是5-[[4-[(3,4-二氫·3-曱基-4-酮基-2-喳唑咁基）曱氧基]苯 基]曱基]-2,4-噻唑啶二酮。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合α-葡萄糖 苷酶抑制劑投藥，例如米格利多（miglitol)或阿卡波 -17- 200826941 (acarbose) 〇 在一個具體實施例中，式〗化合物是結合作用在P細 胞與ATP相關的鉀通道之活性成分投藥，例如甲磺丁 月尿(tolbutamide)、格列本脲(giibenciami(ie)、格列 5 咐。秦(gHpizide)、格列美脲(glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide) 〇 在一個具體實施例中，式〗化合物是結合一種以上的 上述化合物投藥，例如結合磺醯脲及二曱雙胍、磺醯脲及 阿卡波、瑞巴格林及一甲雙胍、胰島素及磺醯腺、胰島素 ίο 及一曱雙胍、胰島素及特格利達(troglitazone)、胰島素及 羅瓦斯坦（lovastatin)等。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合肝糖磷解酶 之抑制劑投藥，例如PSN_357或FR-258900或在 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31 或 15 W02005067932 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合胰高血糖激 素受體拮抗劑投藥，例如A-770077、NNC-25-2504或在 W02004100875 或 W02005065680 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖激酶 20 之活化劑投藥，例如 LY-2121260 (W02004063179)、 PSN-105、PSN-110、GKA-50 或例如在 W02004072031、 W02004072066、W02005080360、W02005044801、 W02006016194、W02006058923、WO2006112549、 WO2006125972、W02007017549、W02007017649、 -18- 200826941 W02007007910 > W02007007040-42 - W02007006760-61 ^ W02007006814、W02007007886、W02007028135、 W02007031739、W02007041365、W02007041366、 W02007037534、W02007043638、W02007053345、

5 W02007051846、W02007051845、W02007053765、WO 2007051847所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖生成作用 之抑制劑投藥，例如FR-225654。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合果糖-1，6-二 ίο 磷酸酶(FBPase)之抑制劑投藥，例如CS-917 (MB-06322) 或 MB-07803 或在 W02006023515、W02006104030、 W02007014619 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖輸送 體 4 (GLUT4)之調節劑投藥，例如 KST-48 (D.-O. Lee et al·: 15 Arzneim.-Forsch· Drug Res· 54 (12)，835 (2004))。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合榖醯胺酸― 果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制劑投藥，例如在 W02004101528 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合二肽基肽 20 酶IV (DPP-IV)之抑制劑投藥，例如維達格利丁 (vildagliptin) (LAF-237)、西大格利丁（sitagliptin) (MK-0431)、西大格利丁填酸鹽、薩格利丁（saxagHptin) (BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、 SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X、 -19- 200826941 KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279 或其他鹽類、或 在 W02003074500、W02003106456、W02004037169、 W0200450658、W02005058901、W02005012312、 W02005012308、W02006039325、W02006058064、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 、 PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2、DE 10 2005 012873.4 、 JP2006160733 、 W02006071752 、 W02006065826、W02006078676、W02006073167、 W02006068163、W02006090915、W02006104356、 W02006127530、W02006111261、W02007015767、 W02007024993、W02007029086 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合固定組合的 西大格利丁磷酸鹽及二甲雙胍鹽酸鹽之Janumet™投藥。 15 20 在一個具體實施例中，式I化合物是結合11 -β-經基類 固醇脫氫酶1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑投藥，例如BVT-2733、 JNJ-25918646、INCB-13739 或在例如 W0200190090-94、 WO200343999 > WO2004112782 > W0200344000 - W0200344009 W02004103980 W02003104207 W02004011410 W02004037251 W02004065351 W02004113310 W02003065983 W02004106294 W02004041264 W02004058730 W02004089380 WO2004112779 WO2004112784 W02003104208 W02004033427 W02004056744 W02004089367 -20- 200826941 W02004089470-71 > W02004089896 > W02005016877 > W02005097759、W02006010546、W02006012227、 W02006012173、W02006017542、W02006034804、 W02006040329、W02006051662、W02006048750、 5 W02006049952、W02006048331、W02006050908、 W02006024627、W02006040329、W02006066109、 W02006074244、W02006078006、W02006106423、 WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、 WO2006135795、W02006136502、WO2006138695、 i〇 WO2006133926、W02007003521、W02007007688、 US2007066584、W02007047625、W02007051811、 W02007051810 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白質酪胺 酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑投藥，例如在 15 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、PCT/EP2005/005311、 PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、W02007028145 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合與鈉相關的 2〇 葡萄糖輸送體1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節劑投藥，例如 KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226 及 薩力福素（sergliflozin)或例如在 W02004007517、 W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、 W02005085237、JP2004359630、W02005121161、 -21 - 200826941 W02006018150、W02006035796、W02006062224、 W02006058597、W02006073197、W02006080577、 W02006087997、W02006108842、W02007000445、 W02007014895 或 A· L· Handlon 在 Expert Opin· Ther· 5 Patents (2005) 15(11)，1531-1540 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR40之調 節劑投藥，例如在W02007013689、W02007033002所揭 示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR119b之 1〇 調節劑投藥，例如在W02004041274所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR119之 調節劑投藥，例如在 W02005061489 (PSN-632408)、 W02004065380、W02007003960-62 及 W02007003964 所 揭不者。 15 在一個具體實施例中，式I化合物是結合GPR120之 調節劑投藥。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合激素敏性脂 酶(HSL)及/或磷脂酶之抑制劑投藥，例如在 W02005073199、W02006074957、W02006087309、 20 W02006111321、W02007042178 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合乙醯基-CoA 羧基酶(ACC)之抑制劑投藥，例如在W0199946262、 WO200372197、W02003072197、W02005044814、 W02005108370、JP2006131559、W02007011809、 •22- 200826941 W02007011811、W02007013691 所揭示者。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合黃嘌呤素 氧化還原酶(XOR)之調節劑投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合磷 5 酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)之抑制劑投藥，例如在 W02004074288 所揭示。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合糖 原合成酶激酶-3 p(GSK-3 β)之抑制劑投藥，例如在 US2005222220、W02005085230、PCT/EP2005/005346、 10 W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908 - US2005038023 - W02005009997 -US2005026984、W02005000836、W02004106343、 ΕΡ1460075 、W02004014910 、W02003076442 、 W02005087727 或 W02004046117 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合血清/糖皮質 激素調節激酶(SGK)之抑制劑投藥，例如在 W02006072354 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合RUP3受體 之激動劑投藥，例如在W02007035355所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白激酶C β (PKCP)之抑制劑投藥，例如盧波斯坦(rub〇xistaurin)0 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合編碼毛細 管擴張失調症突變性（ATM)蛋白激酶的基因之活化劑投 藥’例如氯奎。 -23- 200826941 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合内皮素-A 受體拮抗劑投藥，例如阿佛賽坦(avosentan)(SPP-301)。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合「Ι-κΒ激酶」 之抑制劑（IKK抑制劑）投藥，例如在W02001000610、 5 W02001030774、W02004022553 或 W02005097129 所揭 示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖皮質激素 受體之調節劑投藥，例如在 W02005090336、 W02006071609、WO2006135826 所揭示者。 1〇 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合CART調 節劑（見「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」Asakawa，A，et al·，M·: Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558) ;NPY 拮抗劑例如萘-1-15 磺酸{4-[(4-胺基喳唑啡-2-基胺基）曱基]-環己基曱基}醯胺 鹽酸鹽（CGP 71683A) ; NPY-5受體拮抗劑例如L-152804 或例如在W02006001318所揭示者；NPY-4受體拮抗劑例 如在W02007038942所揭示者；NPY-2受體拮抗劑例如在 W02007038943 所揭示者；肽 γγ 3-36 (PYY3-36)或類似 20 的化合物例如CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與人類血清 蛋白共輕），CJC-1643 (在試管内共扼至血清蛋白之 PYY3-36 衍生物）或在 W02005080424、W02006095166 所 揭不者， 狀肥胖抑制素（obestatin)之衍生物例如在 • 24 - 200826941 W02006096847 所揭示者； CB1R (大麻酚受體1)拮抗劑例如利莫那班 (rimonabant)、SR147778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽類或揭示在例如EP 0656354、WO 00/15609、 5 WO2001/64632、WO2001/64633、WO2001/64634、 WO02/076949、W02005080345、W02005080328、 W02005080343、W02005075450、W02005080357、 W0200170700、W02003026647-48、W0200302776、 W02003040107、W02003007887、W02003027069、 ίο US6,509,367 、 WO200132663 、 W02002086288 、 W02003087037、W02004048317、W02004058145、 W02003084930、W02003084943、W02004058744、 W02004013120、W02004029204、W02004035566、 W02004058249、W02004058255、W02004058727、 15 W02004069838、US20040214837、US20040214855、 US20040214856、W02004096209、W02004096763、 W02004096794、W02005000809、W02004099157、 US20040266845、W02004110453、W02004108728、 W02004000817、W02005000820、US20050009870、 20 W0200500974、W02004111033-34、W0200411038-39、 W02005016286、W02005007111、W02005007628、 US20050054679 > W02005027837 ^ W02005028456 > W02005063761-62、W02005061509、W02005077897、 W02006047516、W02006060461、W02006067428、 -25- 200826941 5 W02006067443、 W02006100208、 W0206113704、 W02007017126、 W02007020502、 W02007031720、 W02007038045、 W02006087480、 W02006106054、 W02007009705、 W02007018459 > W02007026215、 W02007031721、 W02007039740 、 W02006087476、 W02006111849、 W02007017124、 W02007016460、 W02007028849、 W02007036945、 US20070015810 > W02007046548、W02007047737 所揭示之化合物； 10 15 20 大麻酚受體1/大麻酚受體2 (CB1/CB2)調節性化合物 例如在 W02007001939、W02007044215、W02007047737 所揭示者； MC4激動劑（例如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘_2-羧酸 [2-(3a-苄基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑並 [4,3-c]1^比ϋ定-5-基)-1-(4-氣苯基）-2-酉同基乙基]酸胺； (WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或在 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 US20050124652、W02005051391、WO2004112793、 WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201 、 W02004005324、W02004037797、W02005042516、 W02005040109、W02005030797、US20040224901、 W0200501921 、W0200509184、W02005000339、 -26- 200826941 EP1460069 、W02005047253 、W02005047251 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 W02004072076 、 W02004072077、W02006021655-57、W02007009894、 W02007015162、W0200704106卜 W02007041052 所揭示 者； 阿立新（orexin)受體拮抗劑（例如1-(2-甲基苯並啐唑 -6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如在 W0200196302、WO200185693、W02004085403、 W02005075458、WO200667224 所揭示者）； 10 組織胺H3受體激動劑（例如3-環己基-1-(4,4-二甲基 -1，4,6,7-四氳咪唑並[4,5-c]吡淀-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或在 W0200064884、W02005082893、 W02006107661 - W02007003804 > W02007016496 - W02007020213 所揭示者）； 15 組織胺H1/組織胺H3調節劑例如貝它組織胺或其鹽 酸鹽； CRF拮抗劑（例如[2-曱基_9-(2,4,6-三曱基苯 基)·9Η-1，3,9-三氮雜芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585)); CRF ΒΡ拮抗劑（例如尿可丁（urocortin)); 20 尿可丁（urocortin)激動劑； β3激動劑例如1-(4-氯-3-曱磺醯基曱基苯 基）_2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-氧基）乙基胺基]-乙醇鹽 酸鹽（WO 01/83451)或受拉貝（solabegron) (GW_427353)或 N-5984 (KRP-204)或在例如 JP2006111553 、 -27- 200826941 W02002038543、W02007048840-843 所揭示者； MSH (刺激黑素細胞的荷爾蒙）激動劑； MCH (黑色素濃縮荷爾蒙）受體拮抗劑（例如 NBI-845、A-76卜 A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、 5 T-71 、GW-803430 或例如在 W02005085200、 W02005019240、W02004011438、W02004012648、 W02003015769 > W02004072025 > W02005070898 > W02005070925、W02004039780、W02004092181、 W02003033476、W02002006245、W02002089729、 10 W02002002744 、 W02003004027 、FR2868780 、 W02006010446、W02006038680、W02006044293、 W02006044174、JP2006176443、W02006018280、 W02006018279、W02006118320、W02006130075、 W02007018248、W02007012661、W02007029847、 15 W02007024004、W02007039462、W02007042660、 W02007042668、W02007042669、US2007093508、 US2007093509、W02007048802、JP2007091649 所揭示的 化合物）； CCK-A激動劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯 20 基環己基乙基）嗔嗤-2_基胺基曱醯基]-5,7-二曱基 吲哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525)、SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180)或在 W02005116034 所揭示 者； 金清素再攝取抑制劑（例如右旋氟苯丙胺）； -28- 200826941 混合的血清素/多巴胺再攝取抑制劑（例如布普靈 (bupropion)或固定組合之布普靈及拿翠松(naitrexone)); 混合的血清素及去甲腎上腺素化合物（例如w〇 00/71549)； 5 5HT激動劑例如1-(3-乙基苯並呋喃-7-基）六氫吡啡草 酸鹽（WO 01/09111); 混合的多巴胺/新腎上腺素/乙醯基膽鹼再攝取抑制劑 (例如帝梭芬(tesofensine)); 5-HT2C受體激動劑（例如洛卡素（i〇rcaserin)鹽酸鹽 10 (APD-356) 、 BVT-933 或在 W0200077010 、 W020077001-02 - W02005019180 - W02003064423 - W0200242304、W02005035533、W02005082859、 W02006077025、W02006103511 所揭示者）； 5-HT6受體調節劑例如E-6837或BVT-74316或在 15 W02005058858、W02007054257 所揭示者； 鈴蟾肽(bombesin)受體激動劑(BRS-3激動劑）； 甘丙肽受體拮抗劑； 生長荷爾蒙(例如人類生長荷爾蒙或AOD-9604); 釋放生長荷爾蒙的化合物（6-苄氧基-1-(2-二異丙基胺 2〇 基乙基胺基甲基)-3,4·二氮-1H-異啥咐-2-敌酸第三丁酉旨 (WO 01/85695))； 生長荷爾蒙促分泌素受體拮抗劑（葛瑞林(ghrelin)拮 抗劑）例如A-778193或在W02005030734所揭示者； TRH激動劑（見例如EP 〇 462 884); -29- 200826941 未偶合的蛋白質2或3調節劑； 痩體素蛋白質激動劑（見例如Lee，Daniel W·; Leinung， Matthew C·; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso，Patricia· Leptin agonists as a potential approach to the treatment of 5 obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881); DA激動劑（漠克丁（Bromocriptine)或多普心 (Doprexin))； 脂酶/澱粉酶抑制劑（例如在WO 00/40569所揭示者）； 二酸基甘油Ο-酿基轉移酶(DGATs)之抑制劑例如在 ίο US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492、 W02005013907 - W02006004200 ^ W02006019020 > W02006064189、W02006082952、W02006120125、 W02006113919、WO2006134317、W02007016538 所揭示 15 者； 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑例如C75或在 W02004005277 所揭示者； 硬脂醯基-CoA德它9去飽和酶(SCD1)之抑制劑例如 在 W02007009236、W02007044085、W02007046867、 2〇 W02007046868、W020070501124 所揭示者； 肽胃泌酸調節素（oxyntomodulin); 油si基-雌素酮；或曱狀腺荷爾蒙受體激動劑例如 KB-2115 或在 WO20058279 、WO200172692 、 WO200194293、W02003084915、W02004018421、 200826941 W02005092316、W02007003419、W02007009913、 W02007039125 所揭示者。 在一個具體實施例中，其他活性成分是瓦倫尼克林 (varenicline)酒石酸鹽，一種阿發4-貝它2-菸鹼乙醯基膽 5 鹼受體之部份激動劑。 在一個具體實施例中，其他活性成分是特都明 (trodusquemine) 〇 在一個具體實施例中，其他活性成分是SIRT1酶之調 節劑。 10 在一個具體實施例中，其他活性成分是痩體素；見例 如 “Prespectives in the therapeutic use of leptin”，Salvador， Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622 〇 在一個具體實施例中，其他活性成分是右旋安非他命 15 或安非他命。 在一個具體實施例中，其他活性成分是氟苯丙胺或右 旋氟苯丙胺。 在另一個具體實施例中，其他活性成分是西布特胺 (sibutramine) 〇 20 在一個具體實施例中，其他活性成分是氯苯咪吲哚或 苯丁胺。 在一個具體實施例中，其他活性成分是二苯基吖丁啶 酮衍生物，例如在US 6 992 067或US 7 205 290所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合增 -31- 200826941 量劑投藥，較宜是不溶解的增量劑（見例如 Carob/Caromax® (Zunft H J; et al·，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep_Oct)，18(5)，230-6)。Caromax 是含有 5 卡洛（carob)之產品，得自 Nutrinova，Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main))。結合Caromax®可能是在一種製劑或經 由分開投藥式I化合物及Caromax®。關於此點，Caromax® 也可以在食物產品之形式投藥，例如烘焙產品或穆茲利 ίο (muesli)棒。 本發明化合物與一或多種上述化合物及視需要選用 的一或多種其他藥理活性物質之每個合適組合，當然是視 為落在本發明之保護範圍内。 -32- 200826941

-33- 200826941 /

OH

34- 200826941

-35- 200826941

-36 - 200826941

KB-2115 KCP-265

PSN-632408 SYR-322

DP-893 伐尼克蘭（Varenicline)酒石酸 200826941

唾度斯奎明（Tr〇dUSqUemi_ne) xHCl

洛卡西寧（Lorcasen’n)氫氯酸

OH N-5984 -38- 200826941

Leu—Tyr —Ser 一S&r 一 Vel 一 Asp 一Set 0\u —Gly 一Olin —Ate —Ala "~L y$ l>« l v?—Vai—l&u ~Αϊβ —-*tfe —P h&

HaC CH:

BIM-51077 TAK-536

-39 200826941

OH

SLV-319

Sergliflozin

TAK-475 〇

\〇

x h2so4 CKD_501 (洛貝格列酮（L〇beg丨丨taz_)硫酸鹽） -40- 200826941 下面的活性成分也合適用於級合| u 在 Rote Liste 2006，Chapter 15 劑 劑 劑 劑 ^&到的全部抗癲癇 在 Rote Liste 2006, Chapter 17 中括 μ 何到的全部抗高血壓 在 Rote Liste 2006，Chapter 19 φ & &到的全部低血壓 在 Rote Liste 2006，Chapter 20 φ & 七到的全部抗凝固 藥劑 衣 Rote Liste 2006, Chapter 25 中揭_ 脈硬化 在 Rote Liste 2006, Chapter 27 中提至] 鈣通道阻滯劑及腎素-金管緊張素之抑制齊^全部貝他受體 在 Rote Liste 2006，Chapter 36 及”击 15 尿劑及血液流動刺激劑； 提到的全部利 在 Rote Liste 2006, Chapter 39 中提至] 礙的全部抗渴望劑/藥劑； 用於~療上瘾障 在 Rote Liste 2006，Chapter 55 及的 狀動脈劑及胃腸劑； 提到的全部冠 在 Rote Liste 2006，Chapter 61、α ^ 的全 及 7〇 ♦ 部偏頭痛藥劑、神經變性產品及抗巴金* 提到 ^ α _ 才木氏症劑。 化合物及 本發明退關於圖示1及2所示用於制 、 其鹽類的方法。 式 20 200826941 流程圖1

3

DMSO/Ac^O

20 中間物12也可以經由下面的途徑合成： -42- 200826941 流程圖2

【實施方式】 4·卞氣基·2·氟笨曱酉曼卞酉旨2

OBn 將10.0克(64毫莫耳）的2-氟-4-羥基苯曱酸1 (Aldrich) 懸浮在150毫升DMF、25毫升(200毫莫耳）的苄基溴及 20 4 0克(290毫莫耳）的碳酸鉀中。將反應溶液在室溫下攪拌 18小時。處理時，400毫升正庚烷/醋酸乙酯（4:1)，並將 反應用水萃取3次。將有機層經由矽膠過濾並濃縮，得到 22.5克的過苄基化的粗產物2。 -43- 200826941

3 OBn # , + ~ 多64毫莫耳）的粗產物2溶解在30亳并 四氣。〇 1 w HF)中，再用300毫升乙醚稀釋並冷卻至0V。 再oc緩fe逐滴力σ人在乙醚中的lM氫化紹鋰 在〇°C攪拌15八Μ Α後 卜 刀起0經由加入10毫升醋酸乙酯將過|沾 氫化銘链分解。岌 里的 心加入4毫升Λ，到可以滿意過濾的沈殿物’依序小 水。將沈砂、2升1()%·氫氧仙溶液及8毫升 到19.8克粗產:勿3场過滤，用醋酸乙醋清洗後濃縮。得 15 ^ ,ΟΒπ H 4 將19 8吞 毫升醋酸酐並物3溶解在200毫升DMSO及1〇〇 500毫升正廣-至溫放置18小時。然後將此反應溶液用 清洗，經由石夕7酷酸乙醋（2:1)稀釋並用飽和的NaC1溶液 發，並將户^膠過濾並濃縮。殘留的醋酸酐與曱苯一起蒸 、欠邊物溶解在少量的正。快速層析後從母液得到 -44- 200826941 1.6克結晶。總產量6克(41%經3個階段）。醛4的分子量 230.24 (C14HnF02); MS (ESI+): 231·1 (M+H+)。 (4-芊氣基-2-氟苄叉)(4-氟茉基）胺6 5

10 將6.0克(26.1毫莫耳）的醛4及5毫升(57毫莫耳）的 對-氟苯胺5 (Fluka)用水阱與250毫升曱苯沸騰2小時， 此時約150毫升甲苯蒸餾出來。在旋轉蒸發器中將殘留的 曱苯濃縮，並將殘留物經由快速層析法（正庚烷/醋酸乙酯 2:1 + 1%三乙胺）純化，得到8.34克（98%產率）亞胺6之結 15 晶固體(從正庚烷/醋酸乙酯）。 ⑻-3-「(S)-2-「(4_芊氣基-2-氟茉基K4-氟茉基胺基）甲 基第二丁基二曱基石夕燒氧基)-5-(4-說苯基)戍酸基1-4- 笨基口咢口坐口定-2_酮8

-45- 200826941 將5.0克(44.6毫莫耳）的畤唾唆_ 7與9毫升二異丙 基乙基胺一起溶解在120毫升二氯甲烷中並在氬氣壓；冷 卻至〇°C。將38毫升1M TiCU/工氯甲烷緩慢逐滴加入2 溶液中。然後使其溫熱至劝乞經5分鐘且隨後冷卻至 -30°C。f-30°C，逐滴加入8.3克(25.7毫莫耳）的^胺6 在10〇毫升二氯曱烧中的溶液，並將此混合物在_3〇°c授 拌30分鐘。將反應溶液用1〇〇毫升水萃取。將有機層】 由10(^毫升矽膠過濾。將水層用80毫升正庚烷/醋酸二= (2:1)萃取一次，並使用有機層以便清洗第一次過濾的^ 膠。將有機層濃縮，得到36克粗產物8。 包釦苄氧基V3·『⑻各（第i 丁星^ 基)-3-(4-氟羞H丙基1+(4-氟茉基）吖丁^

將36克粗產物8溶解在500毫升曱基第三丁基醚 (MTB醚）。逐滴加入40毫升雙三甲基矽烷基乙醯胺 (BSA) ’並將混合物冷卻至〇。〇。加入2〇毫升在thf中的 1M四丁基氟化銨(TBAF)後，使殘留物溫熱至室溫並在室 溫攪拌1小時。將反應溶液經由矽膠過濾並用醋酸乙酯清 洗。將經由過濾移除溶劑後的殘留物經由快速層析法（正 -46- 200826941 庚烷/醋酸乙酯4:1至2:1)純化，得到12.3克（74%經2個 步驟為非對掌異構物混合物）的貝它-内醯胺9。進行進一 步的反應至硫酸鹽13之非對掌異構物混合物。硫酸鹽13 之結晶銨鹽隨後可經由再結晶法分離而得到純的非對掌 5 異構物。 3-「(SV3-(第三丁基二曱基矽烷氣基）-3-(4-氟笨基）丙 基1 -4 _ (2-氣-4-¾基笨基）-1 - (4 -氣笨基）口丫 丁口定-2-酉同10

15 將12·3克（19.0毫莫耳）的内醯胺9溶解在120毫升二 氯曱烷並在6巴氳氣壓下用2.5克10% Pd/C氳化18小 時。在少量矽膠上將Pd/C移除並濃縮。得到10.6克粗產 物10 〇 2〇 六氮口比口井_ 1 -石炭酉曼 4_『3_「（S)-3-(第二丁基二曱基石夕烧氧 基）-3-(4-氣笨基）丙基氣笨基）-4_嗣基口丫 丁口定-2-基1-3-亂笨酉旨11 -47- 200826941

將5.4克(9.6毫莫耳）的化合物10溶解在50毫升乙腈 中。依序加入5毫升三乙胺及4克（15.6毫莫耳）的 Di-Su-CO (Fluka)，並將混合物在室溫下放置90分鐘。然 10 後將反應溶液逐滴添加至4克六氫吡畊在50毫升乙腈中 的溶液，並將混合物攪拌3小時。將不均勻的反應溶液直 接經由快速層析法（二氯曱烷/曱醇/濃氨100/7/1，然後 30/5/1，然後30/10/3)純化，得到1.6克產物11之無色無 定形固體，及3.35克前驅物10。 15 六氫吡畊-1-碳酸3-氟-4-(1-(4-氟茉基氟茉 D—3-¾ 丙 酉同 | 口丫 j 口定一2-:¾^} $ 酉旨 12

20 -48 - 200826941 A)根據流程圖1 · 將1.6克(2·5毫莫耳）的化合物11溶解在50毫升 THF。加入15毫升的2NHC1水溶液後，將均勻的溶液在 室溫放置16小時。然後經由加入二氯甲烷/曱醇/濃氨 5 (30/10/30)混合物將溶液鹼化後濃縮。將殘留物懸浮在少 量二氯曱烷/曱醇/濃氨30/5/1並經由快速層析法（二氯甲 烷/曱醇/濃氨30/5Π，然後30/10/3)純化，得到1·η克化 合物12之無定形固體，分子量539.56 (C29H28F3N304); MS (ESI+): 522·28 (Μ+Η+·Η20) 〇 ο Β)根據流程圖2 : 將10毫升50%強度的硫酸逐滴添加至5·2克(6.90毫 莫耳）的内醯胺21在60毫升四氫呋喃在5〇。〇的溶液中。 將溶液在50°C擾拌2小時，冷卻至5°C，並在此溫度下用 5 70 ¾升一氣甲烧/曱醇/濃氨(3/3/1)混合物驗化。過濾後蒸 發至乾，並將產物經由矽膠層析法（二氯甲烷/曱醇/濃氨 100/7/1，然後30/5/1)純化。得到2·52克（68%)的内酿胺 12 (非對掌異構性純度；3-氟-4-丨氟苯 基)-3-[(S)-3_(4-氟苯基)_3_經基丙基]-4,基< 丁 σ定-2-基} 0 苯酯）之黏稠油。 二羧酸第三丁酯 3-氟18 -49- 200826941

將44毫升(0.55莫耳）的吡啶緩慢逐滴添加至53 〇克 5 (G.175莫耳）的三光氣在毫升二氣甲烧在代的溶液 中，隨後加入93.1克(0.5莫耳）的六氫吡畊_丨_羧酸第三丁 醋15 (Fluka)在280毫升二氯甲烧中的溶液。將溶液在一5ac 攪拌1小時及在室溫攪拌30分鐘後加入285毫升3n氫氯 酸。將液層分離後，將水層用二氯甲烷萃取並將合併的有 10 機層用水及氯化鈉溶液清洗。將溶液濃縮至體積為500毫 升。 ο 將330毫升的N-曱基-2-吡咯酮及69.0克(〇 5莫耳）的 碳酸鉀添加至含水解敏性的醯基氯16 (AR‘Gangi〇ff Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1〇, 2357)之所得溶液在 15 贼’逐滴加人61·0克(0.435莫耳）的2-氟-4_經基苯甲搭 17 (Apollo Scientific)在180毫升的N_曱基吡咯酮之溶 液，並將，浮液在室溫授掉14小時。然後在阶，逐滴 加入500氅升2N氳氯酸，並將混合物與5〇〇毫升醋酸乙 醋及35〇毫升水混合。將液層分離後，將水層帛醋酸乙醋 萃取並將合併的有制依序㈣和的錢鈉溶液及氯 化鈉溶液清洗。將溶液濃縮至體積為2〇〇毫升，並在 加入50G亳升正舰。使混合物冷卻至室溫，並將沈殿物 過濾。乾燥後得到Η2克(81%)的結晶醛i8[c Η Μ=352.37 克/莫耳];MS(ESI+): 2 5’ -50- 200826941 六氫吡畊-Μ-二羧酸第三丁酯3-氟-4-U(E)-4-氟笨基亞胺 .基1甲基丨笨酯19

將53.7克(0.152莫耳）的醛18在150毫升乙醇中的懸 浮液與16.9克(0·152莫耳）的對-氟苯胺5 (Fluka)混合並迴 10 流3小時。然後在65°c，逐滴加入50毫升二異丙醚，並

使溶液冷卻至室溫。將沈澱的固體過濾並乾燥。得到61 克（90%)的結晶亞胺 19 [C23H25F2N304，'Η NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 8·7 (s，1H)，8.1 (t，1H)，7.4-7.1 (m， 6H)，3.6 (vs，2H)，3·4 (bs，6H)，1·4 (s，9H)]。 15 六氫吡畊-1，4-二羧酸第三丁酯4-『（18,211，58)-5彳第三丁基 二曱基石夕烧氧基)-5-(4-氟笨基)-1-(4-氣笨基月安 基笨基口亏口坐口定_2_酉同_3_夢炭基）戍基1-3 -氣笨酉旨20

20 -51 - 200826941 將>12毫升(69.6毫莫耳）的二異丙基乙基胺及％毫升 (31.9耄莫耳）的1Mra氣化鈦/二氯曱烷溶液依序逐滴添加 至13.7克(29·1毫莫耳）的π等唑啶酮7在6〇毫升二氯甲烷 在〇°c的溶液。將混合物在室溫攪拌45分鐘後冷卻至 5 -30°C。在此溫度下，逐滴加入14·2克(31.9毫莫耳）的亞 胺19在35耄升二氯曱烷中的溶液。將混合物在_3〇。〇攪 拌2小時後逐滴加入8毫升醋酸在8毫升二氯曱烷中的溶 液。將反應混合物倒入240毫升1Ν氫氣酸中。液層分離 後，將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層依序用5% 10 強度碳酸氫鈉溶液及水清洗。經由硫酸鈉乾燥後，將大部 分的溶劑条餾去除，並將殘留的溶液與17〇毫升乙醇混合 並冷卻至室溫。將沈澱的固體吸氣過濾並從乙醇再結晶二 得到14.1克（53%)的純非對掌異構性結晶產物 20[C49H59F3N4O8Si，M=917.2 克/莫耳];ms (ESI+) : 918·4 15 (Μ+Η) 〇 六氡吡畊-1 士酸第三了 _^^^，3幻_3_「⑻_3_(第二 甲基―石基基氟菜某私4_ 酮某吖丁啶二2-基1-3_氟笨酯21

-52- 200826941 將12亳升(45.9毫莫耳）的雙三曱基矽烷基乙醯胺添 加至14.0克（丨5·3毫莫耳）的產物2〇在1〇〇毫升曱苯在室 溫的溶液’並將混合物攪拌30分鐘後冷卻至〇°C。在此溫 度下’加入〇·76毫升(0.8毫莫耳）的1M四丁基氟化銨/四 氳呋喃溶液，並將混合物在室溫攪拌2小時。將40毫升 iN氫氯酸添加至反應溶液。液層分離後，將水層用甲苯 卞取，並將合併的有機層依序用5%強度碳酸氫鈉溶液及 水f洗。經由硫酸鈉乾燥後，將溶劑蒸餾去除，並將殘留 物從=異丙醚/正庚烷結晶。乾燥後得到7.5克（65。/。)的純 非對莩異構性結晶内酿胺21 [C40H50F3N3O6Si，M=753.94 克/莫耳];MS (ESI+): 622.2 (M-OSiMe2tBu)。

〜溶解在20毫升甲 加克（7.18毫莫耳）的三甲胺_磺基三 -〇C攪拌2小時。將反應與10毫升二氯 將 1·04 將1·〇4克（1.9晕莫耳）的化合物溶解在 醇並冷卻至0°c。加入1克毫莫耳）的三甲胺· 乳化物複合減在（rG_ 2㈣。 -53- 200826941 曱烷/曱醇/濃氨30/10/3混合，並將懸浮液經由少量矽膠過 濾並用二氯甲烷/曱醇/濃氨30/10/3清洗。將濃縮後的殘留 物經由快速層析法（二氯曱烷/甲醇/濃氨30/5/1，然後 30/10/3，然後30/15/5)純化。得到1.2克磺醯胺13。將此 5 溶解在少量曱醇(2至3毫升)後用30毫升乙腈稀釋。隨後 在旋轉蒸發器中小心蒸發直到開始結晶（蒸餾出約15毫 升）。將結晶吸氣過濾並用乙腈清洗。得到777毫克結晶 產物 13 (熔點 133-149°C)其分子量是 619.62 (C29H28F3N307S X NH3); MS (ESI+): 602.33 (M+H+-H20)及 10 355毫克母液。結晶產物是純的非對掌異構物且母液是非 對掌異構物之混合物。 六氫吡畊-1-磺酸 4-(3-氟-4-U2S，3RVM4-氟茉 基)-3-f(S)-3-(4-亂笨基)-3-經基丙基1-4-酉同基口丫 丁口定-2-基} 15 笨氣基羰基)鈉14

將100毫克的化合物13溶解在3毫升乙腈及3毫升 水之混合物中，並加入過量的碳酸氫納。將混合物在室溫 攪拌1小時並在旋轉蒸發器中濃縮。將殘留物溶解在甲醇 -54- 200826941 /水中並再度濃縮。將此步驟重複數次。得到結晶鈉鹽14 之水合物，熔點175°C。 或者是’經由離子交換層析法可以得到鈉鹽以及_、 鈣、鎂、鋅、L-賴胺酸、L-精胺酸、三（經曱基）胺基甲烷 5 及N-曱基還原葡糖胺鹽。 使用下面的方法測試本發明式I化合物（錢鹽）之效應： NMRI小鼠（每組n=4_6)在帶列蘢中保持標準飲食(aitrornin lage (lippe))。投藥放射性追蹤劑膽固醇）前，使動物 從下午開始禁食並適應鋼絲格板。 10 此外，口服投藥測試食物（14C-膽固醇在Intralipid® 20,

Pharmacia-Upjohn)前的24小時用3H-TCA(牛磺膽酸）皮下 用藥標示動物（例如1μ(：ί/小鼠至5pCi/大鼠）。 膽固醇吸收測試：經由胃管灌食法口服投藥0.25毫升 /小鼠之 Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn)(在 0.1 毫克膽固 15 醇中添加0·25μ(：ί 14C-膽固醇）。 分別在 〇·5%/(甲基纖維素(Sigma))/5% Solutol (BASF， Ludwigshafen)或合適的媒劑中調製測試物質。測試物質之 投藥體積是0.5毫升/小鼠。在測試食物之前立即投藥測試 物質（有14〇膽固醇標示的Intralipid)(膽固醇吸收測試）。 20 移除肝臟，均勻化並在oximate (型號307，Packard) 中等分試樣燃燒以測定14C-膽固醇攝取/吸收的量。 評估： 肝臟樣本： -55- 200826941 在肝臟中的14c-膽固醇攝取量η * 劑量·效應圖内插ed5。值作為相對 膽固醇在肝臟中的攝取(50%)時之劑量 下面的ED%證明本發明式！ 物之活性 實例編號 1 (銨鹽） 克/小鼠] 0.01 從表中明顯地看出式I化合物(銨鹽）有非常好的降膽 固醇效應。 選擇從WO 2004/000804最類似結構的化合物作為比 1〇 較化合物，其為文中的實例LVIII。 實例編號 ED5〇(肝)[毫克/小鼠] 從 WO 2004/000804 的 LVIII 0.1 因此本發明式I化合物之活性是十倍優於從WO 2004/000804的比較化合物LVln。 -56-

Claims (1)

1. 200826941 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物

   10

   2. 3. 4. 5. 15 20 汉，、市子上可接受的鹽類。 項之化合物。 少一種其他活性成分，專利範圍第1項之化合物及至 常化:二2=:項之藥劑，其包含使脂質代謝正 根據申請=圍ΠΓ其他活性成分。 抗糖尿病劑、降J活:項,*劑’其包含—或多種 疆⑽還原酶抑制上成;^几肥胖劑、食慾抑制劑、 動劑、職峨動劑、_α/γ 部份ρ·γ敎動劑/括 二激動劑、 受體誘發劑、卜咖 白脂酶調節劑、ATP_檸檬酸裂解酶，，=、腊蛋 成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂购 -57- 200826941 GLP-1衍生物、gum、磺醯脲、雙胍、美;^各力丁 (meglitinides)、喧吐咬二3同、α-葡萄糖苷酶抑制劑、作用 在β細胞與ΑΤΡ相關的鉀通道之活性成分、肝糖磷解酶 抑制劑、騰南企糖激素受體抬抗劑、葡萄糖激酶之活化 5 劑、醣新生作用之抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶之抑制劑、 葡萄糖輸送體4之調節劑、穀醯胺酸-果糖_6-磷酸酸胺基 轉移酶之抑制劑、二肽基肽酶IV之抑制劑、經基類 固醇脫氫酶1之抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸_1B之抑制 劑、與鈉相關的葡萄糖輸送體1或2之調節劑、荷爾蒙 1〇 敏性脂酶之抑制劑、乙醯基-CoA羧基酶之抑制劑、磷酸 W 烯醇丙酮酸羧激酶之抑制劑、糖原合成酶激酶_3 J3之抑 制劑、CART調節劑、NPY激動劑、肽YY 3_36、大麻受 體1拮抗劑、MCH受體拮抗體、MC4激動劑、食慾激素 激動劑、組織胺H3激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗 15 劑、尿可丁（urocortin)激動劑、β3激動劑、MSH (刺激黑 素細胞的荷爾蒙）激動劑、CCK-A激動劑、血清素再攝取 抑制劑、混合的血清素及去曱腎上腺素化合物、5ΗΤ受 體激動劑、5-HT2C受體激動劑、5-ΗΤ6受體拮抗劑、鈴 蟾肽（bombesin)激動劑、甘丙肽拮抗劑、人類生長荷爾 20 蒙、AOD-9604、釋放生長荷爾蒙的化合物、葛雷林(ghrelin) 拮抗劑、TRH激動劑、未偶合的蛋白質2或3調節劑、 瘦體素(leptin)、痩體素蛋白質激動劑、DA激動劑（漠布 克丁（bromocriptine)、多普星(Doprexin))、脂酶/殿粉酶抑 制劑、RXR調節劑、二醯甘油0-醯轉移酶之抑制劑、月旨 -58- 200826941 肪酸合成酶之抑制劑、奥辛多摩杜林(oxyntomodulin)、 油醯基-雌酮素、或曱狀腺荷爾蒙受體之激動劑、TR-β激 動劑或安非他命作為其他活性成分。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物作為藥劑使用供治療 脂質代謝障礙。 7. —種用於生產含如申請專利範圍第1項的化合物的藥劑 之方法，k包括將活性成分與藥學上可接受的嚷劑混 合，並將此混合物轉化成合適投藥的形式。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物製造藥物用於治療高 脂血症之用途。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物製造藥物用於降低血 清膽固醇含量之用途。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物製造藥物用於治療動 脈硬化現象之用途。 15 11.根據申請專利範圍第1項之化合物製造藥物用於治療胰 島素抵抗性之用途。 C 12. —種式12之化合物

   13· —種式18之化合物 -59- 200826941

   14· 一種式19之化合物 Q Boc 0 、 15. —種式20之化合物

   Boc 15 16· —種式21之化合物

   Boc 20 -60- 200826941 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：