JP2010539152A - 代謝障害の治療のための化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＧＰＲ１１９のアゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤として二重活性を有しており、代謝障害、例えばＩＩ型糖尿病の治療に有用である治療化合物に関する。

Description

本発明は、代謝障害、例えばＩＩ型糖尿病の治療に有用な治療化合物に関する。特に、本発明は、ＧＰＲ１１９のアゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤として二重活性を有する化合物に関する。
インスリン非依存性ＩＩ型糖尿病関連の病態生理学を目的とする薬物は、多くの潜在的な副作用を有しており、大部分の患者において、脂質異常症および高血糖に十分対処していない。治療は、食事、運動、血糖降下薬およびインスリンを用いて、個々の患者のニーズに着目することが多いが、新規の抗糖尿病薬、特により良好な耐容性を示し、有害作用が少ない薬剤の必要性が引き続き存在する。
同様に、代謝症候群（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険にさらし、一群の危険因子、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋虚血および微小血管疾患は、未治療または管理不良の代謝症候群に伴う罹患率が確立されている。
肥満症は、身体サイズに対して過剰な脂肪組織量によって特徴づけられている。臨床的には、体脂肪量は、体重指数（ＢＭＩ；重量（ｋｇ）／身長（ｍ）2）または胴囲によって推定する。個体は、ＢＭＩが３０より高く、過体重がもたらした医学的結果が確立されている場合に肥満とみなされる。体重の増加、特に腹部体脂肪の結果としての増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに数々の他の健康合併症、たとえば、関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉や呼吸器の問題、背痛およびさらには特定の癌の危険性の増加に関連していることは、ここしばらくの間認められている医学的見解である。
新規抗糖尿病薬、特に良好な耐容性を示し、有害作用が少ないもの、とりわけ体重ニュートラル(weight neutral)であるかまたは好ましくは体重減少を引き起こす薬剤の必要性が引き続き存在する。
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と呼ばれた）は、ヒトおよびラットの受容体を開示するＷＯ００／５０５６２においてＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、ＵＳ ６，４６８，７５６もまたマウスの受容体を開示する（受入番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は、膵臓、小腸、大腸および脂肪組織で発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルによって、糖尿病の治療のための標的としてのその潜在的な有用性が示されている。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、胃腸管からのＧＬＰ−１の放出を刺激することが示されている。その際に、ＧＰＲ１１９アゴニストは、
（１）膵臓からのグルコース依存性インスリン放出を亢進し、それによって経口グルコース負荷が改善し；
（２）β細胞のｃＡＭＰ濃度を増加させることによって疾患進行を弱め；および
（３）食物摂取を減らすＧＬＰ−１の能力によって体重減少を引き起こしうる。
国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９、ＷＯ２００６／０７０２０８、ＷＯ２００６／０６７５３２、ＷＯ２００６／０６７５３１、ＷＯ２００７／００３９６０、ＷＯ２００７／００３９６１、ＷＯ２００７／００３９６２およびＷＯ２００７／００３９６４、ＷＯ２００７／１１６２２９、ＷＯ２００７／１１６２３０、ＷＯ２００８／０８１２０４、ＷＯ２００８／０８１２０５、ＷＯ２００８／０８１２０６、ＷＯ２００８／０８１２０７、ＷＯ２００８／０８１２０８は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストを開示する。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は遍在するが、非常に特異的なセリンプロテアーゼであり、最後から２番目の位置で、Ｌ−プロリンまたはＬ−アラニンを有するポリペプチドからＮ末端ジペプチドを開裂する。糖尿病の治療のために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤による研究によって、不活性化ＧＬＰ−１におけるＤＰＰ−ＩＶの原則的役割が示される。ＧＬＰ−１の作用の持続時間を延ばすことによって、インスリン分泌が刺激され、グルカゴン放出が阻害され、胃内容排出が遅くなる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例には、ビルダグリプチン、シタグリプチンおよびサクサグリプチンが含まれる。
ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶの組合せを用いる可能性が示唆されているが、これには、２つの別々に製剤化された製品を患者に投与すること、または２つの活性成分の同時製剤化(co-formulation)が必要であり、２つの活性成分の物理化学的、薬物動態的、および薬力学的特性における適合性を達成するという固有の問題が含まれている。
（発明の概要）
本発明は、ＧＰＲ１１９のアゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤として二重活性を有しており、代謝障害、例えばＩＩ型糖尿病の治療に有用である化合物に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、好ましくはα−アミノアシルピロリジンまたはα−アミノアシルチアゾリジン基を含む。
言及されうる本発明の特定の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2010539152
 （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ2-4アルキルであるか、またはＲ1は：
Figure 2010539152
 であり、
ここで、Ｔは、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでの追加のヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｔが、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、５員ヘテロアリール環を形成する場合、Ｒ6はＣ2-4アルキルであり、並びにＴが、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、６員ヘテロアリール環を形成する場合、Ｒ6はＣ2-4アルキル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ2は、水素、またはメチルであり；
Ｒ3は、水素、フルオロまたはクロロであり、またはＲ7がシアノである場合、Ｒ3はメチルであってもよく；
Ｒ4は水素であるか、またはＹが、−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である場合、Ｒ4は、フェニル環上の位置*に連結して、縮合６員Ｎ含有ヘテロ環を形成する−ＣＨ2−であってもよく；
Ｒ5は、一つ以上のフルオロ、クロロ、シアノまたはメチル基で適宜置換されたベンジルであるか、またはＲ5は：
Figure 2010539152
 であり、
ここで、ｎは、１または２であり、かつｍは、０、１または２であり；
ＷはＣＨ2であるか、またはｎが２である場合、ＷはＳであってもよく；
ＷがＣＨ2である場合、Ｒ7は、フルオロまたはシアノであり、並びにＷがＳである場合、Ｒ7はシアノであり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり；並びに
Ｙは、結合、−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ1は：
Figure 2010539152
 ［式中、
Ｔは、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ＮおよびＯから選択される２つまでの追加のヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロアリール環を形成する］
、例えば、オキサジアゾールまたはピリミジン、特にオキサジアゾールであり、Ｒ6は式（Ｉ）に記載されている。
Ｒ2がメチルである場合、それに結合する炭素での立体化学は、好ましくは（Ｒ）配置である。
Ｒ3は、好ましくは水素、フルオロまたはクロロ、より好ましくは水素またはフルオロである。
Ｒ5は、好ましくは：
Figure 2010539152
 である。
ｎは、好ましくは２である。
Ｗは、好ましくはＣＨ2である。
Ｙは、好ましくは−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である。
式（Ｉ）の化合物の立体化学は、好ましくは以下：
Figure 2010539152
 に示される通りである。
それぞれの変数の好ましい基を、それぞれの変数について一般に別々に上述したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中のいくつかのまたはそれぞれの変数が、それぞれの変数の好ましい基から選択されるものが含まれる。したがって、本発明には、好ましい記載した基のすべての組合せが含まれることを意図する。
言及されうる本発明の代表的な化合物は、遊離塩基として実施例中に与えられるもの、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、特に５００未満である。
別段に記述しない限りは、本明細書中で使用する「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状であり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」環とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでの追加のヘテロ原子を含む、５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール環を意味する。このようなヘテロアリール環の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。
本明細書中に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、すべてのそのような可能なジアステレオマーおよびそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、ならびにその医薬的に許容される塩が含まれる。本発明には、本発明の化合物のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物および単離した特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用する合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
本発明の化合物の互変異性体が存在する場合、そうでないと具体的に描くまたは記述した場合以外は、本発明には、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにその混合物が含まれる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物の形態または多型体で存在する場合、本発明には、任意の可能な溶媒和物および多型体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限りは、特に限定されない。たとえば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
用語「医薬的に許容される塩」とは、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた製薬上許容される無毒性の塩基から、好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価および一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。製薬上許容される有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、たとえば天然に存在するおよび合成の置換アミンの塩が含まれる。それから塩を形成することができる他の製薬上許容される有機の無毒性の塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含めた製薬上許容される無毒性の酸から、好都合に調製することができる。そのような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
本発明の化合物は医薬的使用を意図するため、これは、好ましくは、実質的に純粋な形態、たとえば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供する（％は重量に対する重量を基準とする）。
式（Ｉ）の化合物は下記のように製造されてもよく、その中で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）と同義である。Ｒ4は式（Ｉ）と同義であるか、または保護基、例えばパラ−ＯＭｅフェニルでありうる。Ｒ8は、一つ以上のフルオロ、クロロ、シアノまたはメチル基であり、ＰＧは保護基であり、ＡｋはＣ1-2アルキルであり、Ｈａｌはハロであり、Ｇは５もしくは６員ヘテロアリールである。
Ｘ＝Ｏであり、かつＲ5が上記で定義したアミドである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるように合成されうる。式（ＩＶ）の化合物は、例えば、アゾジカルボン酸ジピペリジド(azodicarboxylic dipiperidide)を用いた光延条件下で、式（ＩＩ）のアルコールを式（ＩＩＩ）のフェノールと反応させることによって合成されうる。あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、式（ＩＩＩ）の化合物のアルコキシドを式（ＩＩ）の化合物のメシレートと反応させることによって合成されうる。当業者によく知られている標準的な条件を用いた、エステルのけん化、続いてアミド結合形成およびアミン官能基の脱保護によって、上記の式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉ）のキラル化合物は、合成の一つの段階での、式（ＩＩＩ）のキラルビルディングブロックの使用によって、またはキラル−ＨＰＬＣによる目的のエナンチオマーの単離によって合成されうる。
スキーム１
Figure 2010539152
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ2はＭｅである）についてのユニキラルビルディングブロック(Unichiral building block)は、公知の化合物から容易に製造されうる（スキーム２）。例えば、化合物（ＶＩＩ）（式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）のエチルエステルは、以前に報告されている（米国特許６，５１８，４２３）。標準条件下でのけん化および水素化によって、式（ＶＩＩＩ）のラセミ化合物が得られる。適当な条件下でのアルケン酸（ＶＩＩ）のキラル還元、例えばキラル触媒の存在下での水素化によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物が高い鏡像体過剰率で得られる。適当な触媒の例は、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）2］ＢＦ4および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンである。次いで式（ＩＸ）の化合物を、標準条件下、例えばＴＨＦのような適当な溶媒中のボランの下、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の還元によって得てもよい。
スキーム２
Figure 2010539152
式（ＩＩ）のビルディングブロック（式中、Ｒ1は置換オキサジアゾールである）は、スキーム３に概説されるように製造されうる。式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ2＝Ｈである）は公知の化合物である（Siegel, M. G. et al. Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＸＩ）の化合物は、標準条件下で、式（Ｘ）の化合物から製造されうる。例えば、式（Ｘ）の化合物を臭化シアンで処理し、続いて生じたシアナミド（ＸＩ）を、標準条件下で式（ＸＩＩ）の化合物と縮合させることによって、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1は置換オキサジアゾールである）が得られる。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、またはよく知られた技術を用いて対応のカルボン酸から容易に製造される。あるいは、位置異性体のオキサジアゾールの合成は、式（ＸＩ）の化合物をヒドロキシルアミンとともに加熱して、式（ＸＩＩＩ）のＮ−ヒドロキシグアニジンを得て、それを適当な条件下で式（ＸＩＶ）のカルボン酸と縮合させることによって達成されうる。式（ＸＩＶ）の酸は市販品として入手可能である。
スキーム３
Figure 2010539152
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1は５もしくは６員ヘテロアリールである）はまた、スキーム４で説明されるように、アミン（Ｘ）を式（ＸＶ）の５もしくは６員ヘテロハロゲン化アリールと縮合させることによっても製造されうる（Buscemi, S. et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313 and Adembri, G, et al. JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703）。
スキーム４
Figure 2010539152
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、公知の化合物であるか、またはスキーム５〜８に概説されるように製造されうる。
例えば、Ｓ立体化学を有する式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は水素であり、ＹはＣＨ2であり、ＡｋはＭｅであり、ＰＧはＢｏｃである）は、市販品として入手可能である。（Ｓ）−立体化学を有する式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3およびＲ4は水素であり、Ｙは結合であり、ＡｋはＭｅであり、ＰＧはＢｏｃである）は、公知の化合物である（Grimm, J. B. et al. Tett. Letts., 2007, 48(26), 4509）。式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3は水素であり、ＹはＣＨ2であり、Ｒ4は、フェニル環上の位置*に連結して、縮合６員Ｎ含有ヘテロ環を形成する−ＣＨ2−である）は、公知の化合物である（Wang, Aihua et al, US20020061885）。
具体的には、式（ＩＩＩ）のキラル化合物（式中、Ｒ3はフッ素であり、Ｙは結合であり、Ｒ4はパラ−ＯＭｅフェニルである）は、スキーム５に概説されるように製造されうる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のアルデヒドを、標準的な還元的アミノ化の条件下で４−メトキシフェニルアミンと反応させ、続いて該フェノールをｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランで保護することによって製造されうる。標準条件下で、該アミンを、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護することによって、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。続いてリチウム−２−ブタニドおよび（−）−スパルテインと反応させ、続いてクロロギ酸メチルを加えることによって、式（ＸＸ）の化合物が得られる。該フェノールを、例えば、ＴＢＡＦで脱保護することによって、上記の式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム５
Figure 2010539152
具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3はフッ素またはメチルであり、Ｙは結合であり、Ｒ4は水素である）は、スキーム６に概説されるように製造されうる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）のアルデヒドをシアン化ナトリウムおよびアンモニアと反応させることによって製造されうる。標準酸性条件下で加水分解し、続いて該アミンを、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護することによって、式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。続いて当業者によく知られている標準条件を用いて、アルキルエステルを形成することによって、上記の式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム６
Figure 2010539152
具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3はフッ素であり、ＹはＣＨ2であり、Ｒ4は水素である）は、スキーム７に概説されるように製造されうる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（ＸＸＶ）を、無水酢酸中１２０℃で、酢酸ナトリウムおよびアセチルアミノ酢酸と反応させることによって製造されうる。生じたアルケン酸（ＸＸＶＩ）を標準条件下で還元することによって、式（ＸＸＶＩI）のラセミ化合物が得られる。アルケン酸（ＸＸＶＩ）を、キラル触媒、例えば［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰ）］ＯＴｆおよび（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓで還元することによって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が高い鏡像体過剰率で得られる。標準酸性条件下で該アセチル基を除去し、続いて該アミン基を、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護することによって、式（ＸＸＩＸ）の化合物が得られる。続いて当業者によく知られている条件を用いて、アルキルエステルを形成することによって、上記の式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム７
Figure 2010539152
具体的には、式（ＩＩＩ）のキラル化合物（式中、Ｒ3はフッ素であり、ＹはＣＨＭｅであり、Ｒ4は水素である）は、スキーム８に概説されるように製造されうる。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、ＴＨＦのような適当な溶媒中、還流条件下で、４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（ＸＸＸ）を、（トリフェニル−ラムダ*５*−ホスファニリデン）酢酸メチルエステルと反応させることによって合成されうる。けん化し、続いて生じたカルボン酸（ＸＸＸＩＩ）を、例えば、塩化ピバロイルで活性化させ、続いて適当な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化した（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンと反応させることによって、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。ＴＨＦのような適当な溶媒中、硫化ジメチル、臭化メチルマグネシウムおよび臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチルと反応させることによって、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物が得られる。続いてジブチルホウ素トリフレートと反応させ、続いてアジ化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジニウムと反応させることによって、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が得られる。該フェニルオキサゾリジン−２−オン基を、過酸化水素および水酸化ナトリウムで除去することによって、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。標準条件下で還元し、続いて生じたアミン基を、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護することによって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物が得られる。続いて当業者によく知られている条件を用いて、アルキルエステルを形成することによって、上記の式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム８
Figure 2010539152
具体的には、式（Ｉ）のキラル化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は上記で定義したアミドであり、ＹはＣＨ2である）は、スキーム９に概説されるように製造されうる。式（ＸＬＩ）の化合物は、例えば、アゾジカルボン酸ジピペリジドを用いた光延条件下で、式（ＩＩ）のアルコールを式（ＸＬ）のフェノールと反応させることによって合成されうる。あるいは、式（ＸＬＩ）の化合物は、ＤＭＦのような適当な溶媒中、式（ＸＬ）の化合物のアルコキシドを式（ＩＩ）の化合物のメシレートと反応させることによって合成されうる。式（ＸＬＩ）の化合物は、標準パラジウムカップリング条件、例えば酢酸パラジウムおよびトリブチルホスフィンを用いて、式（ＸＬＩＩ）のヨウ化物から形成した適当な有機亜鉛試薬と反応させることによって、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物に変換されうる。当業者によく知られている標準条件を用いて、アミドカップリング反応を行い、続いて該アミンを脱保護することによって、上記の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム９
Figure 2010539152
具体的には、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は上記で定義したベンジル基であり、Ｙは結合である）は、スキーム１０に概説されるように製造されうる。式（ＸＬＶ）の化合物は、例えば、アゾジカルボン酸ジピペリジドを用いた光延条件下で、式（ＩＩ）のアルコールを式（ＸＬＩＶ）のフェノールと反応させることによって製造されうる。あるいは、式（ＸＬＶ）の化合物は、ＤＭＦのような適当な溶媒中、式（ＸＬＩＶ）の化合物のアルコキシドを式（ＩＩ）の化合物のメシレートと反応させることによって合成されうる。続いて式（ＸＬＶ）の化合物をＬｉＨＭＤＳと反応させ、続いて生じたイミンを式（ＸＬＶＩ）のグリニャール試薬と反応させることによって、上記の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム１０
Figure 2010539152
具体的には、式（Ｉ）のキラル化合物（式中、ＸおよびＹは共にＣＨ2であり、Ｒ3はフッ素であり、Ｒ4は水素であり、並びにＲ5は上記で定義したアミドである）は、スキーム１１に概説されるように製造されうる。式（ＸＬＶＩＩＩ）のアルキンは、標準酸化剤、例えばデス・マーチンペルヨージナンを用いて、式（ＩＩ）のアルコールから対応のアルデヒド（ＸＬＶＩＩ）へ酸化し、続いて式（ＸＬＶＩＩ）のアルデヒドを適当な塩基、例えばｎＢｕＬｉと反応させ、続いてトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることによって製造されうる。式（Ｌ）のトリフレートは、当業者によく知られている標準条件を用いて、式（ＸＸＩＸ）のフェノールから式（ＸＬＩＸ）のアルキルエステルを形成し、続いて、例えば、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホンイミド）を用いて該トリフレートを形成することによって合成されうる。式（ＬＩ）の化合物は、標準薗頭カップリング条件によって、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物および式（Ｌ）の化合物から製造されうる。当業者によく知られている条件を用いて、該エステルをけん化し、続いてアミド結合形成を行うことによって、式（ＬＩＩＩ）の化合物が得られる。当業者によく知られている標準条件を用いて、該アルキンを還元し、続いて該アミン官能基を脱保護することによって、上記の式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム１１
Figure 2010539152
他の式（Ｉ）の化合物は、上記のものに類似する方法によって、またはそれ自体知られている方法によって製造されうる。式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は、実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で製造するか、または少なくとも２個の、例えば５〜１,０００個の、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（split and mix）」アプローチにより、または多重パラレル合成により、液相化学または固相化学を使って、当業者に知られる手法で作製することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成中は、中間体化合物内の不安定官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のどの段階で除去してもよいし、式（Ｉ）の最終化合物上に存在してもよい。さまざまな不安定官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を切断するための方法に関する包括的議論は、例えばT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」(1991)（Wiley-Interscience, ニューヨーク, 第2版）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物およびそのための上記の中間体の製造方法もまた、本発明の更なる態様として含まれる。
上記のスキームまたは実施例に規定したいずれの新規中間体も、本発明の範囲に含まれる。それゆえ、本発明の更なる態様に従って、上記で定義された式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＬＩＩＩ）、（ＸＬＶ）、（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）のいずれか一つの化合物が提供される。式（Ｉ）の化合物に関して上記で列挙した変量(variable)として好ましい基もまた、中間体化合物に適用される。
上に示したように、本発明の化合物は、デュアルＧＰＲ１１９アゴニスト／ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、例えば糖尿病の治療および/または予防に有用である。そのような用途には、本発明の化合物が、一般に医薬組成物の形態で投与されるだろう。
本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は医薬的に許容される担体と組み合わされた本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩とから構成される。
さらにまた、本発明は、糖尿病の予防的処置または治療的処置をもたらすＧＰＲ１１９およびＤＰＰ−ＩＶの調整によって、疾患を治療するための医薬組成物であって、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物も提供する。
本医薬組成物は、場合によっては、他の治療成分または佐剤を含んでもよい。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所外用、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を包含するが、与えられたどの例においても、最も適切な経路は、その特定ホスト、ならびにその活性成分が投与される原因になっている症状の性質および重症度に依存するだろう。医薬組成物は単位剤形で便利に提示することができ、薬剤学分野で周知のどの方法によって製造されてもよい。
実際面では、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、活性成分として、医薬担体と、通常の医薬配合技法に従って緊密に混合することができる。担体は、その投与、例えば経口投与または非経口（静脈内を含む）投与にとって望ましい形態に依存して、幅広くさまざまな形態をとりうる。
したがって医薬組成物は、例えばそれぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適した不連続な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提示することもできる。上述の一般的剤形の他にも、放出制御手段および/または送達装置によって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することもできる。組成物は任意の調剤方法で製造することができる。一般にそのような方法は、活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混和するステップを含む。一般に組成物は、活性成分を液状担体もしくは微細な固形担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって製造される。次にその生成物を所望の提示物へと便利に付形することができる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液状担体の例は液糖、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口剤形用組成物の製造では、通常の医薬媒体をどれでも使用することができる。例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液状調製物を形成させることができ、一方、デンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使って、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調製物を形成させることができる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、固形医薬担体を使用する好ましい経口投薬単位である。場合によっては、錠剤を標準的な水性または非水性技法でコーティングすることもできる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分または佐剤を使って、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、易流動性の形態をした活性成分、例えば粉末または顆粒を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、適当かつ便利な量の担体材料（これは組成物全体の約５パーセントから約９５パーセントまで変化しうる）と配合された約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有しうる。単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有するだろう。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中に、分散液を製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、保存剤を含めることができる。
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液剤または分散剤が含まれる。さらにまた、組成物は、そのような滅菌注射用溶液剤または分散剤を即時調製するための滅菌粉末剤の形態をとることもできる。いずれの場合も、最終的な注射用剤形は滅菌されていなければならず、注射器で容易に扱える程度に流動性でなければならない。医薬組成物は製造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散粉剤などの、局所外用に適した形態をとることができる。さらに組成物は、経皮装置での使用に適した形態をとることができる。これらの製剤は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を使って、通常の加工方法で製造することができる。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合して望ましい粘稠度を持つクリーム剤または軟膏を作ることによって製造される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとることができる。その混合物は1回量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当技術分野でよく使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解した担体と混合し、次に鋳型中で冷却し付形することによって、便利に形成させることができる。
上記担体成分の他にも、上述の医薬製剤は、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などといった１つ以上の追加担体成分を、適宜、含みうる。さらにまた、製剤が意図する受容者の血液と等張になるように、他の佐剤を含めることもできる。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
一般に、上に示した症状の治療には、1日あたり０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１５０ｍｇ/ｋｇ体重程度、あるいは1日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜約７ｇ程度の投薬量レベルが有用である。例えば肥満は、1日あたり体重１キログラムあたり約０.０１〜５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜３.５ｇの化合物を投与することによって、効果的に治療することができる。
しかしどの特定患者についても、具体的用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存するだろうと理解される。
本発明の化合物はＧＰＲ１１９およびＤＰＰ−ＩＶが関与している疾患または症状の治療に使用することができる。
したがって本発明は、ＧＰＲ１１９およびＤＰＰ−ＩＶが関与している疾患または症状を治療するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する段階を含む方法も提供する。このような疾患または症状は、糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、並びに糖尿病合併症、例えばニューロパシー、ネフロパシー、網膜症、白内障、心血管合併症および異常脂質血症である。また、摂取した脂肪に対して機能性消化不良につながる異常な感受性を持つ患者の治療である。本発明の化合物は、例えばメタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患の治療にも使用することができる。
本発明は、ＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、その必要がある患者に有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する段階を含む方法も提供する。
本発明は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を治療するための方法であって、その必要がある患者に有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、上に定義した症状の治療に使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は、上に定義した症状を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法において「治療（処置）」という用語は、治療的処置と予防的処置の両方を包含する。
本発明の化合物は、糖尿病の治療のための公知化合物または併用療法と比較して有利な性質を示しうる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を治療するための化合物であることができる。治療活性化合物は、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。
本発明の化合物は、肥満および/または糖尿病を治療するための他の活性化合物、例えばインスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素類および類似体、ビグアニド類、α２アゴニスト、グリタゾン類、ＰＰＡＲ-γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ-α/γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満剤、例えば膵リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ-１アンタゴニストおよびＣＢ-１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン（somostatin）類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリンシグナリングアゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン性/ドーパミン性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ-１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与することができる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と少なくとも一つの他の薬剤との投与を含む併用療法は、本発明のさらにもう一つの態様を表す。
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における糖尿病を治療するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの薬剤とを投与することを含む方法も提供する。
本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの薬剤との、糖尿病を治療するための使用も提供する。
本発明は、糖尿病を治療するためにもう一つの薬剤と組み合わせて使用するための医薬品の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の薬剤は、同時投与すること、または逐次的もしくは個別に投与することができる。
同時投与には、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と他の薬剤との両方を含む一製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時投与もしくは個別投与が包含される。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の薬剤の薬理学的性質がそれを許す場合には、それら２つの薬剤の同時投与が好ましいだろう。
本発明は、糖尿病を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩およびもう一つの薬剤の使用も提供する。
本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、もう一つの抗肥満剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明は、上述した方法におけるそのような組成物の使用も包含する。
本明細書で言及した特許、特許出願、その他を含む全ての刊行物は、参照により完全に記載されたものとして本明細書に組み込まれることを個々の刊行物について個別に明記したかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、下記の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲の限定であるとみなしてはならない。
（実施例）
材料と方法
カラムクロマトグラフィは、別段の指定がない限り、ＳｉＯ2（４０-６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは以下のようにして得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ/分）を０.１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ-ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間にわたって溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出。勾配情報：０.０−０.３分 １００％Ｈ2Ｏ；０.３−４.２５分：１０％Ｈ2Ｏ-９０％ＣＨ3ＣＮまで漸増；４.２５−４.４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで漸増：４.４−４.９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４.９−６.０分：１００％Ｈ2Ｏに戻る。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源を使って、陽イオン（ＥＳ+）モードまたは陰イオン（ＥＳ-）モードで取得した。
ＬＣＭＳデータ（方法２）を次のように得た：２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いた、３分かけて、０.１％ ＴＦＡを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離するクロモリス スピードロッドカラム（４.６×５０.０ モノリス(monolith)、流速＝３.０ｍＬ／分）。グラジエント情報：０〜２分：９９％Ｈ2Ｏ １％ＭｅＣＮ〜１００％ＭｅＣＮ；２〜３分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源を使って、陽（ＥＳ+）モードで取得した。
キラル−ＨＰＬＣをダイセル キラルパック ＩＡ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ カラムにおいて実行した。
略号および頭字語：Ａｃ：アセチル；ＡＤＤＰ：アゾジカルボン酸ジピペリジド；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭＰ：マクロポーラスポリスチレン；ＰＢｕ3：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；ＰＥ−ＡＸカラム：シリカベース四球アミンカラム；ＲＰ：逆相；ＲＴ：保持時間；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
以下の化合物の合成は、他の場所に記載されている：４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズアルデヒド：ＷＯ２００８／０５２６５８；４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：米国特許第６，５１８，４２３号；３−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェノール：ＷＯ０１／２０９９５；４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：ＷＯ２００７／００３９６２。すべての他の化合物は、商業的供給源から入手可能であった。
製造１：４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
Figure 2010539152
 Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のスラリーを、撹拌した３-ピペリジン-４-イルプロパン-１-オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、０℃で加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）を１分かけて反応に加えた後、撹拌を０℃で０.５時間続けた。次に反応を２０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。そのＤＣＭ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって得た油状物を、少量のＤＣＭに溶解し、次にＳｉＯ2パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝169.1 [M＋H]+。
製造２：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
Figure 2010539152
 ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、２０分かけて、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造１、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２時間後、形成された白色沈澱を集め、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈澱をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、７０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を１６時間７０℃に加熱しながら撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、残渣をＨ2Ｏで希釈し、次いでｐＨを固体のＮａＨＣＯ3でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒除去によって、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 254.1 [M + H]+.
製造３：メタンスルホン酸３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロピルエステル
Figure 2010539152
 塩化メタンスルホニル（１.６４ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造２、４.４６ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４.９０ｍＬ、３５.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨＣｌ（０.５Ｍ、１５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32 分; m/z (ES+) = 332.08 [M + H]+.
製造４：４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010539152
 ４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８.７ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（２Ｍ、９４.５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分液した。水層を分離し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ−ＩＨから再結晶して、標題の化合物を得た：
m/z (ES-) = 268.3 [M - H]-.
製造５：４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010539152
 ４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造４、１３０ｇ、４８３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で水素化フラスコに入れ、次いで脱気ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。［Ｒｈ（ノルボルナジエン）2］ＢＦ4（１.８０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２.９０ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）をＡｒ下でセパレートシュレンクフラスコ(separate Schlenk flask) に入れ、次いで脱気ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。この触媒混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでカニューレで水素化フラスコに移した。シュレンクフラスコをさらに脱気ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。これらの洗浄液を水素化フラスコに移し、次いでさらに脱気ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。水素化フラスコを密封し、ＡｒをＨ2で置換し、圧力を１.０５バールにセットした。反応混合物を３５℃に加熱し、撹拌／振とうを開始した。４８時間後、反応を止め、反応混合物の代表サンプルをＨＰＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲで分析した。以下のＨＰＬＣ法で確認されるように、変換は１００％であり、クルードの（Ｒ）−酸のエナンチオマー純度は９８.２％であった：カラム：キラルパック ＡＤ−Ｈ（ＣＦ3ＣＯ2Ｈ含有溶媒とともに以前用いた）４.６×２５０ｍｍ；溶媒：Ｃ6Ｈ14−ｉＰｒＯＨ（９７：３ アイソクラティック）；温度：２０℃；流速：１ｍＬ／分；ＵＶ検出（２１０、２３０ｎｍ）；試料： ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した反応溶液（１００μＬ）。保持時間：（Ｓ）−酸：１９.３分、（Ｒ）−酸：２０.６分、開始したエン酸：２２.１分。単離手順：ＭｅＯＨを蒸発させて、次いで水素化粗生成物をｔ−ＢｕＯＭｅに溶解し、ＮａＯＨ水で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および完全な溶媒除去の後に標題の化合物を単離した。
製造６：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010539152
 ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ、１５.７ｍＬ、１５.７ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造５、１.７０ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に５分かけて滴下して加えた。１時間後、反応液をＥｔ2Ｏで処理し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）で処理した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.17 分; m/z (ES+) = 258.1 [M + H]+.
製造７：４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
Figure 2010539152
 ４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６、６.２０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−３−ピペリジン−４−イル−ブタン−１−オールの塩酸塩を得た：
δH ({CD3}2SO) 0.83 (d, 3H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H).
この化合物（９３０ｍｇ、４.８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１.６１ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−Ｈ2Ｏ（４：１、１５ｍＬ）撹拌混合溶液を、０℃で、ＢｒＣＮ（６１０ｍｇ、５.８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）で処理した。反応液を２０℃で２時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：
RT = 2.45 分; m/z (ES+) = 183.1 [M + H]+.
製造８：（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール
Figure 2010539152
 製造２に概説したものに類似する手順を用いて、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造７、５３０ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミジン（０.３６ｇ、３.５ｍｍｏｌ）と縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.92 分; m/z (ES+) = 268.1 [M + H]+.
製造９：メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル
Figure 2010539152
 塩化メタンスルホニル（６１０μＬ、７.９０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２.０１ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、２.００ｇ、７.５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に０℃で加えた。１０分間撹拌した後、反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ＨＣｌ（０.１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.42 分; m/z (ES+) = 346.1 [M + H]+.
製造１０：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７.０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を、メタンスルホン酸３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造３、１１２ｍｇ、３４０μｍｏｌ）のアセトン溶液（４ｍＬ）に加え、生じた溶液を１６時間５６℃で加熱した。キラルＨＰＬＣによる分析によって、９０％超の鏡像体過剰率が明らかとなった。反応液を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで５６℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物をＮａＯＨ（０.２Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.24 分; m/z (ES+) = 531.27 [M + H]+.
製造１１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２７ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造１０、５３５ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）混合溶液を０℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ ４〜５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。キラルＨＰＬＣによる分析によって、９０％の鏡像体過剰率が明らかとなった。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 517.27 [M + H]+.
製造１２：［（Ｓ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造１１、９０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４０.０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２.０ｍｇ、２１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５μＬ、２１８μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を周囲温度で３０分間撹拌した。チアゾリジン（２０.３μＬ、２５９μｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、次いで残渣をＤＣＭに溶解し、希クエン酸水、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 588.14 [M + H]+.
製造１３：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造１２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造１１、１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３０.０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.95 分; m/z (ES+) = 588.31 [M + H]+.
製造１４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸
Figure 2010539152
 （Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０.００ｇ、５９.８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。Ｋ2ＣＯ3（１６.４０ｇ、１１９.８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４.４ｇ、６６.０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、クエン酸でｐＨ ４に酸性化し、さらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、ＤＣＭと数回共沸させて、標題の化合物を得た：
RT = 2.55 分, m/z (ES+) = 268.1 [M + H]+.
製造１５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 トリメチルシリルジアゾメタン（５.４０ｍＬ、７.６２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（製造１４、２.００ｇ、７.４８ｍｍｏｌ）のトルエン：ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。透明な溶液は黄色に変わり、ＭｅＯＨを減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、Ｅｔ2Ｏと数回共沸させ、標題の化合物を得た：
RT = 2.98 分, m/z (ES+) = 282.1 [M + H]+.
製造１６：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造１５、１.００ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、メタンスルホン酸３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造３、１.２３ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９９０ｍｇ、７.１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加え、１２時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨ2Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１２：２：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.18 分, m/z (ES+) = 517.3 [M + H]+.
キラルＨＰＬＣによって、出発物質が反応の間にラセミ化されていたことが確認された。
製造１７：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造１６、６００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（４８１ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを減圧留去した。水層をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、クエン酸の添加によってｐＨ ３.５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.85 分, m/z (ES+) = 503.3 [M + H]+.
製造１８：［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）酢酸（製造１７、５２０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ溶液に加え、生じた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。（Ｓ）−プロリン−２−カルボキシアミド（１２０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.67 分, m/z (ES+) = 599.4 [M + H]+.
製造１９：［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１８、３６０ｍｇ、６００μｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ無水酢酸（８３４μＬ、６.００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を４５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 581.3 [M + H]+.
製造２０：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１９）から単離した：
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 581.3 [M + H]+ （ジアステレオマー過剰率＞９８％）.
製造２１：［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１９）から単離した：
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 581.3 [M + H]+ （ジアステレオマー過剰率＞９８％）.
製造２２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル（製造９、１１７ｍｇ、３４０μｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、４０８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.30 分, m/z (ES+) = 545.2 [M + H]+.
製造２３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２.０ｍｇ、６００μｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造２２、１６０ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）混合溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、クエン酸（１Ｍ）でｐＨ ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.98 分; m/z (ES+) = 531.3 [M + H]+.
製造２４：［１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造２３、１５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３８.０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４.０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）およびチアゾリジン（２５.０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１：０〜２４：１）で精製して、粗物質を得て、それをＥｔＯＡｃに溶解し、クエン酸（１Ｍ、３×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.12 分; m/z (ES+) = 602.3 [M + H]+.
製造２５：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 ＡＤＤＰ（８５７ｍｇ、３４.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１７.０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、４５４ｍｇ、１７.０ｍｍｏｌ）およびＰＢｕ3（８４０μＬ、３４.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８０ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。ＩＨ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、周囲温度で３０分間撹拌した後、形成された固形物を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（トルエン−ＭｅＯＨ、１：０〜２３：４）で精製して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、３：７）でさらに精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.53 分; m/z (ES+) = 545.2 [M + H]+.
製造２６：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造２５、８００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.14 分; m/z (ES+) = 531.3 [M + H]+.
製造２７：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造２６、５００ｍｇ、９４３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１４３ｍｇ、９４３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７０ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１６０ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加えて、溶解性を促進し、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、４０ｍＬ）、クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.12 分; m/z (ES+) = 602.3 [M + H]+.
製造２８：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造１９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２７、５９０ｍｇ、９４０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.22 分; m/z (ES+) = 609.94 [M + H]+.
製造２９：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、メタンスルホン酸３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造３、１.０８ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１.０１ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.24 分; m/z (ES+) = 531.27 [M + H]+.
製造３０：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造２９、８４０ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.88 分; m/z (ES+) = 517.30 [M + H]+.
製造３１：［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造３０、３００ｍｇ、５８０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、７２０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、１.１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（８２.０ｍｇ、７２０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および希クエン酸水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.74 分, m/z (ES+) = 613.35 [M + H]+.
製造３２：［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造１９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３１、１１５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.07 分, m/z (ES+) = 595.30 [M + H]+.
製造３３：［（Ｓ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−ベンジル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造１１、２２５ｍｇ、４３６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、５４５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３３μＬ、８７０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を周囲温度で１０分間撹拌した。ピロリジン（７３.０μＬ、８７０μｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＰＥ−ＡＸカラム（ＤＣＭで溶離）を用いた精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.09 分; m/z (ES+) = 570.39 [M + H]+.
製造３４：３−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］フェノール
Figure 2010539152
 ４−メトキシフェニルアミン（１４.０ｇ、１１４ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６.５０ｍＬ、１１４ｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５.３１ｇ、３８.０ｍｏｌ）のＤＣＥ懸濁溶液（２００ｍＬ）に加えた。周囲温度で２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２４.１ｇ、１１４ｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）でクエンチし、次いで水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）で抽出した。アルカリ性抽出物を合わせて、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ ７に調整し、生じた沈澱を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 2.25 分; m/z (ES+) = 248.09 [M + H]+.
製造３５：［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロベンジル］−（４−メトキシフェニル）アミン
Figure 2010539152
 ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３０３ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］フェノール（製造３４、５００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７４ｍｇ、４.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランを加え、周囲温度で２時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧濃縮し、次いで残渣をＤＣＭとＨ2Ｏの間で分液し、次いで疎水性フリットを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：１９）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 0.21 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.54-6.66 (m, 4H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H).
製造３６：［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロベンジル］−（４−メトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロベンジル］−（４−メトキシフェニル）−アミン（製造３５、７３１ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４６４ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（８４６μＬ、６.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を３時間１１０℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.43-6.52 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 2H), 6.92-7.09 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H).
製造３７：（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 リチウム−２−ブタニド（１.４Ｍ シクロヘキサン溶液、１.１２ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−フルオロベンジル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３６、６０１ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）および（−）−スパルテイン（３６７ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いでクロロギ酸メチル（１６０ｍｇ、１.６９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.77 分; m/z (ES+) = 520.26 [M + H]+.
製造３８：（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 ＡｃＯＨ（１９.０μＬ、３３０μｍｏｌ）およびＴＢＡＦ.Ｈ2Ｏ（９３.０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を、（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸メチルエステル（製造３７、１５７ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.40 (s br, 9H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.02 (s br, 1H), 6.35-6.48 (m, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H).
製造３９：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）−アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−酢酸メチルエステル（製造３８、１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.49 分; m/z (ES+) = 641.27 [M + H]+.
製造４０：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（４９.０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造３９、２５０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液に加え、生じた反応混合物を２時間５０℃で加熱した。さらにＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（４９.０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間６０℃で加熱し続けた。ＡｃＯＨ（１３４μＬ、２.３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた混合物を１時間勢いよく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.12 分; m/z (ES+) = 627.24 [M + H]+.
製造４１：［１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（製造４０、２５０ｍｇ、３９９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（６７.０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９２.０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を周囲温度で５分間撹拌し、続いてピロリジン（４０.０μＬ、４７９μｍｏｌ）を加え、周囲温度で２４時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.40 分; m/z (ES+) = 680.27 [M + H]+.
製造４２：２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−１−ピロリジン−１−イルエタノン
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を、［１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造４１、３０.０ｍｇ、４４.１μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で２５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.09 分; m/z (ES+) = 580.26 [M + H]+.
製造４３：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸
Figure 2010539152
 酢酸ナトリウム（２０.２２ｇ、２４６.６ｍｍｏｌ）およびアセチルアミノ酢酸（９.１２ｇ、７７.９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０.０ｇ、６４.９ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（９０ｍＬ）に加え、生じた溶液を５時間１２０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏ（６００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物をジオキサン（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（０.２５Ｍ、４００ｍＬ）に懸濁し、１.５時間１０６℃で加熱し、次いで該熱反応混合物を濾過した。濾液を０℃に冷却し、生じた沈澱を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄した。沈澱をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (DMSO-d6) 1.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.77-6.93 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).
製造４４：２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 （Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（製造４３、３.７０ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１８０ｍｇ）のＥｔＯＨ懸濁溶液（２００ｍＬ）を水素雰囲気下（３０バール）５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (DMSO-d6) 1.76 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.24-4.38 (m, 1H), 6.62-6.80 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 1H), 7.86-7.99 (m, 1H).
製造４５：２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 ２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（製造４４、５.１０ｇ、１９.９８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３Ｍ、２００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸を得た：
RT = 1.82 分; m/z (ES+) = 214.00 [M + H]+.
この生成物をＨＢｒ水（４８％、６０ｍＬ）に溶解し、１００℃で６時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、希ＮＨ3水溶液でｐＨ ８に塩基性化し、生じた沈澱を濾過によって集めて、標題の化合物を得た：
RT = 0.82 分; m/z (ES+) = 200.01 [M + H]+.
製造４６：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 ＮＥｔ3（２.８０ｍＬ、２０.１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.４０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（製造４５、２.７０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）懸濁溶液に加えた。生じた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ ２に酸性化した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (DMSO-d6) 1.32 (s, 9H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 6.44-6.56 (m, 2H), 6.97-7.12 (m, 2H), 9.66 (s br, 1H).
製造４７：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン溶液、９.００ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（製造４６、４.２６ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のトルエン：ＭｅＯＨ（４：１、１５０ｍＬ）溶液に加えた。生じた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (DMSO-d6) 1.33 (s, 9H), 2.66-2.79 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 1H), 6.45-6.56 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 9.70 (s, 1H).
製造４８：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造４７、２.６５ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.０５ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造３、３.００ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に加え、生じた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−１Ｈ、１：２〜１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.37 分; m/z (ES+) = 549.31 [M + H]+.
製造４９：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（４４８ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造４８、１.９５ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に加え、生じた溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、希クエン酸でｐＨ ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.90 分; m/z (ES+) = 535.32 [M + H]+.
製造５０：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造４９、１.６０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１.６０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５９６ｍｇ、３.７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７１６ｍｇ、３.７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.０５ｍＬ、６.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を周囲温度で１５分間撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（４２７ｍｇ、３.７４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、次いで残渣をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および希クエン酸で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ）して、不要な立体異性体を得て、次いで母液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.75 分; m/z (ES+) = 631.33 [M + H]+.
製造５１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造１９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造５０、６５０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 613.00 [M + H]+.
製造５２：［１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造１８に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（製造１７、１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）およびピロリジン（１６.０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.18 分; m/z (ES+) = 556.38 [M + H]+.
製造５３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル（製造９、１.０４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造４７、８５４ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.60 分, m/z (ES+) = 563.3 [M + H]+.
製造５４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造５３、１.０４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.18 分, m/z (ES+) = 549.3 [M + H]+.
製造５５：［１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造５４、４８８ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１２１ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５６ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３５ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）およびチアゾリジン（１１９ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍＬ）、クエン酸（１Ｍ、５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.49 分; m/z (ES+) = 620.2 [M + H]+.
製造５６：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸臭化水素酸塩
Figure 2010539152
 無水酢酸（５４０ｇ、５.３０ｍｏｌ）を、撹拌下、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２４０ｇ、１.５６ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（２１９ｇ、１.８７ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２８ｇ、１.５６ｍｏｌ）の混合物に周囲温度で加えた。懸濁液を１８時間１００℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、残渣を交互にＤＣＭ（５×５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５×２００ｍＬ）で抽出した。残存する結晶性固形物を乾燥して、４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを得た。ＤＣＭ抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨから２回再結晶して、さらに４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを得た：
RT = 3.00 分（ＬＣＭＳ法２）.
４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１５０.９ｇ、０.６４２ｍｏｌ）のジオキサン溶液（７００ｍＬ）に、ＨＣｌ（１Ｍ、１０００ｍＬ）を加え、混合物を９０分間還流条件下で加熱した。ジオキサンを蒸発によって広範囲に除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸を得た：
RT = 1.73 分（ＬＣＭＳ法２）.
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（３５.０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６７０ｍＬ）に溶解し、触媒として［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰ）］ＯＴｆ（２７７μｍｏｌ）、リガンドとして（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓ（２７７μｍｏｌ）を用い、５０℃で８バールの圧力により、９６時間オートクレーブ中で水素化した。溶液を冷却し、蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃に加熱し、続いてヘプタン（２００ｍＬ）をゆっくり加え、次いで周囲温度にゆっくりと冷却した。固形物を単離して、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸を得た。
RT = 1.21 分（ＬＣＭＳ法２）.
タンタルオートクレーブ(tantal autoclave)に、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（７１.０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、臭化水素酸水（４８％、４２０ｍＬ）および酢酸（３２０ｍＬ）を入れ、１６時間１０５℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、続いて残渣をＥｔ2Ｏおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし、次いで３時間３０℃で減圧乾燥して、標題の化合物を得た：
RT = 0.815 分; m/z (ES+) = 200 [M + H]+（ＬＣＭＳ法２）.
製造５７：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造４６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸臭化水素酸塩（製造５６）から合成した：
RT = 2.82 分, m/z (ES+) = 300.1 [M + H]+.
製造５８：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造４７に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（製造５７）から合成した：
RT = 3.18 分, m/z (ES+) = 314.2 [M + H]+.
製造５９：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、１.３０ｇ、４.８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造５８、１.５２ｇ、４.８７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.35 分, m/z (ES+) = 563.3 [M + H]+.
製造６０：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造５９、１.６０ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.18 分, m/z (ES+) = 549.3 [M + H]+.
製造６１：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造５５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造６０、１.０５ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（３２８ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.13 分, m/z (ES+) = 645.3 [M + H]+.
製造６２：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６１、１.００ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に０℃で溶解した。ピリジン（２５０μＬ、３.１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ無水酢酸（１.０８ｍＬ、７.７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２００ｍＬ）、クエン酸（１Ｍ、２×２００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.49 分; m/z (ES+) = 627.3 [M + H]+.
製造６３：［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造５５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造６０、２８０ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン（７１.０ｍｇ、６１３μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.32 分, m/z (ES+) = 624.2 [M + H]+.
製造６４：［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造５５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造６０、２８０ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（７９.０ｍｇ、６１３μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.35 分, m/z (ES+) = 638.2 [M + H]+.
製造６５：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Figure 2010539152
 二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２１８ｍｇ、５.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７０μＬ、５.４０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１.００ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に加え、生じた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。ジオキサンを減圧留去し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機物をクエン酸（１Ｍ、１５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮して、クルードの（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液の色が黄色になるまでトリメチルシリルジアゾメタンを滴下して加えた。生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで数滴の酢酸を加え、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32 分, m/z (ES+) = 308.1 [M + H]+.
製造６６：（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（製造６５、３０７ｍｇ、５.１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、２６７ｍｇ、５.１８ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.65 分, m/z (ES+) = 557.3 [M + H]+.
製造６７：（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（製造６６、７０.０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.63 分, m/z (ES+) = 543.4 [M + H]+.
製造６８：（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造５５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６７、７０.０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（３８.０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.39 分, m/z (ES+) = 632.4 [M + H]+.
製造６９：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造５５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６７、１５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（６２.０ｍｇ、４１５μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.87 分, m/z (ES+) = 639.4 [M + H]+.
製造７０：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６９、１０１ｍｇ、３１５μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.36 分, m/z (ES+) = 621.4 [M + H]+.
製造７１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（４０８ｍｇ、７４４μｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造４８）から単離し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（９５.０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を０℃で８時間撹拌し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ ２〜３に酸性化し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.03 分, m/z (ES+) = 535.23 [M + H]+.
製造７２：［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 ＥＤＣＩ（５９.３ｍｇ、３０９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１.７ｍｇ、２７２μｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（４２.７ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−プロピオン酸（製造７１、１３３ｍｇ、２４８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、８０４μｍｏｌ）溶液に加え、生じた溶液を周囲温度で４０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.43 分; m/z (ES+) = 624.3 [M + H]+.
製造７３：［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝ベンジル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオン酸（製造７１、１３３ｍｇ、２４８μｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３７.０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.33 分; m/z (ES+) = 606.32 [M + H]+.
製造７４：（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アクリル酸メチルエステル
Figure 2010539152
 （トリフェニル−λ*５*−ホスファニリデン）酢酸メチルエステル（２５.０ｇ、７４.８ｍｍｏｌ）を、４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（９.１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に加え、生じた溶液を還流条件下で１６時間撹拌し、次いでシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 287.17 [M + H]+.
製造７５：（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アクリル酸
Figure 2010539152
 ＮａＯＨ（１Ｍ、４０ｍＬ、３９.８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル（製造７４、９.５０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３００ｍＬ）に加え、生じた懸濁液を周囲温度で撹拌し、次いで還流条件下で１時間加熱して、溶液を得た。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６００ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.72 分; m/z (ES+) = 562.31 [2M + NH4]+.
製造７６：（Ｒ）−３−［（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アクリロイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2010539152
 トリエチルアミン（４.６０ｍＬ、３３.０ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（３.６０ｍＬ、２８.２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アクリル酸（製造７５、６.２０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に加え、この温度で１５分間撹拌し、次いで０℃で１時間撹拌した。セパレート反応フラスコ(separate reaction flask)において、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ ヘキサン溶液、２０ｍＬ、３２.０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｒ−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（５.００ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に加え、この温度で２０分間撹拌し、次いでカニューレで上記の溶液を加え、−７８℃に冷却した。生じた反応混合物を−７８℃で１.５時間撹拌し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に加え、次いで水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１、２５０ｍＬ）して、標題の化合物を得た：
RT = 4.08 分; m/z (ES+) = 418.24 [M + H]+.
製造７７：（Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2010539152
 硫化ジメチル（３０ｍＬ）および臭化メチルマグネシウム（３.０Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１３.０ｍＬ、３９.０ｍｍｏｌ）を、−４０℃で、臭化銅（Ｉ）硫化ジメチル（８.８０ｇ、４２.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（６０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで−２０℃〜−１５℃に加温した。−２５℃〜−１５℃の温度に維持しながら、（Ｒ）−３−［（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アクリロイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（製造７６、４０.０ｇ、９.５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下して加え、溶液をこの温度で２.５時間撹拌し、次いで周囲温度で７２時間撹拌した。反応液を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：３〜１：２）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.35 分; m/z (ES+) = 434.28 [M + H]+.
製造７８：（Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ブロモブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2010539152
 ジブチルホウ素トリフレート（１０.０ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.８０ｍＬ、１０.３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（製造７７、３.００ｇ、６.９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、０℃で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液（０.５Ｍ）でクエンチした。ＤＣＭを減圧留去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：３）で精製して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.52 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.26 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.30-7.51 (m, 11H).
製造７９：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2010539152
 アジ化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジニウム（３.７０ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ブロモブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（製造７８、３.４０ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２５ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：２）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.58 分; m/z (ES+) = 570.08, 572.08 [M + NH4]+.
製造８０：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロフェニル）酪酸
Figure 2010539152
 過酸化水素（３５％ 水溶液、５.００ｍＬ）およびＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（８１０ｍｇ、１９.３ｍｍｏｌ）を、０℃で、（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）ブチリル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（製造７９、３.０２ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ、３：１）（１００ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で６時間撹拌した。反応をＮａ2ＳＯ3水溶液（１０％、ｗ／ｖ）でクエンチし、周囲温度で１時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ＨＣｌ（０.５Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.03 分; m/z (ES+) = 425.02, 427.02 [M + NH4]+.
製造８１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル酪酸塩酸塩
Figure 2010539152
 パラジウム炭素（１０％、１.６５ｇ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−フルオロフェニル）酪酸（製造８０、２.２３ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）の溶液（ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ、９：１）（２００ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を水素雰囲気下で７２時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＨ2ＯおよびＨＣｌ（１Ｍ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 1.71 分; m/z (ES+) = 214.04 [M + H]+.
製造８２：（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酪酸メチルエステル
Figure 2010539152
 トリエチルアミン（３２０μＬ、２.３０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル酪酸塩酸塩（製造８１、３７９ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）の溶液（ジオキサン：Ｈ2Ｏ、１０：１）（２０ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を（ＥｔＯＡｃ：Ｈ2Ｏ、３：１）（４００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にし、勢いよく撹拌した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を（トルエン：ＭｅＯＨ、４：１）（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでトリメチルシリル−ジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン溶液、１.００ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃〜周囲温度で３０分かけて撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：２）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.33 分; m/z (ES+) = 350.13 [M + Na]+.
製造８３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酪酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酪酸メチルエステル（製造８２、４８０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、６０２ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.50 分, m/z (ES+) = 577.36 [M + H]+.
製造８４：（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酪酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酪酸メチルエステル（製造８３、５２５ｍｇ、９１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.16 分, m/z (ES+) = 563.27 [M + H]+.
製造８５：［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−酪酸（製造８４、２４０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.44 分, m/z (ES+) = 652.25 [M + H]+.
製造８６：［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酪酸（製造８４、２４０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（１０２ｍｇ、８９４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.97 分, m/z (ES+) = 659.36 [M + H]+.
製造８７：［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造８６、２１８ｍｇ、３３１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.38 分, m/z (ES+) = 641.35 [M + H]+.
製造８８：４−｛３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−mエトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酪酸メチルエステル（製造８２、１４８ｍｇ、４５２μｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１７０ｍｇ、７４１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.40 分, m/z (ES+) = 539.24 [M + H]+.
製造８９：４−｛３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−１−メチルエチル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−mエトキシカルボニル−１−メチルエチル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（製造８８、９２.０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）から合成した：
δH (CD3OD) 1.09-1.86 (3m, 9H), 1.27 (d, 6H), 1.34 (d, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H),4.15 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.88 (sept, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (m, 1H).
製造９０：４−（３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−３−オキソプロピル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−｛３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−１−メチルエチル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（製造８９、８６.０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.37 分, m/z (ES+) = 614.30 [M + H]+.
製造９１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、４７８ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造１５、５００ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.67 分, m/z (ES+) = 531.26 [M + H]+.
製造９２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造９１、７４０ｍｇ、１.３８４ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 5.03 分, m/z (ES+) = 517.23 [M + H]+.
製造９３：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造９２、３００ｍｇ、５８１μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２６５ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.86 分, m/z (ES+) = 613.29 [M + H]+.
製造９４：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９３、３５０ｍｇ、５７１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.32 分, m/z (ES+) = 595.27 [M + H]+.
製造９５：［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造９２、１８０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.28 分, m/z (ES+) = 606.27 [M + H]+.
製造９６：４−［３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
Figure 2010539152
 トリフェニルホスフィン（１.２４ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸（１.０９ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メチルフェノール（８８６ｍｇ、４.７４ｍｍｏｌ）および３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造２、１.００ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。結晶化によってトリフェニルホスフィンオキシドをＥｔ2Ｏから除去し、母液をカラムクロマトグラフィ（ＩＨ）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.75 分, m/z (ES+) = 422.10, 424.11 [M + H]+.
製造９７：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 亜鉛末（２０７ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６３.０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を減圧下で３０分間加熱し、次いでアルゴン下で０℃に冷却し、ＤＭＦ（７ｍＬ）および（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（８２０ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで酢酸パラジウム（５６.０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、ＰＢｕ3（５０.０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）および４−［３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（製造９６、１.００ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、クルードの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。この粗物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５.０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（３２０ｍｇ、７.７１ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭに溶解し、クエン酸（０.１Ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分, m/z (ES+) = 531.32 [M + H]+.
製造９８：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオン酸（製造９７、１６４ｍｇ、３０９μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（７１.０ｍｇ、６１９μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.85 分, m/z (ES+) = 627.44 [M + H]+.
製造９９：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９８、１２０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.62 分, m/z (ES+) = 609.42 [M + H]+.
製造１００：アミノ−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
Figure 2010539152
 塩化アンモニウム（９４８ｍｇ、１７.７２ｍｍｏｌ）を、シアン化ナトリウム（５７９ｍｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のアンモニア溶液（１９ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を０℃に冷却した。４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.７０ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７０ｍＬ）を２０分かけて滴下して加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（８０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 5.01-5.07 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 6H).
製造１０１：アミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸塩酸塩
Figure 2010539152
 アミノ−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（製造１００、２.２８ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）の６Ｍ ＨＣｌ懸濁溶液（４０ｍＬ）を４時間１００℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
δH (CD3OD) 5.18 (s, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H).
製造１０２：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸
Figure 2010539152
 Ｎａ2ＣＯ3（１.８９ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ溶液（２５ｍＬ）を、アミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸塩酸塩（製造１０１、２.４０ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁溶液（５０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で２分間撹拌し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.１４ｇ、９.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡで抽出し、有機物を合わせて、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.76 分, m/z (ES+) = 571.2 [2M + H]+.
製造１０３：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造４７に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（製造１０２、２.５４ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.29 分, m/z (ES+) = 599.2 [2M + H]+.
製造１０４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（製造１０３、２.６７ｇ、９.３６ｍｍｏｌ）から単離した：
RT = 3.29 分, m/z (ES+) = 599.2 [2M + H]+.
製造１０５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、６２５ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造１０４、７００ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.49 分, m/z (ES+) = 549.28 [M + H]+.
製造１０６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造１０５、７８０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 535.3 [M + H]+.
製造１０７：［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造１０６、５０.０ｍｇ、９０.０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.33 分, m/z (ES+) = 624.4 [M + H]+.
製造１０８：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造１０６、５００ｍｇ、９４０μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２１４ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.91 分, m/z (ES+) = 631.4 [M + H]+.
製造１０９：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１０８、３６０ｍｇ、５７０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.27 分, m/z (ES+) = 613.4 [M + H]+.
製造１１０：アミノ−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
Figure 2010539152
 製造１００に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−メチル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４.００ｇ、１７.６８ｍｍｏｌ）から合成した：
δH (CDCl3) 2.42 (s, 3H), 4.93-5.01 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.30-7.52 (m, 6H).
製造１１１：アミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸塩酸塩
Figure 2010539152
 製造１０１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、アミノ−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−アセトニトリル（製造１１０、４.２９ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）から合成した：
δH (DMSO) 2.33 (s, 3H), 4.94-5.03 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 8.63-8.73 (br s, 2H), 9.71-9.78 (br s, 1H).
製造１１２：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造１０２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、アミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸塩酸塩（製造１１１、３.６８ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.75 分, m/z (ES+) = 282.1 [M + H]+.
製造１１３：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造４７に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸（製造１１２、４.７５ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.06 分, m/z (ES+) = 296.1 [2M + H]+.
製造１１４：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造８、１.９９ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル（製造１１３、２.２０ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.43 分, m/z (ES+) = 545.3 [M + H]+.
製造１１５：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル（製造１１４、２.３９ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 531.2 [M + H]+.
製造１１６：［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸（製造１１５、５００ｍｇ、９４０μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２１５ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.91 分, m/z (ES+) = 627.3 [M + H]+.
製造１１７：［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１６、３２０ｍｇ、５１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.30 分, m/z (ES+) = 609.4 [M + H]+.
製造１１８：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１７、２９６ｍｇ、４８６μｍｏｌ）から単離した：
RT = 4.30 分, m/z (ES+) = 609.4 [M + H]+.
製造１１９：（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−ブタン−１−オール
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（７５ｍＬ）を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸（製造６、３０.０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、（Ｒ）−３−ピペリジン−４−イル−ブタン−１−オールを得た。この物質の一部（１０.０ｇ、６３.７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（６５ｍＬ）に、ＤＢＵ（１４.３ｍＬ、９５.５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１４.３ｇ、９５.５ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を１.５時間１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ；１：４〜７：１３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.58 分, m/z (ES+) = 270.08 [M + H]+.
製造１２０：（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルアルデヒド
Figure 2010539152
 デス・マーチンペルヨージナン（７.５０ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造１１９、４.００ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）およびＮａ2Ｓ6Ｏ3（５.００ｇ）を加え、反応混合物を０.５時間撹拌した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４〜３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.85 分, m/z (ES+) = 268.18 [M + H]+.
製造１２１：５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−１−メチルブタ−３−イニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン
Figure 2010539152
 ｎＢｕＬｉ（２.５Ｍ ヘキサン溶液、８.００ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）を、−３０℃で、ジイソプロピルアミン（３.１０ｍＬ、２２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８.９０ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で１時間撹拌した。この溶液の一部（７.４６ｍＬ、７.４６ｍｍｏｌ）を−７８℃でセパレートフラスコに移し、トリメチルシリルジアゾメタン（２.０Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３.７３ｍＬ、７.４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた橙色溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルアルデヒド（製造１２０、２.００ｇ、７.４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで希釈した。有機物を分離し、クエン酸（１Ｍ）、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.66 分, m/z (ES+) = 264.06 [M + H]+.
製造１２２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホンイミド）（２.８５ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）を、０℃で、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造５８、２.００ｇ、６.３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.１２ｍＬ、７.９８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１００ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏ、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４〜２：３）による精製によって、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.40 (s, 9H), 3.06 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.63-4.57 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H).
製造１２３：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010539152
 ５−クロロ−２−［４−（（Ｒ）−１−メチルブタ−３−イニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（製造１２１、６２２ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造１２２、７００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.４０ｍＬ、３１.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた溶液を２０分間アルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１８２ｍｇ、１６０μｍｏｌ）およびＣｕＩ（６０.０ｍｇ、３１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗物質をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.87 分, m/z (ES+) = 559.27 [M + H]+.
製造１２４：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（製造１２３、８５０ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.62 分, m/z (ES+) = 545.20 [M + H]+.
製造１２５：［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロベンジル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロフェニル）プロピオン酸（製造１２４、８２８ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.85 分, m/z (ES+) = 634.22 [M + H]+.
製造１２６：［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンチル｝−２−フルオロ−ベンジル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 Ｐｄ（ＯＨ）2／炭素（１０.０ｍｇ）を、［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタ−１−イニル｝−２−フルオロベンジル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１２５、１７０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗物質をキラルＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.94 分, m/z (ES+) = 638.29 [M + H]+.
製造１２７：４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−ベンズアルデヒド
Figure 2010539152
 製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブチルエステル（製造９、３.６０ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.１６ｇ、９.５０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.12 分, m/z (ES+) = 372.33 [M + H]+.
製造１２８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造１１９、１.００ｇ、３.７０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造１５、１.００ｇ、３.７０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 5.00 分, m/z (ES+) = 533.17 [M + H]+.
製造１２９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造１２８、１.３０ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.39 分, m/z (ES+) = 519.14 [M + H]+.
製造１３０：［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造１２９、２００ｍｇ、３９０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.69 分, m/z (ES+) = 608.30 [M + H]+.
製造１３１：（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール
Figure 2010539152
 製造２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造７）およびＮ−ヒドロキシプロピオンアミジンから合成した：
RT = 2.87 分, m/z (ES+) = 254.13 [M + H]+.
製造１３２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2010539152
 製造２５に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブタン−１−オール（製造１３１、１.５７ｇ、６.２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（製造１５、２.６０ｇ、９.３０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.28 分, m/z (ES+) = 517.25 [M + H]+.
製造１３３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸
Figure 2010539152
 製造２３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸メチルエステル（製造１３２、１.２１ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.82 分, m/z (ES+) = 503.25 [M + H]+.
製造１３４：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造７２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）酢酸（製造１３３、７７０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（３５０ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.71 分, m/z (ES+) = 599.4 [M + H]+.
製造１３５：［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３４、５６３ｍｇ、９４０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.05 分, m/z (ES+) = 581.38 [M + H]+.
製造１３６：［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造４１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−メトキシフェニル）−アミノ］−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−酢酸（製造４０、２００ｍｇ、３１９μｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（４４.０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.27 分; m/z (ES+) = 723.29 [M + H]+.
製造１３７：［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010539152
 製造６２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３６、１６３ｍｇ、２２６μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.41 分; m/z (ES+) = 705.49 [M + H]+.
製造１３８：（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 製造４２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３７、１３３ｍｇ、１８９μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.29 分; m/z (ES+) = 605.28 [M + H]+.
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（５００μＬ）を、０℃で、［（Ｓ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１２、６０.０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４.５ｍＬ）に加え、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：１９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.92 分; m/z (ES+) = 488.24 [M + H]+.
実施例２：（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロパン−１−オン
Figure 2010539152
 実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３、９０.０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 488.00 [M + H]+.
実施例３：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２０、３０.０ｍｇ、５０.０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、生じた溶液を３０分間撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によってｐＨ ８に調整した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.90 分, m/z (ES+) = 481.3 [M + H]+.
実施例４：（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 実施例３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２１、３０.０ｍｇ、５０.０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.87 分, m/z (ES+) = 481.3 [M + H]+.
実施例５：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、［１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２４）から単離した。この化合物（２５.０ｍｇ、４２μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４０μＬ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。さらに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４０μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度でさらに７２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＭＰ−カーボネート樹脂を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濾過、および濾液の減圧濃縮によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.08 分, m/z (ES+) = 502.3 [M + H]+.
実施例６：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 １０％ ＴＦＡのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２８、１８０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させ、次いで残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＭＰ−カーボネートを加え、生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。該樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.88 分, m/z (ES+) = 509.3 [M + H]+.
実施例７：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３２、７０.０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）から合成した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３：９７〜１：１９）で精製して、単一のジアステレオ異性体を得た：
RT = 2.85 分, m/z (ES+) = 495.26 [M + H]+.
実施例８：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン
Figure 2010539152
 実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３３、１２０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.90 分, m/z (ES+) = 470.50 [M + H]+.
実施例９：（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン
Figure 2010539152
 硝酸セリウムアンモニウム（４９.０ｍｇ、９０.０μｍｏｌ）を、０℃で、２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−１−ピロリジン−１−イルエタノン（製造４２、２６.０ｍｇ、４５.０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ4ＯＨ、２：９７：１）で精製し、続いて該エナンチオマーをキラルＨＰＬＣで分離して、標題の化合物を得た：
RT = 2.80 分, m/z (ES+) = 474.19 [M + H]+.
実施例１０：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（８ｍＬ）を、０℃で、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造５１、５００ｍｇ、８１５μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に加え、周囲温度で３時間撹拌した。水層がｐＨ １０になるまで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、次いで希ＮａＯＨを加えて、ｐＨをｐＨ １２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：１９）で精製して、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルを得た。この化合物をＥｔ2Ｏ／ジオキサン（５：１）に溶解し、過剰の４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 513.22 [M + H]+.
実施例１１：２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン
Figure 2010539152
 実施例６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造５２、８０.０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.90 分; m/z (ES+) = 456.36 [M + H]+
実施例１２：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン塩酸塩
Figure 2010539152
 キラルＨＰＬＣによって、［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、［１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造５５）から単離した。この化合物（１８８ｍｇ、３０４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＭＰ−カーボネート樹脂（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過、および濾液の減圧濃縮によって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オンを得た。この化合物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２００μＬ）を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 3.02 分; m/z (ES+) = 520.2 [M + H]+.
実施例１３：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６２、５００ｍｇ、７９９μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２２.５ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで追加のＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１５０ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：４９）で精製して、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリルを得た。この化合物をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 527.2 [M + H]+.
実施例１４：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロパン−１−オントシレート
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６３、２５８ｍｇ、４１４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で１.５時間撹拌し、次いで追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：２４）で精製して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロパン−１−オンを得た。この化合物を（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１：１）（１０ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸（５８.０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 3.00 分; m/z (ES+) = 524.2 [M + H]+.
実施例１５：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロパン−１−オントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６４、２５２ｍｇ、４１４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.05 分; m/z (ES+) = 538.2 [M + H]+.
実施例１６：（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノン塩酸塩
Figure 2010539152
 実施例１３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造６８、７０.０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.13 分; m/z (ES+) = 532.4 [M + H]+.
実施例１７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2010539152
 実施例１３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボニル）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７０、２２.０ｍｇ、３５.０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.90 分; m/z (ES+) = 521.3 [M + H]+.
実施例１８：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロパン−１−オントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７２、１３６ｍｇ、２１８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.43 分; m/z (ES+) = 524.18 [M + H]+.
実施例１９：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ベンジル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７３、１４０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.93 分; m/z (ES+) = 506.17 [M + H]+.
実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）ブタン−１−オントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造８５）から合成した：
RT = 3.04 分; m/z (ES+) = 552.22 [M + H]+.
実施例２１：（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）ブチリル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 実施例６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造８７、１８４ｍｇ、２８７μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.17 分; m/z (ES+) = 541.37 [M + H]+.
実施例２２：４−（３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
Figure 2010539152
 実施例１３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−（３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−３−オキソプロピル］−３−フルオロ−フェノキシ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（製造９０、６７.０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.06 分; m/z (ES+) = 514.24 [M + H]+.
実施例２３：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルトシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９４、３２２ｍｇ、５４１μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.97 分; m/z (ES+) = 495.27 [M + H]+.
実施例２４：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エタノントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９５、８８.０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.13 分; m/z (ES+) = 506.35 [M + H]+.
実施例２５：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９９、９０.０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.93 分; m/z (ES+) = 509.31 [M + H]+.
実施例２６：（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エタノントシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１０７、３６.０ｍｇ、６０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.00 分; m/z (ES+) = 524.3 [M + H]+.
実施例２７：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルトシレート
Figure 2010539152
 実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１０９、１１５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.06 分; m/z (ES+) = 513.3 [M + H]+.
実施例２８：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010539152
 ＴＦＡ（１ｍＬ）を、０℃で、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１８、１２５ｍｇ、２１０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で２.５時間撹拌し、次いでさらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。０℃で４５分間撹拌し続け、次いで追加のＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.11 分; m/z (ES+) = 509.4 [M + H]+.
実施例２９：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ペンチル｝−２−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩
Figure 2010539152
 ４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を、［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンチル｝−２−フルオロベンジル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１２６、４.００ｍｇ、６.２０μｍｏｌ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 3.58 分; m/z (ES+) = 538.34 [M + H]+.
実施例３０：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エチルアミン
Figure 2010539152
 ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１.６２ｍＬ、１.６２ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝ベンズアルデヒド（製造１２７、５００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）に加え、生じた溶液をこの温度で０.５時間撹拌した。２，５−ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド（６.４６ｍＬ、１.６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）を加え、生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜４：１）、次いで（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3、９５：５：１）で精製して、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エチルアミンを得た。キラルＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.18 分; m/z (ES+) = 499.31 [M + H]+.
実施例３１：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−フェニル）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノン
Figure 2010539152
 実施例３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３０、７７.０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.23 分; m/z (ES+) = 508.11 [M + H]+.
実施例３２：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 実施例３に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３５、４６７ｍｇ、８０４μｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.04 分; m/z (ES+) = 481.25 [M + H]+.
実施例３３：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2010539152
 硝酸セリウムアンモニウム（２１１ｍｇ、３８４μｍｏｌ）のＨ2Ｏ溶液（２ｍＬ）を、（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（製造１３８、１１６ｍｇ、１９２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＨＣｌ（１Ｍ、２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで酸性抽出物を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−ＮＨ3、１０：３８９：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.83 分, m/z (ES+) = 499.26 [M + H]+.
以下の化合物：
Figure 2010539152
 を、上記に類似する方法で製造してもよい。
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイ系で試験することができる。
ＧＰＲ１１９酵母レポーターアッセイ
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイが以前に文献に記載されている（例えばMiret J.J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:688１-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:12１-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042）。簡単に述べると、内在性酵母Ｇアルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、それが、複数の技法で構築されたＧタンパク質キメラで置き換えられるように、酵母細胞が操作された。また、選択した哺乳動物ＧＰＣＲの異種発現が可能になるように、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３も欠失させた。酵母では、真核細胞において保存されているフェロモンシグナリング伝達経路（例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路）の要素が、Ｆｕｓ１の発現を駆動する。β-ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）をＦｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読出しにつながる系が開発されている。
Agatepらが記載した酢酸リチウム法の変法によって酵母細胞を形質転換した（Agatep, R.ら, 1998「Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol」Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に述べると、酵母細胞を酵母トリプトンプレート（ＹＴ）で一晩成長させた。キャリア一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ-ＬａｃＺレポータープラスミド（一つはＵＲＡ選択マーカーを持ち、一つはＴＲＰを持つ）各２μｇ、酵母発現ベクター（２μｇ複製起点）中のＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）２μｇおよび酢酸リチウム/ポリエチレングリコール/ＴＥバッファーを、エッペンドルフチューブにピペッティングした。受容体を含有する酵母発現プラスミド/受容体なしの対照は、ＬＥＵマーカーを持つ。酵母細胞をこの混合物に接種し、反応を３０℃で６０分進行させる。次に、酵母細胞に４２℃で１５分間の熱ショックを与えた。次に細胞を洗浄し、選択プレート上に展開した。選択プレートは合成既知組成酵母培地ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ（ＳＤ-ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日培養した後、選択プレート上で成長したコロニーをＬａｃＺアッセイで試験した。
β-ガラクトシダーゼに関する蛍光測定的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を保持する酵母細胞を、液体ＳＤ-ＬＵＴ培地中で非飽和濃度まで一晩成長させた（すなわち細胞はまだ分裂しており、定常期には達していなかった）。それらを新鮮な培地で至適アッセイ濃度まで希釈し、９６ウェルブラックポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に９０μｌの酵母細胞を加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液に１０倍濃度まで希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後に、β-ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験では、フルオレセインジ(β-Ｄ-ガラクトピラノシド)を使用した（ＦＤＧ）。これは、蛍光測定による読出しを可能にするフルオレセインを放出する酵素基質である。各ウェル２０μＬの５００μＭ ＦＤＧ/２.５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要だった）。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後、反応を停止させ、蛍光シグナルを強化するために、各ウェル２０μＬの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。次に蛍光計を使ってプレートを４８５/５３５ｎｍで読み取った。
本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも約１.５倍という蛍光シグナルの増加をもたらす。少なくとも５倍の増加をもたらす本発明の化合物は好ましいだろう。
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現させる安定細胞株を樹立し、この細胞株を使って本発明の化合物がサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす効果を調べた。細胞単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激バッファー＋１％ＤＭＳＯ中、さまざまな濃度の化合物により、３７℃で３０分間刺激した。次に細胞を溶解し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｓ Ａｓｓａｙ）ｃＡＭＰキットを使って、ｃＡＭＰ含量を決定した。バッファーおよびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載されているとおりにした。
本発明の化合物は細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存的増加をもたらし、一般に＜１０μＭのＥＣ50を持っていた。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
ＤＰＰ−ＩＶアッセイ法
蛍光発生ペプチド基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−メチルクマリン（ＧＰ−ＡＭＣ）の開裂をモニターすることによってＤＰＰ−ＩＶ活性を測定し、それによって、生成物の７−アミノ−４−メチルクマリンを励起３８０ｎｍおよび発光４６０ｎｍでの蛍光によって定量化する。５０ｍＭ トリス ｐＨ ７.６、１００μＭ ＧＰ−ＡＭＣ、１０〜２５μＵ 組換えヒトＤＰＰ−ＩＶおよび様々な阻害剤希釈液のＤＭＳＯ溶液（最終濃度１％）からなる全容積１００μＬ／ウェルにおける９６ウェルプレート（Ｂｌａｃｋ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６Ｆ）でアッセイを実行した。３７℃で３０分のインキュベーション後、蛍光光度計においてプレートを読んだ。組換えヒトＤＰＰ−ＩＶ 残基Ａｓｎ２９−Ｐｒｏ７６６をＢｉｏＭｏｌから購入した。
本発明の化合物は、一般に＜１０μｍのＫｉを有していた。
膵β細胞のインビトロモデル（ＨＩＴ-Ｔ１５）における本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞（継代第６０代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。８１代を上回る継代数でのこの細胞株の変化した性質が記載されている文献に従い、全ての実験を、継代数が７０代未満の細胞で行った（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP「Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships」Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を９６ウェルプレート中の標準的培養培地に１００,０００細胞/０.１ｍＬ/ウェルの密度で播種し、２４時間培養した後、培地を捨てた。細胞を１００μｌの刺激バッファー（ハンクス緩衝塩溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＩＢＭＸ、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）と共に室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、０.５％ＤＭＳＯの存在下、刺激バッファー中、０.００１、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液で置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、１ウェルあたり７５μＬの溶解バッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ-２０、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒状物を３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって除去した後、試料を二つ一組にして３８４ウェルプレートに移し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキットの説明書に従って処理した。簡単に述べると、最終反応液成分の濃度がキットの説明書で述べられている濃度と同じになるように、試料８μＬ、アクセプタービーズミックス５μＬおよび検出ミックス１２μＬを含有する２５μＬの反応液を準備した。反応液を室温で１５０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ装置を使って、そのプレートを読み取った。ｃＡＭＰの測定値を、既知ｃＡＭＰ量（０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の標準曲線と比較して、読み値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増加させることがわかった。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を１２ウェルプレート中の標準的培養培地に１０6細胞/１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、３日間培養した後、培地を捨てる。細胞を、１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４.７４ｍＭ ＫＣｌ、２.５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.１９ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ウシ血清アルブミンを含有する補足クレブス・リンゲルバッファー（ＫＲＢ）で２回洗浄する。細胞を１ｍｌのＫＲＢと共に３７℃で３０分間インキュベートしてから、ＫＲＢを捨てる。次に、２回目のインキュベーションをＫＲＢと共に３０分間行い、それを集めて、各ウェルについての基礎インスリン分泌レベルを測定するために使用する。次に、化合物希釈液（０、０.１、０.３、１、３、１０μＭ）を、５.６ｍＭグルコースを補足したＫＲＢ １ｍｌ中、二つ一組のウェルに加える。３７℃で３０分間のインキュベーション後に、インスリンレベルを決定するために試料を取り出す。インスリンの測定は、Ｍｅｒｃｏｄｉａ ＲａｔインスリンＥＬＩＳＡキットを製造者の説明書に従って使用し、既知インスリン濃度の標準曲線を使って行った。各ウェルについて、グルコース非存在下でのプレインキュベーションから得た基礎分泌レベルを差し引くことにより、インスリレベルを補正する。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析する。
本発明の化合物は、好ましくは１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌を増加させる。
経口グルコース負荷試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果はまた、雄Ｃ５７Ｂｌ/６または雄ｏｂ/ｏｂマウスで評価してもよい。Ｇｌｃ投与の５時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持する。試験中、マウスには水を自由に摂取させる。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する４５分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（２０μＬ）を採取する。次に、マウスを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または２５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４/１４水溶液）を経口投与し、その３０分後に、追加血液試料（２０μＬ）の採取と、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）による処置を行う。次に、Ｇｃｌ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に、血液試料（２０μＬ）を採取する。Ｇｌｃレベルを測定するための２０μＬの血液試料は、尾の切開端から使い捨てマイクロピペット（Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ.、プエルトリコ）中に採取し、その試料を４８０μＬの溶血試薬に加える。次に、希釈溶血血液各２０μｌを二つ一組にして、９６ウェルアッセイプレート中のＴｒｉｎｄｅｒｓグルコース試薬（Ｓｉｇｍａ酵素（Ｔｒｉｎｄｅｒ）比色法）１８０μＬに加える。混合後、試料を室温で３０分間放置してから、Ｇｌｃ標準（Ｓｉｇｍａグルコース/尿素窒素混合標準セット）に対して読み取る。本発明の化合物は、好ましくは≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーションを統計的に減少させる。

Claims (17)

  1. ＧＰＲ１１９のアゴニストであって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. α−アミノアシルピロリジンまたはα−アミノアシルチアゾリジン基を含む、請求項１の化合物。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 2010539152
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ2-4アルキルであるか、またはＲ1は：
    Figure 2010539152
     であり、
    ここで、Ｔは、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでの追加のヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロアリール環を形成し；
    Ｔが、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、５員ヘテロアリール環を形成する場合、Ｒ6はＣ2-4アルキルであり、並びにＴが、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、６員ヘテロアリール環を形成する場合、Ｒ6はＣ2-4アルキル、フルオロまたはクロロであり；
    Ｒ2は、水素、またはメチルであり；
    Ｒ3は、水素、フルオロまたはクロロであり、またはＲ7がシアノである場合、Ｒ3はメチルであってもよく；
    Ｒ4は水素であり、またはＹが、−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である場合、Ｒ4は、フェニル環上の位置*に連結して、縮合６員Ｎ含有ヘテロ環を形成する−ＣＨ2−であってもよく；
    Ｒ5は、一つ以上のフルオロ、クロロ、シアノまたはメチル基で適宜置換されたベンジルであるか、またはＲ5は：
    Figure 2010539152
     であり、
    ここで、ｎは、１または２であり、かつｍは、０、１または２であり；
    ＷはＣＨ2であり、またはｎが２である場合、ＷはＳであってもよく；
    ＷがＣＨ2である場合、Ｒ7は、フルオロまたはシアノであり、並びにＷがＳである場合、Ｒ7はシアノであり；
    Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり；並びに
    Ｙは、結合、−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ1が：
    Figure 2010539152
     であり、
    ここで、Ｔは、それに結合する−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ＮおよびＯから選択される２つまでの追加のヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロアリール環を形成する、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ2がメチルである場合、それに結合する炭素での立体化学が（Ｒ）配置である、請求項３もしくは４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ3が、水素またはフルオロである、請求項３〜５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ5が：
    Figure 2010539152
     である、請求項３〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. ｎが２である、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. ＷがＣＨ2である、請求項７もしくは８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｙが、−ＣＨ2−または−ＣＨＭｅ−である、請求項３〜９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. 該化合物の立体化学が、以下：
    Figure 2010539152
     に示される通りである、請求項３〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    ２−アミノ−２−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−１−チアゾリジン−３−イルプロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）プロパン−１−オン；
    （３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノン；
    （Ｓ）−１−（（Ｓ）−７−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）ブタン−１−オン；
    （Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）ブチリル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    ４−（３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−メチル−３−オキソプロピル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エタノン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロポキシ｝−２−メチルフェニル）プロピオニル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エタノン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メチルフェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛（Ｒ）−４−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］ペンチル｝−２−フルオロフェニル）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）エチルアミン；
    （Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝フェニル）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノン；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛（Ｒ）−３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−ブトキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；
    （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル；および
    その医薬的に許容される塩から選択される、請求項３の化合物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩；並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  14. 有効量の請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９およびＤＰＰ−ＩＶが役割を果たす疾患または症状の治療方法。
  15. 有効量の請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
  16. 有効量の請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
  17. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｍおよびｎが、請求項１と同義であり；
    Ｒ4が、請求項１と同義であるか、または保護基であり；
    ＰＧが保護基であり；
    Ａｋが、Ｃ1-2アルキルであり；並びに
    Ｇが、５もしくは６員ヘテロアリールである、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＬＩＩＩ）、（ＸＬＶ）、（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）：
    Figure 2010539152
     のいずれか一つの化合物。
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