JP2010514832A - ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2010514832

（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲアゴニストであり、肥満および糖尿病の処置に関して有用である。

Description

本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＣＲアゴニストに関する。
肥満は、身体サイズと比較して過剰な脂肪組織量を特徴とする。臨床的には、ボディマス指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）/身長（ｍ）2）または胴囲によって、体脂肪量が見積られる。ＢＭＩが３０より大きい場合、その個体は肥満とみなされ、過体重であることの医学的帰結は確立されている。体重の増加が、特に腹部体脂肪の結果として起こる体重の増加が、糖尿病、高血圧、心臓疾患、ならびに他の数多くの健康上の合併症、例えば関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋および呼吸障害、背痛、さらにはある種のがんに関するリスクの増加と関連することは、かなり以前から、一般に受け入れられた医学的見解になっている。
肥満の処置に対する薬学的アプローチは、主に、エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものだった。体脂肪蓄積と、エネルギーホメオスタシスの調節に関与する脳回路との関連は、多くの研究が明確に立証している。数多くの神経ペプチド経路（例えば神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）に加えて、セロトニン経路、ドーパミン経路、アドレナリン経路、コリン経路、エンドカンナビノイド経路、オピオイド経路、およびヒスタミン経路が、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の中枢制御に関係することは、直接的および間接的証拠が示唆している。視床下部中枢も体重および体脂肪蓄積度の維持に関与する末梢ホルモン、例えばインスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を標的とする薬物は数多くの潜在的副作用を持ち、多くの患者における異常脂質血症および高血糖に十分に対処していない。処置は、多くの場合、食餌、運動、血糖降下剤およびインスリンを使って、個々の患者のニーズに焦点が合わされるが、新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
同様にメタボリック症候群（症候群Ｘ）も人々を高い冠状動脈疾患リスクにさらし、中心性肥満（腹部領域における過剰な脂肪組織）、グルコース不耐性、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロール、ならびに高血圧を含む一群のリスク因子を特徴とする。心筋虚血および微小血管疾患は、無処置のメタボリック症候群または管理が不十分なメタボリック症候群に関連する確立された病的状態である。
新規抗肥満剤および新規抗糖尿病剤、特に有害作用がより少なく、より良好な忍容性を持ちうるものは、絶えず必要とされている。
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と呼ばれていた）は、ヒト受容体とラット受容体の両方を開示しているＷＯ００/５０５６２においてＳＮＯＲＦ２５と同定されたＧＰＣＲであり、ＵＳ６,４６８,７５６にはマウス受容体も開示されている（アクセッション番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトの場合、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織で発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病を処置するためのターゲットとして、その潜在的有用性を示している。
国際特許出願ＷＯ２００５/０６１４８９、ＷＯ２００６/０７０２０８、ＷＯ２００６/０６７５３１およびＷＯ２００６/０６７５３２には、複素環誘導体がＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして開示されている。国際特許出願ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７６、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７７、ＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１７８およびＰＣＴ/ＧＢ２００６/０５０１８２（本願の優先日以降に公開）には、さらなるＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示されている。
本発明は、肥満の処置に例えば飽満感の末梢調節物質として有用であり、メタボリック症候群の処置に有用であり、糖尿病の処置に有用である、ＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
（発明の概要）
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010514832
 (I)
または医薬的に許容されるその塩はＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満および糖尿病の予防的処置または治療的処置に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010514832
 (I)
［式中、
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮであり；
Ｒ1はＳＯ2Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7、または-ＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は水素またはメチルであり；
Ｒ3は水素またはメチルであり；
Ｒ4はＣ2-5アルキルであり；
Ｒ5はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ-、アリールオキシ-、アリールＣ1-4アルコキシ-、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m-、Ｃ3-7ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ8）2もしくは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ9で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであってもよく、その中で、該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ8）2およびＮＯ2から選択される一つ以上の置換基で置換されうるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換されており、かつＯおよびＮＲ8から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ8は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ8）2基は、ＯおよびＮＲ8から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；並びに
ｍは０、１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のある実施形態ではＸがＯであり、別の一実施形態ではＹがＯである。
Ｘは好ましくはＯである。
Ｙは好ましくはＮである。
Ｒ1がＣＯＮＨＲ6である場合、Ｒ2は好ましくはメチルである。
本発明のある実施形態ではＲ3が水素であり、別の一実施形態ではＲ3がメチルである。Ｒ3がメチルである場合、生成する立体中心は好ましくは(Ｒ)-立体配置を持つ。
Ｒ4は好ましくはＣ3-4アルキル、特にｎ-プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチル、さらにより好ましくはＣ3アルキル、特にイソプロピルである。
Ｒ5は好ましくはメチルである。
Ｒ6は好ましくは水素、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキルであり、Ｒ7は好ましくは水素である。
Ｒ6がヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキルである場合、それは、一つ以上、例えば１個または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されうる。
Ｒ6は、より好ましくは、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキル、より好ましくは、ヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、好ましくは２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、さらにより好ましくは２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、特に（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
各可変部に関して好ましい基は、上に、広く、可変部ごとに個別に列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかの可変部または各可変部が、各可変部に関する好ましい基、より好ましい基、または特に列挙された基から選択されるものが含まれる。したがって本発明は、好ましい基、より好ましい基および特に列挙された基の全ての組合せを包含するものとする。
言及しうる本発明の具体的化合物は、実施例に含まれるもの、および医薬的に許容されるその塩である。
本明細書にいう「アルキル」は、別段の明記がない限り、線状もしくは分枝状またはその組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-およびｔｅｒｔ-ブチル、ならびにペンチルが含まれる。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を包含し、特にフッ素または塩素、とりわけフッ素を包含する。
本明細書に記載する化合物は、１つ以上の不斉中心を含有しうるので、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明は、そのような考えうるジアステレオマーの全て、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての考えうる幾何異性体、および医薬的に許容されるその塩を包含する。上記の式（Ｉ）はいくつかの位置に立体化学を明示せずに画かれている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体および医薬的に許容されるその塩を包含する。さらに立体異性体の混合物ならびに単離された具体的立体異性体も包含される。そのような化合物を製造するために用いられる合成手法の過程において、または当業者に知られるラセミ化もしくはエピマー化手法を使用する際に、そのような手法の生成物は立体異性体の混合物であることができる。
式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合、本発明は考えうる溶媒和物および多形をいずれも包含する。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、その溶媒が薬理学的に許容できる限り、特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される無毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から製造される塩を指す。そのような酸には、例えば塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は薬学的使用が意図されるので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも60％の純度で、より適切には少なくとも75％の純度で、とりわけ少なくとも98％の純度で提供される（％は重量/重量ベースである）。
式（Ｉ）の化合物は以下に述べるように製造することができる。ＰＧは保護基を表し、Ｇは上に定義した置換オキサジアゾールであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4も上に定義したとおりである。
ＰＧが適切な保護基である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物から容易に製造することができる（スキーム１）。例えば、ＰＧがＢｏｃである化合物（ＩＩ）のエチルエステルは以前に報告されている（米国特許第６,５１８,４２３号）。標準的条件下で水素添加すれば、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物が得られるだろう。例えば不斉触媒の存在下で行われる水素添加など、適切な条件下でアルケンの不斉還元を行うと、式（ＩＩＩ）の化合物が高いエナンチオマー過剰率で得られる。適切な触媒の例は、[Ｒｈ(ノルボルナジエン)2]ＢＦ4および(Ｓ)-１-[(Ｒ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセニル]-エチルビス(２-メチルフェニル)ホスフィンである。次に、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を標準的条件（例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中のボラン）で還元することにより、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。次に、保護基の除去が当業者に周知の条件で達成される。
スキーム１
Figure 2010514832
Ｒ3＝Ｈの式（Ｖ）の化合物は既知化合物である（スキーム２、Siegel, M. G.らTetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物から標準的条件で製造することができる。例えば、式（Ｖ）の化合物を臭化シアンで処理した後、得られたシアナミド（ＶＩ）を式（ＩＸ）の化合物と標準的条件下で縮合させることにより、ＸがＯである式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、または対応するカルボン酸から周知の技法を使って容易に製造される。あるいは、式（ＶＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと共に加熱して、適切な条件下で式（Ｘ）のカルボン酸と縮合させうるＮ-ヒドロキシグアニジンを得ることにより、ＹがＯである位置異性オキサジアゾールの合成を達成することもできる。式（Ｘ）の酸は市販されている。
スキーム２
Figure 2010514832
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に図解するように、アミン（Ｖ）と式（ＸＩ）の塩化オキサジアゾールとの縮合によって製造することもできる（Buscemi, S.ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 1313およびAdembri, G,ら, JCS Perkin I: Org. and Bioorg. Chem., 1981, 1703）。
スキーム３
Figure 2010514832
Ｒ1がスルホンまたはアミドである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４で概説されるように形成されうる。Ｒ1がメチルスルホニルであり、Ｒ2が水素である化合物は、以前に報告されている（ＷＯ ２００５／０６３７３８）。光延条件を用いて、例えばＴＨＦのような適当な溶媒中、０℃と室温の間で、式（ＶＩＩＩ）と式（ＶＩＩ）の化合物を混合し、続いてトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えることによって、式（Ｉ）の化合物を得る。当業者によく知られている化学を用いて、市販品として入手可能な式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1はシアノであり、Ｒ2はメチルである）から出発して、Ｒ1がアミドである式（Ｉ）の化合物を合成してもよい。例えば、この化合物と、式（ＶＩＩ）のアルコールとの光延縮合によってシアノピリジンを得て、それを加水分解によって対応の酸に変換し、次いで標準的なアミド結合形成法によって目的のアミドに変換してもよい。高温で加熱しながら、アルカンスルフィネート(alkanesulfinate)を適当なアミンで置き換えることによって、式（Ｉ）のアミノピリジンを対応の式（Ｉ）のスルホンから製造してもよい。
スキーム４
Figure 2010514832
他の式（Ｉ）の化合物は、上述した方法と類似する方法によって、または自体公知の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で製造するか、または少なくとも２個の、例えば５〜１,０００個の、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（split and mix）」アプローチにより、または多重パラレル合成により、液相化学または固相化学を使って、当業者に知られる手法で作製することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成中は、中間体化合物内の不安定官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のどの段階で除去してもよいし、式（Ｉ）の最終化合物上に存在してもよい。さまざまな不安定官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を切断するための方法に関する包括的議論は、例えばT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」(1991)（Wiley-Interscience, ニューヨーク, 第2版）に記載されている。
他の式（Ｉ）の化合物は、上述した方法と類似する方法によって、または自体公知の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で製造するか、または少なくとも２個の、例えば５〜１,０００個の、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（split and mix）」アプローチにより、または多重パラレル合成により、液相化学または固相化学を使って、当業者に知られる手法で作製することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成中は、中間体化合物内の不安定官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護することができる。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のどの段階で除去してもよいし、式（Ｉ）の最終化合物上に存在してもよい。さまざまな不安定官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を切断するための方法に関する包括的議論は、例えばT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts「Protective Groups in Organic Chemistry」(1991)（Wiley-Interscience, ニューヨーク, 第2版）に記載されている。
新規中間体、例えば上に定義したものは、いずれも、式（Ｉ）の化合物の合成に役立ちうるので、そのような新規中間体、並びにその塩もしくは保護誘導体も、本発明の範囲に包含される。
上に示したように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば肥満および糖尿病の処置および/または予防に有用である。そのような用途には、式（Ｉ）の化合物が、一般に医薬組成物の形態で投与されるだろう。
本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は医薬的に許容される担体と組み合わされた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とから構成される。
さらにまた、本発明は、肥満の予防的処置または治療的処置をもたらすＧＰＲ１１９の調整によって、例えば飽満感を調節することによって、疾患を処置するための医薬組成物、または糖尿病を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容される担体と、無毒性治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物も提供する。
本医薬組成物は、場合によっては、他の治療成分または佐剤を含んでもよい。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所外用、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を包含するが、与えられたどの例においても、最も適切な経路は、その特定ホスト、ならびにその活性成分が投与される原因になっている症状の性質および重症度に依存するだろう。医薬組成物は単位剤形で便利に提示することができ、薬剤学分野で周知のどの方法によって製造されてもよい。
実際面では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、活性成分として、医薬担体と、通常の医薬配合技法に従って緊密に混合することができる。担体は、その投与、例えば経口投与または非経口（静脈内を含む）投与にとって望ましい形態に依存して、幅広くさまざまな形態をとりうる。
したがって医薬組成物は、例えばそれぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適した不連続な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提示することもできる。上述の一般的剤形の他にも、放出制御手段および/または送達装置によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することもできる。組成物は任意の調剤方法で製造することができる。一般にそのような方法は、活性成分を１つ以上の必要成分を構成する担体と混和するステップを含む。一般に組成物は、活性成分を液状担体もしくは微細な固形担体またはその両方と均一かつ緊密に混合することによって製造される。次にその生成物を所望の提示物へと便利に付形することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液状担体の例は液糖、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口剤形用組成物の製造では、通常の医薬媒体をどれでも使用することができる。例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使って、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液状調製物を形成させることができ、一方、デンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使って、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調製物を形成させることができる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、固形医薬担体を使用する好ましい経口投薬単位である。場合によっては、錠剤を標準的な水性または非水性技法でコーティングすることもできる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つ以上の補助成分または佐剤を使って、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、易流動性の形態をした活性成分、例えば粉末または顆粒を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、適当かつ便利な量の担体材料（これは組成物全体の約５パーセントから約９５パーセントまで変化しうる）と配合された約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有しうる。単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有するだろう。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中に、分散液を製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防ぐために、保存剤を含めることができる。
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水性溶液剤または分散剤が含まれる。さらにまた、組成物は、そのような滅菌注射用溶液剤または分散剤を即時調製するための滅菌粉末剤の形態をとることもできる。いずれの場合も、最終的な注射用剤形は滅菌されていなければならず、注射器で容易に扱える程度に流動性でなければならない。医薬組成物は製造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散粉剤などの、局所外用に適した形態をとることができる。さらに組成物は、経皮装置での使用に適した形態をとることができる。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使って、通常の加工方法で製造することができる。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と混合して望ましい粘稠度を持つクリーム剤または軟膏を作ることによって製造される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態をとることができる。その混合物は1回量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当技術分野でよく使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解した担体と混合し、次に鋳型中で冷却し付形することによって、便利に形成させることができる。
上記担体成分の他にも、上述の医薬製剤は、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などといった１つ以上の追加担体成分を、適宜、含みうる。さらにまた、製剤が意図する受容者の血液と等張になるように、他の佐剤を含めることもできる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
一般に、上に示した症状の処置には、1日あたり０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１５０ｍｇ/ｋｇ体重程度、あるいは1日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜約７ｇ程度の投薬量レベルが有用である。例えば肥満は、1日あたり体重１キログラムあたり約０.０１〜５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人あたり約０.５ｍｇ〜３.５ｇの化合物を投与することによって、効果的に処置することができる。
しかしどの特定患者についても、具体的用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存するだろうと理解される。
式（Ｉ）の化合物はＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状の処置に使用することができる。
したがって本発明は、ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状には肥満および糖尿病が含まれる。本願に関して、肥満の処置には、例えば食欲および体重の減少、体重減少の維持、ならびにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ならびに糖尿病合併症、例えばニューロパシー、ネフロパシー、網膜症、白内障、心血管合併症および異常脂質血症を含む）の防止などによる、肥満および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などといった疾患または症状の処置が包含されるものとする。また、摂取した脂肪に対して機能性消化不良につながる異常な感受性を持つ患者の処置。本発明の化合物は、例えばメタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患の処置にも使用することができる。
本発明の化合物には、上述した障害の処置に関して、それらがβ細胞保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌量の増加をもたらしうると共に、胃内容排出を遅らせることもできるという点で、異なる機序で作用する化合物よりも有利でありうる。
本発明の化合物は、例えば骨減少症、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術骨量減少、小児特発性骨量減少、パジェット病、転移癌による骨量減少、溶骨性病変、脊柱湾曲および身長低下などの低骨量を特徴とする症状の処置にも使用することができる。
本発明は、飽満感を調節するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、肥満を処置するための方法であって、その必要がある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、特に２型糖尿病）を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、上に定義した症状の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明は、上に定義した症状を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法において「処置」という用語は、治療的処置と予防的処置の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、既知のＧＰＲ１１９アゴニストと比較して有利な性質を示しうる。例えば本化合物は、改善された効力、半減期もしくは安定性を示すことができ、あるいは改善された溶解度を示して、吸収性およびバイオアベイラビリティーを改善することができ、あるいは医薬として使用される化合物にとって有利な他の性質を示しうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療活性化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を処置するための化合物であることができる。治療活性化合物は、同時に、逐次的に、または別個に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、肥満および/または糖尿病を処置するための他の活性化合物、例えばインスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素類および類似体、ビグアニド類、α２アゴニスト、グリタゾン類、ＰＰＡＲ-γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ-α/γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えばＧＬＰ-１類似体およびミメティック、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満剤、例えば膵リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ-１アンタゴニストおよびＣＢ-１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン（somostatin）類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリンシグナリングアゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン性/ドーパミン性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ-１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と少なくとも一つの他の抗肥満剤との投与を含む併用療法は、本発明のさらにもう一つの態様を表す。
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における肥満を処置するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤とを投与することを含む方法も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ともう一つの抗肥満剤との、肥満を処置するための使用も提供する。
本発明は、肥満を処置するためにもう一つの抗肥満剤と組み合わせて使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤は、同時投与すること、または逐次的もしくは個別に投与することができる。
同時投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と他の抗肥満剤との両方を含む一製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時投与もしくは個別投与が包含される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および他の抗肥満剤の薬理学的性質がそれを許す場合には、それら２つの薬剤の同時投与が好ましいだろう。
本発明は、肥満を処置するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩およびもう一つの抗肥満剤の使用も提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、もう一つの抗肥満剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明は、上述した方法におけるそのような組成物の使用も包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢作用性抗肥満剤と組み合わせると、特に有用である。
本発明のこの態様による併用療法で使用するための他の抗肥満剤は、好ましくは、ＣＢ-１モジュレーター、例えばＣＢ-１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ-１モジュレーターの例には、ＳＲ１４１７１６（リモナバント）およびＳＬＶ-３１９（(４Ｓ)-(−)-３-(４−クロロフェニル)-Ｎ-メチル-Ｎ-[(４-クロロフェニル)スルホニル]-４-フェニル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボキサミド)；ならびにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３/０１８０６０、ＷＯ ０３/０２０２１７、ＷＯ ０３/０２０３１４、ＷＯ ０３/０２６６４７、ＷＯ ０３/０２６６４８、ＷＯ ０３/０２７０７６、ＷＯ ０３/０４０１０５、ＷＯ ０３/０５１８５０、ＷＯ ０３/０５１８５１、ＷＯ ０３/０５３４３１、ＷＯ ０３/０６３７８１、ＷＯ ０３/０７５６６０、ＷＯ ０３/０７７８４７、ＷＯ ０３/０７８４１３、ＷＯ ０３/０８２１９０、ＷＯ ０３/０８２１９１、ＷＯ ０３/０８２８３３、ＷＯ ０３/０８４９３０、ＷＯ ０３/０８４９４３、ＷＯ ０３/０８６２８８、ＷＯ ０３/０８７０３７、ＷＯ ０３/０８８９６８、ＷＯ ０４/０１２６７１、ＷＯ ０４/０１３１２０、ＷＯ ０４/０２６３０１、ＷＯ ０４/０２９２０４、ＷＯ ０４/０３４９６８、ＷＯ ０４/０３５５６６、ＷＯ ０４/０３７８２３、ＷＯ ０４/０５２８６４、ＷＯ ０４/０５８１４５、ＷＯ ０４/０５８２５５、ＷＯ ０４/０６０８７０、ＷＯ ０４/０６０８８８、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０６９８３７、ＷＯ ０４/０７２０７６、ＷＯ ０４/０７２０７７、ＷＯ ０４/０７８２６１およびＷＯ ０４/１０８７２８と、そこに開示されている参考文献に開示されている化合物が含まれる。
ＧＰＲ１１９の関与が示唆されている他の疾患または症状には、ＷＯ ００/５０５６２およびＵＳ ６,４６８,７５６に記載されているもの、例えば心血管障害、高血圧、呼吸障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安、気分障害およびアルツハイマー病などが含まれる。
本明細書で言及した特許、特許出願、その他を含む全ての刊行物は、参照により完全に記載されたものとして本明細書に組み込まれることを個々の刊行物について個別に明記したかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、下記の実施例は例示を目的としており、本発明の範囲の限定であるとみなしてはならない。
（実施例）
材料と方法
カラムクロマトグラフィーは、別段の指定がない限り、ＳｉＯ2（４０-６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは以下のようにして得た：Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ/分）を０.１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ-ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間にわたって溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出。勾配情報：０.０−０.３分 １００％Ｈ2Ｏ；０.３−４.２５分：１０％Ｈ2Ｏ-９０％ＣＨ3ＣＮまで漸増；４.２５−４.４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで漸増：４.４−４.９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４.９−６.０分：１００％Ｈ2Ｏに戻る。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源を使って、陽イオン（ＥＳ+）モードまたは陰イオン（ＥＳ-）モードで取得した。
略号および頭字語；Ａｃ：アセチル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン；ＥＤＣＩ：１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ｉＰｒ：イソプロピル；Ｍｅ：メチル；ＲＴ：保持時間；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＥＤＡ：Ｎ’,Ｎ’,Ｎ,Ｎ-テトラメチルエチレンジアミン。
以下の化合物の合成は他で記載されている：Ｎ-ヒドロキシイソブチルアミジン：J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321；３-ピペリジン-４-イルプロパン-１-オール：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639。他の化合物は全て商業的供給源から入手することができた。
製造例１：４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル
Figure 2010514832
 Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のスラリーを、撹拌した３-ピペリジン-４-イルプロパン-１-オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、０℃で加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍＬ）溶液を１分かけて反応に加えた後、撹拌を０℃で０.５時間続けた。次に反応を２０℃で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮することによって得た油状物を、少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＳｉＯ2パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝169.1 [M＋H]+。
製造例２：３-[１-(３-イソプロピル-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル]プロパン-１-オール
Figure 2010514832
 ＺｎＣｌ2（１ＭのＥｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、撹拌した４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-１-カルボニトリル（製造例１、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ-ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、２０分かけて加えた。２時間後に、形成した白色沈殿物を集め、ＴＨＦ-ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）および１２Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解し、次にその溶液を７０℃に加熱しながら１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏで希釈してから、固形ＮａＨＣＯ3でｐＨを７に調節した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、次に合わせた抽出物をブラインで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒除去により標題の化合物を得た：m/z (ES+)＝254.1 [M＋H]+。
製造例３：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2010514832
 ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（７２６ｍｇ、４.７ｍｍｏｌ）、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、１.００ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１.２４ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.１ｍＬ、４.７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１６時間後、反応液を濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。次いで残渣を少量のＥｔ2Ｏと共に０℃で撹拌した。４０分後、混合物を濾過し、次いで濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、３：７）で精製して、５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た：m/z (ES+) = 389.00 [M + H]+.
このエステル（１.３４ｇ、３.５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.４５ｇ、３４.６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（７ｍＬ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いでさらにＨ2Ｏを加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化した。形成された沈殿を集め、減圧乾燥して、標題の化合物を得た：m/z (ES+) = 374.96 [M + H]+.
製造例４：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2010514832
 製造例３で概説したものに類似する方法で、５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１.００ｇ、７.５ｍｍｏｌ）の、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、１.５７ｇ、６.２ｍｍｏｌ）との光延縮合によって、５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを得た：m/z (ES+) = 370.01 [M + H]+.
このニトリル（５００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）溶液を７時間７０℃で加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）で精製して、標題の化合物を得た：RT = 3.31分; m/z (ES+) = 389.02 [M + H]+.
製造例５：２−ブロモ−５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン
Figure 2010514832
 製造例３で概説したものに類似する方法で、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンの、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２）との光延縮合によって、標題の化合物を得た：RT = 4.01分; m/z (ES+) = 409.0 [M + H]+.
実施例１：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
Figure 2010514832
 ５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（製造例４、１７８ｍｇ、４５９μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７６ｍｇ、９１７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１ｍｇ、９１７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、９１７μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１０８μＬ、１３７６μｍｏｌ）を加え、次いで１６時間撹拌し続けた。溶媒を減圧留去し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を加えた。溶液をＨ2Ｏ、ＮａＯＨ（２Ｍ）、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物を得た：δH (CDCl3) 1.25-1.41 (m, 11H), 1.47-1.62 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.93 (sept, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 3H), 4.45-4.55 (br, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H); RT = 3.49分; m/z (ES+) = 446.00 [M + H]+.
実施例２：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン−２−カルボン酸 （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
Figure 2010514832
 実施例１で使用されたものに類似する方法を用いて、５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（製造例３）の、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールとの縮合によって、標題の化合物を得た：m/z (ES+) = 432.03 [M + H]+.
実施例３：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルピリジン−２−カルボン酸アミド
Figure 2010514832
 実施例１で使用されたものに類似する方法を用いて、５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（製造例４）の、アンモニアとの縮合によって、標題の化合物を得た：RT = 3.62分; m/z (ES+) = 388.02 [M + H]+.
実施例４：５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メタンスルホニルピリジン
Figure 2010514832
 ｎ−ＢｕＬｉ（３２２μＬの２.５Ｍ ヘキサン溶液、０.８１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝ピリジン（製造例５、３００ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（４ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。１５分後、反応液を（ＭｅＳ）2（１３２μＬ、１.４７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで−７８℃でさらに１５分間撹拌し続けた。次いで反応液を１時間かけて−５０℃に加温し、次いで最終的に室温まで加温した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分液し、次いで有機相をＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１５％〜３０％）によって、５−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルスルファニルピリジンを得た。このチオエーテル（７５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2撹拌溶液（１０ｍＬ）を３−クロロ過安息香酸（９９ｍｇの７０％の純物質、０.４ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、反応液をＮａ2ＣＯ3水でクエンチし、次いで有機相を分離し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２０％〜５０％）で精製して、標題の化合物を得た：RT = 3.55分; m/z (ES+) = 409.18 [M + H]+.
また以下の化合物を、上記の方法で製造してもよい：５−｛（Ｒ）−３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］ブトキシ｝−２−メタンスルホニルピリジン
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイ系で試験することができる。
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイが以前に文献に記載されている（例えばMiret J.J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:688１-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:12１-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042）。簡単に述べると、内在性酵母Ｇアルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、それが、複数の技法で構築されたＧタンパク質キメラで置き換えられるように、酵母細胞が操作された。また、選択した哺乳動物ＧＰＣＲの異種発現が可能になるように、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３も欠失させた。酵母では、真核細胞において保存されているフェロモンシグナリング伝達経路（例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路）の要素が、Ｆｕｓ１の発現を駆動する。β-ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）をＦｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読出しにつながる系が開発されている。
Agatepらが記載した酢酸リチウム法の変法によって酵母細胞を形質転換した（Agatep, R.ら, 1998「Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol」Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に述べると、酵母細胞を酵母トリプトンプレート（ＹＴ）で一晩成長させた。キャリア一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ-ＬａｃＺレポータープラスミド（一つはＵＲＡ選択マーカーを持ち、一つはＴＲＰを持つ）各２μｇ、酵母発現ベクター（２μｇ複製起点）中のＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）２μｇおよび酢酸リチウム/ポリエチレングリコール/ＴＥバッファーを、エッペンドルフチューブにピペッティングした。受容体を含有する酵母発現プラスミド/受容体なしの対照は、ＬＥＵマーカーを持つ。酵母細胞をこの混合物に接種し、反応を３０℃で６０分進行させる。次に、酵母細胞に４２℃で１５分間の熱ショックを与えた。次に細胞を洗浄し、選択プレート上に展開した。選択プレートは合成既知組成酵母培地ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ（ＳＤ-ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日培養した後、選択プレート上で成長したコロニーをＬａｃＺアッセイで試験した。
β-ガラクトシダーゼに関する蛍光測定的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を保持する酵母細胞を、液体ＳＤ-ＬＵＴ培地中で非飽和濃度まで一晩成長させた（すなわち細胞はまだ分裂しており、定常期には達していなかった）。それらを新鮮な培地で至適アッセイ濃度まで希釈し、９６ウェルブラックポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に９０μｌの酵母細胞を加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液に１０倍濃度まで希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後に、β-ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験では、フルオレセインジ(β-Ｄ-ガラクトピラノシド)を使用した（ＦＤＧ）。これは、蛍光測定による読出しを可能にするフルオレセインを放出する酵素基質である。各ウェル２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ/２.５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要だった）。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後、反応を停止させ、蛍光シグナルを強化するために、各ウェル２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。次に蛍光計を使ってプレートを４８５/５３５ｎｍで読み取った。
本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも約１.５倍という蛍光シグナルの増加をもたらす。少なくとも５倍の増加をもたらす本発明の化合物は好ましいだろう。
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現させる安定細胞株を樹立し、この細胞株を使って本発明の化合物がサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす効果を調べてもよい。細胞単層をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激バッファー＋１％ＤＭＳＯ中、さまざまな濃度の化合物により、３７℃で３０分間刺激する。次に細胞を溶解し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｓ Ａｓｓａｙ）ｃＡＭＰキットを使って、ｃＡＭＰ含量を決定する。バッファーおよびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載されているとおりにする。
インビボ給餌試験
本発明の化合物が体重ならびに食物および水の摂取に及ぼす効果を、逆位相の照明で飼育した自由給餌雄スプレーグドーリーラットで調べてもよい。試験化合物および参照化合物を適当な投与経路で（例えば腹腔内にまたは経口的に）投薬し、その後２４時間にわたって測定を行う。ラットを、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、金属グリッド床を持つポリプロピレンケージに個別に収容する。こぼれた食物を検出するために、ケージパッドが入ったポリプロピレントレーを各ケージの下に置く。動物を逆位相の明-暗周期（消灯は０９：３０〜１７：３０の８時間）で飼育し、その間は室内を赤色光で照明する。２週間の馴化期間中、動物には標準的粉末ラット飼料と水道水を自由に摂取させる。飼料はアルミニウ製の蓋を持つガラス製給餌瓶に入れる。各蓋には、食物を入手できるように３〜４ｃｍの穴が空いている。暗期の開始時に、動物、給餌瓶および水筒を重量測定する（最も近い０.１ｇまで）。その後、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に、給餌瓶および水筒を計測し、賦形剤処置対照と比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
膵β細胞のインビトロモデル（ＨＩＴ-Ｔ１５）における本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞（継代第６０代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。８１代を上回る継代数でのこの細胞株の変化した性質が記載されている文献に従い、全ての実験を、継代数が７０代未満の細胞で行った（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP「Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships」Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を９６ウェルプレート中の標準的培養培地に１００,０００細胞/０.１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、２４時間培養した後、培地を捨てた。細胞を１００μｌの刺激バッファー（ハンクス緩衝塩溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＩＢＭＸ、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）と共に室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、０.５％ＤＭＳＯの存在下、刺激バッファー中、０.００１、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液で置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次に、１ウェルあたり７５μｌの溶解バッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.３％Ｔｗｅｅｎ-２０、０.１％ＢＳＡ、ｐＨ７.４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒状物を３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって除去した後、試料を二つ一組にして３８４ウェルプレートに移し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキットの説明書に従って処理した。簡単に述べると、最終反応液成分の濃度がキットの説明書で述べられている濃度と同じになるように、試料８μｌ、アクセプタービーズミックス５μｌおよび検出ミックス１２μｌを含有する２５μｌの反応液を準備した。反応液を室温で１５０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ装置を使って、そのプレートを読み取った。ｃＡＭＰの測定値を、既知ｃＡＭＰ量（０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の標準曲線と比較して、読み値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析した。
代表的な本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増加させることがわかった。このｃＡＭＰアッセイで１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物は好ましいだろう。
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ-Ｔ１５細胞を１２ウェルプレート中の標準的培養培地に１０6細胞/１ｍｌ/ウェルの密度で播種し、３日間培養した後、培地を捨てる。細胞を、１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４.７４ｍＭ ＫＣｌ、２.５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.１９ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ウシ血清アルブミンを含有する補足クレブス・リンゲルバッファー（ＫＲＢ）で２回洗浄する。細胞を１ｍｌのＫＲＢと共に３７℃で３０分間インキュベートしてから、ＫＲＢを捨てる。次に、２回目のインキュベーションをＫＲＢと共に３０分間行い、それを集めて、各ウェルについての基礎インスリン分泌レベルを測定するために使用する。次に、化合物希釈液（０、０.１、０.３、１、３、１０μＭ）を、５.６ｍＭグルコースを補足したＫＲＢ １ｍｌ中、二つ一組のウェルに加える。３７℃で３０分間のインキュベーション後に、インスリンレベルを決定するために試料を取り出す。インスリンの測定は、Ｍｅｒｃｏｄｉａ ＲａｔインスリンＥＬＩＳＡキットを製造者の説明書に従って使用し、既知インスリン濃度の標準曲線を使って行う。各ウェルについて、グルコース非存在下でのプレインキュベーションから得た基礎分泌レベルを差し引くことにより、インスリレベルを補正する。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを使ってデータを解析する。
経口グルコース負荷試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃ偏位を統計的に減少させた。
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を、雄Ｃ５７Ｂｌ/６または雄ｏｂ/ｏｂマウスでも評価してもよい。Ｇｌｃ投与の５時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持する。試験中、マウスには水を自由に摂取させる。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する４５分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（２０μＬ）を採取する。次に、マウスを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または２５％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４/１４水溶液）を経口投与し、その３０分後に、追加血液試料（２０μＬ）の採取と、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行う。次に、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に、血液試料（２０μＬ）を採取する。Ｇｌｃレベルを測定するための２０μＬの血液試料は、尾の切開端から使い捨てマイクロピペット（Ｄａｄｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ.、プエルトリコ）中に採取し、その試料を４８０μＬの溶血試薬に加える。次に、希釈溶血血液各２０μｌを二つ一組にして、９６ウェルアッセイプレート中のＴｒｉｎｄｅｒｓグルコース試薬（Ｓｉｇｍａ酵素（Ｔｒｉｎｄｅｒ）比色法）１８０μＬに加える。混合後、試料を室温で３０分間放置してから、Ｇｌｃ標準（Ｓｉｇｍａグルコース/尿素窒素混合標準セット）に対して読み取る。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010514832
     （Ｉ）
    ［式中、
    ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＮであり；
    Ｒ1はＳＯ2Ｒ5、ＮＲ6Ｒ7、または-ＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ2は水素またはメチルであり；
    Ｒ3は水素またはメチルであり；
    Ｒ4はＣ2-5アルキルであり；
    Ｒ5はＣ1-3アルキルであり；
    Ｒ6およびＲ7は独立して、水素であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ-、アリールオキシ-、アリールＣ1-4アルコキシ-、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m-、Ｃ3-7ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ8）2もしくは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ9で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであってもよく、その中で、該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ8）2およびＮＯ2から選択される一つ以上の置換基で置換されうるか；あるいは
    Ｒ6およびＲ7は一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換されており、かつＯおよびＮＲ8から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
    Ｒ8は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは
    Ｎ（Ｒ8）2基は、ＯおよびＮＲ8から選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
    Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；並びに
    ｍは０、１または２である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. ＹがＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ1がＳＯ2Ｒ5である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ1がＳＯ2ＣＨ3である、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ1が-ＣＯＮＲ6Ｒ7である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ6が水素、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキルであり、Ｒ7が水素である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ6がＣ1-3アルキル、またはヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキルである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ6がヒドロキシで置換されたＣ2-3アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ6が２-ヒドロキシエチルまたは２-ヒドロキシ-１-メチルエチルである、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ3が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｒ3がメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｒ3がメチルであり、生成する立体中心が(Ｒ)-立体配置を持つ、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｒ4がＣ3-4アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｒ4がイソプロピルである、請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 実施例１〜４のいずれか一つに定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  18. ＧＰＲ１１９が関与している疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
  19. 飽満感を調節するための方法であって、有効量の請求項１〜１６いずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
  20. 肥満を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
  21. 糖尿病を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある対象に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
  22. メタボリック症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある患者に投与する段階を含むことを特徴とする方法。
  23. 医薬品として使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  24. 請求項１８〜２２のいずれか一項で定義した疾患または症状を処置または防止するための医薬品の製造において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  25. 請求項１７〜２１のいずれか一項で定義した疾患または症状の処置または防止に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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