JP2009532453A - ヘテロサイクリックgpcrアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)の化合物:
本発明は、式(I):
Vは、O、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、該環はC1-4アルキルにより適宜置換されており;
Aは-CH=CH-または(CH2)nであり;
Bは(CH2)p-CH(C1-3アルキル)-(CH2)qであり、そのCH2基のひとつがO、NR5、S(O)m、C(O)、C(O)NR5、CH(NR5R55)、C(O)O、C(O)S、SC(O)またはOC(O)により置き換わっていてもよく;
nは独立して0、1、2または3であり;
mは独立して0、1または2であり;
p+qは0、1または2に等しく;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2、3、4または5であり;
ただし、x+yは2、3、4または5であり;
GはCHR12またはNR2であり;
R1はフェニル、またはO、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール基であり、そのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、C(O)NR6R66、NR6R66、NR10C(O)R6、NR10SO2R6、SO2NR6R66、COR10、C(O)OR10、4〜7員ヘテロサイクリル基または5または6員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により適宜置換されていてもよく;
R2はC(O)OR3、C(O)NR3R13、C1-4アルキレン-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(O)2R3、C(O)R3またはP(O)(O-Ph)2であるか;あるいは、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのどちらかがC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびハロゲンから選択される1または2つの基により適宜置換されていてもよく;
R3はC1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルであり、そのいずれも、1以上のハロ原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(O)R4またはCN基により適宜置換されていてもよく、また、OまたはSにより置き換えられたCH2基を含むか;あるいは、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1-4アルキレン、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはC1-4アルキルヘテロアリールであり、そのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR4、CN、NR4R44、SO2Me、NO2またはC(O)OR4から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR44は独立して水素またはC1-4アルキルであるか;あるいは、R4およびR44は一緒になって、5または6員ヘテロサイクリック環を形成していてもよく;
R5およびR55は独立して水素またはC1-4アルキルを示し;
R6およびR66は独立して水素またはC1-4アルキルであり、該基はハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C3-7ヘテロサイクリルまたはN(R10)2により適宜置換されていてもよく;あるいは、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、該環状基はハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは、R6およびR66は一緒になって、ヒドロキシ、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルにより適宜置換された5または6員ヘテロサイクリック環を形成していてもよく;あるいはR66はC1-4アルキルオキシ-であり;
R9は水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
R10は独立して水素またはC1-4アルキルであるか;あるいは、基N(R10)2はOおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロサイクリック環を形成してもよく;
R12はC3-6アルキルであり;および、
R13は水素またはC1-4アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
W、XおよびYがヘテロ原子の位置を示すか、あるいはCHを示す]
のO、NおよびSから選択される最大3つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環である。
望ましくは、W、XおよびYのうち2つはNであり、その他はOである。
Wは望ましくはNである。
Vは望ましくは、:
Aにおいて、nは望ましくは0、1または2、より望ましくは0である。
Bにおいて、p+qは望ましくは1または2であり、特に1が望ましい。
pは望ましくは0、qは望ましくは1である。
BにおけるCH2基のうちひとつが置き換えられている場合、望ましくはOまたはNR5により置き換えられており、より望ましくは0により置き換えられている。本発明の一態様において、BにおけるCH2基は置き換えられている。本発明の第二の態様において、BにおけるCH2基は置き換えられていない。
Gは望ましくはNR2である。
基R1、A、V、B、xおよびyは式(I)の化合物について上記に定義の通りである。但し、R1が4-フルオロアルキルピリド-3-イルまたは4-フルオロアルキルピリミジン-5-イルでない。]
本発明はまた、有効な量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を対象に投与するステップを特徴とする、肥満の治療方法を提供する。
本発明はまた、有効な量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を患者に投与するステップを特徴とする、糖尿病(1型および2型糖尿病を含み、特に2型糖尿病)の治療方法を提供する。
本発明はまた、有効な量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を患者に投与するステップを特徴とする、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、脂質異常症(高脂血症)、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度または高血圧の治療方法を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の、上記の症状に対する治療用薬剤の製造における使用も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および別の抗肥満薬の、肥満の治療における使用を提供する。
本発明はまた、肥満の治療のために、別の抗肥満薬との併用で用いる薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
共投与には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および他の抗肥満薬の両方を含む形態の投与、あるいは異なる形態の各薬剤の同時または独立投与が含まれる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および他の抗肥満薬の薬理学的特性がそれを可能とする場合には、2つの薬剤の共投与が望ましい。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および別の抗肥満薬、および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、上記の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
略記
t-Bu: tert-ブチル; DCM: ジクロロメタン; DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン; DMF: N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド; EDCI: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩; EtOAc: 酢酸エチル; h: 時間; HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物; HPLC: 高速液体クロマトグラフィー; mCPBA: 3-クロロペルオキシ安息香酸; IH: イソヘキサン; Me: メチル; min: 分; RP-HPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー; TFA: トリフルオロ酢酸; THF: テトラヒドロフラン。
酵母細胞ベースレポーターアッセイ(yeast cell-based reporter assays)はこれまで、文献に記載されてきた(例えば、Miret J. J.ら、2002, J.Biol.Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M.ら、1999、Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K.ら、1990, Science, 250:121-123;WO 99/14344;WO 00/12704;およびUS 6,100,042 参照)。手短に言うと、酵母細胞は、内因性酵母G-アルファ(GPA1)を削除されて複合的な手法により構築されたGタンパク質キメラで置き換えるように改変されてきた。さらに、内因性酵母アルファ細胞GPCR、Ste3を欠失させて哺乳類のGPCRの相同的発現の選択を可能にした。酵母において、真核細胞に保存されているフェロモンシグナル伝達変換経路(pheromone signaling transduction pathway)(例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路)の要素が、Fus1の発現を促進(drive)する。Fus1プロモーター(Fus1p)の制御下にβ-ガラクトシターゼ(LacZ)を置くことにより、アッセイ系を開発した。それにより、レセプターの活性化で酵素の読み出しを導く。
組み換えヒトGPR119を発現する安定した細胞株が確立され、この細胞株はサイクリックAMP(cAMP)の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調べるのに有用であった。該細胞単層を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、37℃で30分間刺激バッファー添加1% DMSO中の様々な濃度の化合物で刺激した。その後、細胞は溶解され、cAMP含量がPerkin Elmer AlphaScreenTM (化学増幅型ルミネッセンス プロキシミティー ホモジニアスアッセイ)cAMP kitを用いて決定される。バッファーとアッセイ条件は、製造者の指図書に記載される通りであった。
体重および食餌および水の摂取における本発明の化合物の効果を、逆相照明(reverse-phase lighting)で飼育した、自由-摂食オスSprague-Dawleyラットで検査した。試験化合物と対照化合物を適切な投与経路(例えば、腹腔内または経口)により投与し、投与から24時間にわたって測定を行った。ラットは、金属グリッド床のポリプロピレンケージに、温度21±4℃および湿度55±20%で、個別に飼育された。ケージパッドを載せたポリプロピレントレイは各ケージの真下に設置し、食べこぼしを見つけられるようにした。動物は逆の明暗サイクル(9時30分から17時30分までの8時間、照明オフ)で飼育され、その間、部屋を赤色灯で照明した。2週間の順応期間中、動物は標準的なラット粉末餌および水道水(tap water)を自由に摂取した。餌はアルミニウム蓋つきのガラス給餌瓶に入れた。各蓋には3から4cmの穴があり、餌を摂取できるようにした。暗期の開始時に、動物、給餌瓶および水ボトルの重量を測定した(0.1g単位まで)。給餌瓶および水ボトルの重量は、続いて、本発明の化合物を投与してから1、2、4、6および24時間後に測定され、処置群は賦形剤処置コントロールと比べてベースラインに顕著な差があった。
細胞培養
HIT-T15細胞(60継代)をATCCから入手し、10%ウシ胎仔血清および30nM亜セレン酸ナトリウムを添加したRPMI1640培地で培養した。全ての実験は、81以上の継代数の該細胞株の特性の変化について記載した文献(Zhang HJ、Walseth TF、Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)により、70継代未満の細胞で実施された。
HIT-T15細胞を、標準的な培養培地で満たした96-ウェルプレートに、100,000細胞/0.1 mL/ウェルで播種し、24時間培養した後、培地を除去した。細胞を、100μLの刺激バッファー(ハンクス緩衝液(Hanks buffered salt solution)、5mM HEPES、0.5mM IBMX、0.1%BSA、pH7.4)とともに、15分間室温で培養した。これを除去し、活性化バッファー中、0.5%DMSO存在下、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μMの範囲の化合物希釈液に置き換えた。細胞を室温で30分間培養した。その後、ウェルあたり75μLの溶解バッファー(5mM HEPES、0.3%Tween-20、0.1%BSA、pH7.4)を添加し、プレートを900rpmで20分間振盪した。粒子状物質を3000rpmで5分間の遠心により除去し、次いで該サンプルを384-ウェルプレート2セットに移し、Perkin Elmer AlphaScreen cAMP assay kit 説明書に従って処理した。簡潔にいうと、8μLのサンプル、5μLのAcceptorビーズミックスおよび12μLのDetectionミックスを含む25μLの反応物を、最終反応成分の濃度がキットの説明書の規定と同じになるように調製した。反応物を室温で150分間インキュベートし、Packard Fusion instrumentを用いて該プレートを測定した。cAMPの測定結果は、既知のcAMP量の検量線(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)と比較して、測定値を絶対的cAMP量に変換した。データは、XLfit 3 ソフトウェアを用いて解析した。
HIT-T15細胞を、標準的な培養培地を入れた12-ウェルプレートに、106細胞/1ml/ウェルで播種し、3日間培養し、その後培地を除去した。細胞を、119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mM NaHCO3、10mM HEPES(pH7.4)および0.1% ウシ血清アルブミンを添加したKrebs-Ringerバッファー(KRB)で2回洗浄した。細胞を1ml KRBで37℃において30分間培養し、その後KRBは除去した。これに続いてKRBで30分間、2回目の培養を行い、回収して各ウェルの基礎インスリン分泌量の測定に用いた。その後、化合物の希釈液(0、0.1、0.3、1、3、10μM)をもう一つのウェルの1ml KRB中に添加し、5.6mMグルコースを補充した。37℃で30分インキュベーション後、サンプルをインスリン量の測定のために採取した。インスリンの測定はMercodia Rat insulin ELISA kitにより製造者の説明書に従って、既知のインスリン濃度の検量線を用いて行った。各ウェルのインスリン量は、グルコース無添加におけるプレ-インキュベーションからの基礎分泌量を減算することにより矯正した。
経口ブドウ糖(Glc)負荷における本発明の化合物の効果は、オスC57Bl/6またはオスob/obマウスで評価された。Glcを投与する5時間前に給餌を中止し、試験中ずっと与えなかった。マウスは試験中、水は自由に摂取した。動物の尾に切り傷をつけ、Glc負荷の投与前45分における基礎Glc量を測定するために、血液(20μL)を採取した。その後、マウスの重量を測定し、さらなる血液サンプル(20μL)採取およびGlc負荷(2〜5g kg-1 経口)処置の30分前に試験化合物または賦形剤(20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または25%Gelucire44/14水溶液)を経口投与した。その後、血液サンプル(20μL)をGlc投与の25、50、80、120、および180分後に採取した。Glc量の測定用に、20μLの血液サンプルを尾の先端の切り傷からディスポーサブルマイクロピペット(Dade Diagnostics Inc.、Puerto Rico)に採取して、該サンプルを480マイクロLの溶血試薬(haemolysis reagent)に添加した。希釈溶血のさらに20μL アリコートを、96-ウェルアッセイプレートの180μLのTrinders glucose reagent(Sigma 酵素(Trinder)比色法)に添加した。混合した後、該サンプルを室温で30分放置し、その後、Glc標準(Sigma glucose/urea nitrogen combined standard set)を対照にして測定した。代表的な本発明の化合物は、投与量≦100 mg kg-1において、Glcエクスカーションを統計的に減少させた。
Claims (27)
- 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩:
VはO、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、該環はC1-4アルキルにより適宜置換されており;
Aは-CH=CH-または(CH2)nであり;
Bは(CH2)p-CH(C1-3アルキル)-(CH2)qであり、該CH2基のひとつがO、NR5、S(O)m、C(O)、C(O)NR5、CH(NR5R55)、C(O)O、C(O)S、SC(O)またはOC(O)により置き換わっていてもよく;
nは独立して0、1、2または3であり;
mは独立して0、1または2であり;
p+qは0、1または2に等しく;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2、3、4または5であり;
ただし、x+yは2、3、4または5であり;
GはCHR12またはNR2であり;
R1は、フェニル、またはO、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール基であり、そのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、C(O)NR6R66、NR6R66、NR10C(O)R6、NR10SO2R6、SO2NR6R66、COR10、C(O)OR10、4〜7員ヘテロサイクリル基あるいは5または6員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により適宜置換されていてもよく;
R2はC(O)OR3、C(O)NR3R13、C1-4アルキレン-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(O)2R3、C(O)R3またはP(O)(O-Ph)2であるか; あるいは、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、そのどちらかがC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびハロゲンから選択される1または2つの基により適宜置換されていてもよく;
R3はC1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルであり、そのいずれも、1以上のハロ原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(O)R4またはCN基により適宜置換されていてもよく、また、OまたはSにより置き換えられたCH2基を含むか;あるいは、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1-4アルキレンC3-7シクロアルキル、C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはC1-4アルキルヘテロアリールであり、そのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR4、CN、NR4R44、SO2Me、NO2またはC(O)OR4から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR44は独立して水素またはC1-4アルキルであるか;あるいは、R4およびR44は一緒になって、5または6員ヘテロサイクリック環を形成していてもよく;
R5およびR55は独立して水素またはC1-4アルキルを示し;
R6およびR66は独立して水素またはC1-4アルキルであり、該基はハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C3-7ヘテロサイクリルまたはN(R10)2により適宜置換されていてもよく;あるいは、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、該環状基はハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは、R6およびR66は一緒になって、ヒドロキシ、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルにより適宜置換された5または6員ヘテロサイクリック環を形成していてもよく;あるいはR66はC1-4アルキルオキシ-であり;
R9は水素、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
R10は独立して水素またはC1-4アルキルであるか;あるいは、基N(R10)2はOおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロサイクリック環を形成してもよく;
R12はC3-6アルキルであり;および、
R13は水素またはC1-4アルキルである。] - W、XおよびYのうち2つがNで、他がOである、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- WがNである、請求項2または3に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- Aにおいてnが0、1または2である、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- Aにおいてnが0である、請求項6に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- Bにおいてp+qが1または2である、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- Bにおいてp+qが1である、請求項7に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- Bが-CH(CH3)-O-である、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- -CH(CH3)-O-の不斉炭素原子における絶対配置が(R)である、請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R1が、フェニルまたはO、NおよびSから選択される最大2つのヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール基である、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R1がフェニルである、請求項11に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- GがNR2である、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- xおよびyがそれぞれ1を示す、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- xおよびyがそれぞれ2を示す、請求項1から13のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R2がC(O)OR3、C(O)NR3R13またはヘテロアリールである、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R2がC(O)OR3である、請求項16に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R3が、1以上のハロ原子またはCNにより適宜置換されたC1-8アルキル、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルを示し、それらはOまたはSで置換され得るCH2基を含んでいてもよく;あるいはC3-7シクロアルキルまたはアリールであって、そのいずれもがハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR4、CN、NR4R44、NO2またはC(O)OC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、上記請求項のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- R3が1以上のハロ原子またはCNで適宜置換されたC3-5アルキルであり、該基はOまたはSで置き換えられたCH2基を含んでいてもよく、あるいは、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR4、CN、NR4R44、NO2またはC(O)OC1-4アルキルにより適宜置換されたC3-5シクロアルキルである、請求項18に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 実施例1から46に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を対象に投与する過程を含む、GPR119が関与する疾病または症状の治療方法。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を対象に投与する過程を含む、満腹の調節方法。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を対象に投与する過程を含む、肥満の治療方法。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を対象に投与する過程を含む、糖尿病の治療方法。
- 請求項1から20のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を患者に投与する過程を含む、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、脂質異常症(高脂血症)、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度または高血圧の治療方法。
- 式(XXVII)の化合物:
Vは、O、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、該環はC1-4アルキルにより適宜置換されており;
Aは-CH=CH-または(CH2)nであり;
Bは(CH2)p-CH(C1-3アルキル)-(CH2)qであり、そのCH2基のひとつがO、NR5、S(O)m、C(O)、C(O)NR5、CH(NR5R55)、C(O)O、C(O)S、SC(O)またはOC(O)により置き換わっていてもよく;
nは独立して0、1、2または3であり;
mは独立して0、1または2であり;
p+qは0、1または2に等しく;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2、3、4または5であり;
ただし、x+yは2、3、4または5であり;
R1はフェニル、またはO、NおよびSから選択される最大4つのヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール基であり、そのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、C(O)NR6R66、NR6R66、NR10C(O)R6、NR10SO2R6、SO2NR6R66、COR10、C(O)OR10、4〜7員ヘテロサイクリル基あるいは5または6員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により適宜置換されていてもよく、但しR1は4-フルオロアルキルピリド-3-イルまたは4-フルオロアルキルピリミジン-5-イルではなく;
R5およびR55は独立して水素またはC1-4アルキルを示し;
R6およびR66は独立して水素またはC1-4アルキルであり、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ-、C1-4アルキルチオ-、C3-7ヘテロサイクリルまたはN(R10)2により適宜置換されていてもよく;あるいは、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、該環状基はハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは、R6およびR66は一緒に、ヒドロキシ、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルにより適宜置換された5または6員ヘテロサイクリック環を形成していてもよく;あるいはR66はC1-4アルキルオキシ-であり;および、
R10は独立して水素またはC1-4アルキルであるか;あるいは、基N(R10)2はOおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロサイクリック環を形成してもよい。]
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