JP2009533410A - Gタンパク質共役型受容体(gpr119)アゴニストとしてのアゼチジン誘導体 - Google Patents
Gタンパク質共役型受容体(gpr119)アゴニストとしてのアゼチジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009533410A JP2009533410A JP2009504834A JP2009504834A JP2009533410A JP 2009533410 A JP2009533410 A JP 2009533410A JP 2009504834 A JP2009504834 A JP 2009504834A JP 2009504834 A JP2009504834 A JP 2009504834A JP 2009533410 A JP2009533410 A JP 2009533410A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- compound
- acceptable salt
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ONYOEIHQYFFSST-UHFFFAOYSA-N CS(c(cc1)cnc1-c(cc1)cnc1OC1CN(Cc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)C1)(=O)=O Chemical compound CS(c(cc1)cnc1-c(cc1)cnc1OC1CN(Cc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)C1)(=O)=O ONYOEIHQYFFSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCNEHCMXFBRHS-UHFFFAOYSA-N OC1CN(Cc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)C1 Chemical compound OC1CN(Cc(cc2)ccc2Oc2ccccc2)C1 FWCNEHCMXFBRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Description
GPR119(以前はGPR116と称された)は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したWO 00/50562でSNORF25として同定されたGPCRであり、米国特許第6,468,756号も、マウスの受容体を開示している(受け入れ番号:AAN95194(ヒト)、AAN95195(ラット)およびANN95196(マウス))。
本発明は、糖尿病の治療および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なGPR119のアゴニストに関する。
式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、GPR119のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。
本発明は、式(I):
[式中、
Wは、CR2または窒素であり;
VおよびXは各々独立して、CR3または窒素であり;UおよびYは各々独立して、CR4または窒素であるが、但し、U、V、W、XおよびYのうち窒素は3つ以下であり;
R1は、フェニル、ナフチル、6〜10員ヘテロアリール、6員ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、またはC3-8アルキルであり;それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されていてもよく、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10または(CH2)mOR5基によって置換されていてもよく;
R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、C(O)R6、NR11C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;または
R2およびR3基、またはR3および隣接するR4基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)R6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mNR7R8、または(CH2)mフェニルであり、そのフェニル基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルまたはCNによって適宜置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシまたはNR7R8によって適宜置換されたC1-4アルキルであり;
R7およびR8は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、またはR7およびR8は、ヒドロキシまたはメチルによって適宜置換された5〜7員ヘテロ環を形成してもよく;
R9およびR10は独立して、水素、およびヒドロキシもしくはNR7R8によって適宜置換されたC1-4アルキルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシまたはC1-4アルキルによって適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく;
R11は、水素またはメチルであり;
mは、0、1、2または3であり;並びに
nは、0、1または2であるが;
但し、WがCR2であり、VおよびXがCR3であり、並びにUおよびYがCR4である場合、R1は、窒素上でフェニルによって置換されたピペリジン−4−イルまたは6員窒素含有ヘテロアリールではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
[式中、
Wは、CR2または窒素であり;
VおよびXは各々独立して、CR3または窒素であり;UおよびYは各々独立して、CR4または窒素であるが、但し、U、V、W、XおよびYのうち窒素は3つ以下であり;
R1は、フェニル、ナフチル、6〜10員ヘテロアリール、6員ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、またはC3-8アルキルであり;それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されていてもよく、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ基によって置換されていてもよく;
R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;または
R2およびR3基、またはR3および隣接するR4基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mフェニルまたは(CH2)mNR7R8であり;
R6は、ヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルであり;
R7およびR8は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され;
R9およびR10は独立して、水素、およびヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシによって適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2または3であり;並びに
nは、0、1または2であるが;
但し、WがCR2であり、VおよびXがCR3であり、並びにUおよびYがCR4である場合、R1は、窒素上でフェニルによって置換されたピペリジン−4−イルまたは6員窒素含有ヘテロアリールではない]
のもの、およびその医薬的に許容される塩である。
[式中、
VおよびXは各々独立して、CR3または窒素であり;UおよびYは各々独立して、CR4または窒素であるが、但し、U、V、XおよびYのうち窒素は3つ以下であり;
R1は、フェニル、ナフチル、6〜10員ヘテロアリール、6員ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、またはC3-8アルキルであり;それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されていてもよく、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ基によって置換されていてもよく;
R2は、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R3は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6から選択され;
R4は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCNまたはS(O)nR6によって適宜置換されていてもよく;または
R2およびR3基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mフェニルまたは(CH2)mNR7R8であり;
R6は、ヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルであり;
R7およびR8は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され;
R9およびR10は独立して、水素、およびヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシによって適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2または3であり;並びに
nは、0、1または2であるが;
但し、WがCR2であり、VおよびXがCR3であり、並びにUおよびYがCR4である場合、R1は、窒素上でフェニルによって置換されたピペリジン−4−イルまたは6員窒素含有ヘテロアリールではない]
によって表されるもの、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の一つの態様において、U、V、W、XおよびYのいずれも窒素を表さない。本発明の第二の態様において、U、V、W、XおよびYのうち1つ、例えばX、あるいはYは窒素を表す。本発明の第三の態様において、U、V、W、XおよびYのうち2つ、例えばXおよびY、UおよびY、VおよびX、またはXおよびUは窒素を表す。本発明の第四の態様において、U、V、W、XおよびYのうち3つ、例えばX、YおよびU、またはX、YおよびVは窒素を表す。
R2がフェニルまたは6員ヘテロアリール基を表すのが適当であり、それらのいずれも上記のように適宜置換されうる。置換される場合、R2基が1つまたは2つの基によって置換されるのが適当である。特に興味深いR2置換基は、(CH2)mCN(例えばCN)およびS(O)nR6である。
R4が、水素、C1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表すのが適当である。
R5が、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルまたは(CH2)mフェニルを表すのが適当である。
本発明の一つの態様において、R6はC1-4アルキルを表す。本発明の第二の態様において、R6はヒドロキシルによって置換されたC1-4アルキルを表す。
本発明の一つの態様において、R9およびR10は独立して、水素、またはヒドロキシで適宜置換されたC1-4アルキルを表す。本発明の第二の態様において、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成する。
nは、1または2が適当である。
XおよびVが各々独立して、NまたはCR3、例えばNおよびN;CR3およびCR3;またはNおよびCR3を表すのが適当であり、その中で、R3は、水素、C1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表す。
本発明の一つの態様において、R2およびR3基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換された縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する(例えば、R2およびR3基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5またはS(O)nR6によって適宜置換された縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する)。本発明の別の態様において、R2およびR3基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で3〜8個、例えば3〜6個の環状炭素が含まれる。
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
特に断りがなければ、用語「ヘテロシクリル」には、5および6員の単環式飽和および一部飽和環が含まれ、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を3つまで含む。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン 1−オキシド、テトラヒドロチオフェン 1,1−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン 1−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン 1,1−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
式(I)の化合物は、下記のように製造されてもよく、ここで可変基(variable group)は上記で定義されたものである。
式(I)の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
式(I)の化合物は、別々に、または少なくとも2個、例えば5〜1,000個の化合物で、より好ましくは10〜100個の式(I)の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
上記で述べたように式(I)の化合物は、GPR119アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および/または予防に有用である。そのような用途のために、式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、GPR119を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず;したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
式(I)の化合物は、GPR119による疾患または症状の治療に用いられ得る。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療(処置)」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または1またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式(I)の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
GPR119アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
LCMSプロトコール:
Waters Xterra MS C18,5μM(4.6×50mm、流速1.5mL/分)を用い、215および254nmでのUV検出で、0.1容積% アンモニアを含有するH2O−MeCN グラジエントで12分かけて溶離する。
グラジエント情報:
0.0〜8.0分:95% H2O−5% MeCNから5% H2O−95% MeCNへの勾配;
8.0〜9.9分:5% H2O−95% MeCNで保持;
9.9〜10.0分:95% H2O−5% MeCNに戻す;
10.0〜12.0分:95% H2O−5% MeCNで保持。
陽イオン(ESI+)または陰イオン(ESI-)モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionization source)を用いて、質量スペクトルを得た。
質量分析計直結(mass directed)のHPLC精製に用いられるグラジエントは、以下のとおりであった:
Waters Xterra MS C18,5μm(19×50mm、流速25mL/分)を用い、215および254nmでのUV検出で、0.1容積% アンモニアを含有するH2O−MeCN グラジエントで10分かけて溶離する。
0.0〜0.50分:95% H2O−5% MeCNで保持;
0.5〜7.5分:95% H2O−5% MeCNから5% H2O−95% MeCNへの勾配;
7.5〜8.4分:5% H2O−95% MeCNで保持;
8.4〜8.5分:95% H2O−5% MeCNに戻す;
8.5〜10.0分:95% H2O−5% MeCNで保持。陽イオン(ESI+)または陰イオン(ESI-)モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量イオンを検出した。1000:1、LCパッキング精密フロースプリッター(LC-packings Acurate flow splitter)を用いたポストカラムフロースプリッター(Post column flow splitter)。メークアップフロー(Make-up flow)、0.1容積% ギ酸を含むMeCN、1mL/分。略語および頭字語:AcOH:酢酸;DCM:ジクロロメタン;HPLC:高速液体クロマトグラフィ;LCMS:液体クロマトグラフィ−質量分析;RT:保持時間;rt:室温;SCX:強陽イオン交換クロマトグラフィ。
製造11: 4’−メタンスルホニルビフェニル−4−オール
製造12: 4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)フェノール
製造13: 3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)ベンゾニトリル
製造14: 4−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)フェノール
製造15: 4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボニトリル
製造16: 3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンゾニトリル
製造17: 4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノール
製造18: 6−(4−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−3−オール
製造19: 6−m−トリルピリジン−3−オール
製造20: 2−フルオロ−5−(4−メタンスルホニルフェニル)ピリジン
製造21: 6’−フルオロ−5−メタンスルホニル−[2,3’]ビピリジニル
製造22: 6−フルオロ−[3,4’]ビピリジン−2’−カルボニトリル
製造23: 6−フルオロ−6’−メタンスルホニル−[3,3’]ビピリジニル。
一般法A
4−(4−(1−(4−フェノキシベンジル)アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)ピコリノニトリルの製造
3−(6−(1−(4−フェノキシベンジル)アゼチジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ベンゾニトリルの製造
5−(メチルスルホニル)−6’−(1−(4−フェノキシベンジル)アゼチジン−3−イルオキシ)−2,3’−ビピリジンの製造
2−メタンスルホニル−5−{4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イルメチル)アゼチジン−3−イルオキシ]フェニル}ピリジンの製造
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている(例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887;Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418;King K.ら, 1990, Science, 250:121-123;WO 99/14344;WO 00/12704;およびUS 6,100,042を参照)。簡単に言えば、内在性酵母G−アルファ(GPA1)が欠失され、複数の技術を用いて作成されるG−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母アルファ細胞GPCR、Ste3は欠失されて、好んで用いられる哺乳類GPCRの相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される(例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路)フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Fus1の発現を促進する。Fus1プロモーター(Fus1p)の制御下でβ−ガラクトシダーゼ(LacZ)を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
組換えヒトGPR119を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状AMP(cAMP)の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に1% DMSOを加えたもので、37℃で30分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)(登録商標)(増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))cAMPキットを用いて、cAMP量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにした。本発明の化合物は、細胞内cAMP濃度における濃度依存性の増加を示した。
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。このような試験において、本発明の化合物および対照化合物を適当な投与経路(例えば腹腔内または経口)で投与し、測定を次の24時間かけて行う。21±4℃の温度、55±20% 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル(09.30〜17.30の8時間は電気を消す)上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に3〜4cmのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ(0.1gの位まで)を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する1、2、4、6および24時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
一つ以上の時点で、≦100mg/kgの用量で、食欲減退効果を示す本発明の化合物が好ましい。
細胞培養
HIT−T15細胞(60継代)はATCCから入手され、10% ウシ胎児血清および30nM 亜セレン酸ナトリウムを補充したRPMI1640培地中で培養されうる。全ての実験は、文献に従って70継代未満での細胞で行われるべきであり、その文献には、81超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
HIT−T15細胞を、96ウェルプレートにおいて、100,000細胞/0.1ml/ウェルで、標準的な培地中に蒔き(プレートし)、24時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、100μl 刺激用緩衝液(ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、5mM ヘペス、0.5mM IBMX、0.1% BSA、pH 7.4)を用いて、室温で15分間インキュベートした。これを廃棄し、0.5% DMSOの存在下、刺激用緩衝液中、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μMの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で30分間インキュベートした。次いで1ウェルあたり75μl 溶解緩衝液(5mM ヘペス、0.3% ツイーン−20(Tween-20)、0.1% BSA、pH 7.4)を加え、プレートを900rpmで20分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって3000rpmで5分間除去し、次いでサンプルを384ウェルプレートに移したものを2つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンcAMPアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル(8μl)、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)(5μl)および検出混合物(detection mix)(12μl)を含む反応物(25μl)を用意した。反応を室温で150分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。cAMPについての測定を、公知のcAMP量(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)の検量線と比較して、測定値を絶対cAMP量に変換した。データをXLfit 3 ソフトウェアを用いて解析した。
HIT−T15細胞を、12ウェルプレートにおいて、106細胞/1ml/ウェルで、標準的な培地中に蒔き(プレートし)、3日間培養し、次いで培地を廃棄する。NaCl(119mM)、KCl(4.74mM)、CaCl2(2.54mM)、MgSO4(1.19mM)、KH2PO4(1.19mM)、NaHCO3(25mM)、pH 7.4でのヘペス(10mM)および0.1% ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液(KRB)で、細胞を洗浄する(×2)。細胞を、37℃で30分間、KRB(1ml)でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて30分間、KRBで第2のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液(0、0.1、0.3、1、3、10μM)を、グルコース(5.6mM)で補充したKRB(1ml)に加えて、ウェルを2つ作成する。37℃で30分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ELISAキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行ってもよい。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをXLfit 3 ソフトウェアを用いて解析してもよい。
インスリン分泌アッセイにおいて1μM未満のEC50を示す化合物が好ましい。
経口グルコース(Glc)耐性についての本発明の化合物の効果はまた、例えば雄のC57Bl/6または雄のob/obマウスにおいても評価されうる。Glcの投与の5時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにしてもよい。マウスは本研究の間、自由に水を得られるべきである。Glc負荷の投与の45分前に基礎Glc量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れてもよく、次いで血液(20μL)を除去してもよい。続いて、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル(20% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または25%ゲルーシア(Gelucire) 44/14水溶液)を経口投与し、30分後に別の血液サンプル(20μL)を除去し、Glc負荷(2〜5g kg-1 経口)で処置する。次いで血液サンプル(20μL)を、Glc投与の25、50、80、120、および180分後に採ってもよい。Glc量の測定用血液サンプル(20μL)を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット(デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ)の中に取り、サンプルを溶血試薬(480μL)に加えるべきである。次いで希釈して溶血した血液アリコート(20μL)の一対を、96ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)(シグマ 酵素(トリンダー(Trinder))比色法)(180μL)に加える。混合した後、サンプルを室温で30分間放置し、次いでGlcスタンダード(シグマ グルコース/尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set))に対して読み取る。特に興味深い本発明の化合物は、典型的には、本試験において、≦100mg kg1の用量で、Glcエクスカーション(Glc excursion)の統計的に有意な減少をもたらす。
Claims (40)
- 式(I):
[式中、
Wは、CR2または窒素であり;
VおよびXは各々独立して、CR3または窒素であり;UおよびYは各々独立して、CR4または窒素であるが、但し、U、V、W、XおよびYのうち窒素は3つ以下であり;
R1は、フェニル、ナフチル、6〜10員ヘテロアリール、6員ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、またはC3-8アルキルであり;それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されていてもよく、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10または(CH2)mOR5基によって置換されていてもよく;
R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、C(O)R6、NR11C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;または
R2およびR3基、またはR3および隣接するR4基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)R6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mNR7R8、または(CH2)mフェニルであり、そのフェニル基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルまたはCNによって適宜置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシまたはNR7R8によって適宜置換されたC1-4アルキルであり;
R7およびR8は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、またはR7およびR8は、ヒドロキシまたはメチルによって適宜置換された5〜7員ヘテロ環を形成してもよく;
R9およびR10は独立して、水素、およびヒドロキシもしくはNR7R8によって適宜置換されたC1-4アルキルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシまたはC1-4アルキルによって適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく;
R11は、水素またはメチルであり;
mは、0、1、2または3であり;並びに
nは、0、1または2であるが;
但し、WがCR2であり、VおよびXがCR3であり、並びにUおよびYがCR4である場合、R1は、窒素上でフェニルによって置換されたピペリジン−4−イルまたは6員窒素含有ヘテロアリールではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
VおよびXは各々独立して、CR3または窒素であり;UおよびYは各々独立して、CR4または窒素であるが、但し、U、V、XおよびYのうち窒素は3つ以下であり;
R1は、フェニル、ナフチル、6〜10員ヘテロアリール、6員ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、またはC3-8アルキルであり;それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されていてもよく、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ基によって置換されていてもよく;
R2は、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R3は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6から選択され;
R4は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)R6、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、そのフェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCNまたはS(O)nR6によって適宜置換されていてもよく;または
R2およびR3基は、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよく;
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mフェニルまたは(CH2)mNR7R8であり;
R6は、ヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルであり;
R7およびR8は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され;
R9およびR10は独立して、水素、およびヒドロキシによって適宜置換されたC1-4アルキルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、ヒドロキシによって適宜置換された5もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく;
mは、0、1、2または3であり;並びに
nは、0、1または2であるが;
但し、WがCR2であり、VおよびXがCR3であり、並びにUおよびYがCR4である場合、R1は、窒素上でフェニルによって置換されたピペリジン−4−イルまたは6員窒素含有ヘテロアリールではない]
の化合物である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - U、V、W、XおよびYのいずれも窒素を表さない、請求項1もしくは2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- U、V、W、XおよびYのうち1つが窒素を表す、請求項1もしくは2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Xが窒素を表す、請求項4の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Yが窒素を表す、請求項4の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- U、V、W、XおよびYのうち2つが窒素を表す、請求項1もしくは2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XおよびYが窒素を表す、請求項7の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- UおよびYが窒素を表す、請求項7の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- VおよびXが窒素を表す、請求項7の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- UおよびXが窒素を表す、請求項7の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- U、V、W、XおよびYのうち3つが窒素を表す、請求項1もしくは2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されたフェニル、ピリジルまたはC3-8アルキルを表し、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)mフェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルから選択される3つまでの基によって適宜置換されたフェニルを表し、その置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれも、それら自身、一つ以上のC1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、請求項14の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が1もしくは2個の基によって置換されている、請求項1〜14のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはトリフルオロメトキシから選択される少なくとも一つの基によって置換されている、請求項1〜15のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2がフェニルまたは6員ヘテロアリール基を表し、それらのいずれも、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2が1もしくは2個の基によって置換されている、請求項1〜17のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2が(CH2)mCNまたはS(O)nR6によって置換されている、請求項1〜18のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、水素、C1-4アルキルまたはハロを表す、請求項1〜19のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が水素を表す、請求項20の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、水素、C1-4アルキルまたはハロを表す、請求項1〜21のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が水素を表す、請求項22の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルまたは(CH2)mフェニルを表す、請求項1〜23のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6がC1-4アルキルを表す、請求項1〜24のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6がヒドロキシによって置換されたC1-4アルキルを表す、請求項1〜24のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- mが、0、1または2を表す、請求項1〜26のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- mが0または1を表す、請求項27の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- nが、1または2を表す、請求項1〜28のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2およびR3基が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)NR9R10またはSO2NR9R10によって適宜置換された縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する、請求項1〜16または18〜29のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2およびR3基が、縮合6員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない、請求項1〜29のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 実施例1〜62によって記載される、請求項1の化合物。
- 実施例1〜6または8〜62によって記載される、請求項32の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、GPR119が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の制御方法。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
- 請求項1〜33のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル症または高血圧症の治療方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜33のいずれか一つの化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0607196.3A GB0607196D0 (en) | 2006-04-11 | 2006-04-11 | G-protein coupled receptor agonists |
PCT/GB2007/050190 WO2007116230A1 (en) | 2006-04-11 | 2007-04-11 | Azetidine derivatives as g-protein coupled receptor (gpr119 ) agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009533410A true JP2009533410A (ja) | 2009-09-17 |
JP2009533410A5 JP2009533410A5 (ja) | 2010-06-03 |
Family
ID=36539676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009504834A Pending JP2009533410A (ja) | 2006-04-11 | 2007-04-11 | Gタンパク質共役型受容体(gpr119)アゴニストとしてのアゼチジン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090281076A1 (ja) |
EP (1) | EP2010485B1 (ja) |
JP (1) | JP2009533410A (ja) |
KR (1) | KR20080109085A (ja) |
CN (1) | CN101466667A (ja) |
AU (1) | AU2007235674A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0709953A2 (ja) |
CA (1) | CA2648687A1 (ja) |
GB (1) | GB0607196D0 (ja) |
MX (1) | MX2008012946A (ja) |
NO (1) | NO20084364L (ja) |
NZ (1) | NZ571962A (ja) |
WO (1) | WO2007116230A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500658A (ja) * | 2007-10-18 | 2011-01-06 | プロシディオン・リミテッド | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト |
JP2011500659A (ja) * | 2007-10-18 | 2011-01-06 | プロシディオン・リミテッド | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト |
JP2013507366A (ja) * | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
JP2013538227A (ja) * | 2010-09-17 | 2013-10-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ピリジン化合物およびその使用 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP2200609A1 (en) | 2007-09-10 | 2010-06-30 | Prosidion Limited | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
NZ583495A (en) | 2007-09-20 | 2011-11-25 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
JP2011513232A (ja) * | 2008-02-22 | 2011-04-28 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
EA201001330A1 (ru) * | 2008-02-22 | 2011-04-29 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 |
KR20100137561A (ko) * | 2008-04-07 | 2010-12-30 | 아이알엠 엘엘씨 | Gpr119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
EP2318404B1 (en) * | 2008-07-16 | 2013-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
US8575364B2 (en) | 2008-10-30 | 2013-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Modulators of serotonin receptor |
US8642583B2 (en) | 2008-10-30 | 2014-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin receptor modulators |
EP2379542B1 (en) | 2008-12-24 | 2013-02-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel oxime derivatives |
GB0904287D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB0904284D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB0904285D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP2012530758A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 |
EA201200046A1 (ru) | 2009-06-24 | 2012-08-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JP2013522279A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連状態の治療で用いるgpr119作動薬とddp−iv阻害薬リナグリプチンの組合せ |
GB201006167D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB201006166D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
TW201209054A (en) | 2010-05-28 | 2012-03-01 | Prosidion Ltd | Novel compounds |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
WO2012025811A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Lupin Limited | Indolylpyrimidines as modulators of gpr119 |
AP2013006812A0 (en) | 2010-10-08 | 2013-04-30 | Cadila Healthcare Ltd | Novel GRP 119 agonists |
WO2012066077A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Prosidion Limited | 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders |
GB201114389D0 (en) | 2011-08-22 | 2011-10-05 | Prosidion Ltd | Novel compounds |
WO2012069917A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Lupin Limited | Bicyclic gpr119 modulators |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
ES2602813T3 (es) | 2011-06-09 | 2017-02-22 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Nuevos compuestos como moduladores de GPR-119 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2872127A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-05-20 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
CN104725354A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-06-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含烟酸酰胺和哌啶结构化合物及其用途 |
CN104788424A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含烟酸酰胺和哌啶结构的ptp1b抑制剂、制备方法及其用途 |
CN106749179A (zh) * | 2015-03-12 | 2017-05-31 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含烟酸酰胺和哌啶结构ptp1b抑制剂及其用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010007873A1 (en) * | 1997-02-10 | 2001-07-12 | Robert A. Volkmann | 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines |
WO2003077907A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Novartis Ag | Azetidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists |
WO2004099144A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2005061489A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Prosidion Limited | Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists |
WO2006034341A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
US20060160786A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-20 | Pfizer Inc | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
WO2006113704A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5130309A (en) * | 1991-04-12 | 1992-07-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents |
-
2006
- 2006-04-11 GB GBGB0607196.3A patent/GB0607196D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-04-11 EP EP07733612A patent/EP2010485B1/en active Active
- 2007-04-11 AU AU2007235674A patent/AU2007235674A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-11 BR BRPI0709953-3A patent/BRPI0709953A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-11 WO PCT/GB2007/050190 patent/WO2007116230A1/en active Application Filing
- 2007-04-11 CN CNA2007800217539A patent/CN101466667A/zh active Pending
- 2007-04-11 US US12/296,717 patent/US20090281076A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-11 MX MX2008012946A patent/MX2008012946A/es active IP Right Grant
- 2007-04-11 CA CA002648687A patent/CA2648687A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-11 NZ NZ571962A patent/NZ571962A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-11 JP JP2009504834A patent/JP2009533410A/ja active Pending
- 2007-04-11 KR KR1020087027643A patent/KR20080109085A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-17 NO NO20084364A patent/NO20084364L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010007873A1 (en) * | 1997-02-10 | 2001-07-12 | Robert A. Volkmann | 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines |
WO2003077907A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Novartis Ag | Azetidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists |
WO2004099144A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2005061489A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Prosidion Limited | Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists |
WO2006034341A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
US20060160786A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-20 | Pfizer Inc | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
WO2006113704A2 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5009003724; ROLLAND: J.MED.CHEM. V48 N21, 2005, P6563-6574 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500658A (ja) * | 2007-10-18 | 2011-01-06 | プロシディオン・リミテッド | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト |
JP2011500659A (ja) * | 2007-10-18 | 2011-01-06 | プロシディオン・リミテッド | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト |
JP2013507366A (ja) * | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
JP2013538227A (ja) * | 2010-09-17 | 2013-10-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ピリジン化合物およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090281076A1 (en) | 2009-11-12 |
NZ571962A (en) | 2011-07-29 |
WO2007116230A1 (en) | 2007-10-18 |
CN101466667A (zh) | 2009-06-24 |
KR20080109085A (ko) | 2008-12-16 |
WO2007116230A8 (en) | 2007-12-27 |
AU2007235674A1 (en) | 2007-10-18 |
NO20084364L (no) | 2008-10-31 |
MX2008012946A (es) | 2008-11-28 |
GB0607196D0 (en) | 2006-05-17 |
EP2010485B1 (en) | 2012-10-17 |
EP2010485A1 (en) | 2009-01-07 |
CA2648687A1 (en) | 2007-10-18 |
BRPI0709953A2 (pt) | 2011-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009533410A (ja) | Gタンパク質共役型受容体(gpr119)アゴニストとしてのアゼチジン誘導体 | |
JP4916452B2 (ja) | Gpcr作動薬としてのピリジン、ピリミジン、およびピラジンの誘導体 | |
JP2011500659A (ja) | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト | |
JP5114395B2 (ja) | Gpcrアゴニスト | |
JP4958560B2 (ja) | Gpcr受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体 | |
JP2010514832A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
JP2010514831A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
JP2011527332A (ja) | ピペリジンgpcr作動薬 | |
JP2011500658A (ja) | アゼチジニルgタンパク質共役受容体アゴニスト | |
JP2010514830A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
EP2318399B1 (en) | Piperidinyl gpcr agonists | |
JP2008545008A (ja) | Gpcrアゴニスト | |
JP2010514828A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
JP2011527334A (ja) | ヘテロ環式gpcr作動薬 | |
JP2008545010A (ja) | Gタンパク質共役受容体アゴニスト | |
JP2010514829A (ja) | ピペリジンgpcrアゴニスト | |
JP2009532453A (ja) | ヘテロサイクリックgpcrアゴニスト | |
JP2011527331A (ja) | ピペリジニルgpcr作動薬 | |
JP2011527335A (ja) | ヘテロ環式gpcr作動薬 | |
JP2008525417A (ja) | Gタンパク質結合受容体作動薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100409 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100409 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100419 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121016 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121023 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130319 |