BRPI0709953A2 - derivados de azetidina como agonistas de receptor acoplado a proteìna g - Google Patents

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BRPI0709953A2
BRPI0709953A2 BRPI0709953-3A BRPI0709953A BRPI0709953A2 BR PI0709953 A2 BRPI0709953 A2 BR PI0709953A2 BR PI0709953 A BRPI0709953 A BR PI0709953A BR PI0709953 A2 BRPI0709953 A2 BR PI0709953A2
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Matthew Colin Thor Fyfe
William Gattrell
Chrystelle Marie Rasamison
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Prosidion Ltd
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Abstract

<B>DERIVADOS DA AZETIDINA COMO AGONISTAS DO RECEPTOR ACOPLADO A PROTEìNA G<D>Compostos de fórmula (1): ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são agonistas de GPR1 19 e são úteis para o tratamento de diabetes e como reguladores periféricos da saciedade, por exemplo, para o tratamento de obesidade e síndrome metabólica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDA AZETIDINA COMO AGONISTAS DO RECEPTOR ACOPLADO A PRO-TEÍNA G".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a agonistas do receptor acopladoà proteína G (GPCR). Em particular, a presente invenção refere-se à agonis-tas de GPR119 que são úteis para o tratamento de obesidade, por exemplo,como reguladores da saciedade, síndrome metabólica e para o tratamentode diabetes.
A obesidade se caracteriza por uma massa de tecido adiposoexcessiva com relação ao tamanho corporal. Clinicamente, a massa de gor-dura corporal é estimada pelo índice de massa corporal (IMC; peso(kg)/altura (m)2), ou circunferência da cintura. Indivíduos são consideradosobesos quando o IMC é maior que 30, e há conseqüências médicas estabe-Iecidas para estar acima do peso. É um ponto de vista médico aceito há al-gum tempo que um peso corporal aumentado, particularmente como resulta-do de gordura corporal abdominal, está associado a um risco aumentado dediabetes, hipertensão, doença cardíaca e inúmeras outras complicações desaúde, como artrite, acidente vascular cerebral, doença da vesícula biliar,problemas musculares e respiratórios, dor nas costas e mesmo certos cân-ceres.
As abordagens farmacológicas para o tratamento de obesidadese preocuparam principalmente com a redução da massa de gordura poralteração do equilíbrio entre a ingestão e o gasto de energia. Muitos estudosestabeleceram claramente a relação entre a adiposidade e os circuitos cere-brais envolvidos na regulação da homeostase energética. Provas diretas eindiretas sugerem que vias serotonérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas,colinérgicas, endocanabinóides, opióides e histaminéricas, além de muitasvias de neuropeptídios (por exemplo, neuropeptídio Y e melanocortinas),estão implicadas no controle central da ingestão e gasto de energia. Centroshipotalâmicos também são capazes de responder a hormônios periféricosenvolvidos na manutenção do peso corporal e grau de adiposidade, comoinsulina e leptina, e peptídeos derivados de tecido gorduroso.
Fármacos direcionados para a fisiopatologia associada a diabe-tes do Tipo I dependente de insulina e diabetes do Tipo Il não-dependentede insulina têm muitos efeitos colaterais em potencial e não resolvem ade-quadamente a dislipidemia e a hiperglicemia em uma grande proporção depacientes. O tratamento freqüentemente focaliza necessidades do pacienteindividual usando dieta, exercícios, agentes hipoglicêmicos e insulina, mashá uma contínua necessidade de novos agentes antidiabéticos, particular-mente daqueles que possam ser melhor tolerados com menos efeitos adver-sos.
Similarmente, a síndrome metabólica (síndrome X) coloca aspessoas com alto risco de doença da artéria coronariana e se caracteriza poruma coleção de fatores de risco, incluindo obesidade central (tecido gordu-roso excessivo na região abdominal), intolerância à glicose, triglicerídeoselevados e baixo colesterol HDL e pressão sangüínea elevada. Isquemia domiocárdio e doença microvascular é uma morbidade estabelecida associadaà síndrome metabólica não-tratada ou mal controlada.
Há uma contínua necessidade de novos agentes antiobesidadee antidiabéticos, particularmente daqueles que sejam bem tolerados compoucos efeitos adversos.
GPR119 (anteriormente chamada de GPR116) é um GPCR i-dentificado como SNORF25 no W000/50562, que apresenta tanto recepto-res humanos, quanto de rato, a patente US 6.468.756 também descreve oreceptor de camundongo (números de acesso: AAN95194 (humano), A-AN95195(rato) e ANN95196 (camundongo)).
Em seres humanos, GPR119 é expressado no pâncreas, intesti-no delgado, cólon e tecido adiposo. O perfil de expressão do receptor G-PR119 humano indica sua utilidade em potencial como um alvo para o tra-tamento de obesidade e diabetes.
Os pedidos de patentes internacionais W02005/061489,W02006/070208, W02006/067532 apresentam derivados heterocíclicoscomo agonistas do receptor GPR119. O pedido de patente internacionalWO2006/067531 descreve agonistas do receptor GPR119. Os pedidos depatentes interncionais WO2007/003960, WO2007/003961, WO2007/003962e WO2007/003964, publicados depois da data de prioriedade do presentepedido de patente, também apresentam agonistas do receptor GPR119.
A presente invenção refere-se a agonistas de GPR119 que sãoúteis para o tratamento de diabetes e como reguladores periféricos da saci-edade, por exemplo, para o tratamento de obesidade e síndrome metabólica.
Sumário da Invenção
Compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são agonistas de GPR119 e sãoúteis para o tratamento de diabetes e como reguladores periféricos da saci-edade, por exemplo, para o tratamento de obesidade e síndrome metabólica.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
W é CR2 ou nitrogênio;
VeX são, cada um independentemente, CR3 ou nitrogênio; U eY são, cada um independentemente, CR4 ou nitrogênio, contanto que no20 máximo três de U, V, W, X e Y sejam nitrogênio;
R1 é fenila, naftila, heteroarila de 6 a 10 elementos, heterociclilade 6 elementos, C3-8 cicloalquila, 2,3-diidrobenzofurila ou C3-8 alquila; qual-quer um desses podendo ser opcionalmente substituído por até 3 gruposselecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2.4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN1 C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10,(CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou heterociclila de5 ou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarila ou heteroci-clila também podendo ser substituído por um ou mais grupos C1-4 alcóxi, ha-lo, ciano, Cv4 alquila, C^4 haloalquila, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6,S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10 ou (CH2)mOR5;
R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, C1-4 alquila, C2.4 alcenila, C2.4 alcinila, Ci-4 haloalquila, (CH2)mOR5,(CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, C(O)R6,fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, qualquer um dos grupos fenila ouheteroarila podendo ser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, hidróxi, Ci-4 haloalquila, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, C(O)R6,NR11C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;
ou R2 e um grupo R3, ou R3 e um grupo R4 adjacente podemformar um anel arila de 6 elementos fusionado ou heteroarila contendo nitro-gênio, qualquer um desses podendo ser opcionalmente substituído por halo,C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR61 C(O)R6,C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;
R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mNR7R81 ou
(CH2)mfenila, esse grupo fenila podendo ser opcionalmente substituído porhalo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila ou CN;
R6 é C1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou NR7R8;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, ou R7 e R8 podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 elemen-tos opcionalmente substituído por hidróxi ou metila;
R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou NR7R8, ou, tomadosjuntos, R9 e R10 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementosopcionalmente substituído por hidróxi ou Ci-4alquila;
R11 é hidrogênio ou metila;
m é O, 1, 2 ou 3; eη é Ο, 1 ou 2;
contanto que, quando W é CR2, V e X são CR3 e U e Y são CR4, então, R1não seja piperidin-4-ila substituída no nitrogênio por fenila ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 6 elementos.
Um grupo particular de compostos que podem ser mencionadossão aqueles de fórmula (II), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
W é CR2 ou nitrogênio;
V e X são, cada um independentemente, CR3 ou nitrogênio; U eY são, cada um independentemente, CR4 ou nitrogênio, contanto que nomáximo três de U, V, W, X e Y sejam nitrogênio;
R1 é fenila, naftila, heteroarila de 6 a 10 elementos, heterociclilade 6 elementos, C3-e cicloalquila, 2,3-diidrobenzofurila, ou C3-8 alquila; qual-quer um desses podendo ser opcionalmente substituído por até 3 grupos15 selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou he-terociclila de 5 ou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarilaou heterociclila também podendo ser substituída por um ou mais grupos C1-4alcóxi;
R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mOR5,(CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, qual-quer um dos grupos fenila ou heteroarila podendo ser opcionalmente substi-tuído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, S(O)nR61 C(O)NR9R10ou SO2NR9R10;
ou R2 e um grupo R3, ou R3 e um grupo R4 adjacente podem formar um anelarila de 6 elementos fusionado ou heteroarila contendo nitrogênio, qualquerum desses podendo ser opcionalmente substituído por halo, Ci-4alquila, C1.4haloalquila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;
R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mfenila ou(CH2)mNR7R8;
R6 é C1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila;
R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, ou, tomados juntos, R9 eR10 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmentesubstituída por hidróxi;
m é 0, 1, 2 ou 3; e
n é 0, 1 ou 2;
contanto que, quando W é CR2, V e X são CR3 e U e Y são CR41 então, R1não seja piperidin-4-ila substituída no nitrogênio por fenila ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 6 elementos.
Um subgrupo de compostos de particular interesse são aquelesrepresentados pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 7</formula>
(III)
em que:
V e X são, cada um independentemente, CR3 ou nitrogênio; U eY são, cada um independentemente, CR4 ou nitrogênio, contanto que nomáximo três de U, V, X e Y sejam nitrogênio;
R1 é fenila, naftila, heteroarila de 6 a 10 elementos, heterociclilade 6 elementos, C3-8 cicloalquila, 2,3-diidrobenzofurila, ou C3-8 alquila; qual-quer um desses podendo ser opcionalmente substituído por até 3 gruposselecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou he-terociclila de 5 ou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarilaou heterociclila também podendo ser substituído por um ou mais grupos C1-4alcóxi;
R2 é selecionado de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila,C1.4 haloalquila, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, fenila ou heteroari-la de 5 ou 6 elementos, qualquer um dos grupos fenila ou heteroarila poden-do ser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, S(O)nR61 C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;
R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, C1-4alquila, C2.4 alcenila, C2.4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, S(O)nR6,C(O)R6;
R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, C1-4alquila, C2-4 alcenila, C2.4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mOR5, (CH2)mCN,S(O)nR6, C(O)R6, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, qualquer um dosgrupos fenila ou heteroarila podendo ser opcionalmente substituído por halo,C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN ou S(O)nR6;
ou R2 e um grupo R3 podem formar um anel arila de 6 elementos fusionadoou heteroarila contendo nitrogênio, qualquer um desses podendo ser opcio-nalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN1(CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;
R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mfenila ou(CH2)mNR7R8;
R6 é C1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e
C1-4 alquila;
R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, ou, tomados juntos, R9 eR10 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmentesubstituído por hidróxi;méO, 1,2ou3;en é O, 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;contanto que, quando W é CR2, VeX são CR3 e U e Y são CR4, então, R1não seja piperidin-4-ila substituída no nitrogênio por fenila ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 6 elementos.
O peso molecular dos compostos de fórmula (I) e (II) é adequa-damente menor que 800, em particular menor que 600, particularmente me-nor que 500.
Em uma modalidade da invenção, nenhum de U1 V, W1 X e Yrepresentam nitrogênio. Em uma segunda modalidade da invenção, um deU1 V, W, XeY representam nitrogênio, por exemplo, X, ou, alternativamente,Y. Em uma terceira modalidade da invenção, dois de U, V, W1 X e Y repre-sentam nitrogênio, como X e Y, U e Υ, V e X ou X e U. Em uma quarta mo-dalidade da invenção, três de U, V, W, X e Y representam nitrogênio, comoX, Y e U, ou X, Y e V.
R1 é adequadamente fenila, piridila ou C3.8 alquila, em particularfenila; opcionalmente substituída por até 3 grupos conforme acima descritos.Quando R1 é substituído, é adequadamente substituído por 1 ou 2 grupos.Grupos substituintes de R1 de particular interesse são C1-4 alquila, C1-4 alcó-xi, arila, arilóxi, benzilóxi e trifluorometóxi.
R2 representa adequadamente fenila ou um grupo heteroarila de6 elementos, qualquer um podendo ser opcionalmente substituído conformeacima descrito. Adequadamente, quando substituídos, grupos R2 são substi-tuídos por 1 ou 2 grupos. Grupos substituintes de R2 de particular interessesão (CH2)mCN, por exemplo, CN e S(O)nR6.
R3 representa adequadamente hidrogênio, C1-4 alquila ou halo,particularmente hidrogênio.
R4 representa adequadamente hidrogênio, C1-4 alquila ou halo,particularmente hidrogênio.
R5 representa adequadamente C1.4 alquila, C1-4 haloalquila ou(CH2)mfenila.
Em uma modalidade da invenção, R6 representa C1-4 alquila. Emuma segunda modalidade da invenção, R6 representa C1-4 alquila que ésubstituída por hidroxila.Em uma modalidade da invenção, R9 e R10 representam inde-pendentemente hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por hi-dróxi. Em uma segunda modalidade da invenção, R9 e R10 tomados juntosformam um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituí-do por hidróxi.
m é adequadamente 0, 1 ou 2; em particular 0 ou 1.η é adequadamente 1 ou 2.
Adequadamente, XeV representam cada um independente-mente N ou CR3, por exemplo, N e N; CR3 e CR3; ou N e CR3, em que R3representa hidrogênio, C1-4 alquila ou halo, particularmente hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R2 e um grupo R3 formam umanel arila de 6 elementos fusionado ou heteroarila contendo nitrogênio op-cionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN,(CH2)mOR51 S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10 (por exemplo, R2 e umgrupo R3 formam um anel arila de 6 elementos fusionado ou heteroarila con-tendo nitrogênio opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1.4 haloal-quila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5 ou S(O)nR6). Em uma modalidade alternativa dainvenção, R2 e um grupo R3 não formam um anel arila de 6 elementos fusio-nado ou heteroarila contendo nitrogênio.
Embora os grupos preferidos para cada variável tenham sidogenericamente relacionados acima, separadamente para cada variável,compostos preferidos desta invenção incluem aqueles em que várias ou ca-da variável na fórmula (I) é selecionada dos grupos preferidos, mais preferi-dos ou particularmente relacionados para cada variável. Conseqüentemente,esta invenção pretende incluir todas as combinações de grupos preferidos,mais preferidos e particularmente relacionados.
Compostos específicos da invenção que podem ser menciona-dos são aqueles incluídos nos Exemplos e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis.
Conforme aqui usado, a menos que dito de outra forma, "alqui-la", assim como outros grupos com o prefixo "alq(c)" como, por exemplo,alcenila, alcinila e similares, significa cadeias de carbono que podem ser Ii-neares ou ramificadas ou combinações dessas. Exemplos de grupos alquilaincluem metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, sec-butilae terc-butila), pentila, por exemplo, n-pentila, 2-etilpropila, 1,1-dimetilpropila,hexila, heptila, octila e similares. "Alcenila", "alcinila" e outros termos simila-res incluem cadeias de carbono com pelo menos uma ligação carbono-carbono insaturada.
O termo "haloalquila" inclui grupos alquila substituídos por um oumais átomos de halogênio, em particular átomos de flúor, por exemplo,CH2F, CHF2 e CF3.
O termo "cicloalquila" significa carbociclos não contendo nenhumheteroátomo e inclui carbociclos monocíclicos saturados e parcialmente sa-turados. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti-Ia1 cicloexila e cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquila parcialmente satu-rados incluem cicloexeno. Grupos cicloalquila tipicamente contêm de 3 a 8,por exemplo, 3 a 6, átomos de carbono no anel no total.
O termo "halo" inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "arila" inclui fenila e naftila, em particular fenila.
A menos que indicado de outra forma, o termo "heterociclila" in-clui anéis monocíclicos de 5 e 6 elementos saturados e parcialmente satura-dos, contendo até três heteroátomos selecionados de Ν, O e S. Exemplos deanéis heterocíclicos incluem tetraidrofurano, tetraidropirano, tetraidrotiofeno,tetraidrotiopirano, pirrolidina, piperidina, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazi-na, morfolina e similares. Outros exemplos de anéis heterocíclicos incluemas formas oxidadas dos anéis contendo enxofre. Assim, 1-oxido de tetraidro-tiofeno, 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno, 1-óxido de tetraidrotiopirano e 1,1-dióxido de tetraidrotiopirano também são considerados como sendo anéisheterocíclicos.
A menos que dito de outra forma, o termo "heteroarila" inclui a-néis heteroarila mono- e bicíclicos de 5 a 10 elementos, por exemplo, mono-cíclicos de 5 ou 6 elementos, contendo até 4 heteroátomos selecionados deΝ, O e S. Exemplos desses anéis heteroarila são furila, tienila, pirrolila, pira-zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi-azolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila etriazinila. Grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos heteroaromáticos emque um anel heteroarila de 5 ou 6 elementos é fusionado a uma fenila ououtro grupo heteroaromático. Exemplos desses anéis heteroaromáticos bicí-clicos são benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, inda-zol, benzimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxa-Iina e purina.
Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centrosassimétricos e, portanto, podem dar origem a diastereômeros e isômerosópticos. A presente invenção inclui todos esses diastereômeros possíveis,assim como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos subs-tancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. A fórmula (I) acima é mostrada sem uma es-tereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todosos estereoisômeros de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Além disso, misturas de estereoisômeros, assim como estereoisômeros es-pecíficos isolados também estão incluídos. No decorrer dos procedimentossintéticos usados para preparar esses compostos, ou com o uso de proce-dimentos de racemização ou epimerização conhecidos por aqueles versadosna técnica, os produtos desses procedimentos podem ser uma mistura deestereoisômeros.
Quando existe um tautômero do composto de fórmula (I), a pre-sente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, e suas misturas, exceto quando especificamente dese-nhado ou dito de outra forma.
Quando o composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presen-te invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórficas possíveis. Umtipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado, contantoque o solvente seja farmacologicamente aceitável, por exemplo, pode-seusar água, etanol, propanol, acetona ou similares.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados a partir de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente acei-táveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal corres-pondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e baseorgânicas. Sais derivados dessas bases inorgânicas incluem sais de alumí-nio, amônio, cálcio, cobre (cúprico e cuproso), férrico, terroso, lítio, magné-sio, potássio, sódio, zinco e sais similares. São particularmente preferidos ossais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de basesorgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminasprimárias, secundárias e terciárias, assim como aminas cíclicas e aminassubstituídas, como aminas substituídas de ocorrência natural e sintetizadas.Outras bases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis a partirdas quais se podem formar sais incluem arginina, betaína, cafeína, colina,N',N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilami-na, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poli-amina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilami-na, trometamina e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal cor-respondente pode ser convenientemente preparado a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgâni-cos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico,benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glu-tâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico,metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico,sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfÔnico e similares.
Como os compostos de fórmula (I) se destinam a uso farmacêu-tico, são apresentados, de preferência, em forma substancialmente pura, porexemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro(por exemplo, 90% ou 95%), particularmente pelo menos 98% puro (% estácom base em peso por peso).Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados conformedescrito abaixo, em que os grupos variáveis são conforme acima definidos.
Certos compostos de fórmula (I) podem ser preparados confor-me delineado no Esquema 1. Azetidina 1 é comercialmente disponível oupode ser preparada conforme delineado em Syn. Comm., 33(24), 4297-4302; 2003. Azetidina 2 pode ser preparada por tratamento de 1 com umafonte de hidrogênio, como trietilamina e ácido fórmico, em um solvente comoetanol na presença de paládio sobre carbono. Compostos do tipo 4 podemser preparados por aminação redutora de um aldeído 3 usando-se um agen-te redutor adequado tal como triacetoxiboroidreto de sódio. O grupo hidróxipode ser convertido em um grupo removível, como metanossulfonila, permi-tindo, na presença de uma base, deslocamento com um fenol 6 para forne-cer o composto de fórmula (I). Alternativamente, um composto do tipo 4 po-deria ser convertido em uma azetidina de fórmula (I) diretamente, medianteuma reação de Mitsonobu com o fenol 6 correspondente por técnicas padro-nizadas.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema 1
Compostos do tipo fórmula (I) também podem ser preparadosconforme delineado no Esquema 2. Assim, uma azetidina de tipo 8, incorpo-rando um grupo protetor de nitrogênio, neste caso 2,4-dimetoxibenzila, podeser convertida em um composto de fórmula 10 mediante uma azetidina ati-vada de tipo 9. A remoção do grupo protetor de nitrogênio usando técnicaspadronizadas fornece um composto de fórmula 11. A aminação redutora de11 com um aldeído de tipo 3 usando-se um agente redutor adequado forne-ce o composto de fórmula (I).
<formula>formula see original document page 15</formula>
Esquema 2
Outros compostos de fórmula (I) podem ser preparados confor-me delineado no Esquema 3. Assim, a reação de composto 4 com uma 2-halopiridina como 12, na presença de uma base fornece compostos de fór-mula (I). Em um exemplo adicional, em que X é um halogênio, usando-semétodos de acoplamento prontamente conhecidos, 14 pode ser reagido comum éster borônico ou ácido borônico de fórmula 15 para fornecer um com-posto do tipo 16.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Esquema 3
Fenóis do tipo 19 podem ser preparados usando-se métodos deacoplamento de Suzuki padronizados, conforme delineado no Esquema 4.Assim, um éster ou ácido aril borônico de tipo 17 pode ser acoplado com umhaleto de arila de tipo 18 na presença de uma base adequada e catalisadorde paládio em um solvente ou mistura de solventes apropriados. Alternati-vamente, o haleto de arila poderia incorporar o substituinte hidróxi. O ácidoaril borônico ou haleto de arila também poderia substituir um heteroaromáti-co.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Esquema 4
Fluoropiridinas de tipo 22 podem ser similarmente preparadasusando-se métodos de acoplamento de Suzuki padronizados, conforme deli-neado no Esquema 5. Assim, um éster ou ácido aril borônico de tipo 20 po-deria ser acoplado com uma dialopiridina como 21 para se obter uma fluoro-piridina de tipo 22.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Esquema 5
Outros compostos de fórmula (I) podem ser preparados por mé-todos análogos aos acima descritos ou por métodos já conhecidos per se.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos de fórmu-la (I) são encontrados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados isoladamen-te ou como bibliotecas de compostos compreendendo pelo menos 2, porexemplo, 5 a 1.000, compostos e, mais preferivelmente, 10 a 100 compostosde fórmula (I). Bibliotecas de compostos podem ser preparadas por uma a-bordagem combinatória de "dividir e misturar" ou por uma síntese paralelamúltipla usando química em solução ou em fase sólida, usando-se procedi-mentos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Durante a síntese dos compostos de fórmula (I), grupos funcio-nais lábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi, car-bóxi e amino, podem ser protegidos. Os grupos protetores podem ser remo-vidos em qualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I) ou po-dem estar presentes no composto final de fórmula (I). Uma discussão abran-gente das maneiras pelas quais vários grupos funcionais lábeis podem serprotegidos e de métodos para a clivagem dos derivados protegidos resultan-tes é dada, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Gre-ene e P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-lnterscience, New York, 2- edição.
Quaisquer intermediários novos, como aqueles aciima definidos,podem ser usados na síntese de compostos de fórmula (I) e, portanto, tam-bém estão incluídos dentro do âmbito da invenção.
Conforme acima indicado, os compostos de fórmula (I) são úteiscomo agonistas de GPR119, por exemplo, para o tratamento e/ou profilaxiade obesidade e diabetes. Para esse uso, os compostos de fórmula (I) emgeral são administrados na forma de uma composição farmacêutica.
A invenção também apresenta um composto de fórmula (I), ouseu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substância farma-cêutica.
A invenção também provê uma composição farmacêutica com-preendendo um composto de fórmula (I), em combinação com um veículofarmaceuticamente aceitável.
De preferência, a composição é composta por um veículo farma-ceuticamente aceitável e uma quantidade não-tóxica e terapeuticamente efi-caz de um composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção também apresenta uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de doença por modulação de GPR119, re-sultando no tratamento profilático ou terapêutico de obesidade, por exemplo,regulando a saciedade, ou para o tratamento de diabetes, compreendendoum veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade não-tóxica e te-rapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceutica-mente aceitável.
As composições farmacêuticas podem opcionalmente compre-ender outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições in-cluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica e pa-renteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a viamais adequada em qualquer caso dependa do hospedeiro particular e danatureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo estásendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenien-temente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas porqualquer um dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia.
Na prática, os compostos de fórmula (I), ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, podem ser combinados como o ingrediente ativo emmistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas decombinação farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma ampla va-riedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para ad-ministração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa).
Assim, as composições farmacêuticas podem ser apresentadascomo unidades distintas adequadas para administração oral, como cápsulas,sachês ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predetermina-da do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresenta-das como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensãoem um líquido aquoso, como um líquido não-aquoso, como uma emulsão deóleo-em-água ou como uma emulsão líquida de água-em-óleo. Além dasformas de dosagem comuns acima expostas, o composto de fórmula (I), ouseu sal farmaceuticamente aceitável, também pode ser administrado pormeios de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição. As composi-ções podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Emgeral, esses métodos incluem uma etapa de colocação em associação o in-grediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes neces-sários. Em geral, as composições são preparadas por misturação uniforme eíntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos fina-mente divididos ou ambos. O produto pode ser, então, convenientementemodelado na apresentação desejada.
Os compostos de fórmula (I), ou os sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos, também podem ser incluídos em composições farma-cêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeutica-mente ativos.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, umsólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terraalba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, estearato demagnésio e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope deaçúcar, óleo de amendoim, azeite de oliva e água. Exemplos de veículosgasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,podem-se empregar quaisquer meios farmacêuticos convenientes. Por e-xemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes de sabor, preservativos, agen-tes corantes e outros podem ser usados para formar preparações líquidasorais, como suspensões, elixires e soluções; ao passo que veículos comoamidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granula-ção, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares podemser usados para formar preparações sólidas orais, como pós, cápsulas ecomprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas, pelo que se empre-gam veículos farmacêuticos sólidos. Opcionalmente, os comprimidos podemser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas padronizadas.
Um comprimido contendo a composição desta invenção podeser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um oumais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Comprimidos podem ser prepa-rados por compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo emforma de livre escoamento, como pó ou grânulos, opcionalmente misturadoscom um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensoativo ou agente dis-persante. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, emuma máquina adequda, de uma mistura do composto em pó umedecido comum diluente líquido inerte. Cada comprimido contém, de preferência, de cer-ca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo, e cada sachê ou cápsulacontendo, de preferência, de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingredienteativo.Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral aseres humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agenteativo, combinados com uma quantidade apropriada e conveniente de materi-al de veículo, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento dacomposição total. Formas de dosagem unitária em geral contêm entre cercade 1 mg e cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas como soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um surfatante adequado podeser incluído como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões tambémpodem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas mistu-ras em óleos. Além disso, pode-se incluir um conservante para prevenir ocrescimento prejudicai de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Alémdisso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a prepa-ração extemporânea dessas soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Emtodos os casos, a forma injetável final tem de ser estéril e tem de ser eficaz-mente fluida para uma fácil colocação na seringa. As composições farma-cêuticas têm de ser estáveis sob as condições de fabricação e armazena-mento; assim, de preferência, devem ser preservadas contra a ação conta-minante de microorganismos como bactérias e fungos. O veículo pode serum meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, po-liol (por exemplo, glicerol, propilene glicol e polietileno glicol líquido), óleosvegetais e suas misturas adequadas.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem estarem uma forma adequada para uso tópico como, por exemplo, um aerossol,creme, ungüento, loção, pós para empoação ou similares. Além disso, ascomposições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositi-vos transdérmicos. Essas formulações podem ser preparadas usando-se umcomposto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, mediantemétodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um cremeou ungüento é preparado por misturação de material hidrofílico e água, jun-tamente com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto,para produzir um creme ou ungüento com a consistência desejada.
Composições farmacêuticas desta invenção podem estar emuma forma adequada para administração retal, em que o veículo é um sóli-do. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículosadequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usa-dos na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados pri-meiro misturando-se a composição com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou der-retido(s), seguido por resfriamento e modelagem em moldes.
Além dos ingredientes de veículo acima mencionados, as formu-lações farmacêuticas acima descritas podem incluir, quando apropriado, umou mais ingredientes de veículo adicionais como diluentes, tampões, agen-tes de sabor, aglutinantes, agentes tensoativos, espessantes, lubrificantes,preservativos (incluindo antioxidantes) e similares. Além disso, outros adju-vantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangueo receptor desejado. Composições contendo um composto de fórmula (I), ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser preparadas emforma de pó ou concentrado líquido.
Genericamente, níveis de dosagem da ordem de 0,01 mg/kg acerca de 150 mg/kg de peso corporal ao dia são úteis no tratamento dascondições acima indicadas, ou, alternativamente, de cerca de 0,5 mg a cercade 7 g por paciente ao dia. Por exemplo, a obesidade pode ser eficazmentetratada pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilo-grama de peso corporal ao dia, ou, alternativamente, about 0,5 mg a cercade 3,5 g por paciente ao dia.
Deve-se entender, entretanto, que o nível de dose específicopara qualquer paciente particular dependerá de vários fatores, incluindo aidade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, viade administração, taxa de excreção, combinações medicamentosas e gravi-dade da doença particular sob terapia.Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamentode doenças ou condições em que GPR119 desempenhe um papel.
Assim, a invenção também apresenta um método para o trata-mento de uma doença ou condição em que GPR119 desempenhe um papel,compreendendo uma etapa de administração a um sujeito necessitado deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceu-ticamente aceitável. Doenças ou condições em que GPR119 desempenhaum papel incluem obesidade e diabetes. No contexto do presente pedido, otratamento de obesidade pretende englobar o tratamento de doenças oucondições como obesidade e outros distúrbios alimentares associados a in-gestão excessiva de alimentos, por exemplo, por redução do apetite e pesocorporal, manutenção da redução de peso e prevenção do efeito sanfona ediabetes (incluindo diabetes de Tipo 1 e Tipo 2, tolerância à glicose prejudi-cada, resistência à insulina e complicações diabéticas, como neuropatia,nefropatia, retinopatia, catarata, complicações cardiovasculares e dislipide-mia). E o tratamento de pacientes que tenham uma sensibilidade anormal àgorduras ingeridas, levando a dispepsia funcional. Os compostos da inven-ção também podem ser usados para o tratamento de doenças metabólicas,como síndrome metabólica (síndrome X), tolerância à glicose prejudicada,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis deHDL e hipertensão.
A invenção também apresenta um método para regular a sacie-dade, compreendendo uma etapa de administração a um sujeito necessitadode uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou seu sal farma-ceuticamente aceitável.
A invenção também apresenta um método para o tratamento deobesidade, compreendendo uma etapa de administração a um sujeito ne-cessitado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou seusal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também apresenta um método para o tratamento dediabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2, particularmente diabetes tipo 2,compreendendo uma etapa de administração a um paciente necessitado deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
A invenção também apresenta um método para o tratamento desíndrome metabólica (síndrome X), tolerância à glicose prejudicada, hiperli-pidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ouhipertensão, compreendendo uma etapa de administração a um pacientenecessitado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ouseu sal farmaceuticamente aceitável.
A invenção também apresenta um composto de fórmula (I), ouseu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma condi-ção conforme acima definida.
A invenção também apresenta o uso de um composto de fórmu-la (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma condição conforme acima definida.
Nos métodos da invenção, o termo "tratamento" inclui tanto tra-tamento terapêutico, quanto profilático.
Os compostos de fórmula (I) podem exibir propriedades vantajo-sas em comparação com agonistas conhecidos de GPR119, por exemplo, oscompostos podem exibir melhor solubilidade, melhorando, assim, as propri-edades de absorção e biodisponibilidade, ou outras propriedades vantajosaspara que os compostos sejam usados como substâncias farmacêuticas.
Os compostos de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, podem ser administrados isoladamente ou em combinação comum ou mais outros compostos terapeuticamente ativos. Os outros compostosterapeuticamente ativos podem ser para o tratamento da mesma doença oucondição que os compostos de fórmula (I) ou uma doença ou condição dife-rente. Os compostos terapeuticamente ativos podem ser administrados si-multânea, seqüencial ou separadamente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados com ou-tros compostos ativos para o tratamento de obesidade e/ou diabetes, porexemplo, insulina e análogos de insulina, inibidores de Iipase gástrica, inibi-dores de Iipase pancreática, sulfonil uréias e análogos, biguanidas, agonis-tas de α2, glitazonas, agonistas de PPAR-γ, agonistas de PPAR-α/γ mistos,agonistas de RXR, inibidores da oxidação de ácidos graxos, inibidores da a-glucosidase, β-agonistas, inibidores da fosfodiesterase, agentes de reduçãode lipídios, inibidores da glicogênio fosforilase, agentes antiobesidade, porexemplo, inibidores da Iipase pancreática, antagonistas de MCH-1 e antago-nistas de CB-1 (ou agonistas inversos), antagonistas de amilina, inibidoresda lipoxigenase, análogos de somostatina, ativadores da glucoquinase, an-tagonistas de glucagon, agonistas de sinalização de insulina, inibidores dePTP1B, inibidores da gluconeogênese, agentes antilipolíticos, inibidores daGSK, agonistas do receptor de galanina, agentes anoréticos, agonistas doreceptor de CCK, leptina, fármacos antiobesidade serotonéri-cos/dopaminérgicos, inibidores de recaptação, por exemplo, sibutramina,antagonistas de CRF, proteínas de ligação a CRF, compostos tireomiméti-cos, inibidores da aldose redutase, antagonistas do receptor de glucocorti-cóide, inibidores de NHE-1 ou inibidores da sorbitol desidrogenase.
Terapia de combinação compreendendo a administração de umcomposto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo me-nos um outro agente antiobesidade representa um aspecto adicional da in-venção.
A presente invenção também apresenta um método para o tra-tamento de obesidade em um mamífero, como um ser humano, esse métodocompreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e outro agente antio-besidade, a um mamífero necessitado.
A invenção também apresenta o uso de um composto de fórmu-la (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e outro agente antiobesidadepara o tratamento de obesidade.
A invenção também apresenta o uso de um composto de fórmu-la (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medica-mento para uso em combinação com outro agente antiobesidade, para otratamento de obesidade.
O composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente acei-tável, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade podem ser co-administrados ouadministrados seqüencial ou separadamente.
A co-administração inclui a administração de uma formulaçãoque inclua tanto o composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, quanto o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade, ou a administraçãosimultânea ou separada de diferentes formulações de cada agente. Quandoos perfis farmacológicos do composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuti-camente aceitável, e do(s) outro(s) agente(s) antiobesidade permitem, pode-se preferir a co-administração dos dois agentes.
A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I),ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e outro agente antiobesidade nafabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade.A invenção também apresenta uma composição farmacêutica compreen-dendo um composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável,e outro agente antiobesidade, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ainvenção também engloba o uso dessas composições nos métodos acimadescritos.
Agonistas de GPR119 são de uso particular em combinaçãocom agentes antobesidade de ação central.
O outro agente antiobesidade para uso nas terapias de combi-nação de acordo com este aspecto da invenção é, de preferência, um modu-lador de CB-1, por exemplo, um antagonistas ou agonista inverso de CB-1.Exemplos de moduladores de CB-1 incluem SR141716 (rimonabant) e SLV-319 ((4S)-(-)-3-(4-clorofenil)-N-metil-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-fenil-4,5-diidro-1 h-pirazol-1-carboxamida); assim como aqueles compostos apresen-tados em EP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO03/020314, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105,WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO03/075660, WO 03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191,WO 03/082833, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO03/087037, WO 03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301,WO 04/029204, WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO04/052864, WO 04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888,WO 04/069837, WO 04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO04/078261 e WO 04/108728, e nas referências descritas aqui.
Outras doenças ou condições em que foi sugerido que GPR119desempenhe um papel incluem aqueles descritas em WO 00/50562 e paten-te US ng 6.468.756, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, hipertensão,distúrbios respiratórios, anormalidades gestacionais, distúrbios gastrointesti-nais, distúrbios imunes, distúrbios músculo-esqueléticos, depressão, fobias,ansiedade, distúrbios do humor e mal de Alzheimer.
Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes epedidos de patentes citadas neste relatório são aqui incorporadas por refe-rência, como se cada publicação individual fosse específica individualmenteindicada para incorporação por referência aqui como completamente expos-ta.
A invenção será agora descrita com referência aos exemplos aseguir, que são para fins ilustrativos e não devem ser tomados como umalimitação do âmbito da presente invenção.ExemplosProtocolo LCMS:
Waters Xterra MS C18, 5 pm (4,6 χ 50 mm, taxa de fluxo 1,5mL/min) eluindo com um gradiente de H2O-MeCN contendo 0,1% v/v de a-mônia durante 12 min com detecção por UV a 215 e 254 nm. Informação degradiente: 0,0 - 8,0 min: elevação de 95% de H2O - 5% de MeCN a 5% deH2O - 95% de MeCN; 8,0 - 9,9 min: manter a 5% de H2O - 95% de MeCN;
9,9 - 10,0 min: retornar a 95% de H2O - 5% de MeCN; 10,0 - 12,0 min: Man-ter a 95% de H2O - 5% de MeCN. Os espectros de massa foram obtidos u-sando-se uma fonte de ionização de eletropulverização no modo positivo(ESI+) ou negativo (ESI ).Protocolo de LCMS Prep:
O gradiente usado para purificação por HPLC direcionada amassa foi o seguinte: Waters Xterra MS C18, 5 pm (19 χ 50 mm, taxa defluxo 25 mL/min) eluindo com um gradiente de H2O - MeCN contendo 0,1%v/v de amônia durante 10 min com detecção por UV a 215 e 254 nm. 0,0 -0,50 min: manter a 95% de H2O - 5% de MeCN; 0,5 - 7,5 min: elevação de95% de H2O - 5% de MeCN a 5% de H2O - 95% de MeCN; 7,5 - 8,4 min:manter a 5% de H2O - 95% de MeCN; 8,4 - 8,5 min: retornar a 95% de H2O -5% de MeCN; 8,5 - 10,0 min: manter a 95% de H2O - 5% de MeCN. Os íonsde massa foram detectados usando-se uma fonte de ionização de eletropul-verização no modo positivo (ESI+) ou negativo (ESI ). 1000:1, Divisão de flu-xo pós-colulna usando-se o divisor de fluxo LC-packings Acurate. Fluxo decomplementação, MeCN contendo 0,1% v/v de ácido fórmico, 1 mL/min.
Abreviações e acrônimos: AcOH: ácido acético; DCM: diclorome-tano; HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho; LCMS: cromatogra-fia líquida-espectrometria de massa; TR: tempo de retenção; TA: temperatu-ra ambiente; SCX: Cromatografia de troca de cátions forte.Preparação 1: 1-(4-Fenoxibenzil)azetidin-3-ol
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 1-benzidrilazetidin-3-ol (30,5 g, 0,13 mol) emetanol (500 mL), adicionou-se uma solução pré-misturada de trietilamina (55mL, 0,39 mol) e ácido fórmico (15 mL, 0,39 mol) em etanol (100 mL). Adicio-nou-se paládio sobre carbono (2,4 g), e a mistura foi aquecida ao refluxodurante 3 h. A mistura foi resfriada à TA e filtrada através de celite. Ao filtra-do, adicionou-se 4-fenoxibenzaldeído (30,4 g, 0,15 mol), e a mistura foi agi-tada durante 10 min antes de se adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (108g, 0,51 mol). Depois de agitar durante 24 h à TA, a mistura foi vertida emHCI a 1M e lavada com éter dietílico. A mistura aquosa foi neutralizada comuma solução saturada de NaHCO3, e o produto foi extraído com DCM. A so-lução em DCM foi secada (MgSO4) e evaporada para fornecer o compostodo título: TR = 5,09 min; m/z (ES+) = 256,16 [M+H]+.Preparação 2: metanossulfonato de 1 -(4-Fenoxibenzil)azetidin-3-ila
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 1-(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ol (2 g, 7,8 mmo-Is) e trietilamina (Preparação 1, 2,4 mL, 17,0 mmols) em DCM (30 mL) a -40-C, sob N2, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,75 mL, 9,7 mmo-ls). Depois de agitar durante 30 min a -40-C, a mistura foi deixada aquecer àTA. A mistura foi diluída com éter dietílico (400 mL) e lavada com soluçãosaturada de NaHCO3 seguida por salmoura. A solução orgânica foi secada(MgSO4) e evaporada, para fornecer o composto do título: TR = 5,85 min;m/z (ES+) = 334,11 [M+H]+.
Preparação 3: 4-(6-(Metilsulfonil)piridin-3-il)fenol
<formula>formula see original document page 28</formula>
Um tubo de microondas foi carregado com 5-bromo-2-metilsulfonilpiridina (3 g, 12,7 mmols), ácido 4-fenol borônico (2,1 g, 15,3mmols), Na2CO3 (solução a 3M em água, 5,1 mL, 15,3 mmols), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,9 g, 1,3 mmol) e 4:1, dimeto-xietano:etanol (30 mL). A mistura foi aquecida a 120-C em um reator de mi-croondas durante 20 min. A mistura de reação foi deixada resfriar à TA antesde ser filtrada através de celite, lavando-se com metanol. O filtrado foi eva-porado, e o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluin-do com 40% - 100% de acetato de etila em hexanos. O produto foi adicio-nalmente purificado por trituração com acetato de etila para fornecer o com-posto do título: TR = 1,82 min; m/z (ES+) = 250,07 [M+H]+.
Preparação 4: 5-Bromo-2-(1 -(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)piridina
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma mistura de 1-(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ol (Preparação 1,200 mg), 5-bromo-2-fluoropiridina (166 mg) e terc-butóxido de potássio (106mg) em tetraidrofurano (2 mL) foi agitada à TA durante 15 h. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A solução orgâni-ca foi secada (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto do título: TR =6,55 min; m/z (ES+) = 410,92 [M+H]+.Preparação 5: 1-(2,4-Dimetoxibenzil)azetidin-3-ol
<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma solução de trietilamina (35 mL, 251 mmols) e ácido fórmico(9,5 mL, 251 mmols) em etanol (100 mL) foi adicionada a uma solução de 1-benzidrilazetidin-3-ol (20 g, 84 mmols) em etanol (250 mL). Adicionou-se pa-ládio sobre carbono (1 g), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h. Amistura foi deixada resfriar ligeiramente antes de ser filtrada através de celitee lavada com etanol. O filtrado foi transferido para um balão de fundo redon-do de 2 L, e se adicionou 2,4-dimetoxibenzaldeído (16,7 g, 100 mmols). De-pois de agitar à TA durante 10 min, triacetoxiboroidreto de sódio (71 g, 335mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada à TA durante uma noite. A re-ação foi finalizada pela adição de HCI a 1M e, então, lavada com éter dietíli-co. A fase aquosa foi neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM. Aanálise de LCMS mostrou que o produto desejado estava contido principal-mente na fase aquosa e não podia ser extraído com DCM ou acetato de eti-la. A fase aquosa foi evaporada, e o resíduo foi agitado em uma mistura deDCM (250 mL), acetato de etila (250 mL) e metanol (100 mL). A suspensãofoi filtrada, e o filtrado evaporado para fornecer o produto bruto. O produtobruto foi agitado em acetato de etila, o material insolúvel foi filtrado, e o fil-trado evaporado para fornecer o composto do título: TR = 3,22 min; m/z(ES+) = 224,16 [M+H]+.
Preparação 6: metanossulfonato de 1-(2,4-dimetoxibenzil)azetidin-3-ila
<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma solução de 1-(2,4-dimetoxibenzil)azetidin-3-ol (Preparação5, 10 g, 44,8 mmols) e trietilamina (14 mL, 98,7 mmols) em DCM (200 mL)foi resfriada a -40-C, antes de se adicionar cloreto de metanossulfonila (4,2mL, 53,8 mmols) gota a gota. A mistura foi agitada a -409C durante 20 min,então, diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3 seguidapor salmoura. A solução orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada parafornecer o composto do título: TR = 3,94 min; m/z (ES+) = 302,03 [M+H]+.Preparação 7: 5-(4-(1 -(2,4-Dimetoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(metilsulfonil)piridina
<formula>formula see original document page 30</formula>
Terc-butóxido de potássio (7,55 g, 67,3 mmols) foi adicionado auma solução de 4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)fenol (Preparação 3, 13,4 g,53,8 mmols) em sulfóxido de dimetila (50 mL). A mistura foi agitada à TAdurante 20 min antes de se adicionar uma solução de metanossulfonato de1-(2,4-dimetoxibenzil)azetidin-3-ila (14,2 g, 95%, 44,8 mmols) em sulfóxidode dimetila (25 mL). A mistura foi aquecida a 60QC durante 1 h. A mistura foideixada resfriar à TA, então, dividida entre DCM e salmoura. A fase orgânicafoi adicionalmente lavada com salmoura. As lavagens em salmoura combi-nadas foram extraídas com éter dietílico. Os orgânicos combinados foramsecados (MgSO4) e evaporados. A purificação por SCX forneceu o compostodo título: TR = 5,00 min; m/z (ES+) = 454,98 [M+H]+.Preparação 8: 2,2,2-triflúor-1-(3-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)fenóxi)azetidin-1-il)etanona
<formula>formula see original document page 30</formula>Anidrido trifluoroacético (4,2 mL, 29,6 mmols) foi lentamente adi-cionado a uma solução resfriada (banho de gelo) de 5-(4-(1-(2,4-dimetoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(metilsulfonil)piridina (Preparação 7,6,7 g, 14,8 mmols) e trietilamina (4,6 mL, 32,6 mmols) em DCM (70 mL).Depois de agitar com resfriamento durante 30 min, a mistura de reação foidiluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3. A soluçãoorgânica foi secada (MgSO4)1 evaporada e purificada mediante cromatogra-fia instantânea para fornecer o composto do título: TR = 4,45 min; m/z (ES+)= 400,84 [M+H]+.
Preparação 9: 5-(4-(Azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(metilsulfonil)piridina
<formula>formula see original document page 31</formula>
Carbonato de potássio (1,5 g, 11,1 mmols) foi adicionado a umasuspensão de 2,2,2-triflúor-1 -(3-(4-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)fenóxi)azetidin-1-il)etanona (Preparação 8, 3,0 g, 7,4 mmols) em uma mistura de metanol(60 mL) e água (6 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foievaporada, e o resíduo foi agitado com metanol a 20% em DCM. A misturafoi filtrada, e o filtrado passado através de um tampão de sílica, eluindo-secom mais metanol a 20% em DCM, então, metanol a 100% para fornecer ocomposto do título: TR = 3,62 min; m/z (ES+) = 305,02 [M+H]+.
Preparação 10: 4-(4-Hidroxifenil)picolinonitrila
<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-cianopiridina (2,05 g, 11,21 mmols),4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,47 g, 11,21 mmols),Na2CO3 a 3M (3,74 mL, 11,21 mmols) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,82 g, 1,12 mmol) em 4:1, éteretileno glicol dimetílico: etanol (10 mL) foi reagida em microondas a 100°C.
O progresso da reação foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foifiltrada através de celite, e o filtrado evaporado. O material bruto foi purifica-do por cromatografia instantânea, seguida por trituração com éter dietílicopara fornecer o composto do título: TR = 2,07 min; m/z (ES+) = 197,07[M+H]+.
Os seguintes compostos foram preparados por métodos análo-gos aos acima descritos:Preparação 11: 4'-Metanossulfonilbifenil-4-olPreparação 12: 4-(5-Metanossulfonilpiridin-2-il)fenolPreparação 13: 3-(6-Hidroxipiridin-3-il)benzonitrilaPreparação 14: 4-(6-Metanossulfonilpiridin-3-il)fenolPreparação 15: 4'-Hidroxibifenil-3-carbonitrilaPreparação 16: 3-(5-Hidroxipiridin-2-il)benzonitrilaPreparação 17: 4-(2-Metilpiridin-4-il)fenolPreparação 18: 6-(4-Metanossulfonilfenil)piridin-3-olPreparação 19: 6-m-Tolilpiridin-3-olPreparação 20: 2-flúor-5-(4-metanossulfonilfenil)piridinaPreparação 21: 6'-flúor-5-metanossulfonil-[2,3']bipiridinilaPreparação 22: e-flúor-fS^ppiridin^-carbonitrilaPreparação 23: 6-flúor-6'-metanossulfonil-[3,3']bipiridinila.ExemplosMétodo Geral APreparação de 4-(4-(1 -(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)fenil)picolinonitrila
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de 4-(4-hidroxifenil)picolinonitrila (92 mg, 0,47mmol) e terc-butóxido de potássio (53 mg, 0,47 mmol) em sulfóxido de dime-tila (0,75 mL) foi agitada à TA durante 15 min antes de se adicionar meta-nossulfonato de 1-(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ila (Preparação 2, 78 mg, 0,23mmol). A mistura de reação foi agitada a 609C durante 15 h. A mistura brutafoi acidificada com AcOH e purificada por purificação por HPLC de fase re-versa para fornecer o composto do título: TR = 6,75 min; m/z (ES+) = 434,02[M+H]+.
Método Geral B
Preparação de 3-(6-(1 -(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)piridin-3-il)benzonitrila
<formula>formula see original document page 33</formula>
5-Bromo-2-(1-(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)piridina (Preparação 4, 103 mg),ácido 3-cianofenil borônico (44 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (18 mg) e Na2CO3 a 3M (0,1mL) foram misturados entre si em 4:1, éter etileno glicol dimetílico : etanol(0,6 mL), e aquecidos em um reator de microondas a IOO9C durante 10 min.A mistura de reação foi filtrada através de celite, acidificada com AcOH epurificada por purificação por HPLC de fase reversa para fornecer o compos-to do título: TR = 6,97 min; m/z (ES+) = 434,04 [M+H]+.Procedimento Geral CPreparação de 5-(metilsulfonil)-6'-(1 -(4-fenoxibenzil)azetidin-3-ilóxi)-2,3'-bipiridina
<formula>formula see original document page 33</formula>mg, 0,235 mmol), 6'-flúor-5-(metilsulfonil)-2,3'-bipiridina (71 mg, 0,282 mmol)e terc-butóxido de potássio (32 mg, 0,282 mmol) em sulfóxido de dimetila(0,5 mL) foi agitada à TA durante 15 h. A mistura de reação foi acidificadacom AcOH e purificado por purificação por HPLC de fase reversa para for-necer o composto do título: TR = 6.07 min; m/z (ES+) = 488,06 [M+H]+.Procedimento Geral D
Preparação de 2-metanossulfonil-5-{4-[1 -(6-metoxipiridin-3-ilmetil)azetidin-3-ilóxi]fenil}piridina
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma mistura de 5-(4-(azetidin-3-ilóxi)fenil)-2-(metilsulfonil)piridina (Prepara-ção 9, 97 mg, 62%, 0,197 mmol) e 6-metoxinicotinaldeído (32,5 mg, 0,237mmol) em DCM (1 mL) foi agitada à TA. Depois de 10 min, adicionou-se tria-cetoxiboroidreto de sódio (84 mg, 0,395 mmol). Depois de 2h, a mistura foidiluída com DCM (1 mL), e se adicionou água (0,25 mL). As fases foram se-paradas usando-se cartuchos de separação de fase, e a solução orgânica foievaporada. O produto bruto foi purificado por purificação por HPLC de fasereversa para fornecer o composto do título: TR = 5,29 min; m/z (ES+) =425,98 [M+H]+.
Os seguintes compostos foram preparados usando-se os métodos geraisacima delineados:
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
A atividade biológica dos compostos da invenção pode ser tes-tada nos seguintes sistemas de ensaio:
Ensaio Repórter em Levedura
Os ensaios repórteres à base de células de levedura foram ante-riormente descritos na literatura (por exemplo, veja Miret J. J. et al, 2002, J.Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem.Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123; WO 99/14344;WO 00/12704; e patente US nQ 6.100.042). Resumidamente, células de le-vedura foram manipuladas para que a G-alfa de levedura endógena (GPA1)fosse deletada e substituída por quimeras de proteína G construídas usan-do-se múltiplas técnicas. Além disso, a GPCR de células alfa de leveduraendógena, Ste3, foi deletada para permitir a expressão homóloga de umaGPCR de mamífero de escolha. Na levedura, elementos da via de transdu-ção de sinalização de feromônio, que são conservados em células eucarióti-cas (por exemplo, a via da proteína quinase ativada por mitógeno), acionama expressão de Fusl. Por colocação da β-galactosidase (LacZ) sob o contro-le do promotor de Fusl (Fuslp), desenvolveu-se um sistema pelo qual a ati-vação do receptor leva a uma leitura enzimática.
Células de levedura foram transformadas por uma adaptação dométodo de acetato de lítio descrito por Agatep et al, (Agatep, R. et al, 1998,Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the Iithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Te-chnical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Resumidamente, as célulasde levedura foram cultivadas durante uma noite em placas de triptona Ieve-dura (YT). DNA de filamento único de veículo (10 pg), 2 pg de cada um dosdois plasmídios repórteres FusIp-LacZ (um com marcador de seleção URAe um com TRP), 2 pg de GPR119 (receptor humano ou de camundongo) emvetor de expressão em levedura (2 pg de origem de replicação) e um tampãode acetato de lítio / polietileno glicol / TE foi pipetado em um tubo Eppendorf.O plasmídio de expressão em levedura contendo o controle de receptor/ semreceptor tem um marcador LEU. Células de levedura foram inoculadas nessamistura, e a reação prossegue a 30°C durante 60 min. As células de Ievedu-ra foram, então, submetidas a um choque térmico a 42°C durante 15 min. Ascélulas foram, então, lavadas e espalhadas sobre placas de seleção. As pla-cas de seleção são meio de levedura definido sintético menos LEU, URA eTRP (SD-LUT). Após incubação a 30°C durante 2 - 3 dias, as colônias quecresceram nas placas de seleção foram, então, testadas no ensaio LacZ.
Para realizar os ensaios de enzima fluorimétrica para β-galactosidase, células de levedura portadoras do receptor GPR119 humanoou de camundongo foram cultivadas durante uma noite em meio SD-LUTlíquido até uma concentração não saturada (isto é, as células ainda estavamse dividindo e não haviam ainda atingido a fase estacionária). Foram diluídasem meio fresco a uma concentração de ensaio ótima, e se adicionaram 90pL de células de levedura a placas de poliestireno preto de 96 cavidades(Costar). Os compostos, dissolvidos em DMSO e diluídos em uma soluçãode DMSO a 10% até uma concentração de 10X, foram adicionados às pla-cas, e as placas foram colocadas a 30°C durante 4 h. Depois de 4 h, o subs-trato para a β-galactosidase foi adicionado a cada cavidade. Nesses experi-mentos. Usou-se Fluorescein di (β-D-galactopiranosida) (FDG), um substratopara a enzima que libera fluoresceína, permitindo uma leitura fuorimétrica.20 μL por cavidade de 500 μΜ de FDG/2,5% de Triton X100 foram adiciona-dos (o detergente foi necessário para tornar as células permeáveis). Apósincubação das células com o substrato durante 60 min, 20 μί. por cavidadede carbonato de sódio a 1M foram adicionados para terminar a reação e in-tensificar o sinal fluorescente. As placas foram, então, lidas em um fluoríme-tro a 485/535 nm.
Os compostos da invenção proporcionaram um aumento no sinalfluorescente de pelo menos ~ 1,5 vezes o sinal de fundo (isto é, o sinal obti-do na presença de 1% de DMSO sem composto). Os compostos da inven-ção que proporcionaram um aumento de pelo menos 5 vezes podem serpreferíveis.Ensaio de cAMP
Uma linhagem celular estável que expressa GPR119 humanorecombinante foi estabelecida, e essa linhagem celular foi usada para inves-tigar o efeito dos compostos da invenção sobre os níveis intracelulares deAMP cíclico (cAMP). As monocamadas de células foram lavadas com salinatamponada com fosfato e estimuladas a 379C durante 30 min com váriasconcentrações do composto em tampão de estimulação mais 1% de DMSO.As células foram, então, lisadas, e o teor de cAMP foi determinado usando-se o kit de cAMP Perkin Elmer AlphaScreen™ (Ensaio Homogêneo de Pro-ximidade Luminescente Amplificado). Os tampões e as condições de ensaioforam conforme descrito no protocolo do fabricante.
Os compostos da invenção produziram um aumento dependenteda concentração no nível de cAMP intracelular e tinham, em geral, uma EC50de <10 μΜ. Compostos mostrando uma EC5O menor que 1 μΜ no ensaio decAMP podem ser preferíveis.Estudo de alimentação in vivo
O efeito dos compostos da invenção sobre o peso corporal eingestão de alimentos e água podem ser examinados por alimentação livrede ratos machos Sprague-Dawley mantidos em iluminação de fase reversa.Nesse teste, os compostos da invenção e os compostos de referência sãodosados por vias de administração apropriadas (por exemplo, intraperitonealou oral), e as medições são feitas durante as 24 h seguintes. Os ratos sãoindividualmente alojados em gaiolas de polipropileno com pisos de grademetálica, a uma temperatura de 21 ± 4-C e 55 ± 20% de umidade. Bandejasde polipropileno com apoios para a gaiola são colocadas sob cada gaiolapara detectar qualquer perda de alimento. Os animais são mantidos em umciclo de claro-escuro de fase reversa (luzes desligadas durante 8 h de 9 h 30a 17 h 30), durante o qual a sala foi iluminada por uma luz vermelha. Os a-nimais tiveram acesso livre a uma dieta padrão em pó para ratos e água cor-rente, durante um período de aclimatação de duas semanas. A dieta ficacontida em jarras de alimentação de vidro com tampas de alumínio. Cadatampa tem um furo de 3 - 4 cm para permitir o acesso ao alimento. Os ani-mais, jarras de alimentação e garrafas de água são pesados (com uma pre-cisão de 0,1 g) no início do período escuro. As jarras de alimentação e asgarrafas de água são subseqüentemente medidas 1, 2, 4, 6 e 24 h depois deos animais receberem uma dose de composto da invenção, e quaisquer dife-renças significativas entre os grupos de tratamento na linha basal foramcomparadas com os controles tratados com veículo.
Compostos da invenção mostrando um efeito hipofágico em umou mais momentos a uma dose de ≤ 100 mg/kg podem ser preferíveis.
Efeitos antidiabéticos de compostos da invenção em um modeloin vitro de células beta pancreáticas (HIT-T15)Cultura Celular
Células HIT-T15 (passagem 60) podem ser obtidas na ATCC ecultivadas em meio RPM11640 suplementado com 10% de soro de novilhofetal e 30nM de selenito de sódio. Todos os experimentos devem ser feitoscom células com menos que a passagem 70, de acordo com a literatura, quedescreve propriedades alteradas dessa linhagem celular a números de pas-sagem acima de 81 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretionand cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocai and serial passage-dependentrelationships. Diabetes. 1989 Jan; 38(1):44-8).
Ensaio de cAMP
Células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 96 cavidades a 100.000 células/0,1 mL/cavidade e cultivadasdurante 24 h, e o meio foi, então, descartado. As células foram incubadasdurante 15 min à temperatura ambiente com 100 μL de tampão de estimula-ção (solução de sal tamponada de Hanks, 5 mM de HEPES, 0,5 mM deIBMX, 0,1% de BSA, pH 7,4). Este foi descartado e substituído com diluiçõesdo composto na faixa de 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 μΜem tampão de estimulação na presença de 0,5% de DMSO. As células fo-ram incubadas à temperatura ambiente durante 30 min. Então, 75 μL detampão de Iise (5 mM de HEPES, 0,3% de Tween-20, 0,1% de BSA, pH 7,4)foram adicionados por cavidade, e a placa foi agitada a 900 rpm durante 20min. A matéria em partículas foi removida por centrifugação a 3.000 rpm du-rante 5 min, então, as amostras foram transferidas em duplicata para placasde 384 cavidades e processadas seguindo-se as instruções do kit de ensaiode cAMP Perkin Elmer AlphaScreen. Resumidamente, 25 μL de reações fo-ram preparados, contendo 8 μL de amostra, 5 μL de mistura de glóbulos re-ceptores e 12 μL de mistura de detecção, de modo que a concentração doscomponentes de reação finais fosse a mesma que a citada nas instruções dokit. As reações foram incubadas à temperatura ambiente durante 150 min, ea placa foi lida usando-se um instrumento Packard Fusion. As meidções decAMP foram comparadas com uma curva padrão de quantidades conhecidasde cAMP (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1.000 nM) para conver-ter as leituras em quantidades absolutas de cAMP. Os dados foram analisa-dos usando-se o software XLfit 3.
Descobriu-se que compostos da invenção representativos au-mentam o cAMP a uma EC50 de menos de 10 μΜ. Compostos mostrandouma EC50 menor que 1 μΜ no ensaio de cAMP podem ser preferíveis.
Ensaio de secrecão de insulina
Células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura padrãoem placas de 12 cavidades a 106 células/1 mUcavidade e cultivadas duran-te 3 dias, e o meio foi, então, descartado. As células foram lavadas χ 2 comtampão de Krebs-Ringer suplementado (KRB) contendo 119 mM de NaCI,4,74 mM de KCl, 2,54 mM de CaCl2, 1,19 mM de MgSO4, 1,19 mM deKH2P04, 25 mM de NaHCO3, 10 mM de HEPES a pH 7,4 e 0,1% de albu-mina sérica bovina. As células são incubadas com 1 mL de KRB a 37SC du-rante 30 min, que é, então, descartado. Isso é seguido por uma segundaincubação com KRB durante 30 min, que é coletado e usado para medir osníveis de secreção basais de insulina para cada cavidade. Diluições docomposto (0, 0,1, 0,3, 1,3, 10 uM) são, então, adicionadas a cavidades emduplicatada em 1 mL de KRB, suplementado com 5,6 mM de glicose. Após30 min de incubação a 37SC, removem-se amostras para determinação dosníveis de insulina. A medição da insulina pode ser feita usando-se o kit ELI-SA de insulina Mercodia Rat, seguindo-se as instruções do fabricante, comuma curva padrão de concentrações conhecidas de insulina. Para cada ca-vidade, os níveis de insulina são subtraídos do nível de secreção basal dapré-incubação na ausência de glicose. Os dados podem ser analisados u-sando-se o software XLfit 3.
Compostos mostrando uma EC50 menor que 1 μΜ no ensaio desecreção de insulina podem ser preferíveis.
Testes de Tolerância à Glicose Oral
Os efeitos dos compostos da invenção sobre a tolerância à gli-cose oral (GIc) também podem ser avaliados, por exemplo, em camundon-gos machos C57BI/6 ou machos ob/ob. O alimento pode ser retirado 5 h an-tes da administração de Glc e permanecer retirado durante todo o estudo.Os camundongos devem ter livre acesso à água durante o estudo. Pode-sefazer um corte nas caudas dos animais, então, sangue (20 μL) pode ser re-movido para medição dos níveis basais de Glc 45 min antes da administra-ção da carga de Glc. Subseqüentemente, os camundongos são pesados edosados por via oral com composto de teste ou veículo (hidroxipropil-β-ciclodextrina aquosa a 20% ou Gelucire 44/14 aquosa a 25%) 30 min antesda remoção de uma amostra de sangue adicional (20 μL) e tratamento coma carga de Glc (2 - 5 g kg-1 p.o.). As amostras de sangue (20 μL) podemser, então, colhidas 25, 50, 80, 120, e 180 min após a administração de Glc.As amostras de sangue de 20 μL para medição dos níveis de Glc são colhi-das da ponta cortada da cauda em micropipetas descartáveis (Dade Diag-nostics Inc., Puerto Rico), e a amostra deve ser adicionada a 480 μΐ_ de rea-gente de hemólise. Alíquotas em duplicata de 20 μL do sangue hemolisadodiluído são, então, adicionadas a 180 L de reagente de glicose Trinders(método colorimétrico enzimático (Trinder) da Sigma) em uma placa de en-saio de 96 cavidades. Depois de misturar, as amostras são deixadas à tem-peratura ambiente durante 30 min antes de serem lidas contra padrões deGlc (conjunto de padrões combinados de glicose/nitrogênio de uréia da Sig-ma). Compostos da invenção de particular interesse tipicamente resultarãoem uma redução estatisticamente significativa da excursão de Glc a doses≤ 100 mg kg-1 nesse teste.

Claims (40)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 49</formula>em que:W é CR2 ou nitrogênio;VeX são, cada um independentemente, CR3 ou nitrogênio; U eY são, cada um independentemente, CR4 ou nitrogênio, contanto que nomáximo três de U, V, W, X e Y sejam nitrogênio;R1 é fenila, naftila, heteroarila de 6 a 10 elementos, heterociclilade 6 elementos, C3-8 cicloalquila, 2,3-diidrobenzofurila, ou C3-8 alquila; qual-quer um desses podendo ser opcionalmente substituído por até 3 gruposselecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6, S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10,(CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou heterociclila deou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarila ou heteroci-clila também podendo ser substituído por um ou mais grupos C1-4alcóxi, ha-lo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, C(O)NR9R10, C(O)R6,S(O)nR6, SO2NR9R10, NR11C(O)NR9R10 ou (CH2)mOR5;R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mOR5,(CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10, NR11C(O)NR9R10, C(O)R6,fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, qualquer um dos grupos fenila ouheteroarila podendo ser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, hidróxi, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10, C(O)R6,NR11C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;ou R2 e um grupo R31 ou R3 e um grupo R4 adjacente podem formar um anelarila de 6 elementos fusionado ou heteroarila contendo nitrogênio, qualquerum desses podendo ser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1.4haloalquila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)R6, C(O)NR9R10 ouSO2NR9R10;R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)m^NR7R8, ou(CH2)m^fenila esse grupo fenila podendo ser opcionalmente substituído porhalo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila ou CN;R6 é C1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou NR7R8;R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, ou R7 e R8 podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 elemen-tos opcionalmente substituído por hidróxi ou metila;R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi ou NR7R8, ou, tomadosjuntos, R9 e R10 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementosopcionalmente substituída por hidróxi ou C1-4 alquila;R11 é hidrogênio ou metila;m é O, 1, 2 ou 3; en é O, 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;contanto que, quando W é CR2, Ve X são CR3 e U e Y são CR4, então, R1não seja piperidin-4-ila substituída no nitrogênio por fenila ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 6 elementos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é um com-posto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 50</formula>em que:Ve X são, cada um independentemente, CR3 ou nitrogênio; U eY são, cada um independentemente, CR4 ou nitrogênio, contanto que nomáximo três de U, V, X e Y sejam nitrogênio;R1 é fenila, naftila, heteroarila de 6 a 10 elementos, heterociclilade 6 elementos, C3-8 cicloalquila, 2,3-diidrobenzofurila, ou C3-8 alquila; qual-quer um desses podendo ser opcionalmente substituído por até 3 gruposselecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN1 (CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou he-terociclila de 5 ou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarilaou heterociclila também podendo ser substituído por um ou mais grupos C1-4alcóxi;R2 é selecionado de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila,C1-4 haloalquila, (CH2)mOR5, (CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)R6, fenila ou heteroari-la de 5 ou 6 elementos, qualquer um dos grupos fenila ou heteroarila poden-do ser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, Ci-4alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN, S(O)nR6,C(O)R6;R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, Ci-4alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila, (CH2)mOR5, (CH2)mCN,S(O)nR6, C(O)R6, fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, qualquer um dosgrupos fenila ou heteroarila podendo ser opcionalmente substituído por halo,C1-4 alquila, C1-4haloalquilal (CH2)mCN ou S(O)nR6;ou R2 e um grupo R3 podem formar um anel arila de 6 elementos fusionadoou heteroarila contendo nitrogênio, qualquer um desses podendo ser opcio-nalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mCN,(CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10;R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, (CH2)mfenila ou(CH2)mNR7R8;R6 é C1-4alquila, opcionalmente substituída por hidróxi;R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila;R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-4 alquila, opcionalmente substituída por hidróxi, ou, tomados juntos, R9 eR10 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmentesubstituída por hidróxi;m é 0, 1, 2 ou 3; en é 0, 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;contanto que, quando W é CR21 VeX são CR3 e U e Y são CR4, então, R1não seja piperidin-4-ila substituída no nitrogênio por fenila ou uma heteroarilacontendo nitrogênio de 6 elementos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que nenhum de U, V, W, X e Y represen-tam nitrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que um de U1 V, W, X e Y representamnitrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que X representa nitrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que Y representa nitrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que dois de U, V, W, X e Y representamnitrogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que XeY representam nitrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que UeY representam nitrogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que VeX representam nitrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou seu sal far-maceuticamente aceitável, em que UeX representam nitrogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que três de U, V, W, X e Y representamnitrogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 representafenila, piridila ou C3-8 alquila, opcionalmente substituído por até 3 grupos se-lecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alcenila, C2-4 alcinila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarila de 5 ou 6 elementos ou he-terociclila de 5 ou 6 elementos, qualquer grupo substituinte fenila, heteroarila ou heterociclila também podendo ser substituído por um ou mais grupos C1-4alcóxi.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que R1 representa fenila, opcionalmentesubstituído por até 3 grupos selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4alcenila, C2-4 alcinila, C14haloalquila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, (CH2)mfenila, heteroarilade 5 ou 6 elementos ou heterociclila de 5 ou 6 elementos, qualquer gruposubstituinte fenila, heteroarila ou heterociclila também podendo ser substituí-do por um ou mais grupos C1-4 alcóxi.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é substituídopor 1 ou 2 grupos.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é substituídopor pelo menos um grupo selecionado de C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, arila, ariló-xi, benzilóxi ou trifluorometóxi.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 16, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 representafenila ou um grupo heteroarila de 6 elementos, qualquer um desses podendoser opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila,(CH2)mCN, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 é substituídopor 1 ou 2 grupos.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 18, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 é substituídopor (CH2)mCN ou S(O)nR6.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 19, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R3 representahidrogênio, C1-4 alquila ou halo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que R3 representa hidrogênio.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 21, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 representahidrogênio, C1-4 alquila ou halo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que R4 representa hidrogênio.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 23, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R5 representa Ci-4 alquila, C1-4 haloalquila ou (CH2)mfenila.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R6 representa Ci--4 alquila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R6 representa Ci--4 alquila que é substituída por hidróxi.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 26, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que m representa 0,-1 ou 2.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em que m representa 0 ou 1.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 28, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que η representa 1ou 2.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 16 ou 18 a 29, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 eum grupo R3 formam um anel arila de 6 elementos fusionado ou heteroarilacontendo nitrogênio opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 ha--loalquila, (CH2)mCN, (CH2)mOR5, S(O)nR6, C(O)NR9R10 ou SO2NR9R10.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 29, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 e um grupo R3não formam um anel arila de 6 elementos fusionado ou heteroarila contendonitrogênio.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, conforme des-crito pelos Exemplos 1 a 62.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, conforme des-crito pelos Exemplos 1 a 6 ou 8 a 62.
34. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
35. Método para o tratamento de uma doença ou condição emque GPR119 desempenhe um papel, compreendendo uma etapa de admi-nistração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficaz de um compos-to como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
36. Método para regular a saciedade, compreendendo uma eta-pa de administração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficaz deum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33,ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
37. Método para o tratamento de obesidade, compreendendouma etapa de administração a um sujeito necessitado de uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 33, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
38. Método para o tratamento de diabetes, compreendendo umaetapa de administração a um sujeito necessitado de uma quantidade eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a-33, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
39. Método para o tratamento de síndrome metabólica (síndromeX), tolerância à glicose prejudicada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hi-percolesterolemia, baixos níveis de HDL ou hipertensão, compreendendouma etapa de administração a um paciente necessitado de uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 33, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 33 para uso como um medicamento.
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