COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE GPR119
Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 61/030,907, presentada el 22 de febrero del 2008. La descripción completa de esta solicitud se incorpora en la presente, en su totalidad, y para todos los propósitos. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119. Antecedentes La GPR119 es un receptor acoplado a la proteína-G (GPCR) que es expresada principalmente en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano, indica su utilidad potencial como objetivo para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los nuevos compuestos de la presente invención modulan la actividad de la GPR119 y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con GPR119, tales como, pero no limitándose a la diabetes, obesidad y trastornos metabólicos relacionados. Breve Descripción de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I:
en donde: n se selecciona de entre 0, 1, 2 y 3; m se selecciona de entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; q se selecciona de entre 0 y 1; con la condición de que m no sea cero, cuando q sea 1; Ri se selecciona del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -X4S(O)0.¡2 5a, -X4C(0)OR5a, - 40R5a, -X4C(0)R5a, -X4C(0)NR5aR5b, -X4N R5cS(O)0. 2R5a, -X4NR5cC(0)OR5a, -X4NR5cC(0)R5a, y -X4NR5cC(0)NR5aR5b; en donde R5a y Rsb se seleccionan independientemente del grupo que I consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde X4 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono; R5c se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, I heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier radical alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hklo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo y nitro; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1, a 6 átomos de carbono, -XsC(0)R6, -X5OC(0)OR6, -X5NR6C(0)OR7, -X5OR7 y -X5NR6R7; en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilq de 1 a 6 átomos de carbono, aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alqu|lo(de 0 a 4 átomos de carbono), heteroaril(de 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono), cicloalquil(de 3 a 12 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono), y heterocicloalquil(de
3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono); en donde dicho radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo y nitro; o i R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales R3 y R4 i están enlazados, forman un radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical que se selecciona del grupo que consiste de -X6C(0)R8, -X6C(0)OR8a, -X6OC(0)OR8a, -X6NR8aC(0)OR8b, -X6NR8aC(0)NR8aR8b, X6NR8aC(0)R8b, -XeORea y -X6 R8a 8b; en donde X6 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, a isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir
o mejorar la patología y/o sintomatología de dicha enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ; En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en la cual la actividad de GPR119 contribuya a la patología y/o sintomatología de la misma. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivadós N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" como grupo y como elemento estructüijal de otros grupos, por ejemplo radicales alquilo sustituidos con halo y alcoxi, puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclico espiro. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxi, y similares. El radical alquilo sustituido con halo incluye trifluororrietilo, pentafluoroetilo, y similares. El término "arilo" significa un ensamblaje de anillo monocíclico o bicíclico fusionado aromático, que contiene de 6 10 átomos de
carbono en el anillo. Por ejemplo, el término arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo . El término "arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. El término "heteroarilo" es como el definido para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son heteroátomos . Por ejemplo, el heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono i ncluye pirjidilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolini lo , benzofuránilo, benzopiranilo , benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxol , imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1 H-pirid in-2-onilo, 6-oxo-1 ,6-dih idro-piridin-3-ilo, etcétera . El término "aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alq u ilo(de 0 a 4 átomos de carbono)" , sig nifica un radical arilo tal como se describió anteriormente, conectado a través de u n g rupo alquileno. Por ejemplo, el aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alq uilo(de 0 a 4 átomos de carbono) incluye fenetilo, bencilo, etcétera . El heteroarilo también incluye los derivados N-óxido, por ejemplo , derivados N-óxido de piridina , con la sigu iente estructura :
El término "cicloalquilo" significa u n ensamblaje de anillos saturado o parcialmente insatu rado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puentes , que contiene el n úmero de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de
carbono incluye ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera. El término "heterocicloalquilo" significa un cicloalquilo, tal óomo se define en la presente descripción, siempre y cuando uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, esté reemplazado por una porción que se selecciona del grupo que consiste de radicales -O-, -N = , -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O)- o -S(0)2-, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, el término heterocicloalquijlo de 3 a 8 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -i lo, 2-oxo-piperidin-1 -i lo, etcétera. GPR119 significa receptor acoplado a la proteína G 119
(GenBank® No. de Acceso AAP72125), también referido en la literatura técnica como RUP3 y GPR116. El término "GPR119" tal como se utiliza en la presente, incluye las secuencias humanas encontradas en GeneBank número de acceso AY288416¡ las variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamífero y mutantes recombinantes de las mismas. El término "halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas que la
acompañan.. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de dicha enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. En una modalidad, con referencia a compuestos de la Fórmula I, n se selecciona de entre 0 y 1 ; m se selecciona de entre 0, 1, 2, 3 y 4; q se selecciona de entre 0 y 1; con la condición de que m no sea cero cuando q sea 1; P se selecciona del grupo que consiste de radicales -X4S(O)0-2R5a, -X4C(0)OR5a, -X4OR5a, -X4C(0)R5a, -X4C(0)NR5aR¿, -X4NR5cS(0)o-2R5a, -X4NR5cC(0)OR5a, -X4NR5cC(0)R5a, y
X NR5CC(0)NR5aR5b; en donde R5a y R5b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomó de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde X4 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono; Rsc se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, heterocicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier radical alq u ilo, cicloalq uilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustitu ido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independ ientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de radicales ^alo , ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo y nitro; R3 y R4 se seleccionan independientemente del g rupo' que consiste de u n átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -X5C(0)R6, -X5OC(0)OR6, -X5N R6C(0)OR7, -X5OR7 y -X5N R6R7 ; en donde X5 se selecciona del g rupo q ue consiste de u n en lace y u n radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona del g rupo que consiste de un átomo de hid rógeno y un radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno , u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril(de 6 a 1 0 átomos de ca rbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) , heteroaril(de 1 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) , cicloalquil(de 3 a 1 2 átomos de carbono)-alqu ilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alq uilo(de 0 a 4 átomos de carbono) ; en
donde dicho radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo y nitro; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales R3 y R4 están enlazados, forman un radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un radical que se selecciona del grupo que consiste de -X6C(0)R8, -X6C(0)OR6a, -X6OC(0)OR8a, -X6NR8aC(0)OR8b, -X6OR8a y -X6NR8aR8b; en donde X6 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R8a y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, m se selecciona de entre 0, 1, 2, 3 y 4; q se selecciona de entre 0 y 1; con la condición de que m no sea cero cuando q sea 1; y R, sea metilsulfonilo. En otra modalidad, n se selecciona de entre 0 y 1; y R2 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro y bromo. En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -X5OR7, -X5OC(0)OR6, -X5NR6C(0)OR7 y -X5NR6R7; y R4 se selecciona del grupo que consiste de radicales -X5C(0)( 6, -
X5OC(0)ORe, -X5N R6C(0)OR7, -X5OR7 y -X5N R6R7; en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un en lace, un radical -CH2- y -CH2C H2-; R 6 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un rad ical metilo, etilo e isopropilo ; R7 se selecciona del grupo que consiste de u n átomo de hidrógeno, u n radical metilo, etilo, isopropilo , pirimid inilo y bencilo; en donde dicho rad ical pirimidinilo o bencilo de R7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo y etilo; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales R3 y R están enlazados, forman u n radical piperidin ilo opcionalmente sustituido con un grupo -C(0)OR8a; en donde R8a se selecciona del grupo que consiste de u n átomo de h id rógeno e isopropilo. En otra modalidad son compuestos que se seleccionan del grupo q ue consiste de: (S)-(3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenil)-metanol; (S)-5-etil-2-(3-( 1 -(2-fluoro-4- (metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-benciloxi)-pirimidina ; (SH2-(3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pi rrolid in-3-il-oxi)-fenil)-etanol ; (S)-5-etil-2-(3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)- : fenetoxi)-pirimidina ; Isopropilcarbonato de (S)-3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsu lfonil)-fenil)-pi rrolidin-3-il-oxi)-bencilo; Isopropilcarbonato de (S)-3-(1 - (2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenetilo; 6-(( 1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-metil)-3,4-dihidroisoq u inolín-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo; 7-((1 -(4-(metilsulfon il)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-metil)-3 ,4-d ih id roisoq uinolín-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo; 6-(1 -(4-(metilsulfon il)-fenil)-
p¡rrolidin-3-il-ox¡)-3,4-d¡hidroisoquinolín-2(1 H)-carboxilato de ¡sopropilo; 7-((1 -(4-(met¡lsulfonil)-fenil)-pirrol¡din-3-il-oxi)-metil)-3,4-dihidroisoquinoiín-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo; 6-((1-(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropiio; N-meti!-1 -(4-(1 -(4-(met¡lsulfpn¡l)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenil)-metanamina; N-metil-1-(3-(1-(4-(metilsulfon¡l)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenil)-metanamina; N-bencil-N-(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolid¡n-3-il-oxi)-bencil)-etanamina;1 N-bencil-N-(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-ox¡)-bencil)-propan-2-amina; etil(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fen¡l)-pirrolidin-3-¡l-ox¡)-bencil)-carbamato de isopropilo; Isopropilcarbonato de 5-etil-2-(3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenetoxi)-pirimidina; 3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-¡l-oxi)-fenetilo; Isopropilcarbonato de 3-(1 -(2-fluoro-4-(met¡lsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-bencilo; 5-etil-2-(3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fen¡l)-pirrolidin-3-il-ox¡)-fenetoxi)-pir¡midina; etil(4-(4-(1 -(4-(metilsulfon¡l)-fenil)-pirrolid¡n-3-il-oxi)-butoxi)-bencil)-carbamato de isopropilo; etil(4-(4-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-butoxi)-feneíil)-carbamato de isopropilo; metil(4-(4-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-butoxi)-fenetil)-carbamato de isopropilo; metil(4-(4-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-butoxi)-bencil)-carbamato de isopropilo; y metil(4-(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)propoxi)-bencil)-carbamato de isopropilo. Otros compuestos de la invención se detallan en los Ejemplos y las Tablas que se presentan más adelante.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como aquella en la cual al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tié e el mismo número atómico, pero tiene una masa atómica diferente de aquella normalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen pero no se limitan a isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 1 C, 5N, 170, 180 , 35S, 18F, 36CI y 23l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radioactivo tal como 3H ó 1 C es incorporado, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos tisulares. En ejemplos particulares, se pueden utilizar 3H y 14C por su fácil preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, tal como un incremento de la vida media in vivo o una reducción en los requerimientos de dosificación. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se pueden preparar por los procedimientos convencionales, empleando
variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuadas. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de
GPR119 y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades.
La presente invención además proporciona compuestos de la invención para utilizarse en la preparación de medicamentos, para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye con la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades. Las patologías resultantes de diabetes tipo II son una alteración en la señalización de insulina en sus tejidos objetivo y una falja de las células productoras de insulina del páncreas, en secretar una cantidad apropiada de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para el tratamiento de! ésta última, incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de células ß, para disparar la liberación de insulina endógena almacenada, o la administración de insulina exógena. Ninguno de estos logra la normalización exacta de los niveles de glucosa en sangre y ambos tratamientos conllevan el riesgo de inducir hipoglucemia. Por estas razones, ha habido un intenso interés en el desarrollo de productos farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de la glucosa; por ejemplo, potenciadores de la señalización de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos
que funcionan de esta manera, están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP-1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G cognado, para estimular la producción de AMPc en las células ß-pancreáticas. El aumento del AMPc, no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina durante el ayuno o durante un estado preprandial. Sin embargo, una serie de objetivos bioquímicos de la señalización del AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, son modificados de tal modo que la respuesta secretoria de insulina se incrementa marcadamente en respuesta a un estímulo de glucosa posprandial. De acuerdo con ello, los agonistas de los nuevos GPCRs de células ß, que funcionan de modo similar, incluyendo el GPR119, también estimularían la liberación de insulina endógena y, en consecuencia, promoverían la normoglucemia en la diabetes tipo II. También se ha establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP-1, promueve la proliferación de células ß, inhibe la muerte de las mismas y, por lo tanto, mejora la masa de los islotes. Este efecto positivo sobre la masa de células ß, se espera que sea benéfico tanto en la diabetes tipo II, en donde se produce una cantidad insuficiente de insiulina, como en la diabetes tipo I, en donde las células ß son destruidas por una respuesta autoinmunitaria inapropiada. Algunas GPCRs de células ß, incluyendo la GPR119, también
están presentes en el hipotálamo, en donde modulan el hambre, la saciedad , dismin uyen el consumo de alimentos, controlan o disminuyen el peso y el gasto de energ ía . Por lo tanto, dada su función en el ci rcu ito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores , mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso. También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Así pues, a menudo existe el desarrollo concomitante de estados de enfermedades múltiples (por ejemplo, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la g lucosa , resistencia a la insulina , h iperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia , dislipidemia , obesidad o enfermedad cardiovascular, en el "sínd rome X") o enfermedades secu ndarias, las cuales claramente se presentan de manera secundaria a la diabetes (por ejemplo enfermedad renal, neuropatía periférica) . Por lo tanto, se espera que el tratamiento efectivo de la condición d iabética , resulte benéfico para tales estados de enfermedades interrelacionadas. En una modalidad de la invención , se presenta u n método para el tratamiento de u na enfermedad metabólica y/o u n trastorno relacionado al metabolismo, en u n individuo, que comprende administrarle al ind ividuo que necesite tal tratamiento, u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención ó una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades metabólicas
y trastornos relacionados con el metabolismo se seleccionan del grupo que consiste de, pero no se limitan a, hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo 1 idiopática (tipo Ib), diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA), diabetes tipo 2 de surgimiento temprano (DST), diabetes atípica juvenil (DAJ), diabetes juvenil surgida en la madurez (DJSM), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplástía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, trastornos de alteraciones de tolerancia a la glucosa (ATG), trastornos de alteraciones de la glucosa plasmática en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, trastornos de alteración de tolerancia a la glucosa, trastornos de alteración de la glucosa plasmática en ayuno, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de'piel y
tejido conectivo, ulceraciones de pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y alteraciones en la función vascular. En una modalidad de la invención, se presentan beneficios terapéuticos de los moduladores de actividad de GPR119 derivados del aumento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, neuroprotección, aprendizaje y memoria, convulsiones y neuropatía periférica. El GLP-1 y los agonistas del receptor de GLP-1 sé ha demostrado que son efectivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos neurológicos. El GLP-1 y la exendina-4 se ha demostrado que estimulan el crecimiento negral y mejoran la supervivencia celular después del retiro del factor de crecimiento, en células PC12. En un modelo en roedores de neurodegeneración, el GLP-1 y la exendina-4 restauran la actividad del marcador colinérgico, en el lóbulo frontal basal. La infusión central de GLP-1 y exendina-4, también reduce los niveles de péptido amiloide-ß en ratones y disminuye la proteína precursora amiloide en células PC12 cultivadas. Los agonistas del receptor de GLP-1 se ha demostrado que mejoran el aprendizaje en ratas y ratones en los que se ha descontinuado el receptor GLP-1, demuestran deficiencias en el comportamiento de aprendizaje. Los ratones descontinuados también exhiben un aumento en la susceptibilidad a convulsiones inducidas por kainato, las cuales pueden ser prevenidas mediante la administración de agonistas del receptor GLP-1. El GLP-1 y la exendina-4 también se ha demostrado que son efectivos en el tratamiento de degeneración nerviosa periférica inducida por
piridoxina, que es un modelo experimental de neuropatía sensorial periférica. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) también se ha demostrado que tiene efectos sobre la proliferación de células progenitoras del hipocampo y en mejorar la coordinación sensorimotora y el reconocimiento de memoria. En una modalidad de la invención, se presentan beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119. Por ejemplo, la GLP-2 y el síndrome del intestino corto (SIC). Varios estudios en animales y a partir de estudios clínicos, sé ha demostrado que la GLP-2 es una hormona trófica que desempeña una función importante en la adaptación intestinal. Su función en la regulación de la proliferación celular, apoptosis y absorción de nutrientes, ha sido bien documentada. El síndrome del intestino corto está caracterizado por la malabsorción de nutrientes, agua y vitaminas, como resultado de la enfermedad o de la remoción quirúrgica de partes del intestino delgado (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Las terapias que mejoran la adaptación intestinal se piensa que son benéficas en el tratamiento de esta enfermedad. De hecho, estudios de fase II en pacientes con SIC, han demostrado que la teduglutida, que es un análogo de la GLP-2, incrementó modestamente la absorción de fluidos y nutrientes. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados del incremento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, GLP-1, GIP y osteoporosis.
Se ha demostrado que la GLP-1 incrementa la calcitonina y la secreción y expresión del péptido génico relacionado con calcitonina (CGRP), en una línea de células C murinas (CA-77). La calcitonina inhibe la reabsorción de hueso por los osteoclastos y promueve la mineralización del hueso esquelético. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una reducida densidad mineral del hueso y por lo tanto el incremento de calcitonina inducido por GLP-1 podría ser terapéuticamente benéfico. Se ha reportado que la GIP está involucrada en la regulación ascendente de marcadores de formación de hueso nuevo en osteoblastos, incluyendo ARNm de colágena tipo I y en el incremento de la densidad mineral del hueso. De manera similar a la GLP1, la GIP también se ha demostrado que inhibe la reabsorción de hueso. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119, derivados del aumento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, PPY y vaciamiento gás;trico. La GPR119 ubicada en las células polipeptídicas pancreáticas (PP) de los islotes, se ha implicado en la secreción de PPY. Se ha reportado que PPY produce efectos profundos en varios procesos fisiológicos, incluyendo la modulación del vaciamiento gástrico y la movilidad gastrointestinal. Estos efectos hacen más lento el proceso digestivo y la incorporación de nutrientes, y por lo tanto previenen la elevación posprandial de la glucosa sanguínea. La PPY puede suprimir la ingesta de alimentos al cambiar la expresión de péptidos reguladores de la alimentación hipotalámicos. Ratones que
I sobreexpresaban PP exhibieron el fenotipo delgado con una disminuida ingesta de alimentos e índice de vaciamiento gástrico. De conformidad con lo anterior, la presente invención además proporciona un método para prevenir o mejorar la sintomatología de cualquiera de las enfermedades o trastornos anteriormente descritos, en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administración y Composiciones Farmacéuticas", infra) de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará, dependiendo de la vía de administración, el trastorno particular que se está tratando y el efecto deseado. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas, mediante cualquiera de los modelos normales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea por sí solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, está indicado que se obtienen sistemáticamente resultados satisfactorios a dosis diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100
mg , administrados conven ientemente , por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada . Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral comprenden desde aproximadamente 1 hasta 50 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier vía de administración convencional , en particular por vía enteral , por ejemplo oral , por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas , o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica , por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio . Las composiciones farmacéuticas q ue comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de u na sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un veh ículo o d iluyente farmacéuticamente aceptable , se pueden fabricar de manera convencional por los métodos de mezclado, g ranulado o recubrimiento . Por ejemplo , las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingred iente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa , dextrosa , sacarosa , manitol, sorbitol , celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol ; pa ra tabletas también c) agl utinantes , por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón , gelatina , tragacanto , metilcelulosa, carboximetilcelu losa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desinteg rantes,, por
ejemplo almidones, agar, ácido alg ínico o su sal sódica , o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas . Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes , tales como agentes conservadores, estabilizantes, h umectantes o emulsificantes, promotores de solución , sales para reg ular la presión osmótica , y/o amortig uadores. Además, tam bién pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas, i ncluyen u na cantidad efectiva de u n compuesto de la presente invención con un vehículo. U n veh ículo puede incluir disolventes farmacológ icamente aceptables absorbibles para ayudar a pasar a través de la piel del huésped . Por ejemplo, los aparatos transdérmicos están en forma de una Venda que comprime un elemento de respaldo, u n reservorio que contenga el compuesto, opcionalmente con veh ículos , opcionalmente una barrera de control de velocidad para d istribuir el compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada sobre u n periodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurár el dispositivo a la piel . También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica , por ejemplo para la piel y ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ung üentos, cremas o geles conocidos en la técnica . Éstos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, mejoradores
de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas, en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinérgicos con otros agentes contra la obesidad, agentes anorécticos, agentes supresores del apetito y agentes relacionados. La dieta y/o ejercicio también pueden tener efectos sinérgicos. Los agentes contra la obesidad incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la secreción/transferencia microsomal de triglicéridos de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colescistocinina-A (CCK-A), inhibidores de la reincorporació de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulantes de melanocitos, agonistas del receptor de canabinoide 1 [por ejemplo, compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2006/047516), antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir Orlistat), agentes anorécticos (tales como agonistas de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del
receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, antagonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagon, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokin'e™), proteínas humanas relacionadas con agutí (PHRA), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y agentes supresores del apetito (por ejemplo bupropión). Cuando los compuestos de la invención son administrados junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados concomitantemente, por supuesto, variarán, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del tipo de fármaco específico utilizado, del trastorno que está siendo tratado, etcétera. Una preparación combinada o composición farmacéutica, puede comprender un compuesto de la invención tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cuando menos un ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de 'a insulina y miméticos de la misma; secretagogos de insulina ¡ tales como sulfonilureas, por ejemplo Glipizida, gliburida y Amaril; ligándos del receptor de sulfonilurea insulinotrópico tales como meglitiiiiidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sinfetasa
cinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar al glucagon), análogos de GLP-1 tales como Exendiná-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 de la Publicación Internacional de Patente WO 00/34241), MK-Ó431, saxagliptina, GSK23A; un degradador de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencenesulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, descrito en la Publicación de Patente WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, que es un agonista de PPAR-gamma que no es dél tipo de la glitazona, por ejemplo GI-262570; inhibidores de diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT), tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005044250, WO 2005013907; WO 2004094618 y WO 2004047755; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo lovastatina y compuestos relacionados tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,231,938, pitavastatina, simvastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos
i descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 4,448,784 y 4,450,171, pravastatina y compuestos relacionados tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,346-227, cerivastatina, mevastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 3.983J40, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y compuestos de estatina relacionados, descritos en la Patente Norteamericana U.S. 5,753,675; rivastatina, análogos de pirazól de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,613,610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Solicitud Internacional de Patente PCT WO 86/03488; 6-[2-(pirról- -il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S.4,647,576; SC-45355 de Searle (que es un derivado del ácido pentanodioico sustituido en la posición 3) dicloroacetato; análogos de imidazol de la mevalonolactona como los descritos en la Publicación Internacional de Patente PCT WO 86/07054; derivados del ácido 3-carbóxi-2-hidroxi-propanfosfónico, como los descritos en la Patente Francesa No. 2,596,393; pirrol disustituido en las posiciones 2,3; furáno y derivados de tiofeno como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 02210254; análogos de naftilo de la mevalonolactona, como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,686,237; octahidronaftalenos tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,499,289, análogos ceto de la mevinolina
(lovastatina), como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2; y derivados de quinolina y piridina como los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,506,219 y 5,691,322. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA reductasa adecuados para utilizarse en la presente, se describen en la Patente Británica GB 2205837; inhibidores de la escualeno sintetasa; FXR (receptor X de farnesoide) y ligandos del LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; , c) un agente contra la obesidad o agente regulador del apetito, tal como un modulador de la actividad de CB1, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), agonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHYR), agonistas del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1 y otros péptidos derivados del Pre-proglucágon; antagonistas de NPY1 ó NPY5; moduladores de NPY2 y NPY4; agonistas del factor liberador de corticotropina; moduladores del receptor-3 de la histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC); inhibidores de ??-ß-HSD-l; moduladores del receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta-3, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta-3 conocidos tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,541,204; 5,770,615; 5,491,134;
,776,983 y 5,488,064; un modulador del receptor beta tiroideo, tal como un ligando receptor tiroideo tal como los que se describen en la Publicación Internacional de Patente WO 97/21993 (U. Cal SF) WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio); un inhibidor de SCD-1, tal como los descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2005/011655; un inhibidor de lipasa, tal como Orlistat o ATL-962 (Alizima); agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, BVT-933 (Biovitrum)); inhibidores o agentes liberadores de la reincorporación de monoamina, tales como fenfluramina, dexfenflura riina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol; agentes anorécticos tales como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro); leptina y moduladores del receptor de leptina; fentermina, leptina; bromocriptina; dexamfetamina; amfetamina; fenflura ina; dexfenfluramina; sibutramina; Orlistat; dexfenfluramina; mazindol; fentermina; fendimetrazina; dietilpropión; fluoxetina; buprópión; topiramato; dietilpropión; benzofetamina; fenilpropanolamina o ecopipam; efedrina; pseudoefedrina; d) agentes antihipertensivos tales como diuréticos de asa, tales como el ácido etacrílico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima angiotensina convertasa (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril,
moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de Na-K-ATPasa membranal tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo tiorfán, terteo-tiorfán, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores del receptor beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisopirolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del banal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; inhibidores de la aldosterona sintetasa; y antagonistas duales de ET/AII tales qomo aquellos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 00/01389; e) un compuesto que incrementa el HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol, tal como Zetia® y KT6-971; g) análogos de Apo-A1 y miméticos; h) inhibidores de trombina, tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de aldosterona, tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona;
j) inhibidores de la agregación plaquetaria, tales gomo la aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa, por ejemplo femara, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineopiásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína cinasa, tales como un inhibidor del receptor de tirosina cinasa PDGF, de preferencia Imatinib ({N-{N-{5-[4 (4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido[-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina}), descritos en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0564409 como Ejemplo 21 ó 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluórornetil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida descrita en la Solicitud de Patente WO 04/005281 como Ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor de 5-HT4, tal como tegaserod, ue se describe en la Patente Norteamericana U.S. 5510353 como Ejemplo 13, hidrógeno maleato de tegaserod, cisaprida, cilansetfon; n) un agente para el tratamiento del abuso del tabaco, por ejemplo agonistas parciales del receptor de nicotina, hipoclorito de bupropión (también conocido con el nombre comercial de Zyban® y terapias de reemplazo de nicotina;
o) u n agente para el tratamiento de la disfunción eréctil, por ejemplo agentes dopaminérgicos tales como apomorfina) , agentes ADD/AD H D (por ejemplo, Ritalin®, Strattera®, Concerta® y Adderall®)); p) un agente para el tratamiento del alcoholismo , tal como antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona (también conocida con el nombre comercial de ReVia® y nalmefeno) , disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse®) , y acamprósato (también conocido con el nombre comercial Campral®)) . Ade;más, también se pueden coadministrar agentes para reduci r los síntomas de abstinencia de alcohol , tales como benzodiazepinas, bloqueadores beta , clonidina , carbamazepina , pregabalina, y gabapentina (Neu rontin®); q) otros agentes q ue son útiles incluyendo agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2) ; antidepresivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac®)) ; agentes pa ra mejorar la capacidad cog n itiva (por ejemplo, clorhid rato de donepezil (Aircept™ ) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa) ; agientes neuroprotectores (por ejemplo mema ntina) ; medicamentos antipsicóticos (ziprasidona (Geodon®) , risperidona (Risperdal®) , y olanzapina (Zyprexa®)) ; o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas , por ejemplo un paquete que comprende a) un primer agente que es
un compuesto de la invención tal como se describe en la presente, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El paquete puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en la presente, significa que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende incluir los regímenes de tratamiento eh los cuales los agentes no necesariamente son administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente, significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son administrados a un paciente simultáneamente en forma de una sola forma farmacéutica o entidad. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son administrados a un paciente en forma de entidades separadas, de manera ya sea simultánea, concurrente o secuencial, sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo I a administración de 3 ó
mas ingredientes activos. Procesos para Preparar Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, podrá ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en caso que éstos se quiera que estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de conformidad con una práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups en Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. En los siguientes esquemas de reacción, se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención. Un técnico en la materia apreciará que estos métodos son representativos y que de ninguna manera son inclusivos de todojs los métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los radicales en los esquemas de reacción, son como los descritos en la Fórmula I).
Esquema de Reacción I
Condiciones de Mitsunnbu
Un compuesto de la Fórmula I puede elaborarse al hacer reaccionar un electrófilo de la Fórmula la, en donde X es un grupo saliente adecuado tal como F, Cl, OTf o similar, y una hidroxiamina de la Fórmula Ib, en un disolvente adecuado tal como DMF, NMP, acetpnitrilo o similar, en presencia de una base adecuada tal como K2C03, Cs2C03 y similar, a una temperatura elevada de alrededor de 100°C, para obtener un intermediario de la Fórmula le. Este intermediario puede entonces ser tratado bajo condiciones de Mitsunobu (para una revisión, véase Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28(2), 127-164), para obtener el compuesto I deseado. En este esquema, los sustituyentes R1 a R4 pueden ser acarreados durante el transcurso de la síntesis, o ser protegidos durante las reacciones químicas y ser desprotegidos al final, o pueden acarrearse como precursores y ser funcionalizados después de esta secuencia.
Esquema de Reacción II
Id Alternativamente, un compuesto de la fórmula I, se puede elaborar al hacer reaccionar el Intermediario le con un reactivo sulfonilante de la Fórmula lia, en donde R es un grupo alquilo o un grupo arilo, y X es un grupo saliente tal como Cl, Br y similar, en un disolvente adecuado tal como trietilamina, piridina y similar, para generar un intermediario de la Fórmula llb. Este intermediario puede entonces hacerse reaccionar con un fenol de la Fórmula Id, en un disolvente adecuado tal como NMP y similar, a una temperatura elevada tal como de 100 a 160°C, para obtener el compuesto I. En este esquema, los sustituyentes R1 a R4 pueden ser acarreados durante el transcurso de la síntesis, ó ser protegidos durante las reacciones químicas y ser desprotegidos al final, o pueden acarrearse como precursores y ser funcionalizados después de esta secuencia. Las descripciones detalladas de las síntesis de los compuestos de la invención, se presentan en los Ejemplos, infra. Procesos Adicionales para Preparar los Compuestos de la
Invención Un compuesto de la invención se puede preparar en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, haciéndo reaccionar la base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, uria sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención , se puede preparar haciendo reaccionar el ácido libré del compuesto con una base orgán ica o inorgán ica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de 'a invención se pueden preparar utilizando sales de las matjerias primas o intermediarios. El ácido libre o la forma base libre de los compuestos de la invención , se pueden preparar a partir de la correspond iente sal de ad ición ácida o sal de adición básica , respectivamente. Por ejemplo , un compuesto de la invención en forma de sal de adición ácida, se puede transformar en la correspondiente base l ibre mediante un tratamiento con una base adecuada (por ejemplo , u na solución de hidróxido de amonio, hid róxido de sod io y similares) . Un compuesto de la invención en forma de sal de ad ición básica , se puede transformar en el correspondiente ácido libre mediante u n tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorh ídrico, etc.). Los compuestos de la invención en forma no oxidada sé pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención , mediante u n tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, a¿ufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina , borohidruro de litio, borohid rufo de
sodio o similares) en un disolvente orgán ico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso o similares) a una temperatura de 0 a 80°C. Los derivados profármaco de los compuestos de la invención , se pueden preparar mediante métodos conocidos por los técnicos en la materia (por ejemplo, para mayores detalles véase Saulnier et al. , (1 994) , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol . 4, p. 1 985) . Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbanoclorhidrato de 1 , 1 -aciloxialquilo , carbonato de para-nitrofen ilo o similares). Se pueden preparar derivados protegidos de los compuestos de la invención , por medios conocidos por los técnicos en la materia . U na descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción , se pueden encontrar en T. W. Green , "Protecting Groups en Organic Chemistry", 3a edición , John Wiley and Sons, I nc. , 1 999. ' Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención , en forma de solvatos (por ejemplo, hid ratos) . Los hidratos de compuestos de la presente invención , se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a pa rtir de una mezcla acuosa/de disolventes orgánicos, empleando d isolventes tales como dioxina , tetrahidrofurano o metanol . Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma
de estereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mézcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiónrieros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoisoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas). Los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía o, de preferencia, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Entonces, el enantiómero ópticamente puro se recupera junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que o produzca racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por un proceso que incluye: (a) aquel de los esquemas de reacción I y II; y (b) opcionalmente transformar un compuesto de la invención
en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente, transformar una forma de sal de un compuesto de la invención, en una forma no salina; 1 (d) opcionalmente, transformar una forma no oxidada de un compuesto de la invención, en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente, transformar una forma N-óxido dé un compuesto de la invención, en una forma no oxidada; (f) opcionalmente, resolver un isómero individual dé un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente, transformar un compuesto no derivado de la invención, en un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente, transformar un derivado profármaco de un compuesto de la invención, en una forma no derivada. Hasta el momento la producción de las materias primas no se ha descrito particularmente, pero los compuestos son conocidos o se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos en la técnica, o de la manera descrita en los Ejemplos que se presentan a continuación. i Un técnico en la materia observará que las transformaciones anteriores sólo son representativas de métodos de preparación de los compuestos de la presente invención y que se pueden utilizar de manera similar otros métodos conocidos. EJEMPLOS
Ejemplo 1 6-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-carbox¡lato de (S)-isopropilo
le m Paso A: Una solución del compuesto 1a (1.00 g, 5.8 mmol) y
(S)-3-hidroxipirrolidina (518 mg, 6.9 mmol) en DMF (5.2 ml_), se trató con K2C03 (2 g, 14.4 mmol) y se calentó a 100°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vació en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y purificó sobre gel de sílice, utilizando un gradiente lineal de 0-100% de acetato de etilo en hexano. para obtener el compuesto 1b; EMIEA m/z para (M+ + H + ) CHH 5N03S calculada 241.1, encontrada 241.2. Paso B. Una solución del compuesto 1c HCI (0.500 g, 2.1 mmol)
en agua (3.5 mL) y dioxano (3.5 mL), se enfrió a -5°C y se trató, con una solución acuosa de NaOH al 50% (164 mg, 4.1 mmol). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 mediante la adición de HCI 1M y posteriormente se agregó por goteo una solución de cloroformiato de isopropilo en tolueno (2.05 mL de una solución 1M, 2.05 mmol). Él pH se volvió a ajustar a 9 con NaOH 1 M y la reacción se agitó durante 1 hora a -5°C y posteriormente se alcalinizó con NaOH al 50%. La mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con éter y las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó con HCI concentrado y se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó, para obtener el compuesto 1d, el cual se utilizó sin mayor purificación. EMIEA m/z para (M+ + H+) C13H17N03 calculada 236.1, encontrada 236.1 Paso C. Una solución fría (0°C) del compuesto 1b (50.0 mg,
0.207 mmol), el compuesto 1d (48.8 mg, 0.207 mmol) y trifenilfosfina (81.0 mg, 0.308 mmol) en THF (1 mL), se trató con azodicarboxilato de dietilo (48.9 L, 0.311 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y posteriormente se trató con H20 y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Mg2S04), se filtró y concentró. El material crudo se purificó por CLAR activada por masa para obtener el compuesto del título; H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H),
4.99 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H) EMIEA: calculada para: [M + H]+ C24H3oN205S: 459.6 encontrada: 459.1 Ejemplo 2 6-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-3,4- ? dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo
Paso A. Una mezcla de 1 ,2-difluorometil-sulfonilbenceno (2.484 g, 12.92 mmol), clorhidrato de 3-(R)- hidroxipirrolidina (1.917 g, 15.51 mmol) y K2C03 (4.47 g, 32.31 mmol) en DMF (13 ml_), se calentó a 100°C y se mantuvo así toda la noche. La mezcla de reacción se vació en H20 y se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en Si02 (ISCO, 0-80% de EtOAc en hexanos), para obtener el alcohol. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.49 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H),
4.59 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.08 (m,i2H); EMIEA calculada para [M + H]+ C H^FNOsS: 260.3, encontrada:
260.0. Una muestra del intermediario alcohol (1 g, 3.9 mmol), se ¡trató con diclorometano (30 mL) y piridina (915 mg, 11.6 mmol). La reacción posteriormente se trató con cloruro de metansulfonilo (663 mg, 5.8 mmol) y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se sometió a extracción con HCI 1M dos veces. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron, se evaporaron y purificaron sobre gel de sílice, utilizando un gradiente lineal de 0 a 100% de acetato de etilo en hexano, para obtener el compuesto 2b; EMIEA m/z para (M+ + H+) C^HreFNOsSa calculada 338.1, encontrada 338.2. Paso B. Una mezcla del compuesto 2b (101.3 mg, 3.0 mmol), el compuesto 1d (70.6 mg, 3.0 mmol) y carbonato de cesio (195,7 mg, 6.0 mmol) en DMF (2.5 mL), se calentó a 150°C durante 5 minutos en un reactor de microondas. La reacción posteriormente se vació en H20 y se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por CLAR activada por masa, para obtener el compuesto 2; EMIEA calculada para [M + H]+ C24H29FN2O5S: 477.2, encontrada: 499.1 (M + Na+). Ejemplo 3 6-((1-(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-metil)-3,4- , dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo
Una muestra de 6-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de isopropilo (130 mg, 0.52 mmol), se trató con DCM (3 mL), colidina (95 mg, 0.78 mmol) y anhídrido metansulfónico (118 mg, 0.68 mmol) y se dejó en agitación durante 2 horas. El disolvente posteriormente se removió, y el residuo se trató con el enantiórnero del compuesto 1b (199 mg, 0.83 mmol) y DMF (2 mL) seguido por NaH (40 mg, 1.7 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la reacción fue detenida con una solución saturada de NH4CI (5 mL). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se sometió a extracción con agua y con HCI 1M. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron, se evaporaron y purificaron sobre gel de sílice, utilizando un gradiente lineal de 0 a 100% de aceta¡to de etilo en hexano, para obtener el material del título: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.58 (m, 2H), 4.98 (m,' 1H), 4.59 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (mj 4H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H); EMIEA m/z para (M+ + H+) C25H32N205S calculada 473.2, encontrada 473.2. ' Ejemplo 4 7-((1-(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-metil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de (S)-isopropilo
Siguiendo el mismo procedimiento que en el compuesto 3, excepto que se utilizó 7-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de isopropilo como el alcohol, se obtuvo el material del título; H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.57 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H); EMIEA m/z para (M+ +; H + ) C25H32N205S calculada 473.2, encontrada 473.1. Ejemplo 5 (S)-N-metil-l -(4-(1-(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenil)- metanamina
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Paso C, el compuesto 1b (112 mg, 0.464 mmol), 4-hidroxibenzaldehído (56.8 mg, 0.465 mmol) y trifenilfosfina (182 mg, 0.693 mmol) en THF (2 mL), se trataron con azodicarboxilato de dietilo (110 pl_, 0.697 mmol), para obtener el intermediario aldehido, el cual se utilizó después sin mayor purificación. EMIEA m/z para (M+ + H + ) C1BH19N04S calculada 346.1, encontrada 346.1. Una solución del intermediario aldehido (192 mg, 0.556 mmol) y metilamina (2.8 mL, 2.0M en THF, 0.556 mmol) en ácido acético (48
µ!_), metanol (2 mL) y THF (0.5 mL), se trató con cianoborohidruro de sodio (52.4 mg, 0.834 mmol) y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHC03 (ac.) y una solución acuosa saturada de NaCI. La fase de EtOAc se colectó, se secó (Mg2S04), se filtró, se concentró y purificó por CLAR activada por masa, para obtener el compuesto 5. CLAR/EM: calculada para: [M + H]+ Ci9H25N203S: 361.5 encontrada: 361.2. Ejemplo 6 (S)-N-metil-1-(3-(1-(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-fenil)- metanamina:
(S)-N-metil-1-(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3- il-oxi)-fenil)-metanamina: Utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 5, pero empleando 3-hidroxibenzáldehído, se obtuvo el compuesto 6; EMIEA: calculada para: [M + H]+ dgHzs aOaS.361.5 encontrada: 361.2 Siguiendo los procedimientos señalados para los compuestos 5 y 6, sustituyendo las aminas apropiadas o haciendo operaciones simples después de la aminación reductiva, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Tabla 1
Ejemplo 14 etil(3-(1 -(4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin-3-il-oxi)-benc¡l)-carbamáto de (S)-isopropilo:
¾W Ejemplo 14
Paso A: Utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1d, pero empleando el compuesto 14a, se obtuvo el compuesto 14b. EMIEA: calculada para [M + H]+ CnH16N03: 210.1, encontrada: 210.1. Paso B: Utilizando un procedimiento similar al descrito pa a el compuesto 2b, pero empleando el compuesto 1b como materia prima, se obtuvo el compuesto 14c. EMIEA: calculada para: [M+H]+ C12H18N05S2: 320.0 encontrada: 320.1.
Paso C: Utilizando un procedimiento similar al descrito pata el Ejemplo 2, empleando el compuesto 14b y el compuesto 14c, se obtuvo el compuesto 14d. EMIEA: calculada para: [M + H] + C22H29N2O5S: 433.2 encontrada: 433.2. Paso D: Una solución del intermediario compuesto 14c (40 mg,
0.092 mmol) en THF (1 mL), se trató con NaH (18 mg, 0.46 mmol) y bromoetano (10 µ?_, 0.14 mmol) y se calentó en un tubo sellado a I 90°C durante 12 horas. La mezcla se vació en agua y se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI, posteriormente se colectó, se secó
(Mg2S04), se filtró, se concentró y se purificó por CLAR activada por masa, para obtener el compuesto 14; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), ;5.11 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); EMIEA: calculada para: [M + H]+ C24H33N205S: 461.2 encontrada: 461.1. Siguiendo los procedimientos señalados para el compuesto 14, sustituyendo los haluros de alquilo apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Tabla 2
Ejemplo 18 Carbonato de (S)-3-(1 -(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)-pirrolidin|-3-il- oxi)-bencilisopropilo
Paso A. Una mezcla del compuesto 18a (84 mg, 0.69 mmol), compuesto 2b (153 mg, 0.45 mmol), y carbonato de potasio (125 mg, 0.90 mmol) en DMF (2.5 mL) se calentó a 80°C y se mantuvo así toda la noche. La mezcla de reacción se vació en NaOH 1N (ac.) y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y purificaron sobre gel de sílice, utilizando un gradiente lineal de 0 a 100% de EtOAc en hexano, para obtener el compuesto del título 18b; E IEA calculada para [M + H]+ C18H20FN2O4S: 366.1, encontrada: 366.1 Paso B. Una solución del compuesto 18b (30 mg, 0.082 mmol) en THF (1 mL), se trató con cloroformiato de isopropilo (90 µ?, 1.0M en THF, 0.090 mmol) seguido por KHMDS (174 µ?, 0.5M en tolueno, 0.090 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR activada por masa, para obtener el compuesto 18; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d
7.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.89 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.7, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H); CLAR/MS: calculada para: [M + H]+ C22H27FNO6S: 452.2 encontrada: 452.2 Al repetir el procedimiento señalado para el compuesto H8 y sustituyendo el hidroxialquilfenol apropiado, se obtuvieron los compuestos de la Tabla 3. Tabla 3
Ensayos Biológicos Generación de una Línea Celular Estable
Se mantuvieron células Flp-ln-CHO (Invitrogen, Cat. # R758-07) en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero fetal bovino, 1% de mezcla de antibióticos y L-glutamina 2 mM. Las células fueron transfectadas con una mezcla de ADN que contenía GPR119 humano en el vector pcDNA5/FRT y el vector pOG44 (1:9), utilizando Fugéne6 (Roche), de conformidad con las instrucciones del fabricante. Después de 48 horas, el medio se cambió a medio suplementado con 400 Mg/mL de higromicina B para iniciar la selección de las células transfectadas de manera estable. Ensayo de AMP Cíclico en la Línea Celular Estable Para probar la actividad de los compuestos de la invención, se cosecharon células Flp-ln-CHO-hGPR119 y se resuspendieron en DMEM más 3% de suero fetal bovino agotado de lípidos. Se inocularon 4 µ?_ de células en placas de 384 pozos, a una densidad de 15,000 células/pozo. Se agregó IBMX (3-ixobutil-1 -metil-xantina) I a las células a una concentración final de 1 mM, seguido pór la adición de 500 nL del compuesto por ser probado. Las células se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Se le agregaron a las células volúmenes ¡guales (20 µ?) de los reactivos HTRF, anti-cAMP-criptato y cAMP-XL665. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se leyeron en un lector de HTRF, de conformidad con las instrucciones del fabricante. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, produjeron un incremento, dependiente de la concentración, del nivel de AMPc intracelulaf. El
compuesto de la invención mostró u na C E50 de entre 1 x 1 0"5 y 1 x 1 0" 10M , de preferencia menor de 500 n M , más preferiblemente menor de 100 nM . Se presentan datos específicos de CE50 para alg unos de los compuestos de la invención, en la tabla, infra: Tabla de Actividad Biológica
Debe entenderse que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente, son únicamente para propósitos ilustrativos y que es posible que los técnicos en la materia realicen va rias modificaciones o cambios en los mismos, los cuales se pretende que q ueden incluidos dentro del espíritu de la presente descripción y los alcances de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones , patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se i ncorporan como referencia para todos los propósitos.