CN102056900A - 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗或预防与GPR119活性相关的疾病或障碍的方法。式(I)是以下化合物
Figure 200980121028.8_AB_0
其中A可以具有至多2个被-C(O)-取代的环-CH2-基团，并且可以被至多2个双键部分不饱和；W1和W2独立地选自CR10和N；其中R10选自氢和C1-6烷基；Y1选自NR11、O和S；其中R11选自氢和C1-6烷基；Y2和Y3独立地选自CH和N；Y4选自CH2、OCH2和NR15；其中R15选自氢和C1-6烷基；或其可药用盐。

Description

作为GPR119活性调节剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年4月7日提交的美国临时专利申请61/043,100的优先权权益。该申请的全部公开内容被全部且为全部目的引入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物和包含所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物治疗或预防与GPR119活性相关的疾病或障碍的方法。
背景
GPR119是一种主要在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)。人GPR119受体的表达谱表明其作为用于治疗肥胖和糖尿病的靶点具有潜在效用。本发明的新化合物调节GPR119活性，且因此期望用于治疗GPR119相关疾病或障碍，例如但不限于糖尿病、肥胖和相关的代谢性疾病。
发明概述
一方面，本发明提供了式I化合物：
Figure BPA00001269358600011
其中：
A可以具有至多2个被-C(O)-取代的环-CH2-基团，并且可以被至多2个双键部分不饱和；
m和n独立地选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；
t1、t2、t3和t4各自独立地选自0、1和2；
R1选自氢、氰基、-X1S(O)0-2X2R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1C(O)OR6a、-X1R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、-NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C1-8环烷基；其中所述R6a的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)R8和-C(O)OR8；其中R8选自氢和C1-6烷基；
R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-C(O)OR17、-C(O)R19和-C(O)NR17R18；其中R17和R18独立地选自氢和C1-6烷基；或R17和R18与连接R17和R18的氮原子一起形成C3-8杂环烷基；R19选自C1-6烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R5选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R6选自羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C2-6链烯基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基和-X3OR20、-NR20X3OR21、-C(O)OR20；其中X3选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR10和N；其中R10选自氢和C1-6烷基；
Y1选自NR11、O和S；其中R11选自氢和C1-6烷基；
Y2和Y3独立地选自CH和N；且
Y4选自CH2、OCH2和NR15；其中R15选自氢和C1-6烷基。
第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物或N-氧化物衍生物、单个异构体及异构体混合物；或其可药用盐，以及一种或多种适宜的赋形剂。
第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中调节GPR119活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症候，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或N-氧化物衍生物、单个异构体及异构体混合物，或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在动物中治疗其中GPR119活性对所述疾病的病理和/或症候起作用的疾病。
第五方面，本发明提供了用于制备式I化合物与其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体及异构体混合物、及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团和作为其它基团的结构单元、例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构单元，“烷基”可以是直链的、支链的、环状的或螺环状的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选是苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基等。“C6-10芳基C0-4烷基”是指经亚烷基连接的如上文所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基还包括N-氧化物衍生物，例如，具有以下结构的吡啶N-氧化物衍生物：
Figure BPA00001269358600041
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的含有所示数目环原子的单环、稠合双环或桥多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”是指如本申请所定义的环烷基，条件是所示的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所替代，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，用于本申请来描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基等。
GPR119是指G蛋白偶联受体119(GenBank登记号AAP72125)，在文献中也称为RUP3和GPR116。本文所用的术语GPR119包括在GeneBank登记号AY288416中记载的人序列、天然存在的等位基因变体、哺乳动物同源物(ortholog)以及其重组突变体。
“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗其中调节GPR119活性可以预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症候的疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，对式I化合物而言，是式Ia化合物：
Figure BPA00001269358600051
其中：
A可以具有被-C(O)-取代的环-CH2-基团；
t1选自0和1；
R1选自氢、氰基、-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、-NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C1-8环烷基；其中R6a的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-C(O)OR17、-C(O)R19和-C(O)NR17R18；其中R17和R18独立地选自氢和C1-6烷基；或R17和R18与连接R17和R18的氮原子一起形成C3-8杂环烷基；R19选自C1-6烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R6选自羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C2-6链烯基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基和-X3OR20、-NR20X3OR21、-C(O)OR20；其中X3选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
W2选自CR10和N；其中R10选自氢和C1-6烷基；
Y1选自NH、O和S；且
Y2和Y3独立地选自CH和N；
Y4选自CH2、OCH2和NR15；其中R15选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，A可以具有被-C(O)-取代的环-CH2-基团；t1选自0和1；且R1选自氢、氰基、-S(O)0-2X2R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1R6a、-X1C(O)OR6a和-S(O)0-2X2OR6a；其中X1选自键和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基和任选地被C1-6烷基取代的C1-10杂芳基。
在另一个实施方案中，R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自叔丁基、吡啶基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑-5-基、四唑基和环丙基；其中R9的所述吡啶基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑-5-基、四唑基或环丙基任选地被选自卤素、氰基、三氟甲基、异丙基、甲基、乙基、甲氧基-羰基、二甲基-氨基-羰基、氨基-羰基和吗啉代-羰基的基团取代。
在另一个实施方案中，R6选自氟、氯、溴、三氟甲氧基、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、3-甲氧基丙-1-烯基、甲氧基-丙基、乙烯基、苯基、吡唑基、5-氯戊-1-烯基、羟基-丙基、甲氧基-乙基-氨基和吗啉代；W2选自CH和N；Y1选自NH、O和S；且Y2和Y3独立地选自CH和N；Y4选自CH2、OCH2和NCH3。
在另一个实施方案中，化合物选自：
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-甲氧基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(3-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-溴-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-甲氧基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2，3-二氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-6-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
5-氟-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
1-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪；
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪；
5-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-噁二唑；
3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)丙-1-醇；
5-乙基-2-(4-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮；
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-溴-2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-氯-2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺；
(2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(吗啉代)甲酮；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶；
(E)-5-乙基-2-(4-(2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-乙烯基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)联苯基-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
(E)-2-(4-(2-(5-氯戊-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
(E)-4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇；
3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇；
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺；
4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吗啉代；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
N-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-4-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；和
N-(1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲磺酰胺。
另外的本发明化合物详见下文实施例和表格I。
药理学和应用
本发明的化合物调节GPR119的活性，因此可用于治疗其中GPR119的活性对疾病的病理和/或症候起作用的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备治疗其中GPR119活性对疾病的病理和/或症候起作用的疾病或障碍的药物的本发明化合物。
造成II型糖尿病的病理学是胰岛素信号传导在其靶组织处受损，并且胰腺中产生胰岛素的细胞不能响应于高血糖信号而分泌适宜水平的胰岛素。目前治疗后者的疗法包括β-细胞的ATP-敏感型钾通道抑制剂，其引起内源性的胰岛素储备的释放，或者施用外源性的胰岛素。这两种方式都不能实现血糖水平的精确正常化，而且都具有引起低血糖的风险。由于这些原因，开发以葡萄糖依赖性的机制发挥作用的药物，即葡萄糖信号传导增强剂，是非常令人关注的。以这种方式发挥作用的生理信号系统已被充分描述，包括肠肽GLP-1、GIP和PACAP。这些激素通过其相应的G蛋白偶联受体发挥作用，刺激胰腺β-细胞中cAMP的产生。升高的cAMP在空腹或餐前阶段不会显示造成刺激胰岛素释放。但是，cAMP信号传导中的一系列生物化学靶点，包括ATP-敏感型钾通道、电压敏感型钾通道和胞吐机制，被修饰，由此对餐后血糖刺激的胰岛素分泌响应被显著增强。因此，新的具有类似功能的β-细胞GPCR、包括GPR119的激动剂也刺激内源性胰岛素的释放，由此促进II型糖尿病的血糖浓度的正常。也已经确定，升高的cAMP、例如由于GLP-1的刺激而升高，促进β-细胞增殖、抑制β-细胞死亡，并因此增加胰岛。预期这种对于β-细胞团的正性作用将有益于其中胰岛素生成不足的II型糖尿病和其中β-细胞被不适当的自身免疫反应所破坏的I型糖尿病。
一些β-细胞的GPCR，包括GPR119，也存在于下丘脑中，在那里它们调节饥饿、饱腹感、减少食物摄取、控制或降低体重以及能量消耗。因此，根据其在下丘脑循环中的功能，这些受体的激动剂或反激动剂能减轻饥饿、促进饱腹感并由此调节体重。
还已经确定，代谢疾病对其它生理系统具有负面影响。因此，经常共同出现多种疾病状态(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合征”中的心血管疾病)或者明显是继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经疾病)。因此，预期糖尿病病症的有效治疗也将对所述相关疾病状态有益。
本发明的一种实施方案是治疗个体的代谢疾病和/或代谢相关病症的方法，该方法包括向有需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。所述代谢疾病和代谢相关病症选自但不限于高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫型糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年发病的非典型糖尿病(YOAD)、年轻人成熟期发病型糖尿病(maturity onset diabetes of the youth)(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成型术后再狭窄、外周血管病、间歇性跋行、心肌梗死(例如坏死或凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量异常(IGT)的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗死、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量异常的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损(impaired vascular compliance)。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自GIP和PPY水平的增加。例如，神经保护、学习与记忆、癫痫发作(seizures)和外周神经病。
已经显示GLP-1和GLP-受体激动剂对神经变性疾病和其它神经病学障碍的治疗有效。GLP-1和exendin-4已经显示在PC12细胞中在生长因子撤出后增加细胞存活并刺激神经突长出。在啮齿类动物的神经变性模型中，GLP-1和exendin-4恢复基底前脑中的胆碱能标记物活性。中枢输注GLP-1和exendin-4还减少小鼠中淀粉样-β肽的水平，并降低培养的PC12细胞中淀粉样前体蛋白的量。GLP-1受体激动剂已经显示增强大鼠的学习，GLP-1受体敲除小鼠显示在学习行为方面有缺陷。敲除小鼠还表现出对红藻氨酸盐(kainate)-诱发的癫痫发作的易感性增加，其可以通过施用GLP-1受体激动剂来预防。GLP-1和exendin-4也已经显示在治疗吡多辛-诱发的外周神经变性即一种外周感觉神经病的实验模型中是有效的。
葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)也已经显示对海马祖细胞的增殖有作用并增强感觉运动协调与记忆认知。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处。例如，GLP-2和短肠综合征(SBS)。多种动物和临床试验研究已经显示，GLP-2是一种促激素，其在肠适应中发挥重要作用。它在细胞增殖、细胞凋亡和营养物吸收的调节中的作用也有充分的文献记载。短肠综合征以营养物、水和维生素的吸收障碍为特征，这是疾病或者手术除去部分小肠的结果(例如局限性回肠炎)。提高肠适应的疗法被认为有益于这种疾病的治疗。事实上，SBS患者的II期研究已经显示，替度鲁肽，一种GLP-2类似物，适度地增加了体液和营养物吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自GIP和PPY水平的增加。例如，GLP-1、GIP和骨质疏松。GLP-1已经显示增加鼠C-细胞系(CA-77)中降钙素和降钙素相关基因肽(CGRP)的分泌和表达。降钙素抑制破骨细胞的骨吸收，促进骨骼骨的矿化。骨质疏松是一种以骨矿物质密度减少为特征的疾病，因此GLP-1诱导的降钙素增加可能在治疗上是有益的。
GIP已经被报道参与成骨细胞中新骨生成标记物、包括胶原I型mRNA的增量调节和增加骨矿物质密度。象GLP-1一样，GIP也已经显示抑制骨吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自GIP和PPY水平的增加。例如，PPY和胃排空。位于胰岛的胰多肽(PP)细胞上的GPR119已经牵涉于PPY的分泌。PPY已经被报道对各种生理过程具有重要影响，包括调控胃排空和胃肠蠕动。这些影响延缓消化过程和营养物摄取，从而预防餐后血糖上升。PPY可以通过改变下丘脑进食调节肽的表达来抑制食物摄入。过表达PP的小鼠表现消瘦表型，伴有食物摄入减少和胃排空速率降低。
按照上述内容，本发明进一步提供在需要其的个体中预防或改善任何上述疾病或障碍的症候的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于任何上述应用，所需剂量将因施用方式、所要治疗的特定病症和所需效果而异。
施用和药物组合物
一般而言，通过任何本领域已知的常规和可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂组合来施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可以很大程度上根据疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能以及其它因素而改变。一般而言，以日剂量为约0.03-2.5mg/kg体重进行系统给药提示可得到满意的结果。大型哺乳动物、例如人的推荐日剂量为约0.5mg至约100mg，其以例如每日最多四次的分份剂量或以延迟释放的方式方便地施用。口服施用的合适的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明化合物可以以药物组合物的形式通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；或者胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬液形式；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂形式；或以经鼻或栓剂形式施用。药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂，其可按照常规方法通过混合、制粒或包衣方法来制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以从脂肪乳剂或混悬液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗作用的物质。经皮应用的合适制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可包含可吸收的可药用溶剂来协助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带形式，其包括背衬层、含有化合物任选地和载体的贮库、任选地包含速率控制屏障以便在延长的一段时间内以控制的和预定的速率向宿主皮肤递送化合物，以及使该装置附着于皮肤的手段。还可以使用骨架透皮制剂。用于局部应用的合适制剂，例如用于皮肤或眼睛，优选本领域所熟知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂组合以治疗有效量施用(药物组合)。
例如，可以与其它抗肥胖药、厌食药、食欲抑制剂及相关药物产生协同效应。饮食和/或锻炼也可具有协同效应。抗肥胖药包括但不限于载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素(cholescystokinin)-A(CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如WO2006/047516中所述的化合物)、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(leptons)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、加兰肽(galanin)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药物、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人的刺鼠色蛋白(agouti)相关蛋白(AGRP)、人生长激素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经调节肽(neuromedin)U受体激动剂、去甲肾上腺能的厌食药(例如芬特明、马吲哚等)和食欲抑制剂(例如安非他酮)。
当本发明化合物与其它治疗联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然会根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。
组合制剂或药物组合物可以包含如上所定义的本发明化合物或其可药用盐以及至少一种选自下列的活性成分：
a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素性磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素增敏剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAYR3401；双胍类例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-类似物例如Exendin-4和GLP-模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂例如DPP728、LAF237(维格列汀，WO00/34241的实施例1)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)和GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮，或在专利申请WO03/043985中描述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，作为实施例4的化合物19，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在WO 2005044250、WO 2005013907、WO2004094618和WO 2004047755中所公开的那些；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号4,231,938中公开的那些，匹伐他汀、辛伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号4,448,784和4,450,171中公开的那些，普伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号4,346,227中公开的那些，西立伐他汀、美伐他汀及相关的化合物，例如在美国专利号3,983,140中公开的那些，维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及相关他汀化合物，例如在美国专利号5,753,675中公开的那些，雷司他汀(rivastatin)，在美国专利号4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物，在PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物，在美国专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle公司的SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐，在PCT申请WO86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，在法国专利号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，在欧洲专利申请号0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物，在美国专利号4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物，例如在美国专利号4,499,289中公开的八氢萘类，在欧洲专利申请0,142,146 A2中公开的洛伐他汀的酮类似物，以及在美国专利号5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。此外，在GB 2205837中公开了适合于本文用途的用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物；鳖烯合酶抑制剂；FXR(法尼酯X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖药或食欲调节剂，例如CB1活性调节剂、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、加兰肽受体调节剂、阿立新拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原(pre-proglucagon)衍生的肽类；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促皮质素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调节剂；β-3肾上腺能激动剂，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(默克公司)或CP331648(辉瑞公司)、或其它已知的在美国专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的β-3激动剂，甲状腺素受体β调节剂，例如公开于WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)的甲状腺素受体的配体，公开于WO2005011655的SCD-1抑制剂，脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或ATL-962(Alizyme)，血清素受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum)、单胺重摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右旋安非他命、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚、厌食药例如托吡酯(Johnson & Johnson)、CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦素和瘦素受体调节剂、芬特明、瘦素、溴隐亭、右旋安非他命、安非他命、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱；
d)抗高血压药，例如髓泮利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻臻、氢氯噻臻、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性肤链内切酶(NEP)抑制剂，例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑(ditekiren)、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙离子通道阻断剂如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；以及双重ET/AII拮抗剂，例如在WO 00/01389中公开的那些。
e)升高HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure BPA00001269358600191
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗药物，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆(femara)；抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGE受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其描述于欧洲专利申请EP-A-0 564409的实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其描述于专利申请WO04/005281的实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如在美国专利号5510353中作为实施例13描述的替加色罗、马来酸氢替加色罗、西沙必利(cisapride)、西兰司琼(cilansetron)；
n)治疗烟草滥用的药物，例如烟碱受体部分激动剂、盐酸安非他酮(也已知商品名为Zyban
Figure BPA00001269358600192
)和尼古丁替代疗法；
o)治疗勃起功能障碍的药物，例如多巴胺能药物(例如阿扑吗啡)、ADD/ADHD药物(例如Ritalin
Figure BPA00001269358600193
Strattera
Figure BPA00001269358600194
Concerta
Figure BPA00001269358600195
和Adderall
Figure BPA00001269358600196
)；
p)治疗酒精中毒的药物，例如阿片类物质拮抗剂(例如纳曲酮(也已知商品名为ReVia
Figure BPA00001269358600197
)和纳美芬(nalmefene))、双硫仑(disulfiram)(也已知商品名为Antabuse
Figure BPA00001269358600198
)和阿坎酸(acamprosate)(也已知商品名为Cameral
Figure BPA00001269358600199
)。此外，用于减少乙醇戒断症状的药物也可以共同施用，例如苯二氮
Figure BPA000012693586001910
类、β-阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁(Neurontin
Figure BPA000012693586001911
)；
q)其它可用的药物包括抗炎药(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如盐酸氟西汀(Prozac
Figure BPA000012693586001912
)；认知增强剂(例如盐酸多奈呱齐(Aircept
Figure BPA000012693586001913
)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护药(例如美金刚)；抗精神病药(例如齐拉西酮(ziprasidone)(Geodon
Figure BPA00001269358600201
)、利培酮(Risperdal)和奥氮平(olanzapine)(Zyprexa
Figure BPA00001269358600203
)；
或者在上述各种情况下为其可药用盐；以及任选的可药用载体。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，包含：a)第一药物，其为游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，以及b)至少一种共同药物。该药盒可以包括用于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等表示包括向单个患者施用所选择的几种治疗剂，并且旨在包括其中所述治疗剂不是必须通过同一施用途径或同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”是指一种产品，其通过将一种以上的活性成分混合或组合而得到，并且包括所述活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”是指活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分、例如式I化合物和共同药物以分开的实体同时、共同或没有特定时间间隔地连续施用于患者，其中所述施用提供了这两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，当在终产物中需要这些基团时，可能必须保护反应性的官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基基团，以避免它们参与不希望的反应。可以按照标准操作来使用常规的保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“《有机化学中的保护基团》”，John Wiley and Sons，1991。
在以下流程中，举例说明一些制备本发明化合物的方法。本领域技术人员应当理解，这些方法只是代表性的，并且绝不包括所有制备本发明化合物的方法。在这些流程中的基团如式I所述。
反应流程I
式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等)和适合的碱(例如碳酸钾、叔丁醇钠等)的存在下、任选在钯催化剂(例如Pd2(dba)3等)和适合的配体(例如4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)等)的存在下，使式2化合物与其中Q是离去基团(例如Cl、Br、OCF3等)的式3化合物反应。该反应在约0℃至约200℃的温度进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程II
其中Y1是氧的式I化合物可以如下制备：在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈等)和适合的碱(例如K2CO3、Cs2CO3、三乙胺等)的存在下，使式4化合物与其中Y是离去基团(例如OMs、Cl、Br、I等)的式5化合物反应。该反应在约0℃至约120℃的温度进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程III
Figure BPA00001269358600221
其中Y4是CH2且W2是N的式I化合物可以如下制备：使式6化合物与式7化合物反应在适合的溶剂(例如二氯乙烷、乙醇等)的存在下反应，然后加入适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)。该反应在约0℃至约120℃的温度进行，可以进行长达24小时至完全。
反应流程IV
Figure BPA00001269358600222
其中Y4是CH2且W2是N的式I化合物可以如下制备：使式8化合物与其中Q1是离去基团(例如OMs、Cl、Br、I等)的式9化合物在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈等)和适合的碱(例如K2CO3、Cs2CO3、三乙胺等)的存在下反应。该反应在约0℃至约120℃的温度进行，可以进行长达24小时至完全。
下文的实施例中给出了本发明化合物的合成的详细说明。
制备本发明化合物的另外方法
可以通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来将本发明化合物制备为可药用酸加成盐。或者，可以通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应来制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，可以用原料或中间体的盐来制备盐形式的本发明化合物。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。
可以在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，在0-80℃，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理，由本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。
本发明化合物的前药衍生物可以用本领域普通技术人员已知的方法(例如进一步的详述可参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)制备。例如，适合的前药可以通过将未衍生化的本发明化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以用本领域普通技术人员已知的方法制备。可以用于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“《有机化学中的保护基》”，第3版，John Wiley and Sons公司，1999。
本发明化合物可以在本发明的制备过程中方便地制备为或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可以使用有机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇，在水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
本发明化合物可以通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分剂反应以形成非对映异构体化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，来制备为其单个立体异构体。尽管对映异构体的拆分可以应用本发明化合物的共价非对映异构衍生物来进行，但优选可离解的复合物(例如结晶的非对映异构盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且能很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致外消旋化的操作方法回收旋光纯的对映异构体与拆分剂。可以用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“《对映异构体、外消旋体和拆分》”，John Wiley And Son 公司，1981。
总而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，其包括：
(a)反应流程I、II、III、IV；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的单个异构体；
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
对于没有特别描述的原料的制备，该化合物是已知的或者可以用与本领域已知方法或下文实施例中所公开的方法类似的方法来制备。
本领域技术人员应当理解，上述的转化仅是制备本发明化合物的方法的代表，并且可以类似地应用其它众所周知的方法。
实施例
通过用来说明本发明化合物及其中间体的制备的以下实施例进一步阐述了本发明，但不限制本发明的范围。
实施例A1.5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-哌啶-1-基)嘧啶
Figure BPA00001269358600251
步骤A：将4-羟基哌啶(7g，70mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(10g，70mmol)和K2CO3(14.5g，105mmol)溶解于DMA(50mL)中，在150℃搅拌12小时。冷却反应混合物，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇1，其不经纯化即用于步骤B：MS m/z(M+H)+C11H18N3O计算值208.1，实测值208.2。
步骤B：将1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇1溶解于DCM(200mL)中。加入二异丙基乙胺(25mL，140mmol)，然后将混合物冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(6.5mL，84mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倾注到H2O(100mL)中，分离有机层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将产物从EtOAc/己烷中重结晶，得到甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯2，为灰白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.20(s，2H)，4.99(m，1H)，4.21(m，2H)，3.61(m，2H)，3.07(s，3H)，2.49(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.89(m，4H)，1.55(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C12H20N3O3S计算值286.1，实测值286.2。
步骤C：将4-羟基苯甲醛(500mg，4.09mmol)和1-甲磺酰基哌嗪(670mg，4.09mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中。加入AcOH(50μL)，将混合物在80℃加热1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.2mmol)，将混合物在80℃加热另外2小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液稀释(50mL)，用DCM萃取(30mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚3，为白色粉末：1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.22(t，J＝4.8Hz，4H)，2.83(s，3H)，2.54(t，J＝4.8Hz，4H)。MS m/z(M+H)+C12H19N2O3S计算值271.1，实测值271.1。
步骤D：在80℃、将甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯2(253mg，0.89mmol)、4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚3(200mg，0.74mmol)和Cs2CO3(482mg，1.48mmol)在AcN(10mL)中加热2小时。冷却反应，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到A1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.12(m，2H)，3.56(m，2H)，3.41(s，2H)，3.17(t，J＝4.8Hz，4H)，2.70(s，3H)，2.48(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.74(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C23H34N5O3S计算值460.2，实测值460.2。
通过重复上述操作，使用适合的原料，获得下列表1中所示的式I化合物。
表1
Figure BPA00001269358600261
Figure BPA00001269358600271
Figure BPA00001269358600281
Figure BPA00001269358600301
Figure BPA00001269358600311
Figure BPA00001269358600321
Figure BPA00001269358600331
实施例B1：4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯。
Figure BPA00001269358600332
步骤A：将4-羟基哌啶-1-甲酸N-叔丁酯(2g，9.94mmol)溶解于DCM(20mL)中。加入二异丙基乙胺(3.4mL，19.8mmol)，将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入甲磺酰氯(0.92mL，11.93mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用H2O稀释(20mL)，分离。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.00(m，1H)，3.82(m，2H)，3.42(m，2H)，3.16(s，3H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)，1.58(s，9H)。MS m/z(M-C4H11+H+片段)C7H14NO5S计算值224.0，实测值224.1。
步骤B：在80℃、将4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯4(500mg，1.79mmol)、4-羟基苯甲醛(218mg，1.79mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.58mmol)在DMF(10mL)中加热2小时。冷却反应，用H2O稀释(20mL)，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并有机层，用H2O洗涤(20mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯5：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54(m，1H)，3.63(m，2H)，3.32(m，2H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)，1.39(s，9H)。MS m/z(M-C4H11+H+片段)C13H16NO4计算值250.1，实测值250.1。
步骤C：将4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯5(273mg，0.89mmol)和1-甲磺酰基哌嗪(176mg，1.07mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中。加入AcOH(50μL)，将混合物在90℃加热1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(725mg，3.42mmol)，将混合物在90℃加热2小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液稀释(50mL)，用DCM萃取(30mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法纯化(SiO2，MeOH/DCM梯度)，得到标题化合物B1，为白色粉末：1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47(m，1H)，3.72(m，2H)，3.50(s，2H)，3.25(m，4H)，2.79(s，3H)，2.56(m，4H)，1.92(m，2H)，1.76(m，2H)，1.49(s，9H)。MS m/z(M+H)+C22H36N3O5S计算值454.2，实测值454.2。
实施例B2：4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯。
Figure BPA00001269358600351
步骤A：将4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯B1(340mg，0.75mmol)溶解于TFA(20mL)中，在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，将残渣溶解于MeOH中，浓缩(2x)，得到1-(甲基磺酰基)-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪7的TFA盐(563mg)，其不经进一步纯化即直接用于步骤B。MS m/z(M-C4H11+H+片段)C17H28N3O3S计算值354.2，实测值354.2。
步骤B：将1-(甲基磺酰基)-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪7(36mg，0.06mmol)和4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙酯(22mg，0.09mmol)溶解于DCM(5mL)中。加入三乙胺(60μL，0.43mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩混合物，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物B2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40(s，2H)，3.29(m，2H)，3.16(m，4H)，2.70(s，3H)，2.47(m，4H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H)，1.48(s，3H)，1.19(m，1H)，0.80(m，2H)，0.56(m，2H)。MS m/z(M+H)+C22H34N3O5S计算值452.2，实测值452.2。
实施例B3：4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯。
依照与B1相同的操作，除了使用3-氯-4-羟基苯甲醛作为苯酚，获得标题化合物B3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.15(s，2H)，3.59(m，4H)，2.88(s，3H)，1.87(m，4H)，1.56(s，3H)，0.89(t，J＝2.4Hz，2H)，0.65(t，J＝2.4Hz，2H)；MS m/z(M+H)+C22H33ClN3O5S计算值486.2，实测值486.1。
实施例B4：5-氟-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶。
Figure BPA00001269358600361
将1-(甲基磺酰基)-4-(4-(哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪7(30mg，0.05mmol)、2-氯-5-氟-嘧啶(7μL，0.06mmol)和K2CO3(24mg，0.17mmol)溶解于DMA(1mL)中，并进行微波辐射(180℃，5分钟)。冷却反应，用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(10mL)。将有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物B4，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(m，1H)，4.08(s，2H)，4.03(m，2H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.48(m，4H)，2.80(s，3H)，1.95(m，2H)，1.76(m，2H)。MS m/z(M+H)+C21H29FN5O3S计算值450.2，实测值450.2。
通过重复上述操作，使用适合的原料，获得下列表2中所示的式I化合物。
表2
Figure BPA00001269358600362
Figure BPA00001269358600371
Figure BPA00001269358600381
实施例B12：2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺。
步骤A：将2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯B7(216mg，0.41mmol)溶解于THF(5mL)中，加入LiOH(165μL，5M，0.824mmol)。将混合物在80℃加热3小时，然后冷却，浓缩，得到粗2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z(M++H+)C22H29ClN5O5S计算值510.2，实测值510.1。
步骤B：将2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸(21mg，0.41mmol)溶解于DCM(5mL)和THF(5mL)的混合物中。加入草酰氯(40μL，0.45mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，然后加入氢氧化铵(100μL，30％H2O溶液)，将混合物在室温搅拌12小时。浓缩混合物，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物B12，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.65(s，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.05(m，4H)，3.41(m，2H)，3.19(m，4H)，2.72(s，3H)，2.50(m，4H)，1.90(m，4H)。MS m/z(M+H)+C22H30ClN6O4S计算值509.2，实测值509.2。
通过重复上述操作，使用适合的原料，获得下列表3中所示的式I化合物。
表3
Figure BPA00001269358600411
实施例B15：2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈。
Figure BPA00001269358600412
将5-溴-2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶B9(30mg，0.055mmol)溶解于DMF(1mL)中。加入Zn(CN)2(6.5mg，0.055mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)，将混合物用氩脱气20分钟，然后在65℃加热12小时。冷却混合物，过滤，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物B15，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28(s，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.95(m，2H)，3.77(m，2H)，3.30(s，2H)，3.06(m，4H)，2.58(s，3H)，2.37(m，4H)，1.76(m，4H)。MS m/z(M+H)+C22H28ClN6O3S计算值491.2，实测值491.2。
实施例B16：2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶。
将2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈B15(100mg，0.20mmol)溶解于DMF(3mL)中。加入NaN3(53mg，0.81mmol)和NH4Cl(55mg，1.02mmol)，将混合物在90℃加热12小时。将混合物用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(10mL)，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物B16，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.93(s，2H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.18(m，2H)，3.92(m，4H)，3.42(m，4H)，3.03(m，4H)，2.85(s，3H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)。MS m/z(M+H)+C22H29ClN9O3S计算值534.2，实测值534.2。
实施例B17：2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶。
将2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶B16(28mg，0.052mmol)溶解于DMF(2mL)中。加入K2CO3(40mg，0.29mmol)和MeI(4μL，0.06mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(10mL)，用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物B17，为白色固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.92(s，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.32(s，3H)，4.04(m，2H)，3.96(m，2H)，3.40(s，2H)，3.18(m，4H)，2.72(s，3H)，2.48(m，4H)，1.91(m，4H)。MS m/z(M+H)+C23H31ClN9O3S计算值548.2，实测值548.2。
实施例C1：(E)-5-乙基-2-(4-(2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶。
Figure BPA00001269358600431
将2-(4-(2-溴-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶A8(60mg，0.11mmol)、(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(35μL，0.16mmol)、Na2CO3(35mg，0.33mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)溶解于二甲氧基乙烷(360μL)、H2O(240μL)和EtOH(180μL)的混合物中，并进行微波辐射(170℃，5分钟)。冷却混合物，用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物C1，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.43(s，2H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝16Hz，1H)，6.32(dt，J＝7.6，16Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.16(m，2H)，4.10(m，2H)，4.02(m，3H)，3.40(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68(m，7H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，2.06(m，4H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C27H40N5O4S计算值530.3，实测值530.2。
实施例C2：3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇
Figure BPA00001269358600432
将(E)-5-乙基-2-(4-(2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶C2(55mg，0.104mmol)和Pd/C(～20mg，10％，湿)悬浮于装有EtOH(10mL)的烧瓶中，将混合物在H2下、在Parr振荡器(55psi)上振荡1小时。将混合物滤过硅藻土，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物C2，为白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.12(s，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.97(m，2H)，3.71(m，2H)，3.40(s，2H)，3.31(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.17(s，3H)，2.71(s，3H)，2.60(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.79(m，4H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C27H42N5O4S计算值532.3，实测值532.0。
通过重复上述操作，使用适合的原料，获得下列表4中所示的式I化合物。
表4
Figure BPA00001269358600451
实施例C7：(E)-4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇
步骤A：将2-(4-(2-溴-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶A8(60mg，0.11mmol)、丁-3-炔-1-醇(182μL，3.12mmol)、CuBr(33mg，0.23mmol)和Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)溶解于三乙胺(750μL)中，用氩脱气20分钟，然后在90℃加热3小时。冷却混合物，用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.07(m，2H)，3.66(m，4H)，3.38(s，2H)，3.17(m，4H)，2.71(s，3H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(m，4H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，4H)，1.82(m，2H)，1.53(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C27H38N5O4S计算值528.3，实测值528.2。
步骤B：将4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇(50mg，0.095mmol)和环己二烯(100μL)溶解于EtOH(2mL)中。加入Pd/C(20mg，10％，湿)，将混合物在80℃加热过夜，然后将其冷却，滤过0.2μm针筒过滤器。浓缩混合物，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物C7，为白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.12(s，2H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝16Hz，1H)，6.15(dt，J＝7.2，16Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.06(m，2H)，3.64(m，4H)，3.40(s，2H)，3.17(m，4H)，2.71(s，3H)，2.48(m，4H)，2.40(m，4H)，1.95(m，4H)，1.79(m，2H)，1.53(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C27H40N5O4S计算值530.3，实测值530.2。
实施例C8：3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇。
Figure BPA00001269358600471
依照与C7相同的操作，除了使用丙-2-炔-1-醇作为炔烃，获得标题化合物C8；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(m，2H)，3.61(m，2H)，3.53(m，2H)，3.40(s，2H)，3.17(m，4H)，2.71(s，3H)，2.65(m，2H)，2.48(m，4H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.97(m，3H)，1.77(m，4H)，1.52(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C26H40N5O4S计算值518.3，实测值518.2。
实施例C9：2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺
Figure BPA00001269358600481
2-(4-(2-溴-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶A8(50mg，0.093mmol)、2-甲氧基乙胺(9.6μL，0.11mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(5.4mg，0.0093mmol)、叔丁醇钠(26mg，0.28mmol)和Pd2(dba)3(4mg，0.0046mmol)溶解于二噁烷(1mL)中，用氩脱气20分钟。然后将反应容器密封，在120℃加热12小时。冷却混合物，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物C9，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.10(m，2H)，3.55(m，4H)，3.41(s，2H)，3.29(s，3H)，3.22(m，6H)，2.71(s，3H)，2.51(m，4H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.97(m，4H)，1.76(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C26H41N6O4S计算值533.3，实测值533.2。
实施例C10：4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吗啉。
Figure BPA00001269358600491
依照与C9相同的操作，除了使用吗啉作为胺，获得标题化合物C10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.12(s，2H)，6.82(m，3H)，4.55(m，1H)，4.03(m，2H)，3.77(m，4H)，3.65(m，2H)，3.22(m，4H)，3.03(m，4H)，2.73(m，4H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(m，3H)，1.78(m，3H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C27H41N6O4S计算值545.3，实测值545.2。
实施例D1：3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)丙-1-醇。
Figure BPA00001269358600492
步骤A：将3-氯-4-羟基苯甲醛(500mg，3.19mmol)和哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯(595mg，3.19mmol)溶解于二氯乙烷(20mL)中。加入AcOH(50μL)，将混合物在80℃加热1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.35g，6.38mmol)，将混合物在80℃加热2小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液稀释(50mL)，用DCM萃取(30mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到4-(3-氯-4-羟基苄基)哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯8，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.29(d，J＝2.0，1H)，7.11(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，3.44(m，6H)，2.39(m，4H)，1.47(s，9H)。MS m/z(M+H)+C16H24ClN2O3计算值327.1，实测值327.2。
步骤B：在60℃、将4-(3-氯-4-羟基苄基)哌嗪-1-甲酸酯8(940mg，2.87mmol)、甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯2(1.23g，4.31mmol)和Cs2CO3(1.8g，5.74mmol)在AcN(5mL)中加热12小时。冷却反应，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯9：MS m/z(M+H)+C27H39ClN5O3计算值516.3，实测值516.3。
步骤C：将4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯9(345mg，0.67mmol)溶解于TFA(4mL)中，在室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)碱化，用DCM萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2-(4-(2-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶10，其不经进一步纯化即直接用于步骤D：MS m/z(M+H)+C17H28N3O3S计算值416.2，实测值416.2。
步骤D：将2-(4-(2-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶10(163mg，0.39mmol)溶解于DCM(5mL)中。加入三乙胺(60μL，0.43mmol)，将混合物冷却至0℃。加入3-氯丙磺酰氯(52μL，0.43mmol)，将混合物在室温搅拌1小时，然后用H2O稀释(10mL)，用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗2-(4-(2-氯-4-((4-(3-氯丙磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶11，其不经进一步纯化即直接用于步骤E：MS m/z(M+H)+C25H36C12N5O3S计算值556.2，实测值556.1。
步骤E：将2-(4-(2-氯-4-((4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶11(0.39mmol)、NaI(60mg，0.395mmol)和NaOAc(96mg，1.17mmol)溶解于DMF(2mL)中，在120℃加热2小时。冷却混合物，用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到乙酸3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酯12，其不经进一步纯化即直接用于步骤F：MS m/z(M+H)+C27H39ClN5O5S计算值580.2，实测值580.1。
步骤F：将乙酸3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酯12(0.39mmol)和LiOH-H2O(50mg，1.19mmol)溶解于THF(3mL)和H2O(25μL)中，在60℃加热2小时。将反应浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物D1，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.28(d，J＝2.0，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.02(m，2H)，3.69(m，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.25(m，4H)，3.01(m，2H)，2.46(m，4H)，2.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23(m，2H)，1.92(m，2H)，1.82(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C25H37ClN5O4S计算值538.2，实测值538.2。
实施例E1：5-乙基-2-(4-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶。
Figure BPA00001269358600511
步骤A：将4-(哌啶-4-基甲基)苯酚盐酸盐(500mg，2.19mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.15mL，6.58mmol)和甲磺酰氯(0.34mL，4.38mmol)，在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)碱化，分离。将有机层用1N HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到甲磺酸4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯酯13，其不经进一步纯化即用于步骤B：MS m/z(M+H)+C14H22NO5S2计算值348.1，实测值348.2。
步骤B：将甲磺酸4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯酯13(2.19mmol)溶解于MeOH(3mL)中，然后加入10％NaOH(2mL)，将混合物在80℃加热1小时。冷却反应，用1N HCl(10mL)淬灭，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯酚14，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，3.70(m，2H)，2.68(s，3H)，2.51(dt，J＝2.4，8.0Hz，2H)，2.43(d，J＝7.2Hz，2H)，1.67(m，2H)，1.49(m，1H)，1.26(m，2H)。MS m/z(M+H)+C13H20NO3S计算值270.1，实测值270.1。
步骤C：在60℃、将4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯酚14(50mg，0.19mmol)、甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯2(79mg，0.28mmol)和Cs2CO3(121mg，0.37mmol)在AcN(5mL)中加热12小时。冷却反应，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物E1，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.31(s，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.13(m，2H)，3.81(m，4H)，2.77(s，3H)，2.61(m，2H)，2.53(m，4H)，2.02(m，2H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C24H35N4O3S计算值459.2，实测值459.2。
实施例E2：2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600531
步骤A：将4-(哌啶-4-基甲基)苯酚盐酸盐(380mg，1.67mmol)，Boc2O(400mg，1.83mmol)和碳酸氢钠(1.4g，16.7mmol)溶解于H2O(10mL)和二噁烷(10mL)中，在室温搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc萃取(20mL)，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到甲磺酸4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯酯15，其不经进一步纯化即用于步骤B：MS m/z(M-C4H9+H)+C13H18NO3计算值236.1，实测值236.1。
步骤B：将4-(4-羟基苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯15(236mg，0.811mmol)溶解于DCM(3mL)中，然后加入硫酰氯(33μL，0.40mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应用水稀释(10mL)，用DCM萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-(3-氯-4-羟基苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯16，为白色粉末。MS m/z(M-C4H9+H)+C13H17ClNO3计算值270.1，实测值270.1。
步骤C：依照与D1步骤C相同的操作，除了使用4-(3-氯-4-羟基苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯16作为苯酚，获得4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯17。MS m/z(M+H)+C28H40ClN4O3计算值515.3，实测值514.9。
步骤D：将4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯17(345mg，0.67mmol)溶解于TFA(4mL)中，在室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)碱化，用DCM萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL)中，用二异丙基乙胺(34μL，0.19mmol)和甲磺酰氯(8μL，0.10mmol)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后将其浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E2，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.20(s，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.13(m，2H)，3.77(m，4H)，2.78(s，3H)，2.62(td，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.50(m，4H)，1.99(m，2H)，1.90(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，2H)，1.34(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C24H34ClN4O3S计算值493.2，实测值493.2。
实施例E3：3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇。
依照与D1相同的操作，除了使用4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯17，获得标题化合物E3；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.02(s，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.94(m，2H)，3.59(m，6H)，2.87(m，2H)，2.55(td，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.32(m，4H)，1.86(m，4H)，1.74(m，2H)，1.56(m，3H)，1.46(m，2H)，1.14(m，3H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C26H38ClN4O4S计算值537.2，实测值537.1。
实施例E4：1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮。
步骤A：将3-氯-4-羟基苯甲酸(1g，5.79mmol)溶解于MeOH(5mL)中，然后加入浓H2SO4(250μL)，将混合物在回流下加热3小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)碱化，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯18：MS m/z(M+H)+C8H8ClO3计算值187.0，实测值187.1。
步骤B：将甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯2(458mg，1.61mmol)、3-氯-4-羟基苯甲酸酯18(200mg，1.07mmol)和Cs2CO3(697mg，2.14mmol)溶解于AcN(3mL)中，进行微波辐射(180℃，3分钟)。冷却反应，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯19：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.21(s，2H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.06(m，2H)，3.92(s，3H)，3.87(m，2H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C19H23ClN3O3计算值376.1，实测值376.1。
步骤C：将3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯19(536mg，1.53mmol)溶解于干THF(10mL)中，冷却至0℃，然后加入1MLiAlH4溶液，将混合物在0℃搅拌10分钟。通过缓慢滴加H2O淬灭反应，然后用EtOAc萃取(30mL)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)甲醇20，其不经进一步纯化即用于步骤D。MS m/z(M+H)+C18H23ClN3O2计算值348.1，实测值348.1。
步骤D：将(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)甲醇20(1.53mmol)溶解于DCM(20mL)中。加入二异丙基乙胺(535μL，3.07mmol)，然后加入甲磺酰氯(130μL，1.68mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。浓缩混合物，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2-(4-(2-氯-4-(氯甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶21：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.45(m，2H)，4.00(m，2H)，3.72(m，2H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.91(m，2H)，1.83(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C18H22Cl2N3O计算值366.1，实测值366.1。
步骤E：将N-Boc-氧代哌嗪(40mg，0.20mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入氢化钠(12mg，0.3mmol)，将混合物在60℃加热1小时，然后加入2-(4-(2-氯-4-(氯甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶21(76mg，0.20mmol)，将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯22：MS m/z(M+H)+C27H37ClN5O4计算值530.2，实测值366.1。
步骤F：将4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸N-叔丁酯22(79mg，0.15mmol)溶解于DCM(2mL)和4N HCl的二噁烷(3mL)溶液的混合物中，在室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)碱化，用DCM萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-2-酮23，其不经进一步纯化即直接用于步骤G：MS m/z(M+H)+C22H29ClN5O2计算值430.2，实测值430.1。
步骤G：将1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-2-酮23(20mg，0.04mmol)溶解于DCM(3mL)中，然后加入二异丙基乙胺(22μL，0.13mmol)和甲磺酰氯(4μL，0.05mmol)，在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，用DCM萃取(10mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物E4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.36(s，2H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.48(s，2H)，4.17(m，2H)，3.94(s，2H)3.86(m，2H)，3.42(m，2H)，3.33(m，2H)，2.80(s，3H)，2.52(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(m，4H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。MS m/z(M+H)+C23H31ClN5O4S计算值508.2，实测值508.1。
实施例E5：2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600571
步骤A：依照与E2步骤A相同的操作，除了使用4-甲硫基哌啶盐酸盐作为原料，获得4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯。
步骤B：将4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯(1.11g，4.8mmol)和高碘酸钠(5g，24mmol)溶解于AcN(20mL)和H2O(8mL)中，在100℃加热2小时。冷却混合物，用水稀释(20mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.32(s，2H)，2.99(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.77(m，2H)，2.14(d，J＝14.0Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.48(s，9H)。MS m/z(M-C3H9+H)+C7H14NO4S计算值208.1，实测值208.1。
步骤C：将4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸N-叔丁酯(0.77g，2.91mmol)溶解于HCl(10mL 4N在二噁烷中的溶液)中，在室温搅拌2小时。将反应浓缩，得到4-(甲基磺酰基)哌啶盐酸盐19，其不经进一步纯化即直接用于步骤D。MS m/z(M+H)+C6H14NO2S计算值164.1，实测值164.1。
步骤D：在60℃、将4-甲硫基哌啶盐酸盐(19mg，0.09mmol)、2-(4-(2-氯-4-(氯甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶21(23mg，0.06mmol)和Cs2CO3在AcN中加热12小时。冷却混合物，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E5，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.02(m，2H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.07(m，2H)，2.78(m，4H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.94(s，3H)，1.93(m，2H)，1.84(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C24H34ClN4O3S计算值493.2，实测值493.2。
实施例E6：2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600591
步骤A：依照与A1步骤D相同的操作，除了使用3-氯-4-羟基苯甲醛作为苯酚，获得3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲醛24。MSm/z(M+H)+C18H21ClN3O2计算值346.1，实测值346.1。
步骤B：依照与A1步骤C相同的操作，除了使用(±)N-4-boc-2-甲基哌嗪作为胺和使用3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲醛24作为醛，获得4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸N-叔丁基酯25。MS m/z(M+H)+C28H41ClN5O3计算值530.3，实测值530.0。
步骤C：依照与E2步骤D相同的操作，获得标题化合物E6：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.20(s，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.11(m，2H)，3.79(m，2H)，3.46(m，2H)，2.79(s，3H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，2H)，1.24(m，6H)，0.09(m，1H)；MS m/z(M+H)+C24H35ClN5O3S计算值508.2，实测值508.1。
实施例E7：2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600601
步骤A：依照与E4步骤G相同的操作，除了使用(±)N-4-boc-2-甲基哌嗪作为原料，获得化合物26。MS m/z(M-C3H9+H)+C7H15N2O4S计算值223.1，实测值223.1。
步骤B：依照与E4步骤F相同的操作，除了使用26作为原料，获得化合物27。MS m/z(M+H)+C6H15N2O2S计算值179.1，实测值179.1。
步骤C：依照与E6步骤C相同的操作，除了使用27作为原料，获得标题化合物E7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.02(m，3H)，3.70(m，2H)，3.37(m，4H)，2.79(s，3H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.93(m，2H)，1.31(s，1.5H)，1.30(s.1.5H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，0.80(m，1H)；MS m/z(M+H)+C24H35ClN5O3S计算值508.2，实测值507.9。
实施例E8：N-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺。
Figure BPA00001269358600602
步骤A：将4-氨基-2-氯苯酚(200mg，1.39mmol)和1-甲磺酰基-4-哌啶酮(247mg，1.39mmol)溶解于5％AcOH/EtOH(5mL)中，在60℃加热1小时。冷却混合物，然后加入NaBH3CN(175mg，2.78mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)苯酚26，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z(M+H)+C12H18ClN2O3S计算值305.1，实测值305.1。
步骤B：依照与A1步骤D相同的操作，除了使用2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)苯酚26作为苯酚，获得N-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺27：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.43(s，2H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.22(m，2H)，3.95(m，2H)，3.82(m，2H)，3.40(m，1H)，2.83(m，5H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05(m，6H)，1.77(m，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C23H33ClN5O3S计算值494.2，实测值494.1。
步骤C：将N-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺27(20mg，0.0405mmol)和低聚甲醛(50mg)溶解于5％AcOH/EtOH(5mL)中，加热至80℃达1小时。冷却混合物，然后加入NaBH3CN(60mg，0.95mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E8，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.44(s，2H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.18(m，2H)，3.98(m，4H)，3.61(m，1H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H)，2.80(td，J＝2.0，12.0Hz，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05(m，6H)，1.83(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C24H35ClN5O3S计算值508.2，实测值508.1。
实施例E9：4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲腈。
Figure BPA00001269358600621
将2-(4-(2-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶盐酸盐10(100mg，0.22mmol)、溴化氰(26mg，0.24mmol)和K2CO3(66mg，0.48mmol)溶解于H2O和DCM的1∶1混合物(8mL)中，在室温搅拌12小时。将混合物用DCM(5mL)萃取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E9，为白色固体。MS m/z(M+H)+C23H30ClN6O计算值441.2，实测值441.1。
实施例E10：2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600622
步骤A：将4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲腈E9(97mg，0.22mmol)、叠氮钠(38mg，0.59mmol)和NH4Cl(39mg，0.73mmol)溶解于DMF(2mL)中，在90℃加热12小时。冷却混合物，用H2O稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到2-(4-(4-((4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶，为白色固体：MS m/z(M+H)+C23H31ClN9O计算值484.2，实测值484.1。
步骤B：将2-(4-(4-((4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氯苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶(23mg，0.047mmol)、K2CO3(50mg)和碘甲烷(3.5μL，0.056mmol)溶解于丙酮(2mL)中，在室温搅拌3小时。过滤混合物，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E10，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.45(s，2H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.26(m，2H)，4.20(m，4H)，3.93(m，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07(m，4H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C24H33ClN9O计算值498.2，实测值498.1。
实施例E11：1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-4-甲腈。
Figure BPA00001269358600631
将4-氰基哌啶(100mg，0.90mmol)和3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲醛24(210mg，0.61mmol)溶解于5％AcOH/EtOH(5mL)中，加热至60℃达1小时。冷却混合物，然后加入NaBH3CN(60mg，0.95mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释(10mL)，用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到标题化合物E11，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.03(m，2H)，3.69(m，2H)，3.34(s，2H)，2.57(m，3H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，2.24(m，2H)，1.87(m，8H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C24H31ClN5O计算值440.2，实测值440.1。
实施例E12：2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600632
依照与E10相同的操作，除了使用1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-4-甲腈E11作为腈，获得标题化合物E12：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.23(s，3H)，4.02(m，2H)，3.68(m，2H)，3.38(s，2H)，2.86(m，3H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(m，10H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C25H34ClN8O计算值497.2，实测值497.2。
实施例E13：2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600641
步骤A：将2-(4-(2-氯-4-(氯甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶21(66mg，0.18mmol)、1-boc-3-羟基氮杂环丁烷(38mg，0.22mmol)和Cs2CO3(118mg，0.36mmol)溶解于AcN(5mL)中，在60℃加热2小时。冷却混合物，过滤，浓缩，得到3-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸N-叔丁酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z(M+H)+C26H36ClN4O4计算值503.2，实测值503.1。
步骤B：依照与E2步骤D相同的操作，获得标题化合物E13：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.21(s，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.31(s，2H)，4.26(m，1H)，3.97(m，4H)，3.90(m，2H)，3.78(m，2H)，2.81(s，3H)，2.44(q，J＝7.6Hz，2H)，1.92(m，5H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C22H30ClN4O4S计算值481.2，实测值481.1。
实施例E14：2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶。
Figure BPA00001269358600651
步骤A：依照与A1步骤C相同的操作，除了使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯作为胺和使用3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯甲醛24作为醛，获得1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS m/z(M+H)+C29H35ClN5O3计算值536.3，实测值536.3。
步骤B：将1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(82mg，0.15mmol)溶解于EtOH和EtOAc的1∶1混合物(5mL)。加入Pd/C(10mg，10％，湿)，将混合物在H2(1atm)下搅拌12小时。将混合物滤过0.2μm针筒过滤器，浓缩。将残渣溶解于THF(2mL)中，加入NEt3(42μL，0.30mmol)，将此混合物滴加至甲磺酰氯(13μL，0.16mmol)在THF(2mL)中的溶液，在室温搅拌2小时。浓缩混合物，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E14，为白色粉末：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.20(s，2H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.11(s，3H)，3.79(m，2H)，3.71(m，2H)，3.56(s，2H)，3.05(m，2H)，2.96(s，3H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，3H)，1.91(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C22H31ClN5O3S计算值480.2，实测值480.1。
实施例E15：N-(1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲磺酰胺。
Figure BPA00001269358600661
将2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶(18mg，0.038mmol)溶解于THF(2mL)中。加入NaH(2mg，0.046mmol)，将混合物在60℃加热1小时。冷却混合物，然后加入碘甲烷(4.7μL，0.076mmol)，将混合物在60℃搅拌12小时。将反应用H2O淬灭(5mL)，将混合物用EtOAc萃取(10mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/AcN梯度)纯化，得到标题化合物E15，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.14(m，1H)，4.03(m，2H)，3.69(m，2H)，3.48(m，3H)，3.09(m，2H)，2.80(s，3H)，2.68(s，3H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.90(m，3H)，1.83(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z(M+H)+C23H33ClN5O3S计算值494.2，实测值494.1。
实施例F1：4-(2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-哌啶-1-甲酸N-叔丁酯。
Figure BPA00001269358600662
步骤A：将2-氟-4-甲酰基苯基氨基甲酸N-叔丁酯(767mg，3.2mmol)和1-甲磺酰基哌嗪(580mg，3.53mmol)溶解于5％AcOH/95％EtOH(20mL)中，将混合物在60℃加热1小时。冷却反应，然后加入NaBH3CN(603mg，9.60mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸N-叔丁酯28，为白色粉末：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.03(m，1H)，7.06(m，2H)，6.70(s，1H)，3.49(s，2H)，3.26(m，4H)，2.80(s，3H)，2.55(m，4H)，1.55(s，9H)。MS m/z(M+H)+C17H27FN3O4S计算值388.2，实测值388.2。
步骤B：将2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸N-叔丁酯28(742mg，1.91mmol)溶解于DCM(5mL)和4N HCl的二噁烷(5mL)溶液的混合物中，在室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)碱化，用DCM萃取(20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)甲基)苯胺29(481mg，88％)，其不经进一步纯化即直接用于步骤B：MS m/z(M+H)+C12H19FN3O2S计算值288.1，实测值288.1。
步骤C：将2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺29(481mg，1.67mmol)和4-氧代-1-Boc-哌啶(367mg，1.84mmol)溶解于5％AcOH/EtOH(10mL)中，将混合物在60℃加热1小时。冷却反应，然后加入NaBH3CN(314mg，5.01mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。冷却反应，用饱和NaHCO3水溶液稀释(50mL)，，用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过快速柱色谱法(SiO2，MeOH/DCM梯度)纯化，得到标题化合物E1，为白色粉末：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.03(m，2H)，6.71(t，J＝8.4Hz，1H)，4.07(m，4H)，3.48(m，2H)，2.97(m，2H)，2.88(s，3H)，2.05(m，2H)，1.49(s，9H)，1.42(m，2H)。MS m/z(M+Na)+C22H36FN4O4SNa计算值493.2，实测值493.1。
生物学测定法
稳定细胞系的生成
在补充有10％胎牛血清、1％抗生素混合物和2mM L-谷氨酸胺的Ham氏F12培养基中供养Flp-In-CHO细胞(Invitrogen，目录号R758-07)。按照生产商的说明，利用Fugene6(Roche)将细胞用DNA混合物转染，所述DNA混合物在pcDNA5/FRT载体和pOG44载体(1∶9)中含有人GPR119。48小时后，将培养基更换为补充有400μg/ml潮霉素B的培养基，以引发稳定转染细胞的选择。
稳定细胞系中的环AMP测定
为了测试本发明化合物的活性，收获Flp-In-CHO-hGPR119细胞，将其重悬在DMEM+3％脱脂胎牛血清中。将4μl细胞以15,000个细胞/孔的密度接种于384孔板中。向细胞中加入IBMX(3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤)，最终浓度为1mM，然后加入500nl供试化合物。将细胞在37℃孵育30分钟。向细胞加入等体积(20μl)的HTRF试剂、抗-cAMP-Cryptate和cAMP-XL665。将板在室温孵育1小时，按照生厂商的说明在HTRF读数器上读数。
游离形式或药学上可接受盐形式的式I化合物引起细胞内cAMP水平的浓度-依赖性增加。本发明的化合物显示出的EC50在1×10-5至1×10-10M之间，优选小于500nM，更优选小于100nM。例如，下表显示本发明化合物的代表性样品的一些EC50数据：
生物学活性表
实施例CHO-GPR11 9-HTRF(3158)
          μM
Figure BPA00001269358600691
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于举例说明，已经对本领域技术人员给出了据此进行各种修改或变化的提示，所述修改和变化均包括在本申请的主旨与权限以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims (13)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001269358500011
其中：
A可以具有至多2个被-C(O)-取代的环-CH2-基团，并且可以被至多2个双键部分不饱和；
m和n独立地选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；
t1、t2、t3和t4各自独立地选自0、1和2；
R1选自氢、氰基、-X1S(O)0-2X2R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1C(O)OR6a、-X1R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、-NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C1-8环烷基；其中R6a的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-C(O)R8和-C(O)OR8；其中R8选自氢和C1-6烷基；
R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-C(O)OR17、-C(O)R19和-C(O)NR17R18；其中R17和R18独立地选自氢和C1-6烷基；或R17和R18与连接R17和R18的氮原子一起形成C3-8杂环烷基；R19选自C1-6烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R5选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R6选自羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C2-6链烯基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基和-X3OR20、-NR20X3OR21、-C(O)OR20；其中X3选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR10和N；其中R10选自氢和C1-6烷基；
Y1选自NR11、O和S；其中R11选自氢和C1-6烷基；
Y2和Y3独立地选自CH和N；
Y4选自CH2、OCH2和NR15；其中R15选自氢和C1-6烷基。
2.式Ia的权利要求1的化合物：
Figure FPA00001269358500021
其中：
A可以具有被-C(O)-取代的环-CH2-基团；
t1选自0和1；
R1选自氢、氰基、-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、-NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C1-8环烷基；其中R6a的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-C(O)OR17、-C(O)R19和-C(O)NR17R18；其中R17和R18独立地选自氢和C1-6烷基；或R17和R18与连接R17和R18的氮原子一起形成C3-8杂环烷基；R19选自C1-6烷基和C3-8杂环烷基；其中R9的所述环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R6选自羟基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C2-6链烯基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基和-X3OR20、-NR20X3OR21、-C(O)OR20；其中X3选自键、C1-4亚烷基和C2-4亚链烯基；R20和R21独立地选自氢和C1-6烷基；
W2选自CR10和N；其中R10选自氢和C1-6烷基；
Y1选自NH、O和S；且
Y2和Y3独立地选自CH和N；
Y4选自CH2、OCH2和NR15；其中R15选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中：A可以具有被-C(O)-取代的环-CH2-基团；t1选自0和1；且R1选自氢、氰基、-S(O)0-2X2R6a、-X1N(S(O)0-2X2R6a)R6a、-X1R6a、-X1C(O)OR6a和-S(O)0-2X2OR6a；其中X1选自键和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、C1-6烷基和任选地被C1-6烷基取代的C1-10杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中：R4选自R9和-C(O)OR9；其中R9选自叔丁基、吡啶基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑-5-基、四唑基和环丙基；其中R9的所述吡啶基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑-5-基、四唑基或环丙基任选地被选自卤素、氰基、三氟甲基、异丙基、甲基、乙基、甲氧基-羰基、二甲基-氨基-羰基、氨基-羰基和吗啉代-羰基的基团取代。
5.权利要求4的化合物，其中R6选自氟、氯、溴、三氟甲氧基、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、3-甲氧基丙-1-烯基、甲氧基-丙基、乙烯基、苯基、吡唑基、5-氯戊-1-烯基、羟基-丙基、甲氧基-乙基-氨基和吗啉代；W2选自CH和N；Y1选自NH、O和S；且Y2和Y3独立地选自CH和N；Y4选自CH2、OCH2和NCH3。
6.权利要求5的化合物，选自：
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-甲氧基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(3-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(3-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-溴-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(2-甲氧基-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2，3-二氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-6-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
5-乙基-2-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
5-氟-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
1-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪；
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪；
5-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-噁二唑；
3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺酰基)丙-1-醇；
5-乙基-2-(4-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
4-(2-氟-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮；
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-溴-2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-氯-2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基嘧啶-5-羧酰胺；
(2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)(吗啉代)甲酮；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶；
(E)-5-乙基-2-(4-(2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-乙烯基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)联苯基-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
5-乙基-2-(4-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；
(E)-2-(4-(2-(5-氯戊-1-烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
(E)-4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇；
3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-1-醇；
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺；
4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吗啉代；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇；
2-(4-(2-氯-4-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((2-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
N-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-N-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-4-甲腈；
2-(4-(2-氯-4-((4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-(4-(2-氯-4-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；和
N-(1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲磺酰胺。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的赋形剂。
8.调控GPR119活性的方法，包括向需要其的系统或受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而调控所述GPR119活性。
9.权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPR119。
10.权利要求11的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
11.用于治疗疾病或病症的方法，其中GPR119活性的调控可以预防、抑制或改善所述疾病或病症的病理和/或症候，其包括向受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典型糖尿病、年轻人成熟期发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊振糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性破行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
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