JP2009521448A - ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ - Google Patents

ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ Download PDF

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ビジュ ジェイ． プラッカトル，
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ウェイ チョウ，
シャオホン チュー，
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Abstract

本明細書において、以下の式の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物；ならびに該化合物を単独で、または他の薬剤と組み合せて使用する、アレルギー誘発性気道応答、鬱血、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための組成物および方法が開示される。本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。一態様において、組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な１つ以上のさらなる薬剤を含む。一態様において、組成物はさらに、１つ以上のＨ１レセプターアンタゴニストを含む。組成物は、状態を処置するために有用である。

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログに関するものである。本発明は、該化合物を含む薬学的組成物ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、認知欠損障害、心血管および中枢神経系の障害の処置でのその使用にも関する。本発明は、炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストとヒスタミンＨ１化合物との組み合せの使用はもちろんのこと、本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な他の活性物質との組み合せの使用にも関する。本発明の少なくとも１つの新規なヒスタミンＨ３アンタゴニスト化合物と少なくとも１つのヒスタミンＨ１化合物または糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの化合物との組み合せを含む薬学的組成物も意図される。
（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４は、その薬理学的挙動によって特徴付けられてきた。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン薬によって拮抗される応答を媒介するレセプターである。Ｈ１レセプターは例えば、ヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介応答は、哺乳類における胃酸の分泌および単離された哺乳動物心房における変時効果である。Ｈ４レセプターは、主に好酸球およびマスト細胞で発現され、両方の細胞型の走化性に関与することが示されてきた。
末梢において、Ｈ３レセプター部位は交感神経で見られ、そこでそれらは交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で各種の末端器応答を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３レセプター活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を弱めて、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類では、末梢Ｈ３レセプターは褐色脂肪組織で発現され、それらが熱産生調節に関与し得ることを示唆している。
Ｈ３レセプターは、ＣＮＳにも存在する。Ｈ３レセプター発現は、ヒトおよび動物の脳の大脳皮質、海馬体、視床下部および他の部分で観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンで発現され、そしてヘテロレセプターとして他の神経伝達物質系に関与するニューロンで発現され、そこでＨ３レセプター活性化は、神経伝達物質放出のシナプス前抑制を生じる。ヒスタミン作動性ニューロンの詳細な場合では、Ｈ３レセプターはヒスタミン視床下部緊張の制御に関係しており、これは次にヒト脳における睡眠、摂食および認知プロセスの調節に関連している（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
ヒスタミンが、ヒト脳における認知および記憶のプロセスの制御に関与していることも公知であり、文献に記載されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。結果として、中枢Ｈ３レセプターを通じたヒスタミン作動性脳機能の間接調節は、これらのプロセスを調節する手段であり得る。Ｈ３レセプターリガンドの各種のクラスが記載されており、神経および精神疾患へのその使用が示唆されている（例えば、特許文献１、特許文献２：および特許文献３）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、認知欠損が疾患の不可欠な部分である精神神経状態、具体的にＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病を処置するために有用でありうる（例えばＨａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ（ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．）．（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３を参照のこと）。
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。さらに最近、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、特許文献４および特許文献５、ならびに特許文献６、特許文献７および特許文献８に開示されている。
特許文献９は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合せを使用する、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書 国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット 国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット 米国特許第６，７２０，３２８号明細書 米国特許第６，８４９，６２１号明細書 米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書 米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書 米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書 米国特許第５，８６９，４７９号明細書 Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，４，（２００５），ｐ．１０７ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７２，（２００２），ｐ．４０９−４１４
（発明の概要）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009521448
 の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒化合物を提供し、式中：
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、０、１、２または３であり；
Ｍは、ＣＨであり、ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２であるか；あるいはＭは、Ｎであり、ｎは、２であり、ｐは、１または２であり；
ＵおよびＷは、それぞれＣＨであるか、またはＵおよびＷのうちの一方が、ＣＨであり、かつ他方が、Ｎであり；
Ｘは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるが、但しＭがＮであるとき、Ｙが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるという条件であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ（Ｒ９）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）、−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）あるいはシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン基によって中断されたＲ８−アルキレンであるが、但しＺが環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基によって中断されたＲ８−アルキレンであるとき、Ｚ基のアルキレン部分が、それが結合されている環と該窒素との間に２〜４個の炭素原子を有するという条件であり；
Ｒ１は、Ｒ１１−アルキル、Ｒ１１−シクロアルキル、Ｒ１１−アリール、Ｒ１１−アリールアルキル、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１１−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１１−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１１−ヘテロシクロアルキル、
Figure 2009521448
 であり、
ここで
Figure 2009521448
 は、４個の非縮合環炭素原子のいずれか１個の位置における１個の窒素原子を表し、そして
Figure 2009521448
 は、４個の非縮合環炭素原子のいずれか２個の位置における２個の窒素原子を表すが、但しＲ１が窒素原子によってＸに結合されているとき、Ｘが、結合またはアルキレンであるという条件であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２、または３であり；
ｋ２は、０、１、または２であり；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｒ１３−アルキル、Ｒ１３−アルケニル、Ｒ１３−アリール、Ｒ１３−アリールアルキル、Ｒ１３−ヘテロアリール、Ｒ１３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１３−シクロアルキルまたはＲ１３−ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリールアルキル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリールまたはＲ１５−ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であるが、但しＲ８置換基がＭ含有環の窒素原子に結合された炭素上にあるとき、Ｒ８が、環炭素原子によって結合されるという条件であり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９ａは、Ｈ、フルオロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１５−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルおよびＲ１５−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−シクロアルキルおよびＲ１５−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１６は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、ＯＨ、アルコキシ、−ＳＯ０−２−アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル−、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル−、Ｒ１５−シクロアルキルまたはＲ１５−シクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
本発明はさらに、アレルギー；限定されるわけではないが、掻痒、くしゃみ、鼻漏および粘膜炎症を含む、アレルギー誘発性気道（例えば上気道）応答（例えばＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ．３０５（２００３）１０３７を参照のこと）；鬱血、例えば鼻詰まり；低血圧；心血管疾患；胃腸管の疾患；胃腸管の運動過剰および低運動ならびに酸分泌、例えばＧＥＲＤ；メタボリックシンドローム；肥満；肥満関連障害；睡眠障害、例えば過眠症、傾眠、不眠症またはナルコレプシー；中枢神経系の機能低下または機能亢進、例えばＣＮＳの激越および抑圧；Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病；ＣＮＳ障害、例えば片頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または認知欠損障害（例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）または統合失調症）；（上述の疾患／障害のそれぞれが「状態」である）を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。一態様において、組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な１つ以上のさらなる薬剤を含む。一態様において、組成物はさらに、１つ以上のＨ１レセプターアンタゴニストを含む。組成物は、状態を処置するために有用である。
本発明はさらに、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合せの有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するための方法であって、患者に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量および抗糖尿病剤を投与することを含む方法も、提供する。
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答または鬱血を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量およびＨ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を含む方法も、提供する。
本発明はさらに、患者の糖尿病を処置するための方法であって、患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む容器と、（ｉｉ）Ｈ１レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含む別の容器とを含む単一パッケージを備えたキットも提供する。（ｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む容器と、（ｉｉ）肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な別の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む別の容器とを備える単一パッケージを含んだキットも提供される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、状態を処置または予防するために式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を使用する方法を提供する。
（定義および省略形）
本明細書で使用するように、次の用語は、別途指摘しない限り次の意味を有する：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されるわけではないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む、非ヒト哺乳類である。別の実施形態において、患者は、これに限定されるわけではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
「アルキル」（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）は、直鎖および分岐炭素鎖を指し、１〜６個の炭素原子を含有する。
「アルキレン」は、２価直鎖または分岐アルキル鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を指す。
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換された、上で定義したようなアルキルまたはアルコキシ鎖、例えば−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｏ−を指す。
「アリール」（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の芳香環を有する（例えばアリールはフェニルまたはナフチル環である）炭素環式基を指し、炭素環式基のすべての利用できる置換可能な炭素原子は、可能な結合点とされる。
「アリールアルキル」は、上で定義したアルキル基に結合された、上で定義したアリール基を指し、該アルキル基は結合点である。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の炭素原子を含有する。一実施形態において、シクロアルキル環は、約３〜約７個の環原子を含有する。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非制限的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１〜４個のへテロ原子を有する環式基を指し、該へテロ原子は炭素環式環構造に割り込みして、芳香族の特徴を与えるために十分な数の非局在化パイ電子を有する。一実施形態において、芳香族複素環式基は、２〜１４個の炭素原子を含有する。環は、隣接する酸素および／または硫黄原子を含有しない。例としては、限定されるわけではないが、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリルおよびピラゾリルなどの５員環、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば２−、３−、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば２−、３−、または４−ピリジルＮオキシド）およびトリアジニルなどの６員環、ならびにプテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルなどの２環式基が挙げられる。すべての利用できる置換可能な炭素および窒素原子は、定義されたように置換され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環を指す。一実施形態において、４〜６個の炭素原子では、炭素環式環が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−から選択される１〜３個のへテロ原子によって中断され、ここでＲ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２（ここで各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルより独立して選択される）を表す。環は、隣接する酸素および／または硫黄原子を含有しない。例としては、限定されるわけではないが、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、２価シクロアルキル環、例えば、
Figure 2009521448
 を指す。
「ヘテロシクロアルキレン」は、２価ヘテロシクロアルキル環、例えば、
Figure 2009521448
 を指し、したがって、Ｒ８−アルキレンが、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンによって中断されるとき、
Figure 2009521448
 などの基が考慮される。
Figure 2009521448
 （例えば構造
Figure 2009521448
 中のもの）は、環の４つ非縮合位置の１つ、すなわち下に示す位置４、５、６または７に位置する窒素原子を表す：
Figure 2009521448
 同様に、
Figure 2009521448
 は、２個の窒素が環の４つ非縮合位置のうちのいずれか２つ、例えばｍ、４位および６位、４位および７位または５位および６位に位置することを意味する。
また、本明細書で使用するように、「上気道」は、通常、上部呼吸器系、すなわち鼻、咽喉、および関連構造を意味する。
「有効量」または「治療的有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明するものであり、それゆえ所望の治療、改善、阻害または予防効果を生み出す。
環内へ引かれた線は、示された結合が置換可能な環炭素原子のいずれにも結合され得ることを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子の既存状況の下での通常の価数を超えず、そして置換が安定な化合物をもたらすと限り、指定された原子上の１個以上の水素が指示された群からの選択により置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は、反応混合物から有用な純度での単離および有効な治療剤への製剤化に耐え抜くために十分頑強である化合物を説明するものである。
ＭがＣＨであり、かつＲ４置換基が環上に存在する（すなわちｂは１、２または３である）とき、Ｒ４置換基は、該炭素上のＨを置換し得、例えば環は：
Figure 2009521448
 であり得る。
「必要に応じて置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
化合物について「精製された」、「精製形の（ｉｎ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」または「単離形および精製形の（ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」という用語は、合成プロセスまたは天然源あるいはその組み合せから単離された後の、該化合物の物理的状態を指す。それゆえ、化合物について「精製された」、「精製形の」または「単離形および精製形の」という用語は、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知である標準分析技法によって特徴付けされるのに十分な純度の、精製プロセスあるいは本明細書で説明されるかまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の該化合物の物理的状態を指す。
本明細書での文脈、スキーム、実施例および表における満足されていない価数を持ついずれの炭素ももちろんのことヘテロ原子も、価数を満足するための十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも注意すべきである。
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは化合物が反応を受けるときに、基が、保護部位での望ましくない副反応を防止するための修飾形であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってはもちろんのこと、標準テキスト、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋへの参照によっても認識されるであろう。
任意の変数（例えばアリール、複素環、Ｒ２などが）いずれかの構成要素または式（Ｉ）で１回よりも多く出現するとき、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは無関係である。
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む産物を、指定された量の指定された成分の組み合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物と同様に含むものとする。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も本明細書で考慮される。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物を生じる化合物（例えば薬物前駆物質）を意味する。変換は、各種の機構によって（例えば代謝または化学プロセスによって）、例えば血液中での加水分解によって発生し得る。プロドラッグ使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
例えば、式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による置換によって生成されたエステルを含み得る。
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）−エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各αアミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）より独立して選択される）などの基による置換によって生成され得る。
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、例えば、Ｒ’’−カルボニル、Ｒ’’Ｏ−カルボニル、ＮＲ’’Ｒ’’’−カルボニル（ここでＲ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ’’−カルボニルは天然型α−アミノアシルまたは天然型α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基による置換によって生成され得る。
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度の、水素結合を含むイオンおよび共有結合を含む。ある例において、溶媒化合物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているときに単離が可能であろう。「溶媒化合物」は、液相溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を含む。適切な溶媒化合物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
式Ｉの化合物は、また本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書での式Ｉの化合物への参照は、別途指摘しない限り、その塩への参照を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いられる場合、無機および／または有機塩基によって形成された塩基性塩はもちろんのこと、無機および／または有機酸によって形成された酸性塩を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は塩基性部分（例えば、限定されるわけではないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されるわけではないが、カルボン酸）を含有する場合、双性イオン（内塩）が、形成でき、その双性イオンは、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容される（すなわち非毒性であり、生理学的に許容される）塩であるが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ある量の酸または塩基（例えば、等量を塩が沈殿する溶媒などの溶媒中、または水性溶媒中）で反応させることと、それに続く凍結乾燥によって形成され得る。
例示的な酸添加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に適切と考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト）によって議論される。これらの開示はそれへの参考として本明細書に援用される。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）による塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチルならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリルならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）およびその他などの薬剤によって４級化され得る。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的での対応する化合物の遊離形と同等であると見なされる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の群を含む：（１）エステルグルーピングのカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じてハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシ、またはアミノによって置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシル基のエステル化によって得たカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒化合物として存在し得るか、または必要に応じて溶媒化合物に変換され得る。溶媒化合物の調製は一般に公知である。それゆえ、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からはもちろんのこと、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒化合物の調製について記載している。溶媒化合物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒（有機溶媒または水あるいはその混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解させることと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却することとを含む。分析技法、例えばＩＲ分光法は、溶媒化合物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性形で（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性形は、本明細書では本発明の一部と考慮する。
本化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグはもちろんのこと、プロドラッグの塩、溶媒化合物およびエステルのそれらを含む）、例えば各種の置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体は、エナンチオマー形（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含めて、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲内で考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、または例えばラセミ化合物として、あるいは他のすべての、または他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓで定義されているようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒化合物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものである。
式（Ｉ）の化合物の多形、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
「式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物」という句は、式（Ｉ）の１〜３つの異なる化合物が薬学的組成物または処置方法で使用され得ることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の１つの化合物が使用される。同様に「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト」または「肥満、肥満関連疾患、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（または薬剤）」は、１〜３つの異なるＨ１アンタゴニストまたは他の化合物が薬学的組成物または処置方法で使用され得ることを意味する。一実施形態において、１つのＨ１アンタゴニストあるいは肥満、肥満関連疾患、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物は、組み合せて使用される。
「肥満」という用語は、本明細書で使用するように、過体重であり、２５以上のボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、別の実施形態において、肥満患者は２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は２５〜３０のＢＭＩを有する。一実施形態において、肥満患者は３０を超えるＢＭＩを有する。なお別の実施形態において、肥満患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
「肥満関連障害」という用語は、本明細書で使用するように、２５以上のＢＭＩを有する患者から生じるいずれかの障害を指す。肥満関連障害の非制限的な例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
「メタボリックシンドローム」という用語は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ’ｓ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔで認識された心血管疾患（ＣＶＤ）のリスク因子の組み合せを指す。例えば、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０９（２００４），４３３−４３８でのＧｒｕｎｄｙらによる議論を参照のこと。メタボリックシンドロームの構成要素は：１）腹部肥満；２）アテローム生成異脂肪血症；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性；５）炎症誘発状態；および６）血栓誘発状態である。
別途規定しない限り、次の省略形は本明細書で使用する場合、以下の意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロ−メタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプリピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロ−ヒドリド；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析法；ｎＭ＝ナノモル；Ｋｉ＝基質／レセプター複合体の解離定数。
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式
Figure 2009521448
 を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒化合物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１１−アリール、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）、
Figure 2009521448
 である。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１１−アリールであり、アリールは、フェニルであり、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＮからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基である。別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈおよびハロから独立して選択される１個または２個の置換基であるか、あるいはＲ１１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１個の置換基である。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）であり、その６員ヘテロアリールは、ピリジルであり、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）であり、その６員ヘテロアリールは、ピリジルであり、Ｒ１１は、Ｈおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であるか、またはＲ１１は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１個の置換基である。
一実施形態において、Ｒ１は
Figure 2009521448
 であり、Ｒ１１ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ヘテロアリールであり；Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；Ｒ１６は、上で定義した通りであり；そしてｋ、ｋ１およびｋ２はそれぞれ、０、１または２である。
別の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2009521448
 であり、式中、Ｒ１１ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり；Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；Ｒ１６は、上で定義した通りであり；そしてｋ１は、０または１である。
別の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2009521448
 であり、式中、Ｒ１１ａは、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり；Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；ｋ１は、０または１であり；そしてＲ１６は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
一実施形態において、Ｍは、ＣＨである。
別の実施形態において、Ｍは、Ｎである。
なお別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、フルオロおよび−ＯＨからなる群より独立して選択される。
さらなる実施形態において、Ｍは、ＣＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈまたはフルオロである。
一実施形態において、ｎは、２であり、ｐは、１である。
別の実施形態において、ａおよびｂはそれぞれ、独立して、０または１である。
別の実施形態において、ａおよびｂはそれぞれ、０である。
なお別の実施形態において、ＵおよびＷは、どちらもＣＨである。
さらなる実施形態において、Ｘは、単結合または−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）であり、ここでＲ５は、Ｈまたはアルキルである。
一実施形態において、Ｘは、単結合である。
別の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−である。
なお別の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ９）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−またはシクロアルキレン基によって中断されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、ここでＲ９およびＲ９ａはそれぞれ、Ｈであり、そしてＲ１０は、ハロである。
別の実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
Figure 2009521448
 である。
一実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−である。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１３−ヘテロアリールまたはＲ１３−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１３−（５員または６員のヘテロアリール）またはＲ１３−（４員、５員または６員のへテロシクロアルキル）である。
なお別の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１３−ピリジル、Ｒ１３−ピリミジル、Ｒ１３−ピラダジニル、Ｒ１３−テトラヒドロピラニル、Ｒ１３−アゼチジニル、Ｒ１３−オキサゾリルまたはＲ１３−チアゾリルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２がＲ１３−ピリジル、Ｒ１３−ピリミジル、Ｒ１３−ピラダジニル、Ｒ１３−オキサゾリルまたはＲ１３−チアゾリルであるとき、Ｒ１３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。
一実施形態において、Ｒ２がＲ１３−テトラヒドロピラニルまたはＲ１３−アゼチジニルであるとき、Ｒ１３は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。
別の実施形態において、Ｒ２は、２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
一実施形態において、Ｒ２は、２−アミノピリジルである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2009521448
 およびその薬学的に許容される塩または溶媒化合物を有し、
式中
Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｙは、ＭがＮであるときに、Ｙが−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であるように、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｚは、単結合であり；
Ｒ１は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、
Figure 2009521448
 であり、ここでアリール基は、アルキル、ハロまたは−ＣＮから選択される２個までの基によって置換でき；ヘテロシクロアルキルは、アルキルおよびヘテロアリールから選択される２個までの基によって置換でき；そしてヘテロアリール基は、−ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択される２個までの基によって置換でき；
Ｒ２は、−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｇ）−アリール、−ＣＨ（Ｇ）−ヘテロアリール、
Figure 2009521448
 であり；
Ｒ３の各出現は、独立して−ハロであり；
Ｒ１１ａは、−Ｈ、−Ｓ−アルキル、ヘテロアリール、アリール、−ＣＦ２（ＣＦ３）または−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、−Ｈ、−ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはアルケニルであり；
Ｒ１９は、−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２０は、−Ｈまたは−アルキルであり；
Ｇは、−Ｈまたは−アルキルであり；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
ａは、０、１または２であり；そして
ｋは、０または１である。
一実施形態において、Ｍは、ＣＨである。
別の実施形態において、Ｍは、Ｎである。
一実施形態において、Ｗは、ＣＨである。
別の実施形態において、Ｗは、Ｎである。
一実施形態において、Ｘは、結合である。
別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
なお別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−である。
さらなる実施形態において、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）−である。
一実施形態において、Ｙは、−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
なお別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ−である。
さらなる実施形態において、Ｙは、−ＳＯ２−である。
一実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｙは、−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｙは、−ＣＨ２−である。
なお別の実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｙは、−Ｓ−である。
なお別の実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｙは、−ＳＯ２−である。
一実施形態において、Ｍは、Ｎであり、Ｙは、−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｍは、Ｎであり、Ｙは、−ＣＨ２−である。
なお別の実施形態において、Ｍは、Ｎであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
一実施形態において、Ｒ１は、アリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2009521448
 である。
一実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリミジニルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１は、チオフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−ピペラジニルである。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−ピペリジニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−ピロリジニルである。
なお別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−モルホリニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−アゼチジニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−［１，４］−ジアザパニルである。
一実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2009521448
 であり、式中、ｋは、０または１であり、Ｒ１６は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、ｎ−プロピルまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。
なお別の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2009521448
 であり、式中、ｋは、０または１であり、Ｒ１６は存在するとき、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、ｎ−プロピルまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。
一実施形態において、Ｒ２は、−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｇ）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｇ）−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
一実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、チアゾリルである。
一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニルである。
一実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジルである。
なお別の実施形態において、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
一実施形態において、ａは、１であり、Ｒ３は、−Ｆである。
別の実施形態において、ａは、２であり、Ｒ３の各出現は、−Ｆである。
一実施形態において、Ｍは、Ｎであり、Ｚは、結合であり、Ｒ２は
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2009521448
 であり、
Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
別の実施形態において、Ｍは、ＣＨであり、Ｒ１は、
Figure 2009521448
 であり、Ｒ２は：
Figure 2009521448
 である。
例証的な式（Ｉ）の化合物としては、限定されるわけではないが、実施例部で後述する式１Ａ〜１６Ａ、１６Ｂ、１７Ａ〜８１Ａ、８１Ｂおよび８２Ａ〜１１６Ａの化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物を作製する方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の手順によって調製され得る。本発明の化合物は通例、分子の中心部（ＢＣ断片−スキーム１を参照のこと）の最初の組み立て、およびその後の対応するＡ断片およびＤ断片の結合によって調製される。スキーム１では、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はスキームで定義する通りである；Ｐｒは、ＢＯＣなどの保護基である；Ｘ’は、例えば、ハロゲン、アルデヒド、アミノまたはニトロ基である；残りの変数は、式（Ｉ）について上で定義した通りである。
スキーム１
Figure 2009521448
 Ｙが−Ｏ−であり、ＭがＣＨである場合（１）において、Ｂ環とＣ環との間の結合は、Ｂ環系フェノールの光延反応によってか、あるいはＣ環アルコールによるハロゲン置換Ｂ環での芳香族求核置換によって達成される。ＹがＣ＝Ｏであり、ＭがＣＨである場合（２）において、Ｂ環とＣ環との間の結合は、それらの断片のうちの一方に由来する有機金属求核体（グリニャール試薬または有機リチウム試薬）の、他方の断片に由来するカルボニルベースの求電子体への添加、および必要な場合、その後のリンカーの酸化状態の調整によって確立される。ＹがＣ＝Ｏであり、ＭがＮである場合（３）では、Ｂ環とＣ環との間の結合が、対応するＢ環安息香酸とＣ環ピペラジンまたはＣ環ジアゼピンとのアミドカップリングによって最も容易に確立される。
Ａ環の取り付けまたは形成は、限定されるわけではないが、アルデヒド、アミノ基、ニトロ基またはハロゲンを含む、Ｂ環に予め取り付けられた官能基（Ｘ’−スキーム１を参照のこと）を利用することによって最も好都合に実施される。例えば、ハロゲン置換化合物およびアルデヒド置換化合物は、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである化合物を供給するために使用され、ニトロ置換化合物およびアミノ置換化合物は、Ｒ１がベンズイミダゾリルである化合物を調製するために使用される。一部の一般的な手法をスキーム２に示す。スキーム２において、ＡｒはＮＯ２置換アリール基またはそのための合成前駆物質であり、下の詳細な手順に記載するように後でベンズイミダゾールへ合成され得る。Ｒ１’は、スキームに示す変換時にＲ１を供給するために選択される。Ｐｒは保護基であり、ＨａｌおよびＭｅｔはスキームで定義した通りであり、残りの変数は式（Ｉ）で定義した通りである。
スキーム２
Figure 2009521448
 予め取り付けた官能基は、ＡとＢ環との間に結合を確立するのに主要な役割を果たすが、Ａ環の最終合成は当業者に公知のいくつかのさらなる工程を必要とすることがある。
Ｄ断片の例は、分子のＡＢＣ部へのＤ断片の付加で利用した実際の方法と同様に、別の構造シリーズについて先に記載されている（例えば、米国特許第６，７２０，３７８号および米国出願第２００４／００９７４８３号）。スキーム３では、Ｚ’は後述する通りであり、残りの変数は式（Ｉ）で定義した通りである。
スキーム３
Figure 2009521448
 大半の簡単な場合において、Ｄ求電子体は、Ｒ２基に結合された１炭素アルデヒドまたはアルキルハライドであるが（ＤにおいてＺ’は結合である−スキーム３）、Ｚ’が必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルまたはアルケニル基である場合は、エポキシドまたは他の長鎖求電子体であることも可能である。上記化合物は、当業者に公知の各種の方法により、（上述または市販の）１炭素開始Ｄアルデヒドの鎖延長によって合成される。これらの方法は、限定されるわけではないが、開始アルデヒドとアルキル金属試薬、炭素−リン試薬との反応（当業者にはウィティッヒ反応およびホーナー−エモンズ反応として公知である）を含み、そしてまた、他の炭素求核試薬との反応、およびその後の、Ｚ’が適切に置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキルまたはアルケニル基であるＤ型の化合物を生じさせる適切な官能基合成を含む。あるいは、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである特定な場合では、細長いＺ’を持つ対応するＤ断片は、必要に応じて適切な遷移金属触媒（例えばＣｕ、Ｎｉ）の存在下でアリールハライドに適切なアルキルまたはアルケニル金属試薬（例えばＬｉまたはＭｇＸ、ここでＸはハロゲンである）をカップリングすることによって調製される。
あるいは本明細書に記載する化合物は、上記と同じ合成手法を異なった順序で使用して、Ｃ＋Ｄ、続いてＢ＋ＣＤ、続いてＡ＋ＢＣＤの右から左への段階的方式で調製される。また２つの断片のいずれかの間での結合形成のプロセスが一般に分子の残りと適合性であるときに、上記化合物は、Ａ＋Ｂ、続いてＡＢ＋Ｃ、続いてＡＢＣ＋Ｄの左から右への段階的手法で合成される。
式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、状態を処置または予防するのに有用である。したがって本発明は、患者に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物の有効量を投与する工程を含む、患者の状態を処置または予防する方法を提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鬱血、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害または認知欠損障害を処置するために有用である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するために有用である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病を処置するために有用である。２つの主要な形の糖尿病：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）が存在する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病を処置するために有用である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために有用である。
併用療法
状態を処置または予防する本方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含み得る。本方法で有用なさらなる治療剤としては、限定されるわけではないが、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、減量剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ステロール吸収インヒビター、抗糖尿病剤、肥満、肥満関連障害を処置するために有用な任意の薬剤、メタボリックシンドロームを処置するために有用な任意の薬剤、認知欠損障害を処置するために有用な任意の薬剤、またはこれらの治療剤の２つ以上の任意の併用が挙げられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと併用され得る（すなわち、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物中のＨ１レセプターアンタゴニストと併用され得るか、または式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと一緒に投与され得る）。
多くの化学物質は、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、したがって本発明の方法で使用され得る。
代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。他の化合物は、単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断を含む公知の方法によって容易に評価されて、Ｈ１レセプターにおける活性が決定される。例えば、１９９８年２月１９日に公開されたＷＯ９８／０６３９４号を参照のこと。
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストがその公知の治療的有効用量で使用されること、またはＨ１レセプターアンタゴニストがその通常の所定の投薬量で使用されることを認識するであろう。
一実施形態において、該Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾールより選択される。別の実施形態において、該Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンより選択される。
一実施形態において、Ｈ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストの上記の併用で、鼻詰まりが治療される。
減量剤としては、食欲抑制剤、代謝速度促進剤および栄養吸収インヒビターが挙げられる。肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばリモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５レセプター（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えばメラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えばデクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体インヒビター（例えばデシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えばナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えばブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込みインヒビター（例えばシブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；および植物薬理化合物５７が挙げられる。代謝速度促進剤としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；βアドレナリンレセプター３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えばセルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ））；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質アクチベータ（ＵＣＰ−１、２または３）（例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えばオレイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１βＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター（例えばオルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）およびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体インヒビター；ジカルボキシラート輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビターおよびホスフェート輸送体インヒビターが挙げられる。
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために組み合わせて使用するための具体的な化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、植物薬理化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
一実施形態において、肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために組み合わせて使用するための化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、植物薬理化合物５７、オレイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、メタボリックシンドロームまたは肥満を処置するための、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物ならびに１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／または１つ以上の置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターの併用を提供する。
代表的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびプラバスタチンなどのスタチンが挙げられる。一実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、シンバスタチンである。
本明細書で使用する場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療的有効（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量が哺乳類またはヒトに投与されるときに、限定されるわけではないが、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スティグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えばコレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはその混合物を含む、１つ以上のステロールの吸収を阻害できる化合物を意味する。
適切な置換アゼチジノンの非制限的な例およびそれを作製する方法としては、米国特許第ＲＥ ３７，７２１号、同第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６１８，７０７号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６３１，３６５号、同第５，６５６，６２４号、同第５，６２７，１７６号、同第５，６３３，２４６号、同第５，６６１，１４５号、同第５，６８８，７８５号、同第５，６８８，７８７号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６９８，５４８号、同第５，７２８，８２７号、同第５，７３９，３２１号、同第５，７４４，４６７号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第５，８５６，４７３号、同第５，８８６，１７１号、同第５，９１９，６７２号、同第６，０９３，８１２号、同第６，０９６，８８３号、同第６，１３３，００１号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，６３２，９３３号、米国特許公開第２００３／０１０５０２８号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００４／０１８０８６１号、同第および２００４／０１９８７００号に開示されているもの、米国特許第４，９８３，５９７号などに開示されているＮ−スルホニル−２−アゼチジノン、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７などに開示されているエチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノアート、ならびに米国特許公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号および２００２／０１３７６８９号、ならびにＰＣＴ公開出願第ＷＯ ２００２／０６６４６４号、ＷＯ ０４／０００８０５号、ＷＯ ０４／００５２４７号、ＷＯ ０４／０００８０４号、ＷＯ ０４／０００８０３号、ＷＯ ０４／０１４９４７号、ＷＯ ０４／０８７６５５号、ＷＯ ０５／００９９５５号、ＷＯ ０５／０２３３０５号、ＷＯ ０５／０２１４９５号、ＷＯ ０５／０２１４９７号、ＷＯ ０５／０４４２５６号、ＷＯ ０５／０４２６９２号、ＷＯ ０５／０３３１００号、ＷＯ ０５／０３０２２５号、ＷＯ ０５／０４７２４８号、ＷＯ ０５／０４６６６２号、ＷＯ ０５／０６１４５１号、ＷＯ ０５／０６１４５２号、ＷＯ ０５／０６２８２４号、ＷＯ ０５／０２８９７号、ＷＯ ０５／０００３５３号に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられ、その各々は参考として本明細書に援用される。
適切な置換アゼチジノン化合物の例は、下の式（Ａ）（エゼチミベ）：
Figure 2009521448
 あるいは式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒化合物によって表される。式（Ａ）の化合物は、無水または水和形であり得る。エゼチミベ化合物を含有する製品は、ＭＳＰ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミベ製剤として市販されている。
認知欠損障害の処置のための本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせて使用するための代表的な化合物は、ＡＤＨＤの処置のためのアトモキセチンおよびデキサメチルフェニデート、統合失調症の処置のためのオランザピン、リスペリドンまたはアリピプラゾール、アルツハイマー病の処置のためのドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、肥満を処置するための抗糖尿病剤と同時投与され得る。
糖尿病を処置するための本発明で有用な抗糖尿病剤の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質（例えばＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶインヒビター、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターおよびグルコキナーゼアクチベータ）、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース生産低下化合物、抗肥満剤、降圧剤、メグリチニド、インスリンおよびインスリン含有組成物が挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン感作物質またはスルホニル尿素である。
スルホニル尿素の非制限的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン感作物質としては、上で詳細に述べたＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。一実施形態において、有用なＰＰＡＲ−γアゴニストは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン；ＤＰＰＩＶインヒビター、例えばシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビダグリプチン；ＰＴＰ−１Ｂインヒビター；およびグルコキナーゼアクチベータである。ＩＩ型糖尿病を処置するために有用でありうるα−グルコシダーゼインヒビターとしては、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。肝臓グルコース生産低下薬としては、グルコファージおよびグルコファージＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬、例えばＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンは、インスリンの長期作用形および短期作用形を含む、インスリンのすべての製剤を含む。
糖尿病を処置するための本明細書で有用な抗肥満剤の非制限的な例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食欲抑制剤、例えばシブトラミン、およびリパーゼインヒビター、例えばゼニカルが挙げられる。
糖尿病を処置するための本発明で有用な降圧剤の非制限的な例としては、βブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカー（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥインヒビター（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、フォシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、レニンレセプターアンタゴニストおよびエンドセリンレセプターアンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）が挙げられる。
糖尿病を処置するための本明細書で有用なメグリチニドの非制限的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
インスリン感作物質の非制限的な例としては、ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびチアゾリジンジオンが挙げられる。
一実施形態において、インスリン感作物質は、チアゾリジンジオンである。
デンプンおよび特定の糖の分解を遅延または遮断して、本発明の組成物および方法での使用に適切である抗糖尿病剤の非制限的な例としては、αグルコシダーゼインヒビターおよびインスリン産生を向上させる特定のペプチドが挙げられる。αグルコシダーゼインヒビターは、摂取した炭水化物の消化を遅延させて、それにより食後の血中グルコース濃度のより小規模な上昇を引き起こすことによって、身体が血糖を低下させるのに役立つ。適切なαグルコシダーゼインヒビターの非制限的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ ０１／４７５２８（参考として本明細書に援用される）に開示された特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリン産生を上昇させるために適切なペプチドの非制限的な例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ ００／０７６１７（参考として本明細書に援用される）に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物）が挙げられる。
経口投与型インスリンおよびインスリン含有組成物の非制限的な例としては、ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号に開示された組成物が挙げられ、その各々は参考として本明細書に援用される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するための抗糖尿病剤と同時投与され得る。
肥満または肥満関連障害を処置するための本発明で有用な抗糖尿病剤としては、限定されるわけではないが、上に挙げた抗糖尿病剤が挙げられる。
本発明の併用療法では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および１つ以上のさらなる治療剤は、同時か（同時に、単一投薬形態または別個の投薬形態で）または任意の順序で連続的に（経時的に最初に１つ、そしてその後にもう１つなど）投与され得る。
薬学的組成物および投与
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体キャリア、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に許容されるキャリアおよび各種の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出され得る。
液体形調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口液剤、懸濁剤および乳剤用のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
吸入に適したエーロゾル調製物としては、液剤および粉末形の固体が挙げられ、そのエーロゾル調製物は、薬学的に許容されるキャリア、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせることができる。
使用直前に経口または非経口投与のどちらかのために液体形調製物に変換される固体形調製物も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物は、経皮送達も可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳剤の形を取ることができ、その経皮組成物は、本目的のために当該分野で従来型であるようなマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。
一実施形態において、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形では、調製物は活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切にサイズ決定された単位用量に再分割される。
調製物の単位用量における活性化合物の量は変化し得るか、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇで調整され得る。一実施形態において、単位用量当たりの量は約１ｍｇ〜約７５ｍｇである。一実施形態において、特定の用途に従って、単位用量当たりの量は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。
利用される実際の投薬量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて変更され得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は分割され、必要に応じてその日の間に数回に分けて投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさはもちろんのこと、治療される症状の重症度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨１日投薬計画は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲で変化し得る。一実施形態において、１日投薬量は、２〜４回分の分割用量で約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日である。
本発明がＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストの併用を含むとき、２つの活性成分が同時かまたは連続的に同時投与され得るか、あるいは薬学的に許容されるキャリア中にＨ３アゴニストおよびＨ１アゴニストを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。併用の成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレー剤などの任意の従来の投薬形態で、個別かまたは一緒に投与され得る。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料より決定可能であり、用量当たり約１〜１０００ｍｇの範囲で変化し得る。一実施形態において、組み合わせて使用されるとき、個々の成分の投薬レベルは、併用の好都合な効果に起因して、推奨された個々の投薬量よりも低い。
別個のＨ３およびＨ１アンタゴニスト薬学的組成物が投与されるとき、それらは、単一のパッケージ内に、薬学的に許容されるキャリア中にＨ３アンタゴニストを含む一方の容器と、薬学的に許容されるキャリア中にＨ１アンタゴニストを含む別個の容器とを備え、併用が治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストが存在するキットにおいて提供され得る。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されねばならないとき、またはそれらが異なる投薬形態であるときに、その併用を投与するのに好都合である。
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニストと、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための別の化合物との併用を含むとき、２つの活性成分は同時かまたは連続的に同時投与され得るか、あるいは薬学的に許容されるキャリア中にＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を含む単一の薬学的組成物が投与され得る。併用の成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレー剤などのいずれかの従来の投薬形態で個別かまたは一緒に投与され得る。肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための他の化合物の投薬量は、公開された資料より決定可能であり、用量当たり約１〜１０００ｍｇの範囲で変化し得る。
キット
Ｈ３アンタゴニスト含む別個の薬学的組成物および肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための別の化合物を含む別個の薬学的組成物が投与されるとき、それらは単一のパッケージ内に、薬学的に許容されるキャリア中にＨ３アンタゴニストを含む一方の容器と、薬学的に許容されるキャリア中に肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための化合物を含む別個の容器とを含み、併用が治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよび他の化合物が存在するキットにおいて提供され得る。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されねばならないとき、またはそれらが異なる投薬形態であるときに、その併用を投与するのに好都合である。
式（Ｉ）の化合物は、上で概説した一般的な方法によって調製され得る。特に例示された化合物は、当該分野で公知であるまたは後述のように調製した出発物質から、下の実施例に記載したように調製した。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。それらは例証目的のためのみである；本発明の範囲は、それによって限定されると見なされるものではない。
一般的方法
記載した化合物を調製するのに使用した出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの市販供給者から入手したか、または有機合成分野の当業者に周知の方法を使用して調製したかのどちらかであった。市販の溶媒および試薬はすべて、入手したまま使用した。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤを装備したＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計を使用して実施した；勾配流：０分、１０％ ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ ＣＨ３ＣＮ；９分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｆｌａｓｈ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、３２〜６３メッシュを使用して実施した。分析および分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌＧＦプレートを使用して実施した。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を装備したＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを使用して実施した。
（実施例１）
化合物１Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 化合物２（２０．１ｇ、０．１００ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ｔｅｒｔ−臭化カリウム（９．５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を還流下で３０分間加熱し、得られた均質な溶液を３５℃まで冷却し、それに化合物１（１２．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を一度に添加した。発熱反応が内部温度を６８℃まで上昇させた。発熱が収まったら、混合物を加熱して３０分間還流した。溶媒を真空下で除去して、残渣を氷水で処理すると、不溶性画分の形成がもたらされた。粗生成物３を不溶性固体の濾過によって単離した。粗生成物３（２１ｇ、０．０６７２ｍｏｌ）を、２Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物で処理し、得られた混合物を、室温にて１０分間撹拌した。不溶性物質を、濾過し、水およびＥｔＯＡｃによって完全に洗浄し、化合物３のＨＣｌ塩１８．１ｇ、融点２８７〜２８９℃を得た。ＨＣｌ塩を、すべての固体が溶解するまで、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。有機相を、分離し、水で洗浄し、そして乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を、濾過して、真空下で濾液から溶媒を除去し、１５．７ｇの遊離塩基形の化合物３をベージュ色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 化合物３（９．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の温ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で希釈した。溶液を室温まで冷却して、それにティースプーン半分のラネーニッケルペースト（５０％の水）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが安定するまで３５ｐｓｉにて水素添加した。消費した触媒を、セライトのパッドで濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、水とＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１：１）との間で分配した。有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、７．８ｇの化合物４をシロップとして得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物４（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）撹拌混合物を、還流下で１８時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質および生成物の混合物を示した。したがって、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５ｇ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）の追加量を導入して、還流下での加熱をさらに１８時間継続した。室温まで冷却した後、混合物を、氷水で処理し、トルエンで抽出した。合せたトルエン抽出物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で連続して洗浄し、次に０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理した。形成した赤色沈殿を、濾過して、化合物５の粗ＨＣｌ塩３．３ｇを得た。酸性水相を、分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた赤色沈殿を、濾過し、水で洗浄して、化合物５の遊離塩基形１．３ｇを得た。ＨＣｌ塩（３．２ｇ）および遊離塩基（１．３ｇ）の混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。有機相を、水で洗浄し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を、濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮し、４．５ｇの遊離塩基形の化合物５を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程４：
Figure 2009521448
 化合物５（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の温ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を室温まで冷却し、それにティースプーン半分のラネーニッケルペースト（水５０％）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが安定するまで４４ｐｓｉにて水素添加した。消費した触媒を、セライトのパッドで濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。残渣油を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、真空下で濃縮して、固体を生成し、これをヘキサンで粉砕した。濾過によって１．５８ｇの化合物６を得た。ＭＨ＋３７５
工程５：
化合物６（０．５９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の９０％ ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、二硫化炭素（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、還流下で１８時間加熱し、次に真空下で固体残渣まで濃縮し、これを、水で粉砕し、そして濾過した。粗生成物を、ＥｔＯＨで結晶化させて、０．１３９ｇの表題化合物を得た。ＭＨ＋４１７
（実施例２）
化合物２Ａの調製
Figure 2009521448
 化合物１Ａ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および粉末ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、ジメチルサルフェート（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温での１８時間の撹拌の後、反応混合物を、水で希釈し、不溶性ピンク色固体を、濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて（脱色炭素による処理を含む）、３８ｍｇの表題化合物をクリーム色固体として得た。ＭＨ＋４３１
（実施例３）
化合物３Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 化合物６（０．７３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）氷冷撹拌溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。約５℃での撹拌を５分間維持し、次に室温での撹拌を１８時間続けた。反応混合物を、氷水で処理し、有機相を、分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、粘性残渣を得た。その粘性残渣は、ＴＬＣによって、かなりの変化していない出発物質を含有していた。したがって、この残渣（０．８５ｇ）を、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に塩化ピコリノイル塩酸塩（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を、室温にて１８時間加熱した。反応混合物を、水で処理し、そして有機相を、分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、粘性残渣を得た。その粘性残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離させてこれを精製して、化合物７をガラス質の物質（ｇｌａｓｓ）として得た（８１０ｍｇ）。ＭＨ＋４８０
工程２：
化合物７（０．５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を滴加した。溶液を、還流下で１８時間加熱して、次に氷水に注ぎ、２５％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。合せた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、粘性残渣を得た。その粘性残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶離させて精製して、表題化合物をベージュ色固体（１４０ｍｇ）として得た。ＭＨ＋４６２
（実施例４）
化合物４Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ５０℃でのｔｅｒｔ−臭化カリウム（１９ｇ、０．１６９ｍｏｌ）および化合物８（３２．７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）撹拌混合物に、化合物１（２５．２ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を一度に添加した。還流下で０．５時間加熱した後、混合物を、室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で処理した。有機相を、分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、固体まで濃縮し、ヘキサンで粉砕し、濾過して、４２ｇの化合物９を得た。
工程２：
Figure 2009521448
 化合物９（２０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）懸濁液を、ティースプーン半分の５０％ラネーニッケル（水性スラリー）と共に混合し、３８ｐｓｉにて０．５時間水素添加した。消費した触媒を濾過し、そして濾液を、固体まで濃縮し、これをエーテル−ヘキサン（１：２）で粉砕し、濾過し、１７ｇの化合物１０を得た。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物１０（ＨＣｌ塩）（４．２８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．０６ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）撹拌混合物を、還流下で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、固体まで濃縮し、エーテル−ヘキサン（１：２）で粉砕し、濾過して、５ｇの化合物１１を得た。
工程４：
Figure 2009521448
 化合物１１（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）溶液を、３ｇの５０％ラネーニッケルの存在下で２５ｐｓｉにて１８時間水素添加した。消費した触媒を、濾過し、そして濾液を、固体まで濃縮し、これを、シリカゲルでのクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．５：８．５）を用いて精製して、３ｇの化合物１２を得た。
工程５：
Figure 2009521448
 化合物１２（１１．８７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩（０．８７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２、３回に分けて添加した。室温にて１８時間撹拌した後に、混合物を、水で処理し、そして有機相を、分離した。有機溶液を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、ガラス質の残渣（２．４ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＨ＋４９０）を得た。ＥｔＯＨ−濃Ｈ２ＳＯ４（５：１、２４ｍＬ）中のこの残渣（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、還流下で１８時間加熱し、氷水で希釈し、５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭによって抽出した。有機抽出物を、ガラス状に濃縮して、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用して７Ｎメタノール性アンモニア−ＤＣＭ（３：４７）で溶離させて精製し、０．４７ｇの化合物２３（ガラス質の物質として）を得た。
工程６：
Figure 2009521448
 化合物１３（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノピリジン−４−カルボアルデヒドアルデヒド（調製については、ＷＯ２００２０３２８９３を参照のこと）（０．２８４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物を、室温にて４８時間撹拌した。混合物を、水で処理し、そして有機相を、分離し、真空中で乾燥状態まで濃縮した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃおよびマレイン酸１％水溶液（４０ｍＬ）の混合物で粉砕した。不溶性固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄して、０．３１ｇの化合物１４のマレイン酸塩を得た。
工程７：
１４のマレイン酸塩（３００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）混合溶液を、室温にて２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粘性残渣を、０．１Ｎ ＮａＯＨによって塩基性化し、そして得られた不溶性固体を、５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭおよびエーテルから結晶化させて、０．１３８ｇの表題化合物を得た。ＭＨ＋４７８
（実施例５）
化合物５Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 化合物１０（ＨＣｌ塩）（１２．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６．８０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、および２，５−ジフルオロニトロベンゼン（７．１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、モレキュラーシーブで乾燥させたトルエン（１２０ｍＬ）撹拌混合物を、還流下で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、氷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してシロップを得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＤＣＭによる溶離、続いてのＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）による溶離によって、４．５ｇの化合物１５を赤色シロップとして得た。
工程２：
Figure 2009521448
 化合物１５（４．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の温ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で希釈した。溶液を、氷水浴で冷却し、それにティースプーン半分のラネーニッケルペースト（水５０％）を添加した。得られた混合物を、３３ｐｓｉで１８時間水素添加した。消費した触媒を、濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。合せた抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で固体残渣に濃縮し、これをヘキサンで粉砕した。濾過により、３．４ｇの化合物１６を得た。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物１６（１．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（９０％；１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、還流下で１８時間加熱した。溶媒を、真空下で除去した。残渣を、氷水浴内で５％ ＨＣｌによって粉砕した。不溶性固体を、濾過し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液から溶媒を除去した。固体残渣を、ヘキサンで粉砕し、濾過して、１．９８ｇの化合物１７を得た。
工程４：
Figure 2009521448
 化合物１７（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および粉末ＮａＯＨ（０．１８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌混合物に、ジメチルサルフェート（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。合せた抽出物を、５％ ＮａＯＨ水溶液および水で連続して洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濾液から溶媒を、除去して、１ｇの化合物２８をガラス状で得た。
工程５：
Figure 2009521448
 化合物１８（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、０．５Ｎ ＮａＯＨとジエチルエーテルとの間で分配した。合せた抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液から溶媒を除去して、０．８８ｇの化合物１９をシロップとして得た。
工程６：
化合物１９（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（ＷＯ２００２０３２８９３を参照のこと）（０．０６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯａＣ）３（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で約５日間撹拌して、次に０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機抽出物を、真空下で濃縮して、固体残渣を得た。その固体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離させて精製し、表題化合物をガラス質の物質（１０２ｍｇ）として得た。表題化合物のこの遊離塩基形（０．２１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を、マレイン酸（２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液と混合した。混合物を、氷水浴で冷却した。得られた沈殿を、濾過して、表題化合物のマレイン酸塩形を得た。ＭＨ＋４６５
（実施例６）
化合物６Ａの調製
Figure 2009521448
 表題化合物は、ピリダジン−４−カルバルデヒド（ＷＯ２００２０３２８９３を参照のこと）を、２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒドの代わりに使用することを除いて、実施例５、工程６の手順を使用して調製した。ＭＨ＋４５０
（実施例７）
化合物７Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 化合物２０を、化合物１０および２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンから、実施例６、工程１に述べた方法を使用して調製した。
工程２：
化合物２０は、実施例５、工程２〜５で述べた方法を使用し、続いて実施例４、工程６および７による手順を使用して、表題化合物に変換した。
ＭＨ＋４８１
（実施例８）
化合物８Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 トリフェニルホスフィンオキシド（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を、氷水浴で０℃まで冷却し、それにトリフルオロメタンスルホン酸無水物の乾燥ＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴加した。沈殿が生成し、そして得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌してから、ピコリン酸（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および化合物１６（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液を数滴のＥｔ３Ｎと共に添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌してから、水に注いで、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化した。水性混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して暗緑色シロップとした。これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、最初にＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するために）、次にＤＣＭ−７Ｎメタノール性アンモニア（９７：７）で溶離させて、部分精製生成物を得た。この物質を、再度フラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭ−７Ｎメタノール性アンモニア（９５：５）で溶離させて、２３０ｍｇの化合物２１をガラス質の物質として得た。
工程２：
化合物２１を、実施例５、工程６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４９６
（実施例９）
化合物９Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ０℃でのポリマー担持トリフェニルホスフィン（８．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＤＥＡＤ（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を約３分間にわたって滴加した。これに４−シアノ−４’−ヒドロキシビフェニル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および８（３．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液の、３０分間にわたる滴加を続けた。冷却浴を、取り外し、そして反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。不溶性物質を、セライトのパッドでの濾過によって除去した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭで処理し、そして得られたエマルジョンを、濾過して２つの分離可能な相を得た。有機層を、分離し、水で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、そして粘性残渣を得て、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＤＣＭによる溶離によって、２．８１ｇの化合物２２を得た。
工程２：
化合物２２を、実施例５、工程５および６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋３８６
（実施例１０）
化合物１０Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５．３０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．５６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌氷冷混合物に、化合物１０のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、２０分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を、０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、次に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理した。不溶性物質を、濾過し、そして濾液の層を、分離した。水層を、ＤＣＭの第２の分量（４０ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を濾過して、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶離させて、９．８２ｇの化合物２３を鮮やかな橙色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ニトロ化合物２３（１１．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、２０％炭素担持水酸化パラジウム触媒（１．５ｇ）を、添加し、そして得られた混合物に、Ｐａｒｒシェーカー装置で４０ｐｓｉの初期圧にて１６時間水素添加した。触媒を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空下で濃縮し、暗灰色固体を得て、これをＥｔＯＨで粉砕した。濾過によって、約７．９ｇの化合物２４を、灰色固体として得て、次の工程での使用には十分に純粋であると見なした。
工程３：
Figure 2009521448
 氷水浴で０℃に維持した化合物２４（５．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ペンタフルオロプロピオン酸無水物（２．６６ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃にて１時間、次に室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（１２：１）で溶離させて、多少のＥｔ３Ｎを含有しているが、次の工程での使用のためには十分な純度の６．５３ｇの化合物２５を暗褐色固体として得た。
工程４：
Figure 2009521448
 化合物２５（６．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＥａｔｏｎ試薬（メタンスルホン酸中７．７重量％のＰ２Ｏ５）（５０ｍＬ）の撹拌混合物を、８０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を、氷（約３０ｇ）に注いで、５０％ ＮａＯＨ水溶液の低速での添加によりｐＨ１０まで塩基性化した。アルカリ性混合物を、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液から溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（１２：１）で溶離させて、２．８４ｇの化合物２６を黄色固体として得た。
工程５：
Figure 2009521448
 化合物２６（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−２−アミノピリジン−４−カルバルデヒドアルデヒド（ＷＯ２００２０３２８９３を参照のこと）（１２９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（２０５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。合せた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液から溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（２０：１）で溶離させて、３１５ｍｇの化合物２７を黄色固体として得た。
工程６：
化合物２７（３００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして撹拌を、室温で２時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（６ｍＬ）で処理した。層を分離して、水相をＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（１６：１）で溶離させて精製して、１７５ｍｇの遊離塩基形の表題化合物をクリーム色固体として得た。この遊離塩基を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液にマレイン酸（７５ｍｇ、２当量）を添加した。得られた溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＨから結晶化させて、表題化合物のビスマレイン酸塩形をオフホワイト色固体として得た。ＭＨ＋５２０
（実施例１１）
化合物１１Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ５０℃でのｔｅｒｔ−臭化カリウム（１１．８ｇ、１０５ｍｏｌ）および化合物８（２２．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１８．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。得られた混合物を、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で処理した。層を、分離し、そして水相を、第２量のエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶離させて精製して、３３．２ｇの化合物２８を淡黄色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ニトロ化合物２８（３０．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）−ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２８００；水中スラリー；１０ｇ）を添加し、そして得られた混合物に、Ｐａｒｒシェーカー装置で３５ｐｓｉの初期圧にて１６時間水素添加した。触媒を、濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を、合わせ、真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶離させて精製して、２６．８ｇの化合物２９を白色固体として得た。
工程３：
Figure 2009521448
 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（３．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、化合物２９（８．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（６２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）混合物を、還流下で１６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を、分離し、そして水相を、第２量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶離させて、９．２３ｇの化合物３０を鮮やかな橙色固体として得た。
工程４：
Figure 2009521448
 ニトロ化合物３０（９．２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）−ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２８００；水中スラリー；３．０ｇ）を添加し、そして得られた混合物に、Ｐａｒｒシェーカー装置で４０ｐｓｉの初期圧にて１６時間水素添加した。触媒を、濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を、合わせ、真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶離させて精製して、６．０２ｇの化合物３１を次の工程での使用に十分に純粋な赤色固体として得た。
工程５：
Figure 2009521448
 氷水浴で０℃に維持した化合物３１（２．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６６ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌混合物に、塩化２−ピコリノイル塩酸塩（１．２８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、数回に分けて添加した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）で溶離させて、２．７０ｇの化合物３２を淡黄褐色固体として得た。
工程６：
Figure 2009521448
 濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を、化合物３２のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、８５℃に維持した油浴で２０．５時間撹拌し、そのときに濃Ｈ２ＳＯ４の第２量（１ｍＬ）を添加した。８５℃での撹拌を、さらに１９．５時間維持した。次に混合物を、室温まで冷却し、５０％ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物３３を得た。その粗化合物３３を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（１２：１）で溶離させて精製して、１５０ｍｇの化合物３３を次の工程での使用に十分純粋なクリーム色固体として得た。
工程７：
化合物３３を、実施例１０、工程５および６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５１４
（実施例１２）
化合物１２Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 氷水浴で０℃に維持された化合物３１およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．１５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）で溶離させて、３．５６ｇの化合物３４を赤色泡状固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 化合物３５を、実施例１０、工程４〜６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５０５
（実施例１３）
化合物１３Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ジアミン１２、３，５−ジフルオロピコリン酸（１．１４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、室温にて１６時間撹拌した。次に反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）で溶離させて、３．３０ｇの化合物３５を茶色がかった固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 密閉ガラス圧力容器（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）内の化合物３５（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（８ｍＬ）の撹拌混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却させ、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃの第２の分量（３０ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液から溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、徐々に勾配したＤＣＭ−アセトン（２０：１→６：１）で溶離させて、２１０ｍｇの化合物３６を淡黄色泡状固体として得た。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物３６（２１０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そして撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（６ｍＬ）で処理した。層を、分離し、そして水相を、ＤＣＭ（６ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮して、１６７ｍｇの化合物３７を白色泡状固体として得た。
工程４：
化合物３７を、実施例１０、工程５および６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５１４
（実施例１４）
化合物１４Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ７０℃に維持したｔｅｒｔ−ブチルニトリル（５５．２ｍｌ、４６６ｍｍｏｌ）および無水Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（５０．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンゼン３８（５３．６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって数回に分けて添加した。混合物は、緑色から褐色に変化し、そしてガスの発生が、観察された。７０℃での撹拌を、１６時間続けた。反応混合物を、冷却し、２０％ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）とジエチルエーテル（１ｌ）との間で分配した。層を、分離し、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、２０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で抽出した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶離させて、１７．３ｇの化合物３９が黄色油として得られ、その黄色油は、室温での放置時に自発的に結晶化した。
工程２：
Figure 2009521448
 ピリジン誘導体３９（１５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）、化合物１０、Ｋ２ＣＯ３（２１．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１ｇ）のトルエン中（２００ｍＬ）の混合物を、１１０℃にて８時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。層を、分離し、そして水相を、第２量のＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３５．３ｇの化合物４０を暗赤色固体として得た。
工程３：
次の一連の手順を使用して、化合物４０を、表題化合物に変換した：実施例１１、工程４および５、続いて実施例１３、工程２および３、続いて実施例１０、工程５および６。ＭＨ＋５１２
（実施例１５）
化合物１５Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン４１（３．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および４−アセチルピリジン４２（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＰｒ）４（５．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および３個のモレキュラーシーブを添加した。室温にてＮ２下で２時間、６０℃でさらに２時間撹拌した後、混合物を、室温まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温にてＮ２下で７２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、混合物に添加し、そして固体を、生成した。混合物を、次に、セライトで濾過し、そして濾液を、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、３．０ｇの４３を得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ４３（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）による溶液に、１，４−ジオキサン（１５．４ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去して、３．６ｇの粗４４を得た。
工程３：
４４（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ビフェニル−４−カルボン酸（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（１．０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温、Ｎ２下で２０時間の撹拌の後、混合物を、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。合せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、０．７ｇの表題化合物を得た。ＭＨ＋３７２
（実施例１６）
化合物１６Ａおよび１６Ｂの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 フェノール４５（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピペリジノール８（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．７４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を、水性ワークアップ−ＥｔＯＡｃ抽出に供し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）を行って、０．３６ｇの化合物４６を無色油として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；０．７ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、−７８℃まで冷却し、そして混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。アルデヒド４６（０．３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を添加し、そして反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。それを、ＡｃＯＨによって−７８℃にてクエンチし、水で希釈した。生成物を、ＤＣＭで抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（０〜１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、０．３０ｇのアルコール４７を、黄色油として得た。
工程３：
Figure 2009521448
 アルコール４７（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．７５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（０．００４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を添加した。混合物を、０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、続いて０．７Ｍ（２．５ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）市販漂白剤（ＮａＯＣｌ）を数回に分けて１５分間にわたって添加した。反応混合物を、０℃にて３０分間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液によってクエンチした。生成物を、ＤＣＭで抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（０〜０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、０．２０ｇのアルコール４８を白色固体として得た。
工程４：
Figure 2009521448
 ４８（０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、塩酸メトキシルアミン（０．０７２ｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。ピリジンを、除去し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、添加した。生成物を、ＤＣＭによって抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（オキシム４９Ａおよび４９Ｂの混合物）０．２０３８ｇ（１００％）を黄色がかった固体として得た。２つの異性体の分離を、ＨＰＬＣ（ＯＤ ｃｈｉｒａｌｐａｋ；０．１ ＤＥＡを含む、５％ ＩＰＡ／ヘキサン；１５ｍｌ／分）によって実施して、０．０４４ｇのＥ−オキシム４９Ａを透明油として、そして０．０５６ｇのＺ−オキシム４９Ｂを白色固体として得た。
工程５：
化合物４９Ａおよび４９Ｂは、実施例１３、工程３、続いて実施例１０、工程５および６の手順を使用することによって、化合物１６Ａ（ＭＨ＋４３６）および１６Ｂ（ＭＨ＋４３６）にそれぞれ変換した。
（実施例１７）
化合物１７Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 化合物５０を、２−ブロモピリジンおよびメチル４−ホルミルベンゾアートから、トルエンの代わりにＴＨＦを溶媒として使用することを除いて、実施例１６Ａ、工程２の手順を使用して調製した。
５０（１．３ｇ；５．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（２．３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７５℃で一晩撹拌し、冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。沈殿を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで反復して洗浄し、そして濾液を、合わせ、濃縮して、０．５０ｇのケトン５１を生成した。
工程２：
Figure 2009521448
 ５１（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン−水混合物を７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、乾燥状態まで濃縮して、粗５２を生成し、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物５３を、ＷＯ２００２０３２８９３に記載されているように調製した。
化合物５２および５３を、実施例１３、工程１の手順に従って反応させて、表題化合物を得た。ＭＨ＋４０２
（実施例１８）
化合物１８Ａの調製
Figure 2009521448
 表題化合物を、実施例１６Ａ、工程４の手順を使用して、化合物１７Ａから調製した。ＭＨ＋４３１
（実施例１９）
化合物１９Ａの調製
Figure 2009521448
 表題化合物を、実施例１３、工程１の手順を使用して、４−ベンゾイル安息香酸および化合物５３から調製した。ＭＨ＋４０１
（実施例２０）
化合物２０Ａの調製
Figure 2009521448
 化合物１９Ａ（０．１０ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０．５％ ＮＨ４ＯＨ水溶液を含む１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解した。溶液を、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌによって処理して、濃縮後に０．１２ｇの表題化合物のＨＣｌ塩をオフホワイト色固体として得た。ＭＨ＋４０３
（実施例２１）
化合物２１Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ＬｉＡｌＨ４（１０．０ｇ、０．２６４ｍｏｌ、１．２４当量）を、室温でのメチル−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキシラート５４（３９．６２ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に撹拌しながら、１．４時間にわたって、数回に分けて添加した。得られた混合物を、１時間撹拌し、水によってクエンチした。次に１５％ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）水溶液を添加し、続いて酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１ｌ）を添加した。得られた混合物を、さらに１．２５時間撹拌し、ＤＣＭ（２ｘ１ｌ）によって抽出して、濃縮後に（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール５５（３１．０６ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ボンベに５５（３０．０ｇ、０．１９０ｍｏｌ）および濃ＮＨ３水（２２５ｍＬ）を注入し、そして得られた混合物を、２１０℃で２０時間加熱した。系を、室温まで冷却し、真空下で揮発物質を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ０．４Ｎ ９：１）を使用して残渣を精製して、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノールを遊離塩基および塩酸塩の混合物として得た。この混合物を、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ １：１（１ｌ）に再溶解して、２０％ ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で処理した。層を、分離し、そして有機相を、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ １：１（１回×１ｌ）で抽出した。合せた有機相を、乾燥させ、そして溶媒を、蒸発させて、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール５６（１５．５１ｇ、５９％）を淡橙色結晶として得た。
工程３：
Figure 2009521448
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０５．７５ｇ、０．４８５ｍｏｌ、４．３３当量）を、室温での５６（１５．５１ｇ、０．１１２ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５００ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、９５℃でＮ２雰囲気下にて１９時間加熱し、次に室温まで冷却し、そして溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた褐色油を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）を使用して精製し、ジプロテクト化（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミノアルコール（３８．２５ｇ）を黄色固体として得た。次に２５％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）水溶液を、上の物質のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に１０分間にわたって添加した。得られた混合物を、１時間撹拌して、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ７５０ｍＬ）によって抽出して、５７（２１．０ｇ、２工程で７９％）を橙色泡沫として得た。
工程４：
Figure 2009521448
 デス−マーチンペルヨージナン（５０．０ｇ、０．１１８ｍｏｌ、１．３４当量）を５７（２１．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）のＤＣＭ：ピリジン １０：１（１．１ｌ）溶液に数回に分けて添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、次に水（７００ｍＬ）を添加した。混合物を、さらに５分間撹拌し、次に層を分離した。水層を、ＤＣＭ（１×１ｌ）で抽出し、そして合せた有機層を、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、褐色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）を使用して精製し、５８（２０．５ｇ、９９％）を淡橙色固体として得た。
工程５：
Figure 2009521448
 化合物５９を、実施例１０、工程５の手順を使用して調製した。
化合物５９を、実施例１０、工程６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４９２
（実施例２２）
化合物２２Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ４−ブロモフェノール（８．５２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、１８（８．２５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．９ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（８．５７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、密閉したフラスコ内で５０℃にて１２時間撹拌した。混合物を、エーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：９）によって、６０（８．５０ｇ、収率４８％）を得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ６９（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）３（ヘキサン中１０重量％、７３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３２４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３３７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてトルエン（６ｍＬ）中で４８時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ １：２０）によって褐色油を得た。その油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を、室温にて１時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭおよび１Ｎ ＮａＯＨ中で１０分間撹拌した。ＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、アミン６１（５５０ｍｇ、８９％）を得た。
工程３：
化合物６１を、実施例１０、工程５および６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋３８２
上記の方法を使用して、化合物２３Ａ〜６９Ａを調製した：
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
 （実施例２３）
化合物７０Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ５０℃で維持した、ｔｅｒｔ−臭化カリウム（１２．８ｇ、１１５ｍｏｌ）および化合物８（２２．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１９．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５０℃にて１６時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で処理した。水相を、Ｅｔ２Ｏの第２の量（２００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（〜４．５：１）で溶離させて精製し、３１．６ｇの化合物６２を明黄色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ラネーニッケル（１０ｇ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ；２８００；水中スラリー））を化合物６２（３１．５ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）−ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に添加して、得られた混合物を、３０ｐｓｉの初期圧にて１６時間にわたって水素添加した。消費した触媒を、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。合せた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、粗生成物６３を淡クリーム色固体として得た。この粗生成物６３を、さらに処理せずに次の工程で使用した。
工程３：
Figure 2009521448
 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌氷冷混合物に、６３のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２０分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を次に水（１００ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶離させて精製して、５．８２ｇの化合物６４をレモン色固体として得た。
工程４：
Figure 2009521448
 ６５（５．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）−ＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物に、２０％炭素担持水酸化パラジウム触媒（０．６０ｇ）を添加して、得られた混合物に、Ｐａｒｒシェーカー装置で４０ｐｓｉの初期圧にて１６時間水素添加した。触媒を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空下で濃縮し、黒色残渣を得た。この黒色残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（１２：１）で溶離させて精製して、４．６１ｇの化合物６５を灰色固体として得た。
工程５：
Figure 2009521448
 氷水浴で０℃に維持した６６（２．３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６１ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（０．８７７ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過し、そして真空下で濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭ−２Ｎメタノール性アンモニア（２０：１）で溶離させて、２．２１ｇの化合物６６を黄色固体として得た。
工程６：
化合物６６を、実施例１０、工程４〜６に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５１５
（実施例２４）
化合物７１Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１５０ｍｇ）および６７（８．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を、次に、冷却し、水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１×２００；１×１００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−アセトン（２０：１）で溶離させて精製して、７．１ｇの化合物６７を鮮やかな橙色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ニトロ化合物６７（７．１０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル触媒（２．４ｇ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ；２８００；水中スラリー））を添加して、そして得られた混合物に、Ｐａｒｒシェーカー装置で４０ｐｓｉの初期圧にて１６時間水素添加した。触媒を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空下で濃縮し、６．１６ｇの６８を淡褐色固体として得た。
工程３：
化合物６８を、実施例１０、工程３〜６に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５２０
（実施例２５）
化合物７２Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ６８（１．６５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（９０％；１．９１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２．５ｍＬ）溶液を、密閉管内で約７２℃にて２２時間加熱した。溶媒を、真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）によって粉砕した。不溶性固体を、濾過し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア（９７：３：０．２５）によって溶離させて精製して、６９を８３２ｍｇの淡灰色固体として得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ６９（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（７６．８μｌ；１７５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、ＴＬＣによって判断されるように、出発チオンが消費される（＜１６時間）まで、密閉管内で室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、そして真空下で濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア（９８：２：０．２５）によって溶離させて精製して、４８９ｍｇの７０を泡状白色固体として得た。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物７１（４８５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８１３μｌ；１．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を、室温にて２３時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２ｍＬ）−２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）−６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を、ブライン（２ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で濾過した。真空下で濾液から溶媒を除去して、次の工程での使用に十分純粋である、３４４ｍｇの７１を非晶質白色固体として得た。
工程４：
化合物７１を、実施例１０、工程５〜６に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４４８
（実施例２６）
化合物７３Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１：
Figure 2009521448
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート７２（１．７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３粉末（３ｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１２０℃にて１２時間加熱した。混合物を、濾過し、濃縮してＤＭＦを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）は、黄色油をカップリング生成物として与えた。その油を、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭに溶解した。１Ｎ ＮａＯＨを、添加し、そして混合物を、１０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮してアミン７３（２６０ｍｇ）を得た。
工程２：
Figure 2009521448
 ７３（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および４６（５８６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を、１０分間撹拌して、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて１２時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０）は、黄色油を与えた。その油を、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間撹拌して、次に真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、そして混合物を、１０分間撹拌した。ＤＣＭ層を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮してアミン７４（１７０ｍｇ）を得た。
工程３：
Figure 2009521448
 化合物７５を、市販の２−アミノチアゾール−５−カルバルデヒドから標準手順（（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＣＭ、室温）によって調製した。
実施例１０、工程５の手順を使用して、７４および７５から７６を調製した。
工程４：
化合物７６を、実施例１０、工程６の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４９７
（実施例２７）
化合物７４Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、化合物１４（４６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、実施例４の工程１〜６に記載した方法を使用して調製）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に添加した。得られた反応物を、４５℃で３０分間撹拌し、次にヨードエタン（７８μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって再度抽出した。合せた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２５：１）によって溶離させて精製して、化合物７７をベージュ色固体（２６６ｍｇ）として得た。
工程２
化合物７７を、実施例４、工程８で述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋５０６
（実施例２８）
化合物７５Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ４−ニトロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃピペラジン（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４５．３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を、室温でさらに３時間撹拌した。次に反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で連続して洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物７８を淡橙色固体（３５．１ｇ）として得た。
工程２
Figure 2009521448
 化合物７８（３５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）−ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）混合物溶液に、５０％ラネーニッケル（１２ｇ、水性スラリー）を添加し、そしてその混合物を、Ｐａｒｒシェーカーに入れ、そしてその混合物に、Ｐ０＝４０Ｐｓｉで１６時間水素添加した。消費した触媒を、濾過し、そして濾液を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２５：１）で溶離させて精製して、化合物７９を薄黄色固体（２４．１ｇ）として得た。
工程３
Figure 2009521448
 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）混合物に、化合物７９（１１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて固体Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を、１１０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。ＢＩＮＡＰ（５００ｍｇ、２％ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、２％ｍｏｌ）を、次に、反応混合物に添加し、そして反応物を、１１０℃にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を、セライトで濾過して、いかなる不溶性物質をも除去した。濾液を、分離し、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）によって溶離させて精製して、化合物８０を赤色固体（２４．１ｇ）として得た。
工程４
Figure 2009521448
 化合物８０（１５．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、工程２で述べた方法を使用して化合物８１に変換した。化合物８１は薄灰色固体（１１．８ｇ）であった。
工程５
Figure 2009521448
 化合物８１（３．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次に２−ピコリノイルクロライド（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を、０℃で１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５０：１）によって溶離させて精製して、化合物８２を黄色泡沫（４．４１ｇ）として得た。
工程６
Figure 2009521448
 化合物８２（２．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１５ｍＬ）混合物を、１７０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、冷却した混合物に添加し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）によってもう一度抽出した。合せた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１３：１）によって溶離させて精製して、化合物８３を薄黄色固体（０．４１ｇ）として得た。
工程７
化合物８３を、実施例４、工程６〜７に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４７７
（実施例２９）
化合物７６Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（２．０１ｇ、ｌ０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．８０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニルをゆっくりと添加した。反応物を、０℃で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）によって溶離させて精製して、化合物８４を白色固体（２．７６ｇ）として得た。
工程２
Figure 2009521448
 ＮａＨ（９．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって、化合物８４（４３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に数回に分けて添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次に４−アミノベンゼンチオール（２３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温で１６時間撹拌し、次に水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）によって抽出し、そして合せた有機物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）によって溶離させて精製して、化合物８５を薄黄色固体（３８．８ｇ）として得た。
工程３
化合物８５を、実施例１３３７４５０の工程３〜６の、続いて実施例４の工程６〜７の手順を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４９４
（実施例３０）
化合物７７Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１４．４ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２１．６ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、そしてｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２０．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、冷却溶液に数回に分けて添加した。得られた反応物を、０℃にて１時間撹拌し、次に室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、そして有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）によって溶離させて精製して、化合物８６を薄黄色固体（２８．０ｇ）として得た。
工程２
化合物８６は、実施例７５の工程２〜６に述べた方法を使用し、次いで実施例４の工程６〜７に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。ＭＨ＋５２７
（実施例３１）
化合物７８Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 化合物１２（２．４０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、実施例４の工程１〜４に記載したように調製した）のＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、そして１，３−チアゾール−２−カルボニルクロライド（１．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を冷却溶液に添加した。得られた反応物を、０℃にて１時間、次に室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−アセトン（１２：１）によって溶離させて精製して、化合物８７を黄褐色固体（２．９５ｇ）として得た。
工程２
Figure 2009521448
 化合物８７（１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（６ｍＬ）混合物を、１５０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌し、そこで質量分析によって出発物質の消失を確認した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。水層を、分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によってもう１回抽出した。合せた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−アセトン（１５：１）で溶離させて精製して、化合物８８を黄褐色固体（０．３６２ｇ）として得た。
工程３
Figure 2009521448
 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、化合物８８（３６０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして反応物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、５０％ ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ、６ｍＬ）で塩基性化し、そして水層を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう１回抽出した。合せた有機物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物８９を淡ピンク色固体（０．２６５ｇ）として得た。
工程４
化合物８９を、実施例４の工程６〜７に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。ＭＨ＋４８４
（実施例３２）
化合物７９Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 化合物９０（２５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）−ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物溶液に、５０％ラネーニッケル（５ｇ、水性スラリー）を添加し、その混合物を、Ｐａｒｒシェーカーに入れ、Ｐ０＝４０Ｐｓｉで１６時間水素添加した。消費した触媒を、濾過し、そして濾液を、セライトに通し、次に真空中で濃縮して化合物９１を薄黄色固体（２２．３ｇ）として得た。
工程２
Figure 2009521448
 化合物９１（２２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸無水物を、冷却溶液に添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）によって２０分間にわたって添加した。得られた反応物を、０℃にて１時間撹拌し、次に室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、次に、真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−アセトン（９：１）によって溶離させて精製して、化合物９２を黄色固体（２５．８ｇ）として得た。
工程３
Figure 2009521448
 化合物９２（２５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１８０ｍＬ）混合物に、ＰｔＯ２（３ｇ）を添加し、そして反応容器を、Ｐａｒｒシェーカーに入れ、Ｐ０＝４０Ｐｓｉで１６時間水素添加した。次に反応混合物を、濾過して触媒を除去し、そして濾液をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、次にセライトのパッドを通過させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）に注入した。生成した白色沈殿を、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、化合物９３を白色固体（３０．０ｇ）として得た。
工程４
Figure 2009521448
 化合物９３（３０．０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を、０℃まで冷却し、次にＥｔ３Ｎ（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。得られた溶液にＢｏｃ２Ｏ（２０．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、滴下漏斗によって１０分間にわたって添加した。得られた反応物を、０℃にて２時間撹拌し、次にＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍＬ）を、反応物に添加し、そして得られた反応物を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、分離し、そして有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）によって溶離させて精製して、化合物９４を白色固体（３０．１ｇ）として得た。
工程５
Figure 2009521448
 Ｋ２ＣＯ３（２Ｎ水溶液、１５０ｍＬ）を、化合物９４（３０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に添加し、そして反応物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物９５を薄茶色シロップとして得た。これを、静置すると黄褐色固体に固化した（２４．６ｇ）。
工程６
Figure 2009521448
 化合物９６を、化合物９５および２−クロロ−３−ニトロピリジンから、実施例７５、工程３に述べた方法を使用して調製した。
工程７
化合物９６を、実施例７８、工程１〜３に、続いて実施例４の工程６〜７に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。ＭＨ＋４７６
（実施例３３）
化合物８０Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 化合物９７（２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、実施例７５で述べた方法を使用して調製した）のＤＣＭ溶液を、イソプロパノール−ドライアイス浴で冷却し、そして冷却溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、冷浴内で３時間撹拌し、反応混合物を、次に、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：４５）によって溶離させて精製して、化合物９８を白色泡沫（２３６ｍｇ）として得た。
工程２
化合物９８は、実施例７８の工程７に、続いて実施例４の工程６〜７に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。ＭＨ＋５１０
（実施例３４）
化合物８１Ａおよび８１Ｂの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 化合物９７（２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、実施例１３３７４５０で述べた方法を使用して調製した）のＤＣＭ溶液を、イソプロパノール−ドライアイス浴で冷却し、そして冷却溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷浴内で３時間撹拌して、反応混合物を、次に、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：４５）によって溶離させて精製して、化合物９８を薄黄色固体（８５ｍｇ）として、そして９９を薄黄色泡沫（１３１ｍｇ）として得た。
工程２
化合物９８および９９を、実施例４の工程６〜７に記載の方法を使用して表題化合物８１Ａおよび８１Ｂにそれぞれ変換した。
（実施例３５）
化合物８２Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および化合物１００（４．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応物を、１１０℃まで加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、次に、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機物を、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１０％を使用して精製して、化合物１０１を橙色固体として得た。収量：６．５ｇ、７５％。
工程２
Figure 2009521448
 化合物１０１（５．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液（５００ｍＬ水素添加ボトル内）に、Ｒａ−Ｎｉ（１．９ｇ）を添加した。混合物を、室温で５０ｐｓｉにてＨ２下で２０時間水素添加した。反応混合物を、次に、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１０２を得た。収量：４．７ｇ、９５％。
工程３
Figure 2009521448
 化合物１０２（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を、室温で１．５時間撹拌し、その後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。合せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物１０３を得た。収量：２．６ｇ、８４％。
工程４
Figure 2009521448
 化合物１０３（２．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を、１２０℃までＮ２下で加熱し、この温度で２０時間維持した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮して、化合物１０４を得た。収量：２．５ｇ、９９％。
工程５
Figure 2009521448
 化合物１０４（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水の１：１混合物（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃まで加熱し、この温度で１．５時間撹拌し、その後、反応物を、真空中で濃縮して、化合物１０５を得た。収量：１．０ｇ、１００％。
工程６
Figure 2009521448
 ２５℃での化合物１０５（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＥＣ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃まで加熱し、この温度で２０時間撹拌し、この後、５％のＮａＯＨ水溶液を、添加した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水（３回）およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物１０６を得た。収量：１．３ｇ、８７％。
工程７
Figure 2009521448
 化合物１０６（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６ｍＬ）を添加した。得られた反応物を、室温で２０時間撹拌し、その後、溶液がｐＨ１１〜１２になるまで濃ＮＨ４ＯＨを添加した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１０７を得た。収量：１．０ｇ、９６％。
工程８
Figure 2009521448
 化合物１０７（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン−４−カルバルデヒド（ＷＯ２００２０３２８９３を参照のこと）（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を、次に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液洗浄し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物１０８を得た。収量：０．１１ｇ、３６％。
工程９
化合物１０８は、本実施例の工程７に記載した方法を使用して化合物８２Ａに変換した。ＭＨ＋４９１
上に述べた方法を使用して、化合物８３Ａ〜１１２Ａを調製した：
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
Figure 2009521448
 （実施例３６）
化合物１１３Ａの調製
Figure 2009521448
 工程１
Figure 2009521448
 ４−ブロモベンゾイルクロライド（１１．０ｇ；５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ２００ｍＬの０℃溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９．３ｇ；５０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（２０．９ｍＬ；１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃にて約１時間撹拌し、次に室温にて３時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間化合物１０９（１５．８ｇ）を得た。
工程２
Figure 2009521448
 化合物１０９（１０．０ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ６０ｍＬの０℃溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴加した。反応物を、０℃にて約１時間撹拌し、次に室温にて３時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ、真空中で濃縮して、中間化合物１１０（４．６ｇ）を得て、これを、精製せずに使用した。
工程３
Figure 2009521448
 化合物１１０を、実施例３５、工程８に記載の方法を使用することによって１１１に変換した。
工程４
Figure 2009521448
 化合物１１１を、本実施例の工程２に記載した方法を使用して１１２に変換した。
工程５
Figure 2009521448
 化合物１１２（１５０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ピリジンボロン酸（１６９ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５４ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）の２ｍＬＤＭＥ／水（４：１）溶液を、マイクロ波バイアルに入れ、脱気し、ＥＭＲＹマイクロ波装置で１２０℃まで１２分間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０ｍＬの水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、分離し、乾燥させ、真空中で濃縮し、そして得られた残基を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物１１３Ａを得た。ＭＨ＋３９２
上に述べた方法を使用して、化合物１１４Ａ〜１１６Ａを調製した：
Figure 2009521448
 （実施例３７）
Ｈ３レセプター結合アッセイの一般的手順
本実験でのＨ３レセプター源は、モルモット脳であった。あるいはＨ３レセプター源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞で発現された組換えヒトレセプターであった。
動物は体重４００〜６００ｇであった。脳組織を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。ホモジネートを、組織の凝集塊および破片を除去するために１，０００×ｇで１０分間遠心分離にかけた。次に、得られた上清を、膜を沈降させるために５０，０００×ｇで２０分間遠心分離にかけて、これを次に均質化緩衝液で３回洗浄した（それぞれ５０，０００×ｇで２０分間）。膜を凍結させて、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
試験するすべての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に、最終濃度が０．１％ ＤＭＳＯによって２μｇ／ｍｌとなるように結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）中に希釈した。次に、膜を、反応管へ添加した（４００μｇのタンパク質、組換えヒトレセプターの場合は５μｇ）。反応を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭの［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始して、インキュベーション下にて３０℃にて３０分間継続させた。結合リガンドを、未結合リガンドから濾過によって分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光法によって定量した。すべてのインキュベーションを、２回実施し、そして標準誤差は、常に１０％未満であった。放射性リガンドのレセプターへの特異的結合の７０％超を阻害した化合物を、連続希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
式（Ｉ）の化合物は、組換えヒトＨ３レセプターでは約０．６〜約６００ｎＭの範囲内、そしてモルモット脳レセプターでは約１８ｎＭ〜約４００ｎＭのＫｉを有する。化合物６９Ａは、組換えヒトレセプターアッセイでは０．６ｎＭのＫｉを有し、モルモットレセプターアッセイでは１８ｎＭのＫｉを有する。
（実施例３８）
マウスの食餌性肥満に対する本発明の化合物の効果
痩せたマウス（オス、約５週齢、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥより購入）を個々のケージで２２℃にて、１２：１２時間明／暗サイクルで維持した。「処置」マウス（Ｎ＝１２）には、強制飼養によってチアゾール誘導体（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、４日間連続して投与した。対照マウス（Ｎ＝１２）には、ビヒクルのみを１日１回、４日間投与した。対照マウスおよび処置マウスのどちらにも高脂肪食事を第０〜４日目まで給餌して、体重および食物摂取を毎日モニターした。体重増加および食物摂取の阻害パーセントは、処置マウスの体重増加および食物摂取の増加を、対照マウスの体重増加および食物摂取の増加と比較することによって計算した。
表１は、マウスの食餌性肥満に対する本発明の例証的な化合物の効果を示す。化合物番号は、明細書で述べた化合物の番号付けに対応する。
Figure 2009521448
 本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例で開示した具体的な実施形態および本発明の範囲内にある機能的等価物であるいかなる実施形態によっても、範囲を限定されないものとする。実際に、本発明の各種の変更は、本明細書に表示および記載したものに加えて、関連分野の当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
多数の参考文献が引用されており、その全体の開示は、参考として本明細書にその全体が援用される。

Claims (65)

  1. 式
    Figure 2009521448
     （式中：
    ａは、０、１、２、３または４であり；
    ｂは、０、１、２または３であり；
    Ｍは、ＣＨであり、ｎは、１または２であり、ｐは、０、１または２であるか；あるいはＭは、Ｎであり、ｎは、２であり、ｐは、１または２であり；
    ＵおよびＷは、それぞれＣＨであるか、またはＵおよびＷのうちの一方が、ＣＨであり、かつ他方が、Ｎであり；
    Ｘは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるが、但しＭがＮであるとき、Ｙが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるという条件であり；
    Ｚは、結合、−ＣＨ（Ｒ９）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）、−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）あるいはシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン基によって中断されたＲ８−アルキレンであるが、但しＺが環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基によって中断されたＲ８−アルキレンであるとき、該Ｚ基のアルキレン部分が、それが結合されている環と該窒素との間に２〜４個の炭素原子を有するという条件であり；
    Ｒ１は、Ｒ１１−アルキル、Ｒ１１−シクロアルキル、Ｒ１１−アリール、Ｒ１１−アリールアルキル、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１１−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１１−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１１−ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2009521448
     であるが、但しＲ１が窒素原子によってＸに結合されているとき、Ｘが、結合またはアルキレンであるという条件であり；
    ｋは、０、１、２、３または４であり；
    ｋ１は、０、１、２、または３であり；
    ｋ２は、０、１、または２であり；
    Ｑは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ２は、Ｒ１３−アルキル、Ｒ１３−アルケニル、Ｒ１３−アリール、Ｒ１３−アリールアルキル、Ｒ１３−ヘテロアリール、Ｒ１３−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１３−シクロアルキルまたはＲ１３−ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
    各Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリールアルキル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
    Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリールまたはＲ１５−ヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であるが、但し該Ｒ８置換基がＭ含有環の窒素原子に結合された炭素上にあるとき、Ｒ８が、環炭素原子によって結合されるという条件であり；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ９ａは、Ｈ、フルオロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
    Ｒ１１ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１５−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
    Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルおよびＲ１５−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＯＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
    Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−シクロアルキルおよびＲ１５−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
    Ｒ１６は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、ＯＨ、アルコキシ、−ＳＯ０−２−アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
    Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル−、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１５−シクロアルキルまたはＲ１５−シクロアルキルアルキルであり；そして
    Ｒ１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される）
    を有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物。
  2. Ｍが、ＣＨであり、ｎが、２であり、そしてｐが、１である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＵおよびＷの両方が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、単結合または−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−であり、そしてＲ５が、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｙが、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｚが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ９）−（Ｒ１０−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−、−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９ａ）＝Ｃ（Ｒ９ａ）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−またはシクロアルキレン基によって中断されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、ここでＲ９およびＲ９ａが、それぞれＨであり、Ｒ１０が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｚが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
    Figure 2009521448
     である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｍが、ＣＨであり、ｎが、２であり、ｐが、１であり、ａおよびｂが、それぞれ０であり、Ｘが、単結合または−Ｃ（Ｎ−ＯＲ５）−であり、Ｙが、−Ｏ−であり、Ｚが、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、５員または６員のＲ１３−ヘテロアリールあるいは４員、５員または６員のＲ１３−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｒ１３−ピリジル、Ｒ１３−ピリミジル、Ｒ１３−ピラダジニル、Ｒ１３−テトラヒドロピラニル、Ｒ１３−アゼチジニル、Ｒ１３−オキサゾリルおよびＲ１３−チアゾリルからなる群より選択され、ここでＲ１３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｒ１１−アリール、Ｒ１１−（６員ヘテロアリール）、
    Figure 2009521448
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｒ１１−フェニルまたはＲ１１−ピリジルであり、そしてＲ１１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＮからなる群より独立して選択される１個〜４個の置換基である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が
    Figure 2009521448
     であり、式中、Ｒ１１ａが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり；Ｒ１５が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；ｋ、ｋ１およびｋ２がそれぞれ、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１が
    Figure 2009521448
     であり、式中、Ｒ１１ａが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり；Ｒ１５が、Ｈ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルより独立して選択される１個または２個の置換基であり；ｋ１が、０または１である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が
    Figure 2009521448
     であり、式中、Ｒ１１ａが、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり；Ｒ１５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３より独立して選択される１個または２個の置換基であり；ｋ１が０であり、またはｋ１が１であり、Ｒ１６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である）、請求項１５に記載の化合物。
  17. 構造
    Figure 2009521448
    Figure 2009521448
    Figure 2009521448
     を有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物。
  18. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
  19. 少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項１８に記載の化合物。
  20. 肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項１８に記載の化合物。
  21. 前記肥満、肥満関連障害またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、抗糖尿病剤、代謝速度促進剤、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、そして前記認知欠損障害を処置するために有用な他の化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤である、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記肥満、肥満関連障害、またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物が、リモナバントである、請求項２０に記載の組成物。
  24. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項１８に記載の組成物。
  25. 少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターをさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
  26. 前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンを含む、請求項２６に記載の組成物。
  28. 患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道応答、鬱血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰、胃腸管の低運動、胃腸管の酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害、睡眠障害、中枢神経系の機能低下または機能亢進、認知欠損障害、または片頭痛を処置するための方法であって、該患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
  29. 前記処置が、アレルギー誘発性気道応答、鼻詰まり、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害または認知欠損障害のためのものである、請求項２８に記載の方法。
  30. 患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道応答または鬱血を処置するための方法であって、該患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量およびＨ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を含む、方法。
  31. 患者の肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、または認知欠損障害を処置するための方法であって、該患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、または認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
  32. 前記肥満、肥満関連障害またはメタボリックシンドロームに有用な少なくとも１つの化合物が食欲抑制剤、代謝速度促進剤および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリン輸送体インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、繊毛様神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメートおよび植物薬理化合物５７からなる群より選択され；前記代謝速度促進剤が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリンレセプター３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質アクチベータ、アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物からなる群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体インヒビター、ジカルボキシラート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびホスフェート輸送体インヒビターからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体；ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、植物薬理化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
  35. 前記肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な化合物が、リモナバントである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記認知欠損障害を処置するために有用な化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
  37. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターより選択される少なくとも１つのさらなる化合物の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
  38. 前記投与される少なくとも１つのさらなる化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 少なくとも１つの抗糖尿病剤の有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
  42. 前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が：スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項４１に記載の組成物。
  43. 患者の糖尿病を処置するための方法であって、該患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
  44. 前記患者に少なくとも１つの抗糖尿病剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が：スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン感作物質またはスルホニル尿素を含む、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記インスリン感作物質が、ＰＰＡＲアクチベータである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ＰＰＡＲアクチベータが、チアゾリジンジオンである、請求項４７に記載の方法。
  49. 糖尿病の肥満またはメタボリックシンドロームを処置するための方法であって、該患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの抗糖尿病剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
  50. 前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が：スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン感作物質またはスルホニル尿素を含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記インスリン感作物質が、ＰＰＡＲアクチベータである、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記ＰＰＡＲアクチベータが、チアゾリジンジオンである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
  55. 前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
  56. 前記処置が、肥満のためのものである、請求項３１に記載の方法。
  57. 前記投与された少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項２８に記載の方法。
  58. 前記投与された少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３０に記載の方法。
  59. 前記投与された少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３１に記載の方法。
  60. 前記投与された少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４３に記載の方法。
  61. 前記投与された少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４９に記載の方法。
  62. 請求項１７に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
  63. 少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
  64. 肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項６２に記載の化合物。
  65. 式
    Figure 2009521448
     （式中
    Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    ＭがＮであるときに、Ｙが−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であるように、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
    Ｚは、単結合であり；
    Ｒ１は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2009521448
     であり、ここでアリール基は、アルキル、ハロまたは−ＣＮから選択される２個までの基によって置換でき；ヘテロシクロアルキルは、アルキルおよびヘテロアリールから選択される２個までの基によって置換でき；ヘテロアリール基は、−ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択される２個までの基によって置換でき；
    Ｒ２は、−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｇ）−アリール、−ＣＨ（Ｇ）−ヘテロアリール、
    Figure 2009521448
     であり；
    Ｒ３の各出現は、独立して−ハロであり；
    Ｒ１１ａは、−Ｈ、−Ｓ−アルキル、ヘテロアリール、アリール、−ＣＦ２（ＣＦ３）または−ＣＦ３であり；
    Ｒ１６は、−Ｈ、−ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルケニルであり；
    Ｒ１９は、−Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ２０は、−Ｈまたは−アルキルであり；
    Ｇは、−Ｈまたは−アルキルであり；
    Ｑは、ＯまたはＳであり；
    Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
    ａは、０、１、または２であり；そして
    ｋは、０または１である）
    を有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒化合物。
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