JP2009521448A - ヒスタミンh3アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ - Google Patents
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Abstract
本明細書において、以下の式の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物;ならびに該化合物を単独で、または他の薬剤と組み合せて使用する、アレルギー誘発性気道応答、鬱血、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための組成物および方法が開示される。本発明は、式(I)の少なくとも1つの化合物の有効量と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。一態様において、組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な1つ以上のさらなる薬剤を含む。一態様において、組成物はさらに、1つ以上のH1レセプターアンタゴニストを含む。組成物は、状態を処置するために有用である。
Description
(発明の分野)
本発明は、ヒスタミンH3アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログに関するものである。本発明は、該化合物を含む薬学的組成物ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、認知欠損障害、心血管および中枢神経系の障害の処置でのその使用にも関する。本発明は、炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明のヒスタミンH3アンタゴニストとヒスタミンH1化合物との組み合せの使用はもちろんのこと、本発明のヒスタミンH3アンタゴニストと糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な他の活性物質との組み合せの使用にも関する。本発明の少なくとも1つの新規なヒスタミンH3アンタゴニスト化合物と少なくとも1つのヒスタミンH1化合物または糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの化合物との組み合せを含む薬学的組成物も意図される。
本発明は、ヒスタミンH3アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログに関するものである。本発明は、該化合物を含む薬学的組成物ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、認知欠損障害、心血管および中枢神経系の障害の処置でのその使用にも関する。本発明は、炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明のヒスタミンH3アンタゴニストとヒスタミンH1化合物との組み合せの使用はもちろんのこと、本発明のヒスタミンH3アンタゴニストと糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な他の活性物質との組み合せの使用にも関する。本発明の少なくとも1つの新規なヒスタミンH3アンタゴニスト化合物と少なくとも1つのヒスタミンH1化合物または糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの化合物との組み合せを含む薬学的組成物も意図される。
(発明の背景)
ヒスタミンレセプター、H1、H2、H3およびH4は、その薬理学的挙動によって特徴付けられてきた。H1レセプターは、従来の抗ヒスタミン薬によって拮抗される応答を媒介するレセプターである。H1レセプターは例えば、ヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なH2レセプター媒介応答は、哺乳類における胃酸の分泌および単離された哺乳動物心房における変時効果である。H4レセプターは、主に好酸球およびマスト細胞で発現され、両方の細胞型の走化性に関与することが示されてきた。
ヒスタミンレセプター、H1、H2、H3およびH4は、その薬理学的挙動によって特徴付けられてきた。H1レセプターは、従来の抗ヒスタミン薬によって拮抗される応答を媒介するレセプターである。H1レセプターは例えば、ヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なH2レセプター媒介応答は、哺乳類における胃酸の分泌および単離された哺乳動物心房における変時効果である。H4レセプターは、主に好酸球およびマスト細胞で発現され、両方の細胞型の走化性に関与することが示されてきた。
末梢において、H3レセプター部位は交感神経で見られ、そこでそれらは交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で各種の末端器応答を弱める。特に、ヒスタミンによるH3レセプター活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を弱めて、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類では、末梢H3レセプターは褐色脂肪組織で発現され、それらが熱産生調節に関与し得ることを示唆している。
H3レセプターは、CNSにも存在する。H3レセプター発現は、ヒトおよび動物の脳の大脳皮質、海馬体、視床下部および他の部分で観察される。H3レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンで発現され、そしてヘテロレセプターとして他の神経伝達物質系に関与するニューロンで発現され、そこでH3レセプター活性化は、神経伝達物質放出のシナプス前抑制を生じる。ヒスタミン作動性ニューロンの詳細な場合では、H3レセプターはヒスタミン視床下部緊張の制御に関係しており、これは次にヒト脳における睡眠、摂食および認知プロセスの調節に関連している(例えば、非特許文献1を参照のこと)。
ヒスタミンが、ヒト脳における認知および記憶のプロセスの制御に関与していることも公知であり、文献に記載されている(例えば、非特許文献2を参照のこと)。結果として、中枢H3レセプターを通じたヒスタミン作動性脳機能の間接調節は、これらのプロセスを調節する手段であり得る。H3レセプターリガンドの各種のクラスが記載されており、神経および精神疾患へのその使用が示唆されている(例えば、特許文献1、特許文献2:および特許文献3)。H3レセプターアンタゴニストは、認知欠損が疾患の不可欠な部分である精神神経状態、具体的にADHD、統合失調症およびアルツハイマー病を処置するために有用でありうる(例えばHancock,A.;Fox,G.Drug Therapy(ed.Buccafusco,J.J.).(Birkhauser,Basel,2003を参照のこと)。
イミダゾールH3レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。さらに最近、非イミダゾールH3レセプターアンタゴニストが、特許文献4および特許文献5、ならびに特許文献6、特許文献7および特許文献8に開示されている。
特許文献9は、少なくとも1つのヒスタミンH1レセプターアンタゴニストおよび少なくとも1つのヒスタミンH3レセプターアンタゴニストの組み合せを使用する、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
米国特許出願公開第2004/0224953号明細書
国際公開第2004/089373号パンフレット
国際公開第2004/101546号パンフレット
米国特許第6,720,328号明細書
米国特許第6,849,621号明細書
米国特許出願公開第2004/0097483号明細書
米国特許出願公開第2004/0048843号明細書
米国特許出願公開第2004/0019099号明細書
米国特許第5,869,479号明細書
Leursら、Nature Reviews,Drug Discovery,4,(2005),p.107
Life Sciences,72,(2002),p.409−414
(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I):
一態様において、本発明は、式(I):
aは、0、1、2、3または4であり;
bは、0、1、2または3であり;
Mは、CHであり、nは、1または2であり、pは、0、1または2であるか;あるいはMは、Nであり、nは、2であり、pは、1または2であり;
UおよびWは、それぞれCHであるか、またはUおよびWのうちの一方が、CHであり、かつ他方が、Nであり;
Xは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(N−OR5)−、−C(N−OR5)−CH(R6)−、−CH(R6)−C(N−OR5)−、−O−、−OCH2−、−CH2O−、−CH(OH)−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
Yは、−O−、−CH2−、−(CH2)2−、−C(=O)−、−C(=NOR7)−、−S−、−S(O)−または−SO2−であるが、但しMがNであるとき、Yが、−CH2−、−(CH2)2−、−C(=O)−、−S−、−S(O)−または−SO2−であるという条件であり;
Zは、結合、−CH(R9)−(R10−C1〜C5アルキレン)、−CH(R9)−CH(R9)−O−、−CH(R9)−CH(R9)−N−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−(R10−C1〜C3アルキレン)あるいはシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン基によって中断されたR8−アルキレンであるが、但しZが環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基によって中断されたR8−アルキレンであるとき、Z基のアルキレン部分が、それが結合されている環と該窒素との間に2〜4個の炭素原子を有するという条件であり;
R1は、R11−アルキル、R11−シクロアルキル、R11−アリール、R11−アリールアルキル、R11−(6員ヘテロアリール)、R11−(6員ヘテロアリール)アルキル、R11−(5員ヘテロアリール)、R11−(5員ヘテロアリール)アルキル、R11−ヘテロシクロアルキル、
kは、0、1、2、3または4であり;
k1は、0、1、2、または3であり;
k2は、0、1、または2であり;
Qは、OまたはSであり;
R2は、R13−アルキル、R13−アルケニル、R13−アリール、R13−アリールアルキル、R13−ヘテロアリール、R13−ヘテロアリールアルキル、R13−シクロアルキルまたはR13−ヘテロシクロアルキルであり;
各R3は、H、アルキル、ハロ、−OH、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R14、−N(R14)2、−CON(R14)2、−NHC(O)R14、−NHSO2R14、−SO2N(R14)2および−CNからなる群より独立して選択され;
各R4は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、−CF3および−CNからなる群より独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリールアルキル、−CF3または−CH2CF3であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリールまたはR15−ヘテロアリールであり;
R8は、H、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であるが、但しR8置換基がM含有環の窒素原子に結合された炭素上にあるとき、R8が、環炭素原子によって結合されるという条件であり;
R9は、H、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R9aは、H、フルオロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R10は、H、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−CN、−OH、アルコキシ、−OCF3、−NO2、および−N(R6)2からなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R11は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、アルキルチオ、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−アリールアルキル、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R12、−N(R12)2、−CON(R12)2、−NHC(O)R12、−NHSO2R12、−SO2N(R12)2および−CNからなる群より独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基であり;
R11aは、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−アリールアルキル、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル、R15−アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−N(R12)2または−SCF3であり;
R12は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−アリールアルキル、R15−シクロアルキルおよびR15−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R13は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、R15−アリール、R15−アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R14、−N(R14)2、−CON(R14)2、−NHC(O)R14、−NHSO2R14、−SO2N(R14)2および−CNからなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R14は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−シクロアルキルおよびR15−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−N(R18)2、−アルキレン−N(R18)2、−CN、−OCF3および−OCHF2からなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R16は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、OH、アルコキシ、−SO0−2−アルキルおよび−OCF3からなる群より独立して選択され;
R17は、H、アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、R15−アリール、R15−アリールアルキル−、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル−、R15−シクロアルキルまたはR15−シクロアルキルアルキルであり;
R18は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される。
本発明はさらに、アレルギー;限定されるわけではないが、掻痒、くしゃみ、鼻漏および粘膜炎症を含む、アレルギー誘発性気道(例えば上気道)応答(例えばMcLeod,JPET.305(2003)1037を参照のこと);鬱血、例えば鼻詰まり;低血圧;心血管疾患;胃腸管の疾患;胃腸管の運動過剰および低運動ならびに酸分泌、例えばGERD;メタボリックシンドローム;肥満;肥満関連障害;睡眠障害、例えば過眠症、傾眠、不眠症またはナルコレプシー;中枢神経系の機能低下または機能亢進、例えばCNSの激越および抑圧;I型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病;CNS障害、例えば片頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または認知欠損障害(例えば注意欠陥多動性障害(ADHD)、アルツハイマー病(AD)または統合失調症);(上述の疾患/障害のそれぞれが「状態」である)を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に式(I)の少なくとも1つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は、式(I)の少なくとも1つの化合物の有効量と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。一態様において、組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な1つ以上のさらなる薬剤を含む。一態様において、組成物はさらに、1つ以上のH1レセプターアンタゴニストを含む。組成物は、状態を処置するために有用である。
本発明はさらに、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に式(I)の少なくとも1つの化合物と、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物との組み合せの有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するための方法であって、患者に式(I)の少なくとも1つの化合物の有効量および抗糖尿病剤を投与することを含む方法も、提供する。
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答または鬱血を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量およびH1レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を含む方法も、提供する。
本発明はさらに、患者の糖尿病を処置するための方法であって、患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法を、提供する。
本発明は:(i)式(I)の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む容器と、(ii)H1レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含む別の容器とを含む単一パッケージを備えたキットも提供する。(i)式(I)の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む容器と、(ii)肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な別の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含む別の容器とを備える単一パッケージを含んだキットも提供される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物、状態を処置または予防するために式(I)の少なくとも1つの化合物を使用する方法を提供する。
本発明は、式(I)の化合物、式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物、状態を処置または予防するために式(I)の少なくとも1つの化合物を使用する方法を提供する。
(定義および省略形)
本明細書で使用するように、次の用語は、別途指摘しない限り次の意味を有する:
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されるわけではないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む、非ヒト哺乳類である。別の実施形態において、患者は、これに限定されるわけではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
本明細書で使用するように、次の用語は、別途指摘しない限り次の意味を有する:
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されるわけではないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む、非ヒト哺乳類である。別の実施形態において、患者は、これに限定されるわけではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
「アルキル」(例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む)は、直鎖および分岐炭素鎖を指し、1〜6個の炭素原子を含有する。
「アルキレン」は、2価直鎖または分岐アルキル鎖、例えばメチレン(−CH2−)またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)を指す。
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換された、上で定義したようなアルキルまたはアルコキシ鎖、例えば−CF3、CF3CH2CH2−、CF3CF2−またはCF3O−を指す。
「アリール」(アリールアルキルのアリール部分を含む)は、6〜15個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の芳香環を有する(例えばアリールはフェニルまたはナフチル環である)炭素環式基を指し、炭素環式基のすべての利用できる置換可能な炭素原子は、可能な結合点とされる。
「アリールアルキル」は、上で定義したアルキル基に結合された、上で定義したアリール基を指し、該アルキル基は結合点である。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約5〜約10個の炭素原子を含有する。一実施形態において、シクロアルキル環は、約3〜約7個の環原子を含有する。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非制限的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、−F、−Cl、−Br、または−Iを指す。
「ヘテロアリール」は、O、SまたはNより選択される1〜4個のへテロ原子を有する環式基を指し、該へテロ原子は炭素環式環構造に割り込みして、芳香族の特徴を与えるために十分な数の非局在化パイ電子を有する。一実施形態において、芳香族複素環式基は、2〜14個の炭素原子を含有する。環は、隣接する酸素および/または硫黄原子を含有しない。例としては、限定されるわけではないが、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル(フリル)、ピロリルおよびピラゾリルなどの5員環、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル(例えば2−、3−、または4−ピリジル)、ピリジルN−オキシド(例えば2−、3−、または4−ピリジルNオキシド)およびトリアジニルなどの6員環、ならびにプテリジニル、インドリル(ベンゾピロリル)、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルなどの2環式基が挙げられる。すべての利用できる置換可能な炭素および窒素原子は、定義されたように置換され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜15個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環を指す。一実施形態において、4〜6個の炭素原子では、炭素環式環が−O−、−S−、−SO−、−SO2または−NR40−から選択される1〜3個のへテロ原子によって中断され、ここでR40は、H、C1〜C6アルキル、アリールアルキル、−C(O)R30、−C(O)OR30、または−C(O)N(R30)2(ここで各R30は、H、アルキル、フェニルおよびベンジルより独立して選択される)を表す。環は、隣接する酸素および/または硫黄原子を含有しない。例としては、限定されるわけではないが、2−または3−テトラヒドロフラニル、2−または3−テトラヒドロチエニル、2−、3−または4−ピペリジニル、2−または3−ピロリジニル、2−または3−ピペリジニル、2−または4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3,5−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、1−アザシクロヘプタニル、1,3−ジチアニル、1,3,5−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−チオキサニル、および1,3,5−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、2価シクロアルキル環、例えば、
「ヘテロシクロアルキレン」は、2価ヘテロシクロアルキル環、例えば、
また、本明細書で使用するように、「上気道」は、通常、上部呼吸器系、すなわち鼻、咽喉、および関連構造を意味する。
「有効量」または「治療的有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明するものであり、それゆえ所望の治療、改善、阻害または予防効果を生み出す。
環内へ引かれた線は、示された結合が置換可能な環炭素原子のいずれにも結合され得ることを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子の既存状況の下での通常の価数を超えず、そして置換が安定な化合物をもたらすと限り、指定された原子上の1個以上の水素が指示された群からの選択により置換されることを意味する。置換基および/または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は、反応混合物から有用な純度での単離および有効な治療剤への製剤化に耐え抜くために十分頑強である化合物を説明するものである。
MがCHであり、かつR4置換基が環上に存在する(すなわちbは1、2または3である)とき、R4置換基は、該炭素上のHを置換し得、例えば環は:
「必要に応じて置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
化合物について「精製された」、「精製形の(in purified form)」または「単離形および精製形の(in isolated and purified form)」という用語は、合成プロセスまたは天然源あるいはその組み合せから単離された後の、該化合物の物理的状態を指す。それゆえ、化合物について「精製された」、「精製形の」または「単離形および精製形の」という用語は、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知である標準分析技法によって特徴付けされるのに十分な純度の、精製プロセスあるいは本明細書で説明されるかまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の該化合物の物理的状態を指す。
本明細書での文脈、スキーム、実施例および表における満足されていない価数を持ついずれの炭素ももちろんのことヘテロ原子も、価数を満足するための十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも注意すべきである。
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは化合物が反応を受けるときに、基が、保護部位での望ましくない副反応を防止するための修飾形であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってはもちろんのこと、標準テキスト、例えばT.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New Yorkへの参照によっても認識されるであろう。
任意の変数(例えばアリール、複素環、R2などが)いずれかの構成要素または式(I)で1回よりも多く出現するとき、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは無関係である。
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む産物を、指定された量の指定された成分の組み合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物と同様に含むものとする。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も本明細書で考慮される。プロドラッグの議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series,およびBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式(I)の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物を生じる化合物(例えば薬物前駆物質)を意味する。変換は、各種の機構によって(例えば代謝または化学プロセスによって)、例えば血液中での加水分解によって発生し得る。プロドラッグ使用の議論は、T.HiguchiおよびW.Stella,「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されている。
例えば、式(I)の化合物あるいはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒化合物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、例えば(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイル−オキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基による置換によって生成されたエステルを含み得る。
同様に、式(I)の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)−エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで各αアミノアシル基は、天然型L−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル)より独立して選択される)などの基による置換によって生成され得る。
式(I)の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、例えば、R’’−カルボニル、R’’O−カルボニル、NR’’R’’’−カルボニル(ここでR’’およびR’’’は、それぞれ独立して、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR’’−カルボニルは天然型α−アミノアシルまたは天然型α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY1(ここでY1は、H、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルである)、−C(OY2)Y3(ここでY2は、(C1〜C4)アルキルであり、Y3は、(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N-またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y4)Y5(ここでY4は、Hまたはメチルであり、Y5は、モノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである)などの基による置換によって生成され得る。
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と1個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度の、水素結合を含むイオンおよび共有結合を含む。ある例において、溶媒化合物は、例えば、1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているときに単離が可能であろう。「溶媒化合物」は、液相溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を含む。適切な溶媒化合物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒化合物である。
式Iの化合物は、また本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書での式Iの化合物への参照は、別途指摘しない限り、その塩への参照を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いられる場合、無機および/または有機塩基によって形成された塩基性塩はもちろんのこと、無機および/または有機酸によって形成された酸性塩を示す。さらに、式(I)の化合物は塩基性部分(例えば、限定されるわけではないが、ピリジンまたはイミダゾール)、および酸性部分(例えば、限定されるわけではないが、カルボン酸)を含有する場合、双性イオン(内塩)が、形成でき、その双性イオンは、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容される(すなわち非毒性であり、生理学的に許容される)塩であるが、他の塩もまた有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物と、ある量の酸または塩基(例えば、等量を塩が沈殿する溶媒などの溶媒中、または水性溶媒中)で反応させることと、それに続く凍結乾燥によって形成され得る。
例示的な酸添加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても公知)などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に適切と考えられる酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびThe Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.、そのウェブサイト)によって議論される。これらの開示はそれへの参考として本明細書に援用される。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなどの有機塩基(例えば有機アミン)による塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、塩化エチル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、および臭化ブチルならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル)、長鎖ハライド(例えば塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリルならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル)、アラルキルハライド(例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)およびその他などの薬剤によって4級化され得る。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的での対応する化合物の遊離形と同等であると見なされる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の群を含む:(1)エステルグルーピングのカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチル、またはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、必要に応じてハロゲン、C1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシ、またはアミノによって置換されるフェニル)から選択される、ヒドロキシル基のエステル化によって得たカルボン酸エステル;(2)スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルおよび(5)モノ−、ジ−またはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えばC1−20アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは2,3−ジ(C6−24)アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
本発明の1つ以上の化合物はまた、溶媒化合物として存在し得るか、または必要に応じて溶媒化合物に変換され得る。溶媒化合物の調製は一般に公知である。それゆえ、例えば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601−611(2004)は、水からはもちろんのこと、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒化合物の調製について記載している。溶媒化合物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、E.C.van Tonderら、AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.,603−604(2001)によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒(有機溶媒または水あるいはその混合物)の所望の量に本発明の化合物を溶解させることと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却することとを含む。分析技法、例えばIR分光法は、溶媒化合物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を示す。
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性形で(例えばアミドまたはイミノエーテルとして)存在し得る。このようなすべての互変異性形は、本明細書では本発明の一部と考慮する。
本化合物のすべての立体異性体(例えば幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグはもちろんのこと、プロドラッグの塩、溶媒化合物およびエステルのそれらを含む)、例えば各種の置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体は、エナンチオマー形(不斉炭素の非存在下でも存在し得る)、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含めて、位置異性体(例えば4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)と同様に本発明の範囲内で考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、または例えばラセミ化合物として、あるいは他のすべての、または他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsで定義されているようなS配置またはR配置を有し得る。「塩」、「溶媒化合物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものである。
式(I)の化合物の多形、ならびに式(I)の化合物の塩、溶媒化合物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
「式(I)の少なくとも1つの化合物」という句は、式(I)の1〜3つの異なる化合物が薬学的組成物または処置方法で使用され得ることを意味する。一実施形態において、式(I)の1つの化合物が使用される。同様に「少なくとも1つのH1レセプターアンタゴニスト」または「肥満、肥満関連疾患、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも1つの他の化合物(または薬剤)」は、1〜3つの異なるH1アンタゴニストまたは他の化合物が薬学的組成物または処置方法で使用され得ることを意味する。一実施形態において、1つのH1アンタゴニストあるいは肥満、肥満関連疾患、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも1つの他の化合物は、組み合せて使用される。
「肥満」という用語は、本明細書で使用するように、過体重であり、25以上のボディマスインデックス(BMI)を有する患者を指す。一実施形態において、別の実施形態において、肥満患者は25以上のBMIを有する。別の実施形態において、肥満患者は25〜30のBMIを有する。一実施形態において、肥満患者は30を超えるBMIを有する。なお別の実施形態において、肥満患者は40を超えるBMIを有する。
「肥満関連障害」という用語は、本明細書で使用するように、25以上のBMIを有する患者から生じるいずれかの障害を指す。肥満関連障害の非制限的な例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
「メタボリックシンドローム」という用語は、National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III reportで認識された心血管疾患(CVD)のリスク因子の組み合せを指す。例えば、Circulation.109(2004),433−438でのGrundyらによる議論を参照のこと。メタボリックシンドロームの構成要素は:1)腹部肥満;2)アテローム生成異脂肪血症;3)血圧上昇;4)インスリン抵抗性;5)炎症誘発状態;および6)血栓誘発状態である。
別途規定しない限り、次の省略形は本明細書で使用する場合、以下の意味を有する:
Me=メチル;Et=エチル;Bn=ベンジル;Bu=ブチル;Pr=プロピル;Ph=フェニル;t−BOC=tert−ブトキシカルボニル;Ac=アセチル;BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル;DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロ−メタン;DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート;DIPEA=N,N−ジイソプリピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基);DMF=ジメチルホルムアミド;EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;NaBH(Oac)3=ナトリウムトリアセトキシボロ−ヒドリド;PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;RT=室温;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TEMPO=2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル;TLC=薄層クロマトグラフィー;MS=質量分析法;nM=ナノモル;Ki=基質/レセプター複合体の解離定数。
Me=メチル;Et=エチル;Bn=ベンジル;Bu=ブチル;Pr=プロピル;Ph=フェニル;t−BOC=tert−ブトキシカルボニル;Ac=アセチル;BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル;DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロ−メタン;DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート;DIPEA=N,N−ジイソプリピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基);DMF=ジメチルホルムアミド;EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;NaBH(Oac)3=ナトリウムトリアセトキシボロ−ヒドリド;PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;RT=室温;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TEMPO=2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル;TLC=薄層クロマトグラフィー;MS=質量分析法;nM=ナノモル;Ki=基質/レセプター複合体の解離定数。
式(I)の化合物
本発明は、式
本発明は、式
一実施形態において、R1は、R11−アリール、R11−(6員ヘテロアリール)、
一実施形態において、R1は、R11−アリールであり、アリールは、フェニルであり、R11は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−CNからなる群より独立して選択される1個〜4個の置換基である。別の実施形態において、R11は、Hおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基であるか、あるいはR11は、−CF3、−CHF2および−CNからなる群より選択される1個の置換基である。
別の実施形態において、R1は、R11−(6員ヘテロアリール)であり、その6員ヘテロアリールは、ピリジルであり、R11は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−CNからなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基である。別の実施形態において、R1は、R11−(6員ヘテロアリール)であり、その6員ヘテロアリールは、ピリジルであり、R11は、Hおよびハロからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基であるか、またはR11は、−CF3、−CHF2および−CNからなる群より選択される1個の置換基である。
一実施形態において、R1は
別の実施形態において、R1は
別の実施形態において、R1は
一実施形態において、Mは、CHである。
別の実施形態において、Mは、Nである。
なお別の実施形態において、R3およびR4は、H、アルキル、フルオロおよび−OHからなる群より独立して選択される。
さらなる実施形態において、Mは、CR4であり、ここでR4は、Hまたはフルオロである。
一実施形態において、nは、2であり、pは、1である。
別の実施形態において、aおよびbはそれぞれ、独立して、0または1である。
別の実施形態において、aおよびbはそれぞれ、0である。
なお別の実施形態において、UおよびWは、どちらもCHである。
さらなる実施形態において、Xは、単結合または−C(N−OR5)であり、ここでR5は、Hまたはアルキルである。
一実施形態において、Xは、単結合である。
別の実施形態において、Yは、−O−または−C(=O)−である。
別の実施形態において、Yは、−O−である。
なお別の実施形態において、Zは、C1〜C3アルキレン、−CH(R9)−(R10−C1〜C5アルキレン)−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−、−(CH2)2−O−またはシクロアルキレン基によって中断されたC1〜C3アルキレンであり、ここでR9およびR9aはそれぞれ、Hであり、そしてR10は、ハロである。
別の実施形態において、Zは、−CH2−、−(CH2)3−、−CH2−CH=CH−、−(CH2)2−CH(F)−、−CH2−CH(F)−CH2−、−(CH2)2−O−または
一実施形態において、Zは、−CH2−である。
一実施形態において、R2は、R13−ヘテロアリールまたはR13−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、R13−(5員または6員のヘテロアリール)またはR13−(4員、5員または6員のへテロシクロアルキル)である。
なお別の実施形態において、R2は、R13−ピリジル、R13−ピリミジル、R13−ピラダジニル、R13−テトラヒドロピラニル、R13−アゼチジニル、R13−オキサゾリルまたはR13−チアゾリルである。
さらなる実施形態において、R2がR13−ピリジル、R13−ピリミジル、R13−ピラダジニル、R13−オキサゾリルまたはR13−チアゾリルであるとき、R13は、H、−CH3、−NH2および−NHCH3からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基である。
一実施形態において、R2がR13−テトラヒドロピラニルまたはR13−アゼチジニルであるとき、R13は、Hおよび−CH3からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基である。
別の実施形態において、R2は、2−アミノピリジル、2−アミノオキサゾリル、2−アミノチアゾリル、1−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
一実施形態において、R2は、2−アミノピリジルである。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IA):
式中
Mは、CHまたはNであり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、単結合、−CH2−、−C(O)−、−C(=NOR)−、CH(OH)−であり;
Yは、MがNであるときに、Yが−S−、−SO2−、−C(O)−または−CH2−であるように、−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−または−CH2−であり;
Zは、単結合であり;
R1は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、
R2は、−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CH(G)−アリール、−CH(G)−ヘテロアリール、
R3の各出現は、独立して−ハロであり;
R11aは、−H、−S−アルキル、ヘテロアリール、アリール、−CF2(CF3)または−CF3であり;
R16は、−H、−ハロ、C1〜C6アルキル;またはアルケニルであり;
R19は、−Hまたはアルキルであり;
R20は、−Hまたは−アルキルであり;
Gは、−Hまたは−アルキルであり;
Qは、OまたはSであり;
Vは、CHまたはNであり;
aは、0、1または2であり;そして
kは、0または1である。
一実施形態において、Mは、CHである。
別の実施形態において、Mは、Nである。
一実施形態において、Wは、CHである。
別の実施形態において、Wは、Nである。
一実施形態において、Xは、結合である。
別の実施形態において、Xは、−CH2−である。
別の実施形態において、Xは、−C(O)−である。
なお別の実施形態において、Xは、−C(=NOR)−である。
さらなる実施形態において、Xは、−CH(OH)−である。
一実施形態において、Yは、−O−である。
別の実施形態において、Yは、−CH2−である。
別の実施形態において、Yは、−C(O)−である。
なお別の実施形態において、Yは、−S−である。
さらなる実施形態において、Yは、−SO2−である。
一実施形態において、Mは、CHであり、Yは、−O−である。
別の実施形態において、Mは、CHであり、Yは、−CH2−である。
なお別の実施形態において、Mは、CHであり、Yは、−C(O)−である。
別の実施形態において、Mは、CHであり、Yは、−S−である。
なお別の実施形態において、Mは、CHであり、Yは、−SO2−である。
一実施形態において、Mは、Nであり、Yは、−O−である。
別の実施形態において、Mは、Nであり、Yは、−CH2−である。
なお別の実施形態において、Mは、Nであり、Yは、−C(O)−である。
一実施形態において、R1は、アリールである。
別の実施形態において、R1は、ヘテロアリールである。
別の実施形態において、R1は、ヘテロシクロアルキルである。
なお別の実施形態において、R1は:
一実施形態において、R1は、フェニルである。
別の実施形態において、R1は、ピリジルである。
別の実施形態において、R1は、ピリミジニルである。
なお別の実施形態において、R1は、チオフェニルである。
さらなる実施形態において、R1は、N−ピペラジニルである。
一実施形態において、R1は、N−ピペリジニルである。
別の実施形態において、R1は、N−ピロリジニルである。
なお別の実施形態において、R1は、N−モルホリニルである。
別の実施形態において、R1は、N−アゼチジニルである。
さらなる実施形態において、R1は、N−[1,4]−ジアザパニルである。
一実施形態において、R1は:
別の実施形態において、R1は:
別の実施形態において、R1は:
なお別の実施形態において、R1は:
一実施形態において、R2は、−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、R2は、−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、−CH2−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、R2は、−CH2−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、−CH(G)−アリールである。
別の実施形態において、R2は、−CH(G)−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、R2は:
一実施形態において、R2は:
別の実施形態において、R2は:
別の実施形態において、R2は:
さらなる実施形態において、R2は、テトラヒドロピラニルである。
別の実施形態において、R2は、チアゾリルである。
一実施形態において、R2は、−CH2−アリールである。
別の実施形態において、R2は、−CH(CH3)−アリールである。
別の実施形態において、R2は、−CH2−ヘテロアリールである。
なお別の実施形態において、R2は、−CH(CH3)−ヘテロアリールである。
一実施形態において、R2は、−CH2−フェニルである。
一実施形態において、R2は:
別の実施形態において、R2は、−CH(CH3)−ピリジルである。
なお別の実施形態において、R2は:
一実施形態において、aは、1であり、R3は、−Fである。
別の実施形態において、aは、2であり、R3の各出現は、−Fである。
一実施形態において、Mは、Nであり、Zは、結合であり、R2は
別の実施形態において、R1は、
別の実施形態において、Mは、CHであり、R1は、
例証的な式(I)の化合物としては、限定されるわけではないが、実施例部で後述する式1A〜16A、16B、17A〜81A、81Bおよび82A〜116Aの化合物が挙げられる。
式(I)の化合物を作製する方法
式(I)の化合物は、当業者に公知の手順によって調製され得る。本発明の化合物は通例、分子の中心部(BC断片−スキーム1を参照のこと)の最初の組み立て、およびその後の対応するA断片およびD断片の結合によって調製される。スキーム1では、R’、R’’およびR’’’はスキームで定義する通りである;Prは、BOCなどの保護基である;X’は、例えば、ハロゲン、アルデヒド、アミノまたはニトロ基である;残りの変数は、式(I)について上で定義した通りである。
式(I)の化合物は、当業者に公知の手順によって調製され得る。本発明の化合物は通例、分子の中心部(BC断片−スキーム1を参照のこと)の最初の組み立て、およびその後の対応するA断片およびD断片の結合によって調製される。スキーム1では、R’、R’’およびR’’’はスキームで定義する通りである;Prは、BOCなどの保護基である;X’は、例えば、ハロゲン、アルデヒド、アミノまたはニトロ基である;残りの変数は、式(I)について上で定義した通りである。
スキーム1
A環の取り付けまたは形成は、限定されるわけではないが、アルデヒド、アミノ基、ニトロ基またはハロゲンを含む、B環に予め取り付けられた官能基(X’−スキーム1を参照のこと)を利用することによって最も好都合に実施される。例えば、ハロゲン置換化合物およびアルデヒド置換化合物は、R1がアリールまたはヘテロアリールである化合物を供給するために使用され、ニトロ置換化合物およびアミノ置換化合物は、R1がベンズイミダゾリルである化合物を調製するために使用される。一部の一般的な手法をスキーム2に示す。スキーム2において、ArはNO2置換アリール基またはそのための合成前駆物質であり、下の詳細な手順に記載するように後でベンズイミダゾールへ合成され得る。R1’は、スキームに示す変換時にR1を供給するために選択される。Prは保護基であり、HalおよびMetはスキームで定義した通りであり、残りの変数は式(I)で定義した通りである。
スキーム2
D断片の例は、分子のABC部へのD断片の付加で利用した実際の方法と同様に、別の構造シリーズについて先に記載されている(例えば、米国特許第6,720,378号および米国出願第2004/0097483号)。スキーム3では、Z’は後述する通りであり、残りの変数は式(I)で定義した通りである。
スキーム3
あるいは本明細書に記載する化合物は、上記と同じ合成手法を異なった順序で使用して、C+D、続いてB+CD、続いてA+BCDの右から左への段階的方式で調製される。また2つの断片のいずれかの間での結合形成のプロセスが一般に分子の残りと適合性であるときに、上記化合物は、A+B、続いてAB+C、続いてABC+Dの左から右への段階的手法で合成される。
式(I)の化合物の使用
式(I)の化合物は、状態を処置または予防するのに有用である。したがって本発明は、患者に式(I)の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物の有効量を投与する工程を含む、患者の状態を処置または予防する方法を提供する。
式(I)の化合物は、状態を処置または予防するのに有用である。したがって本発明は、患者に式(I)の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物の有効量を投与する工程を含む、患者の状態を処置または予防する方法を提供する。
一実施形態において、式(I)の化合物は、鬱血、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害または認知欠損障害を処置するために有用である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するために有用である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、糖尿病を処置するために有用である。2つの主要な形の糖尿病:I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病またはNIDDMとも呼ばれる)およびII型(非インスリン依存性糖尿病またはNIDDMとも呼ばれる)が存在する。一実施形態において、式(I)の化合物は、I型糖尿病を処置するために有用である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、II型糖尿病を処置するために有用である。
併用療法
状態を処置または予防する本方法は、式(I)の少なくとも1つの化合物に加えて、1つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含み得る。本方法で有用なさらなる治療剤としては、限定されるわけではないが、H1レセプターアンタゴニスト、減量剤、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ステロール吸収インヒビター、抗糖尿病剤、肥満、肥満関連障害を処置するために有用な任意の薬剤、メタボリックシンドロームを処置するために有用な任意の薬剤、認知欠損障害を処置するために有用な任意の薬剤、またはこれらの治療剤の2つ以上の任意の併用が挙げられる。
状態を処置または予防する本方法は、式(I)の少なくとも1つの化合物に加えて、1つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含み得る。本方法で有用なさらなる治療剤としては、限定されるわけではないが、H1レセプターアンタゴニスト、減量剤、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ステロール吸収インヒビター、抗糖尿病剤、肥満、肥満関連障害を処置するために有用な任意の薬剤、メタボリックシンドロームを処置するために有用な任意の薬剤、認知欠損障害を処置するために有用な任意の薬剤、またはこれらの治療剤の2つ以上の任意の併用が挙げられる。
一実施形態において、式(I)の化合物は、H1レセプターアンタゴニストと併用され得る(すなわち、式(I)の化合物は、薬学的組成物中のH1レセプターアンタゴニストと併用され得るか、または式(I)の化合物は、H1レセプターアンタゴニストと一緒に投与され得る)。
多くの化学物質は、ヒスタミンH1レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、したがって本発明の方法で使用され得る。
代表的なH1レセプターアンタゴニストとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。他の化合物は、単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断を含む公知の方法によって容易に評価されて、H1レセプターにおける活性が決定される。例えば、1998年2月19日に公開されたWO98/06394号を参照のこと。
当業者は、H1レセプターアンタゴニストがその公知の治療的有効用量で使用されること、またはH1レセプターアンタゴニストがその通常の所定の投薬量で使用されることを認識するであろう。
一実施形態において、該H1レセプターアンタゴニストは:アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾールより選択される。別の実施形態において、該H1アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンより選択される。
一実施形態において、H3アンタゴニストおよびH1アンタゴニストの上記の併用で、鼻詰まりが治療される。
減量剤としては、食欲抑制剤、代謝速度促進剤および栄養吸収インヒビターが挙げられる。肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター1(CB1)アンタゴニストまたはインバースアゴニスト(例えばリモナバント);神経ペプチドY(NPY1、NPY2、NPY4およびNPY5)アンタゴニスト;代謝調節型グルタミン酸サブタイプ5レセプター(mGluR5)アンタゴニスト(例えば2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジンおよび3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン);メラニン凝集ホルモンレセプター(MCH1RおよびMCH2R)アンタゴニスト;メラノコルチンレセプターアゴニスト(例えばメラノタン−IIおよびMc4rアゴニスト);セロトニン取り込みインヒビター(例えばデクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン);セロトニン(5HT)輸送インヒビター(例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン);ノルエピネフリン(NE)輸送体インヒビター(例えばデシプラミン、タルスプラム(talsupram)およびノミフェンシン);グレリンアンタゴニスト;レプチンまたはその誘導体;オピオイドアンタゴニスト(例えばナルメフェン、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン(nalterxone));オレキシンアンタゴニスト;ボンベシンレセプターサブタイプ3(BRS3)アゴニスト;コレシストキニン−A(CCK−A)アゴニスト;繊毛様神経栄養因子(CNTF)またはその誘導体(例えばブタビンジド(butabindide)およびアキソキン(axokine));モノアミン再取り込みインヒビター(例えばシブトラミン);グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト;トピラメート;および植物薬理化合物57が挙げられる。代謝速度促進剤としては、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2(ACC2)インヒビター;βアドレナリンレセプター3(β3)アゴニスト;ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター(DGAT1およびDGAT2);脂肪酸シンターゼ(FAS)インヒビター(例えばセルレニン);ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター(例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト(cilomilast));甲状腺ホルモンβアゴニスト;脱共役タンパク質アクチベータ(UCP−1、2または3)(例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸およびレチノイン酸);アシル−エストロゲン(例えばオレイル−エストロン);グルココルチコイドアンタゴニスト;11−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1(11βHSD−1)インヒビター;メラノコルチン−3レセプター(Mc3r)アゴニスト;およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1(SCD−1)化合物が挙げられる。栄養吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター(例えばオルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン(teasaponin)およびジエチルウンベリフェリルホスフェート);脂肪酸輸送体インヒビター;ジカルボキシラート輸送体インヒビター;グルコース輸送体インヒビターおよびホスフェート輸送体インヒビターが挙げられる。
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために組み合わせて使用するための具体的な化合物としては、リモナバント、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン、3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン、メラノタン−II、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、植物薬理化合物57、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸、レチノイン酸、オレイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
一実施形態において、肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために組み合わせて使用するための化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、植物薬理化合物57、オレイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、メタボリックシンドロームまたは肥満を処置するための、式(I)の少なくとも1つの化合物ならびに1つ以上のHMG−CoAレダクターゼインヒビターおよび/または1つ以上の置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターの併用を提供する。
代表的なHMG−CoAレダクターゼインヒビターとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびプラバスタチンなどのスタチンが挙げられる。一実施形態において、HMG−CoAレダクターゼインヒビターは、シンバスタチンである。
本明細書で使用する場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療的有効(ステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害)量が哺乳類またはヒトに投与されるときに、限定されるわけではないが、コレステロール、フィトステロール(例えば、シトステロール、カンペステロール、スティグマステロールおよびアベノステロール)、5α−スタノール(例えばコレスタノール、5α−カンペスタノール、5α−シトスタノール)、および/またはその混合物を含む、1つ以上のステロールの吸収を阻害できる化合物を意味する。
適切な置換アゼチジノンの非制限的な例およびそれを作製する方法としては、米国特許第RE 37,721号、同第5,306,817号、同第5,561,227号、同第5,618,707号、同第5,624,920号、同第5,631,365号、同第5,656,624号、同第5,627,176号、同第5,633,246号、同第5,661,145号、同第5,688,785号、同第5,688,787号、同第5,688,990号、同第5,698,548号、同第5,728,827号、同第5,739,321号、同第5,744,467号、同第5,756,470号、同第5,767,115号、同第5,846,966号、同第5,856,473号、同第5,886,171号、同第5,919,672号、同第6,093,812号、同第6,096,883号、同第6,133,001号、同第6,207,822号、同第6,627,757号、同第6,632,933号、米国特許公開第2003/0105028号、同第2004/0180860号、同第2004/0180861号、同第および2004/0198700号に開示されているもの、米国特許第4,983,597号などに開示されているN−スルホニル−2−アゼチジノン、Ramら、Indian J.Chem.Sect.B.29B,12(1990),p.1134−7などに開示されているエチル4−(2−オキソアゼチジン−4−イル)フェノキシ−アルカノアート、ならびに米国特許公開第2002/0039774号、同第2002/0128252号、同第2002/0128253号および2002/0137689号、ならびにPCT公開出願第WO 2002/066464号、WO 04/000805号、WO 04/005247号、WO 04/000804号、WO 04/000803号、WO 04/014947号、WO 04/087655号、WO 05/009955号、WO 05/023305号、WO 05/021495号、WO 05/021497号、WO 05/044256号、WO 05/042692号、WO 05/033100号、WO 05/030225号、WO 05/047248号、WO 05/046662号、WO 05/061451号、WO 05/061452号、WO 05/062824号、WO 05/02897号、WO 05/000353号に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられ、その各々は参考として本明細書に援用される。
適切な置換アゼチジノン化合物の例は、下の式(A)(エゼチミベ):
認知欠損障害の処置のための本発明のH3アンタゴニストと組み合わせて使用するための代表的な化合物は、ADHDの処置のためのアトモキセチンおよびデキサメチルフェニデート、統合失調症の処置のためのオランザピン、リスペリドンまたはアリピプラゾール、アルツハイマー病の処置のためのドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
一実施形態において、式(I)の化合物は、肥満を処置するための抗糖尿病剤と同時投与され得る。
糖尿病を処置するための本発明で有用な抗糖尿病剤の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質(例えばPPARアゴニスト、DPPIVインヒビター、PTP−1Bインヒビターおよびグルコキナーゼアクチベータ)、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース生産低下化合物、抗肥満剤、降圧剤、メグリチニド、インスリンおよびインスリン含有組成物が挙げられる。
一実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン感作物質またはスルホニル尿素である。
スルホニル尿素の非制限的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン感作物質としては、上で詳細に述べたPPAR−γアゴニストが挙げられる。一実施形態において、有用なPPAR−γアゴニストは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン;ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン;DPPIVインヒビター、例えばシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビダグリプチン;PTP−1Bインヒビター;およびグルコキナーゼアクチベータである。II型糖尿病を処置するために有用でありうるα−グルコシダーゼインヒビターとしては、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。肝臓グルコース生産低下薬としては、グルコファージおよびグルコファージXRが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬、例えばGLP−1、エキセンディン、GIP、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンは、インスリンの長期作用形および短期作用形を含む、インスリンのすべての製剤を含む。
糖尿病を処置するための本明細書で有用な抗肥満剤の非制限的な例としては、CB1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント、神経ペプチドYアンタゴニスト、MCR4アゴニスト、MCHレセプターアンタゴニスト、ヒスタミンH3レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食欲抑制剤、例えばシブトラミン、およびリパーゼインヒビター、例えばゼニカルが挙げられる。
糖尿病を処置するための本発明で有用な降圧剤の非制限的な例としては、βブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカー(例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル)、ACEインヒビター(例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、フォシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル)、AT−1レセプターアンタゴニスト(例えばロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン)、レニンレセプターアンタゴニストおよびエンドセリンレセプターアンタゴニスト(例えばシタクスセンタン)が挙げられる。
糖尿病を処置するための本明細書で有用なメグリチニドの非制限的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
インスリン感作物質の非制限的な例としては、ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびチアゾリジンジオンが挙げられる。
一実施形態において、インスリン感作物質は、チアゾリジンジオンである。
デンプンおよび特定の糖の分解を遅延または遮断して、本発明の組成物および方法での使用に適切である抗糖尿病剤の非制限的な例としては、αグルコシダーゼインヒビターおよびインスリン産生を向上させる特定のペプチドが挙げられる。αグルコシダーゼインヒビターは、摂取した炭水化物の消化を遅延させて、それにより食後の血中グルコース濃度のより小規模な上昇を引き起こすことによって、身体が血糖を低下させるのに役立つ。適切なαグルコシダーゼインヒビターの非制限的な例としては、アカルボース;ミグリトール;カミグリボース;WO 01/47528(参考として本明細書に援用される)に開示された特定のポリアミン;ボグリボースが挙げられる。インスリン産生を上昇させるために適切なペプチドの非制限的な例としては、アムリンチド(AmylinからのCAS Reg.No.122384−88−7;プラムリンチド、エキセンディン、WO 00/07617(参考として本明細書に援用される)に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アゴニスト活性を有する特定の化合物)が挙げられる。
経口投与型インスリンおよびインスリン含有組成物の非制限的な例としては、AutoimmuneからのAL−401、および米国特許第4,579,730号;同第4,849,405号;同第4,963,526号;同第5,642,868号;同第5,763,396号;同第5,824,638号;同第5,843,866号;同第6,153,632号;同第6,191,105号;および国際公開第85/05029号に開示された組成物が挙げられ、その各々は参考として本明細書に援用される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するための抗糖尿病剤と同時投与され得る。
肥満または肥満関連障害を処置するための本発明で有用な抗糖尿病剤としては、限定されるわけではないが、上に挙げた抗糖尿病剤が挙げられる。
本発明の併用療法では、式(I)の少なくとも1つの化合物および1つ以上のさらなる治療剤は、同時か(同時に、単一投薬形態または別個の投薬形態で)または任意の順序で連続的に(経時的に最初に1つ、そしてその後にもう1つなど)投与され得る。
薬学的組成物および投与
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体キャリア、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に許容されるキャリアおよび各種の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(ed.),The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MDに見出され得る。
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体キャリア、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に許容されるキャリアおよび各種の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(ed.),The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MDに見出され得る。
液体形調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口液剤、懸濁剤および乳剤用のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
吸入に適したエーロゾル調製物としては、液剤および粉末形の固体が挙げられ、そのエーロゾル調製物は、薬学的に許容されるキャリア、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせることができる。
使用直前に経口または非経口投与のどちらかのために液体形調製物に変換される固体形調製物も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物は、経皮送達も可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび/または乳剤の形を取ることができ、その経皮組成物は、本目的のために当該分野で従来型であるようなマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
一実施形態において、式(I)の化合物は、経口投与される。
一実施形態において、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形では、調製物は活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切にサイズ決定された単位用量に再分割される。
調製物の単位用量における活性化合物の量は変化し得るか、または約1mg〜約150mgで調整され得る。一実施形態において、単位用量当たりの量は約1mg〜約75mgである。一実施形態において、特定の用途に従って、単位用量当たりの量は約1mg〜約50mgである。
利用される実際の投薬量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて変更され得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、1日の総投薬量は分割され、必要に応じてその日の間に数回に分けて投与され得る。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさはもちろんのこと、治療される症状の重症度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨1日投薬計画は、約1mg/日〜約300mg/日の範囲で変化し得る。一実施形態において、1日投薬量は、2〜4回分の分割用量で約1mg/日〜約75mg/日である。
本発明がH3アンタゴニストおよびH1アンタゴニストの併用を含むとき、2つの活性成分が同時かまたは連続的に同時投与され得るか、あるいは薬学的に許容されるキャリア中にH3アゴニストおよびH1アゴニストを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。併用の成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレー剤などの任意の従来の投薬形態で、個別かまたは一緒に投与され得る。H1アンタゴニストの投薬量は、公開された資料より決定可能であり、用量当たり約1〜1000mgの範囲で変化し得る。一実施形態において、組み合わせて使用されるとき、個々の成分の投薬レベルは、併用の好都合な効果に起因して、推奨された個々の投薬量よりも低い。
別個のH3およびH1アンタゴニスト薬学的組成物が投与されるとき、それらは、単一のパッケージ内に、薬学的に許容されるキャリア中にH3アンタゴニストを含む一方の容器と、薬学的に許容されるキャリア中にH1アンタゴニストを含む別個の容器とを備え、併用が治療的に有効であるような量でH3アンタゴニストおよびH1アンタゴニストが存在するキットにおいて提供され得る。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されねばならないとき、またはそれらが異なる投薬形態であるときに、その併用を投与するのに好都合である。
同様に、本発明が、H3アンタゴニストと、肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための別の化合物との併用を含むとき、2つの活性成分は同時かまたは連続的に同時投与され得るか、あるいは薬学的に許容されるキャリア中にH3アンタゴニストおよび別の化合物を含む単一の薬学的組成物が投与され得る。併用の成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、経鼻スプレー剤などのいずれかの従来の投薬形態で個別かまたは一緒に投与され得る。肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための他の化合物の投薬量は、公開された資料より決定可能であり、用量当たり約1〜1000mgの範囲で変化し得る。
キット
H3アンタゴニスト含む別個の薬学的組成物および肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための別の化合物を含む別個の薬学的組成物が投与されるとき、それらは単一のパッケージ内に、薬学的に許容されるキャリア中にH3アンタゴニストを含む一方の容器と、薬学的に許容されるキャリア中に肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための化合物を含む別個の容器とを含み、併用が治療的に有効であるような量でH3アンタゴニストおよび他の化合物が存在するキットにおいて提供され得る。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されねばならないとき、またはそれらが異なる投薬形態であるときに、その併用を投与するのに好都合である。
H3アンタゴニスト含む別個の薬学的組成物および肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための別の化合物を含む別個の薬学的組成物が投与されるとき、それらは単一のパッケージ内に、薬学的に許容されるキャリア中にH3アンタゴニストを含む一方の容器と、薬学的に許容されるキャリア中に肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームおよび認知欠損障害を処置するための化合物を含む別個の容器とを含み、併用が治療的に有効であるような量でH3アンタゴニストおよび他の化合物が存在するキットにおいて提供され得る。キットは、例えば、成分が異なる時間間隔で投与されねばならないとき、またはそれらが異なる投薬形態であるときに、その併用を投与するのに好都合である。
式(I)の化合物は、上で概説した一般的な方法によって調製され得る。特に例示された化合物は、当該分野で公知であるまたは後述のように調製した出発物質から、下の実施例に記載したように調製した。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。それらは例証目的のためのみである;本発明の範囲は、それによって限定されると見なされるものではない。
一般的方法
記載した化合物を調製するのに使用した出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)およびAcros Organics Co.(New Jersey,USA)などの市販供給者から入手したか、または有機合成分野の当業者に周知の方法を使用して調製したかのどちらかであった。市販の溶媒および試薬はすべて、入手したまま使用した。LCMS分析は、Shimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3μm、33mm×7mm IDを装備したApplied Biosystems API−100質量分析計を使用して実施した;勾配流:0分、10% CH3CN;5分、95% CH3CN;7分、95% CH3CN;7.5分、10% CH3CN;9分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Selecto Scientific flash silica gel、32〜63メッシュを使用して実施した。分析および分取TLCは、Analtech Silica gelGFプレートを使用して実施した。キラルHPLCは、Chiralpak ODカラム(Chiral Technologies)を装備したVarian PrepStarシステムを使用して実施した。
記載した化合物を調製するのに使用した出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)およびAcros Organics Co.(New Jersey,USA)などの市販供給者から入手したか、または有機合成分野の当業者に周知の方法を使用して調製したかのどちらかであった。市販の溶媒および試薬はすべて、入手したまま使用した。LCMS分析は、Shimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3μm、33mm×7mm IDを装備したApplied Biosystems API−100質量分析計を使用して実施した;勾配流:0分、10% CH3CN;5分、95% CH3CN;7分、95% CH3CN;7.5分、10% CH3CN;9分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Selecto Scientific flash silica gel、32〜63メッシュを使用して実施した。分析および分取TLCは、Analtech Silica gelGFプレートを使用して実施した。キラルHPLCは、Chiralpak ODカラム(Chiral Technologies)を装備したVarian PrepStarシステムを使用して実施した。
(実施例1)
化合物1Aの調製
化合物1Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
化合物6(0.59g、1.58mmol)の90% EtOH(35mL)撹拌溶液に、二硫化炭素(0.5mL)を添加した。得られた溶液を、還流下で18時間加熱し、次に真空下で固体残渣まで濃縮し、これを、水で粉砕し、そして濾過した。粗生成物を、EtOHで結晶化させて、0.139gの表題化合物を得た。MH+417
(実施例2)
化合物2Aの調製
(実施例3)
化合物3Aの調製
工程2:
化合物7(0.55g、1.15mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に、濃H2SO4(2.5mL)を滴加した。溶液を、還流下で18時間加熱して、次に氷水に注ぎ、25% NaOH水溶液で塩基性化し、そしてDCMで抽出した。合せた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4)、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、粘性残渣を得た。その粘性残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してEtOAc−MeOH(97:3)で溶離させて精製して、表題化合物をベージュ色固体(140mg)として得た。MH+462
(実施例4)
化合物4Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
工程7:
14のマレイン酸塩(300mg、0.432mmol)のDCM(2mL)およびTFA(2mL)混合溶液を、室温にて2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粘性残渣を、0.1N NaOHによって塩基性化し、そして得られた不溶性固体を、5% MeOH−DCMおよびエーテルから結晶化させて、0.138gの表題化合物を得た。MH+478
(実施例5)
化合物5Aの調製
14のマレイン酸塩(300mg、0.432mmol)のDCM(2mL)およびTFA(2mL)混合溶液を、室温にて2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粘性残渣を、0.1N NaOHによって塩基性化し、そして得られた不溶性固体を、5% MeOH−DCMおよびエーテルから結晶化させて、0.138gの表題化合物を得た。MH+478
(実施例5)
化合物5Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
化合物19(0.15g、0.42mmol)の無水DCM(20mL)撹拌溶液に、2−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド(WO2002032893を参照のこと)(0.062g、0.5mmol)を添加し、続いてNaBH(OaC)3(0.32g、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、室温で約5日間撹拌して、次に0.5N NaOH水溶液とDCMとの間で分配した。有機抽出物を、真空下で濃縮して、固体残渣を得た。その固体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してDCM−MeOH(96:4)で溶離させて精製し、表題化合物をガラス質の物質(102mg)として得た。表題化合物のこの遊離塩基形(0.215mmol)のEtOAc溶液を、マレイン酸(25mg、0.215mmol)のEtOAc溶液と混合した。混合物を、氷水浴で冷却した。得られた沈殿を、濾過して、表題化合物のマレイン酸塩形を得た。MH+465
(実施例6)
化合物6Aの調製
化合物19(0.15g、0.42mmol)の無水DCM(20mL)撹拌溶液に、2−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド(WO2002032893を参照のこと)(0.062g、0.5mmol)を添加し、続いてNaBH(OaC)3(0.32g、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、室温で約5日間撹拌して、次に0.5N NaOH水溶液とDCMとの間で分配した。有機抽出物を、真空下で濃縮して、固体残渣を得た。その固体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用してDCM−MeOH(96:4)で溶離させて精製し、表題化合物をガラス質の物質(102mg)として得た。表題化合物のこの遊離塩基形(0.215mmol)のEtOAc溶液を、マレイン酸(25mg、0.215mmol)のEtOAc溶液と混合した。混合物を、氷水浴で冷却した。得られた沈殿を、濾過して、表題化合物のマレイン酸塩形を得た。MH+465
(実施例6)
化合物6Aの調製
(実施例7)
化合物7Aの調製
工程2:
化合物20は、実施例5、工程2〜5で述べた方法を使用し、続いて実施例4、工程6および7による手順を使用して、表題化合物に変換した。
MH+481
(実施例8)
化合物8Aの調製
化合物20は、実施例5、工程2〜5で述べた方法を使用し、続いて実施例4、工程6および7による手順を使用して、表題化合物に変換した。
MH+481
(実施例8)
化合物8Aの調製
工程2:
化合物21を、実施例5、工程6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+496
(実施例9)
化合物9Aの調製
化合物21を、実施例5、工程6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+496
(実施例9)
化合物9Aの調製
工程2:
化合物22を、実施例5、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+386
(実施例10)
化合物10Aの調製
化合物22を、実施例5、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+386
(実施例10)
化合物10Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
化合物27(300mg、0.484mmol)の無水DCM(8mL)撹拌溶液に、TFA(2.0mL)を添加し、そして撹拌を、室温で2時間続けた。反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、濃NH4OHおよび水の1:1(v/v)混合物(6mL)で処理した。層を分離して、水相をDCM(8mL)で抽出した。合せた有機層抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してDCM−2Nメタノール性アンモニア(16:1)で溶離させて精製して、175mgの遊離塩基形の表題化合物をクリーム色固体として得た。この遊離塩基を、EtOH(0.5mL)に溶解し、この溶液にマレイン酸(75mg、2当量)を添加した。得られた溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣を、EtOHから結晶化させて、表題化合物のビスマレイン酸塩形をオフホワイト色固体として得た。MH+520
(実施例11)
化合物11Aの調製
化合物27(300mg、0.484mmol)の無水DCM(8mL)撹拌溶液に、TFA(2.0mL)を添加し、そして撹拌を、室温で2時間続けた。反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、濃NH4OHおよび水の1:1(v/v)混合物(6mL)で処理した。層を分離して、水相をDCM(8mL)で抽出した。合せた有機層抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してDCM−2Nメタノール性アンモニア(16:1)で溶離させて精製して、175mgの遊離塩基形の表題化合物をクリーム色固体として得た。この遊離塩基を、EtOH(0.5mL)に溶解し、この溶液にマレイン酸(75mg、2当量)を添加した。得られた溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣を、EtOHから結晶化させて、表題化合物のビスマレイン酸塩形をオフホワイト色固体として得た。MH+520
(実施例11)
化合物11Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
工程7:
化合物33を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+514
(実施例12)
化合物12Aの調製
化合物33を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+514
(実施例12)
化合物12Aの調製
工程2:
工程2:
工程3:
工程4:
化合物37を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+514
(実施例14)
化合物14Aの調製
化合物37を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+514
(実施例14)
化合物14Aの調製
工程2:
工程3:
次の一連の手順を使用して、化合物40を、表題化合物に変換した:実施例11、工程4および5、続いて実施例13、工程2および3、続いて実施例10、工程5および6。MH+512
(実施例15)
化合物15Aの調製
次の一連の手順を使用して、化合物40を、表題化合物に変換した:実施例11、工程4および5、続いて実施例13、工程2および3、続いて実施例10、工程5および6。MH+512
(実施例15)
化合物15Aの調製
工程2:
工程3:
44(0.66g、2.2mmol)のDCM(20mL)溶液に、ビフェニル−4−カルボン酸(0.42g、2.0mmol)、DIPEA(1.75ml、10.0mmol)、およびPyBOP(1.04g、2.0mmol)を添加した。室温、N2下で20時間の撹拌の後、混合物を、DCMおよびNaHCO3飽和水溶液で抽出した。合せた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、0.7gの表題化合物を得た。MH+372
(実施例16)
化合物16Aおよび16Bの調製
44(0.66g、2.2mmol)のDCM(20mL)溶液に、ビフェニル−4−カルボン酸(0.42g、2.0mmol)、DIPEA(1.75ml、10.0mmol)、およびPyBOP(1.04g、2.0mmol)を添加した。室温、N2下で20時間の撹拌の後、混合物を、DCMおよびNaHCO3飽和水溶液で抽出した。合せた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、0.7gの表題化合物を得た。MH+372
(実施例16)
化合物16Aおよび16Bの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
化合物49Aおよび49Bは、実施例13、工程3、続いて実施例10、工程5および6の手順を使用することによって、化合物16A(MH+436)および16B(MH+436)にそれぞれ変換した。
化合物49Aおよび49Bは、実施例13、工程3、続いて実施例10、工程5および6の手順を使用することによって、化合物16A(MH+436)および16B(MH+436)にそれぞれ変換した。
(実施例17)
化合物17Aの調製
化合物17Aの調製
50(1.3g;5.33mmol)のジオキサン(50mL)溶液に、MnO2(2.32g、26.6mmol)および濃H2SO4(0.2mL)を添加した。反応混合物を、75℃で一晩撹拌し、冷却し、MeOHで希釈し、濾過した。沈殿を、MeOHおよびDCMで反復して洗浄し、そして濾液を、合わせ、濃縮して、0.50gのケトン51を生成した。
工程2:
工程3:
化合物52および53を、実施例13、工程1の手順に従って反応させて、表題化合物を得た。MH+402
(実施例18)
化合物18Aの調製
(実施例18)
化合物18Aの調製
(実施例21)
化合物21Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
化合物59を、実施例10、工程6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+492
(実施例22)
化合物22Aの調製
(実施例22)
化合物22Aの調製
工程2:
工程3:
化合物61を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+382
上記の方法を使用して、化合物23A〜69Aを調製した:
化合物61を、実施例10、工程5および6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+382
上記の方法を使用して、化合物23A〜69Aを調製した:
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
化合物66を、実施例10、工程4〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+515
(実施例24)
化合物71Aの調製
化合物66を、実施例10、工程4〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+515
(実施例24)
化合物71Aの調製
工程2:
工程3:
化合物68を、実施例10、工程3〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+520
(実施例25)
化合物72Aの調製
化合物68を、実施例10、工程3〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+520
(実施例25)
化合物72Aの調製
工程2:
工程3:
工程4:
化合物71を、実施例10、工程5〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+448
(実施例26)
化合物73Aの調製
化合物71を、実施例10、工程5〜6に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+448
(実施例26)
化合物73Aの調製
工程2:
工程3:
実施例10、工程5の手順を使用して、74および75から76を調製した。
工程4:
化合物76を、実施例10、工程6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+497
(実施例27)
化合物74Aの調製
工程4:
化合物76を、実施例10、工程6の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+497
(実施例27)
化合物74Aの調製
工程2
化合物77を、実施例4、工程8で述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+506
(実施例28)
化合物75Aの調製
化合物77を、実施例4、工程8で述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+506
(実施例28)
化合物75Aの調製
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程7
化合物83を、実施例4、工程6〜7に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+477
(実施例29)
化合物76Aの調製
化合物83を、実施例4、工程6〜7に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+477
(実施例29)
化合物76Aの調製
工程2
工程3
化合物85を、実施例1337450の工程3〜6の、続いて実施例4の工程6〜7の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+494
(実施例30)
化合物77Aの調製
化合物85を、実施例1337450の工程3〜6の、続いて実施例4の工程6〜7の手順を使用して表題化合物に変換した。MH+494
(実施例30)
化合物77Aの調製
工程2
化合物86は、実施例75の工程2〜6に述べた方法を使用し、次いで実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+527
(実施例31)
化合物78Aの調製
化合物86は、実施例75の工程2〜6に述べた方法を使用し、次いで実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+527
(実施例31)
化合物78Aの調製
工程2
工程3
工程4
化合物89を、実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+484
(実施例32)
化合物79Aの調製
化合物89を、実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して表題化合物に変換した。MH+484
(実施例32)
化合物79Aの調製
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程7
化合物96を、実施例78、工程1〜3に、続いて実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+476
(実施例33)
化合物80Aの調製
化合物96を、実施例78、工程1〜3に、続いて実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+476
(実施例33)
化合物80Aの調製
工程2
化合物98は、実施例78の工程7に、続いて実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+510
(実施例34)
化合物81Aおよび81Bの調製
化合物98は、実施例78の工程7に、続いて実施例4の工程6〜7に述べた方法を使用して、表題化合物に変換した。MH+510
(実施例34)
化合物81Aおよび81Bの調製
工程2
化合物98および99を、実施例4の工程6〜7に記載の方法を使用して表題化合物81Aおよび81Bにそれぞれ変換した。
化合物98および99を、実施例4の工程6〜7に記載の方法を使用して表題化合物81Aおよび81Bにそれぞれ変換した。
(実施例35)
化合物82Aの調製
化合物82Aの調製
工程2
工程3
工程4
工程5
工程6
工程7
工程8
工程9
化合物108は、本実施例の工程7に記載した方法を使用して化合物82Aに変換した。MH+491
上に述べた方法を使用して、化合物83A〜112Aを調製した:
化合物108は、本実施例の工程7に記載した方法を使用して化合物82Aに変換した。MH+491
上に述べた方法を使用して、化合物83A〜112Aを調製した:
工程2
工程3
工程4
工程5
上に述べた方法を使用して、化合物114A〜116Aを調製した:
H3レセプター結合アッセイの一般的手順
本実験でのH3レセプター源は、モルモット脳であった。あるいはH3レセプター源は、HEK−293(ヒト胚腎臓)細胞で発現された組換えヒトレセプターであった。
動物は体重400〜600gであった。脳組織を50mM Tris、pH7.5の溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は、10% w/vであった。ホモジネートを、組織の凝集塊および破片を除去するために1,000×gで10分間遠心分離にかけた。次に、得られた上清を、膜を沈降させるために50,000×gで20分間遠心分離にかけて、これを次に均質化緩衝液で3回洗浄した(それぞれ50,000×gで20分間)。膜を凍結させて、必要になるまで−70℃で貯蔵した。
試験するすべての化合物をDMSOに溶解し、次に、最終濃度が0.1% DMSOによって2μg/mlとなるように結合緩衝液(50mM Tris、pH7.5)中に希釈した。次に、膜を、反応管へ添加した(400μgのタンパク質、組換えヒトレセプターの場合は5μg)。反応を、3nMの[3H]R−α−メチルヒスタミン(8.8Ci/mmol)または3nMの[3H]Nα−メチルヒスタミン(80Ci/mmol)の添加によって開始して、インキュベーション下にて30℃にて30分間継続させた。結合リガンドを、未結合リガンドから濾過によって分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光法によって定量した。すべてのインキュベーションを、2回実施し、そして標準誤差は、常に10%未満であった。放射性リガンドのレセプターへの特異的結合の70%超を阻害した化合物を、連続希釈して、Ki(nM)を決定した。
式(I)の化合物は、組換えヒトH3レセプターでは約0.6〜約600nMの範囲内、そしてモルモット脳レセプターでは約18nM〜約400nMのKiを有する。化合物69Aは、組換えヒトレセプターアッセイでは0.6nMのKiを有し、モルモットレセプターアッセイでは18nMのKiを有する。
(実施例38)
マウスの食餌性肥満に対する本発明の化合物の効果
痩せたマウス(オス、約5週齢、The Jackson Laboratory,Bar Harbor,MEより購入)を個々のケージで22℃にて、12:12時間明/暗サイクルで維持した。「処置」マウス(N=12)には、強制飼養によってチアゾール誘導体(10mg/kg)を1日1回、4日間連続して投与した。対照マウス(N=12)には、ビヒクルのみを1日1回、4日間投与した。対照マウスおよび処置マウスのどちらにも高脂肪食事を第0〜4日目まで給餌して、体重および食物摂取を毎日モニターした。体重増加および食物摂取の阻害パーセントは、処置マウスの体重増加および食物摂取の増加を、対照マウスの体重増加および食物摂取の増加と比較することによって計算した。
マウスの食餌性肥満に対する本発明の化合物の効果
痩せたマウス(オス、約5週齢、The Jackson Laboratory,Bar Harbor,MEより購入)を個々のケージで22℃にて、12:12時間明/暗サイクルで維持した。「処置」マウス(N=12)には、強制飼養によってチアゾール誘導体(10mg/kg)を1日1回、4日間連続して投与した。対照マウス(N=12)には、ビヒクルのみを1日1回、4日間投与した。対照マウスおよび処置マウスのどちらにも高脂肪食事を第0〜4日目まで給餌して、体重および食物摂取を毎日モニターした。体重増加および食物摂取の阻害パーセントは、処置マウスの体重増加および食物摂取の増加を、対照マウスの体重増加および食物摂取の増加と比較することによって計算した。
表1は、マウスの食餌性肥満に対する本発明の例証的な化合物の効果を示す。化合物番号は、明細書で述べた化合物の番号付けに対応する。
多数の参考文献が引用されており、その全体の開示は、参考として本明細書にその全体が援用される。
Claims (65)
- 式
aは、0、1、2、3または4であり;
bは、0、1、2または3であり;
Mは、CHであり、nは、1または2であり、pは、0、1または2であるか;あるいはMは、Nであり、nは、2であり、pは、1または2であり;
UおよびWは、それぞれCHであるか、またはUおよびWのうちの一方が、CHであり、かつ他方が、Nであり;
Xは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(N−OR5)−、−C(N−OR5)−CH(R6)−、−CH(R6)−C(N−OR5)−、−O−、−OCH2−、−CH2O−、−CH(OH)−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
Yは、−O−、−CH2−、−(CH2)2−、−C(=O)−、−C(=NOR7)−、−S−、−S(O)−または−SO2−であるが、但しMがNであるとき、Yが、−CH2−、−(CH2)2−、−C(=O)−、−S−、−S(O)−または−SO2−であるという条件であり;
Zは、結合、−CH(R9)−(R10−C1〜C5アルキレン)、−CH(R9)−CH(R9)−O−、−CH(R9)−CH(R9)−N−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−(R10−C1〜C3アルキレン)あるいはシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン基によって中断されたR8−アルキレンであるが、但しZが環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基によって中断されたR8−アルキレンであるとき、該Z基のアルキレン部分が、それが結合されている環と該窒素との間に2〜4個の炭素原子を有するという条件であり;
R1は、R11−アルキル、R11−シクロアルキル、R11−アリール、R11−アリールアルキル、R11−(6員ヘテロアリール)、R11−(6員ヘテロアリール)アルキル、R11−(5員ヘテロアリール)、R11−(5員ヘテロアリール)アルキル、R11−ヘテロシクロアルキル、
kは、0、1、2、3または4であり;
k1は、0、1、2、または3であり;
k2は、0、1、または2であり;
Qは、OまたはSであり;
R2は、R13−アルキル、R13−アルケニル、R13−アリール、R13−アリールアルキル、R13−ヘテロアリール、R13−ヘテロアリールアルキル、R13−シクロアルキルまたはR13−ヘテロシクロアルキルであり;
各R3は、H、アルキル、ハロ、−OH、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R14、−N(R14)2、−CON(R14)2、−NHC(O)R14、−NHSO2R14、−SO2N(R14)2および−CNからなる群より独立して選択され;
各R4が、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、−CF3および−CNからなる群より独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリールアルキル、−CF3または−CH2CF3であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリールまたはR15−ヘテロアリールであり;
R8は、H、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であるが、但し該R8置換基がM含有環の窒素原子に結合された炭素上にあるとき、R8が、環炭素原子によって結合されるという条件であり;
R9は、H、アルキル、およびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R9aは、H、フルオロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R10は、H、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、−CN、−OH、アルコキシ、−OCF3、−NO2、および−N(R6)2からなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R11は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、アルキルチオ、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−アリールアルキル、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R12、−N(R12)2、−CON(R12)2、−NHC(O)R12、−NHSO2R12、−SO2N(R12)2および−CNからなる群より独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基であり;
R11aは、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−アリール、R15−アリールアルキル、R15−シクロアルキル、R15−ヘテロシクロアルキル、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル、R15−アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−N(R12)2または−SCF3であり;
R12は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−アリールアルキル、R15−シクロアルキルおよびR15−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R13は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、R15−アリール、R15−アリールオキシ、−OCF3、−OCHF2、−NO2、−CO2R14、−N(R14)2、−CON(R14)2、−NHC(O)R14、−NHSO2R14、−SO2N(R14)2および−CNからなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R14は、H、アルキル、ハロアルキル、R15−アリール、R15−ヘテロアリール、R15−シクロアルキルおよびR15−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−N(R18)2、−アルキレン−N(R18)2、−CN、−OCF3および−OCHF2からなる群より独立して選択される1個、2個または3個の置換基であり;
R16は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルケニル、OH、アルコキシ、−SO0−2−アルキルおよび−OCF3からなる群より独立して選択され;
R17は、H、アルキル、ヒドロキシル置換(C2〜C6)アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、R15−アリール、R15−アリールアルキル−、R15−ヘテロアリール、R15−ヘテロアリールアルキル、R15−シクロアルキルまたはR15−シクロアルキルアルキルであり;そして
R18は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される)
を有する化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物。 - Mが、CHであり、nが、2であり、そしてpが、1である、請求項1に記載の化合物。
- UおよびWの両方が、CHである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、単結合または−C(N−OR5)−であり、そしてR5が、Hまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−O−または−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、C1〜C3アルキレン、−CH(R9)−(R10−C1〜C5アルキレン)−、−CH(R9)−C(R9a)=C(R9a)−、−(CH2)2−O−またはシクロアルキレン基によって中断されたC1〜C3アルキレンであり、ここでR9およびR9aが、それぞれHであり、R10が、ハロである、請求項1に記載の化合物。
- Mが、CHであり、nが、2であり、pが、1であり、aおよびbが、それぞれ0であり、Xが、単結合または−C(N−OR5)−であり、Yが、−O−であり、Zが、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、5員または6員のR13−ヘテロアリールあるいは4員、5員または6員のR13−ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、R13−ピリジル、R13−ピリミジル、R13−ピラダジニル、R13−テトラヒドロピラニル、R13−アゼチジニル、R13−オキサゾリルおよびR13−チアゾリルからなる群より選択され、ここでR13が、H、−CH3、−NH2および−NHCH3からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基である、請求項9に記載の化合物。
- R2が、2−アミノピリジル、2−アミノオキサゾリル、2−アミノチアゾリル、1−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が、R11−フェニルまたはR11−ピリジルであり、そしてR11が、H、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−CNからなる群より独立して選択される1個〜4個の置換基である、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つのH1レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項18に記載の化合物。
- 肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項18に記載の化合物。
- 前記肥満、肥満関連障害またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物が、食欲抑制剤、抗糖尿病剤、代謝速度促進剤、栄養吸収インヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、そして前記認知欠損障害を処置するために有用な他の化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の化合物が、食欲抑制剤である、請求項21に記載の組成物。
- 前記肥満、肥満関連障害、またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物が、リモナバントである、請求項20に記載の組成物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項18に記載の組成物。
- 少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼインヒビターをさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンを含む、請求項26に記載の組成物。
- 患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道応答、鬱血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰、胃腸管の低運動、胃腸管の酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害、睡眠障害、中枢神経系の機能低下または機能亢進、認知欠損障害、または片頭痛を処置するための方法であって、該患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記処置が、アレルギー誘発性気道応答、鼻詰まり、メタボリックシンドローム、肥満、肥満関連障害または認知欠損障害のためのものである、請求項28に記載の方法。
- 患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道応答または鬱血を処置するための方法であって、該患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量およびH1レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を含む、方法。
- 患者の肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、または認知欠損障害を処置するための方法であって、該患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量および肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドローム、または認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記肥満、肥満関連障害またはメタボリックシンドロームに有用な少なくとも1つの化合物が食欲抑制剤、代謝速度促進剤および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ5レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリン輸送体インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ3アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、繊毛様神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、トピラメートおよび植物薬理化合物57からなる群より選択され;前記代謝速度促進剤が、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2インヒビター、βアドレナリンレセプター3アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト;脱共役タンパク質アクチベータ、アシル−エストロゲン;グルココルチコイドアンタゴニスト;11−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1インヒビター、メラノコルチン−3レセプターアゴニストおよびステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1化合物からなる群より選択され;そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体インヒビター、ジカルボキシラート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびホスフェート輸送体インヒビターからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な化合物が、リモナバント、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン、3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン、メラノタン−II、Mc4rアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体;ナルメフェン、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、植物薬理化合物57、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な化合物が、リモナバントである、請求項34に記載の方法。
- 前記認知欠損障害を処置するために有用な化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- HMG−CoAレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターより選択される少なくとも1つのさらなる化合物の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記投与される少なくとも1つのさらなる化合物が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンを含む、請求項39に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗糖尿病剤の有効量をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの抗糖尿病剤が:スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項41に記載の組成物。
- 患者の糖尿病を処置するための方法であって、該患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記患者に少なくとも1つの抗糖尿病剤の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗糖尿病剤が:スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗糖尿病剤が、インスリン感作物質またはスルホニル尿素を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記インスリン感作物質が、PPARアクチベータである、請求項46に記載の方法。
- 前記PPARアクチベータが、チアゾリジンジオンである、請求項47に記載の方法。
- 糖尿病の肥満またはメタボリックシンドロームを処置するための方法であって、該患者に請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の有効量および少なくとも1つの抗糖尿病剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記少なくとも1つの抗糖尿病剤が:スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、抗肥満剤、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗糖尿病剤が、インスリン感作物質またはスルホニル尿素を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記インスリン感作物質が、PPARアクチベータである、請求項51に記載の方法。
- 前記PPARアクチベータが、チアゾリジンジオンである、請求項52に記載の方法。
- 前記糖尿病が、I型糖尿病である、請求項43に記載の方法。
- 前記糖尿病が、II型糖尿病である、請求項43に記載の方法。
- 前記処置が、肥満のためのものである、請求項31に記載の方法。
- 前記投与された少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項28に記載の方法。
- 前記投与された少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項30に記載の方法。
- 前記投与された少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項31に記載の方法。
- 前記投与された少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項43に記載の方法。
- 前記投与された少なくとも1つの化合物が、請求項17に記載の化合物である、請求項49に記載の方法。
- 請求項17に記載の少なくとも1つの化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つのH1レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項62に記載の組成物。
- 肥満、肥満関連障害、メタボリックシンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも1つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項62に記載の化合物。
- 式
Mは、CHまたはNであり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、単結合、−CH2−、−C(O)−、−C(=NOR)−、−CH(OH)−であり;
MがNであるときに、Yが−S−、−SO2−、−C(O)−または−CH2−であるように、Yは、−O−、−S−、−SO2−、−C(O)−または−CH2−であり;
Zは、単結合であり;
R1は、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、
R2は、−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CH(G)−アリール、−CH(G)−ヘテロアリール、
R3の各出現は、独立して−ハロであり;
R11aは、−H、−S−アルキル、ヘテロアリール、アリール、−CF2(CF3)または−CF3であり;
R16は、−H、−ハロ、C1〜C6アルキル、またはアルケニルであり;
R19は、−Hまたはアルキルであり;
R20は、−Hまたは−アルキルであり;
Gは、−Hまたは−アルキルであり;
Qは、OまたはSであり;
Vは、CHまたはNであり;
aは、0、1、または2であり;そして
kは、0または1である)
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒化合物。
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