EA039638B1 - Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения - Google Patents
Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA039638B1 EA039638B1 EA201891038A EA201891038A EA039638B1 EA 039638 B1 EA039638 B1 EA 039638B1 EA 201891038 A EA201891038 A EA 201891038A EA 201891038 A EA201891038 A EA 201891038A EA 039638 B1 EA039638 B1 EA 039638B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl
- carboxamide
- benzylpiperidin
- compound according
- methyl
- Prior art date
Links
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 56
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 328
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 227
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 37
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 description 26
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 23
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 16
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- JDTLNOKNXRBKGT-QGZVFWFLSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CNCC1)C JDTLNOKNXRBKGT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- IQLRJBNKZFRWML-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(O)=O IQLRJBNKZFRWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 4
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- ZQTCSMMDPXMYDX-QHELBMECSA-N (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(CCC1C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)C1=NC=C(C=N1)C#N ZQTCSMMDPXMYDX-QHELBMECSA-N 0.000 description 3
- AEHIQXADRWVQPM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O AEHIQXADRWVQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMWVAETXPMVZPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZMWVAETXPMVZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- OCZZVNIRTUXVGE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1CNCC(C)N1C(N)=O OCZZVNIRTUXVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJIFRLOUKMIDPW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC(O)(CC#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 BJIFRLOUKMIDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCWPBAWNOJTYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)(F)F WCWPBAWNOJTYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAYAPPQABNWHQX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(N)=O)=CN2N=C(C)C=C21 JAYAPPQABNWHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAXOSLOZUNLMBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(CCN)(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 LAXOSLOZUNLMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 3
- LEQQYOJLEPUTAL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(Br)=NN12)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 LEQQYOJLEPUTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFDGVKYFBWRDKZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 LFDGVKYFBWRDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WNTZIPSSAWECHN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(oxiran-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C2OC2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WNTZIPSSAWECHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- KWUPGDLEHKHZMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(CC#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 KWUPGDLEHKHZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=N[CH]1 AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCN)CC1 LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZALRZQVELLZYDW-CQSZACIVSA-N (1S)-2-amino-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 ZALRZQVELLZYDW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- PCLCIKSIHVGCJV-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-methyl-N-(2-piperidin-4-ylethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C(=O)NCCC1CCNCC1 PCLCIKSIHVGCJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- TVJMXOQLDFPVBC-LJQANCHMSA-N (2R)-4-(4-amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC(=NC=C1C#N)N1C[C@H](N(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C TVJMXOQLDFPVBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- NICUOZACEMLTAN-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C NICUOZACEMLTAN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- OYJGHOIOSNDVBR-OAQYLSRUSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)F)C#N)C OYJGHOIOSNDVBR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- RXSNACAZEYSDGE-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-[1-(1H-indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=C3NC=CC3=C2)CC1)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 RXSNACAZEYSDGE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- CUYZFTKESRZNRZ-HDICACEKSA-N (2R,6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@H](CNC[C@H]1C)C CUYZFTKESRZNRZ-HDICACEKSA-N 0.000 description 2
- OMJPBHBSLAIVPV-OYRHEFFESA-N (2R,6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2-cyanopyrimidin-5-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](C)N1C(=O)NCCC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)c1cnc(nc1)C#N OMJPBHBSLAIVPV-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- REXNCQCZFLVCTB-OYRHEFFESA-N (2S,6R)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-N-[2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](C)N1C(=O)NCCC1CCN(CC2CCCCC2)CC1)C1=NC=C(C=N1)C#N REXNCQCZFLVCTB-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- WTNHCZORDQEROL-BGYRXZFFSA-N (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C=1C=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C WTNHCZORDQEROL-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 2
- XLTCEZNYSMUTLJ-SSDOTTSWSA-N (3R)-3-methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F XLTCEZNYSMUTLJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJADQWVDRFOQAI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 WJADQWVDRFOQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBRUWWNKCXUOMS-HTQZYQBOSA-N 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)C1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F FBRUWWNKCXUOMS-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- KTDPREZCFAALCS-RNFRBKRXSA-N 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)C1=NC=C(C(=N1)N)C(F)(F)F KTDPREZCFAALCS-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- QPPLSWHWCULOOQ-RKDXNWHRSA-N 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)C1=NC=C(C=N1)C#N QPPLSWHWCULOOQ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- FOVKWMXAEXTQNY-SSDOTTSWSA-N 2-[(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C1=NC=C(C(F)(F)F)C=N1 FOVKWMXAEXTQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXQSUQZXESNFNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C=N1 FXQSUQZXESNFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- VHXREIKRWJPEOB-HMZWWLAASA-N 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-ol (3R)-3-methyl-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)c1cc(F)c(F)c(F)c1.NCCC1(O)CCN(Cc2ccccc2)CC1 VHXREIKRWJPEOB-HMZWWLAASA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNURWFSBHQANDX-SECBINFHSA-N 5-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(F)(F)F LNURWFSBHQANDX-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- OQNUMJHSVGVARE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-N-[2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC=2N1N=C(C=2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC1)CC=1C=NC=CC=1 OQNUMJHSVGVARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SCWFEPULCQFAIJ-FXAWDEMLSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@H]1[C@H](CNCC1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@H]1[C@H](CNCC1)C SCWFEPULCQFAIJ-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 2
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 2
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 2
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- OFZSWBMXBKOSMT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)F OFZSWBMXBKOSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUEFVLVDAZHHPS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)C(CNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)O KUEFVLVDAZHHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVZFLCGGOWTJPE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(=CC(F)=C1F)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 MVZFLCGGOWTJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRCGQRRCUSCNT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(OC(F)(F)F)C=CC(=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 QHRCGQRRCUSCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORUHQPYFVIQLRP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F ORUHQPYFVIQLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRFFUUJVONRFHA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F SRFFUUJVONRFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMRQMQGZBHBIOI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2,4-difluorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound Cc1c(cnc2cc(nn12)-c1ccc(F)cc1F)C(=O)NCCC1CCN(Cc2ccccc2)CC1 ZMRQMQGZBHBIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKTQWQGMHBYQHE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1C(CN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C VKTQWQGMHBYQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUCKTBXLAORLE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 DRUCKTBXLAORLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNMHVNSZEZYWLQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F NNMHVNSZEZYWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAVVCRKCTSLGKG-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(CN2CCC(CCNC(=O)C3CCN(CC3)C3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3)CC2)C=C1 UAVVCRKCTSLGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFHDEFQYAQPOV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound NCCC1C(CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)CO VYFHDEFQYAQPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKZHHVUCXVYLNJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidin-4-yl]methanol Chemical compound NCCC1(CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)CO HKZHHVUCXVYLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PNIMNNVJQWUYGD-QGZVFWFLSA-N benzyl 4-[(1S)-1-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](O)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNIMNNVJQWUYGD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- WNTZIPSSAWECHN-CQSZACIVSA-N benzyl 4-[(2s)-oxiran-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC([C@@H]2OC2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WNTZIPSSAWECHN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZALRZQVELLZYDW-AWEZNQCLSA-N (1R)-2-amino-1-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound NC[C@H](O)C1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 ZALRZQVELLZYDW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFLBNPEJPPNX-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(2,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C IXZFLBNPEJPPNX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HPRBGDIYQKDWAJ-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(5-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC=C(C=1)C)C HPRBGDIYQKDWAJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- APKKSTGLNRAGIS-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)C)C APKKSTGLNRAGIS-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KHYGDNFPUSMXNB-OAQYLSRUSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C KHYGDNFPUSMXNB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRXXVCCJOHONHF-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)C XRXXVCCJOHONHF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KMDYYADFJDYVEA-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F)C KMDYYADFJDYVEA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DLBMMWLFPZJOGJ-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)C(F)(F)F)C DLBMMWLFPZJOGJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HWJOJKUVYILNJF-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-methyl-4-pyrimidin-5-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC=NC=1)C HWJOJKUVYILNJF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ASJKSUQPYAJNOQ-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2,4-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C ASJKSUQPYAJNOQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- AULUXHDCBMXJPF-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(2,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)F)F)C AULUXHDCBMXJPF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RDOWFBVZXQMHBA-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-cyano-5-methoxyphenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)OC)C#N)C RDOWFBVZXQMHBA-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KDDCYVRQXRCCPT-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)Cl)F)C KDDCYVRQXRCCPT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JQQZTLSJRLPEMZ-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)F)C#N)F)C JQQZTLSJRLPEMZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RXTGAWLNZFDKJO-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyano-3,5-difluorophenyl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)C#N)F)C RXTGAWLNZFDKJO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IPEIYPCTKQNPOG-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=CC(=N1)OC)C IPEIYPCTKQNPOG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PUSXAZRINHGRAY-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrazin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=C(N=C1)C#N)C PUSXAZRINHGRAY-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LRWKFOJWCNFNLU-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanothiophen-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1SC(=CC=1)C#N)C LRWKFOJWCNFNLU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KJRLQLOHZXQPMK-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C(=O)NCCC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)c1ccc(F)c(C)n1 KJRLQLOHZXQPMK-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- DVFYGNCEUXKDQH-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=C1)F)C DVFYGNCEUXKDQH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZIVQCQYUMYSQSH-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=N1)F)C ZIVQCQYUMYSQSH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WMMBNQOKIYKYLM-HXUWFJFHSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)F)C WMMBNQOKIYKYLM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VBAHJPLSVKPBHA-OAQYLSRUSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)C1=CC(C#N)=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBAHJPLSVKPBHA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CQUABHDQPCWYDK-HSZRJFAPSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)N(C)C)C CQUABHDQPCWYDK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- INUAAAUHEVUAGY-OAQYLSRUSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-cyano-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)OC(F)(F)F)C INUAAAUHEVUAGY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- NQBTZXNQBCBXSM-OAQYLSRUSA-N (2R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)C NQBTZXNQBCBXSM-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ZHSHOQKVRJMNQH-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC(=C2)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C ZHSHOQKVRJMNQH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WCOCCFQTXCRQFR-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound O1CCC2=C1C(=CC=C2)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C WCOCCFQTXCRQFR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MRDCLQLLRIUGOB-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C(=O)NCCC1CCN(CC2CCCCC2)CC1)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 MRDCLQLLRIUGOB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YIUVNLWQYGODAD-QGZVFWFLSA-N (2R)-N-[2-[1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C YIUVNLWQYGODAD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BOGNTHYYWYUIDJ-GOSISDBHSA-N (2R)-N-[2-[1-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2-methyl-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C)F BOGNTHYYWYUIDJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UNJWATOCEVODBR-RTBURBONSA-N (2R,6R)-4-[4-amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C)N1C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)C1=NC(N)=C(C=N1)C(F)(F)F UNJWATOCEVODBR-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- QLVPZVQOSYIUDP-WOJBJXKFSA-N (2R,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C)N1C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F QLVPZVQOSYIUDP-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- MWXQPWVRRQVXMS-NHCUHLMSSA-N (2R,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrazin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)C1=NC=C(N=C1)C#N)C MWXQPWVRRQVXMS-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- SFCDZMQWBYMULT-NHCUHLMSSA-N (2R,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@H]1C)C1=NC=C(C=N1)C#N)C SFCDZMQWBYMULT-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- COCYKMCRONGNER-BGYRXZFFSA-N (2R,6S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@H](CN(C[C@@H]1C)C(C(F)=C2)=NC=C2F)N1C(NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)=O COCYKMCRONGNER-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- NYIUCZLKKXMGGS-GASCZTMLSA-N (2S,6R)-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-2,6-dimethyl-N-(2-piperidin-4-ylethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=NC(=NC=1)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C(=O)NCCC1CCNCC1)C NYIUCZLKKXMGGS-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- UNJWATOCEVODBR-KDURUIRLSA-N (2S,6R)-4-[4-amino-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC(=NC=C1C(F)(F)F)N1C[C@H](N([C@H](C1)C)C(=O)NCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C UNJWATOCEVODBR-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- PFQNHVGTLFNXFJ-BGYRXZFFSA-N (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)Cl)C PFQNHVGTLFNXFJ-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- NDQSPVAQOYADCY-ZRZAMGCNSA-N (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyanophenyl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC=C(C=C1)C#N)C NDQSPVAQOYADCY-ZRZAMGCNSA-N 0.000 description 1
- ACQFBPHFPUBYIZ-BGYRXZFFSA-N (2S,6R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=NC=C(C=N1)OC(F)F)C ACQFBPHFPUBYIZ-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- VWPGNNMRMUENCO-KDURUIRLSA-N (2S,6R)-N-[2-[1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C=1C=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C VWPGNNMRMUENCO-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- RRRDHWDQLGJQHE-OYRHEFFESA-N (2S,6R)-N-[2-[1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C=1C=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C)C RRRDHWDQLGJQHE-OYRHEFFESA-N 0.000 description 1
- SFOYHYMXNYOPAI-BNTLRKBRSA-N (2r,6r)-2,6-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H]1CNC[C@@H](C)N1 SFOYHYMXNYOPAI-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- RJKFCIDAGXMKTF-SSDOTTSWSA-N (3R)-1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3-methylpiperazine Chemical compound FC=1C(=NC=C(C=1)C(F)(F)F)N1C[C@H](NCC1)C RJKFCIDAGXMKTF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BOLWBXDNERICSJ-MRVPVSSYSA-N (3R)-3-methyl-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F BOLWBXDNERICSJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZFAJJFFSQIQMNI-MRVPVSSYSA-N (3R)-3-methyl-1-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]piperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)C=1C=NC(=CC=1)OC(F)(F)F ZFAJJFFSQIQMNI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZJYJBYLPHGQXEJ-HSTJUUNISA-N (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-chloropyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=N1)Cl)C ZJYJBYLPHGQXEJ-HSTJUUNISA-N 0.000 description 1
- PFRYYKKIJZHQDJ-JOCHJYFZSA-N (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@H]1CN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F PFRYYKKIJZHQDJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- SWMGOUWRCFAUIA-JOCHJYFZSA-N (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F SWMGOUWRCFAUIA-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- TWEXWSGNHKGNHI-HSTJUUNISA-N (3R)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C TWEXWSGNHKGNHI-HSTJUUNISA-N 0.000 description 1
- PFRYYKKIJZHQDJ-QFIPXVFZSA-N (3S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F PFRYYKKIJZHQDJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SWMGOUWRCFAUIA-QFIPXVFZSA-N (3S)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F SWMGOUWRCFAUIA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XRACEUWKGWRRHN-SECBINFHSA-N (3r)-3-methyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XRACEUWKGWRRHN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BKPHAJUYNMTARO-AWNIVKPZSA-N (4E)-1-benzyl-4-(cyanomethylidene)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(Cc2ccccc2)CC\C1=C/C#N BKPHAJUYNMTARO-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTJHPLYZCNBXRU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC(N2CCNCC2)=C1 RTJHPLYZCNBXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVIKRZIQWEYFB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1N1CCNCC1 VRVIKRZIQWEYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHUUYCGKAABSK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-(4-phenoxyphenyl)urea Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(NC1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O FTHUUYCGKAABSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUVHNPOJJTDTO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-[1-(3-cyanophenyl)piperidin-4-yl]urea Chemical compound O=C(NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1)NC1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C#N GRUVHNPOJJTDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEFSUMDLBAITH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-[1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl]urea Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)NC(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 WZEFSUMDLBAITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPIAGRNHBMGHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 UWPIAGRNHBMGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNKDNUCQBOVBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CNCCN1C(N)=O UKNKDNUCQBOVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFPTWSKNJHCGT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CC1=CC=CC=C1 FBFPTWSKNJHCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAJPVOZUHPQAT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1F)F)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 OVAJPVOZUHPQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCMIMHIRFTHT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(3-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 AQSCMIMHIRFTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGDELOBDVIHMK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 IAGDELOBDVIHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLOFFQTBIPVPD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl 4-phenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 HLLOFFQTBIPVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLCQXKREFDICX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl N-[1-(3-cyanophenyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)N1CCC(CC1)NC(OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O UGLCQXKREFDICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMANNTYXZPITKU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl N-[1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)NC(OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O VMANNTYXZPITKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLYGZYHMUIADC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C12N(CC(NC1)CC2)C1=NC=C(C=N1)C#N BNLYGZYHMUIADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDOMUAUIICALT-HTQZYQBOSA-N 2-[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](N1)C)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F XWDOMUAUIICALT-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- QPPLSWHWCULOOQ-IUCAKERBSA-N 2-[(3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C1=NC=C(C=N1)C#N QPPLSWHWCULOOQ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RKXYQQVLVNEAFB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)N=C1 RKXYQQVLVNEAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRATCPZBXTQLV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Br)C=N1 NMRATCPZBXTQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWHCVRNZWQXET-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(Br)=NN12)C(O)=O WSWHCVRNZWQXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1 TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDSUQSBJRDYLI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 YMDSUQSBJRDYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJNNPVXBIJGED-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1N1CCNCC1 ULJNNPVXBIJGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- FVRFEFJMCJGPCN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]-1-methylurea Chemical compound CN(C1CCN(C1)C1=NC=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 FVRFEFJMCJGPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJUHEEFEADORHV-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 LJUHEEFEADORHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGAUMQWPLQYHW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1CCNCC1 AKGAUMQWPLQYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHFCSOENXEMRC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC=C1C#N WDHFCSOENXEMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZWPXUGRAIGEEF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC=1N=CSC=1C(N)=O UZWPXUGRAIGEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VGBYIGUWAWHQOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC=1C=C(Br)NN=1 VGBYIGUWAWHQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVAUHKIIHYPAX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1C#N XYVAUHKIIHYPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFDWXWNFKZVEI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(Br)C=N1 GIFDWXWNFKZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C#N GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQICCOHFSGBMA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=C(C#N)N=C1 VPQICCOHFSGBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYIDGXCGNUBSAR-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-N-(2-piperidin-4-ylethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC=2N1N=C(C=2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCNCC1 GYIDGXCGNUBSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPACKQWCIQTTJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=C(C=1)F)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=C(C=1)F)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 NRPACKQWCIQTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDNLPKMWFUUAL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)N1CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1 RMDNLPKMWFUUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYMIQDQWRSMQU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C NDYMIQDQWRSMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURALKWSPREJCU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC)C#N BURALKWSPREJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYGJUKSNQPNJR-BWDMCYIDSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N)C CQYGJUKSNQPNJR-BWDMCYIDSA-N 0.000 description 1
- RTNLSUYWOQRWMP-HSTJUUNISA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1[C@H](CN(CC1)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C RTNLSUYWOQRWMP-HSTJUUNISA-N 0.000 description 1
- LZTQUPZSESXWMC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F LZTQUPZSESXWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCIAPAVRXMZIX-BGYRXZFFSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C MMCIAPAVRXMZIX-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- MPYTZQKVYYWGGW-SZPZYZBQSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=C(C=C(C=C1)C#N)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=C(C=C(C=C1)C#N)F)C MPYTZQKVYYWGGW-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- DSAUTRSIXAHRRD-SZPZYZBQSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC(=C(C=C1)C#N)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC(=C(C=C1)C#N)F)C DSAUTRSIXAHRRD-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- DCAZUYBFOCCTPN-ZRZAMGCNSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC(=C(C=C1)OC)C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=CC(=C(C=C1)OC)C#N)C DCAZUYBFOCCTPN-ZRZAMGCNSA-N 0.000 description 1
- SFCDZMQWBYMULT-SFTDATJTSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@H](CN(C[C@@H]1C)C1=NC=C(C=N1)C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1[C@H](CN(C[C@@H]1C)C1=NC=C(C=N1)C#N)C SFCDZMQWBYMULT-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- QLHPXZICVIHDES-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)F)=O QLHPXZICVIHDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMCKGIMTXFNNC-UHFFFAOYSA-N C1N(CC11CNC1)C1=NC=C(C=N1)C#N Chemical compound C1N(CC11CNC1)C1=NC=C(C=N1)C#N KJMCKGIMTXFNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDHGBWCCWBFLKE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCNC(=O)C2CCN(CC2)C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCNC(=O)C2CCN(CC2)C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2)CC1 CDHGBWCCWBFLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXRESFOHXEYNB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C HZXRESFOHXEYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- LCWVQMCXSDZYIO-HTQZYQBOSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](C)N1)C1=CN=C(N=C1)C(F)(F)F Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C)N1)C1=CN=C(N=C1)C(F)(F)F LCWVQMCXSDZYIO-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- NMOMBHIJEWIJMS-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F NMOMBHIJEWIJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- QXSMFDRLYBRKBZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperidin-4-ylethyl)-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F QXSMFDRLYBRKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCJNHYQAZIXNY-UHFFFAOYSA-N N-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1Cl)C(F)(F)F SHCJNHYQAZIXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- AUTDNNJECLIKKT-UHFFFAOYSA-N N-[1-(1-benzylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)N1CC(CC1)N(C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C AUTDNNJECLIKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCQSBMTIFJVGY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(C(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)O ARCQSBMTIFJVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJNEXBRNBHPJW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)F)C#N MEJNEXBRNBHPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBRQPCVPUPONU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F IDBRQPCVPUPONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIVHPDEFRCAEX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)C#N ULIVHPDEFRCAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKLKOZBNHCQHT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)(O)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F IOKLKOZBNHCQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQIKLMZVFLSGL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2-cyano-4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C#N SPQIKLMZVFLSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOGYPCGZKLXKJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2-cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)C#N JAOGYPCGZKLXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKBUSQGTXGDW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(2-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)F SRSKBUSQGTXGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDGWTYKBOPKJJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,4-difluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(F)C=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 CRDGWTYKBOPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOHNBAXHZSPSD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3,5-difluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC(=CC(F)=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 KQOHNBAXHZSPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTZWWOFFACRAR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)F)C#N)O UFTZWWOFFACRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQUDHHDWHNLFJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)F)C#N BLQUDHHDWHNLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBMSBYSFMYIDW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyano-5-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound Fc1cc(cc(c1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)C#N LKBMSBYSFMYIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVISAGZPGKSTAW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C#N MVISAGZPGKSTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFJHVIBTHPMPF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=C(F)C=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 PSFJHVIBTHPMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBRKHSJERYAQV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC QBBRKHSJERYAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFVMBCZSXLASC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(3-methylsulfonylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C MAFVMBCZSXLASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLOZSJLCKGAIP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C)C JHLOZSJLCKGAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWBXUKACFVECS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyano-2-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)C#N)F RKWBXUKACFVECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVVZCWSZPURNA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyano-3-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)F DWVVZCWSZPURNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDBEZXLPIFTGB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C#N KNDBEZXLPIFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOGHQPRSUKJQI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C#N JDOGHQPRSUKJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQMFPIFZKIZCX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)F CFQMFPIFZKIZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGMXTZXLPZUOW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC UMGMXTZXLPZUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDFEALJPBFNSN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(4-methylpyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C CCDFEALJPBFNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSLZSUMFPUATO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)Br FTSLZSUMFPUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDCYNDEVCSKNH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N GZDCYNDEVCSKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLJSAVYLCQAHC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-cyanopyridin-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C=1C=NC=C(C=1)C#N ASLJSAVYLCQAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISVSPMTCPSRCJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-(5-methoxypyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)OC NISVSPMTCPSRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGUGVOPRHVGHB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=C(C=CC=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 RSGUGVOPRHVGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAONVLSEMXSGTB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 XAONVLSEMXSGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDAGGLRRYYIRU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(N2CCC(CC2)C(=O)NCCC2CCN(CC3=CC=CC=C3)CC2)C(Cl)=C1 UCDAGGLRRYYIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNIWFAWJUCUTI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)C#N)O WGNIWFAWJUCUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLEGBUJBFZYXFS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)C#N PLEGBUJBFZYXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCHXFNNLQMREI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-cyano-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)OC(F)(F)F)C#N)O OUCHXFNNLQMREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNAILUVGEBEZGX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1=CC(F)=C(OC(F)(F)F)C=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 CNAILUVGEBEZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDHKXVIOPNHOX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)OC MXDHKXVIOPNHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNHWZWPVHPTPF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC(=C1)OC(F)(F)F)OC WHNHWZWPVHPTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEKVYOZECCQLO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)C NMEKVYOZECCQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRFKVSVGRLNIN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 HMRFKVSVGRLNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURIJXNRGLTSFK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 UURIJXNRGLTSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLCRMIJSNQADMN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F ZLCRMIJSNQADMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZGTNKYRVUISS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 YJZGTNKYRVUISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIRMACDSTYNSCC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-cyano-3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)OC(F)(F)F QIRMACDSTYNSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNPANUOICOMOG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=C(OC(F)(F)F)C=C(C=C1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 XVNPANUOICOMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRCANBWGOZNSG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[4-methoxy-3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC(F)(F)F GYRCANBWGOZNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMCZWDTZZUDOX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F BZMCZWDTZZUDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXSVKAILXFWHSR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-[6-(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 GXSVKAILXFWHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJDLRKZIPOKCI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-1-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 LLJDLRKZIPOKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPUUNRMWBGKJI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C1=NN2C(=C1)N=CC(C(=O)NCCC1CCN(CC3=CC=CC=C3)CC1)=C2C BYPUUNRMWBGKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQARYSHAKWYDI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(3-cyanophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(=CC=C1)C#N)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 HYQARYSHAKWYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSRZTXRQSCFHD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(3-fluorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC(=CC=C1)F XBSRZTXRQSCFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZQDDZSEDBYHPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1=C(N=C(S1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C JZQDDZSEDBYHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOCDCYUDDEXHJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-chlorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)Cl XSOCDCYUDDEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECRJNJLRHOXRD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-cyanophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)C#N AECRJNJLRHOXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFMEXFALUWMNV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-fluorophenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)F DYFMEXFALUWMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYLYRGWXJBRBQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)OC FAYLYRGWXJBRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APYZRYZGCFZMDW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(C=N1)C1=NN2C(=C1)N=CC(C(=O)NCCC1CCN(CC3=CC=CC=C3)CC1)=C2C APYZRYZGCFZMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMCZTIUTAXBTE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1=CC=2N(C=C1)C=C(N=2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F KYMCZTIUTAXBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPSDFHHPZRDEG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1C(CN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)C UXPSDFHHPZRDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDQWHSIJPAWCO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-methyl-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1C(CN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C AFDQWHSIJPAWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKNLDRLLJQNSE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F GKKNLDRLLJQNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVKBWTVAUKNFG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-chlorophenyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl)F)=O UUVKBWTVAUKNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECJKVNMVCNGQI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-cyanophenyl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C#N)=O QECJKVNMVCNGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLKLEPCBHHQCW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)F)=O AKLKLEPCBHHQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLMUVCOMRAIHG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)O)=O XQLMUVCOMRAIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFNPKYBVRWYIS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-3-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CC(N(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)C DCFNPKYBVRWYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVUDNCNCTYDBG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(5-methoxypyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)OC YDVUDNCNCTYDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTNDMKKLBGWPP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC=C(C=C1)SC(F)(F)F)=O WUTNDMKKLBGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBOJOGCXCFSQP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 DBBOJOGCXCFSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMABIVIHLRWAA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F VOMABIVIHLRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABISCWKCNPYHG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F FABISCWKCNPYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPPRQQEKNAEEP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-chloro-3-(3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC(=C(C=C1)Cl)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C#N)=O FRPPRQQEKNAEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNALNTDOHMIMBF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-fluoro-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)F UNALNTDOHMIMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHBHLZOSDVMSJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-fluoro-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)F HFHBHLZOSDVMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVPTPNMFKZSHW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)O UBVPTPNMFKZSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFRJDTVOWMTRR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F)O YYFRJDTVOWMTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHAAXGLWAMEWRY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)OC HHAAXGLWAMEWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWKAMIUOHYIEF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)OC BIWKAMIUOHYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGDJQUNVZKWPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)OC YGGDJQUNVZKWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMMCWRHZFPKLS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F)OC ABMMCWRHZFPKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFXDWDGGGKEIL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methoxy-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)OC XNFXDWDGGGKEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVRJOQKFQRMOJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1(CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)C DGVRJOQKFQRMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRPZFZKJJNIJS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1(CCN(CC1)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 ZLRPZFZKJJNIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBKZFVIGOKZQT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-methyl-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1(CCN(CC1)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 JGBKZFVIGOKZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHASOWODPYAMFB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-thiophen-2-ylbenzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(C1=CC=C(C=C1)C=1SC=CC=1)=O BHASOWODPYAMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNBAZNJCCAICR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-5-(4-methoxyphenyl)-7-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC(=NN2C(=C1)C(F)(F)F)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 VRNBAZNJCCAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDBWAFOHDRTEW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=NC2=CC(=NN12)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 MUDBWAFOHDRTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQZZNNBIKCPBT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F QXQZZNNBIKCPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHAAKQDAFRBDQM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F WHAAKQDAFRBDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMARLILKDKANF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C1=CC=CC=C1 OLMARLILKDKANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYLYCCOZOABJY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-7-methyl-2-thiophen-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C=1C=NC=2N(C=1C)N=C(C=2)C=1SC=CC=1 WGYLYCCOZOABJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPXKWWEMSHGGK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCNCC1 WXPXKWWEMSHGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKZOXMAIHAMLK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxamide Chemical compound OC1(CC2=CC=CC=C2)CCN(CCNC(=O)C2=CC3=NC(=CN3C=C2)C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2)CC1 XPKZOXMAIHAMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEQWMMHPOSVFY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CCNC(=O)C1=CC=2N(C=C1)C=C(N=2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F YIEQWMMHPOSVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYFSLPEACDQFH-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-(2,2-dimethylpropyl)piperidin-4-yl]ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)CN1CCC(CCNC(=O)C2CCN(CC2)C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2)CC1 SHYFSLPEACDQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTXCSUDWXNXERD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-(2-hydroxy-1-phenylethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound OCC(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F QTXCSUDWXNXERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVUXVQZIJQONH-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-benzyl-3-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound OCC1CN(CC2=CC=CC=C2)CCC1CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OAVUXVQZIJQONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCZYMPTMUGQOL-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-benzyl-3-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound OCC1CN(CC2=CC=CC=C2)CCC1CCNC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 LVCZYMPTMUGQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDUPGIZSINEKX-UHFFFAOYSA-N N-[2-[1-benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl]-1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound OCC1(CCNC(=O)C2CCN(CC2)C2=CC(F)=C(OC(F)(F)F)C=C2)CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 MYDUPGIZSINEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUFRRAKXELFLDD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-methylamino]ethyl]-1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(CCNC(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(F)=C(OC(F)(F)F)C=C1)C1CN(CC2=CC=CC=C2)CC1CO JUFRRAKXELFLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFWUYBJDHOUKLD-UHFFFAOYSA-N NC(=O)N1CCNCC1C1=NC=CC=N1 Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1C1=NC=CC=N1 RFWUYBJDHOUKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHGVUHRTZOAIR-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(=O)OCCC1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CHHGVUHRTZOAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027069 Odontogenic ameloblast-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091533 Odontogenic ameloblast-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000002426 Persea americana var. drymifolia Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMWQDMVLRCKTA-UHFFFAOYSA-N [4-(1-benzylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-[1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)c1cnc(N2CCC(CC2)C(=O)N2CCN(CC2)C2CCN(Cc3ccccc3)CC2)c(Cl)c1 YMMWQDMVLRCKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000018028 athetoid cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- ZJQMLJFHCKTCSF-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZJQMLJFHCKTCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZFWPDJKMASHRPT-PNHSAAKESA-L cobalt(2+);2,4-ditert-butyl-6-[[(1s,2s)-2-[(3,5-ditert-butyl-2-oxidophenyl)methylideneamino]cyclohexyl]iminomethyl]phenolate Chemical compound [Co+2].CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=N[C@@H]2[C@H](CCCC2)N=CC=2C(=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)[O-])=C1[O-] ZFWPDJKMASHRPT-PNHSAAKESA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VAARWAQHHDYTPC-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC#N VAARWAQHHDYTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OHIPIFARNFRYCB-CLFYSBASSA-N ethyl (3z)-3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C\C(C(C)=O)=C\N(C)C OHIPIFARNFRYCB-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- DMYHVUIKQCCSHO-OVCLIPMQSA-N ethyl (4E)-1-benzyl-4-(cyanomethylidene)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(/C(/CC1)=C/C#N)C(=O)OCC DMYHVUIKQCCSHO-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- ROSZJQBQGFBFSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 ROSZJQBQGFBFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 ASQCOPJFYLJCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWLNPGBTMGEPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound BrC1=NN2C(N=CC(=C2C)C(=O)OCC)=C1 WRWLNPGBTMGEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000013292 female lister hooded rat Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- SFSYFLJDJQTPNM-UHFFFAOYSA-N leptacline Chemical compound C1CCCCN1CC1CCCCC1 SFSYFLJDJQTPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004245 medial forebrain bundle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- PERNPHVSXDNDJP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethylcarbamoyl]phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1 PERNPHVSXDNDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003758 neuroeffector junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- STVMQSULPDDQPU-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)CCNC(OC1=CC=CC=C1)=O STVMQSULPDDQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMXROZWVTNXAOQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=NC2=CC=NN21 QMXROZWVTNXAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=C[CH]1 WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-Q spermidine(3+) Chemical compound [NH3+]CCCC[NH2+]CCC[NH3+] ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-Q 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNCC1 FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1 GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении предложены соединения, относящиеся к малым молекулам, представленные следующей формулой (I):или стереоизомер, таутомер, сольват, сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль данных соединений, где A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y и z являются такими, как определено в данном описании. Также предложены способы лечения заболеваний/расстройств путем антагонистического воздействия на мускариновые рецепторы и, в частности, антагонистического воздействия на мускариновый рецептор 4 (M4).
Description
В настоящем изобретении предложены соединения, которые являются избирательными антагонистами мускариновых рецепторов, в частности мускаринового рецептора 4 (M4), а также способы лечения заболеваний и/или расстройств, на которые данные соединения могут оказать полезное воздействие.
Предшествующий уровень техники
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы являются рецепторами вегетативной нервной системы, которые образуют комплексы G-белок-рецептор в клеточных мембранах некоторых нейронов и других типов клеток (например, эндотелиальных клеток кровеносных сосудов). Мускариновые рецепторы расположены постсинаптически в парасимпатическом нейроэффекторном соединении, где функция этих рецепторов заключается в увеличении или уменьшении активности эффекторных клеток. У пациентов, получающих лечение нейролептиками, и у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом, повреждением головного мозга (например, атетоидным церебральным параличом), энцефалитом и менингитом наблюдаются экстрапирамидные симптомы. Лекарства, не являющиеся нейролептиками, также вызывают экстрапирамидные симптомы, например лекарства, обладающие антидопаминергическим действием (например, противорвотное средство метоклопрамид и антидепрессант амоксапин), и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSR*), которые опосредованно уменьшают допамин. Состояния, ассоциированные с экстрапирамидным симптомом, включают острые дистонические реакции, акатизию, псевдопаркинсонизм и позднюю дискинезию. Для лечения экстрапирамидных симптомов, вызываемых нейролептиками, используют лекарства, обладающие антихолинергическим действием, которые не проявляют избирательность в отношении какого-либо из пяти подтипов мускариновых рецепторов (см., например, Erosa-Rivero et al., Neuropharmacology, 81:176-87 (2014)). Так как лекарства, обладающие антихолинергическим действием и оказывающие влияние на несколько мускариновых рецепторов, могут вызывать различные, и в некоторых случаях противоположные, эффекты, желательно использовать лекарства, которые проявляют избирательность в отношении конкретных рецепторов.
Сущность изобретения
В данном изобретении предложены соединения, которые являются антагонистами мускариновых рецепторов. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложены соединения, которые являются избирательными антагонистами мускаринового рецептора 4 (M4). Такие соединения могут быть использованы в лечении ряда заболеваний и/или расстройств, в особенности неврологических состояний, заболеваний и расстройств, включая когнитивные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и когнитивные расстройства, ассоциированные с шизофренией. В других вариантах осуществления изобретения предложены способы лечения или предупреждения двигательных нарушений, которые могут включать болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом лекарств, дискинезии, дистонию, хорею, дискинезию, вызванную приемом леводопы, церебральный паралич и прогрессирующий супрануклеарный паралич и болезнь Гентингтона, в особенности хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предложены соединения, имеющие структуру, представленную формулой (I)
или стереоизомер, таутомер, сольват, сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль данных соединений, где A, B, C, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, w, x, y и z являются такими, как определено ниже.
Кроме того, в табл. 1-14 описаны более конкретные варианты осуществления изобретения, и ниже в данном описании приведены более конкретные формулы соединений.
Согласно другому варианту осуществления изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), включая одно или более чем одно из конкретных соединений, описанных в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Данные соединения, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, можно применять для оказания антагонистического действия на мускариновый рецептор, например на мускариновый рецептор 4 (M4). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение представляет собой избирательный антагонист рецептора M4.
Описанные выше и другие варианты осуществления изобретения станут очевидны из следующего далее подробного описания изобретения. С этой целью в данном описании приведены ссылки на источники, где более подробно описана некоторая базовая информация, методики, соединения и композиции, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во все своей полноте.
Подробное описание изобретения
В следующем ниже описании приведены некоторые конкретные детали, чтобы дать исчерпывающее понимание различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалист в данной области
- 1 039638 техники должен понимать, что практическое осуществление настоящего изобретения возможно и без данных деталей. В других случаях хорошо известные структуры не показаны или не описаны подробно, чтобы избежать излишнего загромождения деталями описаний соответствующих вариантов осуществления изобретения. Если из контекста не вытекает иное, в описании изобретения и следующей за ним формуле изобретения значение слова содержать и его форм, таких как содержит и содержащий, следует толковать в расширительном инклюзивном смысле, т.е. как включающий, но неограниченный. Кроме того, подразумевается, что термин содержащий (и родственные термины, такие как содержат или содержит, или имеющий, или включающий) не исключает того, что в некоторых других вариантах осуществления изобретения, например в варианте осуществления любой композиции веществ, композиция, способ или процесс или т.п., описанные в данном документе, могут состоять из описанных компонентов или состоять по существу из описанных компонентов. Заголовки, приведенные в данном описании, использованы только для удобства и не раскрывают объем или смысл вариантов осуществления изобретения, заявленных в формуле изобретения.
Упоминание в данном описании выражения один из вариантов осуществления изобретения или вариант осуществления изобретения означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с данным вариантом осуществления изобретения, включены по меньшей мере в один вариант осуществления изобретения. Соответственно, появление фраз согласно одному из вариантов осуществления изобретения или согласно варианту осуществления изобретения в различных местах данного описания необязательно означает, что все они относятся к одному и тому же варианту осуществления изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть комбинированы любым подходящим образом в одном или более чем одном варианте осуществления изобретения.
Кроме того, в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если по смыслу явно не подразумевается иное. Соответственно, упоминание, например, выражения животное, за исключением человека подразумевает, что данное выражение может относиться к одному или более чем одному животному, за исключением человека, или к множеству таких животных, а упоминание слов клетка или данная клетка подразумевает, что данные слова включают выражение одна или более чем одна клетка и эквиваленты этого выражения (например, множество клеток), известные специалистам в данной области техники, и т.д. Когда в описании изобретения или в формуле изобретения приведены стадии какой-либо методики и данные стадии описаны как происходящие в определенном порядке, описание первой стадии, происходящей (или выполняемой) до (т.е. раньше) второй стадии, равносильно, если сказать другими словами, утверждению, что вторая стадия происходит (или выполняется) после первой стадии. Термин приблизительно, относящийся к числу или области числовых значений, означает, что указанное число или область числовых значений является аппроксимацией в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, соответственно, число или область числовых значений может отличаться на 1-15% от указанного числа или области числовых значений. Следует также отметить, что термин или обычно использован в его значении, включая значение и/или, если по смыслу явно не подразумевается иное. Термин по меньшей мере один, например, относящийся по меньшей мере к одному соединению или по меньшей мере к одной композиции, имеет такое же значение и толкование, как термин один или более чем один.
В данном изобретении предложены соединения, которые могут быть использованы для лечения заболеваний и/или расстройств, поддающихся лечению антагонистами, обладающими активностью в отношении одного или более чем одного мускаринового рецептора. Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения предложены соединения, которые проявляют избирательность в отношении мускаринового рецептора 4 (M4) (в данном описании также называемого рецептором M4).
В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (I)
или стереоизомер, таутомер, сольват, сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль данных соединений, где каждый из A, B и C независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл;
R1 представляет собой, в каждом случае, H, C1-4алкил, C(=O)OC1-4алкил или арил;
каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, -C=N, -C(=O)NH2, галоген, 61-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C 1 -4галогеналкокси;
каждый из w, x, y и z независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
L1 представляет собой гетероалкиленовый линкер, содержащий по меньшей мере один гетероатом
- 2 039638
N, O или S, и при этом гетероалкилен может представлять собой нормальную цепь или являться циклизированным и необязательно иметь в качестве заместителей оксо, -OH, C1_4алкил или C1_4алкокси; и
L2 представляет собой необязательный линкер, который отсутствует или, когда присутствует, представляет собой -O(CH2)m-, где m имеет значение 0 или 1.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где R1 в обоих случаях представляет собой H.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где один R1 представляет собой H и другой R1 представляет собой метил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где R1 в обоих случаях представляет собой метил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой неароматический карбоцикл и, более конкретно, циклогексил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой фенил или нафтил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой фенил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где A представляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно, одну из следующих групп:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где w имеет значение 0 и R2 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где w имеет значение 1, 2 или 3 и R2 в каждом случае представляет собой -OH, -C^N, галоген или C1_4алкил.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения \ формулы (I), где -A(R2)w представляет собой
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где x имеет значение 0 и R3 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где x имеет значение 1 или 2 и R3 в каждом случае представляет собой -OH или C1_4алкил-OH.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L1 представляет собой гетероалкиленовый линкер, содержащий по меньшей мере один гетероатом N или O, и при этом гетероалкилен может представлять собой нормальную цепь или являться циклизированным и необязательно иметь в качестве заместителей оксо, -OH, C1_4алкил или C1_4алкокси и, более конкретно, L1 представляет собой одну из следующих групп:
- 3 039638
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой неароматический карбоцикл и, более конкретно, циклогексил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой фенил или нафтил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой фенил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой неароматический гетероцикл.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, пиперадинил или пирролидинил и, более конкретно, одну из следующих групп:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к ставляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к значение 0 и R4 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к значение 1 и R4 представляет собой метил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B предформуле (I), где y имеет формуле (I), где y имеет формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, y имеет значение 1 и R4 представляет собой метил, и в более конкретном варианте осуществления изобретения такая группировка имеет следующую структуру:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где B представляет собой пиперазинил, y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил, и в более конкретном варианте осуществления изобретения такая группировка имеет одну из следующих структур:
- 4 039638
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 представляет собой -O-.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где L2 представляет собой -OCH2-.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический 5-12-членный карбоцикл или гетероцикл.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический карбоцикл и, более конкретно, арил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой фенил.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где C представляет собой ароматический гетероцикл и, более конкретно, одну из следующих групп:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где z имеет значение 0 и R5 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к формуле (I), где z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2,
-NH(С1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C=N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, С1-4алкокси или C1-4галогеналкокси.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (II) или (III):
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (IV) или (V):
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (VI):
- 5 039638
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (VII), (VIII) или (IX):
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (X) или (XI):
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (XII), (XIII) или (XIV):
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, относящихся к формуле (I), предложены соединения, имеющие структуру, представленную следующей формулой (XV), (XVI) или (XVII):
- 6 039638
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 0.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой C1-4алкил.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой метил.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII), где -C(R5)z представляет собой одну из следующих групп:
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к группам -C(R5)z, только что упомянутым выше, где z имеет значение 0 и R5 отсутствует.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к группам -C(R5)z, только что упомянутым выше, где z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C=N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или С1-4галогеналкокси.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой одно или более чем одно из следующих соединений (в скобках указаны рассчитанные значения массы иона/заряд иона m/z):
(2R, 6R)-N- [2-(1 -бенз илпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-цианопиразин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (462,3);
(27?,6Л)-ДГ-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-
2,6- диметилпиперазин-1-карбоксамида (462,3);
(27?,67?)-V-[2-(l-6eH3HnnHnepHflHH-4-Hn)3THn]-4-(2-L(HaHonHpHMHflHH-5-Hn)-
2,6- диметилпиперазин-1-карбоксамида (462,3);
(2А,6Л)-7М-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-цианофенил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (460,3);
(27?,67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-цианопиридин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (461,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (492,3);
(2Л,6Л)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-хлорпиримидин-2-ил)-
2,6- диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);
- 7 039638 (2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -хлорпиразин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид азин-3 -ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамида (471,3);
(2R, 67?)-4-(4-амино-5 -хлорпиримидин-2-ил)-7У- [2-( 1 -бензилпиперидин-4ил)этил] -2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамида (486,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид ин-3 -ил)-2,6диметилпиперазин-1-карбоксамида (470,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [6(трифторметил)пиридазин-З-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (505,3);
(27?)-?/-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамида (453,3);
(2R, 65)-7/-(2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиримидин-2 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиримидин-2 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 -метоксипиразин-2-ил)2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(6-метоксипирид азин-3 -ил)2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(2-метоксипиримидин-5 ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (467,3);
(27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5(дифторметокси)пиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида (489,3);
(2R, 6S)-N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[5 (дифторметокси)пиримидин-2-ил] -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);
(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[5(дифторметокси)пиримидин-2-ил] -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);
(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[5(дифторметокси)пиразин-2-ил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида (503,3);
(2R,6R)-N-[2-(l -бензилпиперид ин-4-ил )этил]-4-[6(дифторметокси)пиридазин-3-ил]-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);
- 8 039638 (27^67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2(д ифторметокси)пиримид ин-5 -ил] -2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамида (503,3);
(27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5(трифторметокси)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамида (507,3);
(27?,65)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[5(трифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметокси)пиразин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4-[6(трифторметокси)пиридазин-З-ил]пиперазин-1-карбоксамида (521,3);
(2R, 6R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [2(трифторметокси)пиримид ин-5 -ил] пиперазин-1 -карбоксамида (521,3);
N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-метоксипиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамида (439,3);
Л-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-(дифторметокси)пиримидин-2ил]пиперазин-1-карбоксамида (475,3) и
А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-(трифторметокси)пиримидин-2ил]пиперазин-1 -карбоксамида (492,2).
Согласно еще более конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения конкретные соединения формулы I представляют собой соединения, приведенные в табл. 1-19 данного описания.
Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I, включая одно или более чем одно конкретное соединение, приведенное в данном описании (см., например, табл. 1-19), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предложен способ антагонистического воздействия на мускариновый рецептор клетки, включающий контактирование клетки и соединения формулы I, включая конкретные соединения, приведенные в данном описании, в течение времени, достаточного для осуществления взаимодействия клетки и указанного соединения, и в условиях, подходящих для такого взаимодействия. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения клетка принадлежит субъекту, который нуждается в лечении соединением, раскрытым в данном описании. Например, субъект может иметь неврологическое заболевание, состояние или расстройство, включая когнитивные и двигательные неврологические заболевания, состояния и расстройства, или подвергаться риску развития такой патологии. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предложены способы предупреждения (т.е. уменьшения вероятности возникновения) или лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и когнитивных расстройств, ассоциированных с шизофренией; болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного приемом лекарств, дискинезий, дистонии, хореи, дискинезии, вызванной приемом леводопы, церебрального паралича и прогрессирующего супрануклеарного паралича и болезни Г ентингтона, включая хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона. Специалисту в области медицины или неврологии легко понять, что многие из вышеупомянутых неврологических заболеваний сопровождаются как когнитивными расстройствами, так и ассоциированными с ними ограничениями или затруднениями движения.
В контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения.
Упоминание в данном описании некоторых химических групп предваряется кратким обозначением группы, указывающим общее количество атомов углерода, которое должно находиться в указанной химической группе. Например, C1-C4-алкил описывает алкильную группу, такую, как определено ниже, содержащую в общей сложности от 1 до 4 атомов углерода, и C4-C12-циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, такую, как определено ниже, содержащую в общей сложности от 4 до 12 атомов углерода. Общее количество атомов углерода, указанное в кратком обозначении, не включает атомы углерода, которые могут присутствовать в заместителях описанной группы. Например, следующие термины имеют указанные значения.
Термин С1-С6-алкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержа- 9 039638 щему от одного до шести атомов углерода, С1-С6-алкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкильной группы.
Термин C1-C4-алкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от одного до четырех атомов углерода, C1-C4-алкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определенное ниже для алкильной группы.
Термин C2-C4-алкенил относится к алкенильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. C2-C12-алкенильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкенильной группы.
Термин C2-C6-алкинил относится к алкинильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. C2-C12-алкинильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для алкенильной группы.
Термин C1-C4-алкокси относится к радикалу алкокси, такому, как определено ниже, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Алкильная часть радикала C1-C4-алкокси может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.
Термин C2-C6-алкоксиалкил относится к алкоксиалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от двух до шести атомов углерода. Каждая алкильная часть C2-C6-алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.
Термин C7-C12-аралкил относится к аралкильной группе, такой, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C7-C12-аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для арильной группы. Алкильная часть C7-C12-аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкильной группы.
Термин C7-C12-аралкенил относится к аралкенильной группе, такой, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C7-C12-аралкенильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для арильной группы. Алкенильная часть C7-C12-аралкенильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено ниже для алкенильной группы.
Термин C3-C12-циклоалкил относится к циклоалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода, C3-C12-циkлоалкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для циклоалкильной группы.
Термин C4-C12-циклоалкилалкил относится к циклоалкилалкильному радикалу, такому, как определено ниже, содержащему от четырех до двенадцати атомов углерода, C4-C12-циклоалкилалкильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено ниже для циклоалкилалкильной группы.
В добавление к изложенному выше, в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения.
Термин алкил относится к радикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, от одного до восьми атомов углерода, или от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода, который соединен с остальной частью молекулы посредством простой связи, например, к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу и т. п.
Термин алкенил относится к группе радикала с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до восьми атомов углерода, которая соединена с остальной частью молекулы посредством простой связи, например к этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и т. п.
Термин алкилен или алкиленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, например к метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и т. п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к группе радикала посредством простой связи. Присоединение алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к группе радикала может быть осуществлено через один атом углерода или через любые два атомов углерода алкиленовой цепи.
Термин алкенилен или алкениленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и имеющую от двух до двенадцати атомов углерода, например к этенилену, пропенилену, н-бутенилену и т. п. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством простой связи и к группе радикала посредством двойной связи или простой связи. Присоединение алкениленовой цепи к
- 10 039638 остальной части молекулы и к группе радикала может быть осуществлено через один атом углерода или через любые два атомов углерода алкениленовой цепи.
Термин карбоциклил относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому циклическому радикалу, который состоит из 3-18 атомов углерода. Если в данном описании особо не оговорено иное, карбоциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы и может быть частично или полностью насыщенной. Неароматические карбоциклильные радикалы включают циклоалкил, тогда как ароматические карбоциклильные радикалы включают арил.
Термин циклоалкил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеет от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеет от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы посредством простой связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло-[2.2.1]гептанил и т.п.
Термин арил относится к радикалу углеводородной кольцевой системы, содержащему водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают арильные радикалы, происходящие от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена, но не ограничены ими. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения арил представляет собой фенил или нафтил, и согласно другому варианту осуществления изобретения арил представляет собой фенил.
Термин гетероциклил относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому циклическому радикалу, который состоит из 2-12 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Если в данном описании особо не оговорено иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры ароматических гетероциклильных радикалов приведены ниже в определении гетероарилов (другими словами, гетероарил является подмножеством гетероциклила). Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают диоксоланил, тиенил[1,3] дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, пиразолопиримидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, триоксанил, тритианил, триазинанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил, но не ограничены ими.
Термин гетероарил относится к радикалу 5-14-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. С учетом целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован. Примеры гетероарила включают азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензоксазолинонил, бензимидазолтионил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Hпирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, птеридинонил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиримидинонил, пиридазинил, пирролил, пиридо[2,3-d]пиримидинонил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, хиноксалинонил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-d]пиримидин- 11 039638
4-онил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-онил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил), но не ограничены ими.
Если в данном описании особо не оговорено иное, каждый из алкила, алкенила, алкилена, алкенилена, карбоциклила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, таких, как определено выше, может быть необязательно замещенным и иметь один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R41-OR40, -R41-OC(O)-R40, -R41-N(R40)2, -R41-C(O) R40, -R41-C(O)OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40)C(O)OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41 -N(R40)S(O)tR42 (где t имеет значение от 1 до 2), -R41-N=C(0r40)R40, -R41-S(O)tOR42 (где t имеет значение от 1 до 2), -R41-S(O)pR42 (где p имеет значение от 0 до 2) и -R41-S(O)tN(R40)2 (где t имеет значение от 1 до 2), где каждый R40 независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R41 независимо представляет собой непосредственно связь или нормальную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R42 представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Термин амино относится к радикалу -NH2.
Термин циано относится к радикалу -CN.
Термин гидрокси относится к радикалу -OH.
Термин нитро относится к радикалу -NO2.
Термин оксо относится к заместителю =O.
Термин тиоксо относится к заместителю =S.
Термин трифторметил относится к радикалу -CF3.
Термин трифторметокси относится к радикалу -OCF3.
Термин ацил относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой алкил, аралкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил, такие, как определено в данном описании. Когда R представляет собой метил, ацильную группу также может называться ацетилом.
Термин гетероалкилен или гетероалкиленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала, и состоящей из атомов углерода и водорода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из атомов N, O и S.
Термин алкокси относится к радикалу, представленному формулой -ORa, где Ra представляет собой алкильный или галогеналкильный радикал, такой, как определено выше, содержащий от одного до шести атомов углерода. Типичные алкоксигруппы включают метокси и этокси. Если в данном описании особо не оговорено иное, алкоксигруппа может быть необязательно замещенной. Алкокси, который имеет в качестве заместителей галоген, в данном описании может называться галогеналкокси, который включает, например, трифторметокси, трихлорметокси и т.п.
Термин гетероалкенилен или гетероалкениленовая цепь относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой радикала и состоящей из атомов углерода и водорода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из атомов N, O и S.
Термин аралкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rc представляет собой один или более чем один арильный радикал, такой, как определено выше, например к бензилу, дифенилметилу и т.п. Алкиленовая цепь аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для арильной группы.
Термин циклоалкилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRg, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rg представляет собой циклоалкильный радикал, такой, как определено выше. Алкиленовая цепь и циклоалкильный радикал могут быть необязательно замещенными, как определено выше.
Термин конденсированный относится к любой кольцевой системе, приведенной в данном описании, которая конденсирована с уже имеющейся кольцевой структурой в соединениях согласно изобретению. Когда конденсированная кольцевая система представляет собой гетероциклил или гетероарил, любой атом углерода в уже имеющийся кольцевой структуре, которая становится частью конденсированной кольцевой системы, может быть заменен атомом азота.
Термин галоген относится к атому брома, хлора, фтора или йода.
Термин галогеналкил относится к алкильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше, например к трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и т.п. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильной
- 12 039638 группы.
Термин галогеналкенил относится к алкенильному радикалу, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше. Алкенильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкенильной группы.
Термин галогеналкокси относится к радикалу алкокси, такому, как определено выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из радикала атома галогена, такого, как определено выше, например к трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-бром2-фторпропилокси и т.п. Алкоксичасть радикала галогеналкокси может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкоксигруппы.
Термин N-гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота. N-Гетероциклильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено выше для гетероциклильных радикалов.
Термин гетероциклилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRh, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Rh представляет собой гетероциклильный радикал, такой, как определено выше, причем если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то данный гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу у атома азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Термин N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, такому, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем присоединение гетероарильного радикала к остальной части молекулы осуществлено через атом азота гетероарильного радикала. N-Гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как определено выше для гетероарильных радикалов.
Термин гетероарилалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbRi, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше, и Ri представляет собой гетероарильный радикал, такой, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи.
Термин гидроксиалкил относится к радикалу, представленному формулой -RbOH, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, такую, как определено выше. Группа -OH может быть присоединена к любому атому углерода алкиленовой цепи. Кроме того, алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи.
Соединения, описанные в данном документе, обычно можно применять в виде свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, данные соединения можно применять в форме солей присоединения кислот или оснований. Соли присоединения кислот свободных аминосоединений могут быть получены с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, и могут быть образованы с органическими и неорганическими кислотами. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоту. Подходящие неорганические кислоты включают соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоту. Соли присоединения оснований включают соли, которые образованы с карбоксилат-анионом, и включают соли, образованные с органическими и неорганическими катионами, такими как катионы, выбранные из щелочных и щёлочноземельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также ион аммония и его замещенные производные (например, дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний и т.п.). Соответственно, подразумевается, что термин фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных в данном документе, включает все без исключения приемлемые формы солей.
Соединения, описанные в данном документе, иногда могут быть изображены в виде аниона. Средний специалист в данной области техники должен понимать, что данные соединения существуют в эквимолярном соотношении с катионом. Например, данные соединения могут существовать в полностью протонированной форме, или в форме соли, такой как натриевая, калиевая, аммониевая соль, или в комбинации с любым неорганическим основанием, таким, как описано выше. Когда изображено более одного аниона, каждый анион может независимо существовать либо в виде протонированной формы, либо в виде соли.
Что касается стереоизомеров, соединения, описанные в данном документе, могут иметь один или более чем один хиральный (или асимметричный) центр и могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, абсолютная конфигурация которых может быть определены в терминах стереохимии как (R)- или (S)-. Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и,
- 13 039638 если не указано иное, подразумевается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Более того, если не указано иное, подразумевается, что также включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы и все таутомерные формы. В связи с этим предполагается, что различные стереоизомеры и их смеси включают энантиомеры, которые представляют собой пару стереоизомеров, молекулы которых являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Таким образом, соединения могут встречаться в любой изомерной форме, включая рацематы, т.е. рацемические смеси, и индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые рассматриваются в данном описании. Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению также могут образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Соединения, описанные в данном документе, также включают такие сольваты.
Специалисту в данной области техники понятно, что любое из вышеупомянутых соединений может содержать радиоактивные изотопы. Соответственно, также предложено применение меченных изотопом соединений, которые идентичны соединениям, описанным в данном документе, но в которых один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа атома, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав данных соединений, включают изотопы атомов водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые меченные изотопом соединения, например соединения, в состав которых включены такие радиоактивные изотопы, как 3H и 14C, также могут быть использованы для анализа распределения в тканях лекарств или субстратов. Особенно предпочтительными являются изотопы трития (3H) и углерода-14 (14C), так как их легко получать и обнаруживать. Замена атомов более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2H), может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой метаболической стабильности изотопов, например увеличение in vivo времени полужизни или уменьшение требуемых доз, и поэтому в некоторых случаях такая замена может быть предпочтительной. В связи с этим подразумевается, что ссылка на такой элемент, как водород (H) или углерод (C), включает все изотопы данного элемента. Соответственно, ссылка на H включает 1H (протий), 2H (дейтерий) и 3H (тритий), и ссылка на C включает 12C, 13C и 14C. Например, соединения формулы (I), где обе группы R1 представляют собой 2H (дейтерий), включены в объем настоящего изобретения посредством ссылки на R1, который согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой атом водорода (H). Меченные изотопом соединения обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, используемых в данной области техники.
Подразумевается, что термин пролекарство означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в данном документе. Соответственно, термин пролекарство относится к метаболическому предшественнику соединения, описанного в данном документе, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении нуждающемуся в этом субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, такое, как определено в данном описании. Пролекарства обычно быстро подвергаются превращению in vivo с образованием исходного соединения, описанного в данном документе, например, в результате гидролиза в крови. Использование пролекарств часто дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств можно найти в Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе публикации включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Подразумевается, что термин пролекарство включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение, такое, как определено в данном описании, in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединения, описанного в данном документе, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, описанном в данном документе, таким образом, что данные модификации удаляются либо путем стандартной манипуляции, либо in vivo, с образованием исходного соединения, описанного в данном документе. Пролекарства включают соединения, описанные в данном документе, в которых гидрокси-, амино- или меркапто-группа связана с любой группой, которая, когда пролекарство соединения вводят млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркапто-группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения, сложноэфирные и амидные производные гидрокси-, карбокси-, меркапто- или амино-функциональных групп соединений, описанных в данном документе, и т.п.
В общем случае соединения, использованные в реакциях, приведенных в данном описании, могут быть получены в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной
- 14 039638 области техники, из имеющихся в продаже химических реагентов и/или из соединений, описанных в химической литературе, в качестве исходных веществ. Имеющиеся в продаже химические реагенты могут быть получены из стандартных коммерческих источников, включающих Acros Organics (Питсбург, штат Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, штат Висконсин; включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Соединенное Королевство), Avocado Research (Ланкашир, Соединенное Королевство), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Соединенное Королевство), Chemservice Inc. (Уэстчестер, штат Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хопаг, штат Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, штат Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Соединенное Королевство), Frontier Scientific (Логан, штат Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Meca, штат Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Соединенное Королевство), Lancaster Synthesis (Виндхэм, штат Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Соединенное Королевство), Parish Chemical Co. (Орем, штат Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, штат Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, штат Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, штат Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси), TCI America (Портленд, штат Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, штат Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, штат Вирджиния).
Методики, известные среднему специалисту в данной области техники, могут быть найдены с помощью различных справочников и баз данных. Подходящие справочники и монографии, где подробно описан синтез реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и монографии, где подробно описан синтез реагентов, которые могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение данных реагентов, включают например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994), John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) Modern Carbonyl Chemistry (2000), Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992), Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. A Guide to Organophosphorus Chemistry (2000), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T.W.G Organic Chemistry 7th Edition (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry, 2nd Edition (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000), John Wiley & Sons, в более чем 55 томах, и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.
Конкретные и аналогичные реагенты также могут быть найдены через индексы известных химических реагентов, выпускаемые Реферативной службой по химии (Chemical Abstract Service) Американского Общества Химиков (American Chemical Society), которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также через онлайн базы данных (для получения более подробных разъяснений можно обратиться в Американское Общество Химиков, Вашингтон, округ Колумбия). Химические реагенты, которые известны, но отсутствуют в каталогах для продажи, могут быть синтезированы фирмами, которые занимаются химическим синтезом на заказ, причем многие из фирм-поставщиков стандартных химических реагентов (например, фирмы, перечисленные выше) предоставляют услуги синтеза на заказ. В качестве ссылки на получение и выбор фармацевтических солей согласно настоящему изобретению смотри P.H. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Синтез соединений.
Подробные методики синтеза соединений описаны в разделе Примеры. Средний специалист в области химии мог бы синтезировать соединение формулы I, включая конкретные соединения, описанные в данном документе, с помощью данных методик, или аналогичных методик, или других методик, используемых специалистом в данной области техники. В общем случае исходные компоненты могут быть получены от фирм-поставщиков.
Способы лечения.
В данном изобретении предложены способы лечения или предупреждения (т.е. уменьшения вероятности возникновения) неврологического состояния, заболевания или расстройства, включающих, без ограничения, болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви и когнитивные расстройства, ассоцииро
- 15 039638 ванные с шизофренией; болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом лекарств, дискинезии, дистонию, хорею, дискинезию, вызванную приемом леводопы, церебральный паралич и прогрессирующий супрануклеарный паралич и болезнь Гентингтона, включая хорею, ассоциированную с болезнью Гентингтона. Хотя некоторые из данных заболеваний считаются когнитивными расстройствами (например, болезнь Альцгеймера), а другие заболевания считаются неврологическими двигательными заболеваниями/расстройствами, некоторые из указанных заболеваний сопровождаются ограничениями как когнитивной, так и двигательной способности или ассоциированными с ними состояниями (например, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона).
Эффективность использования антагониста мускаринового рецептора, такого как избирательный антагонист рецептора M4, в лечении неврологического состояния, заболевания или расстройства, описанных в данном документе, может быть легко определена специалистом в области медицины и клинической практики. Для мониторинга состояния здоровья субъекта и эффективности данного ингибитора может быть использована одна из диагностических методик или любая комбинация диагностических методик, подходящих для конкретного заболевания или расстройства и хорошо известных специалисту в данной области техники, включая медицинский осмотр, самооценку пациента, оценку и мониторинг клинических симптомов, выполнение аналитических тестов и методик, включающих, например, клинические лабораторные тесты, тесты физического состояния и диагностическую операцию. Результаты способов лечения, описанных в данном документе, могут быть проанализированы с использованием методик, известных в данной области техники, таких как сравнение симптомов, наблюдаемых у пациентов, страдающих конкретным заболеванием или расстройством или подверженных риску развития конкретного заболеваниям или расстройства, которые получали фармацевтическую композицию, содержащую антагонист, с симптомами, наблюдаемыми у пациентов, которые не получали в качестве лечения данный ингибитор или получали в качестве лечения плацебо.
Как понятно специалисту в области медицины, термины лечить и лечение относятся к медицинскому сопровождению заболевания, расстройства или состояния субъекта (т.е. пациента) (см., например, Stedman's Medical Dictionary). В общем случае подходящая доза и схема лечения позволяют обеспечить такой уровень антагониста рецептора M4, который является достаточным для получения терапевтического и/или профилактического эффекта. Терапевтический эффект по отношению к субъектам, которым вводят соединение(я)-антагонист(ы) рецептора M4, описанное(ые) в данном документе, включает, например, улучшение клинического результата, при этом указанный объект должен предотвращать, или замедлять, или задерживать (уменьшать) нежелательное физиологическое изменение, ассоциированное с данным заболеванием, или предотвращать, или замедлять, или задерживать (уменьшать) развитие или усугубление тяжести такого заболевания. Как показано в данном описании, эффективность одного или более чем одного антагониста рецептора M4 может включать благоприятные или желаемые клинические результаты, которые включают, без ограничения, устранение, уменьшение или смягчение симптомов, которые являются следствием заболевания, нуждающегося в лечении, или ассоциированы с данным заболеванием; сокращение частоты появления симптомов; улучшение качества жизни; большую продолжительность безрецидивной стадии заболевания (т.е. уменьшение вероятности того, что у субъекта будут присутствовать симптомы, на основании которых поставлен диагноз заболевания, или предрасположенности к этому); уменьшение степени выраженности заболевания; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) течения заболевания; задержку или замедление прогрессирования заболевания; ослабление или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), выявляемую или не выявляемую; и/или общую выживаемость.
Лечение также может означать повышение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в том случае, если бы субъект не получал лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, которые уже имеют данное заболевание или расстройство, а также субъектов, предрасположенных к развитию данного заболевания или расстройства или с повышенным риском развития данного заболевания или расстройства, и субъектов, у которых данное заболевание, состояние или расстройство нужно предупредить (т.е. уменьшить вероятность появления или рецидива данного заболевания или расстройства).
Субъект (т.е. пациент, индивидуум), нуждающийся в лечении антагонистами рецептора M4, такими, как определено в данном описании, может представлять собой человека или может представлять собой примата, за исключением человека или другое животное (т.е. речь идет об использовании в ветеринарии), у которых обнаружены симптомы гиперкинетического заболевания или расстройства или которые подвержены риску развития гиперкинетического заболевания или расстройства. Животные, за исключением человека, которых можно лечить, включают млекопитающих, например приматов, за исключением человека (например, обезьяну, шимпанзе, гориллу и тому подобное), грызунов (например, крыс, мышей, песчанок, хомяков, хорьков, кроликов), зайцеобразных, свиней (например, кабана, карликовую свинью), лошадиных, собачьих, кошачьих, бычьих, слоновых, медвежьих и других домашних, сельскохозяйственных и зоопарковых животных.
Фармацевтические композиции.
Дополнительно в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие
- 16 039638 любое из соединений-антагонистов рецептора M4, описанных в данном документе (соединение формулы I, включая конкретные соединения, описанные в данном документе), и фармацевтически приемлемый эксципиент для применения в способах лечения гиперкинетических расстройств. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой физиологически и фармацевтически приемлемое нетоксичное и неактивное вещество или ингредиент, которые не оказывают влияние на активность активного ингредиента; эксципиент, также может называться носителем. Методики получения препаратов и эксципиенты, приведенные в данном описании, являются типичными и никоим образом не ограничивающими. Фармацевтически приемлемые эксципиенты хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006 и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Типичные фармацевтически приемлемые эксципиенты включают стерильный физиологический раствор и фосфатно-солевой буфер, имеющий pH в области физиологических значений. В фармацевтической композиции могут присутствовать консерванты, стабилизаторы, красители, буферные агенты и т.п. Кроме того, могут быть также использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Приемлемые носители и/или разбавители, используемые в композициях, представленных в форме жидких растворов, включают физиологический раствор и стерильную воду и могут необязательно включать антиоксиданты, буферные агенты, бактериостатические вещества и другие общепринятые добавки. Композиции также могут быть представлены в форме пилюль, капсул, гранул или таблеток, которые дополнительно к антагонисту рецептора M4 содержат разбавители, диспергирующие и поверхностноактивные агенты, связующие вещества и смазывающие вещества. Специалист в данной области техники также может получить другие препараты антагониста рецептора M4 подходящим для этого образом и в соответствии со сложившейся практикой, как описано в Remington (см. ссылку выше).
Методики введения включают системное введение антагониста рецептора M4, описанного в данном документе, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, такой, как описано выше. В контексте данного описания системное введение включает пероральные и парентеральные методики введения. Подходящие фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Данные композиции также могут включать корригенты, консерванты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Соединения согласно настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения, могут быть получены в форме водных инъекционных растворов, которые могут содержать, наряду с антагонистом рецептора M4, буферные агенты, антиоксиданты, бактериостатические вещества и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.
Как описано в данном документе, уровни оптимальных доз обычно определяют, используя экспериментальные модели и/или клинические исследования. Уровень оптимальной дозы антагониста рецептора M4 может зависеть от массы тела, нагрузки, объема крови или других индивидуальных характеристик субъекта. Например, специалист в области медицины может принимать во внимание состояние субъекта, т.е. стадию заболевания, тяжесть симптомов, вызываемых данным заболеванием, общее состояние здоровья, а также возраст, пол и массу, и другие факторы, очевидные для специалиста в области медицины. В общем случае количество соединения, описанного в данном документе, которое присутствует в дозе, находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мг на 1 кг массы тела субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения суточная доза составляет приблизительно 10-150 мг. Обычно предпочтительно использовать минимальную дозу, достаточную для обеспечения эффективной терапии. Терапевтическую эффективность после введения субъектам обычно можно контролировать с использованием клинической оценки и тестирования, подходящих для состояния, которое лечат или предупреждают, такие методики хорошо известны средним специалистам в данной области техники и приведены в данном описании. Уровень соединения, которое вводят субъекту, можно контролировать путем определения уровня данного соединения в биологической жидкости, например в крови, фракции крови (например, в плазме, сыворотке) и/или в моче, и/или в другом биологическом образце, полученном из субъекта. Для измерения уровня соединения во время курса лечения может быть использована любая методика, используемая в данной области техники для регистрации соединения.
Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора M4, может быть представлена в виде препарата для пролонгированного высвобождения (также называемого продленным высвобождением, замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или медленным высвобождением). Такие композиции обычно могут быть получены с использованием хорошо известной методики и введены, например, путем пероральной, ректальной или подкожной имплантации или путем имплантации в желаемом сайте-мишени. Препараты с замедленным высвобождением могут содержать соединение, диспергированное в матриксе носителя и/или находящееся внутри резервуара, окруженного мембраной, контролирующей скорость высвобождения. Эксципиенты, используемые в таких препаратах, являются биосовместимыми и могут быть также биодеградируемыми; предпочтительно, когда данный препарат обеспечивает относительно постоянный уровень высвобождения активного компонента. Коли- 17 039638 чество активного соединения, которое содержит препарат с замедленным высвобождением, зависит от места имплантации, скорости и ожидаемой длительности высвобождения и от природы состояния, которое нуждается в лечении или предупреждении.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, которые содержат по меньшей мере одно из соединений-антагонистов рецептора M4, описанных в данном документе, могут быть введены нуждающемуся в этом субъекту любым из нескольких путей, которые обеспечивают эффективную доставку эффективного количества данного соединения. Такие пути введения включают, например, пероральный, парентеральный (например, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интрастернальный, интракавернозный), энтеральный, ректальный, интраназальный, трансбуккальный, сублингвальный, внутримышечный и трансдермальный пути введения.
Предложены наборы, содержащие стандартные дозы одного или более чем одного соединения, описанного в данном документе, обычно предназначенные для перорального или инъекционного введения. Такие наборы могут включать контейнер, содержащий стандартную дозу, информационный листоквкладыш, в котором даны рекомендации по использованию лекарств и описаны эффекты от использования лекарств для лечения соответствующего патологического состояния, и необязательно приспособление или устройство для доставки композиции.
Примеры
Пример 1.
Стадия 1A. 5-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрил.
К раствору трет-бутил (2R)-2-метилпиперазин-1-карбоkсилата (5,0 г, 25 ммоль, 1,0 экв.) и 5-бром-2(трифторметокси)бензонитрила (3,8 мл, 25 ммоль, 1 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли трет-бутилат натрия (7,2 г, 75 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,6 г, 2,5 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,3 г, 2,5 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, пропускали через подушку диатомовой земли (Celite) и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-50%) в гексанах в течение 25 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (40 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (10 мл). Полученную густую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната (макропористой полистирольной анионообменной смолы). После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрила 1a (5,2 г, 18 ммоль, выход после двух стадий: 72%) в виде оранжевого масла.
В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C).
Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают:
- 18 039638
1-(3,4-дифторфенил)пиперазин lb;
3-(пиперазин-1-ил)бензонитрил 1с;
2-фтор-5 -(пиперазин-1 -ил)бензонитрил 1 d;
-фтор-5 -(пиперазин-1 -ил)бензонитрил 1 е;
-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин If;
- [3 -(трифтор метокси)фенил] пиперазин 1 g, 1-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин 1 h;
(3R)-3-метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] пиперазин li; 2-фтор-5-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]бензонитрил lj;
-фтор-5 -[(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] бензонитрил 1 к;
(37?)-3 -метил-1-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин 11;
(3R)-3 -метил-1 - [5 -(трифтор метил)пирид ин-2-ил] пиперазин 1m;
(3R)-1 -[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин In; (3R)-3-метил-1- [5-(трифторметокси)пиридин-2-ил] пиперазин 1о и (3R)-3 -метил-1 - [6-(трифторметокси)пир идин-3 -ил] пиперазин 1 р.
Пример 2.
сн3
Стадия 2A. 2-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин.
К раствору трет-бутил (2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) и 2-хлор5-(трифторметил)пиримидина (2,0 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) в 1-метил-2-пирролидоне (NMP, 10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,7 мл, 44,0 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и несколько раз (5х) промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (5-90%) в гексанах в течение 20 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (25 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (6 мл). Полученную белую густую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 2-[(3R)-3-метилпиперазин-1ил]-5-(трифторметил)пиримидина 2a (1,9 г, 7,6 ммоль, выход после двух стадий: 69%) в виде белого твердого вещества.
В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C).
Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают: 4-(диметиламино)-2-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-5карбонитрил 2Ь;
2-[(15,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-5-карбонитрил
2с;
2-[(37?)-3-метилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин 2d;
2- [(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил 2е;
2-[(37?,55)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитр ил 2f;
2- {2,5-диазабицикло[2.2,2]октан-2-ил} пиримидин-5-карбонитрил 2g,
2-{2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил}пиримидин-5-карбонитрил 2h;
- 19 039638
2- { 3, 6-д иазабицикло[3.1.1] гептан-3 -ил } пиримидин-5 -карбонитрил 2i;
2- { 3, 8-д иазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил } пиримидин-5 -карбонитрил 2j;
-хлор-2- [(37?)-3 -метилпиперазин-1 -ил] пиримидин 2k;
-хлор-2- [(37?, 55)-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил] пиримидин 21;
6-[(37?, 55)-3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -5 -фторпирид ин-3 -карбонитрил 2m и
6-[(37?, 55)-3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] пиридин-3 -карбонитрил 2п.
Пример 3.
Стадия 3A. (2R)-N-[2-(1-бБензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4-(трифторметокси)фенил]-2метилпиперазин-1-карбоксамид.
Трифосген (2,1 г, 7,2 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор 5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметокси)бензонитрила 1a (5,2 г, 18 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (6,0 мл, 36 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (4,8 г, 22 ммоль, 1,2 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (6,0 мл, 36 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1 ч Затем реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]-4-[3-циано-4-(трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 3-1 (5,2 г, 9,8 ммоль, 54%) в виде оранжевого масла. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 3-1 (первое соединение, указанное в табл. 1) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
- 20 039638
Таблица 1
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
3-1 | (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 530,2 |
3-2 | (15)-1-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)-2-{ [(25)-4-(3-циано-4- фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]амино}этил ацетат | 522,25 |
3-3 | (25)-7У-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4- (3-циано-4-фторфенил)-А,2-диметилпиперазин-1-карбоксамид | 494,2 |
3-4 | (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)-7У,2-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 478,2 |
3-5 | (25)-А-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-4-[3циано-4-(трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1карбоксамид | 546,2 |
3-6 | (25)-7У-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метоксиэтил]-4-(3циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 494,2 |
3-7 | (25)-4-[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -N-(2- {1 -[(4иодфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2-метилпиперазин-1карбоксамид | 656,1 |
3-8 | (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[6- (трифторметокси)пир идин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 506,2 |
3-9 | (25)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
3-10 | (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-фтор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 508,2 |
3-11 | (25)-7V-[2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-5 фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 464,2 |
-21 039638
3-12 | (2R)-N-[2-( 1 -бензилииперидин-4-ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
3-13 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметокси)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 506,2 |
3-14 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[5- (трифторметил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 490,2 |
3-15 | (2А)-Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4- цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 448,2 |
3-16 | (27?)-А-[(27?)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид | 491,2 |
3-17 | (2R)-N- { 2-[ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперид ин-4-ил]этил } 2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 505,2 |
3-18 | (27?)-Л/-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,2 |
3-19 | N- { 2-[ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -4(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
3-20 | (2R)-N- { 2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперид ин-4-ил]этил } 2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 505,2 |
3-21 | (27?)-А-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 546,2 |
3-22 | (27?)-А-[(25)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид | 491,2 |
3-23 | (25,67?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5- цианопиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 461,1 |
Пример 4.
CH,
Стадия 4A. (2R)-N-[2-(1-Бензилnиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид.
Трифосген (1,2 г, 4,0 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор трет-бутил (3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопроnилэтиламина (1,6 мл, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (2,6 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) и N,N-диизопроnилэтиламина (1,6 мл, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). Перемешивали при комнатной температуре, реакция завершалась в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (40 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-25%) в дихлорметане в течение 20 мин. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (40 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (5 мл). В общем случае данную реакцию выполняли при перемешивании в течение ночи, однако при необходимости, для ускорения реакции могут быть использованы дополнительные кислотные эквиваленты и/или слабое нагревание (50°C). Полученную светло-желтую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната.
После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (2,0 г, 5,8 ммоль, выход после двух стадий: 58%) в виде желтого масла. (2S,6R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6- 22 039638 диметилпиперазин-1-карбоксамид 4b получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.
Стадия 4B. (2R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин1-карбоксамид.
К раствору (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (20 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и 5-бром-2-фтор-бензонитрила (12 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в смеси диоксан:толуол (1:1, 1 мл) добавляли трет-бутилат натрия (17 мг, 0,18 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (3,7 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (5,5 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.), и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр (ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография) и концентрировали под вакуумом. Данное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4-фторфенил)-2-метилпиnеразин-1карбоксамида 4-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 4-1 (первое соединение, указанное в табл. 2) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 2
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
4-1 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 464,2 |
4-2 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 453,3 |
- 23 039638
4-4 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3 метилфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 460,3 |
4-5 | (27?)-7V-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[4- (трифторметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксамид | 489,2 |
4-6 | (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,2-дифтор-2Я1,3 -бензодиоксол-5-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 501,2 |
4-8 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3- метоксипирид ин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 452,3 |
4-9 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(6метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 436,3 |
4-10 | (25)-7V-[2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4- [4(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,2 |
4-11 | (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-6- циаиопиримид ии-2-ил)-2,6-д иметилпиперазии-1 -карбоксамид | 496,2 |
4-12 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[4- (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид | 490,2 |
4-13 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ии-4-ил)этил] -4-(3 -фтор-4метилфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 453,3 |
4-14 | (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4- цианопиримид ин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазии-1 -карбоксамид | 462,2 |
4-15 | (2/?)-Л-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3,4дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,2 |
4-16 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[3(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,2 |
4-17 | (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -3 -метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид | 475,2 |
4-18 | (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -3 -метил-4- [4(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,2 |
4-19 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(5-фтор-6- метилпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 454,2 |
- 24 039638
4-20 | (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 464,2 |
4-21 | (25)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 530,2 |
4-22 | (3R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-[3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]-3-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 523,2 |
4-23 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианопир ид ин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 447,2 |
4-24 | (2S)-N-\2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
4-25 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-цианофенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид | 446,2 |
4-26 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 478,2 |
4-27 | (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(5-фтор-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 471,2 |
4-28 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(диметиламино)пиримидин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 491,4 |
4-28 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 476,3 |
4-30 | (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(4-фторфенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид | 439,2 |
4-31 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианопир ид ин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 447,2 |
4-33 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,4дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,2 |
4-34 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-[6- (трифторметил)пир идин-3 -ил]пиперазин-1 -карбоксамид | 490,3 |
- 25 039638
4-35 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(6-фторпиридин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 440,2 |
4-36 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метил-4-(2,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
4-37 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2,3дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,2 |
4-38 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4,6- дицианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 473,2 |
4-39 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-5 метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 476,3 |
4-40 | (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(хинолин3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 472,3 |
4-41 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5 - фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 441,3 |
4-43 | (2/?)-A-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(4-циано-2фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 464,3 |
4-44 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5-цианотиофен-2ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 452,2 |
4-45 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(2,5 - дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,2 |
4-46 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(5-фторпиридин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 440,2 |
4-47 | (2А)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4фенилпиперазин-1 -карбоксамид | 421,3 |
4-48 | (2R)-N- [2-( 1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3,5 - дифторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 458,2 |
4-49 | (2А)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-4-(2-фторфенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид | 439,2 |
- 26 039638
4-50 | 2- [(37?)-4- {[2-(1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -6-метил-А-(пропан-2-ил)пиримидин-4карбоксамид | 522,2 |
4-51 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -4-(6- метоксипирид ин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 452,3 |
4-52 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -хлор-4,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
4-53 | (26)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-фтор-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 523,2 |
4-54 | (26',67?)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-7У-[2-(1бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид | 477,3 |
4-55 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4-циано-5 - фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 466,2 |
4-56 | N- [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-метоксифенил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид | 451,3 |
4-60 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-[3,5 -д ифтор-4- (трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 541,2 |
4-61 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-фторпиридин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 440,2 |
4-62 | (27?)-А-[2-(1-бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(пиридин2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 422,2 |
4-63 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4-(5метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 436,3 |
4-64 | (27?)JV-[2-(l -бенз илпипер ид ин-4-ил)этил]-2-метил-4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 423,2 |
4-68 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -цианофенил)-2метилпиперазин-1 -карбоксамид | 446,2 |
- 27 039638
4-69 | (2R, 6S)-N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид | 492,2 |
4-70 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3 -фтор-4метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 469,3 |
4-71 | (35)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
4-72 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,25 |
4-73 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-фтор-4- (трифторметил)фенил]-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 507,2 |
4-74 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 461,3 |
4-75 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4,6- дицианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 473,2 |
4-76 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
4-77 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[ 5 (трифтор метил)пиридин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид | 476,1 |
4-78 | (25,67?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-циано-3фторпиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 479,2 |
4-79 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[2- (трифторметил)пиримид ин-5 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 491,17 |
4-80 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2- цианопиримид ин-5 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 448,15 |
Пример 5.
Стадия 5A. (2R)-4-(4-Амино-5-цианопиримидин-2-ил)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2метилпиперазин-1 -карбоксамид.
К раствору (2R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамида 4a (0,20 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) и 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (0,90 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,3 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. В некоторых случаях использовали более низкую температуру и увеличивали время реакции. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и несколько раз (3х) промывали солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (24 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением (2R)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2метилпиперазин-1-карбоксамида 5-1 (0,14 г, 0,31 ммоль, 53%) в виде желтоватой пены. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 5-1 (первое соединение, указанное в табл. 3) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
- 28 039638
Таблица 3
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
5-1 | (2А)-4-(4-амино-5 -цианопиримид ин-2-ил)-А-[2-( 1 бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 463,2 |
5-2 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота | 467,2 |
5-3 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(4,5 - дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 491,1 |
5-4 | (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- { 5 -циано-4[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиримидин-2-ил}-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 559,2 |
5-5 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-6- цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 482,2 |
5-6 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4- (трифторпиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 477,2 |
5-7 | (2А)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-{5-циано-4-[(2,2,2трифторэтил)амино] пиримид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 545,2 |
5-8 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2-метил-4- [4- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
5-9 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-5- фторпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 475,2 |
5-10 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-бром-4- хлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 537,1 |
5-11 | метил 2-[(37?)-4-{ [2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } -3 -метилпиперазин-1 -ил] -6- хлорпиримидин-4-карбоксилат | 515,1 |
5-12 | метил 2-[(37?)-4-{ [2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } -3 -метилпиперазин-1 -ил] -6- метилпиримидин-4-карбоксилат | 495,2 |
5-13 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 448,3 |
- 29 039638
5-14 | (25,67?)-4-(4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)-7У-[2-(1бензилпиперид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид | 477,3 |
5-15 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(д иметиламино)пиримидин-2-ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 491,4 |
5-16 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4- метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 478,2 |
5-17 | (2R,6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-циано-4метоксипиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид | 492,2 |
5-18 | (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - хлорпиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 471,2 |
5-19 | (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - фторпиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 455,25 |
5-20 | (25,6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 462,3 |
5-21 | (27?,65)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(метиламино)пиримидин-2-ил] -2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид | 491,3 |
5-22 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - хлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 457,2 |
5-23 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5-циано-4(метиламино)пиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 477,2 |
5-24 | У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[5- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 477,15 |
5-25 | (3S)-N- [2-(1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5цианопиримид ин-2-ил)-3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 карбоксамид | 464,2 |
- 30 039638
5-26 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1 карбоксамид | 464,2 |
5-27 | (27?,65)-ЛН2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[5- (трифторметил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,1 |
5-28 | (2R, 65)-4-[4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -N- [2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид | 520,1 |
5-29 | (27?)-4-[4-амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-7\7-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 506,1 |
5-30 | 4-[4-амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-А-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид | 492,1 |
5-31 | (2R)-N- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4-ил)этил] -4-(5 - бромпиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 501,2 |
5-32 | (27?)-4-(4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)-7\7-[2-(1бенз илпипер ид ин-4-ил)этил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 472,0 |
5-33 | 4-(4-амино-5-хлорпиримидин-2-ил)-7\7-[2-(1-бензилпиперидин- 4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид | 458,0 |
5-34 | 4-(4-амино-5-фторпиримидин-2-ил)-А-[2-(1-бензилпиперидин4-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид | 442,0 |
Пример 6.
F
Стадия 6A. (2R)-2-Метuл-N-[2-(пиперидuн-4-ил)этuл]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид.
Трифосген (1,3 г, 4,4 ммоль, 0,40 экв.) растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазина 1l (2,5 г, 11 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диuзопропилэтиламuна (3,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор третбутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2,9 г, 13 ммоль, 1,2 экв.) и N,N-диuзопропилэтuламина (3,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (30 мл). Перемешивали при комнатной температуре, реакция завершалась в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NH4Cl и затем насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и наносили на колонку силикагеля (40 г). После элюирования возрастающим градиентом EtOAc (0-100%) в гексанах в течение 25 мин получали третбутил 4-(2-{[(2К)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбонил]амино}этил)пиперидин-1карбоксилат 6a. Полученное в результате хроматографии вещество растворяли в диоксане (60 мл) и обрабатывали раствором 4 М HCl в диоксане (10 мл). После перемешивания в течение ночи полученную светло-желтую суспензию концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения осно
- 31 039638 вания путем добавления MP-карбоната.
После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание (2R)-2-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамида 6b (2,2 г, 5,8 ммоль, выход после двух стадий:53%) в виде коричневой пены. (2S,6R)-4-(5-Циαнопиримидин-2-ил)2,6-диметил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперазин-1-карбоксамид 6c получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.
Стадия 6B. (2R)-N-{2-[1 -(1 H-Индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамид.
К растворам (2R)-2-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперαзин-1карбоксамида 6b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 1H-индол-5-карбальдегида (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R)-N-{2-[1-(1H-индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксамида 6-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 6-1 (первое соединение, указанное в табл. 4) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 4
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион m/z) |
6-1 | (27?)-А-{2-[1 -(1 Н-индол-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 514,2 |
6-2 | (27?)-7У-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 500,2 |
- 32 039638
6-3 | (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1 -бензофуран-7илметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 517,2 |
6-4 | (27?)-^-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 493,2 |
6-5 | (27?)-^-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 493,2 |
6-6 | (2R)-N- { 2-[ 1 -(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 481,3 |
6-7 | (З/ф-З-метил-А- {2-[ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4- ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 476,2 |
6-8 | (2А)-2-метил-А- {2-[ 1 -(1,2,3 -тиадиазол-4-илметил)пиперидин4-ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 483,2 |
6-9 | (2R)-N-{ 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-6илметил)пиперидин-4-ил]этил ) -2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 533,2 |
6-10 | (27?)-^-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 493,2 |
6-11 | 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-Af- { 2- [ 1 -(1//-индол-5 илметил)пиперидин-4-ил]этил ) пипер идин-4-карбоксамид | 471,3 |
6-12 | (27?)-2-метил-А/-(2-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил] пипер ид ин-4-ил )этил)-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 496,2 |
6-13 | (27?)-А^-[2-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил)пиперидин-4ил)этил] -2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 карбоксамид | 541,2 |
6-14 | (2А)-2-метил-А- {2-[ 1 -(1 -фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил ) -4(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 489,2 |
6-15 | 4-(бенз илокси)-А-(2-{1 - [(4-фторфенил)метил] пипер идин-4ил)этил)бензамид | 447,6 |
- 33 039638
6-16 | (27?)-А-(2-{1-[(4-карбамоилфенил)метил]пиперидин-4ил)этил)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид | 518,17 |
6-17 | (27?)-7У-(2-{1-[(2,3-дифторфенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 511,2 |
6-18 | (27?)-7У-(2-{1-[(3-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 500,2 |
6-19 | (2А)-2-метил-Л-(2-[1 -[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)(фенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 557,2 |
6-20 | (2А)-2-метил-Л-[2-(1-[ [3- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 559,2 |
6-21 | (2А)-2-метил-Л-[2-(1-[ [2- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 559,2 |
6-22 | (27?)-2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)-А-(2- {1 - [(2,3,4трифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)пиперазин-1 карбоксамид | 529,1 |
6-23 | (2R)-N-(2-{1 -[(3,5 -дифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 511,2 |
6-24 | (27?)-2-метил-А-[2-(1 -{[4- (трифторметокси)фенил] метил } пипер идин-4-ил)этил] -4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 559,2 |
6-25 | (2R)-N-(2-{1 -[(2,5 -дифторфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 511,2 |
6-26 | (2/?)-2-метил-Л- {2- [ 1 -(тиофен-2-илметил)пиперид ин-4ил]этил )-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 481,2 |
6-27 | (27?)-7У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил)этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
- 34 039638
6-28 | (27?)-А-(2-{1-[(2,6-дифторфенил)метил]пиперидин-4-ил }этил)2-метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 511,2 |
6-29 | (27?)-А-(2-{1-[(2-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4-(3,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 500,2 |
6-30 | (2R)-N-(2-{1 -[(4-циано-2-фторфенил)метил] пипер идин-4ил}этил)-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид | 518,1 |
6-31 | (2А)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-4-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид | 492,2 |
6-32 | (2А)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид | 492,2 |
6-33 | (2/?)-2-метил-А - {2- [ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1- карбоксамид | 492,2 |
6-34 | (27?)-А-(2-{1-[(2-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 516,1 |
6-35 | (27?)-2-метил-7У-(2-{1-[(2-метилфенил)метил]пиперидин-4ил }этил)-4- [5 -(трифтор метил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 505,2 |
6-36 | (27?)-А-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 509,1 |
6-37 | (27?)-А-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 509,1 |
- 35 039638
6-38 | (25)-А-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 509,2 |
6-39 | (25)-2-метил-7У-{2-[1-(пиримидин-5-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1карбоксамид | 492,3 |
6-40 | (25)-А-(2-{1-[(3-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 516,1 |
6-41 | (25)-А-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2метил-4- [5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 516,1 |
6-42 | (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4гидроксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 478,1 |
6-43 | (25,65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-А- [2-( 1 - {[4- (диметиламино)-фенил]метил}пиперидин-4-ил)этил]-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 505,1 |
6-44 | (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид | 476,0 |
6-45 | (25,65)-7У-(2-{1-[(4-цианофенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)4-(5 -цианопиримидин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид | 487,0 |
6-46 | (25,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамид | 480,1 |
6-47 | (25,65)-4-(5-цианопиримид ин-2-ил)-А- { 2- [ 1 -(1//-индол-5илметил)-пиперид ин-4-ил]этил } -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид | 501,0 |
- 36 039638
6-48 | (2А,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4фторфенил)метил]-пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,0 |
6-49 | (27?,65)-7У-(2-{1-[(4-гидрокси-3-метилфенил)метил]пиперидин4-ил }этил)-2,6-д иметил-4- [2-(трифторметил)пиримидин-5 ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 535,1 |
6-50 | (2R,6S)-N- { 2- [ 1 -(1/7-инд ол-5 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид | 544,1 |
6-51 | (2А,65)-7У-(2-{1-[(3-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид | 523,1 |
6-52 | (2А,65)-7У-(2-{1-[(2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид | 523,0 |
6-53 | (2R,6S)-N- [2-( 1 - {[4-(д иметиламино)фенил] метил } пипер идин4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 548,1 |
6-54 | (2R,6S)-N-(2-{ 1 -[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4ил}этил)-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 521,1 |
6-55 | (27?,65)-7У-(2-{1-[(4-фторфенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин1-карбоксамид | 523,1 |
6-56 | (27?,65)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4ил]этил } -4-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] пиперазин-1 карбоксамид | 519,1 |
6-57 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(4-гидрокси-3метилфенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 492,0 |
- 37 039638
6-58 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид | 464,1 |
6-59 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(3метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 492,1 |
6-60 | (27?,65)-А-{2-[1-(1-бензофуран-5-илметил)пиперидин-4ил]этил}-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин1-карбоксамид | 502,0 |
6-61 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пир идин-3 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид | 463,1 |
6-62 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид | 463,1 |
6-63 | (4-{ [4-(2-{ [(27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбонил] амино }этил)пиперид ин-1 ил]метил}фенил)бороновая кислота | 506,1 |
6-64 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-7У-(2-{1-[(2-фторпиридин3 -ил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-2,6-д иметилпиперазин-1 карбоксамид | 481,1 |
6-65 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(4метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 492,1 |
6-66 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[(1метил-1//-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]пиперидин-4ил }этил)пиперазин-1 -карбоксамид | 517,0 |
6-67 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-А-(2-{1-[(2метоксифенил)-метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 492,0 |
Ph
Пример 7.
Стадия 7A. (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид.
Получали раствор (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазина 1l (0,30 г, 1,3 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,34 мл, 2,6 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (20 мл), и охлаждали до 0°C. Затем добавляли по каплям хлормуравьиной кислоты 4-нитрофениловый эфир (0,29 г, 1,4 ммоль, 1,1 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, затем убирали ледяную баню и перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. В результате очистки на силикагелевой колонке (12 г) с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане получали (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксамид 7a (0,40 г, 1,0 ммоль, 78%) в виде желтого масла.
Стадия 7B. (3R)-3-Метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ол.
К растворам (2R)-N-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5-трифторфенил)- 38 039638 пиперазин-1-карбоксамида 7a (0,05 мл, 0,50 М, 1,0 экв.) и 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 14b (0,05 мл, 0,50 М, 1,0 экв.) в NMP добавляли раствор триэтиламина (0,05 мл, 2,0 М, 4,0 экв.) в NMP и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя, MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (3R)-3-метил-1-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 7-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 7-1 (первое соединение, указанное в табл. 5) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 5
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
7-1 | (27?)-7У-[2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил]-2-метил4-(3,4,5 -трифторф енил)пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
7-2 | (27?)-7У-{2-[1-бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил}4-(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 494,2 |
7-3 | (27?)-7У-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-4-[3-циано-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид | 531,2 |
7-4 | (27?)-7У-[(27?)-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-5 -фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,3 |
7-5 | (2R)-N- { 2- [(35)-1 -бензилпирролид ин-3 -ил]этил } -2-метил-4- (3,4,5-трифторфенил)пиперозин-1-карбоксамид | 461,2 |
7-6 | (27?)-7У-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-2-метил-4-(3,4,5трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 476,2 |
7-7 | (27?)-/У-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -ил)этил]-2-метил4-(3,4,5 -трифторф енил)пиперазин-1 -карбоксамид | 491,2 |
7-8 | (2R)-N- {2-[(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил} -4-(3 -циано-5фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 450,2 |
7-9 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-(дифторметил)4-фторф енил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 489,2 |
7-10 | (2R)-N-[(2R)-2-(l -бензилпиперид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4[3 -циано-4-(трифторметокси)фенил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 546,2 |
7-11 | (27?)-7V-[2-(l-бенз ил-4-гидроксипипер ид ин-4-ил)этил] -4-(3циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,2 |
7-12 | (2R)-N-[(2R)-2-(l -бензилпиперид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил]-4(3 -циано-4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,2 |
7-13 | (2R)-N-(2-{[(37?, 57?)-1 -бензил-5 -(гидроксиметил)пирролидин3 -ил] (метил)амино }этил)-2-метил-4-(3,4,5 трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 520,2 |
Пример 8.
Стадия 8A. 4-Нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамат.
- 39 039638
Получали раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (0,50 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) и добавляли по каплям к охлажденному раствору (10 мл, 0°C) хлормуравьиной кислоты 4-нитрофенилового эфира (0,51 г, 2,5 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане. Данную реакционную смесь разбавляли дополнительно дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали возрастающим градиентом MeOH (0-10%) в дихлорметане с получением 4-нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]карбамата 8a (0,51 г, 1,0 ммоль, 57%) в виде желтого масла. Фенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]карбамат 8b получали в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что использовали исходные вещества, модифицированные подходящим образом.
Стадия 8B. N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-uл)этuл]-4-[4-(трuфторметил)фенuл]пиперuдин-1карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамата 8a (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 4-(4-трифторметилфенил)пиперидина (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор триэтиламина (0,05 мл, 2,0 М, 4 экв.) в NMP и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида 8-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 8-1 (первое соединение, указанное в табл. 6) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 6
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
8-1 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид | 474,3 |
8-2 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид | 491,3 |
8-3 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид | 474,3 |
8-4 | 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4хлорфенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 440,3 |
8-5 | 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 436,1 |
8-6 | 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 436,1 |
8-7 | 7\7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлор-2цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 466,2 |
8-8 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид | 491,3 |
8-9 | 1 -[2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил]-3-[ 1 -(5-бромпир идин-2ил)пирролид ин-3 -ил] -3 -метилмочевина | 500,2 |
- 40 039638
8-10 | 4-(1-бензотиофен-3-ил)-Л-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид | 462,4 |
8-11 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 441,4 |
8-12 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-циано-4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид | 500,2 |
8-13 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 441,3 |
8-14 | 4-( 1,3 -бензотиазол-2-ил)-А-[2-(1 -бенз илпипер ид ин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид | 463,4 |
8-15 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 -хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 510,1 |
8-16 | 1 - [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил] -3 - {1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил] пирролидин-3 -ил } -3 - метилмочевина | 524,2 |
8-17 | 7V-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [3 (трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид | 475,3 |
8-18 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-5фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 450,23 |
8-19 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-гидрокси-4-[3(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид | 490,4 |
8-20 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 424,2 |
8-21 | 1 - [2-( 1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил] -3 -метил-3 - {1 -[4(трифторметил)фенил] пирролидин-3 -ил } мочевина | 489,3 |
8-22 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-циано-4фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 450,3 |
8-23 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -карбоксамид | 456,2 |
- 41 039638
8-24 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 436,1 |
8-25 | Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 432,3 |
8-26 | Лг-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 424,1 |
8-27 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4цианофенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 432,7 |
8-28 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3гидроксифенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 423,4 |
8-29 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 409,3 |
8-30 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(177-индол-3ил)пиперидин-1 -карбоксамид | 445,1 |
8-31 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] пиперидин-1 -карбоксамид | 440,2 |
8-32 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2фторфенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 424,1 |
8-33 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-циано-4фенилпиперидин-1 -карбоксамид | 431,1 |
8-34 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 425,3 |
8-35 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4фторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 425,45 |
8-36 | 4-(4-ацетилфенил)-А- [2-(1 -бенз илпипер ид ин-4ил)этил] пиперазин-1 -карбоксамид | 449,2 |
8-37 | 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-этилпиперазин-1 ил)пиперидин-1 -карбоксамид | 442,4 |
8-38 | 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-фенилпиперидин-1 карбоксамид | 406,3 |
- 42 039638
8-39 | 1 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -[ 1 -(4фторфенил)пиперидин-4-ил]мочевина | 439,4 |
8-40 | 3 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[ 1 -(3 цианофенил)пиперидин-4-ил]мочевина | 446,3 |
8-41 | 3 - [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4феноксифенил)мочевина | 430,2 |
8-42 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-гидрокси-4-(2метоксифенил)пиперидин-1 -карбоксамид | 452,2 |
8-43 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-(гидроксиметил)-4метилфенил] пиперазин-1 -карбоксамид | 451,2 |
8-44 | У-[2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-3 -ил)пиперид ин-1 -карбоксамид | 476,2 |
8-45 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(5-цианопиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 433,5 |
8-46 | 4-(17/-1,2,3 -бензотриазол-1 -ил)-У- [2-( 1 -бензилпиперид ин-4ил)этил] пиперидин-1 -карбоксамид | 447,2 |
8-47 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(3-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 442,3 |
8-48 | А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-(5-цианопиримидин-2ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид | 460,0 |
Пример 9.
Стадия 9A. 1-[4-(Трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору трет-бутил пиперидин-4-карбоксилата (1,6 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) и 1-йод-4(трифторметокси)бензола (2,5 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли трет-бутилат натрия (2,5 г, 25 ммоль, 3,0 экв.), рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,54 г, 0,87 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (0,80 г, 0,87 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, пропускали через подушку диатомовой земли (Celite) и концентрировали под вакуумом. Силикагелевую колонку (40 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-50%) в гексанах в течение 25 мин с получением трет-бутил 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксилата 9a. Полученное в результате хроматографии вещество 9a растворяли в 20% ТФУ (трифторуксусной кислоте) в дихлорметане (50 мл), и нагревали до 60°C в течение ночи. Концентрировали, и затем получали твердое вещество путем осаждения из гексанов и диэтилового эфира. Полученное белое твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации с выходом 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 9b (1,5 г, 5,2 ммоль, выход после двух стадий: 60%).
Стадия 9B. N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид.
К раствору кислоты 9b (0,30 г, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (0,26 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат) (0,46 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[4- 43 039638 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 9-1 (0,39 г, 0,80 ммоль, 80%). Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 9-1 (первое соединение, указанное в табл. 7) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 7
Соединение № | Название соединения | Наблюда емый ион (m/z) |
9-1 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 490,3 |
9-2 | Л/-(1-бензилпиперидин-4-ил)-Л/-циклопропил-4фенилбензамид | 411,3 |
9-3 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -75-(2-гидроксиэтил)-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 534,3 |
9-4 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-хлорфенил)-4метил-1,3 -тиазол-5-карбоксамид | 454,1 |
9-5 | (2R)-N- [(25)-2-(1 -бенз илпипер ид ин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -4(3 -циано-5 -фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 480,2 |
9-6 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-фтор-4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид | 501,2 |
9-7 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид | 483,15 |
9-8 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
9-9 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 524,2 |
9-10 | (2R)-N- { 2- [(35)-1 -бенз илпирролид ин-3 -ил]этил }-4-[3 -циано-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид | 516,2 |
9-11 | Ν- {2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[3(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,2 |
9-12 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-хлорфенил)-2фторбензамид | 451,2 |
- 44 039638
9-13 | 7V-{2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил }-1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,3 |
9-14 | метил 4-(4- {[2-(1 -бензилпиперидин-4- ил)этил] карбамоил } фенил)бензоат | 457,25 |
9-15 | Ν- [(27?)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 465,2 |
9-16 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметил)фенил]бензамид | 467,3 |
9-17 | N-(2-{[(35)-1 -бензилпирролид ин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 505,3 |
9-18 | 4-хлор-З -(3 -цианохинолин-2-ил)-А-[(37?)-1 циклогексилпирролидин-3 -ил] -А-метилбензамид | 473,2 |
9-19 | N- [2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид | 539,2 |
9-20 | N- { 2- [(37?)-1 -бенз илпирролид ин-3 -ил]этил } -4-хлор-З -(4-хлор6-метилпир идин-3 -ил)бензамид | 468,1 |
9-21 | 1 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)-4- {1 -[3 -хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4карбонил}пиперазин | 550,2 |
9-22 | N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино} этил)-1 [3-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 505,3 |
9-23 | N- [ 1 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)пирролидин-3 -ил] -N- метил-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 545,3 |
9-24 | N- {2- [ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 479,2 |
9-25 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид | 523,2 |
- 45 039638
9-26 | N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 505,3 |
9-27 | N- [2-( 1 -бензил-3 -гидроксипипер идин-4-ил)этил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
9-28 | N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] амино }этил)-1 -[3 -фтор4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 509,2 |
9-29 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид | 431,5 |
9-30 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4цианофенил)бензамид | 424,3 |
9-31 | N-(2-{[(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-1 [3 -(трифтор метокси)фенил] пипер идин-4-карбоксамид | 505,3 |
9-32 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-2- [4(трифторметил)феиил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид | 488,2 |
9-33 | N- [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] -Л'-метил-1 - {1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбонил}пиперидин-4амин | 545,3 |
9-34 | 7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-7У-метил-1-[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,3 |
9-35 | N-(2-{[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пирролидин-3 ил](метил)амино}этил)-1-[3-фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 553,3 |
9-36 | 3-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7У-{ 1-[4- (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } пропанамид | 490,2 |
9-37 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -бромпиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 488,1 |
9-38 | 7V-(2-{ [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-4фенилбензамид | 414,2 |
9-39 | 7V-(2-{ [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] (метил)амино }этил)-4[4-(трифторметокси)фенил]бензамид | 498,3 |
- 46 039638
9-40 | TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-фтор-4-(4метилфенил)бензамид | 431,25 |
9-41 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4фторфенил)бензамид | 417,3 |
9-42 | 1 -бензил-1 -метил-4- [2-(Л-метил-1 - {1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4ил } формамид о)этил] пиперидин-1 -ий | 518,3 |
9-43 | 2-[4-(бензилокси)фенил]-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил ] ацетамид | 443,3 |
9-44 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 465,2 |
9-45 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(2,6-д иоксо-1,3дипропил-2,3,6,9-тетрагидро-1//-пурин-8-ил)бензамид | 557,3 |
9-46 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
9-47 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 432,3 |
9-48 | 7У-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7У-циклопропил-2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид | 535,2 |
9-49 | N- { 2- [(35)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 476,3 |
9-50 | 3 -(1 -бензилпиперидин-4-ил)-7/- {1 -[3 - (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } пропанамид | 490,2 |
9-51 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-метоксифенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 484,25 |
9-52 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-метилпир идин-2 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 421,3 |
9-53 | N-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-7/-циклопропил-4-(тиофен-2ил)бензамид | 417,2 |
- 47 039638
9-54 | N-(2-{[(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил] амино }этил)-1 -[3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 491,2 |
9-55 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(тиофен-2-ил)бензамид | 405,2 |
9-56 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4[(трифторметил)сульфанил]бензамид | 423,1 |
9-57 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-фторпирид ин-3 -ил)4-метил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид | 438,1 |
9-58 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]-75-циклопропилпиперидин-4карбоксамид | 549,2 |
9-59 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -5 -(4-метоксифенил)-7 (трифторметил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-2-карбоксамид | 538,2 |
9-60 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-хлор-З -(3 цианохинолин-2-ил)бензамид | 509,2 |
9-61 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,4-д ихлорфенил)-5 метил- 177-имидазол-4-карбоксамид | 471 |
9-62 | N- {2- [ 1 -бензил-3 -(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,2 |
9-63 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 509,2 |
9-64 | N- {2-[ 1 -бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 -[3фтор-4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 538,2 |
9-65 | N- [(1 -бензилпиперидин-4-ил)метил] -1 -[3 -хлор-5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 495,1 |
9-66 | N- { 2- [(37?)-1 -бензилпирролидин-3 -ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 476,2 |
9-67 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-хлор-З -(4-хлор-6метилпирид ин-3 -ил)бензамид | 482,2 |
- 48 039638
9-68 | N- [2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)этил] -2-[4(трифторметокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид | 523,1 |
9-69 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4гидроксифенил)бензамид | 415,05 |
9-70 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4- [4(трифторметокси)фенил]бензамид | 483,15 |
9-71 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
9-72 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 524,2 |
9-73 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 449,3 |
9-74 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)-2-метил-1//-имидазол-4-карбоксамид | 429,1 |
9-75 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин-2ил)- Ш-имид азол-4-карбоксамид | 415,1 |
Пример 10.
Стадия 10A. К-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (2,2 г, 9,6 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (4,3 мл, 26,1 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (4,0 г, 10,4 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением трет-бутил 4-{[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбамоил}пиперидин-1карбоксилата 10a.
Порцию полученного в результате хроматографии соединения 10a (1,0 г, 2,3 ммоль) растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане (5 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание Х-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]пиперидин-4-карбоксамида 10b (0,62 г, 1,9 ммоль, 83%) в виде желтого масла.
(3R,4R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метилпиперидин-4-карбоксамид 10c синтезировали с использованием в основном такой же методики.
Стадия 10B. Х-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин4-карбоксамид.
К раствору соединения 10b (20 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и 2-бром-5-(трифторметокси)пиридина (14 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (1 мл) добавляли трет-бутилат натрия (17 мг, 0,18 ммоль, 3,0 экв.),
- 49 039638 рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (3,7 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и в последнюю очередь трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (5,5 мг, 0,006 ммоль, 0,10 экв.) и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр и концентрировали. Затем полученное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (метанолом) (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и сразу проводили препаративную хроматографию с выходом N-[2-(1-бензилпиперидин-4ил)этил]-1-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамида 10-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 10-1 (первое соединение, указанное в табл. 8) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 8
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
10-1 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [5 - (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 491,2 |
10-2 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид | 461,3 |
10-3 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -фенилпиперидин-4карбоксамид | 406,3 |
10-4 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,2 |
10-5 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(2,2-д ифтор-2/Λ 1,3бензодиоксол-5-ил)пиперидин-4-карбоксамид | 486,3 |
10-6 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,25 |
10-7 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 460,3 |
10-8 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,5 |
10-9 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4(трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 474,3 |
10-10 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метокси-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,3 |
- 50 039638
10-11 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-фтор-З - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,3 |
10-12 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-[2-фтор-4- (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид | 523,2 |
10-13 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-циано-З - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 515,2 |
10-14 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-5 фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 449,3 |
10-15 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопиридин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 432,3 |
10-16 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,2 |
10-17 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-фтор-1 - [2- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,2 |
10-18 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,2 |
10-19 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 490,4 |
10-20 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 531,2 |
10-21 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4дифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 442,2 |
10-22 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,5дифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 442,3 |
10-23 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-5 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 515,2 |
10-24 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [5 - (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 475,3 |
10-25 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,2 |
- 51 039638
10-26 | 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-А-( {1 - [3 - (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил}метил)ацетамид | 490,2 |
10-27 | N-[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(6-хлорпирид ин-3 ил)пиперидин-4-карбоксамид | 441,2 |
10-28 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -метоксипиридин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 437,2 |
10-29 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метокси-5 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,3 |
10-30 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 476,3 |
10-31 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метил-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,2 |
10-32 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4- (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 475,2 |
10-33 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4-метокси-З (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,2 |
10-34 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [6(трифторметокси)пир идин-3 -ил] пипер идин-4-карбоксамид | 491,2 |
10-35 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 424,3 |
10-36 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4(трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид | 531,2 |
10-37 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [2-фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,2 |
10-38 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,2 |
10-39 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -фтор-4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид | 454,4 |
- 52 039638
10-40 | TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 476,3 |
10-41 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4(трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид | 524,2 |
10-42 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,25 |
10-43 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3,4,5трифторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 460,3 |
10-44 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -фтор-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,5 |
10-45 | 7V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил)этил]-1 -(2,2-дифтор-2/7-1,3бензодиоксол-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид | 486,3 |
10-46 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-5 (трифторметокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4карбоксамид | 531,2 |
10-47 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [4(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 505,2 |
10-48 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [5 (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 505,2 |
10-49 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 - (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид | 476,15 |
10-50 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-циано-2фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 449,3 |
10-51 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 -циано-4фторфенил)-4-гидроксипиперидин-4-карбоксамид | 465,25 |
10-52 | (3S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 - (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид | 476,2 |
10-53 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид | 436,3 |
- 53 039638
10-54 | TV- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(3 -циано-5 метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид | 461,6 |
10-55 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-фтор-1 - [4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 508,2 |
10-56 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -метил-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 504,3 |
10-57 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [3 -циано-4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 515,2 |
10-58 | N- [(25)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -1 -(3 циано-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 465,2 |
10-59 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 424,3 |
10-60 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид | 436,35 |
10-61 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1 -[5 (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 507,2 |
10-62 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-гидрокси-1 -[3 (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
10-63 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [ 5 (трифторметокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 521,2 |
10-64 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2,5 -д ифторфенил)-4гидроксипиперидин-4-карбоксамид | 458,2 |
10-65 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 метансульфонилфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 484,3 |
10-66 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-цианопир идин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 432,3 |
10-67 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(2цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид | 431,25 |
10-68 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [6(трифторметил)пир идин-3 -ил] пипер ид ин-4-карбоксамид | 475,3 |
- 54 039638
10-69 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(2-циано-4фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 449,4 |
10-70 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [2- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 490,2 |
10-71 | (3S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[4- (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид | 476,2 |
10-72 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[4- (трифторметокси)фенил]пирролидин-3-карбоксамид | 476,25 |
10-73 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -фторпирид ин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид | 425,3 |
10-74 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1-(4,6- диметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид | 436,4 |
10-75 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-метокси-1 - [2(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,2 |
10-76 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 - [4(дифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 472,3 |
10-77 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(3 цианофенил)пиперидин-4-карбоксамид | 431,3 |
10-78 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(4-циано-З фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид | 449,4 |
10-79 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 -цианопир идин2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид | 446,2 |
10-80 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 - [ 5 - (трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 489,2 |
10-81 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -[3 -фтор-5(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метилпиперидин-4карбоксамид | 507,15 |
Пример 11.
Стадия 11A. №[2-(Пиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид.
К раствору 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 9b (0,30 г, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,27 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (0,46 г, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали,
- 55 039638 используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-5%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением трет-бутил 4-[2-({1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-ил}формамидо)этил]пиперидин-1-карбоксилата 11a. Полученное в результате хроматографии соединение 11a растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане (5 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 11b в виде пены.
Стадия 11B. N-(2-{1-[(4-Гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид.
К растворам соединения 11b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 4-гидроксибензальдегида (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамида 11-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 11-1 (первое соединение, указанное в табл. 9) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 9
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
11-1 | У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-1-[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 506,2 |
11-2 | У-(2-{1-[(2-фторпиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид | 434,3 |
11-3 | 4-(бензилокси)-У-(2- {1 - [(2-гидроксифенил)метил] пипер ид ин4-ил}этил)бензамид | 445,2 |
11-4 | 7V-(2- {1 - [(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)метил] пипер ид ин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид | 511,2 |
11-5 | 7V-(2- {1 - [(2-гидроксифенил)метил] пипер идин-4-ил }этил)-4феноксибензамид | 431,2 |
11-6 | метил 2-фенил-2-{4-[2-({1-[4- (трифторметокси)фенил]пиперидин-4- ил } формамид о)этил] пиперидин-1 -ил } ацетат | 548,2 |
- 56 039638
11-7 | 4-(бензилокси)-А- { 2- [ 1 -(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-5 илметил)пиперидин-4-ил]этил } бензамид | 487,2 |
11-8 | 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-А- {2-[1- (циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил } пипер идин-4карбоксамид | 438,2 |
11-9 | 4-(бензилокси)-А-(2- {1 - [(2-гидрокси-З - метоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)бензамид | 475,2 |
11-10 | 7У-(2-{1-[(4-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид | 498,2 |
11-11 | TV- {2- [ 1 -(1,2,3 -тиад иазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } -1 [4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 520,3 |
11-12 | N- {2- [ 1 -(2-гидрокси-1 -фенилэтил)пиперидин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 448,3 |
11-13 | ?/-(2-{1-[(3-гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-4феноксибензамид | 431 |
11-14 | 4-(бензилокси)-7У- { 2- [ 1 -(1 -фенилэтил)пиперид ин-4ил]этил} бензамид | 443,3 |
11-15 | 7У-(2-{1-[(1-метил-1//-пиррол-2-ил)метил]пиперидин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид | 493,3 |
11-16 | 1 -(5 -цианопирид ин-2-ил)-А- { 2-[ 1 -(2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5-илметил)пиперидин-4-ил]этил}пиперидин-4карбоксамид | 490,2 |
11-17 | 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-А-(2-{ 1 -[(4- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид | 448,3 |
11-18 | 7V-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперидин- 4-ил]этил } -4-феноксибензамид | 473,3 |
11-19 | N- {2- [ 1 -(3 -метилбутил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 430,1 |
- 57 039638
11-20 | 4-(бензилокси)-7У- { 2- [ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперид ин-4ил]этил} бензамид | 433,4 |
11-21 | N- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 496,3 |
11-22 | N- { 2- [ 1 -(1/7-инд ол-5 -илметил)пиперид ин-4-ил]этил } -1 -[4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 529,2 |
11-23 | N- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил] -2гидроксиэтил } -1 - [4-(трифторметокси)фенил] пипер идин-4карбоксамид | 512,3 |
11-24 | 4-(бензилокси)-А-(2- {1 - [(3 -фторфенил)метил] пипер идин-4ил}этил)бензамид | 446,9 |
11-25 | 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-7У-(2-{ 1 -[(2- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид | 448,3 |
11-26 | 1 -(5-цианопиридин-2-ил)-7У-(2-{ 1 -[(2- гидроксифенил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперидин-4карбоксамид | 447,5 |
11-27 | N- {2- [ 1 -(2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]этил } -1 - [4(трифторметокси)фенил]пиперидин-4-карбоксамид | 435,3 |
11-28 | 4-фенокси-7У-{ 2-[ 1 -(3 -фенилпропил)пиперидин-4ил]этил} бензамид | 431,2 |
11-29 | 7V-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-илметил)пиперидин-4ил]этил}-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид | 532,2 |
11-30 | 7У-(2-{1-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]пиперидин-4ил}этил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-4карбоксамид | 521,1 |
Пример 12.
Стадия 12A. 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил хлорформиат.
Получали раствор 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ола (0,50 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и трифосгена (0,81 г, 2,7 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (тетрагидрофуране) (7 мл) и охлаждали до 0°C. Затем добавляли по каплям пиридин (0,27 г, 3,4 ммоль, 1,5 экв.), происходило образование осадка. После перемешивания в течение 20 мин полученную суспензию фильтровали и концентрировали с выходом 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил хлорформиата 12a (0,40 г, 1,4 ммоль, 62%) в виде масла.
Стадия 12B. 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1карбоксилат.
К раствору 1-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазина 1f (0,10 г, 0,41 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 12a (0,13 г, 0,45 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль, 3,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-15%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин1-карбоксилата 12-1 (0,15 г, 0,31 ммоль, 75%) в виде пены. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 12-1 (первое соединение, указанное в табл. 10) и других
- 58 039638 соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
________________________________________________________Таблица 10
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
12-1 | 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[4- (трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксилат | 492,2 |
12-2 | 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3 -цианофенил)пиперазин1-карбоксилат | 433,25 |
12-3 | 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(4-фторфенил)пиперазин1-карбоксилат | 426,3 |
12-4 | 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-[3 - (трифторметокси)фенил]пипераз ин-1 -карбоксилат | 492,7 |
12-5 | 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил N- [ 1 -(3 - цианофенил)пиперидин-4-ил]карбамат | 447,3 |
12-6 | 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил N- [ 1 -(4- фторфенил)пиперидин-4-ил]карбамат | 440,3 |
12-7 | 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1 -карбоксилат | 423,1 |
12-8 | 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-фенилпиперидин-1- карбоксилат | 407,2 |
12-9 | 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3-циано-5- фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат | 451,2 |
12-10 | 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3 -циано-4- фторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат | 451,3 |
12-11 | 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил А-{ 1-[4- (трифторметокси)фенил] пипер идин-4-ил } карбамат | 506,2 |
12-12 | 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил 4-(3,4,5- трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксилат | 462,2 |
Пример 13.
Стадия 13A. Этил (4E)-1-бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилат.
К раствору цианометилфосфорной кислоты диэтилового эфира (0,5 г, 2,8 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли K2CO3 (0,4 г, 2,8 ммоль, 1,2 экв.) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 мин. Смесь охлаждали, добавляли 1-бензил-4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (0,6 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и данную смесь подвергали дефлегмации в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали, разбавляли, используя EtOAc (10 мл), и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO-хроматографии с использованием возрастающего градиента EtOAc (0-60%) в гексанах. Объединяли два пика (так как при сужении они все равно сливаются в рацемическую смесь) с получением этил (4В)-1-бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилата 13a (0,4 г, 1,4 ммоль, выход: 50%).
Стадия 13B. [4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-3-ил]метанол.
(4E)-1-Бензил-4-(цианометилиден)пиперидин-3-карбоксилат (0,4 г, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в
- 59 039638 безводном ТГФ (10 мл) и добавляли LAH (алюмогидрид лития) (0,14 г, 4,23 ммоль, 3,0 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления H2O (0,5 мл), разбавляли, используя EtOAc, и фильтровали. Органический слой концентрировали с получением
[4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-3-ил]метанола 13b (0,35 г, 1,4 ммоль, выход: 100%).
Пример 14.
о о
Стадия 14A. 2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил.
н-BuLi (2 М в пентане, 7,3 мл, 1,1 экв.) добавляли по каплям к раствору MeCN (0,76 мл) в ТГФ (6 мл) при -78°C и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям раствор 1-бензилпиперидин-4-она (2,5 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) при -78°C. Данную реакционную смесь медленно, в течение ночи, нагревали до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли, используя EtOAc, и выполняли экстракцию из водной фазы. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO хроматографии на силикагеле, используя для элюирования градиент 0-50% (80/18/2 CHCl3/MeOH/NH3) в ДХМ (дихлорметане), с получением 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4ил)ацетонитрила 14a (2,6 г, 11,4 ммоль, выход: 86%).
Стадия 14B. 4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ол.
2-(1-Бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)ацетонитрил 14a (2,6 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (30 мл) и добавляли LAH (1,1 г, 28 ммоль, 2,5 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно гасили водой и избытком EtOAc. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением 4-(2-аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ола 14b (1,9 г, 7,9 ммоль, выход: 72%).
Пример 15.
Стадия 15A. Этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилат.
1-Бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (2,0 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждали до -78°C. Затем добавляли по каплям LDA (диизопропиламид лития) (2,0 М в ТГФ, 8,1 мл, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Добавляли по каплям раствор бромацетонитрила (1,9 г, 16,2 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при -78°C и перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Данную реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc, и промывали насыщенным раствором NH4Cl и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ISCO-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования возрастающий градиент EtOAc (0-100%) в гексанах, с получением этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилата 15a (1,3 г, 4,5 ммоль, выход: 56%).
Стадия 15B. [4-(2-Аминоэтил)-1-бензилпиперидин-4-ил]метанол.
Этил 1-бензил-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоксилат 15a (0,9 г, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и добавляли LAH (0,21 г, 6,3 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно гасили водой и избытком EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением [4-(2-аминоэтил)1-бензилпиперидин-4-ил]метанола 15b (0,77 г, 3,1 ммоль, количественный выход).
- 60 039638
Пример 16.
Стадия 16A. Бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору NaH (1,5 г, 60,7 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМСО (диметилсульфоксиде) (15 мл) добавляли в два приема йодид триметилсульфоксония (13,5 г, 60,7 ммоль, 1,5 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 4-формилпиперидин-1карбоновой кислоты бензилового эфира (10,0 г, 40,4 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМСО (20 мл) и данную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду и дважды экстрагировали Et2O (диэтиловым эфиром). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали на ISCO, используя 0-70% EtOAC в гексанах, с получением бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 16a в виде прозрачного масла (6,8 г, 26,1 ммоль, выход: 65%).
Стадия 16B. Бензил 4-[(2S)-оксирaн-2-ил]пиперидин-1-кaрбоксилaт.
(S,S)-(+)-N,N'-бис-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт(II) [88264-84-8] (0,40 г, 0,65 ммоль, 0,02 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), добавляли уксусную кислоту (0,07 мл, 1,3 ммоль, 0,04 экв.) и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением твердого вещества.
Бензил 4-(оксиран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат 16a (6,8 г, 26,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и добавляли катализатор, растворенный в минимальном количестве безводного ТГФ, охлаждали до 0°C и добавляли по каплям воду (0,26 мл, 14,6 ммоль, 0,6 экв.). Данную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС-анализ показывал низкую скорость реакции, поэтому добавляли еще одну порцию воды (0,05 мл, 2,8 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали путем колоночной ISCO-хроматографии, используя для элюирования градиент EtOAc (0-70%) в гексанах. Согласно хиральной хроматографии энантиомерный избыток бензил 4-[(2S)-оксирαн2-ил]пиперидин-1-карбоксилата 16b (3,4 г, 12,9 ммоль) составлял 99% в отличие от рацемической смеси.
Стадия 16C. Бензил 4-[(1S)-2-азидо-1-гидроксиэтил1пиперидин-1-карбоксилат.
Бензил 4-[(2S)-оксиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат 16b (3,4 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в EtOH (9 мл) и воде (1 мл) и добавляли азид натрия (1,7 г, 25,8 ммоль, 2,0 экв.) и хлорид аммония (1,4 г, 25,8 ммоль, 2,0 экв.). Данную реакционную смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение ночи. EtOH удаляли под вакуумом и реакционную смесь разбавляли, используя ДХМ, и выполняли экстракцию из насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил 4-[(18)-2-азидо-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилата 16c (3,9 г, 12,7 ммоль, выход: 98%).
Стадия 16D. Бензил 4-[(1S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1карбоксилат.
Бензил 4-[(1S)-2-азидо-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилαт 16c (3,9 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном MeOH (100 мл), затем добавляли гексагидрат дихлорникеля (3,0 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) и NaBH4 (0,96 г, 25,4 ммоль, 2,0 экв.), и данную смесь перемешивали в течение 1 ч. MeOH удаляли под вакуумом и полученный продукт перерастворяли в ДХМ, фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали. Затем неочищенный продукт перерастворяли в ДХМ (100 мл) и добавляли триэтиламин (5,3 мл, 38,1 ммоль, 3,0 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбонат (5,5 г, 25,4 ммоль, 3,0 экв.), данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли по 0,2 экв. TEA (триэтиламина) и ди-трет-бутил-дикарбоната, а также MeOH (10 мл), для растворимости, и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт перерастворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем коло- 61 039638 ночной ISCO-хроматографии, используя для элюирования EtOAc (0-100%) в гексанах, с получением бензил 4-[(^)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилата 16d (3,98 г,
10,5 ммоль, выход: 83%).
Стадия 16E. (1S)-2-Амино-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ол.
Бензил 4-[(1S)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат 16d (3,98 г, 10,5 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в MeOH и добавляли 10% Pd/C. Герметично закрытый сосуд продували H2 и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и концентрировали с получением неочищенного амина, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный амин (2,4 г, 9,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в EtOH (75 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,55 мл, 10,5 ммоль, 1,1 экв.) и бензальдегид (1,6 мл, 15,8 ммоль, 1,6 экв.) и затем цианоборгидрид натрия (1,0 г, 15,8 ммоль, 1,6 экв.), данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию бензальдегида (1,0 мл, 8,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего реакция была завершена. Реакционную смесь гасили водой и под вакуумом удаляли MeOH. Затем реакционную смесь повторно растворяли в ДХМ и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 (2х). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Данный неочищенный продукт очищали путем колоночной ISCOхроматографии, используя для элюирования градиент MeOH (0-30%) в ДХМ, с получением бензилзащищенного амина (3,1 г, 9,3 ммоль, выход: 95%). Затем полученный бензиламин (3,1 г, 9,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли ТФУ (10 мл), данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и перерастворяли в MeOH, данный раствор нейтрализовали до получения основания путем добавления необходимого количества MP-карбонатной смолы. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (1S)-2-амино-1-(1бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ола 16e (2,1 г, 9,0 ммоль, выход: 97%).
(1R)-2-Амино-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-ол 16f синтезировали в основном в соответствии с этой же методикой, за тем исключением, что на Стадии 16B использовали (R,R)-(+)-N,N'-бис-(3,5-дитрет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминокобальт (II).
Пример 17.
Стадия 17A. Этил 2-бром-7-метилпирαзоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат.
Получали раствор 3-бром-1H-пиразол-5-амина (4,2 г, 26 ммоль, 1,0 экв.) и этил (3Z)-3[(диметиламино)метилиден]-4-оксопентаноата (4,9 г, 26 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (300 мл) и данный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Колонку силикагеля загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-5%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пuримuдин-6-карбоксuлата 17a (6,0 г, 21 ммоль, 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 17B. 7-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновая кислота.
К раствору этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пuрuмидuн-6-карбоксилата 17a (2,0 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в безводном диоксане (45 мл) добавляли [3-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (2,0 г, 10 ммоль, 1,5 экв.) и затем водный K2CO3 (7 мл, 22,5 ммоль, 3,2 экв.), полученный раствор продували азотом в течение 10 мин. Затем добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорnалладий(II) (0,52 г, 0,70 ммоль, 0,1 экв.) и данную реакционную смесь нагревали до 90°C в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь охлаждали, разбавляли большим количеством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой снова промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку (80 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента EtOAc (5-95%) в гексанах в течение 20 мин.
- 62 039638
Затем полученное в результате хроматографии вещество суспендировали в MeOH (50 мл) и обрабатывали водным 1 М раствором LiOH (5 мл). Темную оранжевую суспензию, образовавшуюся после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и полученное твердое вещество перерастворяли в воде. Затем данную суспензию подкисляли, осторожно добавляя 6 М HCl. Осадок собирали и сушили с получением 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоновой кислоты 17b (1,6 г, 4,9 ммоль, выход после двух стадий: 70%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Стадия 17C. N-[2-(1-Бензuлпuперuдuн-4-uл)этил]-7-метuл-2-[3-(трuфторметил)фенuл]пиразоло[1,5a]пиримидин-6-карбоксамид.
К раствору 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло-[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 17b (1,6 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амина (1,1 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (20 мл) добавляли триэтиламин (2,7 мл, 20 ммоль, 4,0 экв.) и затем HATU (1,9 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную темную реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и промывали несколько раз солевым раствором. Данная экстракция приводила к образованию большого количества оранжевого осадка; соответственно, после выпаривания всего органического растворителя водные слои отстаивали в течение ночи. Затем весь осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали водой. Колонку силикагеля (120 г) загружали, используя методику сухого нанесения пробы, и элюировали с использованием MeOH (0-20%) в ДХМ в течение 25 мин с получением N-[2-(1-бензuлпиперидин-4-ил)этил]-7метил-2-[3-(трuфторметuл)фенил]пиразоло[1,5-a]пирuмидин-6-карбоксамида 17-1 (1,5 г, 2,9 ммоль, 59%) в виде желтоватого твердого вещества. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 17-1 (первое соединение, указанное в табл. 11) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 11
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
17-1 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [3 (трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 522,2 |
17-2 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2фенилпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамид | 454,2 |
17-3 | N- [2-( 1 -бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-[3 (трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 538,14 |
17-4 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-хлорфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 488,2 |
17-5 | N- [(25)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -7-метил2-[3 -(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид | 538,1 |
17-6 | N- [(27?)-2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-гидроксиэтил] -7-метил2-[3 -(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид | 538,1 |
17-7 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(тиофен-2ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид | 460,3 |
17-8 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [4(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 522,2 |
- 63 039638
Пример 18.
Стадия 18A. N-[2-(1-Бензилnиперидин-4-ил)этил]-2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамид.
К раствору этил 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата 17a (1,0 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ/вода (4:1) добавляли твердый NaOH (0,21 г, 5,3 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре органический растворитель концентрировали и оставшуюся водную фазу подкисляли, осторожно добавляя 6 М HCl. Образовавшийся осадок собирали и сушили с получением 2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 18a. Порцию данного вещества (0,70 г, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) вместе с 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этан-1-амином (0,90 г, 4,1 ммоль, 1,5 экв.) в смеси дихлорметан /ДМФА (N,N-диметилформамид) (2:1, 15 мл) обрабатывали триэтиламином (1,5 мл, 11 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (1,4 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 20 мин с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоkсамида 18b (1,1 г, 2,6 ммоль, 94%).
Стадия 18B. N-[2-(1-Бензилпиnеридин-4-ил)этил]-2-(2,4-дифторфенил)-7-метил-пиразоло[1,5a]пиримидин-6-карбоксамид.
К раствору N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-бром-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамида 18b (0,20 мл, 0,13 М, 1,0 экв.) в NMP добавляли на кончике шпателя (2,4-дифторфенил)бороновую кислоту и затем водный раствор K3PO4 (0,05 мл, 1,5 М, 2,9 экв.). Затем добавляли на кончике шпателя значительное количество PS-Pd(PPh3) и данную реакционную смесь нагревали до 90°C. В общем случае данная реакция и другие реакции такого же типа завершаются в течение 2 ч, однако для ускорения данного сочетания может быть использовано дополнительное количество PS-Pd(PPh3) и/или увеличено время реакции. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляли до объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(2,4-дифторфенил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамида 18-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 18-1 (первое соединение, указанное в табл. 12) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
- 64 039638
Таблица 12
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
18-1 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,4-дифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 490,15 |
18-2 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(пирид ин-2ил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6-карбоксамид | 456,0 |
18-3 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-цианофенил)-7метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 479,2 |
18-4 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-фторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 472,2 |
18-5 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3,5 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 490,2 |
18-6 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3 -фторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 472,2 |
18-7 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,3 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 490,2 |
18-8 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(3 -цианофенил)-7метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 479,1 |
18-9 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-метоксифенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 484,2 |
18-10 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2,5 -д ифторфенил)-7 метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримидин-6-карбоксамид | 490,15 |
18-11 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [2(трифторметил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 522,1 |
18-12 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(4-циано-3 - фторфенил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид | 497,2 |
18-13 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [4(трифторметокси)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 538,2 |
- 65 039638
18-14 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-метоксипиридин-3 ил)-7-метилпиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6-карбоксамид | 485,3 |
18-15 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-фторпирид ин-3 -ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид | 473,1 |
18-16 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2- [3 (трифторметокси)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-6карбоксамид | 538,1 |
18-17 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -7-метил-2-(3,4,5 трифторфенил)пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамид | 508,1 |
18-18 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-фторпирид ин-3 -ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид | 473,2 |
18-19 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(6-метокси-4метилпиридин-3-ил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбоксамид | 499,2 |
18-20 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2-(2-фторпирид ин-4-ил)7-метилпиразоло[ 1,5 -а]пиримид ин-6-карбоксамид | 473,2 |
Пример 19.
Стадия 19A. 7-Метил-№[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5a]nиримидин-6-карбоксамид.
К раствору 7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 17b (0,09 г, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) и 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,07 г, 0,32 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,81 ммоль, 3,0 экв.) и затем HATU (0,12 г, 0,32 ммоль, 1,2 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Силикагелевую колонку загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-10%) в дихлорметане с получением трет-бутил 4-[2-({7-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил}формамидо)этил]пиперидин1-карбоксилата 19a. Полученное в результате хроматографии соединение 19a растворяли в 20% ТФУ в дихлорметане и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH и нейтрализовали до получения основания путем добавления MP-карбоната. После удаления смолы и концентрирования полученного фильтрата выделяли свободное основание 7-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6карбоксамида 19b (0,08 г, 0,19 ммоль, выход после двух стадий: 70%) в виде масла.
Стадия 19B. 7-Метил-N-{2-[1 -(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]этил}-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамид.
К растворам 7-метил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5a]nиримидин-6-карбоксамида 19b (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и пиридин-3-карбальдегида (0,05 мл, 0,50 М,
- 66 039638 экв.) в NMP добавляли раствор боргидрид-пиридинового комплекса (0,10 мл, 0,50 М, 2 экв.) в этаноле и затем уксусную кислоту (5 мкл) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением 7-метил-N-{2-[1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4ил]этил}-2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксамида 19-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 19-1 (первое соединение, указанное в табл. 13) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 13
Соединение № | Название соединения | Наблюда емый ион (m/z) |
19-1 | 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид | 523,1 |
19-2 | TV-{2-[ 1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперидин4-ил]этил } -7-метил-2-фенилпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 512,2 |
19-3 | TV- {2- [ 1 -(циклогексилметил)пиперид ин-4-ил]этил } -7-метил-2[3 -(трифтор метил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-6карбоксамид | 528,2 |
19-4 | TV-(2- {1 - [(2-гидроксиф енил)метил] пипер ид ин-4-ил }этил)-7метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид | 470,1 |
19-5 | 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид | 523,2 |
19-6 | 7-метил-TV- { 2-[ 1 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } 2-[3-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-6- карбоксамид | 523,2 |
19-7 | TV-(2-{1 - [(3 -метоксифенил)метил]пиперид ин-4-ил }этил)-7 метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид | 484,3 |
19-8 | TV-(2- {1 - [(4-гидроксиф енил)метил] пипер ид ин-4-ил }этил)-7метил-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид | 470,2 |
Пример 20.
Стадия 20A. (3R)-N-[2-(1 -Бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5-цианопиримидин-2-ил)-3 метилпиперидин-4-карбоксамид.
К растворам (3R,4R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-метилпиперидин-4-карбоксамида 10c (0,05 мл, 0,50 М, 1 экв.) и 2-хлор-5-цианопиримидина (0,025 ммоль, 1 экв.) в NMP добавляли раствор триметиламина (0,100 мл, 1,0 М, 4 экв.) в NMP, данную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (3R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-1-(5цианопиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамида 20-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 20-1 (первое соединение, указанное в табл. 13) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
- 67 039638
Таблица 14
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
20-1 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 - цианопиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид | 447,2 |
20-2 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -3 -метил-1 -[5- (трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид | 490,14 |
20-3 | (3R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -1 -(5 - хлорпиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-карбоксамид | 456,1 |
Пример 21.
Стадия 21A. (2R,6S)-4-(5-Цианопиримидин-2-ил)-N-{2-[1-(циклогексилметил)пиперидин-4ил] этил} -2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид.
К растворам (2S,6R)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-N-[2-(пиперидин-4-ил)этил]пиперазин-1-карбоксамида 6c (0,20 мл, 0,12 М, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,5 М, 4,0 экв.) в NMP добавляли (бромметил)циклогексан (4,4 мг, 0,025 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R,6S)-4-(5цианопиримидин-2-ил)-N-{2-[1 -(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил} -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамида 21-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 21-1 (первое соединение, указанное в табл. 15) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 15
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
21-1 | (2R, 65)-4-(5 -цианопиримидин-2-ил)-?/- {2-[ 1 (циклогексилметил)пиперидин-4-ил]этил } -2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 468,1 |
21-2 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[а,а- 2//-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1-карбоксамид | 469,1 |
- 68 039638
21-3 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид | 463,1 |
(2R, 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У- {2-[1-(2,3 -дигидро- 1Н- | ||
21-4 | инден-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамид (2R 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У- { 2-[ 1 - | 488,1 |
21-5 | (циклобутилметил)пиперидин-4-ил]этил}-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 440,4 |
21-6 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(2метилпропил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[2- | 428,1 |
21-7 | (триметилсилил)этил] пипер идин-4-ил }этил)пиперазин-1 карбоксамид | 472,1 |
21-8 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1-(3метилбутил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 -карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-{2-[1- | 442,1 |
21-9 | (оксан-2-илметил)пиперидин-4-ил]этил } пиперазин-1 карбоксамид (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-7У-(2-{1-[(3- | 470,1 |
21-10 | метилоксетан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамид (2R, 65)-4-(5 -цианопиримид ин-2-ил)-7У-(2- {1 -[(1,1 -диоксо-1 - | 456,1 |
21-11 | тиан-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}этил)-2,6- диметилпиперазин-1 -карбоксамид (2R 6S)-N- [2-( 1 - { бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -илметил } пиперидин- | 518,1 |
21-12 | 4-ил)этил] -4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 452,1 |
21-13 | (2R 6S)-N- { 2-[ 1 -(кубан-1 -илметил)пиперид ин-4-ил]этил } -4-(5 цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 488,1 |
21-14 | (2/?)-2-метил-Л-(2-!1-[а,а-2//-бензил]пиперидин-4-ил }этил)-4[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид | 493,1 |
21-15 | (27?,65)-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметил-/У-(2-{1-[а,а- 2Н-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1 -карбоксамид | 464,2 |
(27?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2-метил- | ||
21-16 | А-(2-{1-[а,а-277-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамид | 507,3 |
(27?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -2-метил- | ||
21-17 | А-(2-{1-[а,а-277-бензил]пиперидин-4-ил}этил)пиперазин-1карбоксамид | 512,3 |
- 69 039638
Пример 22.
Стадия 22A. (2R,6S)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид.
К твердой смеси (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамида 4b (15 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (9,4 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутилата натрия (11 мг, 0,12 ммоль, 3,0 экв.) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (3,1 мг, 0,006 ммоль, 0,15 экв.), который вводили в последнюю очередь, добавляли диоксан (1 мл) и данную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную темную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр и концентрировали под вакуумом. Данное неочищенное вещество обрабатывали MeOH (1,5 мл), пропускали через дополнительный ВЭЖХ-фильтр (убирая весь осадок) и очищали путем препаративной хроматографии с получением (2R,6S)-N-[2-(1бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметил-4-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1карбоксамида 22-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 22-1 (первое соединение, указанное в табл. 16) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере. При использовании некоторых менее реакционноспособных галогенидов бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) заменяли метансульфанато(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1 '-бифенил)(2'амино-1,1 '-бифенил-2ил)палладием(П). Данные реакции выполняли в течение 1-2 ч при 100°C.
Таблица 16
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
22-1 | (2R 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [2- (трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид | 505,1 |
22-2 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4- цианофенил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 460,1 |
22-3 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-2фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид | 478,1 |
22-4 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3 фторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид | 478,1 |
22-5 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3,5 - дифторпиридин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 472,1 |
22-6 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4(2,4,5 -трифторфенил)пиперазин-1 -карбоксамид | 489,2 |
22-7 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3 -хлор-4,5 дифторфенил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 505,1 |
22-8 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(6-хлор-5 фторпиридин-3 -ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид | 488,0 |
22-9 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3,5 дифторфенил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид | 496,1 |
- 70 039638
22-10 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-циано-2,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 482,1 |
22-11 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид ин3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 456,1 |
22-12 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-циано-3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 482,1 |
22-13 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(4-хлор-3,5 дифторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 491,1 |
22-14 | (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил )этил]-4-(4-хл ор-3фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 473,1 |
22-15 | (27?)-7V-[2-(l-бенз илпипер идин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3фторфенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 464,1 |
22-16 | (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-(2- метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 452,1 |
22-17 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (трифторметокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид | 530,1 |
22-18 | (2/?)-А-[2-(1-бенз илпипер идин-4-ил )этил]-4-(2-фторпир идин4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 440,1 |
22-19 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил )этил]-2-метил-4(пиримидин-5 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид | 423,1 |
22-20 | (27?)-7У-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2- метоксипиримид ин-5 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 453,0 |
22-21 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -4-[2(диметиламино)пиримид ин-5 -ил] -2-метилпиперазин-1 карбоксамид | 466,3 |
22-22 | (2R)-N- [2-(1 -бенз илпипер идин-4-ил)этил] -2-метил-4-[5 - (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 491,1 |
22-23 | (2R 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,1 |
- 71 039638
22-24 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(3 -циано-4метоксифенил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид | 490,1 |
22-25 | N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[ 5 (трифторметил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 476,9 |
22-26 | (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (диметиламино)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксамид | 489,1 |
22-27 | (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5-цианопиразин2-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 448,1 |
22-28 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 476,0 |
22-29 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-метил-4-[2- (трифторметил)пиридин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 490,0 |
22-30 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2,6дифторпирид ин-4-ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 458,1 |
22-31 | (2R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-[4-циано-3 - (трифторметил)фенил] -2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 514,1 |
22-32 | (27?)-А-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(4-циано-3-фтор5 -метоксифенил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксамид | 494,1 |
Пример 23.
Стадия 23A. (2S,6R)-N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2-цианопиримидин-5-ил)-2,6диметилпиперазин-1 -карбоксамид.
К твердой смеси (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1карбоксамида 4b (30 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.), 5-бромпиримидин-2-карбонитрила (22 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) и карбоната цезия (39 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) добавляли NMP (1 мл) и данную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 45°C на выходные дни. Полученную суспензию охлаждали, пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляя до объема 1 мл с использованием MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2S,6R)-N-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(2цианопиримидин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида 23-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 23-1 (первое соединение, указанное в табл. 17) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 17
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
23-1 | (25,67?)-V-[2-(l -бензилпиперидин-4-ил )этил]-4-(2- цианопиримидин-5-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид | 462,2 |
23-2 | (2R, 6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5цианопиразин-2-ил)-2,6-д иметилпиперазин-1 -карбоксамид | 462,1 |
23-3 | (2R, 6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(6- цианопир ид азин-3 -ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 462,1 |
- 72 039638
Пример 24.
Стадия 24A. 2-[(3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]nиримидин-5-карбонитрил.
К суспензии (2R,6R)-2,6-диметилпиперазина дигидрохлорида (0,250 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) и 2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (0,187 г, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,7 ммоль, 5,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали для удаления триэтиламина гидрохлорида и концентрировали с получением 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрила 24a в виде оранжевого твердого вещества. Данное неочищенное вещество использовали в Примере 26 без дополнительной очистки.
Другие соединения, полученные с использованием описанной выше Схемы синтеза, включают: 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиримидин-4-амин 24b;
2-[(3 R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиримидин 24c и
2-[(3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил 24d.
Пример 25.
Стадия 25A. 2-[(3R,5R)-3,5 -Диметилпиперазин-1 -ил] -5 -(трифторметил)пиразин.
К твердой смеси (2R,6R)-2,6-диметилnиперазина дигидрохлорида (0,08 г, 0,44 ммоль, 1,0 экв.), третбутилата натрия (0,21 г, 2,2 ммоль, 5,0 экв.) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (34 мг, 0,07 ммоль, 0,15 экв.) добавляли диоксан (4 мл) и затем 2-бром-5-(трифторметил)пиразин (0,10 г, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали через подушку диатомовой земли (Celite) с использованием EtOAc и концентрировали. Силикагелевую колонку (24 г) загружали, используя для нанесения пробы дихлорметан, и элюировали с использованием возрастающего градиента MeOH (0-20%) в дихлорметане в течение 25 мин. После концентрации фракций элюента, содержащих желаемый продукт, выделяли 2-[(3R,5R)-3,5диметилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиразин 25a (0,09 г, 0,33 ммоль, 75%) в виде желтого масла. Данное очищенное вещество использовали в Примере 26.
5-[(3R,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин 25b получали аналогичным образом.
Пример 26.
Стадия 26A. (2R,6R)-4-[4-Амино-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-N-[2-(1-бензилnиnеридин-4ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид.
К раствору фенил N-[2-(1-бензилπиπеридин-4-ил)этил]карбамата 8b (15 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.) и неочищенного 2-[(3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина 24b (22 мг, 0,08 ммоль, 2,0 экв.) в NMP (0,50 мл) добавляли триэтиламин (0,02 мл, 0,16 ммоль, 4,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и разбавляли до общего объема 1 мл, используя MeOH, и сразу проводили препаративную хроматографию с получением (2R,6R)-4-[4-амино-5-(трифторметил)πиримидин-2-ил]-N-[2-(1-бензилπиπеридин-4ил)этил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамида 26-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к за- 73 039638 ряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 26-1 (первое соединение, указанное в табл. 18) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
Таблица 18
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
26-1 | (27?, 67?)-4- [4-амино-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] -N- [2(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметилпиперазин-1 карбоксамид | 520,1 |
26-2 | (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5- цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 462,1 |
26-3 | (2S,6S)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -4-(5 - цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1 -карбоксамид | 462,1 |
26-4 | (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-д иметил-4[5 -(трифтор метил)пиразин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,1 |
26-5 | (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4[5 -(трифтор метил)пиримидин-2-ил] пиперазин-1 -карбоксамид | 505,0 |
26-6 | (2R, 6R)-N- [2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-д иметил-4- [2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоксамид | 505,05 |
Пример 27.
Стадия 27A. 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]kарбамоил}-3,5-диметилпиперазин-1ил] -N-циклопропилпиримидин-5 -карбоксамид.
К 0,5 М раствору (2S,6R)-N-[2-(1-бензилπиπеридин-4-ил)этил]-2,6-диметилπиπеразин-1карбоксамида 4b (1,0 мл, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в NMP и триэтиламину (0,28 мл, 2,0 ммоль, 4 экв.) добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (79 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) и данную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Затем аликвоту объемом 75 мкл обрабатывали растворами циклопропиламина (0,10 мл, 0,5 М, 1,3 экв.), триэтиламина (0,10 мл, 2,0 М, 5,2 экв.) и HATU (0,10 мл, 0,5 М, 1,3 экв.) в NMP и снова перемешивали при 50°C в течение ночи. Данную реакционную смесь пропускали через ВЭЖХ-фильтр, разбавляя до объема 1 мл с использованием MeOH, и очищали путем препаративной хроматографии с получением 2-[(3R,5S)-4-{[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]kарбамоил}-3,5диметилпиперазин-1-ил]-N-циклопропилпиримидин-5-карбоксамида 27-1. Ниже в таблице приведено отношение массы к заряду (m/z) наблюдаемого иона соединения 27-1 (первое соединение, указанное в табл. 19) и других соединений, которые были синтезированы в соответствии с методикой, описанной в данном примере.
- 74 039638
Таблица 19
Соединение № | Название соединения | Наблюдаемый ион (m/z) |
27-1 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV-цикл опропилпиримидин-5 карбоксамид | 520,1 |
27-2 | (2R, 6S)-N- [2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] -2,6-диметил-4- [5 (пирролидин-1 -карбонил)пиримид ин-2-ил] пиперазин-1 карбоксамид | 534,1 |
27-3 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -Т5-метил-Т5-(пропан-2ил)пиримидин-5 -карбоксамид | 536,2 |
27-4 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } - 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV-(npon-2-eH-1 -ил)пиримид ин-5 карбоксамид | 520,2 |
27-5 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -TV- (циклопропилметил)пиримидин-5-карбоксамид | 534,2 |
- 75 039638
27-6 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -А-циклобутилпиримид ин-5 карбоксамид | 534,1 |
27-7 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] -А-(2-фторэтил)пиримидин-5 карбоксамид | 526,1 |
27-8 | 2-[(37?, 55)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } 3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил] - А-(бутан-2-ил) п ир и мид ин-5 карбоксамид | 536,2 |
27-9 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-А-метилпиримидин-5карбоксамид | 508,3 |
27-10 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-метилпиримид ин-5 -карбоксамид | 480,3 |
27-11 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-6-метил-А-(2-метилпропил)пиримидин- 4-карбоксамид | 536,3 |
27-12 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-(2-метилпропил)пиримид ин-5 карбоксамид | 522,3 |
27-13 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил} -3 метилпиперазин-1 -ил] -6-метил-А-(пропан-2-ил)пиримид ин-4карбоксамид | 522,2 |
27-14 | 2-[(3 А)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-циклопропил-6-метилпиримидин-4карбоксамид | 520,3 |
27-15 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-(пропан-2-ил)пиримид ин-5 карбоксамид | 508,3 |
27-16 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил] -А-этилпиримидин-5 -карбоксамид | 494,2 |
27-17 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 - метилпиперазин-1 -ил]-А,А-диметилпиримидин-5-карбоксамид | 494,2 |
27-18 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил } -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-А,6-диметилпиримидин-4карбоксамид | 522,3 |
27-19 | 2-[(37?)-4- {[2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)этил] карбамоил} -3 метилпиперазин-1 -ил]-А-этил-6-метилпиримидин-4карбоксамид | 508,3 |
Биологические примеры
Анализ связывания.
Аффинность связывания (Ki) соединений измеряли путем ингибирования связывания радиолиганда с мембранами CHO-клеток, экспрессирующих рецепторы M1, M2, M3, M4 и M5 человека. Мембраны получали путем азотной кавитации и дифференциального центрифугирования, как описано ранее (Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003 Mar; 63(3):751-65). Используемый радиолиганд представлял собой меченный тритием N-метилскополамин в концентрации 1,5 нМ. Данные о зависимости доза-ответ получали с ис
- 76 039638 пользованием 12 концентраций соединения, находящихся в диапазоне от 10 мкМ до 32 пМ. Буфер для анализа содержал 50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту, pH буфера доводили до 7,4. Мембраны, радиолиганд и соединение инкубировали вместе, в общем объеме 150 мкл, в течение 90 мин при 37°C в 96-луночном планшете. Затем связанный с рецептором радиолиганд собирали путем удерживания анализируемого образца на стекловолоконных фильтрах, предварительно обработанных полиэтиленимином для захвата клеточных мембран, с использованием быстрой вакуумной фильтрации. Сбор и подсчет радиоактивности проводили, как описано ранее (см., например, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); ошибка: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260).
Аффинность связывания с рецептором M4 всех иллюстративных соединений, которые описаны в примерах и приведены выше в таблицах, составляла менее 1 мкМ. Более конкретно, специфичность связывания с рецептором M4 каждого из соединений, приведенных в табл. 20, указана следующим образом:
1) + означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 1 мкМ (1000 нМ), но более или равно 100 нМ;
2) ++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 100 нМ, но более или равно 10 нМ; и
3) +++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении рецептора M4, которое менее 10 нМ.
Таблица 20
- 77 039638
- 78 039638
- 79 039638
8-26 | + |
8-27 | + |
8-28 | + |
8-29 | + |
8-30 | + |
8-31 | + |
8-32 | + |
8-33 | + |
8-34 | + |
8-35 | + |
8-36 | + |
8-37 | + |
8-38 | + |
8-39 | + |
8-40 | + |
8-41 | + |
8-42 | + |
8-43 | + |
8-44 | + |
8-45 | + |
8-46 | + |
8-47 | + |
8-48 | +++ |
9-1 | +++ |
9-2 | + |
9-3 | + |
9-4 | + |
9-5 | +++ |
9-6 | +++ |
9-7 | +++ |
- 80 039638
- 81 039638
- 82 039638
21-11 | + |
21-12 | + |
21-13 | ++ |
21-14 | +++ |
21-15 | +++ |
21-16 | +++ |
21-17 | +++ |
22-1 | ++ |
22-2 | +++ |
22-3 | +++ |
22-4 | +++ |
22-5 | +++ |
22-6 | ++ |
22-7 | +++ |
22-8 | +++ |
22-9 | +++ |
22-10 | +++ |
22-11 | ++ |
22-12 | +++ |
22-13 | +++ |
22-14 | +++ |
22-15 | +++ |
22-16 | ++ |
22-17 | +++ |
22-18 | ++ |
22-19 | ++ |
22-20 | NT |
22-21 | NT |
22-22 | +++ |
22-23 | +++ |
22-24 | +++ |
22-25 | +++ |
22-26 | ++ |
22-27 | ++ |
22-28 | ++ |
22-29 | ++ |
22-30 | +++ |
22-31 | +++ |
22-32 | +++ |
23-1 | + |
23-2 | ++ |
23-3 | ++ |
26-1 | +++ |
26-2 | +++ |
26-3 | + |
26-4 | +++ |
26-5 | +++ |
26-6 | +++ |
27-1 | ++ |
27-2 | + |
27-3 | + |
27-4 | + |
27-5 | + |
27-6 | + |
27-7 | + |
27-8 | + |
27-9 | + |
27-10 | + |
27-11 | ++ |
27-12 | ++ |
27-13 | + |
27-14 | + |
27-15 | + |
27-16 | + |
27-17 | + |
27-18 | + |
27-19 | + |
Для соединений, приведенных в табл. 20 и имеющих значения Ki в отношении рецептора М4 менее 10 нМ (т.е. для соединений +++), в табл. 21 приведена характеристика их избирательности в отношении рецепторов Ml, М2, М3 и М5. В табл. 21 активность соединений указана следующим образом:
1) +++ означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении указанного рецептора, ко торое менее 10 нМ;
2) ++ означает, что данное соединение имеет значением Ki в отношении указанного рецептора, которое менее 100 нМ, но более или равно 10 нМ;
3) + означает, что данное соединение имеет значением Ki в отношении указанного рецептора, которое менее 1 мкМ (1000 нМ), но более или равно 100 нМ; и
4) означает, что данное соединение имеет значение Ki в отношении указанного рецептора, которое равно или более 1 мкМ (1000 нм), или означает, что у данного соединения не обнаружена активность в отношении указанного рецептора. (NT в табл. 21 означает, что активность данного соединения в отношении указанного мускаринового рецептора не анализировали.)
-83039638
Таблица 21
Соединение, № | Ml | М2 | М3 | М5 |
3-1 | + | ++ | - | - |
3-5 | - | + | - | - |
3-8 | + | ++ | + | - |
3-9 | + | ++ | + | - |
3-10 | + | ++ | + | - |
3-11 | - | + | - | - |
3-12 | + | ++ | - | - |
3-13 | + | + | - | - |
3-14 | + | ++ | - | - |
3-16 | - | - | - | - |
3-17 | - | + | - | - |
3-18 | - | - | - | - |
3-19 | - | + | - | - |
3-21 | - | + | - | - |
3-22 | - | + | - | - |
3-23 | - | + | - | - |
4-1 | + | + | - | - |
4-5 | + | ++ | - | - |
4-6 | + | ++ | NT | - |
Соединение, № | Ml | М2 | М3 | M5 |
4-10 | + | ++ | + | + |
4-11 | + | ++ | - | - |
4-12 | + | ++ | + | - |
4-13 | - | + | - | - |
4-14 | - | + | NT | - |
4-15 | + | + | - | - |
4-16 | + | + | NT | - |
4-17 | - | + | - | - |
4-18 | - | + | - | - |
4-19 | + | + | - | - |
4-20 | + | ++ | - | - |
4-21 | + | ++ | + | - |
4-22 | - | + | - | + |
4-52 | + | ++ | + | - |
4-53 | + | ++ | + | + |
4-54 | + | + | - | - |
4-60 | + | ++ | + | + |
4-68 | + | + | - | - |
4-71 | + | + | - | - |
-84039638
6-37 | + | ++ | - | - |
6-40 | + | ++ | + | - |
6-42 | - | ++ | + | - |
6-46 | - | +++ | - | - |
6-47 | + | +++ | + | + |
6-48 | - | ++ | - | - |
6-50 | + | ++ | + | - |
7-1 | - | - | - | - |
7-9 | + | + | - | - |
7-10 | - | + | - | - |
7-11 | - | - | - | - |
7-12 | - | - | - | - |
8-1 | + | + | + | + |
8-48 | ++ | +++ | + | + |
9-1 | - | + | - | - |
9-5 | - | - | - | - |
9-6 | + | ++ | + | + |
9-7 | + | + | - | - |
9-8 | - | + | - | - |
9-9 | + | + | - | - |
9-10 | + | + | + | - |
9-62 | + | + | - | - |
9-63 | ++ | +++ | ++ | + |
9-64 | + | + | - | - |
9-70 | + | + | - | - |
9-71 | - | + | - | - |
9-72 | + | + | - | - |
9-73 | - | + | - | - |
10-5 | + | ++ | - | - |
- 85 039638
10-6 | + | + | - | - |
10-7 | - | + | - | - |
10-8 | - | + | - | - |
10-9 | - | + | - | - |
10-10 | + | + | - | - |
10-11 | + | + | - | - |
10-12 | + | ++ | + | + |
10-13 | + | + | - | - |
10-14 | - | + | - | - |
10-18 | - | + | - | - |
10-19 | + | + | - | - |
10-20 | - | + | - | - |
10-21 | - | + | - | - |
10-22 | - | + | - | - |
10-23 | + | ++ | - | - |
10-42 | + | + | - | - |
10-43 | - | + | - | - |
10-44 | - | + | - | - |
10-54 | + | ++ | - | - |
10-56 | + | ++ | + | - |
10-57 | + | ++ | - | - |
10-58 | - | - | - | - |
10-79 | + | ++ | - | + |
10-80 | ++ | ++ | + | + |
10-81 | ++ | ++ | ++ | + |
17-1 | - | + | - | - |
17-3 | + | + | - | - |
17-5 | + | ++ | - | - |
17-6 | - | + | - | - |
22-25 | - | ++ | - | - |
22-30 | + | ++ | - | - |
22-31 | ++ | ++ | - | + |
22-32 | + | + | - | + |
18-1 | - | ++ | - | - |
18-4 | + | + | - | - |
18-5 | - | + | - | - |
18-16 | - | + | - | - |
18-17 | - | + | - | - |
20-2 | ++ | ++ | ++ | + |
20-3 | + | + | + | - |
21-2 | - | + | - | - |
21-7 | ++ | +++ | ++ | + |
21-14 | + | ++ | + | - |
21-15 | - | + | - | - |
21-16 | ++ | +++ | ++ | + |
21-17 | ++ | +++ | ++ | + |
22-2 | - | + | - | - |
22-3 | - | + | - | - |
22-4 | - | ++ | - | - |
22-5 | + | ++ | - | + |
22-7 | + | ++ | + | + |
22-8 | + | ++ | - | - |
22-9 | + | ++ | - | - |
22-10 | - | + | - | - |
22-12 | - | ++ | - | + |
22-13 | + | ++ | + | + |
22-14 | + | ++ | + | + |
22-15 | + | ++ | - | + |
22-17 | + | ++ | - | + |
22-22 | + | ++ | - | - |
22-23 | + | +++ | + | + |
22-24 | + | ++ | - | - |
26-1 | + | ++ | - | - |
26-2 | - | + | - | - |
26-4 | - | + | - | - |
26-6 | ++ | ++ | + | + |
Функциональный анализ.
Функциональный антагонизм ацетилхолинового ответа оценивали с использованием анализа связывания 35S-GTPyS. Связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами активирует G-белки. Активацию G-белков можно определить по их связыванию с 35S-GTPyS, меченным радиоактивным изотопом GTP-аналогом. В данном анализе ацетилхолин стимулирует связывание 35S-GTPyS с G-белками, ассоциированными с клеточными мембранами, и инкорпорированный 35S-GTPyS можно собрать путем сбора мембран. Антагонистическую активность соединений определяли как 1С5о (концентрацию, требуемую для 50%-ного ингибирования) для ингибирования ацетилхолинового ответа. Буфер для анализа содержал 50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту, pH буфера доводили до 7,4. Ацетилхолин, соединение (данные о зависимости доза-ответ получали с использованием 12 концентраций, находящихся в диапазоне от 10 мкМ до 32 нМ) и мембраны СНО-клеток, экспрессирующих рецепторы М4 или М2, инкубировали вместе в 150 мкл буфера в течение 30 мин при 30°С в 96-луночном планшете. Затем добавляли 35S-GTPyS до конечной концентрации 0,2 нМ и конечного объема 175 мкл. Через 20 мин мембраны собирали с использованием быстрой вакуумной фильтрации на необработанных стекловолоконных фильтрах, как описано ранее (см., например, Hoare et al., Mol. Pharmacol. 2003, 63(3):751-65); ошибка: Mol. Pharmacol. 2005 Jul; 68(1):260). Использованная концентрация ацетилхолина стимулировала 80% от максимального ответа (3 мкМ для М4 рецептора, 1 мкМ для М2 рецептора). Многие из описанных выше соединений оценивали с использованием функционального анализа.
-86039638
Электрофизиологическое исследование.
Взрослых (>8 недель) самок капюшонных крыс Листера (Harlan, UK) убивали путем обезглавливания и головной мозг извлекали и помещали в охлажденную до 0°C оксигенированную среду Кребса с сахарозой, содержащую (концентрации указаны в мМ): сахарозу 202, KCl 2, KH2PO4 1,25, MgSO4 10, CaCl2 0,5, NaHCO3 26, глюкозу 10. Головной мозг рассекали по срединной линии и получали 300 мкМ парасагиттальные срезы с использованием осцилляционного микротома (Integraslice; Campden Instalments Ltd., Loughborough, UK). Затем срезы переносили в восстановительную камеру при комнатной температуре, содержащую оксигенированный раствор Кребса (концентрации указаны в мМ): NaCl 124, KCl 2, KH2PO4 1,25, MgSO4 1, CaCl2 2, NaHCO3 26, глюкоза 10. После нахождения в восстановительной камере в течение по меньшей мере 1 ч срезы по отдельности переносили на поверхность регистрационной камеры, где их сбрызгивали раствором Кребса (33°C). Регистрацию внеклеточного потенциала локальной области осуществляли с использованием усилителя Axoprobe 1А (Axon Instruments Ltd., USA) через наполненную раствором Кребса стеклянную микропипетку (сопротивление 2-5 MQ), которую помещали в stratum radiatum области CA1, оцифровку (10 кГц) проводили с использованием CED1401-интерфейса и сохранение результатов на компьютере с использованием программы Spike2 (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Ответ, измеряемый как возбуждающий постсинаптический потенциал локальной области (field excitatory postsynaptic potential, fEPSP), вызывали биполярным стимулирующим электродом, установленным в stratum, radiatum вблизи CA3-CA1-границы (два импульса длительностью 0,02 мс с интервалом 40 мс, повторяющиеся каждые 10 с и вызывающие 60% от максимального свободного от всплесков ответа).
Для стимуляции мускариновых рецепторов использовали холинэргический агонист карбахол (азаацетилхолин, устойчивый к расщеплению ацетилхолинэстеразой). Мускариновый рецептор M1 блокировали с использованием 5 мкМ VU0255035, избирательного антагониста рецептора M1. Получаемый ингибирующий сигнал был опосредован преимущественно действием на рецептор M4, так как был чувствителен к VU010010, активатору рецептора M4. Влияние M4-антагонистов на M4-опосредованное ингибирование fEPSP измеряли путем добавления M4-соединения за 20 мин перед добавлением карбахола.
6-OHDA хирургическое повреждение и методики поведенческого тестирования.
Протокол повреждения 6-OHDA (6-гидроксидопамином).
Самцов крыс линии Sprague-Dawley анестезировали изофлураном и помещали в стереотаксическую раму. За 30 мин до инъекции 6-OHDA крысам вводили дезипрамин (15 мг/кг, внутрибрюшинно), чтобы предотвратить попадание токсина в норадренергические клетки. Одностороннее повреждение индуцировали инъекциями 6-OHDA (8 мкг/4 мкл/по месту/на крысу; скорость введения 1 мкл/мин; раствор в 0,9% NaCl, содержащий 0,02% аскорбиновой кислоты) или носителя в левый и правый медиальный пучок переднего мозга по следующим координатам: AP -4,4 мм; L ±1,2 мм; V -7,8 мм относительно брегмы (Paxinos and Watson, 2007). Реабилитация крыс продолжалась в течение 14 дней, и затем тестировали их локомоторную активность, индуцированную новой обстановкой (помещением крысы в новую клетку, 30 мин), и контраверсивное (контралатеральное) ротационное поведение, индуцированное апоморфином (0,2 мг/кг, подкожно).
Критерии отбора экспериментальных животных.
В данное исследование включали только тех крыс, чья активность после введения апоморфина была выше 5 вращений/мин; крыс, которые не удовлетворяли этим критериям, исключали из данного исследования (обычно 20%). Затем поворотливость каждой группы регистрировали один раз в неделю в течение четырех последующих недель.
Локомоторная активность.
Молодых взрослых самцов крыс линии Sprague-Dawley (240-250г) получали из Charles River Laboratories и оценивали с использованием системы Open Field (Kinder Scientific, CA) в светлые периоды цикла свет:темнота (12 ч:12 ч) и тестировали при ярком освещении. Животным позволяли адаптироваться к данным условиям в течение по меньшей мере одной недели до их использования. В день проведения тестирования животным позволяли адаптироваться в тестовой камере в течение по меньшей мере 1 ч и затем перорально вводили нейрокринное соединение, через 30 мин животных помещали в тестовую камеру. Животным позволяли свободно передвигаться в течение 60 мин. Сделанные измерения включали подсчет общего количества прерываний горизонтальных и вертикальных пучков, но не ограничивались ими.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные выше, могут быть комбинированы с получением дополнительных вариантов осуществления изобретения. Все патенты США, публикации заявок на патент США, заявки на патент США, иностранные патенты, заявки на иностранный патент и непатентные публикации, называемые в данном описании и/или перечисленные в информационном листке заявки, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть модифицированы, при необходимости использования идей различных патентов, заявок и публикаций, с получением других дополнительных вариантов осуществления изобретения.
Описания предварительной заявки на патент США № 62/252179, поданной 6 ноября 2015 г., и пред- 87 039638 варительной заявки на патент США № 62/275708, поданной 1 июня 2016 г., включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
В соответствии с приведенным выше подробным описанием изобретения в варианты осуществления настоящего изобретения могут быть внесены только что упомянутые, а также другие изменения. В общем случае в приведенной ниже формуле изобретения использованные термины не должны быть истолкованы как ограничивающие формулу изобретения до конкретных вариантов осуществления изобретения, раскрытых в описании изобретения и формуле изобретения, а должны быть истолкованы как включающие все возможные варианты осуществления изобретения вместе с эквивалентами в полном объеме, к которым формула изобретения применима. Соответственно, формула изобретения не ограничена данным описанием изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (49)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее структуру, представленную одной из следующих формул (VII)-(IX):или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из A и C независимо представляет собой карбоциклил или гетероциклил;R1 представляет собой, в каждом случае, H, C1-4алкил, C(=O)OC1-4алкил или арил;каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, -C=N, -C(=O)NH2, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, С1-4алкокси или C 1 -4галогеналкокси;каждый из w, x, y и z независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;L1 представляет собой:- 88 039638илипри условии, что соединение не является:где каждый карбоциклил представляет собой ароматический или неароматический кольцевой радикал, состоящий из 3-18 атомов углерода;каждый гетероциклил представляет собой 3-18-членный ароматический или неароматический кольцевой радикал, состоящий из 2-12 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы; и- 89 039638 каждый арил представляет собой радикал кольцевой системы, содержащий водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо.
- 2. Соединение по п.1, имеющее структуру:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1, имеющее структуру, представленную одной из следующих формул (XII)-(XIV):Rd Rd (R2)w(R A N П0 1 o (Rdv (RA/Z c j 4----7(xii)Rt Ri (R^w^^Jy^(R fV) fp1 9 /R4)yZZ —ZyZ Z 4—7 (XIII)Rt Ri (R2)w \p (R3)xZZjO,^ О (R4)y (R5)zZ-Z{Z/ C \ 4(XIV) или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее структуру:Rt R-!(R2)w (R3 )x ? (R4)y (r5 )zZZ ZZ^ pZ-N /nY c ) 7—7 ZZ (хи) или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 в обоих случаях представляет собой H.
- 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 представляет собой 2H в обоих случаях.
- 7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором один R1 представляет собой H и другой R1 представляет собой метил.
- 8. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 в обоих случаях представляет собой метил.
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой ароматический карбоцикл.
- 10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой арил.
- 11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой фенил или нафтил.
- 12. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой фенил.
- 13. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой неароматический карбоцикл.
- 14. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой циклогексил.
- 15. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой ароматический гетероцикл.
- 16. Соединение по любому из пп.1-8, в котором A представляет собой одну из следующих групп:
- 17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором w имеет значение 0 и R2 отсутствует.
- 18. Соединение по любому из пп.1-16, в котором w имеет значение 1, 2 или 3 и R2 в каждом случае представляет собой -OH, -C=N, галоген или C1-4алкил.
- 19. Соединение по любому из пп.1-18, в котором x имеет значение 0 и R3 отсутствует.
- 20. Соединение по любому из пп.1-18, в котором x имеет значение 1 или 2 и R3 в каждом случае представляет собой -OH или C1-4алкил-OH.
- 21. Соединение по п.1, которое имеет структуру, представленную одной из следующих формул (XV)-(XVII):- 90 039638или его фармацевтически приемлемая соль.
- 22. Соединение по п.21, имеющее структуру:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 23. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 0 и R4 отсутствует.
- 24. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 1 и R4 представляет собой метил.
- 25. Соединение по любому из пп.1-22, в котором y имеет значение 2 и R4 в обоих случаях представляет собой метил.
- 26. Соединение по любому из пп.1-25, в котором C представляет собой ароматический карбоцикл или гетероцикл.
- 27. Соединение по любому из пп.1-25,
- 28. Соединение по любому из пп.1-25,
- 29. Соединение по любому из пп.1-25,
- 30. Соединение по любому из пп.1-25,
- 31. Соединение по любому из пп.1-25, в котором C представляет собой ароматический карбоцикл.в котором C представляет собой арил.в котором C представляет собой фенил.в котором C представляет собой ароматический гетероцикл. в котором C представляет собой одну из следующих групп:
- 32. Соединение по любому из пп.1-31, в котором z имеет значение 0 и R5 отсутствует.
- 33. Соединение по любому из пп.1-31, в котором z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -OH, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C^N, галоген, C1-4алкил, C1-4алкил-OH, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкокси.
- 34. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 0.
- 35. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой C1-4алкил.
- 36. Соединение по п.21 или 22, где y имеет значение 1 или 2 и R4 в каждом случае представляет собой метил.
- 37. Соединение по любому из пп.21, 22 и 34-36, где C(R5)z представляет собой одну из следующих групп:- 91 039638
- 38. Соединение по п.37, в котором z имеет значение 0 и R5 отсутствует.
- 39. Соединение по п.37, в котором z имеет значение 1, 2 или 3 и каждый присутствующий R5 независимо представляет собой -ОН, -NH2, -КН(Смалкил), -К(Смалкил)2, -C=N, галоген, Смалкил,Сьдалкил-ОН, Сьдгалогеналкил, Смалкокси или Смгалогеналкокси.
- 40. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-2,6-диметил-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 41. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2S,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 42. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(5-цианопиримидин-2-ил)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 43. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2Р)^-[2-(1-бсизилпипсрилии-4ил)этил]-2-метил-4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 44. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R,6R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-2,6-диметил-4-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 45. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой (2R)-N-[2-(l-6eH3mnninepHflHH-4ил)этил]-4-(3-циано-5-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 46. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных активностью мускаринового рецептора 4 (М4), содержащая соединение по любому из пп.1-45 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 47. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения заболевания или расстройства опосредованного активностью мускаринового рецептора 4 (М4).
- 48. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или предупреждения неврологического заболевания или расстройства.
- 49. Применение соединения по любому из пп.1-45 для лечения или предупреждения неврологического заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и когнитивных расстройств, ассоциированных с шизофренией; болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного приемом лекарств, дискинезии, дистонии, хореи, дискинезии, вызванной приемом леводопы, церебрального паралича, прогрессирующего супрануклеарного паралича и болезни Гентингтона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662275708P | 2016-01-06 | 2016-01-06 | |
PCT/US2016/060659 WO2017079641A1 (en) | 2015-11-06 | 2016-11-04 | N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201891038A1 EA201891038A1 (ru) | 2018-10-31 |
EA039638B1 true EA039638B1 (ru) | 2022-02-21 |
Family
ID=80736181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201891038A EA039638B1 (ru) | 2016-01-06 | 2016-11-04 | Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA039638B1 (ru) |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0718287A2 (de) * | 1994-12-23 | 1996-06-26 | Dr. Karl Thomae GmbH | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2003062234A1 (fr) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de quinoxaline |
WO2007075629A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
WO2007130383A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases |
WO2008130570A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2011059048A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アミド誘導体 |
WO2014074517A1 (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
WO2014079787A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 1,6-naphthyridines |
WO2014147611A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Genoscience Pharma | Quinolines derivatives as novel anticancer agents |
WO2014163161A1 (ja) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2015036759A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
US20150266825A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Samumed, Llc | 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof |
-
2016
- 2016-11-04 EA EA201891038A patent/EA039638B1/ru unknown
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0718287A2 (de) * | 1994-12-23 | 1996-06-26 | Dr. Karl Thomae GmbH | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2003062234A1 (fr) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de quinoxaline |
WO2007075629A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
WO2007130383A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases |
WO2008130570A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2011059048A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アミド誘導体 |
WO2014074517A1 (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
WO2014079787A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 1,6-naphthyridines |
WO2014147611A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Genoscience Pharma | Quinolines derivatives as novel anticancer agents |
WO2014163161A1 (ja) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2015036759A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
US20150266825A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Samumed, Llc | 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201891038A1 (ru) | 2018-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11033539B2 (en) | Compounds of formulas (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), and (XIV) as muscarinic receptor 4(M4) antagonists for treating neurological diseases | |
JP5656874B2 (ja) | Pde9阻害剤として使用されるアミノヘテロ環化合物 | |
TWI400239B (zh) | 內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途 | |
US8969565B2 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use | |
JP5475288B2 (ja) | ラクタム化合物およびそれを用いる方法 | |
ES2304984T3 (es) | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. | |
US11247965B2 (en) | Hepatitis B capsid assembly modulators | |
KR20200074164A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 | |
NL2000380C2 (nl) | 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren. | |
US20050256159A1 (en) | 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors | |
US10968210B2 (en) | Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels | |
JP2012529535A (ja) | キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物 | |
DK2785692T3 (en) | SUBSTITUTED ANILINES AS CCR (4) ANTAGONISTS | |
JP2019519583A (ja) | 神経性疾患および神経変性疾患を処置するための5,7−ジヒドロピロロピリジン誘導体 | |
BR112018013955B1 (pt) | Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos | |
EA039638B1 (ru) | Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения | |
WO2023064218A1 (en) | Tyro3 inhibitors | |
JP2023522078A (ja) | 1,5-ジヒドロ-2,4-ベンゾジアゼピン-3-オン誘導体及びその使用 |