WO2014163161A1 - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2014163161A1 WO2014163161A1 PCT/JP2014/059892 JP2014059892W WO2014163161A1 WO 2014163161 A1 WO2014163161 A1 WO 2014163161A1 JP 2014059892 W JP2014059892 W JP 2014059892W WO 2014163161 A1 WO2014163161 A1 WO 2014163161A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- ring
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on cholesterol 24 hydroxylase (sometimes abbreviated as “CH24H” in the present specification), a pharmaceutical composition containing them, and the like.
- CH24H cholesterol 24 hydroxylase
- Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease characterized by amyloid ⁇ protein (A ⁇ ) deposition, accumulation of phosphorylated tau (neurofibrillary tangles) in nerve cells, and nerve cell death.
- a ⁇ amyloid ⁇ protein
- phosphorylated tau neuroofibrillary tangles
- nerve cell death In recent years, while the number of Alzheimer's patients has increased due to aging, effective treatment methods have not yet been developed.
- An acetylcholinesterase (AchE) inhibitor is mainly used as a therapeutic agent for Alzheimer's disease currently used in the medical field.
- AchE inhibitors have been confirmed to have certain usefulness
- treatment with AchE inhibitors is only symptomatic treatment because it aims to supplement reduced acetylcholine. For this reason, it is strongly desired to develop a radical treatment method and a preventive drug as soon as possible.
- Non-patent Document 1 Science, 261, 921-923, 1993]. Since this discovery, correlations between multiple polymorphisms responsible for the expression of proteins that control cholesterol metabolism and the incidence of Alzheimer's disease have been shown, suggesting an association between cholesterol metabolism and Alzheimer's disease [Non-Patent Document 2]. : Neurobiology of Aging (Neurobiol.Aging), 24, 421-426, 2003, Non-Patent Document 3: Molecular Psychiatry (8), 635-638, 2003].
- Cyp46 (synonymous with “cholesterol 24 hydroxylase (CH24H)”), a cholesterol oxidase specifically expressed in the brain, is a risk factor for Alzheimer's disease [Non-patent document 4: Neurology]. Science Letters (Neurosci. Lett.), 328, 9-12, 2002]. Cyp46 (CH24H) is expressed around the deposited amyloid of Alzheimer patients [Non-patent document 5: Journal of Biological Chemistry, 279, 34672-34681, 2004.
- 24-HC Its metabolite 24S-hydroxycholesterol (24-HC) is increased in the cerebrospinal fluid (CSF) of Alzheimer's patients
- CSF cerebrospinal fluid
- 24-HC is a human neuroblast cell line SH- Inducing cell death in SY5Y cells
- Patent Document 8 Brain Research, 818, 171-175, 1999
- rats injected with 24-HC into the lateral brain show short-term memory impairment seen in Alzheimer's disease patients, It has been suggested that hippocampal nerves are injured by 24-HC
- Non-patent Document 9 Neuroscience, 164, 398-403, 2009].
- Cyp46 (CH24H) is deeply involved in the pathology of Alzheimer's disease. Therefore, a compound that inhibits the activity of Cyp46 (CH24H) (ie, Cyp46 (CH24H) inhibitor) reduces neuronal 24-HC, thereby causing neuronal cell death, A ⁇ increase, brain activity in Alzheimer's disease. It is promising as a therapeutic or prophylactic agent that suppresses inflammation and has an effect of suppressing progression as well as improving symptoms.
- AchE inhibitors that have already been clinically applied as Alzheimer's disease therapeutic agents have an effect of improving memory impairment in mice caused by A ⁇ [Non-patent Document 10: British Journal of Pharmacology.
- Cyp46 (CH24H) inhibitors are promising as therapeutic agents for Alzheimer's disease.
- traumatic brain injury also referred to herein as TBI
- TBI traumatic brain injury
- Non-Patent Document 15 NeuroReport, 16, 909-913, 2005
- the inflammatory reaction in the brain accompanied by activation of glial cells is a pathological change characteristic of neurodegenerative diseases
- Non-patent document 16 Glia, 50, 427-434, 2005.
- Treatment of neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis by suppressing inflammation in the brain
- Neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis
- Cyp46 inhibition is a new therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, cerebral infarction, glaucoma, amyotrophic lateral sclerosis or the like. Promising as a preventive drug.
- Glaucoma is the most common cause of blindness and is considered as a major social problem, but there is no effective treatment for normal intraocular pressure-type visual field constriction, which accounts for most of it.
- the genetic polymorphism of Cyp46 (CH24H) with a high level of 24-HC in the blood has been associated with the risk of developing glaucoma [Non-patent document 18: Investigative Opsalmology and Visual Science (Invest. Opthalmol. Vis. Sci.), 50, 5712-5717, 2009], and Cyp46 (CH24H) inhibitors are promising as therapeutic or prophylactic agents for glaucoma.
- Non-Patent Document 19 Epilepsya, 47, 867-872, 2006]
- Non-Patent Document 20 Epilepsya, Vol. 52, Appendix 1, pp. 39-46, 2011].
- Non-patent Document 22 Journal of Neurology (J. Neurol., 65, 652-663, 2006)].
- Carbamazepine a convulsant treatment drug, exhibits a short-term memory improvement action in a Y maze test in a mouse epileptic convulsion model [Non-patent Document 23: Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry (J. Neurol. Neurosurg.
- a CH24H inhibitor showing a short-term memory improving action is promising as a new therapeutic or prophylactic agent for convulsions or epilepsy. is there.
- ⁇ ⁇ Schizophrenia has various psychological symptoms such as hallucinations, delusions, excitement, and manic-depressive symptoms. Therefore, its therapeutic drugs are being developed from various angles. In recent years, it has been pointed out that changes in cholesterol metabolism are involved in abnormal neuronal activity observed in schizophrenia [Non-patent Document 24: Journal of Psychiatry Neuroscience, Vol. 36, 47-55, 2011]. In addition, since cytotoxic factors such as oxidative stress also contribute to the pathology of schizophrenia, neurocytotoxicity due to 24-HC may be involved in the worsening of symptoms [Non-Patent Document 25: Psychoneuroendo]. Cryology (Vol. 28, 83-96, 2003)]. Accordingly, a Cyp46 (CH24H) inhibitor that inhibits metabolism of cholesterol to 24-HC in the brain is promising as a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia.
- CH24H Cyp46
- Patent Document 1 discloses a PDE10 inhibitor having the following formula as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and schizophrenia:
- X 1 is N or CR 6 ;
- X 2 is N or CR 6 ;
- X 3 is N or CR 6 ;
- X 4 is N or CR 6 ;
- X 5 is N or CR 6 ;
- W represents —O—, —NH— or the like;
- m is 0, 1, 2, 3 or 4;
- p and q are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 and 2 ⁇ p + q ⁇ 6;
- R 1 represents halogen or the like;
- R 2 represents —C ( ⁇ O) R 5 or —L 2 ;
- R 4a represents H, C 1-4 alkyl and the like;
- Each R 4b independently represents F, Cl, Br, CN, OH or the like;
- R 5 represents H, C 1-8 alkyl or C 0-8 alkyl-L 3 ;
- Each R 6 is independently R 1 , H, halogen, CN, OH, etc .
- the object of the present invention is to have excellent CH24H inhibitory action, epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral infarction, cerebral infarction, glaucoma, etc.), and a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia.
- neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral infarction, cerebral infarction, glaucoma, etc.
- the present inventors have found that the compound (I) represented by the following formula has an excellent CH24H inhibitory action, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
- X represents a carbon atom or a nitrogen atom
- Y represents —O—, —S—, —NH—, —CH 2 —, —CO—, —SO— or —SO 2 —
- Z represents CR 4 or N
- R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3
- R 2 is optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or optionally substituted, C represents a 3-8 cycloalkyl group
- R 3 represents a substituent
- R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
- n represents 0 or 1
- Ring A is a halogen atom, an acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl group, an optionally substituted amino
- a 6-membered aromatic ring optionally present] (Wherein (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidine-4 -Yl) phenyl) methanone) or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3
- R 2 is optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or optionally substituted, A C 3-8 cycloalkyl group
- R 3 is a substituent
- n is 0 or 1
- Ring A is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and an oxo group
- Ring B is a halogen atom, a cyano group and a substituent.
- a 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from optionally substituted C 1-6 alkyl groups (provided that (4-ethylpiperazin-1-yl) (2 -(Pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (excluding 2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone), The compound or salt thereof according to [1] above.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is a substituted C 1-2 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3
- R 2 is optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or optionally substituted, A C 3-8 cycloalkyl group
- R 3 is a substituent
- n is 0 or 1
- Ring A is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and an oxo group
- Ring B is a halogen atom, a cyano group and a substituent.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group, (b) a cyano group, and (c) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (ii) a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, (iii) a C 3-8 cycloalkyl group, (iv) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, and (v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a heterocyclic carbonyl group, (2) —CO—R 2 (wherein R 2 is (i) 1 to 3 selected from (a) a C 6-14 aryl group
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (ii) a C 3-8 cycloalkyl group, (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group, and (b) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms, (iv) a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, or (v) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group.
- Ring A is (1) a halogen atom, and (2) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and Ring B is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, and (3) a 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (provided that Excluding (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone ), The compound or salt thereof according to [1] above.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group, (b) a cyano group, and (c) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group and a thiazolyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups , (iii) a C 3-8 cycloalkyl group, (iv) substituted with 1 to 3 substituents
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (ii) a C 3-8 cycloalkyl group, (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group, and (b) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms, (iv) a pyrazolyl group, a morpholinyl group or a pyridyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, or (v) a mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group is there.
- Ring A is (1) a halogen atom, and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, and (3) a benzene ring, a pyridine ring, and a pyrimidine, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidine- Except 4-yl) phenyl) methanone), The compound or salt thereof according to [1] above.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group, (b) a cyano group, and (c) a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group and a thiazolyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups , (iii) cyclopropyl group, (iv) substituted with 1 to 3 substituents selected from mono- or di-
- Ring A is (1) a halogen atom, and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, and (3) a benzene ring, a pyridine ring, and a pyrimidine, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms Or (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidine- Except 4-yl) phenyl) methanone), The compound or salt thereof according to [1] above.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group, (b) a cyano group, and (c) a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group and a thiazolyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups , (iii) cyclopropyl group, (iv) substituted with 1 to 3 substituents selected from mono- or di-
- Ring A is (1) a halogen atom, and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, and (3) a benzene ring, a pyridine ring, and a pyrimidine, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms A ring or a pyrazine ring, The compound or salt thereof according to [1] above.
- R 1 is (1) (i) a
- R 1 is (1) (i) from a pyrazolyl group and a thiazolyl group, each optionally substituted
- a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] and [A] to [G] above.
- the medicament according to [8] above which is a cholesterol 24 hydroxylase inhibitor.
- the medicament according to [8] or [9] above which is a prophylactic or therapeutic agent for epilepsy or neurodegenerative disease.
- the medicament according to [10] above, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
- the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] and [A] to [G] above for use in the prevention or treatment of epilepsy or neurodegenerative disease.
- Cholesterol 24 hydroxy in the mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound or salt thereof according to any of [1] to [7] and [A] to [G] above Method for inhibiting ase.
- Epilepsy or nerve in the mammal characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any of the above [1] to [7] and [A] to [G] to the mammal A method for preventing or treating degenerative diseases.
- the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
- Compound (I) has an excellent CH24H inhibitory action, and epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral injuries, cerebral infarction, glaucoma, etc.) and schizophrenia.
- neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral injuries, cerebral infarction, glaucoma, etc.
- halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- C 1-6 alkyl (group) means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl.
- C 1-5 alkyl (group) means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl. Etc.
- C 1-2 alkyl (group) means, for example, methyl or ethyl.
- C 3-6 alkyl (group) means, for example, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
- C 2-6 alkenyl (group) means, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like are shown.
- C 2-6 alkynyl (group) means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimethylprop-2-in-1-yl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like are shown.
- C 1-6 alkoxy (group) means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy Etc.
- C 2-6 alkenyloxy (group) means, for example, vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-pentenyloxy, 4-methyl-3-pentenyloxy, 1-hexenyloxy, 3-hexenyloxy , 5-hexenyloxy and the like.
- C 2-6 alkynyloxy (group) means, for example, ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 1-butynyloxy, 2-butynyloxy, 3-butynyloxy, 1-pentynyl Oxy, 2-pentynyloxy, 3-pentynyloxy, 4-pentynyloxy, 1,1-dimethylprop-2-yn-1-yloxy, 1-hexynyloxy, 2-hexynyloxy, 3-hexynyloxy, 4-hexynyloxy , 5-hexynyloxy and the like.
- C 1-6 alkylenedioxy (group) means, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
- C 1-6 alkoxy-carbonyl (group) means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
- C 1-6 alkyl-carbonyl (group) means, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl and the like.
- “mono-C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino and the like.
- “di-C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino and the like.
- C 3-8 cycloalkyl (group) refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
- C 3-6 cycloalkyl (group) means, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- C 3-8 cycloalkyloxy (group) means, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
- C 3-6 cycloalkyloxy (group) means, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
- C 3-8 cycloalkenyl (group) means, for example, cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclo Pentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl), cycloheptenyl (eg, 1-cyclopentene) -1-yl, 2-cyclohepten-1-yl, 2-cyclohepten-1-yl), cyclooctenyl (eg, 1-cyclohepten-1-yl, 2-cyclohepten-1-yl, 3-cyclohepten-1-yl) Etc.
- cyclopropenyl eg, 2-cyclopropen-1-yl
- cyclobutenyl eg, 2-cycl
- C 3-8 cycloalkenyloxy (group) means, for example, cyclopropenyloxy (eg, 2-cyclopropen-1-yloxy), cyclobutenyloxy (eg, 2-cyclobutene-1) -Yloxy), cyclopentenyloxy (eg, 2-cyclopenten-1-yloxy, 3-cyclopenten-1-yloxy), cyclohexenyloxy (eg, 2-cyclohexen-1-yloxy, 3-cyclohexen-1-yloxy), etc. Indicates.
- cyclopropenyloxy eg, 2-cyclopropen-1-yloxy
- cyclobutenyloxy eg, 2-cyclobutene-1) -Yloxy
- cyclopentenyloxy eg, 2-cyclopenten-1-yloxy, 3-cyclopenten-1-yloxy
- cyclohexenyloxy eg, 2-cyclohexen-1-yloxy, 3-cycl
- C 4-6 cycloalkadienyl group means, for example, 1,3-cyclobutadiene-1-yl, 1,3-cyclopentadiene-1-yl, 1,4-cyclopentadiene- 1-yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 1,3-cyclohexadien-1-yl, 1,4-cyclohexadien-1-yl, 1,5-cyclohexadien-1-yl, 2, 4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like are shown.
- C 6-14 aryloxy (group) means, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
- C 7-14 aralkyloxy (group) means, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like.
- X in the formula (I) represents a carbon atom or a nitrogen atom.
- X is preferably a carbon atom.
- Y in the formula (I) represents —O—, —S—, —NH—, —CH 2 —, —CO—, —SO— or —SO 2 —.
- Y is preferably —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —, and more preferably —O—.
- Z in the formula (I) represents CR 4 or N.
- R 4 in formula (I) represents a hydrogen atom or a substituent.
- substituents include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “substituted” And optionally substituted amino group, “optionally substituted sulfanyl group”, “acyl group”, “halogen atom”, “cyano group”, “nitro group” and the like.
- hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, and a C 3-10 cycloalkyl group.
- examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
- a C 1-6 alkyl group is preferable.
- Examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like. Of these, a C 2-6 alkenyl group is preferable.
- Examples of the C 2-10 alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like. Of these, a C 2-6 alkynyl group is preferable.
- Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
- Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkenyl group is preferable.
- Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. . Of these, a C 4-6 cycloalkadienyl group is preferable.
- the above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
- Examples of the condensed ring group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
- the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group and the C 4-10 cycloalkadienyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group.
- Examples of the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
- C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group are respectively C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene or C 4-10.
- a cycloalkadiene may form a spiro ring group.
- C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene and C 4-10 cycloalkadiene the above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkane are mentioned. Examples include rings corresponding to alkadienyl groups. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
- Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Of these, a C 6-12 aryl group is preferable.
- Examples of the C 7-14 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
- Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
- the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” have 1 to 7 (preferably 1 to 3) substitutable positions. It may have a substituent.
- substituents examples include a substituent selected from the following substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Substituent group A (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a nitro group; (4) hydroxy group; (5) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, And (d) a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (6) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl ); (62) (a) a halogen atom, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- fused non-aromatic heterocyclic groups eg, dihydrobenzofuranyl
- 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic oxy groups eg furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyridyl) Oxy, pyrazolyloxy
- 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic oxy groups eg, benzofuranyloxy, isobenzofuranyloxy, benzothienyloxy, isobenzothienyloxy, indolyloxy, isoindolyloxy, indazolyl) Oxy, benzimidazolyloxy, benzoxazolyloxy
- 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic oxy groups eg, oxiranyloxy
- the group and the C 8-13 arylalkenyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
- Examples of such a substituent include a substituent selected from the following substituent group B.
- Substituent group B (1) Substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a hydroxy group, (d) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group; and (iii) a C 3-optionally substituted C 3 -3 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- aryl groups (f) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (h) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (i) an 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group, (j) a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, (k) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group, (l) a carboxy group, and (m) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
- heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
- the aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 7 member (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
- 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
- Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
- 5-pyrimidinyl pyridazinyl
- pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
- pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
- pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
- imidazolyl Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
- pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
- thiazolyl e
- non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5 or 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
- Monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms.
- 1 or 2 rings selected from a heterocycle (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring
- a heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
- a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
- benzene ring examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
- Azetidinyl eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl
- pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
- piperidyl eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl
- morpholinyl eg, morpholino
- thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
- piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl
- hexamethyleneiminyl eg, hexamethyleneimin-1-yl
- oxazolidinyl eg, Oxazolidin-2-yl
- thiazolidinyl eg, thiazolidin-2-yl
- imidazolidinyl eg, imidazolidinyl (e
- non-aromatic heterocyclic group and “fused non-aromatic heterocyclic group” may be bridged, and examples of such a group include 3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1]. ] Heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] Octyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptyl and the like.
- heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, the same thing as the said substituent group B is mentioned, for example.
- the heterocyclic group is a “non-aromatic heterocyclic group”
- an oxo group is further included as a substituent.
- each substituent may be the same or different.
- Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted. It may be substituted with a substituent selected from a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group, etc. Good hydroxy groups are mentioned.
- the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
- heterocyclic group examples include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”.
- the arylalkenyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group and heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
- examples of the substituent for the C 1-10 alkyl group, the C 2-10 alkenyl group, and the C 1-6 alkyl-carbonyl group include those similar to the substituent group A.
- examples of the substituent of the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 6-14 aryl group, the C 7-14 aralkyl group, and the C 8-13 arylalkenyl group include the substituent group B
- substituent group B The same thing is mentioned.
- substituent of the heterocyclic group include the same substituents as the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have.
- Examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted. It may be substituted with a substituent selected from a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group, etc. A good sulfanyl group is mentioned.
- substituents examples include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydroxy group”.
- Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted.
- a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group and a heterocyclic group; an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from an acyl group and the like Is mentioned.
- the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
- heterocyclic group examples include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Is a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
- alkenyl group and the heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
- examples of the substituent for the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include those similar to the substituent group A described above.
- examples of the substituent of the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 6-14 aryl group, the C 7-14 aralkyl group, and the C 8-13 arylalkenyl group include the substituent group B
- substituent group B The same thing is mentioned.
- substituent of the heterocyclic group include the same substituents as the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have.
- acyl group exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include those similar to the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by the following R 4 .
- Examples of the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 4 include, for example, the formula: —COR A , —CO—OR A , —SO 3 R A , —S (O) 2 R A , —SOR A , -CO-NR A 'R B ', -CS-NR A 'R B ', -S (O) 2 NR A 'R B ' [wherein R A is a hydrogen atom, substituted A good hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group is shown.
- R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ are A nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted may be formed together with the adjacent nitrogen atom].
- R A , R A ′ or R B ′ are the “substituent” represented by R 4 , respectively. Examples thereof are the same as the exemplified “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
- the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R A ′ and R B ′ together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, at least one ring-constituting atom other than a carbon atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
- the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
- the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
- substituents are the same as the substituents that the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the “substituent” represented by R 4 may have. Can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
- acyl group (1) formyl group; (2) a carboxy group; (3) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (4) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (5) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl); (6) a C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (7) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3
- R 4 is preferably H.
- Z is preferably CH or N, more preferably CH.
- R 1 in Formula (I) represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3 .
- the “C 1-6 alkyl group” in the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” for R 1 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those similar to the above-mentioned substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- R 1 in formula (I) is a substituted C 1-2 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3.
- the “substituted C 1-2 alkyl group” represented by R 1 has 1 to 2 (preferably 1) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 3-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 3-6 alkyl group” represented by R 1 is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 2 is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 1-6 alkoxy group” of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 2 is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 6-14 aryl group” of the “ optionally substituted C 6-14 aryl group” represented by R 2 is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group B. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- C 3-8 cycloalkyl group optionally has 1 to 5 at substitutable position (preferably 1 to 3) It may have a substituent.
- substituents include a substituent selected from the above substituent group B and an oxo group. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- R 3 in formula (I) represents a substituent.
- R 3 "substituent" include those similar to the "substituent” for R 4.
- R 1 is preferably (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is preferably (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is preferably (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is preferably (1) (i) (a) a
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (ii) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from:
- a heterocyclic group eg, pyrazolyl, morpholinyl, pyridyl
- R 1 is more preferably (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is more preferably (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is more preferably (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- R 1 is more preferably (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from: (iii) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl)
- a heterocyclic group which may be substituted eg, pyrazolyl, morpholinyl).
- R 1 is more preferably (1) (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (ii) a heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, thiazolyl)) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), and (iii) ) Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably substituted with 1 to 3 substituents), or (2) —SO 2 —R 3 (wherein R 3 is a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy)) ).
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- a heterocyclic group preferably
- R 1 is more preferably (1) (i) a heterocyclic group (eg, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), and (ii) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg, dimethylcarbamoyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably substituted with 1 to 3 substituents), or (2) —SO 2 —R 3 (wherein R 3 is a heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl)) .) It is.
- a heterocyclic group eg, pyrazolyl, thiazolyl
- R 3 is a heterocyclic group (eg, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 al
- R 1 is particularly preferably (1) (i) A heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, thiazolyl, preferably) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) , Pyrazolyl)), and (ii) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg, dimethylcarbamoyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably substituted with 1 to 3 substituents), or (2) —SO 2 —R 3 (wherein R 3 is a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy)) ).
- a heterocyclic group preferably an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl, thiazolyl, preferably) optionally substituted with 1 to 3 C
- n 0 or 1.
- Ring A in formula (I) is a halogen atom, an acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl group, a substituted And a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from an amino group and an oxo group.
- the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle” in ring A includes, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, and further a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
- Examples thereof include a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be contained in one or two.
- Preferable examples of the 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring include pyrrolidine ring, imidazolidine ring, pyrazolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and the like.
- the “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle” in ring A is preferably a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, or a piperazine ring, and among them, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, or a piperazine ring is preferable.
- C 1-6 alkyl group of “optionally substituted C 1-6 alkyl group” which is a substituent of “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle” in ring A is 1 to It may have 5 (preferably 1 to 3) substituents. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Ring A is preferably (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups , Piperidine, piperazine)).
- halogen atoms eg, fluorine atoms
- a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups , Piperidine, piperazine
- Ring A is more preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle (preferably 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic) which may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
- a heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine
- Ring B in formula (I) is a halogen atom, a cyano group, an acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl group, and A 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from an optionally substituted amino group.
- Examples of the “6-membered aromatic ring” in ring B include benzene or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine).
- the “6-membered aromatic ring” in ring B is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a pyrazine ring, more preferably a benzene ring, a pyridine ring or a pyrazine ring, particularly preferably a pyridine ring, It is a pyrazine ring.
- the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” which is a substituent of the “6-membered aromatic ring” in ring B is 1 to 5 (preferably May have 1 to 3 substituents. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Ring B is preferably a 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a cyano group and an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
- Ring B is more preferably (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) a cyano group, and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- Halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
- C 1-6 alkyl group eg, methyl
- halogen atoms eg, fluorine atom
- a 6-membered aromatic ring eg, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from
- Ring B is more preferably (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
- halogen atoms eg, fluorine atoms
- C 1-6 alkyl group eg, methyl
- a 6-membered aromatic ring eg, benzene, pyridine, pyrazine which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from
- Ring B is still more preferably a 6-membered aromatic ring (eg, benzene, pyridine, pyrazine), and particularly preferably a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine or pyrazine).
- a 6-membered aromatic ring eg, benzene, pyridine, pyrazine
- a 6-membered aromatic heterocycle eg, pyridine or pyrazine
- Suitable compounds of compound (I) are as follows.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3
- R 2 is optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or optionally substituted, A C 3-8 cycloalkyl group
- R 3 is a substituent
- n is 0 or 1
- Ring A is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and an oxo group
- Ring B is a halogen atom, a cyano group and a substituent.
- a 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from optionally substituted C 1-6 alkyl groups (provided that (4-ethylpiperazin-1-yl) (2 -(Pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (excluding 2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone), Compound (I).
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is a substituted C 1-2 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 alkyl group, —CO—R 2 , or —SO 2 —R 3
- R 2 is optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or optionally substituted, A C 3-8 cycloalkyl group
- R 3 is a substituent
- n is 0 or 1
- Ring A is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and an oxo group
- Ring B is a halogen atom, a cyano group and a substituent.
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) (eg, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuryl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl) ), (iii) a C 3-8
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (ii) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from:
- a heterocyclic group eg, pyrazolyl, morpholinyl, pyridyl
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from: (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), Pyrazinyl group and thiazolyl group, (iii
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (ii) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from: (iv) a pyrazolyl, morpholinyl or pyridyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl), or (v) mono- or di-C 1-6
- An alkyl-amino group eg, dimethylamino
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) a cyano group, and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a pyrazine ring each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- ( Pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), Pyrazinyl group and thiazolyl group, (iii) cyclopropyl group, (i
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (ii) a cyclopropyl group, (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) a cyano group, and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a pyrazine ring each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- ( Pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a cyano group, and (c) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group, a tetrahydrofuryl group, an isoxazolyl group, a pyrimidinyl group, each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), Pyrazinyl group and thiazolyl group, (iii) cyclopropyl group, (i
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (ii) a cyclopropyl group, (iii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, fluorine atom)
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) a cyano group, and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
- a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring or a pyrazine ring each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: Compound (I).
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from: (ii) a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) (preferably an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl)) ,
- a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl
- substituents selected from: (iii) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl)
- a heterocyclic group which may be substituted eg, pyrazolyl, morpholinyl).
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups , Piperidine, piperazine)); and ring B is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A 6-membered aromatic ring (eg, benzene, pyridine, pyrazine) which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- ( Pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (excluding 2- (pyrimidin-4-yl)
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group and a thiazolyl group each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (iii) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl) and (iv) substituted with 1 to 3 substituents selected from morpholinylcarbonyl A good C
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (iii) a pyrazolyl optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl).
- Group or morpholinyl group is
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A benzene ring, a pyridine ring or a pyrazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (4-ethylpiperazin-1-yl) (2- (pyrimidine-4 -Yl) phenyl) methanone and (4-methylpiperazin-1-yl) (excluding 2- (pyrimidin-4-yl) phenyl) methanone), Compound (I).
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a
- X is a carbon atom or a nitrogen atom
- Y is —O—, —CH 2 —, —CO— or —SO 2 —
- Z is CH or N
- R 1 is (1) (i) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (ii) a pyridyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group and a thiazolyl group each optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), (iii) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl), and (iv) C 1 substituted with 1 to 3 substituents selected from morpholinylcarbonyl A
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- R 3 is (i) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), (ii) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) a halogen atom (eg, a fluorine atom)
- a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (iii) a pyrazolyl optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl).
- Group or morpholinyl group is
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups; and ring B is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A benzene ring, a pyridine ring or a pyrazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from: Compound (I).
- Ring A is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) a pyrrolidine ring, piperidine ring or piperazine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups
- ring B is (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), and (2) C 1-6 alky
- salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
- examples include salts.
- the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
- Examples include salts with ethylenediamine and the like.
- Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
- salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
- inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
- a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
- organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- the compound of the present invention and its starting compound can be produced by a method known per se, for example, by the method shown in the following scheme.
- room temperature usually indicates 0 to 40 ° C.
- each symbol in the chemical structural formula described in the scheme is as defined above unless otherwise specified.
- the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of this invention compound etc. are mentioned, for example.
- the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be easily purified.
- a commercially available product can be used as it is.
- the ring in formula (I) has a substituent
- the corresponding precursor also has the same substituent.
- the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, or a heterocyclic group
- these groups may be protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like.
- the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
- Introduction or removal of these protecting groups a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) The method according to And so on.
- the protecting group is preferably, for example, tert-butyl carbamate group, benzyl carbamate group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, methyl group, ethyl group, tert-butyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyl.
- Examples thereof include a dimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and a triisopropylsilyl group.
- Examples of the substituent represented by PG 1 include a hydrogen atom, a tert-butyl carbamate group, a benzyl carbamate group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
- Each step described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending the raw material compound in an appropriate solvent before the reaction.
- one type of solvent may be used alone, or two or more types of solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
- Specific examples of the solvent used in the production method of the compound of the present invention include the following. Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, tert-amyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
- Aromatic hydrocarbons such as 1,2-dimethoxyethane: Saturated hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene: Amides such as cyclohexane and hexane: N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric Halogenated hydrocarbons such as triamide and N-methylpyrrolidone: Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like Nitriles: acetonitrile, propionitrile and the like sulfo Oxides: Organic bases such as dimethyl sulfoxide: Acid anhydrides such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine: Organic acids
- Inorganic bases Basic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide: Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
- Organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl Amine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0]
- Metal alkoxides such as -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole: sodium methoxide, sodium ethoxide, Potassium tert-butoxide, etc.
- Metallic hydrides Metal amides such as sodium hydride and potassium hydride: Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and other organic lithium reagents: methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert -Butyllithium, etc.
- Specific examples of the acid or acid catalyst used in the production method of the compound of the present invention include the following.
- Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
- Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, Lewis acids such as p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid: boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
- the compound (I) of the present invention can be synthesized according to the production method described below.
- the symbols in each general formula in the reaction formula have the same meanings as above unless otherwise specified.
- LG 1 to LG 3 represent a leaving group
- PG 1 represents an amino-protecting group
- Ra represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
- 2 R a may be combined to form a ring such as 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
- R 5 is a hydrogen atom or the above
- R 6 represents a substituent selected from Substituent Group A
- R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-5 alkyl group.
- the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” for R a is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 1-5 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-5 alkyl group” represented by R 6 is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Examples of the “leaving group” represented by LG 1 to LG 3 include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy). , Ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) and the like.
- a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
- C 1-6 alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyloxy
- Ethanesulfonyloxy trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
- LG 1 to LG 3 also contain a substituent that can be converted to a leaving group, and can be converted to the leaving group by a reaction known per se in a desired step.
- a reaction known per se in a desired step For example, when LG 1 to LG 3 are methylthio groups, they are converted to methanesulfonyl groups by an oxidation reaction.
- Compound (9) can be produced according to Step A-1 or Step A-2 or a method analogous thereto.
- the compound (9) in which Y is —O— can be produced by condensing the compound (2) in which Y is —O— with the compound (3), wherein Y is —O—, —S— or
- the compound (9) in which —NH— can be produced by condensing the compound (2) in which Y is —O—, —S— or —NH— with the compound (4), wherein Y is —SO—.
- the compound (9) in which —or —SO 2 — can be produced by condensing the compound (2) in which Y is —S— with the compound (4), followed by oxidation.
- the reaction is carried out in the presence of a mixture of a phosphine reagent and an azo compound or a phosphorane reagent.
- a phosphine reagent include triphenylphosphine and tributylphosphine.
- the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) piperidine, and the like.
- the phosphorane reagent include cyanomethylene tributylphosphorane.
- Each of the phosphine reagent and the azo compound, or the phosphorane reagent is used in an amount of about 1 to 50 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (2) in which Y is —O—.
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides or the like
- a mixed solvent or the like is preferred. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 10 min-24 hr.
- the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
- the reaction is carried out in the presence of a base or a metal catalyst as necessary.
- the base include basic salts, organic bases, alkali metal hydrides, and organic lithium reagents.
- the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (4).
- the metal catalyst examples include palladium compounds (eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)). , [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.] or a copper compound [eg, copper (I) iodide, copper (I) bromide, etc.].
- the metal catalyst is used in an amount of about 0.000001 to 10 mol per 1 mol of compound (4).
- Metal catalysts include phosphine ligands (eg triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tri-tert-butylphosphine, etc.) or amine ligands (eg: 2-methylquinolin-8-ol, 1,10-phenanthroline, 1,2-diaminocyclohexane, N, N′-dimethyl-1,2-ethanediamine and the like.
- phosphine ligand or an amine ligand is used, it is used in an amount of about 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (4).
- the compound (2) in which Y is —O—, —S— or —NH— is used in an amount of about 0.8 to 10 mol per 1 mol of the compound (4).
- a metal catalyst unstable to oxygen it is preferable to carry out the reaction in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, A sulfoxide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
- reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
- the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C.
- microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
- Compound (2), (3), or (4) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
- Step A-2 The compound (9) in which Y is —CH 2 — can be produced by condensing the compound (5) and the compound (6), and the compound (9) in which Y is —CO— ) And compound (7) can be produced by condensation, and compound (9) wherein Y is —SO 2 — can also be produced by condensation between compound (5) and compound (8). it can.
- the reaction is carried out in the presence of a base.
- the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like. The base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (6).
- Compound (5) is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (6).
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, A sulfoxide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
- the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 100 hr.
- the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
- microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
- a reactive derivative thereof can be used as the compound (7).
- the reactive derivative include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc .; mixed acid anhydrides with acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc .; acid azides; Active esters such as acid esters, diphenoxyphosphates, p-nitrophenyl esters, 2,4-dinitrophenyl esters, esters with 1-hydroxybenzotriazole; 2-pyridylthioesters, 2-benzothiazolylthioesters, etc. And active thioesters.
- the compound (5) may be directly reacted with the carboxylic acid (7) in the presence of a suitable condensing agent.
- the condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride; Azolides such as'-carbonyldiimidazole; dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene; 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1 2-halogenopyridinium salts such as methylpyridinium iodide; phosphorylcyanides such as diethylphosphoryl cyanide; 2- (7-azabenzotriazol-1-yl)
- the reaction is considered to proceed through a reactive derivative of carboxylic acid (7).
- the carboxylic acid (7) or a reactive derivative thereof is usually used in an amount of about 0.8 to 5 mol per 1 mol of the compound (5).
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- a solvent such as a base or a mixed solvent thereof is preferred.
- the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing them from the reaction system.
- a deoxidizer include basic salts and organic bases.
- basic salts, organic bases, and the like can be used.
- the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
- reaction may be carried out in the same manner as in the case of condensing compound (5) and compound (7).
- Compound (5), (6), (7), or (8) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
- the compound (12) can be produced by condensing the compound (9) and the compound (10), or the compound (12) in which Z is N is obtained by condensing the compound (9) and the compound (11). Can also be manufactured.
- the condensation reaction is carried out by reacting compound (9) and compound (10) or compound (9) and compound (11) in the presence of a metal catalyst.
- the metal catalyst include palladium compounds (eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)).
- Palladium (II) acetate and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene complex etc.] are preferred.
- the metal catalyst is used in an amount of about 0.000001 to 1.0 mol per 1 mol of compound (9).
- the metal catalyst can be used with a phosphine ligand. When a phosphine ligand is used, it is used in an amount of about 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (9).
- Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tri-tert-butylphosphine and the like.
- the reaction is usually performed in the presence of a base.
- the base include inorganic bases and basic salts.
- the reaction can be carried out by adding an additive such as copper (I) cyanide or copper (I) bromide.
- Compound (10) or Compound (11) is used in an amount of about 0.8 to 10 mol per 1 mol of compound (9).
- the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (9).
- the additive is used in an amount of about 0.000001 to 5.0 mol per 1 mol of compound (9).
- an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
- This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
- a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
- a solvent for example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, water Or a mixed solvent thereof.
- the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
- the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
- microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
- Compound (9), (10), or (11) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
- Step A-4) Compound (13) can be produced by removing protecting group PG 1 of compound (12). Removal of the protecting group, a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) according to the method as described in, Just do it. Compound (12) can also be produced by a method known per se and a method analogous thereto.
- the compound (I) of the present invention in which R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group can be produced from the compound (13) and the compound (14) by a reductive amination reaction, or the compound ( It can also be produced by condensing 13) and compound (15).
- the compound (I) of the present invention in which R 1 is —CO—R 2 can be produced by condensing the compound (13) and the compound (16), wherein R 1 is —SO 2 —R 3.
- Invention compound (I) can be produced by condensing compound (13) and compound (17). When condensing compound (13) and compound (14), the reaction is carried out in the presence of a reducing agent.
- Compound (14) is used in an amount of about 1 mol to large excess, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (13).
- the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, metal hydride complex such as lithium aluminum hydride, diborane, and the like. About 0.3 mol to a large excess, preferably about 1 to 10 mol is used.
- the reaction can be carried out by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium or Raney nickel, electrolytic reduction using lead or platinum as a cathode, or the like.
- reaction time is usually about 0.5 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
- the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
- the reaction may be performed by a method similar to the method of reacting the compound (5) and the compound (6).
- the reaction may be performed by a method similar to the method of reacting the compound (5) and the compound (7).
- the reaction may be performed by a method similar to the method of reacting the compound (5) and the compound (8).
- Compound (13) can be produced by the method described in (Step A-4) above, a method known per se or a method analogous thereto. Alternatively, a commercially available compound (13) may be used as it is. Compounds (14), (15), (16) and (17) may be commercially available products, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
- the starting compound and / or production intermediate of the compound (I) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved.
- the compound (I) or the like may be formed. Salts similar to good salts are used.
- the configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc. when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
- the isomerization of the double bond can be advanced by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst to obtain a corresponding pure isomer.
- Compound (I) may have a stereoisomer depending on the type of substituent, and the present invention includes both the isomer and a mixture thereof.
- each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof.
- Compound (I) can be synthesized by combining these compounds.
- the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
- compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired.
- the compound (I) is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
- Compound (I) may be used as a prodrug.
- a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
- a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (
- compound (I) can be produced from compound (I) by a method known per se.
- the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
- compound (I) and prodrugs thereof may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
- compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
- compound (I) when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
- Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- Compound (I) may be any of hydrate, non-hydrate, solvate and solvate.
- Compounds labeled with isotopes are also encompassed in compound (I).
- a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
- a co-crystal or a co-crystal salt is two or more unique at room temperature, each having different physical properties (e.g., structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
- the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
- Compound (I) may be used as a PET (Positron Emission Tomography) tracer.
- the compound of the present invention has low toxicity and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to make a pharmaceutical composition, so that a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
- a mammal eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys
- the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
- excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
- excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
- lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
- Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
- disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
- Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
- solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates; polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
- surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
- polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy
- Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
- buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate.
- a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
- Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
- Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
- the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
- water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
- water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
- natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
- Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
- Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges.
- Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
- compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
- the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
- the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
- an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
- coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
- sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
- water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
- enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
- cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
- methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
- Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
- sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
- cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
- the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
- the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases or as diagnostic agents.
- toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
- mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats
- the compound of the present invention has an excellent CH24H inhibitory action, and can suppress neuronal cell death, A ⁇ increase, brain inflammation and the like. Therefore, the compound of the present invention is useful for prevention, symptom improvement, progression inhibition or treatment of diseases involving hyperfunction of CH24H, for example, neurodegenerative diseases.
- neurodegenerative disease means a disease accompanied by degeneration of neural tissue.
- neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and disorders associated with brain injury (eg, traumatic brain injury) Or complications, post-concussion syndrome, infant shake syndrome, cerebral infarction, glaucoma, neurodegenerative hearing loss, frontotemporal dementia, spinal cord injury, Lewy body dementia, and the like.
- the compound of the present invention can be used for diseases in which hyperfunction of CH24H is involved, such as epilepsy, schizophrenia, convulsions, migraine, hepatic encephalopathy, age-related macular degeneration, pain (eg, neuropathic pain, inflammatory pain ), Threatening disorder, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, substance use disorder, schizophrenia, palatal tremor, phantom limb pain, autism, opioid dependence, prevention of systemic lupus erythematosus, improvement of symptoms, Useful for growth inhibition or treatment.
- diseases in which hyperfunction of CH24H is involved such as epilepsy, schizophrenia, convulsions, migraine, hepatic encephalopathy, age-related macular degeneration, pain (eg, neuropathic pain, inflammatory pain ), Threatening disorder, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, substance use disorder, schizophrenia, palatal tremor, phantom limb pain, autism, opioid dependence, prevention of systemic lupus erythematosus
- the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
- the dose when administered orally to an adult patient (body weight 60 kg), the dose is usually about 0.01 to 100 mg / kg. kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this amount is desirably administered once to three times a day.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be appropriately used in combination with drugs or treatment methods usually used for those diseases.
- examples of the drug used in combination with the compound of the present invention include, for example, an acetylcholinesterase inhibitor (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil), an anti-dementia drug (eg, memantine), ⁇ -amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitor, ⁇ -secretase inhibitor (eg, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy
- ⁇ -secretase inhibitor eg., PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368) (Japanese Patent Publication No. 11-514333), PPI-558 (Japanese Patent Publication No. 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J.
- ⁇ -amyloid vaccine eg, ⁇ -amyloidase, etc.
- brain function stimulants eg, aniracetam, nicergoline
- Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, bromocriptene, pergolide, talipexol, pripepexol) , Cabergoline, adamantadine), monoamine oxidase (MAO) inhibitor Eg, deprenyl, sergiline (selegiline), remasemide, riluzole), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperidene), COMT inhibitors (eg, entacapone)], amyotrophic lateral sclerosis therapeutic agent (eg, Riluzole, etc., neurotrophic factor), abnormal behavior associated with dementia progression, therapeutic agents such as epilepsy (eg, epilepsy (eg, epile
- the compound of the present invention may be used in combination with the following concomitant drugs: (1) Diabetes therapeutic agents: For example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin sensitizer (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), tessaglitazar (Tesaglitazar), Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, carboglisose) Migri , Emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg,
- aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112
- neurotrophic factors and their increasing agents eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion enhancer described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)
- nerve regeneration promoter eg, Y-128
- PKC inhibitor eg, ruboxistaurin mesylate
- AGE inhibitor eg, ALT946, pimagedin
- Pyratoxatin N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridox
- statin compounds eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
- squalene synthase inhibition Agents eg, lapaquistat acetate or salts thereof
- fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
- ACAT inhibitors eg, Avasimibe, eflucimibe
- Anion exchange resins eg, cholestyramine
- ethyl icosapentate plant sterols (eg, soysterol)
- Gamma oryzanol ⁇ -oryzanol
- Antihypertensive agents For example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1-[[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carvone Acid, azilsartan, azilsartan medoxomil), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 06
- Anti-obesity agents For example, central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampifepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonists; 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, cetiristat), ⁇ 3 agonists (eg, AJ-9677, AZ40140) , Peptide appetite suppressants (eg
- xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
- thiazide-based preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide , Methiclotiazide
- anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene
- carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide
- chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
- azosemide isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide and the like
- Chemotherapeutic agents For example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or neofluturon are preferred.
- Immunotherapeutic agents For example, microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), immunopotentiating polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
- microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
- immunopotentiating polysaccharides eg, lentinan, schizophyllan, krestin
- cytokines obtained by genetic engineering techniques
- IL Interferon, interleukin (IL)
- colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, ery
- Antithrombotic agents For example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (eg, urokinase, tisokinase, Andreteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
- heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
- warfarin eg, warfarin potassium
- antithrombin drug eg, argatroban
- thrombolytic agent eg, urokinase, t
- Cachexia-improving drugs For example, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol.
- carbohydrate steroids eg, dexamethasone
- metoclopramide drugs e.g., metoclopramide drugs
- tetrahydrocannabinol drugs the literature is the same as above
- fat metabolism improvers eg, eicosapentaene
- growth hormone IGF-1
- cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6
- Oncosta Examples include antibodies to tin M.
- the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
- the compound of the present invention when applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biopharmaceutical (eg, antibody, vaccine preparation), and also applied as a combination therapy in combination with a gene therapy method or the like. Is also possible.
- a biopharmaceutical eg, antibody, vaccine preparation
- antibody and vaccine preparation examples include vaccine preparation against angiotensin II, vaccine preparation against CETP, CETP antibody, antibody against TNF ⁇ antibody and other cytokines, amyloid ⁇ vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine (eg, DIAPEP-277 from Peptor) )
- type 1 diabetes vaccine eg, DIAPEP-277 from Peptor
- antibodies or vaccine preparations against cytokines, renin / angiotensin enzymes and their products antibodies or vaccine preparations against enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, blood coagulation / Examples include antibodies or vaccines related to enzymes and proteins involved in the fibrinolytic system, antibodies to vaccines related to sugar metabolism and insulin resistance, and vaccine preparations.
- GH growth factor
- IGF insulin growth factor
- Examples of gene therapy methods include cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, G proteins, G protein-coupled receptors, and genes using genes related to the phosphorylase, DNA such as NF ⁇ B decoy, etc.
- organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, pancreas regeneration, blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells), and artificial organs using tissue engineering (eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet).
- bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells
- tissue engineering eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
- the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
- room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
- the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. % Indicates% by weight unless otherwise specified.
- silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used.
- HPLC high performance liquid chromatography
- octadecyl-bonded silica gel was used.
- the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
- THF Tetrahydrofuran
- DME 1,2-Dimethoxyethane
- DMF N, N-dimethylformamide
- DMA N, N-dimethylacetamide
- DMSO Dimethyl sulfoxide
- Electrospray ionization APCI Atmospheric pressure chemical ionization
- M Molar concentration
- IPE Diisopropyl ether
- WSC 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide
- HATU 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- HPLC high-performance liquid chromatography
- Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
- DIPEA N, N-Diisopropylethy
- molecular ion peaks [M] +, [M + H] + , [MH] -, etc.
- a peak from which a -butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated may be observed.
- a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
- a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
- the elemental analysis value (Anal.) Is the calculated value (Calcd) and the measured value (Found).
- Example 1 1-Benzyl-4- (5-methyl-2- (pyridin-4-yl) benzoyl) piperazin-2-one A) Methyl 5-methyl-2- (pyridin-4-yl) benzoate Methyl 2-bromo-5-methylbenzoate (5.2 g), pyridine-4-boronic acid (4.2 g), sodium carbonate (4.8 g) , Pd (PPh 3 ) 4 (1.3 g), water (10 mL) and DME (50 mL) were heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered using silica gel.
- Example 4 3-((1-Benzylpiperidin-4-yl) oxy) -2,4'-bipyridine
- 1-benzylpiperidin-4-ol 3.5 g
- 2-chloropyridin-3-ol 2.0 g
- triphenyl Diisopropyl azodicarboxylate 40% toluene solution) (13 mL) was added to a mixture of phosphine (6.1 g) and THF (50 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight.
- the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
- Example 9 tert-butyl 4- (2- (pyridin-4-yl) phenoxy) piperidine-1-carboxylate A) tert-butyl 4- (2-bromophenoxy) piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (21 g), 2-bromophenol (10 mL), triphenylphosphine (34 To a mixture of g) and THF (250 mL), diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (69 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
- Example 16 4- (2-((1-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) phenyl) pyridine
- 1M aqueous sodium hydroxide solution 20 mL
- the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
- the mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.7 g).
- Example 22 3-((1-((1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -2,4'-bipyridine
- Example 29 1-((4-Fluoro-2- (pyridin-4-yl) phenyl) sulfonyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine A) 1-((2-Bromo-4-fluorophenyl) sulfonyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine 1- (4-methoxybenzyl) piperazine (0.75 g), triethylamine (1.5 mL) and DMF (10 2-Bromo-4-fluorobenzene-1-sulfonyl chloride (1.0 g) was added to the mixture at room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
- Example 40 2-((1-((1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) oxy) -3- (pyridin-4-yl) pyrazine
- tert-butyl 4-((3-chloropyrazin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate A mixture of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.4 g) and DMF (20 mL) To the solution, sodium hydride (0.30 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes.
- 2,3-Dichloropyrazine (1.5 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours, and then stirred at room temperature overnight.
- the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.3 g).
- Example 47 3-((1- (1,3-thiazol-4-ylmethyl) piperidin-4-yl) oxy) -2,4′-bipyridine 3- (piperidin-4-yloxy) -2,4′-bipyridine (150 mg), 1,3-thiazole-4-carbaldehyde (67 mg) and THF (3 mL) were added acetic acid (0.067 mL) and sodium triacetoxyhydroborate (250 mg) and stirred at room temperature overnight. . The mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Example 54 2- (3,3-Difluoro-4-((3- (pyridin-4-yl) pyrazin-2-yl) oxy) piperidin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide A) tert-butyl 4-((3-chloropyrazin-2-yl) oxy) -3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate tert-butyl 3,3-difluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate To a mixture of (400 mg) and DMF (6.0 mL) was added sodium hydride (88 mg) at 0 ° C. and the mixture was stirred for 15 minutes.
- sodium hydride 88 mg
- Example 55 (2,4'-bipyridin-3-ylmethyl) -4- (4-fluorobenzyl) piperazin-2-one
- (2,4'-bipyridin) -3-ylmethanol Pd (PPh 3 ) 4 (0.62 g)
- (2-bromopyridin-3-yl) methanol 1.0 g
- sodium carbonate 1.7 g
- pyridine A mixture of -4-ylboronic acid (0.98 g), DME (8.0 mL) and water (1.6 mL) was microwaved at 150 ° C. for 1 hour.
- the mixture was poured into 2M aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was dried and the solvent was removed under reduced pressure.
- Example 61 3-((1-Benzylpyrrolidin-3-yl) oxy) -2,4'-bipyridine
- 1-benzylpyrrolidin-3-ol 1.6 g
- 2-chloro-3-hydroxypyridine 1.0 g
- triphenyl A mixture of phosphine (3.0 g), diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (6.1 mL) and THF (25 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
- Example 64 3-((1-((4-Methoxyphenyl) sulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) -2,4'-bipyridine
- A) 3- (Pyrrolidin-3-yloxy) -2,4'-bipyridine 3-((1-Benzylpyrrolidin-3-yl) oxy) -2,4'-bipyridine (300 mg), ammonium formate (285 mg ), 10% palladium on carbon (96 mg) and methanol (5 mL) were heated to reflux for 6 hours. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
- Example 67 (4- (2,4′-bipyridin-3-yloxy) piperidin-1-yl) (cyclopropyl) methanone 3- (piperidin-4-yloxy) -2,4′-bipyridine (70 mg), cyclopropanecarboxylic acid
- the mixture was diluted with 1M aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate and extracted with ethyl acetate.
- Example 71 3-((1-((1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) -2,4'-bipyridine 3- (pyrrolidin-3-yloxy) -2,4
- '-bipyridine 85 mg
- triethylamine 0.15 mL
- DMF 1.0 mL
- 1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride 0.051 mL
- Example 84 4- (4-Fluoro-2-((1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) pyrimidine
- 1- (4-fluoro-2-hydroxy A mixture of phenyl) ethanone (3.0 g), triphenylphosphine (7.7 g), diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (15 mL) and THF (50 mL) was stirred at room temperature for 3 hours.
- Example 85 3-((1- (morpholin-4-ylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) -2,4'-bipyridine 3- (pyrrolidin-3-yloxy) -2,4'-bipyridine (100 mg), To a mixture of triethylamine (0.17 mL) and DMF (2.0 mL) was added morpholine-4-sulfonyl chloride (120 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure.
- Example 88 4- (2-((1- (Ethylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) -4-fluorophenyl) pyridine
- 1-benzyl-3- (2-bromo-5-fluorophenoxy) pyrrolidine 1-benzylpyrrolidin-3-ol (4.3 g), 2-bromo-5-fluorophenol (3.8 g), triphenylphosphine (7.9 g)
- THF 60 mL
- diisopropyl azodicarboxylate 50% toluene solution
- Example 110 2-((1-((4-Fluorophenyl) sulfonyl) pyrrolidin-3-yl) oxy) -3- (pyridin-4-yl) pyrazine
- 2,3-Dichloropyrazine (2.0 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Example 124 3-((1- (pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl) oxy) -2,4'-bipyridine 3- (piperidin-4-yloxy) -2,4'-bipyridine (50 mg), picoline
- acetic acid 0.011 mL
- acetonitrile 1.0 mL
- sodium triacetoxyborohydride 83 mg
- Saturated sodium hydrogen carbonate was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example compounds produced according to the above methods or methods similar thereto are shown in the following table.
- MS in the table indicates actual measurement.
- Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
- Formulation Example 2 Manufacture of tablets
- Test Example 1 Construction of human type CH24H (CYP46) expression vector Plasmid DNA for expressing human type CH24H in FreeStyle 293 cells was prepared as follows. Using Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975 (Invitrogen) as a template, the following two types of synthetic DNA: 5'-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3 '(SEQ ID NO: 1), and 5'-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3 '(SEQ ID NO: 2) PCR was performed to amplify the 91-1625 bp region of human-type CH24H (BC022539). The obtained fragment was cloned using TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen). The obtained fragment was subcloned into pcDNA3.1 (+) cleaved with BamHI and XhoI to obtain human-type CH24H expression plasmid DNA (pcDNA3.1 (+) / hCH24H).
- Test Example 2 Expression of human CH24H and lysate preparation of human CH24H Human CH24H was expressed using FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen). According to the manual attached to the FreeStyle 293 Expression System, transient expression by FreeStyle293-F cells was performed using the plasmid DNA for human-type CH24H expression (pcDNA3.1 (+) / hCH24H) constructed in Test Example 1. After transfection, shaking culture was performed at 37 ° C., 8% CO 2 , 125 rpm for 2 days. The cells were collected by centrifugation and suspended in a suspension buffer (100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% Glycerol).
- a suspension buffer 100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% Glycerol).
- the suspension was crushed with a Polytron homogenizer (manufactured by Kinematica), centrifuged at 9000 ⁇ g for 10 minutes, and the supernatant was recovered. The collected supernatant was stored frozen ( ⁇ 80 ° C.) as a human-type CH24H lysate preparation.
- Test Example 3 Measurement of CH24H inhibitory activity
- CH24H inhibitory activity was measured using the human-type CH24H lysate prepared in Test Example 2, and the amount of 24-HC produced from cholesterol catalyzed by CH24H in the presence of the test compound. The measurement was carried out by comparing with the absence of the test compound. That is, a reaction buffer (0.1% BSA and Complete, 50 mM potassium phosphate containing EDTA-free, pH 7.4) and human CH24H lysate were added to the test compound solution at each concentration and mixed. Next, [ 14 C] cholesterol (53 mCi / mmol specific activity) 15 uM was added, and the CH24H reaction was carried out at 37 ° C. for 5 hours.
- Test Example 4 Quantitative test of 24HC Six-week-old female C57BL / 6N mice were used as animals (3 mice in each group). The test compound was suspended at 1 mg / mL in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose [133-14255 WAKO], and repeated oral gavage was performed once a day for 3 days after weighing the mice. Half the brain was collected 16 hours after the third administration, and the amount of 24-HC was measured. After wetting the wet weight of the brain, homogenization was performed with 4 volumes of physiological saline, and this solution was used as a brain extract.
- 24-HC contained in the brain extract was extracted with an acetonitrile solution (98% acetonitrile, 1.98% methanol, 0.02% formic acid) and quantified by HPLC. The results were shown as relative values when the average value of 24-HC amount was calculated and the control group was taken as 100%. The results are shown in Table 3 below.
- the compound of the present invention has an excellent CH24H inhibitory action, and epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic) (Brain injury, cerebral infarction, glaucoma, etc.) and schizophrenia are useful as preventive or therapeutic agents.
- neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic
- Brain injury cerebral infarction, glaucoma, etc.
- schizophrenia are useful as preventive or therapeutic agents.
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク(Aβ)の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積(神経原線維変化)、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ(AchE)阻害剤が主流である。しかし、AchE阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、AchE阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。
X1は、NまたはCR6を;
X2は、NまたはCR6を;
X3は、NまたはCR6を;
X4は、NまたはCR6を;
X5は、NまたはCR6を;
X1、X2、X3、X4およびX5の1または2個はNを;
Wは、-O-、-NH-等を;
mは、0、1、2、3または4を;
pおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、または6であって、かつ、2≦p+q≦6であり;
R1は、ハロゲン等を;
R2は、-C(=O)R5または-L2を;
R4aは、H、C1-4アルキル等を;
R4bは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、CN、OH等を;
R5は、H、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3を;
各R6は、独立して、R1、H、ハロゲン、CN、OH等;
各L2またはL3は、独立して、0、1、2または3個のR7で置換されていてもよい炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和、または不飽和3、4、5、6または7員の単環等を;
R7は、独立して、F、Cl、Br、C1-6アルキル等を示す。]
で表される化合物が記載されている。
また、ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Yは、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CO-、-SO-または-SO2-を示し;
Zは、CR4またはNを示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3を示し;
R2は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基を示し;
R3は、置換基を示し;
R4は、水素原子または置換基を示し;
nは0または1を示し;
環Aは、ハロゲン原子、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環を示し;および
環Bは、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1‐6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環を示す]
で表される化合物(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であり;
R3が、置換基であり;
nが0または1であり;
環Aが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、置換されたC1-2アルキル基、置換されていてもよいC3-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であり;
R3が、置換基であり;
nが0または1であり;
環Aが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、
(iii)C3-8シクロアルキル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)C6-14アリール基、または
(iv)C3-8シクロアルキル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-8シクロアルキル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)C3-8シクロアルキル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)C6-14アリール基、または
(iv)C3-8シクロアルキル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-8シクロアルキル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)フェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ピリジン環またはピラジン環である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩、
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩、または
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
[6] 2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。
[7] 3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
[9] コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記[8]に記載の医薬。
[10] てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、上記[8]または[9]に記載の医薬。
[11] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[10]に記載の医薬。
[12] てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]~[7]および[A]~[G]の何れかに記載の化合物またはその塩。
[13] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[12]に記載の化合物またはその塩。
[14] 上記[1]~[7]および[A]~[G]の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼの阻害方法。
[15] 上記[1]~[7]および[A]~[G]の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
[16] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[15]に記載の予防または治療方法。
[17] てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、上記[1]~[7]および[A]~[G]の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
[18] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記[17]に記載の使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1-6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C1-5アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル等を示す。
本明細書中、「C1-2アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチルを示す。
本明細書中、「C3-6アルキル(基)」とは、例えば、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2-6アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2-6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1,1-ジメチルプロプ-2-イン-1-イル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C2-6アルケニルオキシ(基)」とは、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ペンテニルオキシ、4-ペンテニルオキシ、4-メチル-3-ペンテニルオキシ、1-ヘキセニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、5-ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C2-6アルキニルオキシ(基)」とは、例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、1-ブチニルオキシ、2-ブチニルオキシ、3-ブチニルオキシ、1-ペンチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、3-ペンチニルオキシ、4-ペンチニルオキシ、1,1-ジメチルプロプ-2-イン-1-イルオキシ、1-ヘキシニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、3-ヘキシニルオキシ、4-ヘキシニルオキシ、5-ヘキシニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「ジ-C1-6アルキルアミノ(基)」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「C3-6シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
本明細書中、「C3-8シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3-6シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3-8シクロアルケニルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ(例、2-シクロプロペン-1-イルオキシ)、シクロブテニルオキシ(例、2-シクロブテン-1-イルオキシ)、シクロペンテニルオキシ(例、2-シクロペンテン-1-イルオキシ、3-シクロペンテン-1-イルオキシ)、シクロヘキセニルオキシ(例、2-シクロヘキセン-1-イルオキシ、3-シクロヘキセン-1-イルオキシ)等を示す。
本明細書中、「C4-6シクロアルカジエニル基」とは、例えば、1,3-シクロブタジエン-1-イル、1,3-シクロペンタジエン-1-イル、1,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、1,3-シクロヘキサジエン-1-イル、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル、1,5-シクロヘキサジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル等を示す。
本明細書中、「C7-14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
Xは、好ましくは炭素原子である。
Yは、好ましくは、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり、より好ましくは、-O-である。
式(I)におけるR4は、水素原子または置換基を示す。
R4で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」等が挙げられる。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール基、および
(f) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;
(8) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールオキシ基;
(13) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC7-14アラルキルオキシ基;
(14)(a) C1-6アルキル基、
(b) C3-6シクロアルキル基、
(c) C6-14アリール基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1-6アルキル基、
(b) C3-6シクロアルキル基、
(c) C6-14アリール基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル基;
(17) C1-6アルキル-カルボニル基;
(18) C2-6アルケニル-カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2-6アルキニル-カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3-8シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3-8シクロアルケニル-カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル);
(23) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3-シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3-シクロヘキセニルプロピオニル、3-シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7-14アラルキル-カルボニル基(例、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル);
(30)(a) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c) C3-8シクロアルキル-カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール-カルボニル基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2-6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2-6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3-8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3-8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6-14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2-6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2-6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3-8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3-8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2-6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2-6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3-8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3-8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6-14アリール-C1-6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル);
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル);
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシ基;
(70) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
(71) C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2-6アルキニルオキシ-カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3-8シクロアルキルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3-8シクロアルケニルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3-8シクロアルキル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノ-C1-6アルキルチオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジ-C1-6アルキルチオカルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2-メチルプロパノイルオキシ);
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基;および
(83) C1-6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1)置換基群A;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基;
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(g) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(j) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、
(d) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-14アラルキル基;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)、ピリドピリジニル(例、ピリド[2,3-b]ピリジン-3-イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
アゼチジニル(例、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン-1-イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル)、ジヒドロキノリル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)、テトラヒドロイソキノリル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル);
(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル);
(7)(a)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)C6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)スルファモイル基;
(11)チオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル);
等が挙げられる。
Zは、好ましくはCHまたはNであり、より好ましくはCHである。
R1で示される「置換されたC1-2アルキル基」は、置換可能位置に1ないし2個(好ましくは1個)の置換基を有する。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R1で示される「置換されていてもよいC3-6アルキル基」の「C3-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R3で示される「置換基」としては、R4で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル)、
(iii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(v)複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、1ないし3個の置換基で置換された)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(b)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、tert-ブトキシ)、
(iii)C6-14アリール基(例、フェニル)、または
(iv)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル)、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基(例、ジメチルアミノ)である。)である。
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル))、
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(iv)複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、1ないし3個の置換基で置換された)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(ii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)C1-6アルキル基(例、エチル)、
(ii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、または
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、モルホリニル)である。)である。
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル))、および
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、1ないし3個の置換基で置換された)C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。)である。
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、1ないし3個の置換基で置換された)C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル)である。)
である。
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくは、ピラゾリル))、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、1ないし3個の置換基で置換された)C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。)である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン))である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン)である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン)である。
[化合物A-1]
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であり;
R3が、置換基であり;
nが0または1であり;
環Aが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、置換されたC1-2アルキル基、置換されていてもよいC3-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基であり;
R3が、置換基であり;
nが0または1であり;
環Aが、ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル)、
(iii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(v)複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(b)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、tert-ブトキシ)、
(iii)C6-14アリール基(例、フェニル)、または
(iv)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル)、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基(例、ジメチルアミノ)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン))であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン)である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(b)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、tert-ブトキシ)、
(iii)C6-14アリール基(例、フェニル)、または
(iv)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基(例、ジメチルアミノ)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、tert-ブトキシ)、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基(例、ジメチルアミノ)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルコキシ基(例、tert-ブトキシ)、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基(例、ジメチルアミノ)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル))、
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(iv)複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(ii)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)C1-6アルキル基(例、エチル)、
(ii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、または
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、モルホリニル)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン))であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン)である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびチアゾリル基、
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(iv)モルホリニルカルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(ii)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)C1-6アルキル基(例、エチル)、
(ii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはモルホリニル基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)、
化合物(I)。
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびチアゾリル基、
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル)、および
(iv)モルホリニルカルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(ii)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)C1-6アルキル基(例、エチル)、
(ii)(a)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(iii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはモルホリニル基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(2)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(例、ピラゾリル)である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン))であり;かつ
環Bが、6員芳香族複素環(例、ピリジン、ピラジン)である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル))、および
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン))であり;かつ
環Bが、6員芳香環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジン)である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)フェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(iii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ベンゼン環、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくは、ピラゾリル))、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環(好ましくは、5または6員含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン、ピペリジン))であり;かつ
環Bが、6員芳香族複素環(例、ピリジン、ピラジン)である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ピリジン環またはピラジン環である、
化合物(I)。
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩、
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩、または
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常0~40℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
アルコール類:メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、2-メトキシエタノール等
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド等
有機塩基類:トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン等
酸無水物類:無水酢酸等
有機酸類:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:塩酸、硫酸等
エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン等
水
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬:メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸等
ルイス酸:三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、LG1~LG3は脱離基を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し、後者の場合において、2つのRa同士が一緒になって、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン等の環を形成していてもよく、R5は、水素原子または上記置換基群Aから選ばれる置換基を示し、R6は、水素原子または置換されていてもよいC1-5アルキル基を示す。
Raで示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R6で示される「置換されていてもよいC1-5アルキル基」の「C1-5アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
LG1~LG3で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1-6アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)等が挙げられる。また、LG1~LG3は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、LG1~LG3がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。
Yが-O-である化合物(9)は、Yが-O-である化合物(2)と化合物(3)を縮合させることによって製造することができ、Yが-O―、―S―または―NH-である化合物(9)は、Yが-O―、―S―または―NH-である化合物(2)と化合物(4)を縮合させることによって製造することができ、Yが―SO―または―SO2―である化合物(9)は、Yが―S-である化合物(2)と化合物(4)を縮合させた後、酸化することによって製造することができる。
Yが-O-である化合物(2)と化合物(3)を縮合させる場合、反応は、ホスフィン試薬とアゾ化合物との混合物、もしくは、ホスホラン試薬等の存在下行う。該ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。該アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’-(アゾジカルボニル)ピペリジン等が挙げられる。該ホスホラン試薬としては、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。ホスフィン試薬とアゾ化合物のそれぞれ、もしくは、ホスホラン試薬は、Yが-O-である化合物(2)1モルに対し約1~50モル、好ましくは約1~10モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分~100時間、好ましくは10分~24時間である。反応温度は通常0~100℃、好ましくは0~60℃である。
Yが-O―、―S―または―NH-である化合物(2)と化合物(4)を縮合させる場合、反応は、必要に応じて塩基、または金属触媒の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(4)1モルに対し約1~20モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例:ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(4)1モルに対し約0.000001~10モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例:トリフェニルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、トリ-tert-ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例:2-メチルキノリン-8-オール、1,10-フェナントロリン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(4)1モルに対し、約0.01~5モル使用する。Yが-O―、―S―または―NH-である化合物(2)は化合物(4)1モルに対し約0.8~10モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分~200時間である。反応温度は好ましくは、0~200℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(2)、(3)、もしくは(4)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
Yが-CH2-である化合物(9)は、化合物(5)と化合物(6)を縮合させることによって製造することができ、Yが-CO-である化合物(9)は、化合物(5)と化合物(7)を縮合させることによって製造することができ、Yが-SO2-である化合物(9)は、化合物(5)と化合物(8)を縮合させることによっても製造することができる。
化合物(5)と化合物(6)を縮合させる場合、反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。塩基は、化合物(6)1モルに対し約1~20モル用いる。化合物(5)は、化合物(6)1モルに対し約1~20モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分~100時間である。反応温度は好ましくは、0~100℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(5)と化合物(7)を縮合させる場合、化合物(7)はその反応性誘導体を用いることができる。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物;ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド;酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物;酸アジド;ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、2,4-ジニトロフェニルエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル等の活性エステル;2-ピリジルチオエステル、2-ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(5)を適当な縮合剤の存在下、直接カルボン酸(7)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩等のN,N'-ジ置換カルボジイミド類;N,N'-カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤;2-クロロメチルピリジニウムヨージド、2-フルオロ-1-メチルピリジニウムヨージド等の2-ハロゲノピリジニウム塩;ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類;2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、O-(7-アザベンゾトリアゾールー1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレイト(TATU)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(7)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(7)もしくはその反応性誘導体は、化合物(5)1モルに対し通常約0.8~5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分~72時間である。反応温度は好ましくは、0~100℃である。
化合物(5)と化合物(8)を縮合させる場合、化合物(9)は、化合物(5)と化合物(8)またはその反応性誘導体との縮合反応によって製造することができる。反応は、化合物(5)と化合物(7)を縮合させる場合と同様の方法に従って行えばよい。化合物(5)、(6)、(7)、もしくは(8)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(12)は、化合物(9)と化合物(10)を縮合させることによって製造することができ、あるいは、ZがNである化合物(12)は、化合物(9)と化合物(11)を縮合させることによっても製造することができる。縮合反応は、化合物(9)と化合物(10)、もしくは、化合物(9)と化合物(11)を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)と1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(9)1モルに対し約0.000001~1.0モル用いる。金属触媒はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、化合物(9)1モルに対し、約0.01~5モル使用する。該ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、トリ-tert-ブチルホスフィンなどが挙げられる。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、所望によりシアン化銅(I)や臭化銅(I)などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。化合物(10)もしくは化合物(11)は、化合物(9)1モルに対し約0.8~10モル用いる。また、塩基は、化合物(9)1モルに対し約1~20モル用いる。添加剤は、化合物(9)1モルに対し約0.000001~5.0モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分~200時間である。反応温度は好ましくは0~150℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(9)、(10)、もしくは(11)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(13)は、化合物(12)の保護基PG1を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物(12)は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。
R1が置換されていてもよいC1-6アルキル基である本発明化合物(I)は、化合物(13)と化合物(14)から還元的アミノ化反応によって製造することができ、あるいは化合物(13)と化合物(15)を縮合させることによって製造することもできる。R1が-CO-R2である本発明化合物(I)は、化合物(13)と化合物(16)を縮合させることによって製造することができ、R1が-SO2-R3である本発明化合物(I)は、化合物(13)と化合物(17)を縮合させることによって製造することができる。
化合物(13)と化合物(14)を縮合させる場合、反応は還元剤の存在下行う。化合物(14)は化合物(13)1モルに対して、約1モルないし大過剰、好ましくは約1~10モル使用する。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどが挙げられ、化合物(13)1モルに対して、約0.3モルないし大過剰、好ましくは約1~10モル使用する。また、還元剤を用いるかわりに、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などにより反応を行うこともできる。反応には、化合物(13)1モルに対して、約0.1~2モルの酸(例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)を添加してもよい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、カルボン酸類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は、通常、約0.5~約72時間、好ましくは約1~約24時間である。反応温度は、通常、約-30℃~約200℃、好ましくは約0℃~約100℃である。
化合物(13)と化合物(15)を縮合させる場合、反応は、化合物(5)と化合物(6)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物(13)と化合物(16)を縮合させる場合、反応は、化合物(5)と化合物(7)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物(13)と化合物(17)を縮合させる場合、反応は、化合物(5)と化合物(8)を反応させる方法と同様の方法によって行えばよい。
化合物(13)は、上記(工程A-4)記載の方法、または自体公知の方法もしくはそれに準じた方法により製造することができる。あるいは、化合物(13)は市販品をそのまま用いてもよい。
化合物(14)、(15)、(16)および(17)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
化合物(I)のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物(I)およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PET(Positron Emission Tomography)トレーサーとして用いても良い。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
従って、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷(例、外傷性脳損傷)に伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳梗塞、緑内障、神経変性性難聴、前頭側頭型認知症、脊髄損傷、レビー小体型認知症などが挙げられる。
また、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症、痙攣、偏頭痛、肝性脳症、加齢黄斑変性、疼痛(例、神経因性疼痛、炎症性疼痛)、脅迫性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、精神分裂病、眼球口蓋振戦、幻肢痛、自閉症、オピオイド依存、全身性エリテマトーデスなどの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
さらに、CH24Hが関与する炎症が関与する疾患、例えば、AIDS関連認知症症候群、大うつ、放射線性嗜眠症候群、ダウン症、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
なお、2012年10月3日にPCT出願され公開されたWO2013/054822、2013年10月15日にPCT出願されたPCT/JP2013/078008、および2013年12月10日にPCT出願されたPCT/JP2013/083140の出願明細書にそれぞれ記載されているCH24H阻害作用を有するすべての化合物も上記に記載した神経変性疾患、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、さらにCH24Hが関与する炎症が関与する疾患、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤(以下、「併用薬剤」と略記する)としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル)、抗痴呆剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メチルビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(2’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(3’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99-2(国際公開第01/00663号))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(特表平11-514333号公報)、PPI-558(特表2001-500852号公報)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L-ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-ジメトキシ-2-[2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、5,6-ジメトキシ-2-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、6-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
(1)糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩)]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate)またはその塩)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))等が挙げられる。
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5-フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも5-フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等のインターロイキンが好ましい。
例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)等が挙げられる。
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)〔Cancer Research、第49巻、5935~5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔Journal of Clinical Oncology、第12巻、213~225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔British Journal of Cancer、第68巻、314~318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
THF :テトラヒドロフラン
DME :1,2-ジメトキシエタン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMA :N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
ESI :エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
M :モル濃度
IPE :ジイソプロピルエーテル
WSC :1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
HATU :2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
Pd(PPh3)4 :テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
DIPEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
IPA : イソプロピルアルコール
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M]+、[M+H]+、[M-H]-など) が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
1-ベンジル-4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン
A) メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-ブロモ-5-メチルベンゾアート (5.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (4.2 g)、炭酸ナトリウム (4.8 g)、Pd(PPh3)4(1.3 g)、水 (10 mL) およびDME (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m).
メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (8.8 g)、6 M塩酸 (65 mL) および酢酸 (100 mL) の混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (6.6 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]+214.3.
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩(600 mg)、ピペラジン-2-オン(360 mg)、HATU (1.4 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)およびDMF (6.0 mL) の混合物を終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39-2.40 (3H, m), 2.80-4.13 (6H, m), 7.24-7.49 (5H, m), 7.88-7.99 (1H, m), 8.57-8.62 (2H, m).
4-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-2-オン(150 mg)、ベンジルブロミド(0.10 mL)およびDMF(2.0 mL)の混合物に水素化ナトリウム(31 mg)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルを用いて濾過し、HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) )で精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.48 (3H, m), 2.90-4.67 (8H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.21-7.40 (8H, m), 8.58-8.63 (2H, m).
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-クロロピリジン
1-ベンジルピペリジン-4-オール (3.5 g)、 2-クロロピリジン-3-オール (2.0 g)、トリフェニルホスフィン (6.1 g) およびTHF (50 ml) の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)(13 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.03 (4H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.36-4.46 (1H, m), 7.12-7.36 (7H, m), 7.98 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2-クロロピリジン (540 mg)、ピリジン-4-イルボロン酸 (330 mg)、 Pd(PPh3)4(100 mg) 、炭酸ナトリウム(570 mg) 、DME (3.0 ml) および水 (0.6 ml) の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.92 (2H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 2.23-2.41 (2H, m), 2.51-2.70 (2H, m), 3.49 (2H, s), 4.34-4.50 (1H, m), 7.21-7.37 (7H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.4, 1.3 Hz), 8.63-8.71 (2H, m).
tert-ブチル 4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチル 4-(2-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(21 g)、2-ブロモフェノール(10 mL)、トリフェニルホスフィン(34 g)およびTHF(250 mL)の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート(40% トルエン溶液)(69 mL)を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.81-1.92 (4H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
tert-ブチル 4-(2-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.0 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(690 mg)、 Pd(PPh3)4(320 mg) 、炭酸ナトリウム(1.8 g) 、DME (9.4 mL) および水 (1.9 mL) の混合物を150℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (820 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.66-1.93 (4H, m), 3.13-3.63 (4H, m), 4.49 (1H, m), 6.87-7.19 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 8.52-8.73 (2H, m).
フェニル(4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン
A) 4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-(ピリジン-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.1 g)および5-10%塩化水素/メタノール(30 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取し、IPAおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.3 g) を得た。更に濾液を減圧下留去し、IPAおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.96 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 4.78-4.91 (1H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.66 (2H, m), 8.20 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.16 (1H, brs), 9.36 (1H, brs).
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩(300 mg)、トリエチルアミン(0.64 mL)ならびにDMF(3.0 mL)の混合物に塩化ベンゾイル(0.13 mL)を室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (4H, brs), 3.13-4.00 (4H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.33-7.41 (7H, m), 7.47 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz).
4-(2-((1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリジン
A) 4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン 二塩酸塩(2.3 g)に1M 水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, brs), 1.55-1.70 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 6.97-7.09 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 8.57-8.66 (2H, m).
4-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン(220 mg)およびアセトニトリル(4.0 mL)の混合物に1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(110 mg)を加え、室温で10分間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(370 mg)および酢酸(0.10 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.78 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.43-2.75 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.83 (1H, m),6.91 (1H, m), 6.95-7.13 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.41-7.56 (2H, m), 8.38-8.71 (2H, m).
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン
3-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン(440 mg)、ギ酸アンモニウム(400 mg)、10%パラジウム炭素(140 mg)およびメタノール(5.0 mL)の混合物を6時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.78 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.72 (2H, ddd, J = 12.4, 8.7, 3.3 Hz), 2.98-3.13 (2H, m), 4.39-4.54 (1H, m), 7.21-7.41 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.68 (2H, d, J = 6.0 Hz).
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(100 mg) およびアセトニトリル(2.0 mL)の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(43 mg)を加え、10分間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(170 mg)および酢酸(0.045 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(170 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(61 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.29-4.56 (1H, m), 7.14-7.47 (4H, m), 7.70-8.01 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.53-8.91 (2H, m).
1-((4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン
A) 1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン
1-(4-メトキシベンジル)ピペラジン(0.75 g)、トリエチルアミン(1.5 mL)およびDMF (10 mL)の混合物に2-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド(1.0 g)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.52 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.09-7.22 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz).
1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン(500 mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(210 mg)、Pd(PPh3)4(65 mg)、炭酸ナトリウム(360 mg)、DME(2.5 mL)および水(0.50 mL)の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (430 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.27 (4H, m), 2.76-2.86 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 9.1, 5.7 Hz), 8.61-8.68 (2H, m).
2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
A) tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1.4 g)およびDMF(20 mL)の混合物に水素化ナトリウム(0.30 g)を0℃で加え、20分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン(1.5 g)を加え、90℃で5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.70-1.91 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.60-3.84 (2H, m), 5.30 (1H, m), 7.95 (2H, m).
tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.3 g)、炭酸ナトリウム(1.3 g)、Pd(PPh3)4(0.24 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(0.76 g)、DME (7.0 mL) および水(1.4 mL)の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.54 (9H, m), 1.85 (2H, m), 1.95-2.18 (2H, m), 3.22-3.52 (2H, m), 3.58-3.85 (2H, m), 5.42 (1H, m), 7.91-8.05 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.29 (1H, m), 8.60-8.83 (2H, m).
tert-ブチル 4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.0 g)および5%塩化水素/メタノール (10 g)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (640 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (2H, m), 1.96-2.29 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 5.35 (1H, m), 7.93-8.07 (2H, m), 8.12 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.61-8.89 (2H, m).
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン(210 mg)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(90 mg)およびTHF(4.0 mL)の混合物に酢酸(0.094 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(350 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサン/ジエチルエーテルで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91 (2H, m), 2.02-2.24 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (2H, brs), 3.45 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.28 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.91-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, dm), 8.26 (1H, m), 8.56-8.82 (2H, m).
3-((1-(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(150 mg)、1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド(67 mg)およびTHF(3 mL)の混合物に酢酸(0.067 mL)およびナトリウム トリアセトキシヒドロボラート(250 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた油状物をヘキサンで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-2.20 (4H, m), 2.25-2.79 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 7.08-7.38 (3H, m), 7.89 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.52-8.88 (3H, m).MS (API+): [M+H]+ 353.1
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
A) tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg)およびDMF(6.0 mL)の混合物に水素化ナトリウム(88 mg)を0℃で加え、その混合物を15分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン(250 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.52 (9H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.56-3.91 (2H, m), 3.91-4.28 (1H, m), 5.60 (1H, m), 8.02 (2H, s).
tert-ブチル 4-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート(440 mg)、Pd(PPh3)4(73 mg)、炭酸ナトリウム(400 mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(230 mg)、DME(2.5 mL)および水(0.50 mL)の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.51 (9H, s), 1.95-2.11 (1H, m), 2.16 (1H, brs), 3.52 (2H, m), 3.72-3.93 (2H, m), 5.46-5.82 (1H, m), 7.79-8.02 (2H, m), 8.14 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.60-8.82 (2H, m).
tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(340 mg)および5%塩化水素/メタノール (3.1 g)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.94 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.62-3.19 (4H, m), 5.50-5.81 (1H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.49 (1H, m), 8.62-8.85 (2H, m).
2-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン(120 mg)、炭酸カリウム(110 mg)、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(48 mg)およびTHF(3.0 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた油状物を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させ、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.37 (2H, m), 2.64-2.88 (2H, m), 2.90-3.23 (7H, m), 3.38 (1H, s), 3.51-4.11 (1H, m), 4.76 (1H, s), 5.46-5.81 (1H, m), 7.90-8.07 (2H, m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.27-8.44 (1H, m), 8.62-8.87 (2H, m).
1-(2,4'-ビピリジン-3-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-2-オン
A) (2,4'-ビピリジン)-3-イルメタノール
Pd(PPh3)4(0.62 g)、(2-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(1.0 g)、炭酸ナトリウム(1.7 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(0.98 g)、DME(8.0 mL)および水(1.6 mL)の混合物を150℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を2M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を温メタノールで洗浄し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18 (1H, s), 4.71 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.98 (1H, m), 8.67 (1H, m), 8.69-8.74 (2H, m).
(2,4'-ビピリジン)-3-イルメタノール(360 mg)および塩化チオニル(2.8 mL)の混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物にトルエンを加え、0℃で20分撹拌した。混合物を濾取し、得られた固体にメタノールおよびシリカゲル(NH)を加え、濾過し、濾液を減圧下留去して、3-(クロロメチル)-2,4'-ビピリジン(420 mg)を得た。tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(410 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(150 mg)を0℃で加え、15分撹拌した。混合物に上記で得られた3-(クロロメチル)-2,4'-ビピリジン(420 mg)のDMF (4 mL)溶液を滴下した。混合物を0℃から室温に昇温させながら、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (390 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.03 (2H, m), 3.34-3.63 (3H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.37 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, m), 8.66 (1H, m), 8.69-8.79 (2H, m).
tert-ブチル 4-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(73 mg)および5%塩化水素/メタノール (720 mg)の混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水および2M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (25 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+269.2
1-((2,4'-ビピリジン)-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン(80 mg)、4-フルオロベンズアルデヒド(37 mg)およびTHF(3.0 mL)の混合物に酢酸(0.034 mL)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(130 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)およびHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) )で精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(4.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.65 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.50 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.85-7.06 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.64 (1H, m), 8.69-8.80 (2H, m).
3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリジン
1-ベンジルピロリジン-3-オール(1.6 g)、2-クロロ-3-ヒドロキシピリジン(1.0 g)、トリフェニルホスフィン(3.0 g)、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)(6.1 mL)およびTHF(25 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.10 (1H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.65-2.82 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J = 10.5, 6.3 Hz), 3.69 (2H, s), 4.84 (1H, tt, J = 6.8, 3.4 Hz), 7.04-7.19 (2H, m), 7.21-7.39 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz).
Pd(PPh3)4(0.20 g)、3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2-クロロピリジン(1.0 g)、炭酸ナトリウム(1.1 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(0.64 g)、DME(10 mL)および水(2.0 mL)の混合物を150℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、その一部をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (10mM NH4HCO3含有系))で精製し、標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.08 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.63 (1H, td, J= 8.3, 5.7 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 10.5, 5.9 Hz), 3.56-3.78 (2H, m), 4.80-4.97 (1H, m), 7.17-7.30 (3H, m), 7.31-7.35 (4H, m), 7.91-7.98 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.3, 1.5 Hz), 8.63-8.73 (2H, m).
3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
A) 3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン
3-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4’-ビピリジン(300 mg)、ギ酸アンモニウム(285 mg)、10%パラジウム炭素(96 mg)およびメタノール(5 mL)の混合物を6時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.21 (2H, m), 2.95 (1H, ddd, J = 11.2, 8.3, 5.3 Hz), 3.06-3.24 (3H, m), 4.91 (1H, ddt, J = 6.3, 4.4, 2.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 3.6, 2.3 Hz), 8.60-8.73 (2H, m).
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(80 mg)、トリエチルアミン(0.14 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物にp-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(75 mg)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体をエタノール/IPEで再結晶して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.21 (2H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 9.4, 7.1, 3.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11.8, 4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.81-4.94 (1H, m), 6.81-6.88 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.58-7.72 (4H, m), 8.37 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz), 8.52-8.64 (2H, m).
(4-(2,4'-ビピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(70 mg)、シクロプロパンカルボン酸(0.033 mL)、HOBt無水物 (56 mg)、WSC塩酸塩(79 mg)およびDMF (1.0 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を1M 水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (61 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.80 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.79-2.02 (4H, m), 3.66 (4H, brs), 4.63 (1H, tt, J = 6.4, 3.4 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 4.3, 1.5 Hz), 8.66-8.73 (2H, m).
3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(85 mg)、トリエチルアミン(0.15 mL)およびDMF (1.0 mL) の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(0.051 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (89 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.19 (2H, m), 3.20 (1H, td, J = 9.6, 7.0 Hz), 3.31-3.40 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.74 (3H, s), 5.12 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.68-7.78 (3H, m), 8.28-8.36 (2H, m), 8.55-8.64 (2H, m).
4-(4-フルオロ-2-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン
A) 1-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)エタノン
1-ベンジルピロリジン-3-オール(4.1 g)、1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(3.0 g)、トリフェニルホスフィン(7.7 g)、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液)(15 mL)およびTHF(50 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (3.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 2.56-2.68 (4H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J = 10.5, 6.0 Hz), 3.60-3.74 (2H, m), 4.83-4.94 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 6.62-6.72 (1H, m), 7.28-7.37 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz).
1-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)エタノン(3.6 g)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20 mL)およびアセトニトリル(20 mL)の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣とn-ブチルアルコール(20 mL)、DIPEA(20 mL)およびホルムアミジン アセタート(7.2 g)の混合物を110℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.06 (1H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.61 (1H, td, J = 8.4, 5.8 Hz), 2.77-2.88 (2H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 4.90 (1H, ddt, J = 7.6, 5.4, 2.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 10.7, 2.4 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 7.99-8.13 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, s).
4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリミジン(2.1 g)、ギ酸アンモニウム(1.9 g)、10%パラジウム炭素(0.63 g)およびメタノール(20 mL)の混合物を1時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (0.91 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.88 (1H, m), 1.96-2.14 (1H, m), 2.45 (1H, brs), 2.71-2.84 (1H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 4.95-5.13 (1H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.99-8.11 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.3 Hz).
4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリミジン(100 mg)、トリエチルアミン(0.16 mL)およびDMF(2.0 mL)の混合物に1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(77 mg)を0℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.22 (2H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 12.1, 4.5 Hz), 3.72 (3H, s), 5.14 (1H, brs), 6.91-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.61-7.76 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.1 Hz).
3-((1-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(100 mg)、トリエチルアミン(0.17 mL)およびDMF(2.0 mL)の混合物にモルホリン-4-スルホニルクロリド(120 mg)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.20 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.95-3.08 (4H, m), 3.33-3.57 (7H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 5.25 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.86-7.94 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz), 8.59-8.69 (2H, m).
4-(2-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン
A) 1-ベンジル-3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピロリジン
1-ベンジルピロリジン-3-オール(4.3 g)、2-ブロモ-5-フルオロフェノール(3.8 g)、トリフェニルホスフィン(7.9 g)およびTHF(60 mL)の混合物にジイソプロピル アゾジカルボキシラート (40% トルエン溶液)(16 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をIPE/へキサンに懸濁させ、生じた固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (6.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.10 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.64-2.81 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.73-4.85 (1H, m), 6.48-6.60 (2H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7.41-7.50 (1H, m).
1-ベンジル-3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)ピロリジン(2.1 g)、Pd(PPh3)4(0.69 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(1.1 g)、炭酸カリウム(1.2 g)、DME(12 mL)および水(3 mL)の混合物を130℃で1時間半マイクロウェーブ照射した。本反応を3バッチ行い、纏めた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (5.0 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+349.1
4-(2-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピリジン(5.0 g)、ギ酸アンモニウム(4.5 g)、10%パラジウム炭素(3.1 g)およびメタノール(50 mL)の混合物を2時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85-1.99 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 2.99-3.19 (3H, m), 4.77-4.87 (1H, m), 6.64-6.82 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 8.56-8.66 (2H, m).
4-(4-フルオロ-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリジン(200 mg)、トリエチルアミン(0.24 mL)およびTHF(2.0 mL)の混合物にエタンスルホニルクロリド(0.095 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13-2.28 (2H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.7, 4.2 Hz), 4.92-4.99 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.83 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 7.36-7.39 (2H, m), 8.61-8.65 (2H, m).
2-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(ピリジン-4-イル)ピラジン
A)tert-ブチル 3-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
1-Boc-3-ヒドロキシピロリジン(2.3 mL)およびDMF(40 mL)の混合物に水素化ナトリウム(0.69 g)を0℃で加え、30分間撹拌した。混合物に2,3-ジクロロピラジン(2.0 g)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.22 (2H, brs), 3.46-3.77 (4H, m), 5.56 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, brs).
tert-ブチル 3-((3-クロロピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.0 g)、ピリジン-4-イルボロン酸(2.4 g)、Pd(PPh3)4(1.5 g)、炭酸カリウム(2.7 g)、DME(48 mL)および水(12 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.17-2.32 (2H, m), 3.43-3.81 (4H, m), 5.65-5.76 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.14 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.67-8.81 (2H, m).
tert-ブチル 3-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.5 g)、メタノール(10 mL)および4N 塩化水素/酢酸エチル(20 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.36 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 5.76-5.84 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.78 (1H, brs), 10.20 (1H, brs).
2-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン 二塩酸塩(150 mg)、トリエチルアミン(0.33 mL)およびDMF(3.0 mL)の混合物に4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.074 mL)を0℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.30 (2H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.68-3.77 (1H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.69-7.77 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.63-8.71 (2H, m).
3-((1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジン
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2,4'-ビピリジン(50 mg)、ピコリンアルデヒド(0.022 mL)、酢酸(0.011 mL)およびアセトニトリル(1.0 mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(83 mg)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (23 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.95 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.44 (1H, dt, J = 7.3, 3.5 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54-8.60 (1H, m), 8.64-8.71 (2H, m).
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作 製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975(Invitrogen社)を鋳型として、以下の2種類の合成DNA:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(配列番号1)、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(配列番号2)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H(BC022539)の91-1625bpの領域を増幅した。得られた 断片をTOPO TA Cloning Kit(Invitrogen社)を用いてクローニングした。得られた断片 をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例1で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液(100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol)に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー(キネマチカ社製)で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結(-80 ℃)保存した。
CH24H阻害活性の測定は、試験例2で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete、EDTA-freeを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール(53mCi/mmol比活性)15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2:2:1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=4:6)を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500(富士フイルム)で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表2に示す。
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5%水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、24-HC量を測定した。
脳の湿重量を計量後、4倍容量の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる24-HCはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、24-HC量の平均値を算出後、コントロール群を100%とした時の相対値として示した。結果を以下の表3に示す。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
Xは、炭素原子または窒素原子を示し;
Yは、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CO-、-SO-または-SO2-を示し;
Zは、CR4またはNを示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、-CO-R2、または-SO2-R3を示し;
R2は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基を示し;
R3は、置換基を示し;
R4は、水素原子または置換基を示し;
nは0または1を示し;
環Aは、ハロゲン原子、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5または6員含窒素複素環を示し;および
環Bは、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい6員芳香環を示す]
で表される化合物(ただし、(4-エチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン、および(4-メチルピペラジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノンを除く)またはその塩。 - Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)C3-8シクロアルキル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)C6-14アリール基、または
(iv)C3-8シクロアルキル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C3-8シクロアルキル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、-O-、-CH2-、-CO-または-SO2-であり;
Zが、CHまたはNであり;
R1が、
(1)(i)(a)C1-6アルコキシ基、
(b)シアノ基、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびチアゾリル基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、および
(v)ピロリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基およびアゼチジニルカルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキル基、
(2)-CO-R2(式中、R2が、
(i)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)シクロプロピル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)C1-6アルコキシ基、
(iii)フェニル基、または
(iv)シクロプロピル基である。)、または
(3)-SO2-R3(式中、R3が、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)シクロプロピル基、
(iii)(a)C1-6アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、モルホリニル基またはピリジル基、または
(v)モノ-又はジ-C1-6アルキル-アミノ基である。)
であり;
nが0または1であり;
環Aが、
(1)ハロゲン原子、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環であり;かつ
環Bが、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、および
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはピラジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、炭素原子であり;
Yが、-O-であり;
Zが、CHであり;
R1が、
(1)(i)1ないし3個のC1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基およびチアゾリル基、および
(ii)モノ-又はジ-C1-6アルキル-カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)-SO2-R3(式中、R3が、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である。)であり;
nが0または1であり;
環Aが、1ないし3個のハロゲン原子でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環であり;かつ
環Bが、ピリジン環またはピラジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 3-((1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
- 2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドまたはその塩。
- 3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,4'-ビピリジンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項8記載の医薬。
- てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項10記載の医薬。
- てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼの阻害方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項15記載の予防または治療方法。
- てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項17記載の使用。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/781,963 US9598398B2 (en) | 2013-04-04 | 2014-04-03 | Heterocyclic compound |
EP14778814.5A EP2982666B1 (en) | 2013-04-04 | 2014-04-03 | Heterocyclic compound |
JP2015510140A JP6272832B2 (ja) | 2013-04-04 | 2014-04-03 | 複素環化合物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013079023 | 2013-04-04 | ||
JP2013-079023 | 2013-04-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2014163161A1 true WO2014163161A1 (ja) | 2014-10-09 |
Family
ID=51658452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2014/059892 WO2014163161A1 (ja) | 2013-04-04 | 2014-04-03 | 複素環化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9598398B2 (ja) |
EP (1) | EP2982666B1 (ja) |
JP (1) | JP6272832B2 (ja) |
WO (1) | WO2014163161A1 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015190613A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Radiolabeled compounds |
US9643957B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity |
WO2017079641A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases |
WO2017087445A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Merck Patent Gmbh | Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
JPWO2017065287A1 (ja) * | 2015-10-16 | 2018-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
JP2020532508A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
EA039638B1 (ru) * | 2016-01-06 | 2022-02-21 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3515889A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-07-31 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited | Trpv4 antagonists |
TW201825458A (zh) | 2016-09-20 | 2018-07-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | Trpv4拮抗劑 |
BR112019005416A2 (pt) | 2016-09-20 | 2019-06-18 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | antagonistas de trpv4 |
US20180130761A1 (en) * | 2016-11-09 | 2018-05-10 | Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. | Semiconductor package, manufacturing method thereof, and electronic element module using the same |
DE102017200124A1 (de) * | 2017-01-05 | 2018-07-05 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Wafer Level Packages mit integrierter oder eingebetteter Antenne |
WO2020027344A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ch24h inhibitors for mdd use |
EP3852757A1 (en) * | 2018-09-20 | 2021-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ch24h inhibitors for pain use |
WO2020243027A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Sage Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods of use |
TW202132281A (zh) | 2019-11-06 | 2021-09-01 | 南韓商柳韓洋行股份有限公司 | 吡咯啶及哌啶類化合物 |
GB202206054D0 (en) * | 2022-04-26 | 2022-06-08 | Cerevance Ltd | Novel Compounds |
CN116120261B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-01-23 | 浙大宁波理工学院 | 一种3-[(4-磺胺哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸类化合物的制备方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11514333A (ja) | 1995-03-14 | 1999-12-07 | プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | アミロイドの凝集の調節剤 |
WO2001000663A2 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
JP2001500852A (ja) | 1996-08-27 | 2001-01-23 | プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | D―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター |
WO2001014372A2 (en) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent |
WO2001082925A1 (fr) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine |
WO2001087834A1 (fr) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine |
WO2006089311A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2010110400A1 (ja) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2011143495A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Amgen Inc. | Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors |
WO2013054822A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA111010C2 (uk) | 2012-01-17 | 2016-03-10 | Астеллас Фарма Інк. | Сполука піразинкарбоксаміду |
EP2933247B1 (en) | 2012-12-11 | 2018-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
-
2014
- 2014-04-03 WO PCT/JP2014/059892 patent/WO2014163161A1/ja active Application Filing
- 2014-04-03 EP EP14778814.5A patent/EP2982666B1/en active Active
- 2014-04-03 US US14/781,963 patent/US9598398B2/en active Active
- 2014-04-03 JP JP2015510140A patent/JP6272832B2/ja active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11514333A (ja) | 1995-03-14 | 1999-12-07 | プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | アミロイドの凝集の調節剤 |
JP2001500852A (ja) | 1996-08-27 | 2001-01-23 | プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | D―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター |
WO2001000663A2 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
WO2001014372A2 (en) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole and thiazole derivatives as neurotrophin production/secretion promoting agent |
WO2001082925A1 (fr) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine |
WO2001087834A1 (fr) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine |
WO2006089311A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2010110400A1 (ja) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2011143495A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Amgen Inc. | Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors |
WO2013054822A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
Non-Patent Citations (50)
Title |
---|
"Design of Molecules", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "IYAKUHIN no KAIHATSU", pages: 163 - 198 |
"Jikken Kagaku Kouza", vol. 19, pages: 273 - 274 |
"Shin-Jikken Kagaku Kouza", vol. 14, pages: 251 - 253 |
BIOCHEM. J., vol. 340, no. 1, 1999, pages 283 - 289 |
BRAIN RES., vol. 818, 1999, pages 171 - 175 |
BRAIN RESEARCH (BRAIN RES., vol. 818, 1999, pages 171 - 175 |
BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 68, 1993, pages 314 - 318 |
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 149, 2006, pages 998 - 1012 |
CANCER RESEARCH, vol. 49, 1989, pages 5935 - 5939 |
EPILEPSIA, vol. 47, 2006, pages 867 - 872 |
EPILEPSIA, vol. 52, no. 1, 2011, pages 39 - 46 |
GLIA, vol. 50, 2005, pages 427 - 434 |
INVEST. OPHTHALMOL. VIS. SCI., vol. 50, 2009, pages 5712 - 5717 |
INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE (INVEST. OPTHALMOL. VIS. SCI., vol. 50, 2009, pages 5712 - 5717 |
J. BIOL. CHEM., vol. 279, 2004, pages 34674 - 34681 |
J. NEUROL. NEUROSURG. PSYCHIATRY, vol. 48, 1985, pages 459 - 468 |
J. NEUROL., vol. 65, 2006, pages 652 - 663 |
J. NEUROSCI. RES., vol. 85, 2007, pages 1499 - 1505 |
J. NEUROSCI., vol. 29, 2012, pages 3453 - 3462 |
J. NEUROTRAUMA, vol. 25, 2008, pages 1087 - 1098 |
J. PSYCHIATRY NEUROSCI., vol. 36, 2011, pages 47 - 55 |
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 12, 1994, pages 213 - 225 |
JOURNAL OF NEUROLOGY (J. NEUROL., vol. 65, 2006, pages 652 - 663 |
JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY PSYCHIATRY (J. NEUROL. NEUROSURG. PSYCHIATRY, vol. 48, 1985, pages 459 - 468 |
JOURNAL OF NEUROSCIENCE (J. NEUROSCI., vol. 29, 2012, pages 3453 - 3462 |
JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH (J. NEUROSCI. RES., vol. 85, 2007, pages 1499 - 1505 |
JOURNAL OF NEUROTRAUMA, vol. 25, 2008, pages 1087 - 1098 |
JOURNAL OF PSYCHIATRY NEUROSCIENCE (J. PSYCHIATRY NEUROSCI., vol. 36, 2011, pages 47 - 55 |
JOURNAL OF THE BIOLOGICAL CHEMISTRY (J. BIOL. CHEM., vol. 279, 2004, pages 34674 - 34681 |
MOL. NEURODEGENERATION, vol. 4, 2009, pages 47 - 59 |
MOL. PSYCHIATRY, vol. 8, 2003, pages 635 - 638 |
MOLECULAR NEURODEGENERATION, vol. 4, 2009, pages 47 - 59 |
MOLECULAR PSYCHIATRY (MOL. PSYCHIATRY, vol. 8, 2003, pages 635 - 638 |
NEUROBIOL. AGING, vol. 24, 2003, pages 421 - 426 |
NEUROBIOLOGY OF AGING (NEUROBIOL. AGING, vol. 24, 2003, pages 421 - 426 |
NEUROREPORT, vol. 16, 2005, pages 909 - 913 |
NEUROSCI. LETT., vol. 324, 2002, pages 83 - 85 |
NEUROSCI. LETT., vol. 328, 2002, pages 9 - 12 |
NEUROSCI. LETT., vol. 331, 2002, pages 163 - 166 |
NEUROSCI. LETT., vol. 397, 2006, pages 83 - 87 |
NEUROSCIENCE LETTERS (NEUROSCI. LETT., vol. 324, 2002, pages 83 - 85 |
NEUROSCIENCE LETTERS (NEUROSCI. LETT., vol. 328, 2002, pages 9 - 12 |
NEUROSCIENCE LETTERS (NEUROSCI. LETT., vol. 331, 2002, pages 163 - 166 |
NEUROSCIENCE LETTERS (NEUROSCI. LETT., vol. 397, 2006, pages 83 - 87 |
NEUROSCIENCE, vol. 164, 2009, pages 398 - 403 |
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 102, 2005, pages 8333 - 8338 |
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES USA (PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 102, 2005, pages 8333 - 8338 |
PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY, vol. 28, 2003, pages 83 - 96 |
SCIENCE, vol. 261, 1993, pages 921 - 923 |
THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY-INTERSCIENCE |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9643957B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity |
US10112956B2 (en) | 2012-12-11 | 2018-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity |
WO2015190613A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Radiolabeled compounds |
US9963443B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-05-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Radiolabeled compounds |
JPWO2017065287A1 (ja) * | 2015-10-16 | 2018-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
US10829474B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing heterocyclic compound |
CN108349936B (zh) * | 2015-11-06 | 2021-10-01 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为毒蕈碱性受体4拮抗剂的化合物 |
CN108349936A (zh) * | 2015-11-06 | 2018-07-31 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为毒蕈碱性受体4(m4)拮抗剂用于治疗神经学疾病的n-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-4-(吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及相关化合物 |
US11033539B2 (en) | 2015-11-06 | 2021-06-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Compounds of formulas (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), and (XIV) as muscarinic receptor 4(M4) antagonists for treating neurological diseases |
WO2017079641A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases |
US10716788B2 (en) | 2015-11-17 | 2020-07-21 | Merck Patent Gmbh | Methods for treating MS using pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity |
WO2017087445A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Merck Patent Gmbh | Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
EP4295910A3 (en) * | 2015-11-17 | 2024-03-20 | Merck Patent GmbH | Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
EA039638B1 (ru) * | 2016-01-06 | 2022-02-21 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Антагонисты мускаринового рецептора 4 и способы их применения |
JP2020532508A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
JP7196157B2 (ja) | 2017-08-31 | 2022-12-26 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
JP7469445B2 (ja) | 2017-08-31 | 2024-04-16 | 武田薬品工業株式会社 | Cns状態の治療 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2982666B1 (en) | 2019-08-07 |
JP6272832B2 (ja) | 2018-01-31 |
EP2982666A1 (en) | 2016-02-10 |
US20160024049A1 (en) | 2016-01-28 |
US9598398B2 (en) | 2017-03-21 |
EP2982666A4 (en) | 2016-11-02 |
JPWO2014163161A1 (ja) | 2017-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11174272B2 (en) | 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases | |
JP6272832B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6224004B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6249952B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6272833B2 (ja) | 複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14778814 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015510140 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2014778814 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14781963 Country of ref document: US |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |