UA111010C2 - Сполука піразинкарбоксаміду - Google Patents

Сполука піразинкарбоксаміду Download PDF

Info

Publication number
UA111010C2
UA111010C2 UAA201409176A UAA201409176A UA111010C2 UA 111010 C2 UA111010 C2 UA 111010C2 UA A201409176 A UAA201409176 A UA A201409176A UA A201409176 A UAA201409176 A UA A201409176A UA 111010 C2 UA111010 C2 UA 111010C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
compound
lower alkyl
carboxamide
pyrazine
Prior art date
Application number
UAA201409176A
Other languages
English (en)
Inventor
Такахіро Мацуя
Ютака КОНДОХ
Іцуро Сімада
Сігетосі Кікуті
Маіко Ііда
Кеніті Онда
Хірокі Фукудоме
Юкіхіро Такемото
Нобуакі Сіндоу
Хідекі Сакагамі
Хісао Хамагуті
Original Assignee
Астеллас Фарма Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48799179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA111010(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астеллас Фарма Інк. filed Critical Астеллас Фарма Інк.
Publication of UA111010C2 publication Critical patent/UA111010C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Представлена сполука, яку застосовують як інгібітор активності EGFR Т790М мутантної кінази. Автори даного винаходу досліджували сполуки, що мають інгібуючу дію на EGFR T790M мутантну кіназу, і виявили, що сполука піразинкарбоксаміду має інгібуючу дію на EGFR T790M мутантну кіназу, тим самим створивши даний винахід. Сполука піразинкарбоксаміду відповідно до даного винаходу має інгібуючу дію на EGFR T790M мутантну кіназу і може застосовуватися як агент для профілактики і/або лікування позитивного раку з EGFR T790M мутацією, в іншому варіанті, EGFR Т790М мутація-позитивного раку легенів, в ще одному варіанті, EGFR T790M мутація-позитивного недрібноклітинного раку легенів, в ще одному варіанті, EGFR T790M мутантний білок-позитивного раку, в ще одному варіанті, EGFR Т790М мутантний білок-позитивного раку легенів, в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору EGFR тирозинкінази раку, в іншому варіанті, резистентного до інгібітору EGFR тирозинкінази раку легенів, в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору EGFR тирозинкінази недрібноклітинного раку легенів або подібних.

Description

мутантний білок-позитивного раку, в ще одному варіанті ЕСЕВ Т790М мутантний білок- позитивного раку легенів, в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕВ тирозинкінази раку, в іншому варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕВ тирозинкінази раку легенів, в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕВ тирозинкінази недрібноклітинного раку легенів або подібних.
МН, 2 вче ї
У. М. ди да в тич в
Кк
Галузь техніки
Даний винахід стосується сполуки піразинкарбоксаміду, яку застосовують як активний інгредієнт фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичної композиції для лікування раку.
Рівень техніки
Рак легенів викликається розладом проліферації клітин трахеї, бронхів або альвеол внаслідок втрати їх нормальних функцій. Кількість людей, що вмирають від раку легенів, є найбільшою з всіх випадків смерті від раку, становлячи 17 95 всіх випадків смерті, і близько 1,3 мільйона чоловік на рік у всьому світі вмирають від раку легенів.
Лікування раку легенів грубо розділено на хірургічне втручання (хірургія), протиракові агенти (хіміотерапія) і радіоактивне випромінювання (променева терапія), але ефективність лікування у великій мірі залежить від типу тканини раку легенів. Наприклад, хоча остаточний діагноз раку легенів робить патологоанатом на основі гістопатологічного діагнозу мікроскопічного зразка, дрібноклітинний рак легенів, на частку якого доводиться близько 20 95 випадків раку легенів, часто досягає запущеної стадії на момент його виявлення, оскільки він звичайно має високу міру злоякісності ії швидко росте і розповсюджується і часто дає метастази до інших органів. З цієї причини, хіміотерапію і променеву терапію часто застосовують для лікування цього типу раку, але прогноз є поганим, оскільки дрібноклітинний рак легенів часто рецидивує, хоча він відносно чутливий до таких видів терапії. З іншого боку, для недрібноклітинного раку легенів, на частку якого доводиться близько 80 95 що залишилися, хірургічне лікування застосовується до певної стадії, але існує незначна можливість застосовувати хірургічні операції на подальших стадіях, на яких для лікування застосовують в основному променеву терапію і хіміотерапію.
Тому хіміотерапія є важливим вибором для лікування будь-якого типу раку легенів.
ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту) є рецептором тирозинкінази, що розпізнає ліганд епідермального фактора росту (ЕФР) і грає важливу роль в диференціації, розвитку, проліферації і виживанні клітин в нормальних тканинах. Було описано, що ЕСЕК надмірно експресується в різних злоякісних пухлинах (оигпаї ої СеПшіаг Рпузіоїоду Мої. 194, Мо. 1, р. 13, 2003) і спричиняє посилення проліферації клітин і розподіл ракових клітин, метастази і подібне (Епаостгіпе-Кеїаїса Сапсег, Мої. 8, Мо. 1, р. 11, 2001). Крім того, вважається, що надмірна
Зо експресія ЕСЕК є поганим прогностичним чинником (оигпаї ої Сіїпіса! ОпсоІоду, Мої. 21, Мо. 20, р. 3798 2003).
Відомо, що у деяких пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) ракові клітини мають мутації для конститутивної активації кінази ЕСЕК, наприклад, мутацію лейцину до аргініну в положенні 858 (І 858К мутація) і делецію екзону 19 ЕСЕРЕ, і гефітиніб і ерлотиніб, які є інгібіторами активності тирозинкінази ЕСЕ, демонструють високу ефективність (Ргос. Маї!|.
Асад. зЗсі. ЮА Мої. 101, Мо. 36, р. 13306, 2004; і Зсіепсе Мої. 304, р. 1497, 2004). Проте, стійкість до цих інгібіторів показана у багатьох пацієнтів після лікування. Відомо, що повторна мутація в
ЕСЕРК відбувається у приблизно половини цих пацієнтів з резистентністю, і треонін заміняється метіоніном в положенні 790 (мутація Т790ОМ), і рекомбінантний фермент ЕСЕЕК, що має мутацію
Т790М, вводиться туди, або клітини Н1975 або подібні, які ендогенно мають Т790М мутацію, демонструють значну резистентність до гефітинібу і ерлотинібу (Сапсег Ке5. Мої. 67, Мо. 13, р. 6253, 2007; Опсодепе Мої. 28, р. 524, 2009). Крім того, було описано, що безповоротний інгібітор
ЕСЕК Т790М мутованої кінази інгібує проліферацію колоній клітин, експресуючих мутацію ЕСЕК
Т790М, і знижує об'єм пухлини в мишачій моделі ЕСЕР. резистентної мутації (Т79ОМ/ 858БЕ) (не патентний документ 1).
Було описано, що сполуки, представлені формулою (А), володіють безповоротною інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназу (патентний документ 1 і непатентний документ 1), ії інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназу сполуки піримідину, описаного як сполука 2-2 (М/274002).
о, ден, вав в Ме. нм, и о 1
Ж щи; сі (в2УСА)-х ов ме в Лі (4) мМ
ОМе
Сполука 2-2 (М/24002) (Символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях)
Було описано, що сполуки піримідину, представлені формулою (В) (патентні документи 2 і 4), формулою (С) (патентні документи З і 5) і формулою (2) (патентні документи З і 5) володіють інгібуючою дією на різні кінази, що містять ЕОЕК і ЕСЕК Т790М мутантну кіназу, також описано, що сполуки піримідину застосовуються для лікування раку. 1 о; ї ї
У У еЕ 1 У Що М
ЇМ й Кк у в! у ще Шах й Гм те, (89 Ж вв
Н т ре 2 т 7 т
М уу МОМ (В) (с (0) (Символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях)
Було описано, що сполука, яка має піразинове кільце, представлене наступною формулою (Е), володіє інгібуючою дією на ЗЧАК і ТІК тирозинкінази, і застосовується для лікування мієлопроліферативних захворювань або раку (патентний документ 6). 2
Кн й ее, хв 5 (В) (де кільце А являє собою 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце, яке може бути заміщене одним або більше К", де К! являє собою Сі-в алкіл або подібні, кільце В являє собою карбоцикл або гетероцикл, який може бути заміщений 1 одним або більше Кб, де Кб являє собою Сі-6 алкіл, -Щ(Нба)С(О) Ве» або подібні, ба являє собою Н, С.-вє алкіл або подібні, Кб5 являє собою Сі-6 алкіл, Сов алкеніл і подібні, К2 є -С(О)М(Н22)» або подібні, Ка являє собою Н, Сі-6 алкіл або подібні, ЕЗ являє собою С--в алкіл або подібні, Х являє собою -О- або подібні, і 2» являє собою
Сів алкіл або подібні. Інші символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях.)
Однак у вказаних вище документах немає опису дії на ЕСЕ Т790М мутацію або ЕСЕ кіназу, а також сполука піразинкарбоксаміду, представлена формулою (І), описаною нижче відповідно до даного винаходу, яка має структуру, відмінну від структури сполуки формули (Е) в
І-.
Було описано, що сполука, представлена наступною формулою (Р), володіє інгібуючою дією на ЕСЕК і мутантну кіназу ЕСЕК, включаючи мутацію Т790М, і була описана інгібуюча дія на
ЕСЕК Т790М мутантну кіназу сполуки піримідину, описаного як сполука ХІ-1 (патентний документ 7). 28
Ок Ї вух м е.
Нм и 2960 (СН) Кк НМ 3 29а
В В СІ
Ї Ло нс 2 в" а, зим ММ (. Н Н я Я) 00 Сполука ХІЇ- (де Х' являє собою -О-, -МН - і подібні, В являє собою піридин 2,4-діїл, піримідин 2,4-діїл або подібні, ії т дорівнює 0 або 1. Інші символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях.)
Було описано, що сполука, представлена формулою (С), інгібує активність НЕВ-2 кінази і
ЕСЕ кінази (патентні документи 8 і 9). Крім того, було описано, що сполука, представлена як
НКІ-272 в наступній формулі (яка також називається нератиніб) володіє інгібуючою дією (непатентний документ 2).
К-т в,
Н НМ
ВУ М см рий в рий (6) М що
Кк (0)
СІ М ду
Н НМ
Ме. М СМ ай -
Ме о) - о) М
НКІ-272 (Символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях)
Крім того, було описано, що сполука, представлена наступною формулою (Н) володіє інгібуючою дією на ЕСЕК і мутовану ЕСЕК кіназу, включаючи Т790М мутацію (патентний документ 10). Крім того, була описана інгібуюча дія на ЕСЕК і мутовані ЕСЕ кінази сполуки, представленої як ВІВУУ2992 (яка також називається афатиніб), і дія на маючих рак мишей з клітинами, експресуючими ЕСЕК Т790М мутацію (не патентні документи З і 4).
ва Хіральна евнов них . ! М ще ря «Ме
Ь й де Х жо Ме и в.о М о (ю с -а
ВІВу2ч9 (Символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях)
Було описано, що сполука, представлена наступною формулою /)), володіє інгібуючою дією на ЕСЕК і мутантну ЕСЕК кіназу, включаючи Т790М мутацію (патентний документ 11). Крім того, було описано, що сполука, описана як РЕ-00299804 наступною формулою (яка також називається дакомітиніб), володіє інгібуючою дією на ЕОЕК і мутантну ЕСЕК кіназу, і дією на маючих рак мишей з клітинами, експресуючими ЕСЕК 1Т790М мутацію (непатентні документи 5 і б).
Кк, в М Е (в) 1 | о
НМ
НМ Кк, і НМ сі
М НМ чо! м х М 52 ' Мео М
Р. (0 РЕ-00299804 (Символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях)
Було описано, що сполука піразинкарбоксаміду, включена в наступну формулу (К), володіє інгібуючою дією на АК, МЕТ, КОЗ і РІ ТЗ тирозинкінази, і застосовується для лікування різних ракових захворювань (патентний документ 12).
М М
Н Ще М А
Кк І, | й 16) | МН (Ю - р
М М
(К-1) (К-2) (де, Х являє собою групу формули (К-1) або формули (К-2). Інші символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях.)
Однак немає опису дії на ЕСЕК Т790М мутацію або ЕСЕК кіназу в представлених вище документах сполуки піразинкарбоксаміду, представленого наступною формулою (І) відповідно до даного винаходу, яка має структуру, відмінну від структури сполуки формули (К) в тому, що заміщена вінільна група пов'язана з -1 2-У-І 3-М.
Було описано, що сполука хіназоліну, представлена наступною формулою (|), володіє інгіібуючою дією у відношенні ЕСЕК і мутантної ЕСЕК кінази, включаючи мутації Т790М (патентний документ 13). в! 3 ра
А-М о
В
Бу М й ТВ, (де А є ацилом, заміщеним алкеном або алкіном. Інші символи в формулі дивитися у відповідних публікаціях.)
Матеріали, використані при експертизі заявки 10 Патентні документи
ІПатентний документ 1) міжнародна публікація брошура МО 2010/129053
ІПатентний документ 21 міжнародна публікація брошура УМО 2009/051822
ІПатентний документ 3) міжнародна публікація брошура УМО 2009/158571
ІПатентний документ 4) міжнародна публікація брошура УМО 2010/123870 15 ІПатентний документ 5) міжнародна публікація брошура УМО 2011/090760
ІПатентний документ 6) міжнародна публікація брошура УМО 2008/117050
ІПатентний документ 7| міжнародна публікація брошура УМО 2011/140338
ІПатентний документ 8) міжнародна публікація брошура УМО 2005/028443
ІПатентний документ 9) міжнародна публікація брошура УМО 2005/034955 20 ІПатентний документ 10) міжнародна публікація брошура УМО 2002/050043
ІПатентний документ 11) міжнародна публікація брошура МО 2005/107758
ІПатентний документ 121 міжнародна публікація брошура МО 2010/128659
ІПатентний документ 13) міжнародна публікація брошура МО 2008/150118
Непатентні документи 25 ІНепатентний документ 1) Маїиге Мої. 462, Мо 7276 р. 1070, 2009
ІНепатентний документ 2) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА Мої. 102, Мо. 21, р. 7665, 2005
ІНепатентний документ 31 Вг. У. Сапсег, Мої. 98, р. 80, 2008
ІНепатентний документ 4| Опсодепе Мої. 27, р. 4702, 2008
ІНепатентний документ 5) Сапсег Кев. Мої. 67, Мо. 24, р. 11924, 2007
Зо ІНепатентний документ 6) МУНО Огид Іптогтацйоп Мої. 24, Мо. 2, р. 132, 2010
Опис винаходу
Проблеми, які повинний вирішити винахід
Представлена сполука, яку застосовують як активний інгредієнт фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичної композиції для лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку. 35 Засоби для розв'язання проблем
Автори даного винаходу широко досліджували сполуки, які корисні як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, і в результаті вони виявили, що сполуки піразинкарбоксаміду формули (І) володіють чудовою інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназу і застосовуються як активний інгредієнт фармацевтичної 40 композиції для лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, і, тим самим, завершили даний винахід.
Тобто, даний винахід стосується сполуки формули (І) або її солі, і фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її сіль і наповнювач:
МН, 2 вай Н я й Ар и ді ді (0) (де
В' є нижчим алкілом, який може бути заміщений, -О-нижчим алкілом, який може бути заміщений, -МН», -МН-нижчим алкілом, який може бути заміщений, - М(нижчим алкілом, який може бути заміщений)», -І"-циклоалкілом, який може бути заміщений, -І"-арилом, який може бути заміщений, -І "-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, або -17- неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена,
Кільце А являє собою арен, який може бути заміщений, або ароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене,
Її є -О- або -МН-,
В: є Н, галогеном, -ОН, -МА»Не, -СОМН», -СМ, -І я-циклоалкілом, який може бути заміщений, "-арилом, який може бути заміщений, -І х-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, -І"-неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, нижчим алкілом, який може бути заміщений, нижчим алкенілом, який може бути заміщений, або нижчим алкінілом, який може бути заміщений,
І 2 є -0-, -(О)Р-, -МН-, -МЩ(СНз)-, МНОН», -«МНОНеСН»г-, -ОСН»- або зв'язком,
У являє собою кільце Х або зв'язок,
Кільце Х являє собою циклоалкан, який може бути заміщений, арен, який може бути заміщений, ароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене, або неароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене,
ІЗ є -0-, -МН-, -Мнижчим алкілом, який може бути заміщений)-, -М(циклоалкілом, який може бути заміщений)-, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений -МН-, -МН-нижчим алкіленом, який може бути заміщений, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений -М-(нижчим алкілом, який може бути заміщений)-, -
М(нижчим алкілом, який може бути заміщений)-нижчим алкіленом, який може бути заміщений, або зв'язком,
М є -С(О)- або -5(0)2-,
ВЗ є нижчим алкілом, який може бути заміщений,
Ко) В" є нижчим алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає -ОН, галоген, -МН»е, -МН-(нижчий алкіл, який може бути заміщений), -
М(нижчий алкіл, який може бути заміщений)г і неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена, або Н,
Во ї К9 є однаковими або різними і являють собою Н або нижчий алкіл, який може бути заміщений,
Ї7 є однаковими або різними і являють собою нижчий алкілен, який може бути заміщений, -
МН-, -0-, -Ю-нижчий алкілен, який може бути заміщений, -нижчий алкілен, який може бути заміщений -О-, або зв'язок, і р дорівнює 0, 1 або 2.
Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування і/або профілактики ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, яка містить сполуку формули (І) або її сіль. Крім того, фармацевтична композиція містить агент для профілактики і/або лікування
ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, який включає сполуку формули (І) або її сіль.
Крім того, винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її солі для виготовлення фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, застосування сполуки формули (І) або її солі для профілактики і/або лікування ЕСЕК
Т790М мутація-позитивного раку, сполуки формули (І) або її солі для профілактики і/або лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, і способу профілактики і/або лікування ЕСЕ
Т790М мутація-позитивного раку, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І) або її солі. Далі, термін "пацієнт" включає людину або іншу тварину, потребуючу профілактики і/або лікування, і, в певному варіанті, людину, потребуючу профілактики і/або лікування.
Ефекти винаходу
Сполука формули (І) або її сіль володіють інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназу і інгібуючою дією на залежну від ЕСЕ Т790М мутантного білка проліферацію клітин, і може застосовуватися як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, в іншому варіанті ЕСЕК Т790М мутація- позитивного раку легенів, в ще одному варіанті ЕСЕК Т790М мутація-позитивного недрібноклітинного раку легенів, в ще одному варіанті ЕСЕК Т790М мутантний білок- позитивного раку, і в ще одному варіанті, ЕСЕК Т790М мутантний білок-позитивного раку легенів.
Короткий опис малюнків
ІМалюнок 1) На Фіг. 1 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 254.
ІМалюнок 21) На Фіг. 2 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 255.
Малюнок 3) На Фіг. З представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 256.
ІМалюнок 4) На Фіг. 4 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 257.
Малюнок 5) На Фіг. 5 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 258.
ІМалюнок 6) На Фіг. 6 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 259.
Малюнок 7| На Фіг. 7 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 260.
ІМалюнок 8) На Фіг. 8 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 261.
ІМалюнок 9) На Фіг. 9 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 262.
ІМалюнок 10) На Фіг. 10 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 263.
Зо ІМалюнок 11) На Фіг. 11 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 264.
ІМалюнок 121 На Фіг. 12 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 265.
Варіанти здійснення даного винаходу
Нижче даний винахід буде описаний детально.
У даному описі термін "/858К мутація" стосується мутації, при якій залишок, відповідний положенню 858 міняється з лейцину на аргінін в гені, що кодує дикий ЕСЕВ.
Термін "деІ19" означає мутацію, при якій амінокислота в екзоні 19 регіону видаляється в гені, що кодує ЕСЕК. Це означає, наприклад, мутацію Е746-1751 делеції (мутацію, при якій залишки, відповідні положенню 746 - положенню 750, видаляються, те ж саме застосовується нижче), мутацію Е746-А750 делеції, мутацію Е746-5752 делеції, мутацію І747-Е749 делеції, мутацію
І 747-А750 делеції, мутацію 1747-1751 делеції, мутацію І747-5752 делеції, мутацію І747-Р75З делеції, мутацію 5752-1759 делеції, або подібні. У певному варіанті, термін означає мутацію
Е746-А750 делеції.
Термін "Т790М мутація" означає мутацію, при якій залишок, відповідний положенню 790, міняється з треоніну на метіонін в гені, що кодує дикий ЕСЕК.
Термін "ЕСЕК Т790М мутантна кіназа" означає кіназу, яка має "Т790М мутацію" і може мати мутації в іншій області гена, що кодує ЕОСЕК. У певному варіанті, він стосується кінази, яка може мати мутацію конститутивної активації активності кінази ЕСЕК, таку як "/858К мутація" або " ае!І19", ї яка має "Т7/90М мутацію". В іншому варіанті, він стосується кінази, яка може мати мутацію конститутивної активації активності кінази ЕСЕК, а також "Т790М мутацію", в ще одному варіанті, кінази, яка має "І 858К мутацію" або "ае119", а також "Т790М мутацію".
У даному описі, є випадки, в яких ЕСЕК мутантна кіназа, що має і "/858К мутацію" і "Т790М мутацію", описана як "Т79ОМ// 858К мутація" або "Т790М/ 858". Крім того, є випадки, в яких
ЕСЕРЕ мутантна кіназа, що має і "аеІ19" ї "Т790М мутацію", описана як "Т790М/де119 мутація" або "Т790М/ае!119".
Термін "нижчий алкіл", стосується лінійного або розгалуженого алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (далі позначений як Сі-є6), і його приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил і тому подібне. У іншому варіанті, нижчим алкілом є С--4 алкіл, в ще одному варіанті, метил, і в ще одному варіанті, етил, і в ще одному варіанті, ізопропіл.
Термін "нижчий алкеніл" включає лінійний або розгалужений С2-є алкеніл, його приклади включають вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-метилвініл, 1-метил-2-пропеніл, 1,3-бутадієніл, 1,3-пентадієніл, і подібні. В іншому варіанті, нижчим алкілом є Сг-« алкініл, в ще одному варіанті, вініл, в ще одному варіанті, пропенил.
Термін "нижчий алкініл" включає лінійний або розгалужений С2-є алкініл, його приклади включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, 1-метил-2-пропиніл, 1,3-бутадіїніл, 1,3-пентадіїніл і подібні. У іншому варіанті, нижчим алкінілом є Сг-4 алкініл, в ще одному варіанті, етиніл, в ще одному варіанті, пропиніл.
Термін "нижчий алкілен" включає лінійний або розгалужений С:-є алкілен, його приклади включають метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропіл, метилметилен, етилетилен, 1,2-диметилетилен, 1,1,2,2-тетраметилетилен, і подібні. В іншому варіанті, нижчим алкіленом є С:-« алкілен, в ще одному варіанті, метилен, в ще одному варіанті, етилен.
Термін "циклоалкан" включає Сз-о насичене вуглеводневе кільце, яке може мати місток, його приклади включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, адамантан, і подібні. В іншому варіанті, циклоалканом є Сз-є циклоалкан, в ще одному варіанті, циклопропан, в ще одному варіанті, циклогексан.
Термін "циклоалкіл" включає одновалентну групу "циклоалкану", і його приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і подібні. В іншому варіанті, циклоалкілом є циклопропіл, в ще одному варіанті, циклогексил.
Термін "арен" включає Св-і4 моноциклічне - трициклічне ароматичне вуглеводневе кільце і може бути конденсовано з неароматичним гетероциклом або циклоалканом. Його приклади включають бензол, нафталін, тетрагідронафталін, флуорен, індолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін і
З,4-дигідро-1,4-бензоксазин. В іншому варіанті, ареном є бензол, в ще одному варіанті, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін, і в ще одному варіанті, 3,4-дигідро-1,4-бензоксазин. "Арил" означає одновалентну групу "арену", і його приклади включають феніл, нафтил, 5- тетрагідронафтил, 1-флуореніл, індоліл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл.ї їі 3,4-дигідро-1,4-
Зо бензоксазиніл. У іншому варіанті арилом є феніл, в ще одному варіанті, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, і в ще одному варіанті, 3,4-дигідро-1,4-бензоксазиніл.
Термін "ароматичний гетероцикл" означає 5-10-ч-ленне ароматичне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, і його приклади включають піридин, пірол, піразин, піримідин, піридазин, імідазол, піразол, тіазол, оксазол, тіофен, фуран, 1,2,4-оксадіазол і подібні. В іншому варіанті, ароматичним гетероциклом є 5-6- членний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів азоту, і ще в одному варіанті, піридин, імідазол, піразол або піримідин.
Термін "ароматична гетероциклічна група" включає одновалентну групу "ароматичного гетероцикла", і його приклади включають піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, тієніл, фурил, 1,2,4-оксадіазоліл і подібні. В іншому варіанті, ароматичною гетероциклічною групою є 5-6-ч-ленна ароматична гетероциклічна група, що включає 1-2 атоми азоту, в ще одному варіанті, піридил.
Термін "неароматичний гетероцикл" включає 3-10-ч-ленний неароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Він може бути пов'язаний місточковим зв'язком з нижчим алкіленом і може мати ненасичений зв'язок в частині кільця. Його приклади включають азиридин, азетидин, піролідин, піперидин, азепан, діазепан, азокан, піперазин, гомопіперазин, морфолін, оксазепан, тіоморфолін, тіазепан, 7- оксабіцикло(|2.2.1|гептан, 2-азабіцикло|2.2.1|гептан, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан, 3- азабіциклої3.2.1|октан, 8-азабіциклоїЇ3.2 1|октан, 9-азабіцикло|3.3.1|нонан, 3,9- діазабіцикло|3.3.1|нонан, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, діоксан, діоксолан, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, дигідропіран, дигідропірол, дигідропіридин, тетрагідропіридин, тетрагідропіразин, 2,7-діазаспіро(5,5|нонан і подібні У іншому варіанті, неароматичним гетероциклом є 5-7--ленний неароматичний гетероцикл, що містить однакові або різні 1-2 гетероатоми, вибрані з групи, що включає азот, кисень і сірку, який може бути сполучений місточковим зв'язком з нижчим алкіленом, в ще одному варіанті, 5-7-ч-ленний неароматичний гетероцикл, що містить, щонайменше, один атом азоту, який може бути пов'язаний місточковим зв'язком з нижчим алкіленом, в ще одному варіанті, азетидин, піролідин, піперидин, тетрагідропіридин або 8-азабіциклоЇ3.2.1|октан, і в ще одному варіанті, піролідин, піперидин і тетрагідропіридин.
Термін "неароматична гетероциклічна група" включає одновалентну групу неароматичного гетероциклу або 3-10-членного неароматичного гетероциклу, що містить однакові або різних від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку. Вони можуть мати місточковий зв'язок з нижчим алкіленом, можуть мати ненасичений зв'язок в частині кільця, і можуть бути об'єднані з іншим неароматичним гетероциклом з утворенням спіро кільця. Його приклади включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, діазепаніл, азоканіл, піперазиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, оксазепаніл, тіоморфолініл, тіазепаніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксаніл, діоксоланіл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, 7-оксабіцикло(|2.2.1|гептил, 2-азабіциклої2.2.1Ігептил, 2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептил, З-азабіциклоїЇ3.2.1|октил, 8-азабіциклоЇ3.2.Цоктил, 9- азабіциклоїЇ3.3.1Іноніл, 3,9-діазабіцикло!|3.3.1|ноніл, дигідропіраніл, дигідропіроліл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тетрагідропіразил, 3,9-діазаспіро|5,5)|ундец-З-іл, 1,9- діазаспіро|5,5|ундец-9-іл, 1,8-діазаспіро(|4,5|дец-8-іл, 1,4-діокса-8-азаспірої|4,5|дец-8-іл. В іншому варіанті, неароматичною гетероциклічною групою є 5-7--ленна неароматична гетероциклічна група, що містить однакові або різних від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, в ще одному варіанті, 5-7--ленна неароматична гетероциклічна група, що містить, щонайменше, один атом азоту, в ще одному варіанті, азепаніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридил або морфолініл, і в ще одному варіанті, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолінил.
Термін "галоген" включає -Е, -СІ, -Вг або -ЇІ.
Вираз "може бути заміщений" означає незаміщений або заміщений 1-5 замісниками. Крім того, якщо є множина замісників, замісники можуть бути однаковими або можуть відрізнятися один від одного. У цьому випадку, дві нижчих алкільних групи на атомі азоту, наприклад, у фразі "-МЖнижчий алкіл, який може бути заміщений)г", можуть бути однаковими або різними нижчими алкільними групами. Крім того, нижчі алкільні групи можуть бути кожна заміщені однаковими замісниками або різними замісниками, одна або обидві нижчі алкільні групи можуть бути незаміщені.
Приклади відповідних замісників у фразах "арен, який може бути заміщений", "арил, який може бути заміщений", "зроматичний гетероцикл, який може бути заміщений", "ароматична
Зо гетероциклічна група, яка може бути заміщена", "цдиклоалкан, який може бути заміщений", "циклоалкіл, який може бути заміщений", "неароматичний гетероцикл, який може бути заміщений" і "неароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена" вказаних в описі К",
В2, ВУ, кільцях А і кільця Х, включають замісники, вибрані з групи, що включає групу 01.
Група 01, являє собою групу, що включає: (1) атом галогену, (2) -ОН-, О-нижчий алкіл, і -О-циклоалкіл, (3) -ЗН, -5-нижчий алкіл і -5-циклоалкіл, (4) -5(0)-нижчий алкіл і -5Х0)2 нижчий алкіл, (5) -5(0)-циклоалкіл і -5(0)2 циклоалкіл, (6) -СМ, (7)-МО», (8) -МН», -МН-(нижчий алкіл) і -Ж(нижчий алкіл)», (9) -МН-С(О)-нижчий алкіл і М-(нижчий алкіл)-С(О)-нижчий алкіл, (10) -(О)-нижчий алкіл, -С(0)-О-нижчий алкіл, (11) -К(Ф)-МН», -С(0)-МН-(нижчий алкіл) і -К(0)-М(нижчий алкіл)», (12) -0-С(О)-нижчий алкіл, (13) циклоалкіл, (14) арил, який може бути заміщений нижчим алкілом, (15) ароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена нижчим алкілом, (16) неароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена замісником, вибраним з групи, що включає нижчий алкіл і неароматичні гетероцикли, (17) оксо, і, (18) нижчий алкіл, -О-нижчий алкіл і нижчий алкеніл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає замісники, описані вище в (1) - (17).
В іншому варіанті, група 01, являє собою групу, що включає: (1) атом галогену, (2) -ОН і -О-нижчий алкіл, (3) -СМ, бо (4) циклоалкіл,
(5) арил, який може бути заміщений нижчим алкілом, (6) ароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена нижчим алкілом, (7) неароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена нижчим алкілом, (8) оксо, і (9) нижчий алкіл, -О-нижчий алкіл і нижчий алкеніл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає замісники, описані вище в (1) - (8).
У ще одному варіанті, група 01, являє собою групу, що включає: (1) галоген, (2) -О-нижчий алкіл, (3) СМ, (4) циклоалкіл, (5) арил, (6) ароматична гетероциклічна група, (7) неароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена нижчим алкілом, (8) оксо, і (9) нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену.
Приклади замісника в нижчому алкілі, нижчому алкенілі, нижчому алкінілі або нижчому алкілені, які можуть бути заміщені, в описі КЕ", В, 12, 15, ВЗ, В", В», Не і 17 включають замісники, вибрані з групи, що включає групу 02.
Група 02, являє собою групу, що включає: (1) атом галогену, (2) -ОНУ, О-нижчий алкіл і -О-циклоалкіл, (3) -ЗН, -5-нижчий алкіл і -5-циклоалкіл, (4) -5(0)-нижчий алкіл і -5(0)2 нижчий алкіл, (5) -5(0)-циклоалкіл і -5(0)2 циклоалкіл, (6) -СМ, (7)-МО», (8) -МН», -МН-(нижчий алкіл) і -МЩ(нижчий алкіл)»,
Зо (9) -МН-С(О)-нижчий алкіл і М-(нижчий алкіл)-С(О)-нижчий алкіл, (10) -С(О)-нижчий алкіл, (11) -К(Ф)-МН», -С(0)-МН-(нижчий алкіл) і -К(0)-М(нижчий алкіл)», (12) -0-С(О)-нижчий алкіл, (13) циклоалкіл, (14) арил, який може бути заміщений нижчим алкілом, (15) ароматична гетероциклічна група, яка може бути заміщена нижчим алкілом, (16) неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена замісником нижчим алкілом, і (17) -О-нижчий алкіл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає замісники, описані вище в (1) - (16).
В іншому варіанті, група 02, являє собою групу, що включає: (1) -ОН і -О-нижчий алкіл, (2)-СМ, (3) -МН, і -МН-(нижчий алкіл) і -Ж(нижчий алкіл)», (4) циклоалкіл, (5) неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена замісником нижчим алкілом, і (6) -О-нижчий алкіл, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає замісники, описані вище в (1) - (5).
У ще одному варіанті, група 02, являє собою групу, що включає: (1) -ОН і -О-нижчий алкіл, і (2) -Жнижчий алкіл)».
В іншому варіанті, нижчим алкілом, нижчим алкенілом, нижчим алкінілом або нижчим алкіленом, які можуть бути заміщені, в описі ВЕ", В, 12, 15, В, В", В», ВУ її 17, є, в певному варіанті, кожний з незаміщеного нижчого алкілу, незаміщеного нижчого алкенілу, незаміщеного нижчого алкінілу або незаміщеного нижчого алкілену.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "нижчого алкілу, який може бути заміщений" в К' включає неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена нижчим алкілом, і в ще одному варіанті, 4-метилпіперазин-1-іл і піролідин-1-іл.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "-О-нижчого алкілу, який може бути заміщений" в К' включає неароматичну гетероциклічну групу, і в ще одному варіанті, морфолін- 4-іл.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "-МН-нижчого алкілу, який може бути заміщений" і "-Ж(нижчого алкілу, який може бути заміщений)г" в Е! включають -О-нижчий алкіл і -М(нижчий алкіл)»г, ів ще одному варіанті, метокси і диметиламіно.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "-І7- неароматичної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена" в К' включають нижчий алкіл, циклоалкіл, неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена нижчим алкілом і оксо, і в ще одному варіанті, метил, етил, циклопропіл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперазин-1-іл і оксо.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "арена, який може бути заміщений" і "ароматичного гетероциклу, який може бути заміщений" в кільці А, включають нижчий алкіл, який може бути заміщений галогеном, -О-нижчим алкілом, який може бути заміщений галогеном, галоген, ціано, арил і ароматичну гетероциклічну групу, і в ще одному варіанті, метил, трифторметил, метокси, фтор, хлор, бром, ціано, феніл і піридил.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "нижчого алкілу, який може бути заміщений" в 22 включають -ОН.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "арена, який може бути заміщений" в кільці Х включають нижчий алкіл, який може бути заміщений галогеном, і галоген, і в ще одному варіанті, метил, трифторметил, фтор і хлор.
У іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "неароматичного гетероциклу, який може бути заміщений" в кільці Х включають нижчий алкіл, який може бути заміщений, групою, вибраною з групи, що включає феніл і бензилокси, арил і -ОН.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "-М(нижчого алкілу, який може бути заміщений)-" в ЇЗ включає феніл.
В іншому варіанті, приклади прийнятного замісника "-нижчого алкілену-МН-" в ІЗ включає феніл.
Крім того, інші варіанти "-І х-циклоалкілу, який може бути заміщений" в ЕК", "-І "-арилу, який може бути заміщений" в ЕК", "-І х-ароматичної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена" в
В", -1и-циклоалкілу, який може бути заміщений" в Р, "-І "-арилу, який може бути заміщений" в 82, "-І1-ароматичної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена" в КВ, "-| --неароматичної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена" в К2, "нижчого алкенілу, який може бути заміщений" в Кг, "нижчого алкінілу, який може бути заміщений" в К-, "циклоалкану, який може бути заміщений" в кільці Х, "ароматичної гетероциклічної сполуки, яка може бути заміщена" в кільці Х, "-М(циклоалкілу, який може бути заміщений)-" в ІЗ, "нижчого алкілену, який може бути заміщений" з І 5, "МН-нижчого алкілена, який може бути заміщений" з ІЗ, "нижчого алкілена, який може бути заміщений -М(нижчого алкілу, який може бути заміщений)-" з 15, "-М(нижчого алкілу, який може бути заміщений)-нижчого алкілену, який може бути заміщений" з І У, "нижчого алкілу, який може бути заміщений" з КЗ, "-МН(нижчого алкілу, який може бути заміщений)2" з ЕК", "неароматичної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена" з В", "нижчого алкілу, який може бути заміщений" з КЗ і Не, "нижчого алкілену, який може бути заміщений" з 17, "-Ю-нижчого алкілену, який може бути заміщений" з 17, і "нижчого алкілену, який може бути заміщений-" з І", кожний включають варіанти, що включають незаміщені.
Крім того, якщо не вказане інше, якщо символи з хімічних формул, представлених в даному описі, також використовують в інших хімічних формулах, однакові символи мають однакові значення.
Конкретні варіанти даного винаходу представлені нижче. (1) Сполука або її сіль, де КЕ" є нижчим алкілом, який може бути заміщений, -О-нижчим алкілом, який може бути заміщений, -МНе, -МН-нижчим алкілом, який може бути заміщений, -
М(нижчим алкілом, який може бути заміщений)2 або -І7 неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена; в іншому варіанті, сполука або її сіль, де В' є нижчим алкілом; -О-нижчим алкілом; -М(нижчим алкілом, який може бути заміщений -О-нижчим алкілом)г2; або неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена нижчим алкілом, нижчий алкіл і оксо; в ще одному варіанті, сполука або її сіль,де ЕК! є неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена нижчим алкілом, нижчий алкіл і оксо; в ще одному варіанті, сполука або її сіль,де ЕК! є піперидинілом, який може бути заміщений однією або більше нижчими алкільними групами; 60 піперазинілом, який може бути заміщений однією або більш нижчими алкільними групами; або піперидинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де КЕ" є 4-метилпіперидин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-етилпіперазин-1-ілом, 3,4- диметилпіперазин-1-ілом або 4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-ілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К! є 4-метилпіперазин-1-ілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де ЕВ" є 3,4-диметилпіперазин-1-ілом; і в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де В" є 4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілом.
Більше того в певному варіанті, у випадку, коли кільце А є б--ленним кільцем, в якому атом на кільці А заміщений І" в положенні 1, КЕ! заміщений в положенні З або 4. В іншому варіанті, у випадку, коли кільце А є б-ч-ленним кільцем, в якому атом на кільці А заміщений І" в положенні 1, Е! заміщений в положенні 4. (2) Сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений, 5-6--ленним ароматичним гетероциклічним кільцем, що містить 1-2 атоми азоту, яке може бути заміщене; в іншому варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений, піразолом, який може бути заміщений, імідазолом, який може бути заміщений, або піримідином, який може бути заміщений; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену, -О-нижчим алкіл, -СМ, арил, ароматичну гетероциклічну групу і галоген, або піразолом, який може бути заміщений нижчим алкілом, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену, -О-нижчим алкіл і галоген, або піразолом, який може бути заміщений нижчим алкілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає метил і метокси, або піразолом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений замісниками, вибраними з групи, що включає метил і метокси; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, який може бути заміщений метилом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом, заміщеним метилом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є бензолом; в ще
Зо одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце А є піразолом. (3) Сполука або її сіль, де І" є -МН-; і в іншому варіанті, сполука або її сіль, де Ї" є -О-. (4) Сполука або її сіль, де К2 є Н, циклоалкілом або нижчим алкілом, який може бути заміщений; в іншому варіанті, К2 є Н або нижчим алкілом, який може бути заміщений -ОН; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К2 є нижчим алкілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К2 є Н, етилом або ізопропілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де КЗ: є етилом або ізопропілом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К2 є Н; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К2 є етилом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де КЗ є ізопропілом. (5) Сполука або її сіль, де 12 є -О-, -МН-, -5 - або зв'язком; в іншому варіанті, сполука або її сіль, де 12 є -О- або зв'язком; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 12 є -О-; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 12 є зв'язком; і в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де І 2 є -
МН-. (б) Сполука або її сіль, де МУ є кільцем Х; в іншому варіанті, сполука або її сіль, де М є зв'язком; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є неароматичним гетероциклом, який може бути заміщений, ароматичним гетероциклом, який може бути заміщений, циклоалканом, який може бути заміщений, або бензольним кільцем, яке може бути заміщене; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом, піридин, тетрагідропіридином, азетидином, піролідином, піперидином, піперазином, 8-азабіцикло|3.2.1|октаном або циклогексаном, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, -О-нижчого алкілу, нижчого алкілу, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену і -СМ; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом, піролідином або піперидином, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену і нижчого алкілу, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом, заміщеним групою, вибраною з групи, що включає метил і фтор, або піролідином, або піперидином; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом, який може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що бо включає метил і фтор; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є бензолом; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є піролідином або піперидином, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є піролідином або піперидином; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є піролідином; і в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де кільце Х є піперидином. (7) Сполука або її сіль, де ІЗ є -МН-, -МЖнижчим алкілом)- або зв'язком; в іншому варіанті, сполука або її сіль, де ІЗ є -МН- або зв'язком; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де ІЗ є -
МН-; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де ІЗ є зв'язком.
Далі, в певному варіанті, у випадку, коли 1/2 не є зв'язком, У є кільцем Х, і кільце Х є 5- членним кільцем або 6б-членним кільцем, і якщо атом на кільці Х заміщений 12 в положенні 1, І З заміщений в положенні 3. Далі, в певному варіанті, у випадку, коли І 2 є зв'язком, У є кільцем Х, Її кільце Х є б-ч-ленним кільцем, і якщо атом на кільці Х заміщений 1 2 в положенні 1, ІЗ заміщений в положенні 4.
Далі, в певному варіанті, М заміщений на атомі азоту -1 2-У-І 8, (8) В іншому варіанті, сполука або її сіль, де 1 2-У-ІЗ є -0-(1,3-феніленом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл і галоген)- МН-, піперидин-1,4-діїлом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піперидину), -О- піролідин-1,3-діїлом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піролідину), -О-піперидин-1,3- діїлом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піперидину); в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 12-У-13 є -0-(1,3-феніленом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл і галоген)- МН-; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 1 2-У-13 є -0-(1,3-феніленом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає метил і фтор)- МН-; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 12-У-ІЇ3 є піперидин-1,4-ділом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піперидину); в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 1 2-у-ІЗ є -О-піролідин-1,З-діїлом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піперидину); в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де 1 2-У-І3 є -О-піперидин-1,З-діїлом (при умові, що М заміщений в положенні 1 піперидину). (9) Сполука або її сіль, де М є -С(О); і в іншому варіанті, сполука або її сіль, де М є -5(0)2-.
Зо (10) Сполука або її сіль, де КЗ є Н або нижчим алкілом; і в іншому варіанті, сполука або її сіль, де ЕЗ є Н. (11) Сполука або її сіль, де К7 є нижчим алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, -М(нижчий алкіл)г» і неароматичну гетероциклічну групу або Н; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де Кк" є диметиламінометилом або Н; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де К" є Н; в ще одному варіанті, сполука або її сіль, де КЕ" є диметиламінометилом. (12) Сполука або її сіль, яка являє собою поєднання двох або більше варіантів (1) - (11), описаних вище, які не суперечать один одному.
Сполука або її сіль, які є поєднанням двох або більше варіантами (1) - (11), описаних вище, які не суперечать один одному, також включено в даний винахід, як описано в пункті (12) вище, і його конкретні приклади включають представлені нижче варіанти. (13) Сполука або її сіль, де ВЗ є Н, галогеном, -ОН, -МА"НеЄ, -СМ, -І х-циклоалкілом, який може бути заміщений, -І"-арилом, який може бути заміщений, -І"-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, -І "-неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, нижчим алкілом, який може бути заміщений, нижчим алкенілом, який може бути заміщений, або нижчим алкінілом, який може бути заміщений, 12 є -0-, -50)Р-або зв'язком, і
У є кільцем Х. (14) Сполука або її сіль, така як описано в (13), де ЕЕ! є неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, І" є -МН-, В? є Н або нижчим алкілом, і М є -С(0).-. (15) Сполука або її сіль, така як описано в (14), де КЕ! є піперазинілом, який може бути заміщений, піперидинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом, або піперидинілом, заміщеним піперазинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом, кільце А є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену, і -О- нижчим алкілом, піразолом, який може бути заміщений нижчим алкілом, імідазолом, який може бути заміщений нижчим алкілом, або піримідином, який може бути заміщений нижчим алкілом, і
ВЗ кожний є Н.
(16) Сполука або її сіль, така як описано в (15), де 1/2 є -О- або зв'язком, кільце Х є ароматичним гетероциклом, неароматичним гетероциклом, циклоалканом, або бензолом, який може бути заміщений, і ІЗ є -МН-, -М(нижчим алкілом)- або зв'язком. (17) Сполука або її сіль, така як описано в (16), де 1/2 є -О-, кільце Х є ароматичним гетероциклом або бензолом, який може бути заміщений, або ІЗ є -МН- або -М(нижчим алкілом)-. (18) Сполука або її сіль, така як описано в (16), де 12 є -О-, кільце Х є неароматичним гетероциклом, і ІЗ є зв'язком. (19) Сполука або її сіль, така як описано в (16), де 12 є зв'язком, кільце Х є неароматичним гетероциклом, і ІЗ є зв'язком. (20) Сполука або її сіль, така як описано в (17), де кільце Х є бензолом, який може бути заміщений нижчим алкілом, і ІЗ є -МН-. (21) Сполука або її сіль, така як описано в (18), де кільце Х є піролідином або піперидином. (22) Сполука або її сіль, така як описано в (19), де кільце Х є піперидином або тетрагідропіридином.
Приклади конкретних сполук, включених в даний винахід, включають наступні сполуки: 5-ІЗ--«акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-(3--(2Е)-4-(диметиламіно)-2-бутеноїл|аміноуфенокси)-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин- 1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-«акрилоїламіно)-2-метилфенокси|-б-етил-3-1Ц4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ--«акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-/(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|Іаміно)зпіразин-2- карбоксамід, 5-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-«акрилоїламіно)фенокси|-3-(Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-ІЗ--«акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-Ц4-метокси-3-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід,
Зо 5-ІЗ--акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-114-(4-етилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіролідин-З-іл|окси)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-«акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-/11-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл)|аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-(35)-3,4-диметилпіперазин-1-іл|феніл)аміно)-6- етилпіразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ--«акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-(З3А)-3,4-диметилпіперазин-1-ілІфеніл)аміно)-6- етилпіразин-2-карбоксамід, 5-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіролідин-З-іл|окси)-6-етил-3-14-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіперидин-З3-іл|окси)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіперидин-3-іл|окси)-6-етил-3-(/3-метил-4-І4-(4-метилпіперазин- 1- іл)упіперидин-1-іліфеніліаміно)піразин-2-карбоксамі д, і 5-(5-(акрилоїламіно)-2-фторфенокси|-6-етил-3-4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід, і їх солі.
Сполуки формули (І) можуть існувати в формі таутомерів або геометричних ізомерів, в залежності від виду замісників. У даному описі сполука формули (І) описана тільки в одній формі ізомеру, але даний винахід включає і інші ізомери, виділені форми ізомерів або їх суміш.
Крім того, сполука формули (І) може мати асиметричні атоми вуглецю або осьову асиметрію в деяких випадках і, отже, вона може існувати в формі оптичних ізомерів на їх основі. Даний винахід охоплює як виділену форму оптичних ізомерів сполуки формули (І), так і їх суміші.
Крім того, даний винахід також охоплює фармацевтично прийнятні проліки сполуки, представленої формулою (І). Фармацевтично прийнятні проліки являють собою сполуки, що має групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або бо подібну групу шляхом сольволізу або в фізіологічних умовах. Приклади групи, утворюючої проліки, включають групи, описані в Ргод. Меад., 5, 2157-2161 (1985) і "Рпагтасешіса! Кезеагсп апа ОемеІортепі" (Нітокамжа Рибіївпіпа Сотрапу, 1990), Мої. 7, Моїесшіаг Оезідп, 163-198.
Крім того, сіль сполуки формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) і може утворювати кислотно-адитивну сіль або сіль з основою в залежності від типу замісників. Конкретні приклади включають кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, і подібні, і з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота і подібні, і солі з неорганічними основами, такі як натрій, калій, магній, кальцій, алюміній, і подібні, або органічними основами, такими як метиламін, етиламін, етаноламін, лізин, орнітин, або подібні, солі з різними амінокислотами, такими як ацетиллейцин, і похідні амінокислот з солями амонію.
Крім того, даний винахід також охоплює різні гідрати або сольвати, і поліморфні кристалічні речовини сполуки формули (І) і її солей. Крім того, даний винахід також включає сполуки, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами.
Сполука формули (І) і її сіль можуть бути отримані із застосуванням характеристик, основаних на типі замісників із застосуванням різних відомих способів синтезу. Під час отримання, заміщення відповідної функціональної групи відповідною захисною групою (групою, яка може бути легко перетворена у відповідну функціональну групу) на стадії від вихідного матеріалу до проміжної сполуки, може бути ефективним в залежності від типу функціональної групи, що застосовується в методі виробництва, в деяких випадках. Захисні групи для таких функціональних груп можуть включати, наприклад, захисні групи, описані в "сгеепе"5 Ргоїесіїме
Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (Ап ейййоп, 2006), Р. с. М. Ууш5 апа Т. МУ. Сгеепе, і одна з них може бути вибрана і використана як треба в залежності від умов реакції. У такому способі бажана сполука може бути отримана введенням захисної групи, проведенням реакції і видаленням захисної групи, при необхідності.
Зо Крім того, проліки сполуки формули (І) можуть бути отримані введенням конкретної групи на стадії від вихідного матеріалу до проміжної сполуки, або проведенням реакції із застосуванням отриманої сполуки формули (І), як описано для вказаної вище захисної групи. Реакція може проводитися із застосуванням методів, відомих фахівцям в даній галузі, таких як звичайна естерифікація, амідування, зневоднення і подібні.
Нижче представлені типові способи отримання сполуки формули (І). Кожний спосіб отримання також може проводитися з посиланням на Посилання, представлені в даному описі.
Також, способи отримання відповідно до даного винаходу не обмежені прикладами, показаними нижче.
Спосіб отримання 1
МН, о ша
КАХ 2, (а) о нн ния Мн, й
Ко) ше о нн ----- ух 6 6 ЖЖЖФ-- в'САХ у о ич
Н в
Іа)
Даний спосіб отримання являє собою спосіб отримання сполуки (Іа), яка є сполукою формули (І) відповідно до даного винаходу, в якій І З є МН і М є С-О, амідуванням сполуки (а).
Дану реакцію проводять із застосуванням сполуки (а) і сполуки (Б) в еквівалентних кількостях, або в надлишку будь-якої з них, і перемішують суміш в розчиннику, інертному до реакції, в умовах від охолоджування до нагрівання, переважно, від -20 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, в присутності конденсуючого агента. Приклади розчинника, що застосовується тут, не обмежені, але включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, і подібні, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ, і подібні, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіеєтан, і подібні,
М, М-диметилформамід, диметилсульфоксид, етилацетат, ацетонітрил або воду, і їх суміші.
Приклади конденсуючого агента, що застосовується, не обмежені, але включають 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, дициклогексилкарбодіїмід, 1,1-карбонілдіімідазол, дифенілфосфорилазид і оксихлорид фосфору. У деяких випадках в реакції переважно застосовувати добавку (таку як 1-гідроксибензотриазол). Для розвитку реакції в деяких випадках переважно застосовувати органічні основи, такі як триетиламін, М, М-діїззопропілетиламін, М- метилморфолін і подібні, або неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію і подібні.
Крім того, також застосовується спосіб, в якому карбонову кислоту (Б) перетворюють в реакційноздатне похідне, яке піддають взаємодії з аміном (а). Приклади реакційноздатного похідного карбонової кислоти включають галогенангідриди, отримані взаємодією з галогенуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору, тіонілхлорид, дихлорид оксалілу і подібні, змішані ангідриди кислот, отримані взаємодією з фторформіатом ізобутилу або подібними, активні складні ефіри, отримані конденсацією з 1-гідроксибензотриазолом або подібними, і інші. Реакція реакційноздатного похідного з аміном (а) може проводитися в умовах від охолоджування до нагрівання, переважно, при від -20 "С до 60 "С, в розчиннику, який є інертним до реакції, такому як галогеновані вуглеводні, ароматичні вуглеводні і прості ефіри.
Документи
З.А. Запаїег апа МУ. Каго, "Огдапіс Еипсіопа! Стор Ргерагаїйопв", 2па Еа., Моі!.1, Асадетіс
Ргез5 Іпс, 1991 "ЛККеп Кадаки Кога" (Соицгвзез іп Ехрегітепіа! Спетівігу) (5Ій Едйіоп), едйед бу Тне Спетісаї зЗосівїу ої дарап, Мої. 16 (2005) (Магигеп)
Зо Спосіб отримання 2
Мн, ; ог" в олив
К М
(с) о н нт мн, о, «К (а ор Кк в - и хо
Кк І М. о нн (ІБ)
Даний спосіб отримання являє собою спосіб отримання сполуки (ІБ), яка є сполукою формули (І) відповідно до даного винаходу, в якій М являє собою кільце Х, кільце Х є неароматичним гетероциклом, який може бути заміщений, що має один або більше за атоми азоту, М є СО і ІЗ є зв'язком, амідуванням сполуки (с) в умовах, таких же, як для Способу отримання 1. Умови реакції такі ж, як в Способі отримання 1.
Отримання вихідної сполуки
У представленому вище способі отримання вихідна сполука може бути отримана із застосуванням будь-якого з, наприклад, представлених нижче способів, де способи описані в
Прикладах отримання, представлених нижче, є відомими способами або модифікованими способами.
Синтез вихідного матеріалу 1
Мн МН 2 М в? НО МО, 2 М в? ие (25) оте у праву 2 Перша стадія х! ЗМ о МО
Х М Хх 2 (2а) (2с) в СА кн, МН, й (24) Отче / в я
Друга стадія 1 СА. сх Г та в М'МмОО МО,
НН
(де)
МН, 2 ве плн нн і
Третя стадія А У й й в Мм'бМо МН
Н 2 (25) (де Х' і Х? кожний є відхідною групою).
Даний спосіб отримання являє собою спосіб отримання сполуки (23), яка є вихідною сполукою (а) з Способу отримання 1, де Г" є -МН-, 12 є -О- і У є кільцем Х. Приклади відхідних груп Х' і Х2 включають галоген, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси групи і подібні. (Перша стадія)
Дана стадія є стадією отримання сполуки (2с) реакцією іпсо-заміщення сполуки (2а) і сполуки (25).
Дану стадію проводять із застосуванням сполуки (2а) і сполуки (20) в еквівалентних кількостях, або в надлишку будь-якої з них, перемішуванням суміші в розчиннику, який є інертним до реакції, або за відсутності розчинника, в умовах від охолоджування до нагрівання і кипіння із зворотним холодильником, переважно, при від 0 "С до 80 "С, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів. Приклади розчинника, що застосовується тут не обмежені, але включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, і подібні, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан, і подібні, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ, і подібні, М, М-диметилформамід, диметилсульфоксид, М-метилпіролідон, етилацетат, ацетонітрил, і їх суміші. Для розвитку реакції в деяких випадках переважно застосовувати органічні основи, такі як триетиламін, М, М- дізопропілетиламін і М-метилморфолін, або неорганічні основи, такі як трет-бутоксид калію, гідрид натрію, карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію і подібні.
Документи
З.А. Запаїег апа МУ. Каго, "Огдапіс Еипсіопа! Стор Ргерагаїйопв", 2па Еа., МоіІ.1, Асадетіс
Ргез5 Іпс, 1991 "ЛкКеп Кадаки Кола" (Сошгзез іп Ехрегітепіа! Спетівігу) (5БІй Едйоп), єдіїєд Бу Тне Спетісаї! зЗосівїу ої дарап, Мої. 14 (2005) (Магигеп)
Друга стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (2е) реакцією іпсо-заміщення сполуки (2с) і сполуки (29).
Зо Умови реакції такі ж, як описані для першої стадії Синтезу вихідного матеріалу 1. Також переважно в деяких випадках, для розвитку реакції, провести реакцію при більш високій температурі, наприклад, 180 "С або нижче.
Третя стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (21) гідруванням сполуки (2е).
На цій стадії сполуку (2е) перемішують в розчиннику, який є інертним до реакції, звичайно протягом від 1 години до 5 днів, в атмосфері водню, в присутності металевого каталізатора. Цю реакцію звичайно проводять в умовах від охолоджування до нагрівання, переважно при кімнатній температурі. Приклади розчинника, що застосовується тут, не обмежені, але включають спирти, такі як метанол, етанол, 2-пропанол і подібні, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан і подібні, воду, етилацетат, М, М- диметилформамід, диметилсульфоксид і їх суміші. Як металевий каталізатор звичайно використовують паладієві каталізатори, такі як паладій на вугіллі, паладієва чернь, гідроксид паладію і подібні, платинові каталізатори, такі як платинова пластина, оксид платини і подібні, нікелеві каталізатори, така як відновлений нікель, нікель Ренея і подібні, родієві каталізатори, такий як тетракістрифенілфосфін хлорродію і подібні, або залізні каталізатори, такі як відновлене залізо і подібні. Також можливо використати еквівалентну кількість або надмірну кількість мурашиної кислоти або форміату амонію відносно сполуки формули (І) замість газоподібного водню як джерела водню.
Документи
М. НиаїїсКу, "Ведисііпв іп Огдапіс Спетівігу, 2па Еа. (АС5 Моподгариі: 188), "АС5, 1996 "ЛККеп Кадаки Кога" (Соицгвзез іп Ехрегітепіа! Спетівігу) (5Ій Едйіоп), едйед Бу Тне Спетісаї зЗосівїу ої дарап, Мої. 14 (2005) (Магигеп)
Синтез вихідного матеріалу 2
МН, но МН, 2 2
М. в (35) о т нн о 2М Кк «А | й Перша стадія щ | Д во 1
А М о Хх Х Мо (За) (Зс) (А) МН
В МН, 2 м. в? (34) о - сет І М-РО
Друга стадія в Мо (Зе)
МН, 2 оче В ство ін
Третя стадія ар ши шо: (37) (де Х' і Х? кожний є відхідною групою. Далі, РО є захисною групою.)
Даний спосіб отримання являє собою спосіб отримання сполуки (3), яка є вихідною сполукою (із) з Способу отримання 2, де І" є -МН- і 12 є -О-.
Перша стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (Зс) реакцією сполуки (За) і сполуки (ЗБ).
Умови реакції такі ж, як описані для першої стадії Синтезу вихідного матеріалу 1.
Друга стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (Зе) реакцією іпсо-заміщення сполуки (Зс) і сполуки (34).
Умови реакції такі ж, як описані для першої стадії Синтезу вихідного матеріалу 1.
Третя стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (31) зняттям захисту із сполуки (Зе).
Реакція зняття захисту може бути проведена згідно з "сгеепе"5 Ргоїесіїме СгоцМирзв іп Огдапіс зупіпевзів (Ап ейайоп, 2006)» як описано вище.
Далі можливо, при необхідності, поміняти місцями першу стадію і другу стадію. Крім того, спосіб отримання, такий як даний спосіб отримання, може застосовуватися також для сполуки, в якій 12 є групою, відмінною від -О-.
Синтез вихідного матеріалу З
Жах іне
МН МН ом (45) ом.
Кк
ОС танвенж" УЖ 4 ж з Перша стадія (СА. з са в СА Мох В ММ М ре
Н Н
(4а) (4с)
МН, 2
М. АК ве - нн 5:05 ння
Друга стадія СА. х ШО
Кк М М МН
Н
(44)
МН. 2 очам иВ
Ши р п м он сн 1 і
Третя стадія еЕ. ММ
Н МН
(4е) (де Х? являє собою відхідну групу, М являє собою -В(ОН)2 або -В(ОД)ОМУ, і РО означає відхідну групу. Тут 7 і МУ є однаковими або різними і представляють нижчий алкіл, або 7 і М/ об'єднані з утворенням нижчого алкілену).
Цей спосіб отримання являє собою спосіб отримання сполуки (4є), яка є вихідною сполукою (с) способу отримання 2, де!" є МН і 12 є зв'язком. Далі приклади відхідної групи, представленої
ХУ, включає галоген, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси групи, і т.п.
Перша стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (4с) реакцією поєднання сполуки (4а) і сполуки (45), отриманої способом, описаним в описі міжнародної публікації УМО УМО2010/128659 або еквівалентним способом.
Цю реакцію проводять із застосуванням сполуки (4а) і сполуки (40) в еквівалентних кількостях, або в надлишку будь-якої з них, суміш перемішують в розчиннику, інертному до реакції, при температурі від кімнатної до нагрівання і температури кипіння із зворотним холодильником, звичайно протягом від 0,1 години до 5 днів, в присутності основи і паладієвого каталізатора. Дану реакцію переважно проводять в атмосфері інертного газу. Приклади розчинника, що застосовується не обмежені, але включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, і подібні, прості ефіри, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран,
діоксан, диметоксіетан, і подібні, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і подібні, спирти, такі як метанол, етанол, 2-пропанол, бутанол і подібні, М, М- диметилформамід, диметилсульфоксид і змішаний розчинник. Як основа переважними є неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію і подібні. Як паладієві каталізатори переважними Є тетракіс(трифенілфосфін)паладій, дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, хлорид паладій-1,1-бісідифенілфосфіно)фероцену (« подібні.
Документи "Меїа!-Саїаулей Стов55-Соиріїпу Веасійіопв", едіїєд Бу А.а.Маїеге апа Р. Оівдетгісн, Мої. 1, МСН
РибіївНетгзв Іпс, 1997 "ЛККеп Кадаки Кога" (Соицгвзез іп Ехрегітепіа! Спетівігу) (5Ій Едйіоп), едйед Бу Тне Спетісаї зЗосівїу ої дарап, Мої. 13 (2005) (Магигеп)
Друга стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (44) зняттям захисту із сполуки (4с).
Умови реакції такі ж, як описані для третьої стадії Синтезу вихідного матеріалу 2.
Третя стадія
Дана стадія є стадією отримання сполуки (4е) гідруванням сполуки (44).
Умови реакції такі ж, як описані для третьої стадії Синтезу вихідного матеріалу 1.
Сполуки формули (І) можуть бути виділені і очищені у вигляді вільних сполук, їх солей, гідратів, сольватів або поліморфних кристалічних речовин. Солі сполуки формули (І) можуть бути отримані із застосуванням звичайної реакції отримання солі.
Виділення і очищення проводять із застосуванням звичайних хімічних операцій, таких як екстракція, фракційна кристалізація, різні типи фракційної хроматографії і подібні.
Різні ізомери можуть бути отримані вибором відповідної вихідної сполуки або виділені із застосуванням відмінностей в фізико-хімічних властивостях між ізомерами. Наприклад, оптичні ізомери можуть бути отримані загальним способом оптичного розділення рацемічних продуктів (наприклад, фракційною кристалізацією для отримання діастереомерної солі з оптично активними основами або кислотами, хроматографією із застосуванням хіральної колонки або подібних, і іншими), а також ізомери можуть бути отримані з відповідного оптично активної вихідної сполуки.
Фармакологічна активність сполуки формули (І) була підтверджена за допомогою наступних випробувань.
Тестовий приклад 1: оцінні дослідження інгібуючої дії на ЕСЕК Т790М/І 858Е. мутантну кіназу
Фосфорилуючу дія на пептидний субстрат ЕСЕК досліджують І арспір (ТМ) Зувіетв (Саїїрег
І їе Зсіепсе5, Іпс)о. Для ферменту застосовують ЕСЕК |(Т790М/ 858К) (Сагпа Віозсіепсев, Іпс).
Сполуку, що тестується, додають до реакційної суміші, що містить білок ферменту з отриманням 8 кінцевих концентрацій від 300 нМ до 0,1 нМ, потім інкубують протягом 2 годин.
Потім туди додають субстрат і розчин АТФ, потім піддають взаємодії протягом 1 години.
Застосовують концентрацію АТФ 1000 мкМ. Отримують реакційну суміш, що містить білок ферменту, але без додання випробуваної сполуки (в яку чистий ДМСО додають як розчинник в кількості 0,4 956 замість сполуки, що тестується), потім проводять реакцію таким же способом, з або без додання АТФ. Без додання сполуки, що тестується, підсумок фосфорилування без додання АТФ і з доданням АТФ приймають за 100 95 інгібування і 0 95 інгібування, відповідно.
Концентрацію, що викликає 5095 інгібування (ІСво) розраховують для сполуки методом логістичної регресії.
Значення ІСвхо для декількох Прикладів сполуки відповідно до даного винаходу представлені в таблиці 1. Пр. означає номер прикладу сполуки, що випробовується. Значення ІСвхо сполуки з прикладу 546 в патентному документі 12 становить 300 нМ або більше.
Таблиця 1 11131711 42 1 | 112 | 69 | 13 722 | 15 | 56 | 13 | 80 | 12
Тестовий приклад 2: оцінні дослідження інгібуючої дії на ЕСЕК Т790М/ 858К мутантну кіназу і залежну від ЕСЕК Т790М/аде119 мутантної кінази проліферацію клітин
Дане дослідження проводять із застосуванням Ва/ЕЗ клітин, які були експресовані на ЕСЕК
Т790М/І 858К мутантної кінази і на ЕСЕК Т790М/де119 мутантної кінази.
У 9б-ямковий планшет (Імакі) засівають клітини Ва/РЗ в кількості 500 клітин на ямку в середовищі КРМІ1640 (Іпмігодеп), що містить 1095 фетальної бичачої сироватки, потім додають сполуку (кінцеві концентрації варіюються від 1 мкМ до 0,1 нМ), що досліджується і
ДМСО, який є розчинником сполуки, що тестується, як негативний контроль. У присутності 5 Фо
Со» клітини культивують при 37 "С протягом 2 днів. Туди додають реагент для підрахунку клітин (Се! Те -Сіо Рготеда), і інтенсивність випромінювання світла вимірюють з допомогою люмінометру (Епмізоп або АКМО; РегкіпЕЇІтег Іпс.). Виміряні значення тільки в середовищі і негативному контролі приймають за 100 95 інгібування 0 95 інгібування, відповідно. Міру інгібування випробуваної сполуки розраховують, і концентрації що викликають 50 95 інгібування, (значення ІСво) визначають методом логістичної регресії.
Значення ІСзо деяких сполук формули (І) показані в таблиці 2. Пр. означає номер прикладу.
Таблиця 2
І ІСво (НМ) ІСво (НМ) І ІСво (НМ) ІСво (НМ) 17171111 22 | 714 | 43 | 066 2 щ 051 2 Фщ Р" 22 1.юЮюЮЙМБИи19 ЮюЮДщ! 1798 | 63 | щ 7ї2 | 066 26 1. .юрюДж092 юю | (РОБ | 69 | 40 | 15
Тестовий приклад 3: Протипухлинний тест на мишах, що мають ракові клітини НІТ975, експресуючих ЕСЕК Т790М мутацію 3х106 клітини НІ975, суспендовані в ФРФБ, засівають підшкірно ін'єкцією в спину самців голих мишей ВаїБр/с віком 5 тижнів (Спагпев Кімег дарап, Іпс). Через 10 днів після засівання починають введення сполуки, що тестується. Тест проводять в групах розчинників і групах сполуки, що тестується, 5 тварин на групу. Кожне сполуку, що тестується, змішують в розчиннику 0,595 водному розчині метилцелюлози або змішаному розчиннику поліетиленгліколь:М-метилпіролідон - 90:10, і вводять перорально в дозі 10 мг/кг. Вводять один раз на добу протягом 14 днів, і масу тіла і діаметр пухлини приблизно вимірюють через день.
Об'єм пухлини розраховують із застосуванням наступної формули.
ІОб'єм пухлини (ммУ)| (головна вісь пухлини (мм)|х|мала вісь пухлини (мм)|ех0,5
Об'єми пухлин в групі розчинника в день початку введення і день закінчення введення
Зо сполуки, що випробовується приймають за 100 95 інгібування і 0 95 інгібування, відповідно, і розраховують міру інгібування сполуки, що тестується.
Міри інгібування Прикладів сполуки відповідно до даного винаходу показані в таблиці 3. Пр. означає номер прикладу сполуки, що випробовується.
Таблиця З 15114115 11111774 | 1807117771717127
Результати тестових прикладів 1-2 вище підтверджують, що деякі Приклади сполук відповідно до даного винаходу володіють інгібуючою дією на активність ЕСЕК Т790М/І 858 мутантної кінази і придушують дію на залежну від ЕСЕК Т790М//858К мутантної кінази і тТ790М/ае!19 мутантної кінази проліферацію клітин. Крім того, в тестовому прикладі 3, сполуки надавали протипухлинну дію на мишей, що мають ракові клітини, експресуючі ЕСЕК Т790М мутацію.
Таким чином, сполука формули (І) або її сіль можуть застосовуватися для, наприклад, лікування ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку, в іншому варіанті ЕСЕК Т790М мутація-
позитивного раку легенів, в ще одному варіанті СЕК Т790М мутація-позитивного недрібноклітинного раку легенів, в ще одному варіанті, ЕСЕ. Т790М мутації білок-позитивного раку, і в ще одному варіанті, ЕСЕЕ. Т790М мутації білок-позитивного раку легенів, і подібних.
Виходячи з того, що ЕСЕК Т790М мутація-позитивний рак володіє резистентністю до існуючих інгібіторів ЕСЕК тирозинкінази, таким як гефитиніб і ерлотиніб, в іншому варіанті, сполуку формули (І) і її сіль відповідно до даного винаходу можуть застосовувати, наприклад, для лікування резистентного до інгібітору ЕСЕК тирозинкінази раку, в іншому варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕМК тирозинкінази раку легенів, і в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕРК тирозинкінази недрібноклітинного раку легенів, або подібних.
Фармацевтична композиція, що містить один або два або більше видів солі або сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу може бути отримана із застосуванням наповнювачів, які звичайно застосовують в даній галузі техніки, тобто, наповнювачів для фармацевтичних препаратів, носіїв для фармацевтичних препаратів і подібних згідно з методами, що звичайно застосовуються.
Введення може проводитися або перорально, у вигляді таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків, розчинів і подібних, або парентерально, наприклад, у вигляді ін'єкції, такої як внутрішньосудинна, внутрішньовенна, внутрішньом'язова ін'єкція, супозиторії, очні краплі, очні мазі, черезшкріні рідкі препарати, мазі, черезшкірні пластири, черезслизові рідкі препарати, черезслизові пластири і інгалятори.
Тверді композиції для перорального введення відповідно до даного винаходу застосовують у вигляді таблеток, порошків, гранул і подібних. У такій твердій композиції один або більше активних інгредієнтів змішують з, принаймні, одним інертним наповнювачем. У звичайному методі композиція може містити інертні добавки, такі як змащувальний агент, розпушувач, стабілізатор або солюбілізуючий агент. При необхідності, таблетки або пілюлі можуть бути покриті цукром або плівкою з розчинної в шлунку або кишечнику речовини.
Рідка композиція для перорального введення містить фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або подібні, а також містять звичайно інертні розріджувачі, що застосовуються, наприклад, очищену воду або етанол. Крім інертних розріджувачів рідка композиція може також містити допоміжні агенти, такі як солюбілізуючі агенти, змочувальні агенти і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, віддушки і антисептики.
Ін'єкції для парентерального введення включають водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Водний розчинник включає, наприклад, дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний розчин. Приклади неводних розчинників включають спирти, такі як етанол. Така композиція також може містити речовину, регулюючу тонічність, антисептик, змочувальний агент, емульгатор, диспергуючий агент, стабілізатор або солюбілізуючий агент. Вони стерилізовані, наприклад, фільтрацією через фільтр, затримуючий бактерії, змішуванням в бактерициді або опроміненням. Крім того, вони також можуть бути виготовлені у вигляді стерильних твердих композицій, які розчиняють або суспендують в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій перед використанням.
Агент для зовнішнього застосування включає мазі, пластири, креми, желе, припарки, спреї, лосьйони, очні краплі і очні мазі. Агенти включають основи, що застосовуються звичайно для мазі, основи для лосьйону, водні або неводні рідкі препарати, суспензії і емульсії.
Як черезслизовий агент, такий як інгалятор і трансназальний агент, застосовують тверді, рідкі або напівтверді препарати, які можуть бути отримані відповідно до відомих методів.
Наприклад, відомий наповнювач, а також регулюючий рН агент, антисептик, поверхнево- активна речовина, змащувальний агент, стабілізатор, загусник або подібні можуть бути додані у разі необхідності. Для їх введення застосовують відповідний пристрій для інгаляції або вдування. Наприклад, сполука може вводитися окремо або у вигляді порошку складеної суміші, або у вигляді розчину або суспензії в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, із застосуванням відомого пристрою або розпилювача, такого як інгалятор з дозатором. Інгалятор для сухих порошків або подібний пристрій може застосовуватися для однократного або багаторазового введення, і може застосовуватися сухий порошок або капсула, що містить порошок. Альтернативно, пристрій може бути у вигляді аерозолю під тиском, в якому застосовують відповідний пропелент, наприклад, відповідний газ, такий як хлорфторалкан, гідрофторалкан і двоокис вуглецю.
Звичайно добова доза для перорального введення складає від близько 0,001 до 100 мг/кг, переважно, від 0,1 до 30 мг/кг, і більш переважно, від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла, однією частиною або 2-4 окремими частинами. При внутрішньовенному введенні добова доза звичайно складає від близько 0,0001 до 10 мг/кг маси тіла, одні раз на добу або два або більше рази на добу. Крім 60 того, черезслизовий агент вводять окремо в дозі від близько 0,001 до 100 мг/кг маси тіла, одні раз на добу або два або більше рази на добу. Дозу відповідним чином вибирають в залежності від конкретного випадку з урахуванням симптомів, віку, мтаті і подібних чинників.
Хоча це залежить від способу введення, лікарської форми, місця введення або типів наповнювачів і добавок, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить від 0,01 до 100 95 мас., і в певному варіанті, від 0,01 до 50 95 мас. одного або більше видів сполуки формули (І) або її солі, яка є активним інгредієнтом.
Сполука формули (І) може застосовуватися в поєднанні з різними агентами для лікування або профілактики захворювань, в яких сполука формули (І) є ефективним. Загалом, коли протипухлинний агент вводять окремо під час хіміотерапії пухлини, особливо злоякісної пухлини, протипухлинний агент має обмежену ефективність в плані побічних ефектів і подібних, і часто не забезпечує достатній протипухлинний ефект. Тому, в клінічних умовах застосовують комбіновану терапію, при якій об'єднують два або три або більше лікарські агенти з різним механізмом дії. При об'єднанні протипухлинних агентів з різними механізмами дії, комбінована терапія дозволяє знизити побічні ефекти або поліпшити бажаний протипухлинний ефект, наприклад, 1) знизити розмір не чутливої популяції клітин, 2) запобігти або сповільнити розвиток резистентності до ліків, 3) розподілити токсичність поєднанням лікарських засобів з різними рівнями токсичності, і подібне. У такій комбінованій терапії лікарські засоби можуть вводитися одночасно або окремо, послідовно або з бажаним інтервалом у часі. Композиції для одночасного введення можуть бути змішані або мати різні форми.
Приклади лікарських засобів, які можуть бути використані в поєднанні, включають хіміотерапевтичні агенти, такі як інгібітор ЕСЕК тирозинкінази, алкілуючий агент, і антиметаболіт, імунотерапевтичні засоби, гормональні терапевтичні агенти, інгібітори фактора проліферації клітин, і подібні, більш конкретно, такі лікарські засоби, як гефітиніб, ерлотиніб, цисплатин, карбоплатин, паклітаксел, доцетаксел, гемцитабін, іринотекан, вінорелбін, бевацизумаб, пеметрексед і подібні.
Приклади
Нижче більш детально описані способи отримання сполук формули (І) з посиланнями на приклади, але даний винахід не обмежується сполуками, описаними в прикладах нижче. Крім того, в прикладах отримання описані способи виробництва вихідних сполук. Крім того, способи
Зо отримання сполук формули (І) не обмежені способами отримання з конкретних прикладів нижче, але сполуки формули (І) можуть бути отримані поєднанням способів отримання або способом, очевидним фахівцеві в даній галузі техніки.
Крім того, в приведених нижче прикладах, прикладах отримання і таблицях можуть бути використані наступні скорочення.
РЕХ: приклад отримання Ме, Пр.: приклад Ме, Реуп: Приклад отримання Ме, отриманий тим же способом, буп: Приклад Ме, отриманий тим же способом (наприклад, Е1 означає приклад 1),
Стр: хімічна структурна формула (Ме: метил, ЕС етил, іІРК: ізопропіл, ОМе: метокси, ОБЕС етокси, МО»: нітро, СЕз: трифторметил, СМ: ціано, Вос: трет-бутилоксикарбоніл, далі, сполука, позначена """ в хімічних структурних формулах означає, що споулка є єдиним ізомером, що має просторову конфігурацію описаної структури. Крім того, сполуки, що мають два або більше асиметричних атома вуглецю, яка має хімічне позначення, але не має "", означає рацемічну суміш, відносна конфігурація якої тільки визначена). Дані: фізико-хімічні дані, ЕБІж: т/7 значення в мас спектроскопії (іонізація ЕФІ, що являє собою |ІМАНІ", якщо не указано інакше),
Е5І-: т/2 значення в маси спектроскопії (іонізація Е5І, що являє собою |М-АНІ, якщо не указано інакше), АРБІ/ЕбБіІж: АРБІ/ЕБІ-М5|МаНІ" (хімічна іонізація при атмосферному тиску АРФбБІ,
АРЗІ/Е5І: одночасне вимірювання АРбІ і Е5І, що являє собою |М-НІ", якщо не указано інакше),
ЕІ: т/2 значення в маси спектроскопії (іонізація І(ЕЄ, що являє собою (М), якщо не указано інакше), ТН-ЯМР (СОСІ»): пік б (ч./млн.) в ІН ЯМР в СОсСіз, 1Н-ЯМР (ДМСОО-аб): пік б (ч./млн.) в 1ТН ЯМР в ДМСО-46, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), д: квартет (спектр), ш: широка лінія (спектр) (наприклад, ш-с), м: мультиплет (спектр). Також НОСІ в структурній формулі являє собою моногідрохлорид, 2НСІ являє собою дигідрохлорид і ЗНСЇ являє собою тригідрохлорид.
ВІМТ-ТТАІ застосовують для вимірювання порошкової дифракції рентгенівських променів згідно з наступними умовами: рентгенівська трубка: Си; струм трубки: 300 мА; напруга на трубці: 50 кВ; ширина вибірки: 0,0202; швидкість сканування: 4г/хв.; довжина хвилі: 1,54056 А; інтервал вимірювання кутів дифракції (28): 2,5-40"7.
Більш того в даному описі номенклатурне програмне забезпечення, таке як АСО/Мате (зареєстрована торгова марка, Адмапсей Спетівзігу ОемеІортепі, Іпс), використовують в деяких випадках для номенклатури сполуки.
Далі, для зручності, концентрація моль/л виражається як М. Наприклад, 1М водний розчин гідроксиду натрію означає 1 моль/л водний розчин гідроксиду натрію.
Приклад отримання 1
Суміш З-нітрофенолу (1 г), 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксаміду (1,74 "г, діізопропілетиламіну (2,63 мл) і діоксану (10 мл) перемішують при 80 "С протягом ночі. До реакційної суміші додають воду, і осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням З-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (1,68 г) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад отримання 2
Суміш З-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (500 МГ), 4-(4- метилпіперазин-1-іл)аніліну (300 мг), метансульфонової кислоти (201 мкл) і М-метилпіролідону (2 мл) нагрівають в мікрохвильовому реакторі при 200 "С протягом 1 години. До реакційної суміші додають 4-(4-метилпіперазин-1-іла)анілін (150 мг), і суміш нагрівають при 2007 протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і потім сушать. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-:1:0:0-200:10:1) з отриманням б-етил-3-(Ц4-(4- метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (308 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання З
Суміш З-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (400 МГ), 4-І(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іліаніліну (374 мг), трифтороцтової кислоти (209 мкл) і М- метилпіролідону (2,8 мл) нагрівають при 150 С протягом 16 годин. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 906 водний розчин аміаку-:1:0:0-200:10:1)
З отриманням б-етил-3-(14-(4--«4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (383 мг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 4
Зо Суміш З-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (З3О0 МГ), 2-(4- метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-аміну (198 мг) і діїзопропілетиламіну (318 мкл) в М- метилпіролідоні (1,5 мл) нагрівають при 120"С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують, і потім розбавляють етилацетатом, і органічну фазу промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушіння над безводним сульфатом натрію розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-94:4,5:0,5) з отриманням 6б-етил- 3-Ц2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-ілІаміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (234 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 5
Суміш /З-хлор-б-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (300 мг), 2-метил-4- (морфолін-4-іл)аніліну (200 мг), діїзопропілетиламіну (330 мкл) і М-метилпіролідону (2 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджують і додають 5 мл води. Осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; етилацетат:гексан-1:9-7:3) з отриманням б-етил-3-Ц2-метил-4-(морфолін-4-іл)уфеніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (160 мг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 6
В атмосфері аргону, суміш З3-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (50 мг),
А-((4-метилпіперазин-1-іл)метиліаніліну (48 мг), тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (14 мг), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (30 мг), карбонату цезія (101 мруГг) і діоксану (2 мл) нагрівають і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють етилацетатом, і органічну фазу промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушіння над безводним сульфатом натрію, розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; етилацетат:метанол:28 95 водний аміак-95:4,5:0,5-90:9:1, хлороформ:метанол--1:0-9:1)
З отриманням б-етил-3-(14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (14 мг) у вигляді жовтої маслянистої речовини.
Приклад отримання 7
До б-етил-3-14-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- бо карбоксаміду (300 мг) в етанолі (6 мл) і воді (б мл) додають хлорид амонію (672 мг) і порошок заліза (351 мг), потім перемішують при 60 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджують і потім фільтрують через целіт, і розчинник випарюють при зниженому тиску. До залишку додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім екстрагують хлороформом.
Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0- 200:10:1). Додають діїзопропіловий ефір, і тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 5-(3-амінофенокси)-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин- 1-ілуфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (125 мг).
Приклад отримання 8
Суміш б-етил-3-((4-(1-метилпіперидин-4-іл)уфеніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (500 мг) в етанолі (10 мл) і воді (10 мл) нагрівають до 80 "С, і додають порошок цинку (686 мг) і хлорид амонію (561 мг), потім перемішують при 80 С протягом З годин.
Реакційну суміш охолоджують, і потім додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску.
Залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням -5-(3- амінофенокси)-6-етил-3-114-(1-метилпіперидин-4-іл/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (255 мг).
Приклад отримання 9
До суміші 3-ЩЦ4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)-6-(проп-1-ен-2- іл)упіразин-2-карбоксаміду (1,13 г), етанолу (60 мл) і тетрагідрофурану (30 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (53 95 води вологий продукт) (1,23 г), потім перемішують протягом 6 годин в атмосфері водню (4 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-100:1:0,1-30:1:0,1) з отриманням 5-(3-амінофенокси)-6- ізопропіл-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/феніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (702 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 10
Зо До суміші б-етил-3-(14-((4-метилпіперазин-1-іл)метил|феніл)аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (112 мг) в етанолі (З мл) і воді (1 мл) додають гексагідрат хлорида заліза (ІІ) (31 мг), активоване вугілля (60 мг) і моногідрат гідразину (221 мкл), потім перемішують при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують і туди додають воду.
Нерозчинну речовину збирають фільтрацією. До отриманої твердої речовини додають розчин в хлороформі метанолу (10:1), і нерозчинну речовину відділяють фільтрацією. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску з отриманням 5-(3-амінофенокси)-6-етил-3-(14-|(4- метилпіперазин-1-іл)метилІфеніл)аміно)піразин-2 карбоксаміду (46 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 11
До суміші б-етил-3-Ч2-метил-4-(морфолін-4-ілуфеніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (145 мг), етанолу (2 мл) і тетрагідрофурану (6 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (5095 вологий) (30 мг), потім перемішують протягом 5 годин в атмосфері водню (1 атм.).
Реакційну суміш фільтрують через целіт і розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням 5-(З-амінофенокси)-6-етил-3-Ц2-метил-4-"(морфолін-4-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (135 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад отримання 12
До суміші 6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (300 мг), тетрагідрофурану (б мл) і метанолу (12 мл) додають дитіоніт натрію (1,03 г), гідрокарбонат натрію (993 мг) і воду (13,5 мл), перемішують при кімнатній температурі протягом 30 мін, і потім перемішують при 50 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додають хлороформ-ізопропанол (4:1), і потім органічну фазу промивають водою. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МНаО2 тип, елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку:50:1:0,1-20:1:0,1) з отриманням 5-(3- амінофенокси)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3-14-(4-метилпіперазин-1-іл) феніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (27 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 13
Суміш З-аміно-2-фторфенолу (50 МГ), 5-хлор-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (162 мг), карбонату калію (65 мг) і М-метилпіролідону (1 бо мл) перемішують при 100 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додають воду-насичений сольовий розчин (1:1), потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--1:0-9:1) з отриманням 5-(З-аміно-2-фторфенокси)-6- етил-3-1(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (126 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 14
Суміш З3-хлор-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (1,48 г), 4- (4-метилпіперазин-1-іл)аніліну (883 мг), трифтороцтової кислоти (385 мкл) і М-метилпіролідону (14,8 мл) нагрівають при 160 "С протягом 5 годин. До реакційної суміші додають воду і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і потім сушать. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-30:1:0,1) і промивають етилацетатом з отриманням /3-1Ц4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно)-5-(3- нітрофенокси)-6-(проп-1-ен-2-іл)упіразин-2-карбоксаміду (1,15 г) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад отримання 15
Суміш З-хлор-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (300 мг), 1- (1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-аміну (184 мг), діїзопропілетиламіну (291 мкл), М- метилпіролідону (З мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додають воду і насичений сольовий розчин, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-1:0-9:1). Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МНаО тип; елюент: хлороформ:метанол--100:0-98:2) з отриманням 3-11- (1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іаміно)-5-(З-нітрофенокси)-6-(проп-1-ен-2-іл)піразин-2- карбоксаміду (212 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 16
Суміш З-хлор-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (1 г), 4-(4- метилпіперазин-1-іл)аніліну (542 мг), тріс(ідибензиліденацетон)упаладію (0) (130 мг),
Зо дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (135 мг), карбонату калію (1,29 г) і трет- бутанолу (5 мл) перемішують при 80 "С протягом 5 днів. Реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють хлороформом, і нерозчинну речовину видаляють фільтрацією. Фільтрат концентрують, і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-100:0:0-300:10:1) з отриманням 6-(2- гідроксипропан-2-іл)-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (303 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 17
До суміші трет-бутил 4-(4-З-карбамоїл-6-(З-нітрофенокси)піразин-2- іл|Ідміно)феніл)піперазин-1-карбоксилату (1 г) і хлороформу (30 мл) додають М-бромсукцинімід (349 мг) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім додають М- бромсукцинімід (100 мг), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. У реакційну суміш додають силікагель, і розчинник випарюють при зниженому тиску і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ) з отриманням трет- бутил 4-(2-бром-4-3-карбамоїл-6-(З-нітрофенокси)піразин-2-іл|Іаміно) феніл)піперазин-1- карбоксилату (682 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 18
До суміші трет-бутил 4-(4-З-карбамоїл-6-(З-нітрофенокси)піразин-2- іл|Ідміно)феніл)піперазин-1-карбоксилату (1 г) і хлороформу (30 мл) додають М-хлорсукцинімід (262 мг), і реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 15 годин і потім при 60 "С протягом 24 годин. До реакційної суміші додають силікагель і розчинник випарюють при зниженому тиску і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ) з отриманням трет-бутил и 4-(4-ІЗ-карбамоїл-6-(З-нітрофенокси)піразин-2-іл|Ііаміно)-2-хлорфеніл)піперазин-1- карбоксилату (1,05 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 19
До суміші трет-бутил 4-(2-бром-4-3-карбамоїл-6-(З-нітрофенокси)піразин-2- іл|дміноуфеніл)піперазин-і-карбоксилату (682 мг) і 1,2-дихлоретану (7 мл) додають трифтороцтову кислоту (3 мл) при охолоджуванні льодом в перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, потім розбавляють хлороформом і нейтралізують 10 95 водним розчином карбонату калію. Після бо екстрагування хлороформом органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію.
Розчинник ввипарюють при зниженому тиску з отриманням 3-(З3-бром-4-(піперазин-1- іл/уфеніл|іаміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (523 мг) у вигляді жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 20
До суміші трет-бутиліІЗ3-(/5-карбамоїл-3-етил-6-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- іл)уфенокси|піразин-2-ілюкси)феніл|Ікарбамату (150 мг) і дихлорметану (3 мл) додають трифтороцтову кислоту (421 мкл), з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, екстрагують етилацетатом і потім органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип, елюент: хлороформ:метанол--1:0-95:5) з отриманням 5-(3-амінофенокси)-6-етил-3-|4-(1-метил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)уфенокси| піразин-2-карбоксаміду (56 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад отримання 21
До суміші 3-Ц3-бром-4-(піперазин-1-іл/феніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (523 мг) і етанолу (5 мл) - тетрагідрофурану (15 мл) додають 1Н-бензотриазол-1- метанол (159 мг) і триацетоксиборгідрид натрію (323 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом б годин, потім розбавляють хлороформом і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Після сушіння органічної фази над безводним сульфатом магнію, розчинник випарюють при зниженому тиску, і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-50:1:0,1) з отриманням 3-1Ц3-бром-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (447 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 22
Суміш /5-(З-амінофенокси)-3-114-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дец-8-іл)-3-метилфеніл|аміно)-6- етилпіразин-2-карбоксаміду (840 мг) і ЗМ розчину хлористоводневої кислоти (6 мл) перемішують при 80"С протягом 5 годин, потім додають оцтову кислоту (1,5 мл) з подальшим перемішуванням при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують і потім додають воду (30 мл) з подальшим охолоджуванням на льоду. рН доводять до 9 доданням концентрованого аміаку. Тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 5-(3З-амінофенокси)-б-етил-3-їІЗ-метил-4-(4-оксопіперидин-1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (0,74 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 23
До суміші /3-73-бром-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніліаміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (500 мг) і М-метилпіролідону (5 мл) додають піридин-4-ілборонову кислоту (407 мг), тетракістрифенілфосфін паладій (0) (164 мг) і 2М водний розчин карбонату натрію (2,84 мл), з подальшим перемішуванням в мікрохвильовому реакторі при 140 "С протягом 1 години. До реакційної суміші додають воду з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-15:1:0,1) з отриманням 3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(піридин-4-ілууфеніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси) піразин-2-карбоксаміду (64 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 24
До суміші /3-73-бром-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніліаміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2- карбоксаміду (645 мг) і піридину (3,87 мл) додають ціанід міді (219 мг), потім нагрівають і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Додають ціанід міді (328 мг), потім нагрівають і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджують, і потім додають змішаний розчинник (10:1:0,1) хлороформу:метанолу:28 95 водного аміаку. Потім додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, перемішують і потім нерозчинна речовина відділяють фільтрацією. Фільтрат піддають рідинному розділенню, і потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію. Потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-20:1:0,1) з отриманням 3-13- ціано-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (68 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 25
Суміш трет-бутил 13-(5-карбамоїл-6-хлор-3-етилпіразин-2-іл)окси| феніл/укарбамату (500 мг), бо 4-бромфенолу (440 мг), карбонату калію (440 мг) і М-метилпіролідону (5 мл) піддають взаємодії при 100 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують, потім додають воду - насичений сольовий розчин (1:1), потім екстрагують етилацетатом. Потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--1:0-95:5, гексан'єтилацетат-7:3-3:7) з отриманням трет-бутил-(3-1(6-(4-бромфенокси)-5-карбамоїл-3- етилпіразин-2-іл|Іокси)феніл) карбамату (599 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад отримання 26
До суміші трет-бутил (3-16-(4-бромфенокси)-5-карбамоїл-3-етилпіразин-2- іл|окси)феніл)укарбамату (540 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іла)- 1,2,3,6-тетрагідропіридину (273 мг) і М, М-диметилформаміду (10 мл) додають комплекс дихлориду 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (Ії) - дихлорметана (83 мг) і карбонат цезію (665 мг), потім піддають взаємодії при 80 С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують, потім додають етилацетат. Суміш промивають водою і насиченим сольовим розчином, і сушать над безводним сульфатом натрію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--1:0-9:1) і хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип, елюент: хлороформ:метанол--100:0-98:2) з отриманням трет-бутил І(3-(/5-карбамоїл-3-етил-6-(4- (1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілуфенокси|піразин-2-іліокси). феніл|карбамату (153 мг) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.
Приклад отримання 27
Суміш 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксаміду (420 мг), 4-К25)-2,4-диметилпіперазин-1- іл|Іаніліну (392 мг), дізопропілетиламіну (665 мкл) і діоксану (8,4 мл) перемішують при 110 С протягом ночі. До реакційної суміші додають воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--95:5) з отриманням 5- хлор-3-(4-(25)-2,4-диметилпіперазин-1-іл|феніл)аміно)-6-етилпіразин-2-карбоксаміду (560 мг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 28
Зо До суміші трет-бутил 4-(4-нітро-1Н-імідазол-1-іл/упіперидин-1-карбоксилату (700 мі/), і етилацетату (5 мл) додають 4М розчин хлороводню в етилацетаті (5 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш випарюють при зниженому тиску, потім до залишку додають дихлорметан (3 мл), метанол (5 мл), тетрагідрофуран (З мл), 1Н- бензотриазол-1-ілметанол (705 мг), триацетоксиборгідрид натрію (1 г) і ацетат натрію (388 мг"), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і силікагель (МН2 тип). Розчинник випарюють при зниженому тиску і потім залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип, елюент: хлороформ:метанол--100:0-8:2). До отриманої твердої речовини додають етанол (10 мл) і 10 95 паладій на вугіллі (50 95 вологий) (201 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години в атмосфері газоподібного водню (1 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. До залишку додають
З-хлор-6-етил-5-(З-нітрофенокси)піразин-2-карбоксамід (670 мг), діізопропілетиламін (647 мкл) і
М-метилпіролідон (З мл), потім перемішують в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додають воду - насичений сольовий розчин (1:1), потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--10:0-9:1, МН2 тип: елюент; хлороформ:метанол--100:0-95:5) з отриманням б-етил-3-11-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-імідазол-4-іл|аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (144 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 29
До суміші трет-бутил З3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (1 г) і М, М-диметилформаміду (30 мл) додають 5595 гідрид натрію в маслі (233 мг) при охолоджуванні льодом. Після перемішування протягом 30 хвилин при охолоджуванні льодом додають 3,5-дихлор-6- етилпіразин-2-карбоксамід (1,18 г), потім перемішують протягом 1 години при охолоджуванні льодом. Реакційну суміш виливають в крижану воду, потім екстрагують етилацетатом.
Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ) з отриманням трет-бутил 3-|(5- карбамоїл-6-хлор-3-етилпіразин-2-іл)/окси|піролідин-1-карбоксилату (795 мг) у вигляді блідо- бо жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 30
Суміш трет-бутил 3-(5-карбамоїл-б6-хлор-3-етилпіразин-2-іл)окси| піролідин-1-карбоксилату (790 мг), 4-(4-метилпіперазин-1-іл)аніліну (448 мг), діїзопропілетиламіну (729 мкл), М, М- диметилформаміду (5,53 мл) перемішують при 120 "С протягом 22 годин. Реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють етилацетатом, і органічну фазу промивають водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином в цьому порядку, і сушать над безводним сульфатом магнію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-30:1:0,1) ії потім промивають діізопропіловим ефіром з отриманням //трет-бутил 3-Ко-карбамоїл-3-етил-6-4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2-іл)окси|піролідин-1-карбоксилату (355 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 31
Суміш трет-бутил (32К)-3-(5-карбамоїл-б-хлор-3-етилпіразин-2-іл)іокси|піролідин- 1- карбоксилату (90 МГ), 4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іліаніліну (210 МГ), дііззопропілетиламіну (140 мкл) і М-метилпіролідону (500 мкл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують і потім додають воду і дізопропіловий ефір. Нерозчинну речовину збирають фільтрацією з отриманням трет-бутил (3К)-3-Ц5-карбамоїл-3-етил-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин- 1- іл|феніліаміно)піразин-2-іл|окси)піролідин-і-карбоксилату (101 мг) у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 32
Суміш трет-бутил (32К)-3-Цо-карбамоїл-6-хлор-3-(2-гідроксипропан-2-іл)піразин-2- іл|Іокси)піролідин-і-карбоксилату (300 мг), 4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл/піперидин-1-іліаніліну (680 мг), діїзопропілетиламіну (400 мкл) і М-метилпіролідону (1,2 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 1 години. До реакційної суміші додають воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин
Зо аміаку-1:0:0-100:10:1) ї потім промивають діїзопропіловим ефіром з отриманням трет-бутил (38)-3-П5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл)аміно)-3-(проп-1-ен-2- іл)піразин-2-іл|окси)піролідин-1-карбоксилату (304 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 33
До суміші трет-бутил (З3К)-3-гідроксипіролідин-і-карбоксилату (860 мг) і М, М- диметилформаміду (30 мл) додають 55 9о гідрид натрію в маслі (200 мг) при охолоджуванні льодом. Після перемішування протягом 30 хвилин при охолоджуванні льодом додають 5-хлор- б-етил-3-((З-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2- карбоксамід (1 г), потім перемішують протягом 1 години при охолоджуванні льодом. Додають 55 95 гідрид натрію в маслі (100 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім додають 55 95 гідрид натрію в маслі (100 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають в крижану воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і потім сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням трет-бутил (3К)-3-П5-карбамоїл-3-етил-6-((3-метил- 4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2-іл|окси)піролідин-1- карбоксилату (284 мг).
Приклад отримання 34
До суміші трет-бутил 3-(5-карбамоїл-3-етил-6-((4-(4-метилпіперазин-1- іл/феніл|аміно)зпіразин-2-іл)уокси|Іпіролідин-1-карбоксилату (355 мг) і 1,2-дихлоретану (б мл) додають трифтороцтову кислоту (2 мл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрують, потім розбавляють хлороформом і нейтралізують 1095 водним розчином карбонату калію. Після екстракції хлороформом органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) і сушать при зниженому тиску з отриманням б-етил-3-(Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)-5-(піролідин-3- ілокси)піразин-2-карбоксаміду (212 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 35
До суміші трет-бутил (3К)-3-Ц5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)-3-(проп-1-ен-2-іл)піразин-2-іл|окси)піролідин-1-карбоксилату (300 мг), етанолу (6 мл) і тетрагідрофурану (6 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (50 95 вологий) (260 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню (4 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт, потім розчинник випарюють при зниженому тиску і промивають дізопропіловим ефіром з отриманням трет-бутил (3К)-3-Т5-карбамоїл-З3-ізопропіл-6-(14-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл) аміно)піразин-2-іл|Іокси)піролідин-1-карбоксилату (253 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 36
В атмосфері аргону, до суміші 5-хлор-6-етил-3-(13-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілфеніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (500 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (328 мг) і діоксану (10 мл) послідовно додають тетракистрифенілфосфін паладій (0) (61 мг) і 2М водний розчин карбонату натрію (1,1 мл) в цьому порядку, потім перемішують при 80 С протягом ночі. Після охолоджування додають етилацетат і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-200:10:11) з отриманням трет-бутил 4-(5-карбамоїл-З-етил-6-((3-метил-4-|4-(4- метилпіперазин-1-іла)піперидин-1-іл|феніл)аміно)піразин-2-іл|-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (610 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад отримання 37
До суміші трет-бутил 4-(5-карбамоїл-3-етил-6-(/3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2-ілІ|-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (600 мг) і 1,2- дихлоретану (6 мл) додають трифтороцтову кислоту (742 мкл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш піддають рідинному розділенню доданням 5 95 водного розчину карбонату калію і хлороформу. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і потім сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем
Зо (хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням б-етил-3-(13- метил-4-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-ілІіфеніл)аміно)-5-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- іл)піразин-2-карбоксаміду (460 мг) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад отримання 38
Суміш б-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іфеніл)аміно)-5-(1,2,3,6- 35 тетрагідропіридин-4-іл)/піразин-2-карбоксаміду (100 мг), етанолу (3,9 мл) і тетрагідрофурану (1 мл) піддають взаємодії із застосуванням безперервного реактора гідрогенузації (Н-Сире (зареєстрований товарний знак); виробництва ТпаіезМапо) в умовах СаїСагі (зареєстрований товарний знак) 10 95 паладія на вугіллі (виробництва ТпаіезхМапо), швидкість потоку 1 мл/хв., температура 70 "С і тиск 1015 фунт/кв.дюйм. Розчинник випарюють при зниженому тиску з 40 отриманням б-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іла)піперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5- (піперидин-4-іл)піразин-2-карбоксаміду (87 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 39
До суміші З-нітрофенілдисульфіду (2 г) і М, М-диметилформаміду (60 мл) додають карбонат калію (1,79 г), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 хвилин, і потім додають 45 З,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксамід (3,14 г) і сульфоксилат формальдегіду натрію (2,3 г), і додають воду з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додають воду, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією, промивають водою і діззопропіловим ефіром і потім сушать при зниженому тиску з отриманням
З-хлор-6-етил-5-|((З-нітрофеніл)сульфаніл|піразин-2-карбоксаміду (3,9 г) у вигляді білої твердої 50 речовини.
Приклад отримання 40
Суміш 4-(4-нітро-1Н-піразол-1-іл)упіперидину (100 МГ), (1- етоксициклопропокси)триметилсилану (267 мг), оцтової кислоти (292 мкл), молекулярних сит ЗА (100 мі) і ціаноборгідриду натрію (96 мг) і метанолу (3 мл) перемішують при 65 "С протягом 8 55 годин. Після охолоджування нерозчинний матеріал відділяють фільтрацією і фільтрат концентрують. Залишок розчиняють в етилацетаті, промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, і потім сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--100:0-95:5) з отриманням 1-циклопропіл-4-(4-нітро-1Н-піразол-1-іл)упіперидину (110 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад отримання 41
Суміш 1-циклопропіл-4-(4-нітро-1Н-піразол-1-іл)піперидину (952 мг), етанолу (6 мл), води (2 мл) і хлориду амонію (108 мг) нагрівають до 80 "С і додають порошок заліза (1,13 г), потім перемішують при 80 "С протягом З годин. Додають хлороформ і метанол, потім фільтрують через целіт і органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-95:4,5:0,5, МН2 тип: елюент: гексан'єтилацетат-3:7-0:1) з отриманням (1-циклопропілпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-аміну (558 мг) у вигляді ясно-рожевої твердої речовини.
Приклад отримання 42
До суміші 1-метил-9-(4-нітрофеніл)-1,9-діазаспіро|5,5)ундекану (680 мг), етанолу (10 мл) і тетрагідрофурану (10 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (50 95 вологий) (150 мг), потім перемішують протягом 5 годин в атмосфері газоподібного водню (1 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт і потім розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням 4-(1- метил-1,9-діазаспіро|5,5)ундец-9-іл)аніліну (0,6 г) у вигляді блідо-пурпурної твердої речовини.
Приклад отримання 43
До суміші дигідрохлориду 1,9-діазаспірої|5,5)ундекану (640 мг), карбонату калію (1,26 г), М, М- диметилформаміду (7 мл) додають 1-фтор-4-нітробензол (426 мг) з подальшим перемішуванням при 60 С протягом ночі. До реакційної суміші додають воду, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 9-(4-нітрофеніл)-1,9-діазаспіро(5,5|ундекану (0,69 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 44
До суміші 9-(4-нітрофеніл)-1,9-діазаспіро(5,5)ундекану (680 мг), 3795 водного розчину формальдегіду (1 мл) і 1,2-дихлоретану (10 мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (1,57 г), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають воду і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім двічі екстрагують хлороформом.
Зо Екстракт сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням 1-метил-9-(4-нітрофеніл)-1,9-діазаспіро|5,5|ундекану (0,68 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 45
В атмосфері аргону до суміші 5-бром-3-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-1-метил-1Н-піразолу (100 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (105 мг) і М, М-диметилформаміду (2 мл) додають комплекс 1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцен - дихлорид паладію (Ії) - дихлорметан (32 мг") і карбонат цезію (256 мг), потім піддають взаємодії при 80 "С протягом 1 години. Після охолоджування додають етилацетат, і суміш промивають водою і насиченим сольовим розчином, і потім сушать над безводним сульфатом натрію.
Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: хлороформ:метанол--1:0-9:1) з отриманням 4-І3-(2,5-диметил- 1Н-пірол-1-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-іл|-1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридину (72 мг) У вигляді коричневої маслянистої речовини.
Приклад отримання 46
До суміші /4-І3-(-2,5-диметил-1Н -пірол-1-іл)-1-метил-1Н-піразол-5-іл|-1-метил-1,2,3,6- тетрагідропіридину (1,06 г) і гідроксиламіну хлористоводневої кислоти (2,73 г) в етанолі (10 мл) і воді (1 мл) додають триетиламін (1,10 мл), потім перемішують при 110 "С протягом 5 годин.
Після охолоджування суміш нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип: елюент: хлороформ:метанол--100:0-98:2) з отриманням 1- метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-піразол-З-аміну (574 мг) у вигляді ясно- коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 47
До суміші 1-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-піразол-З-аміну (574 мі) і етанолу (10 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (50 906 вологий) (318 мг), потім перемішують протягом 5 годин в атмосфері газоподібного водню (4 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип: елюент: хлороформ:метанол--100:0-95:5) і отриману тверду речовину промивають дізопропіловим ефіром:етилацетатом (10:1) з отриманням 1-метил-5-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-3-аміну (367 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад отримання 197
Суміш 5-хлор-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), 1,3-фенілендіаміну (288 мг) і М-метилпіролідону (0,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 200"С протягом 30 хвилин. Суміш піддають рідинному розділенню доданням етилацетату і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію для екстрагування. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-200:101) ії промивають етилацетатом з отриманням 5-((З-амінофеніл)аміно|-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (120 мг).
Приклад отримання 198
Суміш 5-хлор-6-етил-3-(/3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), 1,3-пропандіаміну (177 мкл) і М-метилпіролідону (0,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 190 "С протягом 30 хвилин. Суміш піддають рідинному розділенню доданням хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням -5-((3- амінопропіл)аміно|-6-етил-3-(/13-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфреніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (123 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 200
Суміш 5-хлор-6-етил-3-(/3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 МГ), трет-бутил (ЗК)-3-амінопіролідин-1- карбоксилату (360 мкл), М-метилпіролідону (0,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 190 7С протягом 30 хвилин. Суміш піддають рідинному розділенню доданням
Зо хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації фільтрат концентрують. До отриманого залишку і 1,2-дихлоретану (2,6 мл) додають трифтороцтову кислоту (2,6 мл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розбавляють хлороформом і нейтралізують 5 95 водним розчином карбонату калію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням б-етил-3-(13- метил-4-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-ілІ|феніл)аміно)-5-(ЗНА)-піролідин-3- іламіно|піразин-2-карбоксаміду (109 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 203
Суміш 5-хлор-3-114-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дец-8-іл)-3-метилфенілі|аміно)піразин-2- карбоксаміду (1,7 г), трет-бутил (З3К)-З-амінопіролідин-і-карбоксилату (3,57 мл) і М- метилпіролідону (10,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 190 "С протягом 60 хвилин. Реакційну суміш охолоджують, потім додають воду і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-500:10:1) з отриманням трет-бутил (3К)-3-(5-карбамоїл-6-14-(1,4-діокса-8- азаспіро|4,5|дец-8-іл)-3-метилфенілі|аміно)піразин-2-іл)аміно|піролідин-1-карбоксилату (1,71 г) у вигляді жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 204
В атмосфері аргону, до суміші 5-хлор-6-етил-3-(13-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілфеніл)іаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2)аніліну (93 мг) і М-метилпіролідону (2 мл) додають тетракисфенілфосфін паладій (0) (25 мг) і 2М водний розчин карбонату натрію (424 мкл), потім перемішують в мікрохвильовому реакторі при 100 "С протягом 1 години. Додають воду, і тверду речовину збирають фільтрацією. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-100:10:1) з отриманням 5-(З-амінофеніл)-6-етил-3-((3-метил-4-(І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (125 мг) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.
Приклад отримання 210
Суміш 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксаміду (500 мг), 5-метил-6-(4-метилпіперазин-1- іла)піридин-3-аміну (470 мг), діізопропілетиламіну (800 мкл) і діоксану (10 мл) перемішують в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 30 хвилин. Після охолоджування додають воду, і осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням /5-хлор-6-етил-3-Т5-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іла)піридин-З3-іл|Іаміно)піразин-2- карбоксаміду (210 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 221
Суміш 1-фтор-4-нітробензолу (750 мкл), дигідрохлориду 1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)піперазину (2,1 г), карбонату калію (3,2 г) і М, М-диметилформаміду (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. У реакційну суміш додають воду і осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 1-(4- нітрофеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазину (1,83 г).
Приклад отримання 223
До суміші 1-(4-нітрофеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперазину (1,5 г), етанолу (13 мл) і тетрагідрофурану (13 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (53 95 вологий) (150 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин в атмосфері газоподібного водню (3 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт і потім розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням 4-(4-(тетрагідро-2Н -піран-4-іл)піперазин-1|аніліну (1,45 г).
Приклад отримання 226
До суміші о трет-бутил (3К)-3-(5-карбамоїл-6-14-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5І|дец-8-іл)-3- метилфеніліаміно)піразин-2-ілламіно|Іпіролідин-1-карбоксилату (1,16 г) і хлороформу (35 мл) додають М-хлорсукцинімід (294 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім додають М-хлорсукцинімід (84 мг) з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додають силікагель і розчинник випарюють при зниженому тиску і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ) з отриманням трет-бутил (3К)-3-(5-карбамоїл-З-хлор-6-14-(1,4-діокса-8-
Зо азаспіро|4,5|дец-8-іл)-3-метилфенілі| аміно)піразин-2-іл)аміно|піролідин-1-карбоксилату (851 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 229
Суміш трет-бутил (3К)-3-(5-карбамоїл-3-хлор-6-(Ц4-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дец-8-іл)-3- метилфеніліаміно)піразин-2-іл)ламіно|Іпіролідин-1-карбоксилату (850 мг) і ЗМ хлористоводневої кислоти (9,6 мл) перемішують при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують і потім додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і 10 95 водний розчин карбонату калію, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Осаджену тверду речовину збирають фільтрацією, промивають водою і потім сушать при зниженому тиску з отриманням б-хлор-3-1З-метил-4-(4-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміно)-5-(ЗА)-піролідин-3- іламіно|піразин-2-карбоксаміду (495 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 231
До суміші б-хлор-3-1З3-метил-4-(4-оксопіперидин-1-іл)уфеніл|аміно)-5-(ЗА)-піролідин-3- іламіно|піразин-2-карбоксаміду (490 мг), тетрагідрофурану (9,8 мл) додають дикарбонат ди- трет-бутилу (289 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш концентрують, і потім отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--100:1-30:1) з отриманням трет-бутил (З3К)- 3-К(5-карбамоїл-3З-хлор-6-ІЗ-метил-4-(4-оксопіперидин-1-іл/феніл|аміно)піразин-2- іл)аміно|піролідин-1-карбоксилату (578 мг) у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 232
До суміші трет-бутил (32К)-3-(5-карбамоїл-3З-хлор-6-|З-метил-4-(4-оксо-1- іл)/фенілІіаміно)зпіразин-2-іл)іаміно|піролідин-1-карбоксилату (578 мг), 1-метилпіперазину (175 мкл) ії 1,2-дихлоретану (8,67 мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (338 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. У реакційну суміш додають 1- метилпіперазин (82 мкл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. У реакційну суміш додають хлороформ і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію з подальшим рідинним розділенням. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-300:10:1) з отриманням трет-бутил (3К)-3-Ц5-карбамоїл-З-хлор-6-((3-метил-4-|4-(4-
метилпіперазин-1-іла)піперидин-1-ілІфеніліаміно)піразин-2-іліаміно)піролідин-1-карбоксилату (560 мг) у вигляді жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 238
Суміш 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксаміду (630 мг), 2-метил-4-(морфолін-4-іл)аніліну (500 мг), дізопропілетиламіну (900 мкл) і М-метилпіролідону (5 мл) перемішують при 1107 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують, потім додають воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; гексан'етилацетат-8:2-5:5) з отриманням 5-хлор-б-етил-3-Ч2-метил-4-(морфолін-4- іл/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (660 мг) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад отримання 256
Суміш 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксаміду (600 мг), З-фтор-4-(морфолін-4-іл)аніліну (500 мг), дізопропілетиламіну (880 мкл) і М-метилпіролідону (2,5 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 1 години. Після охолоджування до реакційної суміші додають воду, і осаджену тверду речовину збирають фільтрацією, потім промивають етанолом з отриманням /5-хлор-6-етил-3-((З-фтор-4-(морфолін-4-іл)уфеніл|аміно)піразин-2- карбоксаміду (640 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 291
Суміш 5-((ЗА)-1-бензилпіролідин-3-іл|(метил)аміно)-6-етил-3-(/3-метил-4-|4-(4- метилпіперазин-1-іл|піперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (60 мг) і етанолу (21 мл) піддають взаємодії із застосуванням реактора безперервного гідрування (Н-Сире (зареєстрована торгова марка); виробництва ТпаіезМапо) в умовах СаїСаїгї (зареєстрована торгова марка) 20 95 гідроксиду паладія на вугіллі (виробництва ТпаіезМапо), швидкість потоку 1 мл/хв., температура 50 "С їі тиск 290 фунт/кв.дюйм. Розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням /б-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл)аміно)-5- іметил|(ЗК)-піролідин-3-іліаміно)піразин-2-карбоксаміду (38 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 294
До суміші трет-бутил (32К)-3-(5-карбамоїл-6-(4-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|дец-8-
Зо іл/уфеніл|аміно)зпіразин-2-іл)ламіно|Іпіролідин-1-карбоксилату (10 г), хлороформу (200 мл) додають
М-бромсукцинімід (3,46 г) при охолоджуванні льодом, потім перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші додають силікагель і розчинник випарюють при зниженому тиску і потім очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-400:10:1) з отриманням трет-бутил (3К)-3-(3-бром-5-карбамоїл-6-(Ц4-(1,4- діокса-8-азаспіро|4,5|дец-8-іл) феніл|аміно)зпіразин-2-іл)аміно|піролідин-1-карбоксилату (6,17 г) у вигляді жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 306
До суміші трет-бутил (3К)-3-І3-бром-5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/упіперидин- 1-ілфеніл)аміно)піразин-2-іліаміно)піролідин-1-карбоксилату (800 мг) додають АМ хлористоводневу кислоту (12,2 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додають 10 95 водний розчин карбонату калію, потім екстрагують змішаним розчинником хлороформ':ізопропанол (4:1). Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і фільтрують, і потім фільтрат концентрують з отриманням 6б-бром-3-(14-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл) аміно)-5-(ЗА)-піролідин-3-іламіно|піразин-2- карбоксаміду (400 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 309
Суміш 5-хлор-6-етил-3-(/3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|френілламіно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), дигідрохлориду рац-(1К, 2К)циклопентан-1,2- діаміну (230 мг), діїззопропілетиламіну (480 мкл) і М-метилпіролідону (0,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 2 годин. Додають воду і дізопропіловий ефір, і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують з отриманням рац-5-(18, 2Н)-2- аміноциклопентилі|аміно)-б-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл) піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (195 мг).
Приклад отримання 312
В атмосфері аргону до суміші трет-бутил (3К)-3-(3-бром-5-карбамоїл-6-(14-І(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2-іліаміно) піролідин-1-карбоксилату (300 мг), піридин-4-ілборонової кислоти (196 мг) і М-метилпіролідону (б мл) додають тетракістрифенілфосфінпаладій (0) (79 мг) і 2М водний розчин карбонату натрію (797 мкл), потім перемішують при 100 "С протягом 4 годин. Після охолоджування додають етилацетатгт і бо воду, потім перемішують, і потім нерозчинну речовину видаляють фільтрацією. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 906 водний розчин аміаку-:1:0:0-150:10:1) з отриманням трет-бутил (3К)-3-Ц5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин- 1- іл|феніліаміно)-3-(піридин-4-іл)піразин-2-іл|іаміно)піролідин-1-карбоксилату (222 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 314
У атмосфері аргону, до суміші 6-бром-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1- іл|феніліаміно)-5-((ЗА)-піролідин-З-іламіно|піразин-2-карбоксаміду (257 мг), фенілборонової кислоти (196 мг) і М-метилпіролідону (5,14 мл) додають тетракістрифенілфосфінпаладій (0) (80 мг) і 2М водний розчин карбонату натрію (805 мкл), потім перемішують при 120 "С протягом 4 годин. Після охолоджування додають воду і хлороформ, потім перемішують, і нерозчинну речовину видаляють фільтрацією. Фільтрат піддають рідинному розділенню, і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку: 1:0:0-150:10:1) з отриманням /3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл|феніл)у аміно)-6-феніл-5-(ЗН)- піролідин-3-іламіно|піразин-2-карбоксаміду (244 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 317
До суміші трет-бутил (3К)-3-І3-бром-5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/упіперидин- 1-ілфеніл)аміно)піразин-2-іліаміно)піролідин-1-карбоксилату (500 мг) і піридину (З мл) додають ціанід міді (88 мг), потім піддають взаємодії при 140 "С протягом З годин. Після охолоджування реакційної суміші, її піддають рідинному розділенню доданням змішаного розчинника хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку (100:10:1) і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. До органічної фази додають силікагель, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1:0:0-200:10:1) з отриманням трет- бутил и (3К)-3-Ц5-карбамоїл-3-ціано-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл)аміно) піразин-2-іліамінозпіролідин-1-карбоксилату (приклад отримання 317а: 154 мг), який є
Зо низькополярним продуктом, у вигляді жовтої аморфної речовини, і трет-бутил (3К)-3-13,5- дикарбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин- 1-ілі| феніл)аміно)піразин-2- іл|Іаміно)піролідин-1-карбоксилату (приклад отримання 317р: 130 мг), який є високополярним продуктом, у вигляді коричневої аморфної речовини.
Приклад отримання 318
Суміш 5-хлор-б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл| феніл)аміно)піразин-2- карбоксаміду (200 мг), трет-бутил 4-(амінометил)піперидин-І-карбоксилату (300 мкл), дііззопропілетиламіну (240 мкл) і М-метилпіролідону (0,8 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 160 "С протягом 2 годин. Суміш піддають рідинному розділенню з етилацетатом і водою, і органічну фазу сушать над сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок промивають діїззопропіловим ефіром з отриманням трет-бутил 4-(Ц5-карбамоїл-3-етил-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-іліаміно) метил)піперидин-1-карбоксилату (195 мг) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 340
Суміш 5-хлор-6-етил-3-(/3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)іаміно)піразин-2-карбоксаміду (350 мг), трет-бутил 3-(амінометил)азетидин-1- карбоксилату (266 мг), карбонату калію (154 мг) і М-метилпіролідону (7 мл) піддають взаємодії при 100 "С протягом 11,5 годин. До суміші додають етилацетат і воду з подальшим рідинним розділенням. Органічну фазу промивають водою і насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-1:0- 9:11) з отриманням трет-бутил 3-(Ц5-карбамоїл-3-етил-6-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іла)піперидин-1-ілІіфеніл)іаміно) піразин-2-іліаміно)уметил)азетидин-1-карбоксилату (128 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 343
Суміш 5-(5-бромпіридин-З-іл)окси|-6б-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|іаміно)зпіразин- 2-карбоксаміду (370 МГ), бензофеноніміну (145 мкл), комплексу трісідибензиліденацетон)іпаладію (0) з хлороформом (22 мг), ди-трет-бутил-(2'4,6'- триіїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну (28 мг), фосфату калію (383 мг) і 1,2-диметоксіетану (3 мл) бо перемішують при 80 "С протягом 10 годин в атмосфері азоту. У реакційну суміш додають М-
метилпіролідон (З мл) і комплекс тріс(дибензиліденацетон)паладію (0) з хлороформом (22 мі) і ди-трет-бутил-(2',4,6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін (28 мг), потім перемішують при 80 "С протягом 10 годин. Додають воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--1:0-9:1) З отриманням 5-(15-
Кдифенілметилен)аміно|піридин-3-іліокси)-б-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (133 мг) у вигляді коричневої аморфної речовини.
Приклад отримання 351
До суміші 5-(5-Кдифенілметилен)аміно|піридин-3-ілюкси)-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (130 мг) і тетрагідрофурану (2,17 мл) додають 1М хлористоводневу кислоту (0,26 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. До залишку, отриманого випарюванням розчинника, додають етилацетат, потім екстрагують водою. Водну фазу нейтралізують 1М водним розчином гідроксиду натрію і екстрагують доданням змішаного розчинника хлороформ:метанол (10:11). Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 тип: елюент; хлороформ:метанол--1:0-9:1) з отриманням 5-|(5- амінопіридин-З3-іл)окси|-6б-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|іаміно) піразин-2-карбоксаміду (52 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 352
До суміші трет-бутил 3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (420 міг) і М, М-диметилформаміду (12,5 мл) додають трет-бутоксид калію (260 мг) при охолоджуванні льодом, потім перемішують протягом 1 години і потім додають 3,5-дихлор-б-етилпіразин-2-карбоксамід (500 мг) з подальшим перемішуванням протягом 1 години. Реакційну суміш виливають в крижану воду, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і потім сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; гексан:'етилацетат) і потім промивають змішаним розчинником гексан':дізопропіловий ефір з
Зо отриманням трет-бутил 3-(5-карбамоїл-6-хлор-3-етилпіразин-2-іл)уокси|азетидин-1-карбоксилату (318 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад отримання 358
Суміш 1-фтор-4-нітробензолу (418 мкл), дигідрохлориду ((25)-1-метилпіперазин-2- іл|метанолу (0,8 г), карбонату калію (2,45 г) і диметилсульфоксиду (8 мл) перемішують при 120 С протягом З годин. До реакційної суміші додають воду і етилацетат, потім піддають рідинному розділенню. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 Тип: елюент; етилацетат) з отриманням |((25)-1-метил-4-(4-нітрофеніл)піперазин-2-іл|метанолу (590 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 364
До суміші ((25)-1-метил-4-(4-нітрофеніл)піперазин-2-іл|їметанолу (315 мг) і етанолу (5,081 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (53 95 вологий) (267 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин в атмосфері водню (1 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт і потім розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням |(25)-4-(4-амінофеніл)-1- метилпіперазин-2-іл| метанолу (278 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад отримання 372
Суміш 3,5-дихлор-2-йодпіразину (2 г), циклопропілборонової кислоти (750 мг"), тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (1,68 г), фосфату калію (3,09 г), толуолу (40 мл) і води (4 мл) перемішують при 110"С протягом ночі. Після охолоджування нерозчинну речовину видаляють декантуванням, потім проводять рідинне розділення доданням води і етилацетату.
Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; гексан'етилацетат-98:2) з отриманням 3,5- дихлор-2-циклопропілпіразину (784 мг) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Приклад отримання 380
Суміш 5-хлор-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (250 мг), З-бром-5-нітрофенолу (170 мг), карбонату калію (138 мг) і М-метилпіролідону (5 мл) перемішують при 100 "С протягом 4 годин. У реакційну суміш додають воду, потім екстрагують бо етилацетатом. Органічну фазу промивають водою і насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--1:0- 9:11) З отриманням 5-(3-бром-5-нітрофенокси)-6-етил-3-14-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (336 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 381
До суміші 5-(3-амінофенокси)-6-етил-3-(14-((35)-3-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин- 1- іл|фенілламіно)піразин-2-карбоксаміду (210 мг), дізопропілетиламіну (301 мкл) і дихлорметану (6,3 мл) додають акрилоїлхлорид (107 мкл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують протягом 2 годин. До реакційної суміші додають воду і хлороформ, потім суміш піддають рідинному розділенню. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--95:5) з отриманням акрилату 4(25)-4-І4-(16-(З-«акрилоїламіно)фенокси|-3- карбамоїл-5-етилпіразин-2-ілліаміно)феніл|-1-метилпіперазин-2-ілуметилу у вигляді аморфної твердої речовини (228 мг).
Приклад отримання 383
В атмосфері аргону, до суміші тетрагідрофурану (6 мл) і діззопропіламіну (258 мкл) по краплях додають н-бутиллітій (1,62 М розчин н-гексану, 1,04 мл) при охолоджуванні льодом.
Після охолоджування до -100 "С, по краплях додають суміш 3,5-дихлор-2-циклопропілпіразину (290 мі) і тетрагідрофурану (2 мл), потім перемішують протягом 10 хвилин. Отриману суміш потім додають в сухий лід (10 г) і тетрагідрофуран (5 мл), потім перемішують протягом 30 хвилин на водяній бані. До реакційної суміші додають 1М хлористоводневу кислоту і насичений водний розчин хлориду амонію, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням 3,5-дихлор-6-циклопропілпіразин-2-карбонової кислоти (350 мг) у вигляді маслянистої речовини.
Приклад отримання 384
Суміш 5-хлор-б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл| феніл)аміно)піразин-2- карбоксаміду (300 мг), К2К)-1-бензилпіролідин-2-іл|метанолу (251 мг), 18-краун-6 (346 мг), трет-
Зо бутоксиду калію (147 мг) і діоксану (3 мл) перемішують при 100 "С протягом 5 годин. До суміші додають воду і етилацетат, потім проводять рідинне розділення. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 Тип: елюент; етилацетат: хлороформ-1:1) з отриманням 5-(2Н)-1- бензилпіролідин-2-іл|метокси)-6-етил-3-(14-І(І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІфеніл) аміно)піразин-2-карбоксаміду (201 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 386
Суміш 3,5-дихлор-б-циклопропілпіразин-2-карбонової кислоти (350 мг) і тіонілхлориду (5 мл) перемішують при 90 "С протягом 30 хвилин. Після охолоджування розчинник випарюють при зниженому тиску і потім піддають азеотропній перегонці з толуолом, і до залишку додають толуол (5 мл). Після охолоджування до -40 "С по краплях додають суміш 28 9о водного розчину аміаку (5 мл) і толуолу (10 мл), потім перемішують протягом 15 хв. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ: метанол--1:0-9:1) з отриманням 3,5-дихлор-6-циклопропілпіразин-2-карбоксаміду (220 мг) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 387
До суміші /5-((28)-1-бензилпіролідин-2-ілметокси)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілфеніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (182 мг) і оцтової кислоти (3 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (53 96 вологий продукт) (63 мг), потім перемішують протягом 6 годин в атмосфері газоподібного водню (4 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт, потім суміш концентрують при зниженому тиску і додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім екстрагують змішаним розчинником хлороформ:метанол--8:2. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 Тип: елюент; хлороформ:метанол-:98:2) з отриманням б-етил-3-(14-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніліаміно)-5-(2А)-піролідин-2-ілметокси|піразин-2- карбоксаміду (138 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. бо Приклад отримання 389
До суміші трет-бутил 4-4-(3З-карбамоїл-б-хлор-5-етилпіразин-2-іл)аміно|-1 Н-піразол-1- іл)упіперидин-1-карбоксилату (1,69 г), етилацетату (10 мл) і етанолу (10 мл) додають 4М розчин гідрохлориду етилацетату (20 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш піддають операції рідинного розділення доданням 1М водного розчину гідроксиду натрію і хлороформу. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску з отриманням 5-хлор-6-етил-3-(Ц1- (піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іліаміно)піразин-2-карбоксаміду (1,32 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 391
В атмосфері аргону, до суміші 5-(3-бром-5-нітрофенокси)-6-етил-3-14-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (312 мг), цинкового порошку (19 мг), біфеніл-2-іл (ди- трет-бутил)фосфіну (40 мг), ціаніду цинку (Ії) (66 мг) і М, М-диметилацетаміду (6,13 мл) додають трифторацетат паладію (ІІ) (20 мг), потім нагрівають при 100 С протягом 4 годин. Після охолоджування до реакційної суміші додають воду і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ: метанол--1:0-9:1) з отриманням 5-(3-ціано-5- нітрофенокси)-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (250 мг) у вигляді твердої речовини червоного кольору.
Приклад отримання 392
До суміші 5-хлор-6-етил-3-111-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл|аміно) піразин-2-карбоксаміду (350 міг) і діїізопропілетиламіну (685 мкл) в М, М-диметилформаміді (3,5 мл) додають 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонат (433 мкл) потім залишають взаємодіяти при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш піддають рідинному розділенню доданням етилацетату і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ:метанол--99:1-90:11) З отриманням 5-хлор-6-етил-3-((11-(1-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4-ілліаміно)піразин-2-карбоксаміду (424 мг) у вигляді
Зо твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 395
До суміші 5-хлор-6-етил-3-111-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл|аміно) піразин-2-карбоксаміду (350 мг), діїззопропілетиламіну (685 мкл) і М, М-диметилформаміду (3,5 мл) додають 2- брометилметиловий ефір (282 мкл), потім залишають взаємодіяти при 60 "С протягом 2 годин.
Суміш піддають рідинному розділенню доданням етилацетату і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом натрію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ: метанол--99:1-90:10) з отриманням 5-хлор-6б-етил-3-(11-(/1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|-1 Н- піразол-4-іліаміно)піразин-2-карбоксаміду (225 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 403
До суміші трет-бутил (3К)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (151 мг) і діоксану (4 мл) додають трет-бутоксид калію (91 мг) ї 5-хлор-6-циклопропіл-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-іліфеніліаміно)піразин-2-карбоксамід (190 мг), потім перемішують при 100 с протягом 16 годин. Після охолоджування додають воду, потім екстрагують етилацетатом.
Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ: метанол--1:0-9:1) з отриманням трет-бутил (328)-3-Ц5-карбамоїл-3-циклопропіл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин- 1- іл|феніліаміно)піразин-2-іл|окси)піролідин-1-карбоксилату (189 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 405
До суміші 5-(2-(дибензиламіно)етокси)|-6б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфенілламіно)піразин-2-карбоксаміду (172 мг) і оцтової кислоти (2,84 мл) додають 10 95 паладій на вугіллі (53 95 вологий продукт) (55 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин в атмосфері газоподібного водню (4 атм.). Суміш фільтрують через целіт, і потім додають 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (36 мг), потім перемішують протягом ночі в атмосфері водню (4 атм.). Суміш фільтрують через целіт, і потім фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (МН2 бо Тип: елюент; хлороформ:метанол-:99:11) з отриманням (5-(2-аміноетокси)-6-етил-3-(14-(4-(4-
метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфенілламіно)піразин-2-карбоксаміду (123 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 406
До суміші трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)піперазин-1-карбоксилату (206 мг), метанолу (3,09 мл) і 36 95 водного розчину формальдегіду (187 мг) додають 10 9о паладій на вугіллі (50 95 вологий продукт) (76 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин в атмосфері газоподібного водню (1 атм.). Реакційну суміш фільтрують через целіт, потім розчинник випарюють при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)-4- метилпіперазин-1-карбоксилату (231 мг) у вигляді масла.
Приклад отримання 407
До суміші трет-бутил (3К)-3-(метоксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилату (220 мі/) і етилацетату (2,33 мл) додають 4М розчин хлористого водню в етилацетаті (2,19 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням дигідрохлориду (2К)-2-(метоксиметил)-1-метилпіперазину (218 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад отримання 410
До суміші 1-метил-4-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|піперазину (4,84 г) і 1,2-дихлоретану (50 мл) додають хлорформіат 1-хлоретилу (2,2 мл), потім перемішують при 90 "С протягом З годин.
Розчинник випарюють при зниженому тиску, і потім додають метанол (85 мл)3з подальшим нагріванням і кип'ятінням із зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриманий залишок промивають етилацетатом з отриманням моногідрохлориду 1-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|піперазину (3,74 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 415
Суміш моногідрохлориду 1-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|піперазину (1 г), оксетан-3-ону (300 мг), триацетоксиборгідриду натрію (1,02 г), дихлорметану (20 мл), оцтової кислоти (1 мл) і хлороформу (30 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 днів. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і хлороформу, потім піддають рідинному розділенню. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над
Зо безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--1:0- 9:11) з отриманням 1-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|-4-(оксетан-3З-іл)упіперазину (670 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 422
В атмосфері аргону до суміші М-алілморфоліну (274 мкл) і тетрагідрофурану (5 мл) додають 9-борабіцикло|3.3.ї|нонан (0,5 М розчин в тетрагідрофурані 4,01 мл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при 60 "С протягом 1 години. Після охолоджування до реакційної суміші додають суміш 5-(З-амінофенокси)-3-І3-бром-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно) піразин-2-карбоксаміду (1 г), М, М-диметилформаміду (10 мл) і карбонату калію (1,39 г), води (1 мл) і комплексу дихлорида 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероцен паладію (ІІ) і дихлорметану (164 мг), потім перемішують при 60 "С протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджують, і потім додають хлороформ. Потім нерозчинну речовину відділяють фільтрацією. Фільтрат промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-1000:10:1-150:10:11) з отриманням 5-(3- амінофенокси)-3-(14-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-ІЗ-(морфолін-4-іл)пропіл|Іфеніл)аміно)піразин-2- карбоксаміду (67 мг) у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 427
Суміш 5-хлор-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), 2-аміно-4-піридинолу (118 мг), карбонату цезію (348 мг) і М-метилпіролідону (2 мл) перемішують при 120 "С протягом З годин. Реакційну суміш очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-95:5-80:20, тип МН2: елюент; хлороформ:метанол--99:1-98:2) і потім промивають етилацетатом з отриманням 5-((2- амінопіридин-4-іл)окси|-6б-етил-3-4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (104 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 428
Суміш 3,5-дихлор-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піразин-2-карбоксаміду (2,0 г), 2-(4-аміно-1Н- піразол-1-іл)уетан-1-олу (1,12 г), дізопропілетиламіну (2,79 мл) і діоксану (20 мл) нагрівають і бо кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім екстрагують сумішшю хлороформ:метанол (10:11). Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-:99:1-90:10) з отриманням 5-хлор-3-Ц1-(2- гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|Іаміно)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піразин-2-карбоксаміду (1,69 г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 432
Суміш 5-(1А8, 25)-2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)уциклопентил|окси)-6б-етил-3-(14-
І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл) феніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (322 МГ), моногідрату гідразину (99 мг), тетрагідрофурану (6,44 мл) і етанолу (6,44 мл) перемішують при 80 "С протягом ночі. Нерозчинну речовину відділяють фільтрацією, і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (тип
МН: елюент; хлороформ:метанол-:99:1-97:3) З отриманням 5-КІВ, 25)-2- аміноциклопентилі|окси)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин- 1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (117 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 435
Суміш 5-хлор-3-111-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|аміно)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піразин-2- карбоксаміду (700 мг), трет-бутил (3К)-3-амінопіролідин-1І-карбоксилату (1,05 мл), дііззопропілетиламіну (1,06 мл) і М-метилпіролідону (2,5 мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 180 С протягом 1 години. До реакційної суміші додають змішаний розчинник насичений сольовий розчин:вода (1:1), потім екстрагують етилацетатом.
Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--99:1-90:10, тип МН2: елюент; хлороформ:метанол--99:1-95:5) з отриманням трет-бутил (3К)-3-Т5-карбамоїл-6-(11-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|Іаміно)-3- (проп-1-ен-2-іл)піразин-2-іліаміно)піролідин-1-карбоксилату (928 мг) у вигляді жовтої аморфної речовини.
Приклад отримання 438
Суміш 5-хлор-3-111-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|аміно)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піразин-2-
Зо карбоксаміду (790 мг), 5-аміно-2-фторфенолу (442 мг), карбонату калію (641 мг) і М- метилпіролідону (8 мл) піддають взаємодії при 100 "С протягом 2 годин. До реакційної суміші додають змішаний розчинник насичений сольовий розчин:вода (1:1), потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--99:1-80:20) з отриманням //-5-(5-аміно-2- фторфенокси)-3-111-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|аміно)-6-(2-гідрокси-2-іл)піразин-2- карбоксаміду (523 мг) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 441
Суміш 5-(5-аміно-2-фторфенокси)-3-111-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл| аміно)-6-(2- гідроксипропан-2-іл)піразин-2-карбоксаміду (515 мг), діїзопропілетиламіну (409 мкл) і М- метилпіролідону (З мл) піддають взаємодії в мікрохвильовому реакторі при 200 "С протягом 4 годин. Суміш очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-:-98:2-90:10) з отриманням 5-(5-аміно-2-фторфенокси)-3-111-(2-гідроксіети л)- 1Н-піразол-4-іл|аміно)-6-(проп-1-ен-2-іл)упіразин-2-карбоксаміду (408 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад отримання 442
До суміші трет-бутилі(15, 2К)-2-аміноциклогексилікарбамату (500 мг) і етанолу (10 мл) додають 1Н-бензотриазол-Тилметанол (350 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Додають боргідрид натрію (180 мг) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційної суміші додають етилацетат і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім піддають рідинному розділенню. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку-1:0:0-190:9:1) з отриманням трет-бутилі(15, 2К)-2-(метиламіно)циклогексиліІкарбамату (174 мг) у вигляді блідо- жовтого масла.
Приклад отримання 451
До суміші 5-18, 25)-2-аміноциклогексил|аміно)-б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-іліфеніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (62 мг), етанолу (5 мл) і тетрагідрофурану бо (З мл) додають 1Н-бензотриазол-1-ілметанол (18 мг) і ацетат натрію (15 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Додають триацетоксиборгідрид натрію (50 мг) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. До реакційної суміші додають етилацетат і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім піддають рідинному розділенню. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний розчин аміаку-500:10:1- 200:10:11) з отриманням б-етил-5-((1А, 25)-2-(метиламіно)циклогексилі|аміно)-3-(14-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніляламіно)піразин-2-карбоксаміду (43 мг) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини.
Приклад отримання 452
В атмосфері азоту до суміші (1К, 25)-2-(бензиламіно)циклопентанолу (1,36 г), 1,2- дихлоретану (34 мл) і 3795 водного розчину формальдегіду (1,73 мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (4,52 г), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після додання насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, реакційну суміш підкисляють доданням 1М хлористоводневої кислоти. Водну фазу промивають етилацетатом.
Водну фазу підлуговують 1М водним розчином гідроксиду натрію і потім додають хлороформ з подальшим рідинним розділенням. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують при зниженому тиску з отриманням (1К, 25)-2-І(бензил(метил)аміно|циклопентанолу (1,38 г).
Приклад отримання 456
До суміші трет-бутил (3Н)-3-13-бром-5-карбамоїл-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/упіперидин- 1-ілфеніл)аміно)піразин-2-ілІіаміно)піролідин-1-карбоксилату (220 мг), неопентилгліколевого ефіру 2-ціано-3-метоксифенілборату (164 мг) і тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (39 мг"), діоксану (8,8 мл) додають 2М водний розчин карбонату натрію (836 мкл), потім перемішують при 100 С протягом З годин в атмосфері аргону. Після охолоджування суміш піддають рідинному розділенню доданням етилацетату і води. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник випарюють. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний розчин аміаку - 1:0:0-200:10:1)
З отриманням трет-бутил (32)-3-П5-карбамоїл-3-(2-ціано-3-метоксифеніл)-6-(14-(4-(4-
Зо метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл)аміно) піразин-2-ілІіаміно)піролідин-1-карбоксилату (208 мг).
Приклад отримання 460
Суміш 5-Ц2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоиндол-2-іл)бензилі|окси)-6-етил-3-(14-|4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (540 МГ), тетрагідрофурану (10,8 мл), етанолу (10,8 мл) і моногідрату гідразину (160 мг) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 годин. Реакційну суміш піддають рідинному розділенню доданням води і хлороформу. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (тип МН2: елюент; етилацетат і потім хлороформ:метанол-97:3) з отриманням 5-(2-амінобензил)окси|-6-етил-3- (4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніл)аміно)-2-карбоксаміду (315 мг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Приклад отримання 471
До суміші 5-хлор-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (11,2 г) і трифтороцтової кислоти (110 мл) додають триетилсилан (18,2 мл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при охолоджуванні льодом протягом 10 хвилин і при кімнатній температурі протягом 14 годин. Після концентрування реакційну суміш розбавляють хлороформом і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний аміак-1:0:0-500:10:1) з отриманням оранжевої твердої речовини. Отриману тверду речовину промивають етилацетатом з отриманням 5-хлор- б-ізопропіл-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніл)іаміно)піразин-2-карбоксаміду (9,2 г) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Сполуки, показані в таблицях 4-95 нижче, отримують згідно з способом отримання з прикладів отримання, показаних вище. Крім того, способи отримання, структури і фізико-хімічні дані відповідних сполук з прикладів отримання показані в таблицях 4-95.
Приклад 1
До суміші /5-(З-амінофенокси)-б-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл|аміно)піразин-2- бо карбоксаміду (2 г), дізопропілетиламіну (1,53 мл) і хлороформу (100 мл) додають хлорид акрилоїлу (508 мкл) при охолоджуванні льодом з подальшим перемішуванням протягом 1 години. Додають хлорид акрилоїлу (363 мкл), потім перемішують протягом 1 години. Суміш піддають рідинному розділенню доданням хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, і органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і потім сушать над безводним сульфатом магнію. Розчин концентрують і отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ:метанол:28 96 водний аміак-1:0:0- 200:10:1). Додають етилацетат, тверду речовину збирають фільтрацією і сушать при зниженому тиску З отриманням 5-ІЗ-«акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-1(14-(4-метилпіперазин-1-іл) феніліІаміно)піразин-2-карбоксаміду (1,6 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 2
До суміші 4-бромкротонової кислоти (632 мг) і ацетонітрилу (11 мл) додають оксалілхлорид (308 мкл) і М, М-диметилформамід (2 краплі) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші 5-(З-амінофенокси)-6-ізопропіл-3-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілІіаміно)піразин-2-карбоксаміду (1,1 г) і М-метилпіролідону (22 мл) додають розчин хлорангідриду кислоти, отриманий вище при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і сушать при зниженому тиску. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--1:0-9:1) з отриманням 5-(3--(2Е)-4-хлорбута-2-еноїл|аміножфенокси-6-ізопропіл-3-((4-(4-метилпіперазин- 1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (125 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад З
До суміші гідрохлориду трансо-4-диметиламінокротонової кислоти (113 мг) і ацетонітрилу (1,9 мл) додають оксалілдихлорид (55 мкл) і М, М-диметилформамід (2 краплі) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші 5-(3- амінофенокси)-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2-карбоксаміду (190 мг) і
М-метилпіролідону (3,8 мл) додають розчин хлорангідриду кислоти, отриманий вище при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і потім промивають насиченим водним розчином
Зо гідрокарбонату натрію і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний аміак-1:0:0-100:10:1). Додають етилацетат, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 5-(3-ЦЩ(2Е)-4-(диметиламіно)буту- 2-еноїл|Іаміно)фенокси)-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2-карбоксаміду (107 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Приклад 4
До суміші 5-(3-(2Е)-4-хлорбута-2-еноїл|аміно)фенокси)-6-ізопропіл-3-4-(4-метилпіперазин- 1-ілуфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (80 мг) і М, М-диметилформаміду (800 мкл) додають діізопропілетиламін (25 мкл) і морфолін (11 мкл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду, і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний аміак-1:0:0-100:10:1). Додають діізопропіловий ефір і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і сушать при зниженому тиску з отриманням б-ізопропіл-3-4-(4- метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-5-(3-((2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2- еноїліаміно)фенокси)піразин-2-карбоксаміду (27 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 5
До суміші 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-/|З-метил-4-(4-оксопіперидин-1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (200 мг), морфоліну (35 мкл) і 1,2-дихлоретану (1,94 мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (100 мг), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і воду, потім двічі екстрагують хлороформом. Екстракт сушать над безводним сульфатом натрію і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол--100:0-99:1-97:3) з отриманням 5-|3- (акрилоїламіно)фенокси |-6- етил-3-((3-метил-4-І4-«морфолін-4-іл)піперидин-1- іл|Іфеніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (55 мг) у вигляді твердої речовини.
Приклад 6
До суміші б-етил-3-Ц2-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5-(3- нітрофенокси)піразин-2-карбоксаміду (250 мг), етанолу (25 мл) і води (5 мл) додають хлорид бо амонію (1,05 г) ії порошок заліза (550 мг), потім перемішують при 60 "С протягом 6 годин.
Додають хлорид амонію (275 мг) і порошок заліза (527 мг), потім перемішують при 60 "С протягом 2 годин. Після фільтрації через целіт розчинник випарюють при зниженому тиску, і суміш піддають рідинному розділенню доданням хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і потім сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний аміак-1:0:0-200:10:1). Додають діїзопропіловий ефір і тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску. До суміші отриманого залишку і хлороформу (9,25 мл) додають діїзопропілетиламін (133 мкл) і хлорид акрилоїлу (44 мкл) при охолоджуванні на льоду, потім перемішують протягом 1 години. Додають хлорид акрилоїлу (32 мкл), потім перемішують протягом 1 години. Додають 1М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл) при охолоджуванні на льоду, і суміш піддають рідинному розділенню доданням хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний аміак-1:0:0-200:10:1), ії до отриманого залишку додають етилацетат. Тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією і сушать при зниженому тиску з отриманням 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-
Це-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (126 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад 7
До суміші 5-(З-амінофенокси)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3-Ц(4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (27 мг), діззопропілетиламіну (29 мкл) і хлороформу (5 мл) додають хлорид акрилоїлу (7 мкл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують протягом хвилин. Додають ще хлорид акрилоїлу (7 мкл), потім перемішують протягом ще 30 хвилин при охолоджуванні льодом. Додають дііїзопропілетиламін (29 мкл) і хлорид акрилоїлу (7 мкл), потім перемішують протягом 30 хвилин при охолоджуванні льодом. Додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (10 мл) і тетрагідрофуран (20 мл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують протягом 10 хвилин при охолоджуванні льодом. У реакційну суміш додають
Зо 1М водний розчин гідроксиду натрію (2 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш піддають рідинному розділенню, і до органічної фази додають силікагель. Потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 95 водний аміак-1:0:0-200:10:1), промивають етилацетатом, і тверду речовину збирають фільтрацією і потім сушать при зниженому тиску з отриманням 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси)-6-(2- гідроксипропан-2-іл)-3-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2-карбоксаміду (18 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 8
До суміші о трет-бутил (2К, 65)-4-І4-(16-(З--акрилоїламіно)фенокси|-З3-карбамоїл-5- етилпіразин-2-ілліаміно)феніл|-2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилату (175 мг) і тетрагідрофурану (З мл) додають 4М розчин хлористого водню в діоксані (З мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарюють при зниженому тиску, і отриманий залишок промивають етилацетатом і потім сушать при кімнатній температурі з отриманням 5-|3- (акрилоїламіно)фенокси)|-3-(14-(ЗА, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-ілІфеніл)аміно)-6-етилпіразин- 2-карбоксаміду (157 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 75
До суміші б-етил-3-Ц(4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл|аміно)-5-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- іл)/піразин-2-карбоксаміду (40 мг), діізопропілетиламіну (75 мкл) і хлороформу (4 мл) додають при охолоджуванні льодом хлорид акрилоїлу (25 мкл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають насичений водний розчин гідрокарбонату натрію з подальшою екстракцією хлороформом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці З силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 96 водний аміак-1:0:0-100:10:1). До розчину отриманої маслянистої речовини в етилацетаті додають 4М розчин хлористого водню в етилацетаті, потім перемішують протягом 5 годин. Розчинник випарюють при зниженому тиску і отриману тверду речовину промивають діїзопропіловим ефіром з отриманням моногідрохлорида 5-(1-акрилоїл- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл) фенілі|аміно)піразин-2- бо карбоксаміду (21 мг) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.
Приклад 122
До суміші трет-бутил 3-Ц5-карбамоїл-3-етил-6-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфенілламіно)піразин-2-іліамінозазетидин-1-карбоксилату (130 мг) і дихлорметану (1 мл) додають трифтороцтову кислоту (1 мл) при 0 "С, потім перемішують протягом 2 годин.
Розчинник випарюють і піддають рідинному розділенню доданням хлороформу і насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації фільтрат концентрують при зниженому тиску. До суміші отриманого залишку і хлороформу (4 мл) додають діїзопропілетиламін (140 мкл) і акрилоїлхлорид (40 мкл) при охолоджуванні льодом, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин.
Реакційну суміш піддають рідинному розділенню доданням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол:28 956 водний аміак-1:0:0-100:10:1) з отриманням 5-М(1-акрилоїлазетидин-3-іл)аміно|-б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-іліфеніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (18 мг).
Приклад 192
До суміші 1(25)-4-І4-(16-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-3-карбамоїл-5-етилпіразин-2- іліаміно)феніл|-1-метилпіперазин-2-ілуметилакрилату (197 мг) і тетрагідрофурану (5 мл) додають 1М водний розчин гідроксиду натрію (807 мкл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин. Реакційну суміш нейтралізують доданням 1М хлористоводневої кислоти (807 мкл) і потім додають воду. Суміш тричі екстрагують змішаним розчинником метанол:хлороформ (1:9). Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник випарюють при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (тип МН2: елюент; хлороформ:метанол--97:3-95:5) з отриманням 5-І(3-(акрилоїламіно)фенокси|-6б-етил-3-(14-((35)-3- (гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-ілІфенілламіно)піразин-2-карбоксаміду (41 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад 205
Зо До суміші 5-(З-амінофенокси)-6-етил-3-(14-(ЗНА)-3-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1- іл|френілламіно)піразин-2-карбоксаміду (227 мг), дихлорметану (6,8 мл) і діізопропілетиламіну (326 мкл) додають хлорид акрилоїлу (116 мкл) при 0 "С, потім перемішують при тій же температурі протягом 2 годин. До суміші додають воду і хлороформи, потім піддають рідинному розділенню. Відділену органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Після концентрації при зниженому тиску до отриманого залишку додають тетрагідрофуран (4,5 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,1 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш нейтралізують доданням 1М хлористоводневої кислоти і екстрагують три рази змішаним розчинником хлороформ:метанол (9:1). Відділену органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином і сушать над безводним сульфатом магнію. Після концентрації при зниженому тиску отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент; хлороформ:метанол-9:1).
Додають змішаний розчинник гексан'етилацетат (19:1), і тверду речовину збирають фільтрацією, потім промивають і сушать при зниженому тиску з отриманням 5-|3- (акрилоїламіно)фенокси|-б-етил-3-(14-((3НА)-3-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1- іл|феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (27 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад 214
До суміші 3-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|Іаміно)-6-ізопропіл-5-(ЗА)-піролідин-3- ілокси|Іпіразин-2-карбоксаміду (476 мг), хлороформу (5 мл) і діізопропілетиламіну (867 мкл) додають хлорид акрилоїлу (226 мкл) при 0 "С, потім перемішують при тій же температурі протягом 1 години. Розчинник з реакційної суміші випарюють, і потім до отриманого залишку додають тетрагідрофуран (5 мл) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (5 мл), потім перемішують при 50"С протягом 4 годин. Після охолоджування суміш екстрагують хлороформом і органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію. Після концентрації при зниженому тиску отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (еєлюент; хлороформ:метанол:28 96 водний аміак-980:18:2-90:9:1) і потім промивають дізопропіловим ефіром з отриманням / 5-(З3Н)-1-акрилоїлпіролідин-3-іл|окси)-3-11-(2- гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|Іаміно)-6-ізопропілпіразин-2-карбоксаміду (343 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 231
Суміш //5-хлор-6-етил-3-(14-(4--(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-ілІфеніл)аміно)піразин-2- карбоксаміду (21 мг), трет-бутил (2-аміноетил)метилкарбамату (31 мг), дізопропілетиламіну (16 мкл) і М-метилпіролідону (0,3 мл) перемішують при 140 "С протягом 2 з половиною години. До реакційної суміші додають Ро-бензальдегід (Віоїаде, 150 мг) при кімнатній температурі, М, М- диметилформамід (1 мл), потім перемішують протягом 2 годин і нерозчинні речовини відфільтровують. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і в отриманий залишок додають метанол (0,5 мл) і 4М розчин хлористого водню в діоксані (0,45 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин. Розчинник випарюють при зниженому тиску і до отриманого залишку додають тетрагідрофуран (0,9 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл), потім перемішують при кімнатній температурі. Додають хлорид акрилоїлу (8 мкл) і тетрагідрофуран (0,1 мл) при кімнатній температурі, потім перемішують протягом 4 годин. Реакційну суміш екстрагують хлороформом. Розчинник з органічної фази випарюють при зниженому тиску, і отриманий залишок очищають препаративною ВЕРХ (метанол/0,1 90 водний розчин мурашиної кислоти) З отриманням 5-((2-
І(акрилоїл(метил)аміно|етил)аміно)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл) піперидин-1- іл|Іфеніл)іаміно)піразин-2-карбоксаміду (1 мг).
Приклад 253
Суміш 5-хлор-б-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл| феніл)аміно)піразин-2- карбоксаміду (21 мг), трет-бутиловий ефір 2,7-діазаспіро(4,4|Інонан-2-карбонової кислоти (41 мг), діззопропілетиламіну (16 мкл) і М-метилпіролідону (0,3 мл) перемішують при 140"С протягом 2 з половиною годин. До реакційної суміші додають Роз-ізоціанат (Віоїаде, 100 мг) при кімнатній температурі, додають М, М-диметилформамід (1 мл), потім перемішують протягом 2 годин і нерозчинну речовину фільтрують. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і в отриманий залишок додають метанол (0,5 мл) і 4М розчин хлористого водню в діоксані (0,45 мл), потім перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин. Розчинник випарюють при зниженому тиску і в отриманий залишок додають тетрагідрофуран (0,9 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1 мл). Додають хлорид акрилоїлу (8 мкл) і тетрагідрофуран (0,1 мл) при кімнатній температурі, потім перемішують протягом 4 годин. Реакційну суміш екстрагують хлороформом. Розчинник з органічної фази випарюють при зниженому тиску, і
Зо отриманий залишок очищають препаративною ВЕРХ (метанол/0,1 96 водний розчин мурашиної кислоти) З отриманням 5-(7-акрилоїл-2,7-діазаспіро|4,4|нон-2-іл)-б-етил-3-(14-І(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніл)іаміно)піразин-2-карбоксаміду (2 мг).
Приклад 254
Суміш 5-ІЗ--(акрилоїламіно)фенокси)|-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1- іл/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (100 мг) і ацетонітрилу (3 мл) нагрівають до 50 "с, і додають 2М водний розчин метансульфонової кислоти (100 мкл), потім перемішують при 50 "С протягом 30 хвилин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Осаджену тверду речовину збирають фільтрацією і сушать при 50 "С протягом 6 годин при зниженому тиску з отриманням монометансульфонату 5-ІЗ--«акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно) піразин-2- карбоксаміду (104 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ЕБІ: 502 1Н-ЯМР (ДМСО-авб): 1,32 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 2,31 (ЗН, с), 2,76-2,90 (7Н, м), 3,04-3,70 (6Н, м), 5,78 (ІН, дд, У-2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гу), 6,44 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гу), 6,65 (2Н, д,9У-9,0 Гц), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, 9У-9,0 Гу), 7,46 (1Н, т, У-8,1 Гц), 7,56 (1Н, т, 9-22 Гу), 7,67-7,72 (2Н, м), 7,95-7,99 (1Н, м), 9,50 (ІН, шир.с), 10,34 (1Н, с), 11,00 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 254 показана на фігурі 1.
Приклад 255
Монометансульфонат 5-(3-((2Е)-4-(диметиламіно)-2-бутеноїл|аміно) фенокси)-6-етил-3-(Ц4- (4-метилпіперазин-1-іл)/феніл|аміно)піразин-2-карбоксамід (48 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-(3-ЦЩ(2Е)-4- (диметиламіно)-2-бутеноїл|Іаміно)уфенокси)-6-етил-3-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно) піразин-2-карбоксаміду (80 мг)
ЕБІ-: 559 1Н-ЯМР (ДМСО-46): 1,32 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 2,32 (ЗН, с), 2,48-4,40 (22Н, м), 6,37 (1Н, д, 9У-15,4
Гу), 6,61 (2Н, д, уУ-9, 1 Гц), 6,69-6,78 (1Н, м), 6,96-7,02 (1Н, м), 7,10 (2Н, д, 9У-9, 1 Гц), 7,43-7,50 (ІН, м), 7,59-7,72 (ЗН, м), 7,93-7,99 (1Н, м), 10,38 (1Н, шир.с), 10,96 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 255 показана на фігурі 2.
Приклад 256
Монометансульфонат 5-|З-(акрилоїламіно)-2-метилфенокси|-6-етил-3-1(4-(4-метилпіперазин- 1-ілуфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (34 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-І|З-«(акрилоїламіно)-2-метилфенокси|-6- етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2-карбоксаміду(40 мг).
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-авб): 1,34 (ЗН, т, У-7,5 Гц), 2,02 (ЗН, с), 2,31 (ЗН, с), 2,80-2,93 (7Н, м), 3,02- 3,90 (6Н, м), 5,74-5,83 (1Н, м), 6,29 (1Н, дд, 9-21, 17,0 Гц), 6,61 (1Н, дд, 9-10,0, 17,0 Гц), 6,68 (2Н, д, 9У-9,0 Гц), 6,98-7,07 (ЗН, м), 7,32 (1Н, т, У-8,2 Гу), 7,62-7,71 (2Н, м), 7,93-7,99 (1Н, м), 9,49 (ІН, шир.с), 9,62 (1Н, с), 10,99 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 256 показана на фігурі 3.
Приклад 257
Монометансульфонат 5-ІЗ-«(акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-((4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (80 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-
Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (100 мг).
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-авб): 1,33 (6Н, д, У-6,8 Гц), 2,31 (ЗН, с), 2,76-2,91 (5Н, м), 3,04-3,70 (7Н, м), 5,78 (ІН, дд, У-2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, У-2,0, 17,0 Гу), 6,44 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гу), 6,64 (2Н, д, 9-91 Гц), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,13 (2Н, д, 9-91 Гу), 7,46 (1ТН, т, 9У-8,2 Гц), 7,55 (1Н, т, У-2,1 Гу), 7,67-7,15 (2Н, м), 7,91-7,96 (1Н, м), 9,50 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, с), 10,98 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 257 показана на фігурі 4.
Приклад 258
Монометансульфонат 5-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-(/3-метил-4-|4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніляіаміно)піразин-2-карбоксаміду (20 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-(1- акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфренілламіно)піразин-2-карбоксаміду(21 мг).
ЕБІ: 575 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,25 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,48-3,60 (З5Н, м), 4,14-4,24 (1Н, м), 4,52-4,62 (ІН,
Зо м), 5,68 (1Н, дд, 9У-2,5, 10,5 Гу), 6,12 (1Н, дд, 9-2,5, 16,7 Гу), 6,87 (1Н, дд, 9У-10,5, 16,7 Гц), 6,93 (ІН, д, У-8,5 Гу), 7,27-7,35 (1Н, м), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,78-7,88 (1Н, м), 8,08-8,18 (1Н, м), 9,00- 9,40 (1Н, м), 10,86 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 257 показана на фігурі 5.
Приклад 259
Монометансульфонат 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси |-3-114-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніліаміно)піразин-2-карбоксаміду (102 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-3-14-(4- метилпіперазин-1-іл) фенілІіаміно)піразин-2-карбоксаміду (100 мг).
ЕБІ: 474 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 2,32 (ЗН, с), 2,60-3,90 (11Н, м), 5,78 (1Н, дд, уУ-2,0,10,0 Гу), 6,27 (ІН, дд, 9-2,0, 17,0 Гу), 6,45 (1Н, дд, 9У-10,0, 17,0 Гц), 6,70 (2Н, д, У-9,1 Гц), 6,98-7,03 (1Н, м), 7,21 (2Н, д, 9-91 Гц), 7,46 (1ТН, т, У-8,2 Гу), 7,60 (1Н, т, У-2, 1 Гу), 7,64-7,75 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 8,12- 8,15 (1Н, м), 9,52 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, с), 11,23 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 259 показана на фігурі 6.
Приклад 260
Монометансульфонат 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-6-етил-3-Ц4-(4-етилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (42 мг) отримують у вигляді твердої речовини блідо- жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-|З-«(акрилоїламіно)фенокси|-6- етил-3-Ц4-(4-етилпіперазин-1-іл) феніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (40 мг).
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-аб): 1,25 (ЗН, т, 9У-7,3 Гу), 1,32 (ЗН, т, 9У-7,5 Гц), 2,31 (ЗН, с), 2,78-3,68 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, У-2,0, 10,0 Гу), 6,28 (1ІН, дд, У-2,0, 17,0 Гу), 6,44 (1Н, дд, 9У-10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, У-9,0 Гу), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, У-9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, У-8,2 Гу), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,65-7,72 (2Н, м), 7,95-8,00 (1Н, м), 9,25 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, с), 11,00 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 260 показана на фігурі 7.
Приклад 261
Монометансульфонат 5-Д(ЗНА)-1-акрилоїлпіролідин-З-іл|окси)-6б-етил-3-(14-|4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілфеніляліаміно)піразин-2-карбоксаміду (97 мг) отримують у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-
((ЗА)-1-акрилоїлпіролідин-З3-іл|окси)-б-етил-3-(14-(І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин- 1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксаміду (100 мг).
ЕБІ: 563 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,16 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,40-3,98 (З1Н, м), 5,46-5,57 (1Н, м), 5,63-5,73 (1Н, м), 6,11-6,19 (1Н, м), 6,49-6,69 (1Н, м), 6,89-7,01 (2Н, м), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,53-7,61 (1Н, м), 7,80- 7,89 (1Н, м), 9,00-9,38 (1Н, м), 10,90-11,07 (1Н, м)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 261 показана на фігурі 8.
Приклад 262
Монометансульфонат 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-11-(1-метилпіперидин-4- іл)-1Н-піразол-4-іл|аміно)піразин-2-карбоксаміду (15 мг) отримують у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору по методиці прикладу (254 із застосуванням 5-ІЗ- (акрилоїламіно)фенокси|-6-ізопропіл-3-111-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл|Іаміно)піразин-2-карбоксаміду (17 мг).
ЕБІ-: 505 1Н-ЯМР (ДМСО-46): 1,33 (6Н, д, 9У-6,8 Гу), 1,86-2,14 (4Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,85 (ЗН, с), 3,06- 3,60 (5Н, м), 3,84-3,96 (1Н, м), 5,79 (1Н, дд, 9У-2,0, 10,0 Гц), 6,28 (1Н, дд, У-2,0, 17,0 Гу), 6,43 (1Н, дд, 9У-10,0, 17,0 Гц), 6,97-7,07 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,46-7,59 (2Н, м), 7,66-7,73 (1Н, м), 7,78-7,92 (2Н, м), 9,31 (1Н, шир.с), 10,38 (1Н, с), 10,67 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 262 показана на фігурі 9.
Приклад 263
Монометансульфонат 5-ІЗ-«акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-((35)-3,4-диметилпіперазин- 1- іл|феніліаміно)-6-етилпіразин-2-карбоксаміду (72 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-|3-(акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-
І(35)-3,4-диметилпіперазин-1-іл|феніл)аміно)-6- етилпіразин-2-карбоксаміду (80 мг).
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,26-1,38 (6Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,50-3,80 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, 9-2,0, 10,0 Гу), 6,27 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гу), 6,44 (1Н, дд, 9У-10,0, 17,0 Гу), 6,65 (2Н, д, 9У-9,0 Гц), 6,96- 7,01 (ІН, м), 7,13 (2Н, д, У-9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 9У-8,2 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,66-7,74 (2Н, м), 7,94- 8,01 (1Н, м), 9,20-9,82 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,98 (1Н, с)
Зо Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 263 показана на фігурі 10.
Приклад 264
Монометансульфонат 5-ІЗ--акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-((3А)-3,4-диметилпіперазин-1- іл|феніліаміно)-6-етилпіразин-2-карбоксаміду (58 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-|3-(акрилоїламіно)фенокси|-3-(14- 3А)-3,4-диметилпіперазин-1-іл|феніліаміно)-6-етилпіразин-2-карбоксаміду (80 мг).
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,28-1,36 (6Н, м), 2,31 (ЗН, с), 2,50-3,80 (12Н, м), 5,78 (1Н, дд, 9-2,0, 10,0 Гу), 6,27 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гц), 6,65 (2Н, д, 9У-9,0 Гу), 6,94- 7,02 (1Н, м), 7,14 (2Н, д, У-9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 9У-8,2 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,67-7,74 (2Н, м), 7,94- 7,99 (1Н, м), 9,20-9,82 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,99 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 264 показана на фігурі 11.
Приклад 265
Монометансульфонат 5-(5-(акрилоїламіно)-2-фторфенокси|-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин- 1-ілуфеніл|іаміно)піразин-2-карбоксаміду (48 мг) отримують у вигляді твердої речовини жовтого кольору по методиці прикладу 254 із застосуванням 5-(5-(акрилоїламіно)-2-фторфенокси|-6- етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2-карбоксаміду (50 мг).
ЕБІ: 520 1Н-ЯМР (ДМСО-аб): 1,32 (ЗН, т, У-7,5 Гу), 2,32 (ЗН, с), 2,80-2,97 (7Н, м), 3,03-3,80 (6Н, м), 5,79 (1Н, дд, У-2,0, 10,0 Гц), 6,27 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гу), 6,42 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гу), 6,66 (2Н, д, 99,1 Гц), 7,09 (2Н, д, уУ9, 1 Гц), 7,41-7,49 (1Н, м), 7,67-7,77 (ЗН, м), 7,97-8,04 (1Н, м), 9,51 (ІН, шир.с), 10,37 (1Н, с), 11,01 (1Н, с)
Порошкова рентгенівська дифрактограма сполуки з прикладу 265 показана на фігурі 12.
Сполуки, показані в таблицях 96-150 нижче, отримують згідно з методами отримання з прикладів, представлених вище. Далі, для відповідних сполук з прикладів, за винятком прикладів 254-265, структури показані в таблицях 96-150 і способи отримання і фізико-хімічні дані показані в таблицях 151-160.
Крім того, структури інших сполук формули (І) показані в таблиці 161. Вони можуть бути легко отримані із застосуванням вказаних вище способів отримання або способів, описаних в прикладах, і способами, очевидними для фахівців в даній галузі техніки або модифікованими 60 способами.
Таблиця 4
СПЕ ПЕН нн МКУ нн ВА ! ЯКОБ у і І От Її Ї ї В5ЕІ323 ! : Як ще ! си смто я смо,
Ме 2 2 т т Ше С ЕБЕНЯТВ ше | ит ема я ! НН
ШИ чО"чЧичтнчнннТнчччнчнини ше Н ит о 33 ли ОБ лю ввів! вечввщи
Ваши о7 ра М о,
НА ку, ну и и нн я с. ще ще 4 й й й Г / в ОЕВІНЯВО
М а па пд о ав Тел с пн ш о е
Со АК ОВ лк 5 Т Й щ- / ві ГЕВіНЯТО
І р - се ХК » р я я | ! ту смосм'то тю,
Ме М пиши нин пон нн пон о | : ' НМ Й яти в ЇМ чу ЕС ет 8 6 жі / й С ї А Й ОББІНЯЗІ
Ме см Й МОМ,
Таблиця 5 пор. сто ни сс: вин НА СН
Мем, о ше С. ДА мов 7 | п - ІФ Т ре С ЕВБІН 448 ши зують, 000 Мед»
С мож 88 Ще Х ре С ЕБІНЯЯ7 ше | и пакоив ави тт пиши . ши ше Сом ЛЬНІ ; тер ав ви кає АРСІББІ м Сума ми і мо ах й шк пі М. А ти Ж ди ох ! ро) юс г ес Ї ЩІ ОБВІнЯв? оо мети Я см см то Я сМнІО шини нин й ше т нд щ- м | и і А ук ТЙ Її й ОБЩІСЯ49 я нед ра - пра
Го Мн,
Мем Ме | І
М на меуон
Н Ше я зт ех Я ! 12 12 7 С Г Її її ОЕ5ІНЯТЯ : за даси р рон ат ! с мкл тт я
Н і
Таблиця 6 пояси нс с пн ! Ме ст, ї ! ХІК є
М Ж о 13 3 | Щ Фі ши Її сБіЯ66 ем М то МН,
Ме...
М о не ше о! ем. Ло ме АРСУБВІ ! й т я кдК й АКА аз п" о ешввОни: і в М г ре "МО,
Н й ши о не ! Н.М. 2.
Щі т 15) з мем М ї р Хі ЕБІНЯТО нин т ко ви тел ни Ме. 2-00
МОЗ О ме Мен при я 16.16 а м и г С ЕБІНВОВ затим то я тм,
ШИ! | Вос.у й
НА, ше ле Ши ня но а, р | ЕВ, шо АК я и Ми о Мо,
См У Мамо вс ЕВІН:570,
В 118 ї ШІ! щ ї 572 "не и М о ме а то й
Таблиця 7 оппв.оЙсину 11111111 бтукураїд////7771777117171111111111о Дені
Н реа і і
НМ шк шк 19 19 | ши я фі Евін:514, ша | 516 : ! ке ра ян ях Ї я
М: Ще МО, ме АТ
Ку до р ре м де пут - рих ри ше | мас мс ав т ше | мо ЛИ о м о р Те с ЕБІН: 328, ши шани ЩА її | 530 ви зим о мо,
Н Й та ТТ ' т т ної М. 22293 М Щі ве ГЯ ЩІ ЕВІНЯвІ
Мел КИ мото мн, нн ткорНнНннааннНннНнНннНнНнннаннеенШню шини
М о г Н.М й
ЯМ нн М р : чи а: штрікач 2328 ОшшОш щі ЕБІНН5О7 п ан ме, АН ТТ
М нини Ох і ! я - в рах - і 2424 | а й Її Ї А ОЕ5ІНЯ75 і ! АЖ шк й ; щ і ом и м ом а те шини ши шк
Таблиця 8
Сппр.Псин 00000000 бтрувура 11111111 Дені
І З
НМ
! І : Ом я !
Ве ким ив кое ЕБІН529, 25 А СЛ в БОБИ, ! | не ; Сари у рак ци я 31 і ше йтоллм то я тво
Н о | Ме. м о
Бра й Н 26 сте ве її р (вві зав ся зи й для м'Вос :
Ме. и 2М м ту о ч в; о их м г о МЕ ЕКІН-:389, о ї У 391 зим Мо
Н нн. пннлялтиь ть он і НМ. 2 полям чи В дин . аврозяомем М Я ХК Ї ЕЧІН-467 - том, ше | Н ше ї 29 | 9 Нм ав т ЗИ,
ДО двоє зв ом Мо жи щі Меси ШИ ї ов М.О ре є, - де пі і 3030. й ї ї | г Гм в ВІН 526 ; ! -Вос с лмто ши
Таблиця 9
Гппр. ІЙсинт. | структура о 00000000 Дені
Мен
УНН наї ОАРСУВЕВІ 7 | и ох ри т о нбвОВ хх чо се» ду Во й -М - нс ж 3232 но най ря ЕБІНбОЇ ше у її ве Ме. ши о де духи М Вос
Н нуикцшлпшч ччЧчччтчтннчтчттТтлинининнинни ни
Мед й
СИМ
! : бони 7 м ' за з Тан " ОАРСИЕБІО ! я К А- Вас
Меб "м мезо ' МО о; и ще. 434. т й рій -- Її Гм ЕКННЯ2В і . ши як
М
385 Зк : й н мо | | ЧЕН 35. М. ше в ЯР ну | Е5БІ 623 ме Ї - | Х щ М- на шила
Таблиця 10
ПпроДПсинт 00000000 БУРА 08000 ВАНІ
Ме. реве
І шах ц м о 38 36 вай Шк ЕБІНвІ9 щи шу ши ши
Мет ТММ
Н М
Вос т ; - ще пф
Ше шк и, о й ОНА - 37 37 меавве ОЕБІНЯ19
Мет ТММ тя
НО
Ми
С ЯМ. ит о (її нку 38) 38. и НІ Мои ЕВ: 521 у й У АМН
ШІ ши пн ШИ Й ! | а ШИ в : 33 3939. нем Іе Ї щі Б си мото мо,
ШИ | М ши
Я і рн 4040. ». м-н ЕВІ-237 то,
АВ
АКА -к М | ЕБІН2О7
МН,
Таблиця 11 пе фбант 000 РМК УВА 0 р
КИ
42 | 43 | Мч МИ Мт МА, Е5ІН260
Ме ул
Ох лк 4343 КИ -ю, 5276 і у и - МО, і 44.44 ХМК х-/ о, ЕБІ290
Ме | шк
Ме 451 45 й - У ВВІНОтІ
Хе
Ме
Ме ит М. І 4846 Мме-мо 3-5 ЕБІНЛ93 шк м-н Н
МН, ма гл М 475 Ме-М У- -У5ап; ЕБІНІ95
А ИТАЄ
МН, н ї о Щі 48 н нм пом щй Її р ЕВІН323,
І с М т ч з 325 шк хо,
А МО сх .МО ЕБІНЗ23, повне сита
Таблиця 12 пн ок Я о! Ме вич мк і киш | 3139 і : і ша и і ях ше сим ото см, ! пря Я о | що це ЕЕ ц миши п; гй ! С ОБ8ІН337, щі Я іх І ходи ач ; 536 шк Ме ше о во Я | Н мть, Е оч. «Ме ЕБІ337,
А г ще 339 си смол о, 53 й | НА І ї С | я осєтбьта я тм, шо
ЩО: !
ЛХ м І шетряює
БА ! НА бий ї ТО | БеГсто5, щ я Є (297 см'то я мо, ги ши ши
І | н -; ни ге ОЕБІНЗ91, сито тя мо, ще МОЯ т і ЕЯІня93 і МОМ ще ре сим то и тюою Й
Н
Таблиця 13
Пор. Йсинт о бтрушурад/ 71111111 Дані
Ме... їн
Ми М. ЕК от, в) з | т Ще ї г | ЕВІН:508
І Мона ра цикя я см осмто я ско, оме ! І Її н м. ра в 58 З С ре Ї. р ЕБІНЯТВ уже
МО,
АКА МООЕЙ МО, ве | 3. й не тре ї й борт Б5ЕНЯ78 пон шин
Н
Ме тт
М во
С и м. ве, еня во 3. С Г Ї г А ОЕ5ІНЯЗІ жвава
Кн дово
Овен с а ан нн сн і !
Ммосмо МО.
Н
Ме | !
Ме, но
САМОК гл Ме в2| 3. Ве 1 Г Ї і ЕБрнЯІ в о а тья
Таблиця 14
Сппр. пси Стуєува 00100000 Дан
Мем о 83 З - Т ї т Її Г йо С БЯІ:508 мМеолся М мото мо, 843 ДО С ше ПЕВІНЯЄ? : що чи р АК | ! ме М змо тно, ши мен а ще ро а 851 3 Й Ї А Т ї В Е5ІН-546
Ме...
М о
С дам ММ В ра І дл КИ Зм от тю,
Мет ву з нем 575 67 3 «М п: В іч. ри з с ЕВІН:З7З ра ж р ту р 7 Я шк -з ' Мел е М Мм'стОоля Мо, і І я - І
Ме-юи о ( і Нм 88 | 3 - І фі Ва їй й ЕЩІННЯ5О
Н мит ри З - р ра й :
Язж лм то я тм,
ШИ Н і
Таблиця 15 в: ин сс п ШО
Ме.,, ще т НА М ЕЕ Її й 693 во т ре т Її ГА БВІНяЯв
М. и ваше з Ф на М ЕЕ | его ко оме!
Ме. реа З ше шк о ! ! уч і Н. М. | РІ чай що | З о ва гі с (ЕБІНЗ9Ї ше мер ся смотм то я то,
Н мо ЩІ ра М яті ро тд, ЇМ КїЇ У 72 3 шу НІ ДІ Г | Ві ЕБІН509 і . 0 ко роя дае ная й рела ! о ваш ши шина ол н шк ши сл ляя нини з чжєчьєчєчьЕєчЕниннни
Н.М і . ши шах боурв Я дет 73 З що шин ин ши | ЕБЕН493 мет Астма Мо
Н нпичтичттннниннлнє з н'нинииншлшєнини ши
НОМ
' | 2 «МО сля ! І М М шт Ше 74 3 Ме-М М Ех ши ОЕЧінабІ
Таблиця 16 оппроЇПсинт 00000000 Струкураїд/00000000111111111111000100000100Дані в А ПД Мово тв 3 м в: кс її ще ПЕБІНЯ7І
Є ри ЇМ. А де щ М" т за ад "Ма.
Н 7 нини ж нин ! | ! т бив пк п ши Її по
С ТК тост ско,
Ме ко ЩІ мео. при С то 4 ві ХК ДВ ві ЕВІ: 508 я ще Мото й "мо, й бе» о пра 784 о ні рій й у І ОББІЕ-М92 од М Б ог рр "Мо, 973 нмо 79 : М о Фі -Е І ОБ8ІНЯ99, т С я си мм гол смо, 1973 нм і «М СДН - А «ЕЕ | Ї
Мел ся смс то я мо,
В бо
Таблиця 17 оппро|Псину | 01010101 Структура.ї/ 00000711 Дані от нмо пе М. Ов! 815 фі 4 Ї /Фї ЕІ 483
Е М7осМото МО,
Н
Вос.
М
82 | 5 "Фів Її Сх Е5ІН-:536
Мом оТо МО,
Н са ул 83 5 че сх Е5І:535 щі
Ме мс то мо,
Н
ЕЇ о що; по М. о 84 | 5 Фе р фі ЕВІ-ЯБІ
Я мМ то мо,
Н о
Сл лм М. ов 855 Кф Її /Ф ЕВІН-449 т-
Мм'смтО МО, о ч ПОМ М.О шві Її у ЕБІНЯ77
Мм'смо МО,
Н
Таблиця 18 о
НМ
87 5. ! ц Г ГХ | ББІНА1о вл шмат ї Н 2 ! і о о унію Ї НА ,
Моя . - оБярн507 58 « | Меб ро! Кк С | Е5ІН:О ! і щ Й І р | і
Мел Момот, й Ж | ' ва 5 Ме о; ї ваша у ОББІНСЯ9І . ва м ана в ол - | й Й
Ме. ж | ! нм мов во 5 | Ме оо Сх ре її С й | ЕВІН:492 см сто я тмо,
Ме о
НМ. - :
Мед ов МЕ ль
Ме Її р | її ГО ОЕВІНЯВО і с й не і : ди КІ М о я смо, няня чн нини ' ' НМ рабу чих М. р - М КЕ ва ! 925 Ме І С ЛО А і ОВБІНЯЄТ ван нео жла ел
Н
Таблиця 19 ппр, (Псинт. | п бтрувура.їДГ 00100101 Дані
ЩІ 75 ще ун 93 Дю 5 Ме ваша: ве ри с ЕІ 546 і Ко р 3 Й я Зк М чу емо,
А ше менм о і У ! ! А-м о "М. к ак: 94 | | Мме-м 3-6 В р Х С Ці Е5ІНКЯВІ - плотмстмстОо то,
ШИ! А пиши нин п а нн нин
Іф наці. МОБ А й т сао тут р ГЕВІн-Я9Я вна нь ни й щи | : ваш шва тел й дея люфту жетехююювюютя т тт ттттттттттттттфрттттттттттетттнттттнтнтт о шк
М Н.М. 96 5 Ме шо ва ві | Е5І532 ема Мо; ра
Ме.
С Ще о
НАМ Й
97 5 чи Мо нт ва З ОО ВБІнНЗав ії рин і о Ж я в
Мото МО, о з о '
Ї і НМ. й ! і ЯМ. - а ; М А ра 98 6 Ше пз ве ї ! з ЕВІНЯАбі
І у роя | рай : зятя "Мо,
ША
Таблиця 20
Сппр.о псину! 70111110 бтруєурад///7777771111111111 Дані
НМ
С і рах сх - Ж х- 887 її. її р ЕБІЯЯ48
Н | т М те заг ва " Мн,
Ме НН і М на М. АЕС ст МН 0) 7 тез її Свв
Н
Мо ши З но тиха 7 шо ва ЕС сл ЕІ: 531 вя "М , зм пл МН,
Ш Шо
Меси,
І щ А а Й
Й Тл но 1097 ЯМ ваш ОБВІнЗві вишшви ще змо лмто я сн, оме! п
Ме,
С я 103.7 щ на в н:56
С, ме ЗЯсм тщтоТ нн, шини
Таблиця 21 оппр. Псину| 71 Стукура.//////7777177 Дані
Ме.
МОЗ 9),
НМ. Ме фа из 14 7 во ге Х Г г | ЕБІНЯЄ?
МК А
Я і і й ! Я ши ше ТВА мов : | і . «т, пане | : 4057 М ме р | ре ОБВІнЯвІ ма весла: ни ши
Ма о Меуию 1087 ШІ ре Ї Ї фі вБІНЯЄІ нн, жкиии чини ши о? т - р рі Ва ЛО Ї й ЕБІЄЯ78
Ммеол М мото мн,
ШИ ме А нин ше
Ко мов 17 що З Ве Г г ЕВІНЯбІ : : рон ча хх, - ие з я :
Меб Мото тв, ипшиочТчТТтнтнтннттнннн 4097. миле нев и ЕБІНЯ : Н р аа я р. -, : що | мови ШЕ Ме Мая нини на нн
Таблиця 22
ОППр. Псин. | 01010111 бтруктура.їд 00000111 Дані
Ме. ше | М о вмо і ї НМ. і | М З ; Ам ЕЕ че І мо) 7 о. р їе ї г | ЕБІ466 ши ши ле в пак ол в ТТН ши | Н и ення нин ши а аа а ах пн і См
ВИ нок НА стиха 7 пре в с ЕВІн-545
Ще АК те в м ов ав Те ! Н 2 ме АТ нн ! Н У ра Н ! | | вся Зм м ТОо я МН, ї й щі М рас МЕ 37 рт Ї Ї з) ЕВІН516 яю змо мн, н ат ще ! Н.М ! 4. ше | 51479. ай ї Ж - АК СХ
Інн: нн ! | НА яти О ак, Мои Кк ше І мот щу не т й Її ї ЕВІнЯ63 : і миль п а -7 п ооме? ям см то я см, ! Н й і
Таблиця 23
Сппр.оЇПсинт.! 00000000 Струюураїд 00000001 оДані о
НО ще ух МВВ ль таз 61700000 ме-м я ше Е5ІН-437 - тм то я см, ше й ше
Ме шк но й шо укра Фі ЕВІнЯ5О ! . ра і | р Е нм?
Ме. 2, ваш ві
МВ 7 ранчо ОЕБІНЯАТВ й Що м ла ие
Мег
В -
КО, дов пе 7 Й СХ ЇХ | ББІнЯв2 мл в ном авт ' н 7 ! понині нн нин і і : Ме, 2 тонко ши п и еч ЕБІ-454, й ШИ і й у і 456 1 що що 56 м а м ном ати і Н і
Ме. ме "вн м.ї. а Я и 2 ре «о ТЕ ніх дня у М ше ран алл-х - М н, й
Н
Таблиця 24 плн син С шк Ей а вить, М М. А ра ра 7 ще ши щи ОЕБННФЇ рога рення шин вт паса й нини шриннии с нн Ще сл ко; ЛЕК ол лаз Іф СО Г. 1 ЕЕ і | й ох ра к-т : - рн ше | ЯМ тм То я мн,
Н ша о
КАМ МВ МОВ лю , іа | рі Ї ре ув ЕБІНЯЄТ лася
НН р:
Щ о
НОМ.
МеО. ж ЯМ. ЕК лу 1257 її щі ЕБІН380 ши ши ши і Ме- рах і М І ща М, ко М. 1287 шт рі ї Ка /фі вена
І Н -- НІ Н и и ати
Н Й пн НІШ ПРеБЛВВХВЛВВХВВЛОВОЛВИВООВВВВВВВВВВНННІЯ о у шах 2. а 177 п Ощшо ПИ ЕБІНЯЯЇ о 2 "М м заТ ваштя
М.
Таблиця 25
Сппр Пси Структура Дано о Меуих | ше ши ше її вл не М. ет, Мам. их НИ ! т Ж шов | ЕВІЕнЯОЄ пан т ак в т а ше -я й ше
Ме я | !
Й | І нм? | !
Н ОА ! ЕЕ: лк ! ! ме) 700000 Ме т р. й. ПЕВІНЯВО ние вас ння Я : беж но ще А Я мл 1307 Мет є НЯ -- ї ше ББІНЯВІ ! Н НІ Ж щі М г рев зим то мн, ! ШЕ Н нн ши
Ме
Мн, ко их (1317 у 2 ї СХ ше
Ме но ни мен о в ши 4327 Ой | ї Кк Г І ББІНЯ5О
Ме сей ди ок мат : | НМ ! | ; шо | ау М т, я М БЕ сив і т к Ши ще у у й | рі ОЕВІеМВІ . пе Ж м лях ММ,
Таблиця 26 ппеопенті 220202 (ЗЛ « (З «З «С ур 00200002 Ден ! | | Ме Н.М о ! : з - і Я х М я ее айв З КИ : :ї34 | | Ме-М ак КЕ | Ї Ї Ї ГЕН ! ! Що Е ке прик кю ! : шин нин о ЩІ ! НМ до. дк их им лив ин І кн 1357. Ме-М М Ї йо Ж | БвІею? ни ши ше НА мое ше вро ваш
В Ше: й І - Мих ОЕБІНЯЯВ і : І й В мат чт чччьннннавнвнлвннлвнлнлшитттни нин
ЩІ ОО, 7 и ке
Го ' м я Н.М.) і | 5 ви Ми МЕ оту ОЕВІЄНІ6 ши ше ев ваш ші ши мае
І | й | 1 неї ще но яма Мих р вен
Н Ядстнях- ї Зіна ар че сок ки Я 7 М ОсМм'со тн, нн ! ! у ши ще ВК Рг, 1381 9 | М хм Й Т щі ОЕБІс65 ши ше нин м аа р НВ
Таблиця 27 мо у зо / Фі вві їй | Н із С М ен МО сть ,
І 4 | 16 | 7 ов ТБ5ЕКЯЗ5 97 нм що ! М ам ши ом ие | ЕВІН-АбО, вію СКС вне ши | ен М шк Ва Я ши п | ШИ у ши ФУ м но й во що рф ЕВІНнЯ9 ще | г ни М. ЛЕ ма по с г а ЕБІНЯ53 середня шшшшН - - ши ог о ше ' 9 тк еще щ мн. пове ОЕВІЄВО5 ! | : 2
Таблиця 28 аа Тлсинт. рн шо... Труктура | Дані с ше | Ме ! | ! 7 | !
З ; і о Ге) ! ши | ! кл НЕ й ме поки Фа ЛЕК т внаМе" й М М | осн, !
ТАЦІ шини ; т :
ОЇ и щи | Кл ні М. В і ЕВІ т п Мет и |вБІняв ше | орто я Мн, шини: т ши | М НМ, 148 | й | Ме що м г З ЕВІНЗОВ шшшишшияяяини ниияшшишшш пиши я | т ! М о ! м з о с В нн
Н А х ! ЦЕ і. ще Ж ре зазим сто у мн,
І й Сі ШИЯ
Ме : : Н їкі й ІФ) : : і і І і і :
Ми ши Со М МОВ шк І. 150 3 С Ї Ї С М СЕБІНЯ6І
Н Е я посяжтуі Пд - : : ше | зим тот Ме
Н н ' ! нин нн нн нн рент о ши си чив ди й ще ві | во Фф ї ЧТ т наши ши Н
Таблиця 29 пе лен 00 НН РЖКУВА 00020202 2 З АВК
Ме о шк і і Гу Дів ше | М ж Ж Мов 152 13 7 Ка її Т ВИ у Ї ЕБІНЯОВ і | ! і ши ши НА ан й і І Н
М сю яка | | ши: мн и з р ОЕБЕНЯВО, 53 ІЗ МЕ | Ї | Ще 484
Би ши кс ма
Н пиши р чани ши : а. 2 ув Н І ше | Мт онко не: ся шк 154) 13 | Ї ї ! не 2 ре ЕЩІНЯЯУ
І Ї ко е а рон ай - ршее : : тим тонн, пи нини о Ще :
Но и И ! 1553 мем Ам 3 С Ї ї ЕВІНЯЗУ
ШИ Н. ШИ 156 т В: зу Сх ЕВ. дер нт ни ри кі мом ть, і і і
Енн Мен нн кіс нин пн ово но ис пн нн нн нн Домтннтяннтнннттттннн няні
Ж
Меху ту ме о :
НМ. . й ! : їсві З і ! | і ! !
Вшичщ .
Зо Зм зм таль "Ми. !
Таблиця 30
Спр. ші о п бтвуюура,їД 000000 1 Дані ж ! Н заяви : й ІЗ шовкова жа чо
Зх я а" Мн, й ш Ме ж | | ЩІ і і ве : | : 1ва) з ов 7 |вВІнява р а тво м Ви т МИ «Я он нн панно нн дент ння, що | | нмМо не. , 1605 | -М У-М Я | Ї г | ЕЗЕННЯОХ і Жнй З н к Мких : ! хм ше: МО. ! Н Ш ; щ У сн ! - та, не
Гол ї м. Ле Мед. ї : я ж ж й 7 с о 46115 б 1 ї Ї й Ї. Е8ІН505 ши ни ни ово Не
І : 1 | і ї :
Її ж БА, шк 16219 ше в ва ві | ББІНЯт ше | | І 4 ші а в ад йо сш и шен МО, мА
З ке, і : Є М Нм 1! М ІА и ! ши ша , ши ї у Га ше | ом М пе а ть м і НН ріка пух пе, портдали і Ки - дзлакахня зві КИ джтнтятя іАто с тктжчячяч ся тічка іі стужквлки З щу
Таблиця 31 пр. Псинт. І т Ш--вутувад 0 «Дані зві! з І й Її 1. ОБ8Но526 р со ше ем ел : | Н.М. | : ши яко иьиВ свввнаві, 1651 27 Ме-мМ мМ | яв х ще дб чцю ДЕ І 366
І бсж са в ше , м и ще: ВБІКЗБЯ, 18627. Кот тин ран ше шви я ше | тт то п пи по нн пи ше Ж : | Ме ; Вос- А. я й М . І і азехюа мен ; виш Нм ОББІНЯКО, 167 | по мет, ре КІ етно ! | о ж ни ша | «Кок А ватяні 16829 НМ ПО т мя БУЛ систе шшшишшшншлшлнлфйнии шин ши ши ші о ще сам Ед ява 29 гу БЕВЗ : сек ре «Вос ди нн і пИДНИщинН Не й КАНА є ЕП А АААААЛА тт АААЛААААХА тет ЕЕ ЕЕ АААХАДАХАДЯН я Еет тт лення ; ї М.О ю : | ; ших як Ве. си Й ' 170.29. Н.М Ной Х (7 сУГЗВя ; | р ЧК ШИХ ше сто юю
Таблиця 32
ГАВр. ГПсинт |. сш ду щируктура . ще Го Дані ЩІ
Ме
ЦІ ї ме. лОн Ж 471129 | ВА м -щ-що ВІН : | ; А шину, СГ м-вос | ! с ШИ Шк ех Щ
Ме- аннн нн ше Ди Ди ши о 3 их, рив -- | АРСУБВІ ше ре А жк «Д -вос (6 з ту о шшшшшш ши
Меси т і нні, я пн ше М ше и МЕ | АРСІЛЕКІ
ІЗ 50. ІФ Ві й г | свя ! ши ше ЇЇ Мевос ке»: ШИ
Н і Меч, ши т цдо . 174 3 и а А ЕІ б23 4 | | Ме : мОсм то" жі "-Воє І ши | 2 ши і | | ее | : 175 | по Й ФІ ної М.О о ЧИ 19 З | о и ні ная Бе)
ГЦ пт
ГоМесу ит о не 17835 ОМ. Яке я М. -и-Ме СОКІВ. і і дич ри Ж К Ї М-во ! : ме Зв : !
ПОМ НН ПОМ Н ШИ ШЕ
Таблиця 33
СПпро лено 00000200 бтрукура 00000000 1 ДевіМе», и ше | ЛИ ши ШИ Он | АРСУВБІ виш во а ню
С Я Сж іа шк кеш
Н нин че й пиши ши ях ше
Шк | й ще о й і АРСУБВІ ши ше шо і ние ШИ ме зе стм см тот ш Н '
См ТТ Нш
І нм9 я ши шк ши: а ШИ АРСИВЯІ вро шов ше
Мов ши шк ем т ше Н ши Ї Мет | НИ
М о г возі М мо є! Шк АРСУБВІ й | ІФ Її й пОщ І назв. тая питна
Кл
КМ и
То няЗ Ж яв за. си в Мов ще ОЕБІНЗОІ ши ши ще
ФМ М ин ме» "7 З ЧА
Таблиця 34
СППР. |Псинт, ни: НИ М
Ме нин нн ши ше шет нм Її й
Що 34 | М ФІ я зуль я ВВІВ у а НИ ! | | Ме, Мом їз почти ши ще ши ш ваша на й ! Я ; що дежут до 83 З. і жк З -З нн ШЕ 3 а, ве Рг БВІН53 кА Як УМ
ШИ ий шини ше 18434. С ЖЕ му Рг, щ ОВБІН53І ши , у у е «НО
Ме - мо ' ма ТТ ши: ше вк лк І нм ни 1851 35. ! сит, си М МР ня ЕЕВЕНОЗ7 вовеив ИЙ
НИ | меї зт То ЗИ вос
Ме», и че і З т тонко 186 | 36 их, ув лк кох Б ше мав ши
КЕ зо М. ! ' | | 7 Вос
Таблиця 35 ппр, Псишт 00000000 бтуюура 01000 Дано др ее АРСТЕВІ 187 6 Її. (й А. ра ши ше Ту ше
ПТМ ! шк ОО. що НА ов ОАРСІНВІ 188 37. тої Ме кох нин нини в ! | Ме, яд о 189 37 С ОО Я ЕВІНЯІ
Б Мам ше ! й МН
ШЕ и цк
М АН АРСУБВІ
Н І Я і : Н й М ! шщ | тут, и : і ' і ! і- 00 5А-АЮН ня ще 19 | 43. см Ки Мн, сакаю шк "Ме ши нн нн ну ен
Н і ії / й ку нен «жу ява | ЩО, МО, | ЕВІНово
Таблиця 36 плен 02... ЕЄукура 33.1 Дані. | ш
Ус Ук 193 | с ЗИ ци о, вною 1 ї І : Е 1 ї | Ме ! Е
Конніннкннккння ПОП КИСНІ Н ое Мис не ! Вос ри о | ! і М. НМ кими ЕЙ шу й ЩО 84 БЕ. в ще т у Її ББІНЗВЯ шій я во че: ! ше зи з тол им ас,
Ш о Ши: Й Н оо Во. их ро ши п ДЕ та ши 1951 В. ау вва ті З ЕБІнвІв і і і ! І І ! ож ий ди ж а ше | веж ше нн ші
ІЙ Н н ші Ме. | | ЩІ шо ше
І М ! ї т но 96 | 155 | І: ї ув Е ЕВЗІнаВЬ. вузі
Ме М ми,
Н Н і Ме | ; не Ше; 4971 197 | і ре ОвЕрНЯЯ7 : с. я ' шк | со м а нав у шо Що шщ важ о тв І98 щ свое вся в. ш в а а
Н Н
Таблиця 37
СпОр; | Пси. Структура Й | Давні ме ишшшья ше (189) 197 ІФ: во Ек. ЕБНН5ЯЯ ще ХХ мет тим ин, : 000 Мекутчу
М ши ше щ! й і розра : ре І Фр 200) 200 | и 25 жео ОЕВІНЯМІ
ФІ І (а М М. мат ит тт й Н
Ше ше й | ; го 200 | їх ІФ. нан Ін він
Мет зем ТМ й Н
Мои
Е Ї Я Н пф пря о 203 200 | ІФ БМ Ці МолМе Н | ЕЧІ- 508 ше мет ЗТ
Н й
Таблиця 38 нини | палала. ша
ЩІ | я НА 203) 03. вне а х ОББІН 554 ши «ДЛЯ Св ше | мет сж смт й й,
ІФ. | о м, Е! 204 204 рр ЕВ 529
Ме зсм см нн і
Т
Мн, пишпчар чан нин нн шин
Е : М ще і !
ШЕ | Гл ки ще: 2055 0. еВ: Х С о БВІнНЯОї : | | о КН . | МОМ ше | Н Н т ше | но ак о ши Її М НОМ. М. ООєЄ АРСИБОІ зов в ооо. (75) | і т ної ши ше м на м ши ше й Сан
ЕН НН САМО в АН он СИН
Таблиця 39 і Е | і
Ме ту ! і і м нм Го. і : | | о Й ! о, ще Кому чими | АРСУКВІ 207 198 ши ше ра
Мел ТММ ТМ ше
Кн ва Н.М ТТ, АРСІЕВІ 208 198. ик я Ма пд шк ФО ню : т і АХ ! ше | МеО ше Ме ше
Кн
ШИ | ни чани ШИ що | м ших 1209 198 Мовош тех «си М М М и ЕЙ , МСИЕВІ о юю. у ТТ рало ще ще о к390392
Ме МОМ сї ! : ія Ї Її
ШИ підт лей овот М кктг Мотя ее внннНнжяжяжяйят яна и
Таблиця 40
ГП, Псинт. | Й Структура. 1 Дані ль ! Н.М пот ап то. АЖ Й А м шо меня й См ня ше пани в пи ши Ка Мотив АРСІУЕВІ ий ша що Я аю мет мм І щ
МН
Ме. з-к і
М нмо шо нє АРСИЕВІ виш ад о. Я й кою Іф Щ
МН ши шщ онко.
ЩІ А мив | АРСІБВІ 21496 ! ХХ | | Я с д-йдо ! ам в шишшшнншшншшш ше
Ме що ще им ве й ОАРСУВВІ 815 198 | ІФ Ж Х | хо
Н С мн
Таблиця 41
Ме, пии ши (ОНА у | АРСИУВВІ 2161 210 | М. я зі ва до ! | | іє: пі ий щі
М'СМ Ос
Й | Ме Й | ; в ек и АРСІЕВІ
ОСИ 98, ! ИЙ ши ши Мн шк ше ща
Н о,
І ! Кон ї ! шина шк | Меси : М Ї а і
А, Ас вн АРСІЖЕІ г 1в8 | 198. і | Ї ща Мої Ше і і в сл си "ТЕ : ши ше Сн и и рення пи 191 198 | | ша ва р ши как: мен ШИ ши меб МноО прив
І ел к | АРСІЕВІ 22030. Фі | Х Ми : ' ! р чи ще ЧИ СО, : ше и ММ то Щі ннишишшшшш пиши ши
Таблиця 42 пе Пси! 33223250 ОР жур ШЕ ши | тот и | АРСУЕВІ ї В нн а о опи внвнни поновив
Ї тк сок живі АРСИВБІ (2921 198 | фі | Х й ши ше Бл ши ше Ме Я Кон
Би а з | сл з, 262
Ме и о | о цмо АРСІБВІ аа з М и ме В зд
МОМ й а і | і мий : | Щ Хе ; і Ко ДдІчЧІ щи нм АРСІВКІ 510 | АЖ : : ШИ м ше ! Н дич , и НА й 22826. ; реве с ЕВІ-:588 що. МВос мет ЗИМ тМИтю й й
Таблиця 43
Сппр. (Лейн с223202020202020202.- БУКВА 00.1. Дан.
ІЩу НА в ше
ЖІ 198. і: чу | Е8ГеЗО8 ше аа ен ї С мн ше нич в ння "й м й нм рвав ох ших - яви, й | КД ХЛ Сн (446 й й не ще ин нн п п п п п нн пи р шк | Восм нм о | що Сом ве | лРСувві 230 | 198 | м р м я нин ки ни ! й: 0 ж | І ! ні ! | : «М ші и М и,2312 ме й з ть ОЕБІНс5ЯЯ ; Ме" ММ .
ШИ | й й Г
Таблиця 44
ПП, Псинт. ще Абвуюурва Дан
І ! Ме. са : ШИ | нм й ж |Б5ІНеВ, (232 | 232 | й ре ре с А с» воша ние ши ше Мет мМ нон ши нини ччТТтТТтТтттттттттннини ее м й | ЕБРНЗ ди ше шия пкт Е5НС528, ! ! Ме ММ м і | й Н 4 кни нини он и п п по по п о п п па, пс ! ; ши шщщ що
КИМ
І дяк ще Н.М. | | АВС 23А| 203 | М и и Ми в щи й п- ис в ше -й ше н Н
ПОМММИННННИ ПО ОО ПОК о ваша о | АРСТЕВІ ! ' М АРСТЕВІ 235 | 203 | КМ. мМ. М. ЕЕ | щи : ; Сай -е ви і--259 Н ще СС дже і і щи дах - : ї ше в ши; ! н М
Таблиця 45
Гай. кт Оп З ОА Дані шк шк еф ко
ЕЕ пев Меси ; М юМ Т. лвос
Н нини ще ше мет ЗИМИ й Н СХ увос
Н | ! о но , 2388 що | Х ри ще іш ша ше шо я ян М в нн ши ше от цко ше Її нм | ши
ШИ ри и с. Вер зва. 38 що деко и |(ЕБІУе, ше | Ме" Мої о о Ж
С м. Ж мав
Її ще де о» ЕК дня о240| 203 М Гмвос ОЕБІН5І6
Н У я щи са нн ве | Н
Що пк ше
Таблиця 46
Пов Пенн он А Р 000 А ВО шк ши ши ше то о , она е АРСІЕВІ ей пе с. ОМ. аз О.М. ОЕЇ вв. сх | вв : : а що Н ! ше шко: чи ! бос ш нн чу ня еф Н ї | АРСУЕВІ шк | М. М. ралажею щі по пе ВІ У я сн щи ще Н | і шо | м о ее т й и "Вос ши синє вин пн п и оМеу ши М мя ак о! речи ев : оншше ше | Фі А АОВНОЇ ше | мет ЗМ ТМ Мем ! | ї Н й "в. й об. ще що
М. ! ит о : перо 1 1 ву, АРСІЕБІ мА ЗВ де вою
Ме" В з тай, ши шщ сл в мову 245 | 34 | Фі Т ж Сн ОВБІНЯ6
М ММ
Ме Й Н їв кп у доменні нт елччаччуют наліт сте ун оре днтнані орні ни , шко й пло
Таблиця 47 пелет о он З ло --
Ще на 7 о шк и М шия М. Її Ї шу сти 248203. Ії Ї Гвос ЕБІНЗІЄ ! Те: в ик а
Н Н !
Ме. ши нин и і їв рак о ж й НА | АРСУБВІ т 34 ІФ: в: пай мн м М ! Н М; МН,
Ме я ше ше мФ нл-ї | Рсмтві з | ; ік, ! ї с АРСІЛЯ щі за | | ово не юю ші Сі р 2491 34 | ов ж вн.
М у-мн, о Меууя . ши М; кв да в НА ГАРСУБВІ
ШИ мае
Таблиця 48
Сппе Ібсен! 307333... буря 0334 Дані. ! Її Ме... | : зво І: ПА м. Ех Дані що | й | ові й м нбоо и м м Ше: о Н.М Ії Ж | РСІЕВІ 252) ЗІВ А МАЕ /АРСІЕ
Х шк Ме шимет ЗИ МТМ тм й М МВос --н--є7 пентттнттнннттнтттннннтннетнтннктнннтнтннт пн ння
Ме, ше і ! ї
ВЗ 38 | ре й важко ах ме змуие ! | н С моє
Мем о о ж й | з Ам . ру грн АЗе і Ме М ММ
Й й дос
Таблиця 49 ше | о о н
І ШИ С а ри: ШИ | АРСИБВІ пиши ШАНИ | Я Гн каб ши ше мет зиму сце ши ше ак сх Н.М Її М.О вною 258 | 156. : Ї р Ві ЗВ, : | | : оо й 3 ше | вОтЮ Мої : | : | ! ши шини по оо о п о ин Пон ше ва як ши ж зву. во КО р» я: З пре шщ | Х Х ема 0 і : М іх Кене ще ОН дн ни ши ши
ІФ НМ ке й | хрезині вв з ОК ре ва М ни чани ше | ит ще ше ва 34 С рогу х песня шщ Й й Смно
ВИН ПИ По о: зи
Таблиця 50 вай о ж | ш
Он | АРСІВКІ ' п - М де АЕЇ ! й ша - Ві (ня
М ні Ме мет ЗИ зни
Н С чн рення в 97 9 ша и фа: ШИ (261 203 ФІ де Гвос ВІН б. «А ун е
Е мМ - ше нн ще ши ши ши як у щ ІФ Нм. с. 2821 ЗІ. Мат, мим ОЕБІНООІ, ши ше Фі ши н Ї. мВос | : нини нини нини і
Ф о ши НМ ! АРСИГСВІ 8318 С Ме УМ я, ши ше мет Ст й 55 а МВос й
Таблиця 51
Мем Н
М ши Її но | АРСІЕВІ 264 | 318 | ; пев. баз ще ХКй Ї Моє ї ши ше шаф ні ЩЕ АРСІЕВІ овко зів | іч суми, ЧИЙ ві, СОМ. 785 | ЗІ | ровф "Ме нвів! пащаМе МТМ мН С моє сини . птн о о х
М що С М мив ше 266) 34 ШЕ Ї шк ОВЕН в и
Е М ОМ М ше н Н в в | ІФ ХАТІ о
БІ 8 че ОБ8іня2о,
Меб м м хе , ше й Мн ниття
Таблиця 52
Пов Пенн 2 «ло «ура 0000 «о
Ме. : ! еф о ж ще она | АРСИСВІ ши ї Сн меж ши ОХ о пиши Іф НАД ОАРСІВБІ 2591 34 | рев. | 536 мет смт й им еттрнхилежн ся пниснрччанананаананжланажнананананааюннн ян ба І ши и, о КО шк | | НА оо г АРСЕВІ гор м вк во Ме ню ши ше вва: шк м ши ше НО : | М пет птн) і | | ко ктя | і шини; ни : ! м: я І :
Ми ши т ниу м. | АРСУКВІ ни ша Я Ме 536. ши ше мету ше | й Сн
Таблиця 53 о Ме ; ! шк ни и ще вч ІФ. нм | | АВСІЕВІ рат. М ато | ев
І о. ; | !
М
ФІ ня о ж | :
АТ о ІФ КАТА АРСІВВІ т зво | ревьше се Ж ме ож ее М ме чВос
М Н
Е : й НАШИ ! щ | | с нн я АвсувВі ет зт о М а р 274 | ЗІ8 | ще ві | Н оба и М 7 М. дос ши о ще т ни мо 7 ДАРСУВВІ 275 | ЗІВ | ВІ Т Н 636 !
Мел З Ку "Ки гу
Таблиця 54
Пп. Псинт, ЩІ структура ШИ Й Дані
А ди г нин ни и ши ше Сіон | й ав з ІФ НА АРСІЕВІ соди | ! " па Ж що т з ІФ: ПК лив | Арсувві ше | и КУ й - Що но ши
ІФ. т шк отв за Іф. ру т: | АРСУБВІ ше | мет ЗИ КУ па ше |Ї ме. ! | ! і !
І
279 318 | т ІФ. нм? КО АРСИВВІ
Щі
ПОН КО Коня ПОН,
Таблиця 55
Сппвоспеин 202 «Ура 2 « « ОО ДВНі "ак я ч : !
Ме фі ще | А і ж ай с ; ка яма : шщ | ме" ем Мити Вос ше | Н Н
Кия о ше це | АРСІНВІ ше овен ши ше М, і і ср рн
Мем ! ши ши че
Е -5 КК і й М Е І НОМ м. пе А. ее : - не що У : і
Ме " ши ше МН ! ши й ннипнчечанананнннннннн ши
І: а З. в; АРСИВВІ 283 203 | я | ро т ин ши а Ж о Ко | боб ! ме ЗМ н Ме ши ше
Таблиця 56 (бю. пен Ї Ш- . «15 Ж я 00. р-н. ще ее ше шшшооащше ше 4 318 шо НОМ де о потька 284 с. Мои РІ С Е5ІнвЗ6 ше | мет зиск Мені. Мвос шиш ша ни ! нипнииярисиннТТлТвТлтТТитиннишнн
Ме 285 318 | мов ірг ж Евро ех Ж «С Мівос
Н М
Н і | В
Ме, і звв| ов т ве (АРОК
Ба вай Фі С ка
Що вач
НА. Ї АРСТвВІ 287 | 198 " пове ча з вва в м и ШИ ши ння.
Таблиця 57 ! Меі ! і : М сит | і о | я о ІФ. нії МЕ А | АРСТВВІ в. 198 . Ві г нззо
І | Н НВ в ІФ наї дк 70000 1АРСУВВІО зва пове і ню ши ше важ ше й Н нер
Мен
НА ід АРСІВЕ 29801 35. т я чані ! я ВІ Х їз ши ше мети НО
Н х Ши
І | Н ме шк | ше | І тити ОаРСИВВІ 281 2 1 цен ле Ша М. ГІ : нав ши евшиелнни ши ше мет Ст
ШИ "ме
Таблиця 58
СППР. 00 БУВ А « « РЯАВАВ - 4 : і йо ще | г ! і і ; і З Ж ; : Е і щі | ВМ. ' учи ня | ще ей ; штам іа | З | ч ев ре Ве: 540 ! | з | і мБОос і Ї ! і вай Кк, М ЕВ ! | хну і : М Н | і : | (о 001 ни ше й у, : ЕКННЯЯ 293 226 зи З ті ра - р ! ! Е ! кА 4 у ши АК. ИВос 7
У: Мй й і і | ! ; ше | /7о і 3 ' ! г; ї ї ше я Ше; й : - ОН ї Бе ше ше СХ Св бю ши ше м; м ше . і дак, | !
Во Уч ньо ! . : | щЩ Ну я : 2954 ше пише ши ше ввів о | М м ю,
М й ; : ; | ще ! : ше Вам що
М А кл т | Кен, к: яяк пит че вай я | ЗЕ РІНЯ; вияв ща МО. ! ! : ! і В і
ЕН ПОН С НО МОН,
Таблиця 59 ше | ше Ще ж ! | | ІФ: дм и Мис ! ЕБІНЯЗО, 297) 229 | ще Сн 433
Ми о ие ! | М Н ї : шипшини : М. р р М и | Е8-530 зов. 231 ІФ | Я С Жвос ши ше ТК ют ше Н м ши
Ср-вдттттт
ОО ше | їв. ІФ. т ж жо ОБЕВІНЯЇ 299 25 | . че Св 616ос
Й | и пиши
Гн нн п т ! ЩІ | Ж
ІФ нм ВВЕ 300 34 но ль що 316
ЩІ овоФо НН ши ши Н Н й нн нн нн ни ши ях є шо | о ще ше що що АРСУБВІ (301 зів | ша в Ф сне ши вежа ть ше Н Я в ш | нн или ши
Таблиця 60
СппРоПснн! 00000000 бтрутураїд 00000000 Дані
Ме. І що І; и й | ІФ на о АРСУВВІ 3021 318 | Мото ки Ми І шин
Х ше
Ме з М М з ї ? | НМ вос
Бех пиши п п нн АХА АЛАНА ДН ДАК КК нд далялянн дн вн в. шк ІФ НАД вве ГеВінята 303. рос Ор Ше гу Ми ши КАК ИН ше ММ | ! : ! я НМ
С на і, й М аМи а ВЕ | о,
З04 1 3 | М Ме х. ОЕБІНЯ7Я - й Ящик: МБОосЄенимим
Млини се пжжж тютюн ков в нн ов нн ном о ни п пи ооо ноя
І. дя НМ ЕВ ОБВ, пишне овоше чн о щи цу об
ШИ Н Н
! ! тт і зоб | 306. НО: Н.М ЦІ мов | ЕВІН558, ше мова
Таблиця 61 і ; ! | ! ши ни ни ши ше и но ж ще зо? | за | ІФ: | НМ. лож, у АРСНЕВІ ши ше сі ЩІ 56 ви ни ше ше ши ше Н й кн, ниж ши що | Ме І Її
ІФ що Іф пом м в | АРСТЕВІ
За зи М ве ран і нка !
Н Е Фі | | що : | е МОМ Мох т піші пеня по п ннвк на | РОГЕВІ 309 з3с9 | ово ох ! і ! ІЙ Е ! | Б
Н Я тн еф о ; | | НМ у | АВСІЛЕВІ
Я 309 | й. пово 5 щ | им и
А Нв р
Таблиця 62 пп, пек І 1711 Структура 1 Дан зи | 309 | Мо вое | Мен ши оо ши
Н й мн, ме. шк шо ен с и заз Са ово | вБІнвво г Іще Я Г ме
Фо так м ДИ
Н Н
- сення ше ї І І. | і шини хо а с п 313 306 | ІФ мини |(ЕБІн557 ше | Її Сн шк м ша
ШИ М ня. за! | у сх ОЕВІНо556 ше вони ! ! Н н '
ШИ ДЕННА ПЕДНННИН Не в КОКО
Таблиця 63
Сбпр.о Пси! 03100000 бтуюуаїу/ ГооДан р мМ А ше ж м | й шо : т | о си 818 34 | ІФ: у КЕ ШИ ад ЕБІН5ЗІ ше водо ни ма м и
Н М
317 | | ит, о ж й. у : - по -3 ! а 317 | АЖ. ле М.иСМ А | вБін-воз
І Я Своє ше | мМ тм
Н Н оо Мехих, ши
С ми о
ОЗЖи, ! | нн ті ж миши т ІФ: р ше ЕВІНб23 вище С Се ше іш Мк ши ши нон
Ме ши ни и ! на. ! АВСИКЯГ зів зів и А ому ві гав
Фф | Ї ква. ше | отит
Н НО Во
Таблиця 64 ет но п ОО ПИТ ши нн с нн ве і ві о | не
З | -- ши МЕ : ме | зв | ові зе нв5оМе" ЗАМ сМ й НС мВос нн ння нин пон о п п нн ПО З -
Ме ше мФ нг й | АРСІ/ЕВІ яз М КОМ. ішли 320 | 318 | Ві Я йо квт і | | ГЕ М же ши шнш ше | о о ; яв м ой | нет 505 32 | 34 | М. рас ! Моро | ЕБЕН5О5
З | що ІЙ | КК Сн ак ати
Мезриту : о о 7 а он у 322 3І8 | з ово Вос /нВінвзН М
Таблиця 65
ГАлв. Абеинт! 000 обтруктура | Г Дані пиши ш зо зв. СЛ, МАЕ - 0 Б8ІНеВ ше во чнн : Дж щі песця М. і ше нн п ши | ша ши ! | Ме, -75 ! нин и ще | м цк щи
Не | : п ОАРСНЕВІ зм. 34 ве ие | АРСУБВІ
Кі (536
Зав за | с мив пагін во :550 й С мн му ни ши ши хх ши Сун и ин зо за | ово у ллсіня
Ме мм що
Таблиця 66
Пе лет - Структура нн РОВНО шини шк ше ше що; ще о я ши в ІФ НА мов |АРСІБВІ ва м ше ва: Меч й зво и ше ! км шви м Я ше | Н Н рн -- шини нин
Мао соен су їв у АРСУВВІ 328 | са сив ве Е! -550
Аа ре о, «нн ше | Ме тиви маки нь М ши ше ши рр ся я
КС А М. в я
І 329 380 | Ду хі С ОББІН5бІ зими Ми то и вос ! Н ний мов ши 330 306 ІФ | Ї Фо и (Бе що | тенти тон
ШИ! й чтвЄсчинтТтТиннни ши ни и пк ще ре и НН СВІН514, і : де : ринв мя ї
ШИ вису, нини ши
Таблиця 67
Пп бен 2000 -- «В Же 0000---- Дані 1
Меч,
С ом ї які ле | БЕЗ, 832 ше ше нс и Я виш ше вся тм тая то, ; 7 нтжчтТчтТтТтТттттТтнтннтнлтпшпжшивниннниининни ши ше Іф на І шю аз я нє ЕБІНЯ9В, й щ- | і ся 1 С й 500 ай м сл
Ме. шк щи ї п учи 334 318 | «М я и ит ЕВІНбЗЇ орі Х «и МВос меОот зум сЖИ и п Н нн нин о аа а нн п пп нн пи ши ТО- оо « й і Н.М. І ! як | з4 | щи те С ЕБІ53 ше | меої 5 М а ; ши ншеи | на
Мен ще | еф цко х за6| зів ов Фф ОББІНВЮО вар чи: рі ий М М Ї «МВос ше ! Ме" Ме
Таблиця 68 ппвіленті 2020202 «З А А «лора 020202 2 З З Я ДВ ! мед заг Мо р ак ГЕВІбО? ще С Св -ЗВЗА-ш- Я 4: -«- 25 : -5 -- - - -
НИ мов ваз Ме-кі х у ди "КВЕнНЗбя, ще | | ве Т я ше | | я и с (6 ! - я р
М дуцо
ЧАК строк опатекта 339113 мовив вот, ши ше ри чи 514 кит зву шшшишшшни ши ше : : ву й ; : слнстт М : Мосс 340 340 ме-к -О М УМ - | БВінб22 пре тнтттнттнннння
ОО Ме, ! шини ши ши и | т но шк
ОЗОО318 М, МИ ит, | ЕВІо
Фі Ж Ж. лВвос ме сс сном я ши ши
Таблиця 69
ППБ Пейн 230233 БрУува ст о івні ши ни не щи шФф ко ! Б» ее я МН ; Ге : жорен і 342 | я. их ве Фо (ББІНббв : | ЮЛ м "ді? ше МВос !
Ши нн ще | вк в и о 3431 343. і Ж Я в й ЕВ
Ба м ке МВ
Н ши щ мецяі Щ їх дам Її М. в я
Б і Я ве ВВІнЯВЯ ак мтс ма
ШИ й ше нм? Е ше Ме чия 345 З ме-б 3-0 | Х В8ІЯ55 ще ДИ са на ан а ! "М ке МН. ' н
Й | М : -М : ! ж Ї з46 34 їх ІФ НОМ Ї ЕР ох у меол зи тдисми
ШІ | Н НИ
Таблиця 70 в в вн пи ГО лову 31 лан
Зм7 з | Іф: во ВЕ ОЕБІНЯЄЄ шо воз;нени
ЕЮ ка й Мн
Н Н
Ме. і ! Ме | і те ши ще я ! | С м ; НК З 348 | за. | си М ве ЕК дику ОЕБНЗЮЮ З оо І ве Сн ши ши Н й ши нипчачсчтчТТтТТттТтннншишнни
Ме ши ши шш
МИ Кия ко в. зов А, ве з ОББІН5ОІ
Ме ММ я ше ! Н НО АНН 4 о шу - Ме
З нм о х нини вочочнни шщ вата м о и Щі С МВ Ж, ШИ зв за | | с ї ТЇ ,/ ве ши ше ! зим тм то тн, ;
А М ПО
Таблиця 71 оппворпбеянті 00000000 ..РУЮУРА 0000000 -А 352 352 Х МВос ОЕВІНЗ57 си а попе пон і І Ме. о : ! пи ши п од ШАНИ; зва. їз | нео: ОЕБІНЯВО, в шо. 484 в в по діви МН
Ме нм шин і | | ; " шов 000 МИ ово ввів, в, ово: : й мо "МН,
І Н І
СХ,
Зоо | 3 | Її вк ик м в | Е5Ге:598
Фі і ГТ ри
Шо ро ШИ шши ж чання ши ще чи дно н (зв кеш щ во ЕІ ОсВІнЄю
Фі | Ї /"МВос мет ММ в шжкншшшиншшшяшяш ши ши ШИН
Таблиця 72
СппроЇПсину! 00000000. бфуюуюа 00000001 Дані ее | І ши нн о се С 357) 3. Я ОЕБІНБОВ ше | им М МН ше пишеш
М-МВас ; на-- Ж
БА 358 Я ОЕБІнНОїІ збе | ше Ме-М к-4 Йо,
М й
Ким ; і ; жено сатани ! ! ! ши М а : Н Н МН. ден я пи ЛІ ли МИИЮ : ї Яка | ї і: ни ше т ше о зво. Са ІФ: ЛК М.О ж но 0 в8лея95 ши | Од ши ше ак ша а
Е ! і н Е : не ренннінннннннтнінння " - У - ї : | ! й ще; ШИ 861 34. Іф На мин ЕВІ509
М ше Фев
Ме" ММ он
А
Таблиця 73 (лпео пси! 0030000... руюура 0. Я - Я щі вики ни Ме є 302 3. М ж им ОН ОЕБІНЬКІ меОо ТТ я Мосс
Н 07 ' шо Мел
Іф Па. ом. ле 383 1З С Й не ОвБІнЯТВ
Ям мо тн,
Н нн нни пн пн і я
НО й 364 зва | М тк м мн ЕВІНОО : ! ме" ! зщи з. ! нини нин нин ПОД и І Я - о Ме.их п СА в с звв| 35. с ма, МР ОЕ8ІНбЯ3 ши ше | і ,во «ово
Мей М м мМ о
Н сн | шк шани и и ан нн НН о
НА «Е ше Ма ами ЕІ Дав ввіз ме-м Ак і Х ФІ ЕВІнЯТ3 ше дея БК ди ра ря ! ' М'сМмо сто нн, н | ! шо ше кіптяви пі о сікпонтіЇ
Таблиця 74 пов. | Пет. 1 22000 - Буква 3-4 ДАНІ ше | НО. ! і і Е Ж І
Ме. 2-5 ї
Ши щи | м Н.М. | БЕН О, 367 С ек, «Мои І 207 ши СХ ше ше
Меси щи а и а ВИНИ М 36813 | | й ОЕІнЯїВ ши м ас пиши й
С Мецяю
М о
С Да Шик зве с ово Тай ОЕВІНЯТВ и шити очи вн, оо. Ії аю з С наці, | яраАН петриует до що С. ше н нм 7 и ШЕ С ЖК Ру ОБ8ІНЗ53
МеО ше шен ин нн ін нн нн
Таблиця 75 піп! 00000020 .Ругура 00000004. Дані. ї аНняМе ше (ссізу й ат лв
С н (4Н, м), вату ля і : т- ізаз. ; 3721 372 | (а зжааво ше х пн ! | | 830 (Нм) ши ше ве в пня Ви ши ШІ о ! | | Н.М. я. | в; Ши | ВВІВ, 1378 27 1 ме-м І Т ри ши умо СИ
Н
ЩІ пишеш ЩЕ : | і Ко еМ а втатоя ще ик з ЕБІКВІ, 87427 Ме-М. ЇЇ Я (тв ш
МТМ ої 7
Н
ІНН: ПОКИ НК КН НН АН НН НН ит | щи Ві о | из, ! та ій мтс | Щ ши шщ КО НА мов 3763 Ї ре /ввів-явв н | ! н'нннннтптптп нєинєВтинни ! НаИя -Е
М мо и в ме Ж у ОБЕІНЗТО ше | Мото, шшшшшш НН
Таблиця 76 ши | че ши лики отв. 13 Ме-мі З Ї ЖХ (ввіз шк | Мо Мн, нина волани ше | ме ний мов
За 3 -ж ві з і ВінявІ
Мет о Вг и мВ, БІ: 556, ою СО ! : и І зав ! ше | итц То мо. ше й Я сву зві | зві | Меси с ЕБІНЯВЕ
Е | | ХВ нм шк С в Ве о ше мли м ше мис г ши ши пеня тяж тт тля а тт ут ую тяжко я іпіннАх хх тету не ще вк вк ше Не же ЕКО, зва т вом 3-8 Я Маша
ОТМ ОЇ
: ї Н ! :
Таблиця 77 бійні о Ж ЖЖ « « 1 В ОЗ ши ше ТІ ши м зу он 383 383 се ек ПЕВНО ши шини
В ІФ. НА мов а ши зва з. ваша Ві С пт ЕВІНбІЗ
Н | | Я і ягич вс М і: | М МО ту і і ше н - ши ш шк же нини по пннннннилнНнляяюнНниаоюннн нан : о Мех си І І
Я ш 00 См я с зав) зва | ї Ї Ал ЕВФІВ ши ва вано н С : ! | | Ї ши шини | ше ! яр нин почин 7-05 - 386 | 386 тини Яни р : | ; й ' ре | 3 ! ; ши шко ЩІ
Таблиця 78
САпр. Пенн | ШИ Структура./ Що | Дані
Н Я Ме. Я ! ше | М шк | о. шк | М нм й авт 387 М, ве Кі ЛЕВНН5ІЗ ! | н і
Іо | р В
Н | (, : | і пи пи пн нн нн пи п пн пон нн два | Н.М. Го зва) 387 м во в СЕВІНЯІ3
АВ от й
Е Й . й . : - Й «й и І нин нин нн ши но т мим МеВ внз зво 389 | нн | о я ! - ям тс нщк пен сни нн ее. » і і ни нн ше шо » ша о я шк Ну ОЕБІНЯТО, ше лю
Н і ле я г і ; | і М о СМ | !
ЩІ РЕ Бак, | щ-
ТЗ я ФІ Т Я | ОВВІНВОЇ ше зиту Мт им шк і виш
Таблиця 79 о ! ! ' НА зва зв ато ВІ ро | ЕІ, маш шин ХМ жк «4 ше ММ о З
Н що ни нн р ча ра зчжчанлашлаааалюннтнниннн виш ши де шщ шо о е.
ІФ: ПАМ ом. ов! і пово (393 зв пути ЕБНбІ і і г! | ! ше ши ші цк о і г й Най ц М.А петшяяя зва 392 ку, що лен
Н пиши ан п НН і с й Н Ме: - : Має я М овал І сша ох овен ши я мита ши й шини ! : ! | о ! шко ШІ и і з96 | ІЗ 7 іч т Щ ! т й | і ввіняоз : : чш с пі Кр им | І шк | - хе м ма ши Н ще
Таблиця 80
Гапр. ІПсинт. |. ШЩ8- ( «Ж шШССЮ Я о 6 с ря Я на? ЩЕ шин І а є но 897 и ! Я | СЕБЕ рнннй ШЕ ук в и У ук ; | : М М о " МН. :
Н ши нн
Е Нм Е : а ва ! ї зв. 3 м Гощі МИ ОБ8РНІОЮ мот МН, | ! вк я пи МИ ше | Е нм? ше пиши ши и ве НИ
З МОМ. | | ОЕ8ІНЗІЯ ! Хо -й вс уся ик ! і ит з а Ти ше | Н 2 ше НД мов о МеО0-ї й Мо чи ! во С ння бу мто Мн, ши шщ ня? є шк о Ммебо-- ша и ее мі км у ЩІ | ЕВ?
І : | ж й з НИ НН шк ! ! | : М М о МА
Н й п на НН Не ИН шо 0
ТО нн т" ше Ме М МВ . 4027 Сх Я С І ЕВЕНЯ73 ше | зт тм то тм, Щ ши й
Таблиця 81 4031 403. м Очі м и У ше ше: ШИ що ЧАК ен і - | . но пшШЦТНКНОО ши шишш; ше иа їн Д вет н щі 405 ІФ! рр ві ЕБІнЯВа ше ШИ нннннинннннижНжНнжязмнНнИяюяюяммю мо он ши ши Ме «06 06 ( ум | БЕБІ : | М ! ; ; і і Е
Вос южюттяттттин нвовниЕнсижвеьевавтчТтТчвчТсчсьчтТннннниннии шити
Ме дО 407 м вві
ШИ Ме-м МН гне денну туф ііі п пт пд лі пінні Шо піп ші
Таблиця 82
ГО. лек шо ши: З НН ШТ зв. 358 | | В во ОЕБІНОЗІ шиншили ин шия ж прин ' р с : і ев 4:26565 (409 358 | ме-Щі М -07)-ю, /ЕВІнове ше ні ше 410 в и МА вро?
Щ НО ш ши ме й ін 8. я Ї ОБЖ. ри | 43 | Ме-м М -)-чв, (5 222 шк нн Аа
Мей-- й (812) 4 М - ОБ8ІНІ36
Ме ч й ше Я ня в ОЕБІНЯОВ, ши уко ше
Таблиця 83
Г апр. | пет обтрувувау/ 00000001 дані
МеО ! ! НК БЕБІ Я9, :
А | коня ! й 1 с У Н в ! пет саке о ше | М ої й | ' тн т и | І ! ; І ехо о о ях. о, ом -со шій ше як , ші Су во (18 384. и ОБЗІНвЯЮ зо ке ва мвоє іх ж: М о : і М : г. и й І. : я пи ни т ря? за Іф ке фе й І ЕБІНяЯЮ шщщ- | ве Вт ке ! Н ше вом ОН а а ан й ; і і ' ще я ши: ї й вою в) 0 шт
Таблиця 84 .
І с Гоя що ванню, й | Ме «й ЕВІН5ВО, не я виш шишшнни ншншні нн ; тент ї що, й ме, цк х ее Кк ТИВ чу (бБЕеЯВ грі ш ше АКА ши ши: ИН й й
Ме мів ще тру БК ян НВІНЯ93 я ТО : МН, сага | Я с та7ах | ББІнН 547 ше | Є ак МЕ а ши (423 ях | Ї фе Ева
Н ?
Таблиця 85 пійвТйннт І дв 2221 ди о ши ше зл ше о ж шо ам зв нм | ПЕВІНЯЯЇ . КО Гмвос '
Н шик ! я ЩІ пиши ших ше ов НІ мФ нг " нев 251 34 ! ЗМ. ББІНЯЗІ шо повеа ШИ
І вн шини: шен чинни ів.
І на, кв ік не сш ІФ уе і о ЕВІнЯтІ ши ши Отит шк г ВА мов 427 47 | | еВ: Я / Фі ОЕБГнЯЯЮ ит М то тн, ше Н ше нн п о по о п оп нн поля ще наб Мн дв яв ноу Ме в Ме (вва, ши ше мА а 343 ; Мото ни и А нн | ни
Таблиця 86
Пр. | Псинт. | 7 структура с ....дані.
Ї і ! Ме, : ! ше и мо ко ага звя ан нешни ЕВ : н М. о о
Щ почни ше | С ж ло ть фе Ше аво. во | но ввіз шк | умо й
Со Меч | ш ши шшш)
ІФ Н.М о Ж і : ши нь Я «ЕЕ ін Іво че «і зв; Ж ЕС (431 Я | м Мо Е8І:653 н М. шо
Ок
Мен, шк ІФ ня , о 432| 433. 7 і во г | ЕБІН523 ше Н МН.
Таблиця 87 пов. (пси! пд ю« Я ОЇ ще шк
І о ні | ; 4331 198 | че ГЕБІН836 в ниж ! : ' е ше | НА м Ме ноя ам 3 Ли Ше квт уз ще | МАК Й | р Мвос я
М У і ше ! В о нини не шк ХА АААТ ЕК ХАЛАТЯ СКЛА тт пинмаєннан чани пн до-- Мом У кю сн й ! пт | що | Мч ше ! Як сек га і а35) 5 див | щі С во ББІ473 ! | » Мови ше | й
І" ср ген нькох нин нн пон шин
І і Е . | Ж н і і | Н.М і і | і ше і но- ма и Ми я І (436) 35 | Ов Я Своє СЕБІННИЬ ши ше ян мисоя й нин нн нн нн нн ння
І | ! ! ' : НА і ій і : | ї ше Ми, Мои нт 837 35 | м ї Й С мвос ЕВІННЯТУ ше шими шт і Н Ї н нн ; !
ПН ПИВ ВО в в нн пн
Таблиця 88 ші | Ме ше | 9 Ме аза я ск її Тон Евра
М М г МН, ! в я - азв. зва ІФ Іво в /ВБІнвов ! их о шк ! н -МВос шк що | Ме ше еф яко х 440 | 432 шо а Чан ЕБІН:523 ши Фу во;
Н МН, --- 77 - н.е М. З Е ши на- Мо чини ря зштьаія
Е з | у хе Ше ет жи Ж ми А у - Фе ЕБНАЯЯ тм то мн, й | ! Н ши ши ше Фе ! Ж нн
Е ОАРСИВЯЧ лаз| Меч поашН ше Н НК. пи ше "во ше
Таблиця 89 пр: що Го Що Структура шо Дані. ж ! ! ! і | о ! о мом М. В ' 32 щи ОО ; ОЕЩІННІ376 (443 За | хи і | С Гн ОЕВІНЗТ6
Н ши. : не ке й І і
СМ ниЕшишишш ни но ни МР 44 м. побу зо (Сн БВІНЗ375 ї Чинне ! Шия зай
МС н Н !
В! : НАМ що ше | но Мао Маю тре 445 35 | ЗМ Т С ОЕВІНЯІв ши ши Н
Мед, ! См. о ше з | я БВІН5О ! | КЕ и, ше м пива и ши
Її | і я. -МА
Ме... л п Мов зши Мч. Ти ОВЕН 447 ке С | о т
Мою дя Ж с: ше М! ! !
Н
Таблиця 90
Повне Пон КВ ВН : Ма. 2» | ! шщ НК миФф цк й 448 ЗІВ М и ин, АРСЕН
Ф ї й мб ши ше зим чим і | М М М х | !
Н Ме НМ. нш В. ше М нмо я ше С но Мая | ще 44913 м | т Фф ББІнявК
Масу о кн, шк ши спіл т А опт т от тт от нини ше | МА ин З х ще ІФ нм 456034 и Мая и ит 000 Б8ІН5ВО,МОМ ТМ тя
Н декМе МН.і 2 і ! | нн ши ши
Сум у і і і ще Ї їі ЧЕ саБ1| 45 лм. пе | рові ше Н Не
І КАТІ о; (452 452 | С ОБ8ІНООВ ше | ї ш,шишшш ан шшшни
Таблиця 91
Гапвійсі 33... Єфутура ..1...Йвні "Ме. пе ше ОС т ше | но, и
М. ше МеВ ж (453 | 384 | Я С ду ЕВІНОЯ
Меси
Ме" шини нини и ин а а и
Ме
В ше ном. ! ! : : 2 х аа) 38 повеше КВін5вт ! Ї | В сон « ї
Мо
НО
Ї і ! М ; і виш нн и НН ше | Ме», пово ше | ММ то й
Ме, й ши Б оМе
М и аа ! Гой НА
М. з М :
АВ! 456 | я и ЕІ і І ! | І т Е Н ши ШИ МИ ЗН твН ше й ХХ ше | «7 ше | -МВос
Таблиця 92
Г ПІПр. Тосину. Й | ШИ й Структура. ши Но | Дані то й ОМе ше | ко Мо. нм? Фу
АБ м | кіш шк! ЕВІНВИ ши ше сМсм Х й і: ши ин п о о ння мн ше ОЗ їх ше в ще і на зва - пове МО В8ІнеІВ
І. ї ши м м ке а і - нич пен шщ ше маш нм? весь Маси Б 459| 384 Фі | Х Нв | Б5ІнЯз5
З нач Й ї М ор декні ши ше
Ме», 27
Ото шк
М
Іф но, 460) 460. Ми ИМЯ мно БВІНЯОВ ши С ши ше й он
КН КА ПО нн НН о м ни КК
Таблиця 93
Лв. /Певнт й НИ Структура ши ши Дані ши шщщ ут мо
А. ще ОЕБІНЯИТ, дві 7 См де и Ми Й ВАХ щі ше : : я і вати ке й пи нин п по пн пон ва ц мо 482 3 їх ов; ц ЕВІН:535 ! нич их що Я орд шк но ши ши пон нн пи ми Ке! ж | ! 43 03 р и че А ОЕВБНЯВІ івоше
Ї : іх М Ук о зм і і
Н
С нин в нин ни а ве ше ще
Іф ше НА кое ши ши а а. 464 ЗВ | шо! СТ ОБВінНв35 ше ММ о шщ | но Де шщ | Ж вос ши ши с нн и нн а В а а
Таблиця 94
ППР. | Псинт.. ши й о. бтруктура до і. Дан ! Мем, а : і "М у і | м, ) ! : ни 9 ! і | М ем ри, ! ав за | | Я ЕБІН535 то у й Н Енея ! л МН ун р-н | МЕ жхплллянляннянняинанняні и ав) 34 ОВ с ЕВІНЯВІ
Е Ес - Нм с, Ух МН зм М7сМсо: й Н ше | Я о я 467 403 им пе х ЕВБІн:5ов ше МОТО ( Двоє й контчнтниютннт, пет ут трун зняту т дет нанні нен нює 468 34 | мови т і ЕБгеявв
ЖК й я М ЖН зи мох
Н
' А аа аа а а и ОА
Таблиця 95
Сппр.ГПсян! 00000000 Структура ШИ Дані
Ме ! ше СА ою ж пиши У но АРСУВНІ ! 369. за рої и МАВ нє ше ее нин мет тими.
Н Н
-- в пен нн п п ин і ; , Н но г" й
АТО 407 "у ун б !
Ме 2НСї шшшншншншншлшлнчлЛлнлчншчя аа м г ще Щ шк ж о | ЩЕ , С ЕБГНЯт, т ял ІФ ке ДІЯ ЕаИть
Ї | я "її ї рай (4374
Би шк шен ! шани и а и А А а а В
Таблиця 96
Ме. му ке;
С ж не М. ЕЙ
САС
МмосМтоО мс,
Н Н
Ме.
МО но пишно во
ОО фї
Н Н фон стксінттнюнтннс оню снення они кс
Ме.
М нм с и МЕ! о Ме ї пвшшввОе:
Мм'смО М "Ме
Н Н
Ме. -
М нм повен,
ХХ
Мм7сМосТО ми
Н Н с
М нм.
Мровес і г
Ме мом то мс,
А нн
Ме. веде
Мм7сМосо мо есн,
ОомМе Н Н
Таблиця 97
Ме.
Му нм Ме Ме он г
Мм7сМО месн,
Н Н
Ме ж не 9) нм 2 ке СЯ
Знеї М ЗМо мб есн,
Н Н що
М о нм.
Мово ;
М7сМО мен, те
М гл нм й во мс О мес,
Оме Н
Мем»
І ово
МеО МОЗМ То м -2сн,
Н Н
Таблиця 98 в. Структура
Ме.
М о мив 12 Мксо
НМ. ль зу тен, о
Ме. м нм Н із Ск ие Ей М. зо
Пошани
Мом сн,
Ме. м нмо Ме
С ие ЕЇ й ОВ шОв;
МОСМ ТО мосн,
Н Н
Ме.
МУ нм
См ла М. ОБ: й вче;
Мм7сМоТо м есн, п Н Ме Н
Ме. о нмо 16 есе ме,
ГА мс то мес,
Н Н
Ме.
М нмо
Соми М. ЕЇ 7 ТЗ КК
Ме ММ то мб есн,
Н Н
Таблиця 99
Ме. і; водо
Ме ММ О -о сн,
Н Н
Ме. му ие
См и М. в ; ве г. М7осМото мое сн,
Ме.
Іф пом Ї М. ОЕЇ ї фе КО
Е Мм7сМ ТО -е сн,
Н Н що
М нм. 21 Тл з вай о та о
Ме ММ о -е сн,
Н Н
Ме.
М нм?
См М. Рг 2 ПВ.
Мм7сМ то -е сн,
Н Н
Таблиця 100
Структура ІІІ те
М о
ІФ: ге М. А й ги
Ме М М 2-й потен, о тю
М о;
ІФ: ге" М. Я " а
Ме М М рен, о
Ме.
М мо СЕ, лиш вве щ м Зм о м осн,
Н Н
Ме. й нм? й З ся їх мм м есн, й й 2 чинне
Ме.
Ії НА о 27 вай о
СХ
М Мм'о - сн,
М Ї
Таблиця 101 о нм твеше; 28 щ гом Мобмто мис, м. Н Н
Ме" о нм з шов
Ме" ї М о м 2СН, од но шов гг
Мм'сМТО мого,
Н Н о нм м КГ Л осн
М осМО М 2
Н Н
0773 нм?
См ва Е о з Пов
Мм7сМ То моесн,
Ме. Н Н 7 но в ТИМ в
Ме Мм'сМ о моесн,
Н Н
Таблиця 102 977 нм
ОО Я
Фі сі МмосМТО мох есн,
Н Н о 9) рве Е! о зе Сл ох ме" мо мис, дя пом ж зв ме-м 9-0, Її С о мм то мое сн,
Н Н
Ме. м нм і дин овево;
С що
Мм'сМ то -щ
Н Н о че ово
СГ
Е Мм'сбМТо месн,
Н Н
Ме.
ІФ ць М. ЕЙ й кре КМ Я осн
Ям сщто пк а
Н Н
Таблиця 103
Пр.
Ме. м нм й со ие сн ' С се т о; о
Ме. г на Р і вефово;
МС тО Са а
Н Н о
Мео в Е о я вові гм Мм'сМ То мо есн, м. Н Н
Ме"
ЕС
МУ цмо
С жи М. ОЕЇ з вве ння
Мм'сЖ То м сН,
Н Н со в; о;
Сх
Ме М осМ то м осн,
Н Н
Ме. й веде,
М'сМоТОо на а
Н Н
Таблиця 104
Ме. м нм. і
Со из М. ие є вав
МС тО с-м
Н Н й нм? м. 2 "и: " ваше;
Ме Мм7осМтоО мес,
Н Н
ЕЇ о го нм 2 ниновово
Ммсшто мон,
Н Н о
С ва г о « сх
Мм'осМ ТО мес,
Н Н о ч ва Е о й СИХ
ОО мо мес,
Н Н о
МеО рве ЕЇ о ; овчво
МОм ото мес,
Н Н
Таблиця 105
Ме ж 97 о
НМ. пише
Ме ме мбкесн,
Н Н
Ме.
Му но
См ле М. й По:
МОМ св моесн,
Н. Н
Мезми 54 М. Мел ще щу Х Сх "
ММ о
Н
- нм? Ж
М. 22 М. ОЕ! воша а
Ме Зо" о
Н о
Нм і ул м ве Рг о
Бо Ме-м м. | и С. /- Мо: м аесн,
Н Н
Мем ц М о
С ие м сн, й шви сі мМ ТО мо
Н Н
Таблиця 106
Пр.
Ме.
Іф ні М сн й ваше -
Вг ММ То МО
Н Н
Ме.
М" нмо
С Ж сн, з чо па ММ о МО
М 2 Н Н
Ме. м7у нм
См ва осн,
С С с
Ще м осМТоО Мото
Н Н на. пи охо
ЗМО мох есн,
Н Н ні М. Р м М. - г о вс Со чо Мо мес,
Н Н
Ме.
МУ нм «Ки М. .Е! ли енововово
Мм7сМто мас;
Н Н
Таблиця 107
Ме. му нм
Ам ле М. в шниншшоЗевов: р ж мм о м есн,
Н Н
Ме.
М
ФІ Нд сн ваш
Мо Мм7сМоТОо М Осо
Н Н що
М о
М с зрен, о
Ме о
Меуи и М. о 57 М А. у у Х осн
У, р; 9 Мм7сМоТО М 2
Н Н
Ме о нм шов
Мм'сМТО мхесн,
Н н
Таблиця 108 що
М о мов в урссн, о
Ме. ї нм. 70 р. 2 ва о фі о што т
Н о!
М нжм 7 пок оуяг ї
МмосМмоТО мли сн,
Н Н
Ме. і: -сН й С Х дж мс о о
Н Ж
Ме.
МО но 78 М ж з м. ЛЕ сн ово ше ах
МТМО" о
Н Ж
Таблиця 109
Ме но 74 Мем В щ о не МК.
МС То мен,
Н Н
Ме.
МО о)
Ор їз неї ММ
Н М зросн, о
Ме.
МО нм
С я в Е: о те сс
ММ То мен,
Н вн
Ме.
МОЗ нмо
С я во Е о "7 ве! мс То м сесн,
Ме. хе нм
Ся в г о тв пев
Мо млин,
Н Ме
Таблиця 110
ПР ооо и кп, п щу
М о 79 ОД Е вшШФ - У М
МОМ То ЗОН й сн, що
М о гл пом Мо! ве ш:
Ме Мом То" рен,
Н ж о
Ме.
МО нм ; шов шеф
Мм'сМ со с-ще сн,
Н Н
Ме. м нм. Е з ТО геС я вові
Мм'сМ о мо есн,
Н Н
Ме. г Н.М о
М М. ОЕЇ й пово ево мм то мм ясен
Н Н
Таблиця 111
Ме.
МО нм ва де Вис ршФІ и о; м сн,
Н Н но
Мо ОЕІ
ЇМ Ех о ес КО, їн Мо мк асн,
Н Н
Ме. м о
Фі
МмосМТо мбмесн,
Н Н о пом М.А Е о тім ТС
ММ мес,
Н Н о
М НМ
Ол си
МОсМ ТО мес,
Н Н
Ме
Сл іно ще "0 Ме Рг
І ГГ См -сН,
ЗАД сМто" о
Н о
Таблиця 112 в бтруктура.дД 00000000
Мехм
М
- нм що
СХ Сус,
Ме па аме Ж
Н (о) нм нмо
См а М. Ов! й СКК я
Знеї мм то мКосн, ї Н
Ме. «Ме
М
С ном Мо Ов! ново
СН
ММ со - 2
Н Н
Ме. Ме ха нмО
С г М. ЛЕ р ОА
Й СН
ММ То па
Н Н
Мем - нм? во:
Ме мм му зен,
Н Н о
Таблиця 113 пр. бтруктураїд//////ССССССССС111с
Ме.
Іф. нм о с пово
ММ м м'есн,
Н Н Н
Ме.
Іф пом Ї М.О!
ІовьоФво.,
ММ М ва ан
Н Н Н
Мем а нм й ово щі
Ме ММ тин,
Н Н Н
Мем - нм? й ровьоо; вед
Ме МС маесн,
Н Н Н
Мем
См яко й 99 й Ф Мо ив о
М М ша е іш
М їх сн,
Таблиця 114 "Пр. 1 Структура
Мет
М ж и нм 100 М. 2-2 М. ЕЕ! хх (6) фа
Ме М М ІМ кт ї й сн, що
М
101 ІФ: Н.М її М. ОЕЇ її,
СС де
Ме ММ м
Н Н
Ме. ж
МУ нмо
С я М. АЕ! 102 | ве о
МсМсМ й М сн,
Мем - нм. - М
Ме Ї босу сн, о
Таблиця 115
Й Структура що
ІФ. Н.М о
М Ма 104 Фе Х
ММ Му
Н сн, о
Ме. рев ЕЇ ві 105 МеО Мн о
Ме. а М
М й М. ОЕ в ХХ
Ме ММ Іф
Му зсН щ ще» ме. КА
М
ІФ: Гам М. Рг то ев
Ме ї М Іф
Ми сн ре
Таблиця 116
Структура ОО о 108 м ММ м
Н ме? ЗЛ ен, о
Ме.
М о 109 Ме М М г
Му тсн, о
Ме.
М нм. о во во 110 М М т рен, о
Ме.
М о 111 Е М М г еутзсн, о
Таблиця 117
Ме "М Н.М. о 112 Ме с М М ГІ
Му зсн, о о о ві з ї М мя о шк нм. о 114 М М І сен, о
М м нм о
М М.О т Іво -ї
М ве
Ме МН З у сн, о
Таблиця 118
Ме.
М о
ЩІ ува 116 2
А, Ме
Н
Ме злрен,
Фі
М о
І ПОМ Мо! ї во
МОМ М
Н у сн, о "у
М о
Сх пр в. - мово
МИ му " З сн, о
Восуми о мова 19 и ие ие зсв, о
Таблиця 119
Мехмит - нм. 120 М. в сі х
Се сх
Ме ММ ме рон,
Н Н о о; нм Ж 121 пф в Е
Сеесх мом ме рен,
Н Н о що
М нм. о 122 ев в АЖКосн
Вк; :
ММ Би
Н Н
Те; со в; нм т пово - о;
ММ М
Н СК осн,
Н
Таблиця 120
Яд вд що
М
ІФ: пом (і М. " в
Ме М м ГИ
Н м"Каисн,
Н
Мем шо:
Н.М Ж в. певоа 4 Н
ММ І нн ут
Ф) сн, що І
М
ІФ. ном М.О! й 126 з
М п вач е з М
Н В, ук о сн, що пе с)
НІМ ж т йовьа й - Нн
ММ щи
Н у
ІФ); сн,
Таблиця 121
Пр. Обтруктурда.д (00000000 те
М
" овен - нн
Ме М М Щек , сн, о нмо в
Ся Моя о о он
М М М СН
Ме нн н 2 о нм ж
Ся Мои о їз ев а
Ме М М М СН
Н Н 2
Мем - нм.
М 2 МАЕ ж 131 С | Х «Ме
В в
Злорутсн, о
Таблиця 122
Ме.
М
8 ! лі пом М. АЕ! Ж з ов
Ме ї М С е
Моуосн, о
Ме.
М
8: о лі о а й 133 ІФ | Х ї М СО
Мур сн, о
Ме.
М
8 !
Се
М. М ЕЙ зе ев
Ме ї М їх й
Мрзесн, о о о 8: о с: й 135 і: о ово
Е МО шістй
Таблиця 123 т нини нн Структура
Мем
Ф
ІФ Н.М ї М. ОЇ пе. вві
Ме ї М Іф з оссн, -
Ме.
ЇМ
С о
ІФ. Н.М в пове (6) що
М
(Ф)
Нм 138 ОА ооуче й
Ме М М Іф
Му сн,
ІФ);
Ме.
М
С о
ІФ. Нм ш пово ке сн,
ІФ)
Таблиця 124 що
М о
І: ке й овоча
Ме ї М так
З ус, о
Ме.
Іф " " нм. 141 М. М. АЕ! шеовьое 2 М
ММ м сн нм Я
Мехк а нм. й пов? ми у зен,
Н о
Мем, а нм. й ово
Ме ммс и уз сн,
Н о
Таблиця 125
Мехмиту - нм. Ж 144 ово Е рШФ. мому озесн,
Н Н о
Мем - нм 145 ово г й вшШФф
Ме мом му зсн,
Н Н о
Меем що нм. й 146 м. 22 в Рг
С С С сн,
М7сМ см" в
Н Н (о;
Мехн
С м цк Ж ве Сльдсн
Ме ММ см" в
Н Н о);
Таблиця 126 що
М
6, М
ІФ пом Ми Рг й ізо
Ї МИ МУ о
Те
М о 149 Фі | С ер сн, о те
М о
ІФ: пом Мои їй ві
Ме М М М пере сн, о
Ме.
С нм. й 151 М. ша Ме А о кое
Ме МОСМСМ СН
Н Ме 2
Таблиця 127
Пр. сл нм Ж 152 М. ще во сі
Осо мок рен,
Н Н ІФ)
Мем ва нм ох м'сме му Осн,
Н Н о
Ме.
ІФ. пом Мои - овоч под сн, о
Мен - нм?
М. Мал ж й во
Ме М М Мт рен, о
Таблиця 128
Ме. м М
М м о Ат ж 156 т пре те
Ї | См з мом рон,
Н Н о що
М о
ІФ ке й во;
Ме М ХК: - о
Мехми сл о
ІФ! ВМД Мов 158 Фе Ї ку зсн, о що
М о
ІФ. кв й ві
Ме ї М ї кору сн, о
Таблиця 129
І | Мем о; нм. Ж 160 М. 22 М
СЮ
Їм мом ме рон,
Н Н о
Мем о; о о й єв СЛ м Ям, с
Фі | Сб- 2
МОМ о
Н Н
Мем
С м о й 162 м. ЛЬМ Ма им сн ово шеха; с ть З
Н Н що
М о
ІФ: гм Мои 163 ІФ | Т -ї рен, о
Таблиця 130
Структура пи
Мем що; о лі НА мо й Зі
Ме ММ М
Н Н "м зутсн, о
ЗО но й реве
Ме ММ що
Н Н
166 ов ос
ММ мя ОЗ
Н Н
Ме.
Іф ї нм. СН, й реве
Ме М М г
Н Н
Таблиця 131
Ме.
М мо
С ше Мои "ее КК
МОМ То зосен,
Н о оо о нм й вовче и
МеО мому озсн,
Н Н о
Ме.
М нмо Е
Ся Мои! Ро 1 СКС Я осн
Мм'сМ о М 2
Н Н о
Ма мов, о носові ми ак мен,
Н Н що
М но
М М. ЕЙ 172 з зросесн, о
Таблиця 132
СтруктураїуГ 00000000
Мехм а нг 173 М. я МАЕ! ж ве.
МеО мому озен,
Н Н о
Мем ща нм 174 М. МАЕ! ж вон
ЕЮ мому озон,
Н Н у
Мем ва нії ж 7 веводе 7- У М й о МОм зросесн,
Рг о пе
МУ ще 176 мово Е ж ви зиму зон,
Н Н о
Таблиця 133
Ме. но
С яз М. ЕК М т ев? пив нако «а ман
Н Н
Ме. мно СІ нен ово вові
М7сМУсо м есн,
Н Н
Ме.
М нмо Ще 179 Ск я Мо! со
Фі Х / Фі АХ осн
ММ То М 2
Н Н що
М
Соч 180 | Х
ММ МН
Ше рен, о
Ме. м нм. ОМе р мово вові
Мм'сМ ТО м есн,
Н Н
Таблиця 134 що
М нм? о ши;
ММ о що
М нм. о ви;
Ме ММ ви
Н о; нм
Ме м. в Ро у СХ али таке ммесн,
Н Н
Ме.
Му но Ме
С я МЕ! о я ово
Мм'сМТо п а
Н Н
Ме.
МУ цмо
Сом яз М. ОЕ! - водо
МосМТО мен;
Н оме!
Таблиця 135 с струкура.їЇ
Мем а нм? Й ів7 ев ру шо:
МеО М М ох 7
І о
ЩІ Ме.
М М. ОАЕ м М о м'Кесн,
Н Н о
М
Ме ре в о 189 ме-му З Х / в - м М о мКесн,
Н НН о
Н.М м. в 190 ме-м | | Т / Фі ЛХ осн
ХМ о, М Я
Н Нн мею нач М. ЕЕ! пише ово ее ман,
Н Н
Таблиця 136
Пр. Структура
Но.
Ме. 18 Іф ні в ж повьеФо;
ММ То мес,
Н Н о нм Е 193 Меч Ме в Сх о
М - Х п ан ак моисн,
Н Н о нм Е 194 Де М во С о сн її
ЯКО мо асн,
Н Н о
Е нм Е а ЧІ Ме М ЕЇ о 195 ав Х Х осн
ММ То М ?
Н Н о
Е в ТМ Ме и ч: о те Мн Х / Фі Ж осн с ке М ?
Н Н но Е
МеО7 «А Мои о 197 он Х Х осн
ММ То М 2
Н Н
Таблиця 137
Пр. о нж Е
Мео-3 Ме Мер мо 198 КА Х ХЖ осн мс то М 2
Н Н
Ме.
Іф "
М о сн 199 о» Е о. 2 щі
ММ зу,
Н
Ме.
Іф '
М о сн 200 до» г 05 2
Ж
ММ з,
Н
Ме.
М7У ие см
Сож я М. Е! й ізо
М7СМТО мя сн,
Н Н
Мем
См ж но 202 М 2 Му сн ово а;
Мм'СсМ' со о
Н
Таблиця 138
Мен а но 203 М. в ев?
МОМ То рен,
Н 9) ж
Мет 204 м. ж Ме ИЕ! мосн, ві
МмОсМто
Н ш - дня
Ме. Х їм о Ж пишно вод
ММ То мис,
Н Н
Мео "дико
М.
Мо -е сн,
Н Н
Ме.
ІФ вА-ї Мои лише во ак ке вк а ас
Н Н
Таблиця 139
Пр. Структура.уГ 00000000
Б
ІФ
Ж о що ІФ. пом М. ОЕЇ т СН ша
МОМ То У
Н
ХЛ,
Ме. 2СН 209 М ре
М7сМТо
Н СМ
Ме.
М
Гл НА М сн. п ДК
МОМ мо
Н Н
Х,
Ме. АСН
М нм НМ ? й мови
М7СМТО
Н
Ме. м
См о й
М. Ма ЕЕ й Іова;
Момот я й нм сн, о
Таблиця 140
То
М о
Ж
ІФ дом М. ЕЙ во - Ко мМ ТО й нм он, о о Ж
НОМ і но Ме Му Рг о ма ково
М'осМсо" сн,
Н о)
НАМ і Ж но ле М Рг о ві ТО
МОсМ М СН,
Н Н
Мем - нм. т пово мому сн,
Н Н о нм. СЕ но Ж ут о 7 гі | Х А осн
МОсМ ТО "ше а
Н Н
Таблиця 141
Ме.
С моя "в сх ХДС па амом: мбаисн,
Н Н
Мем нм о Е 219 р 7 о є Х ХД осн
Не М 2
Н Н що
М
. о ж
І: По Ма Я зе Іво п «Ух ! й М М х
Ме нку сн, г) що
М о т пом Мая з. вон,
М'ОТМОТМ тя
Н Не ме сроссн,
Ге)
Таблиця 142 по. сера що
М о
ІФ: ом М. ЯЕЄ Ж й Іов,
М Моя
М- СН
Ме" ко 2 що
М о) л гом М. ОАЕ! й мово рен, о що
М
224 зи я ви Н
Н му сн, но що
М о о
НМ
295 Од» ЕСоонмМесн,
Ж
ММ ес
Н
Таблиця 143 що
М о
ІФ: пом Мо яв 226 | ле ко
Н щі
НН Ся ми" сн, но
Ме. 227 ІФ Но пово ї ФІ СН
Мом тох ме ФІ
Н (0) ка
КУ
228 м -сНн
М- 2 ро ГО
М'сМ' со о
Н що ОМе
М Мо ж ев мед о сн,
Таблиця 144
Ме а нм 230 ро Е ж ше
Ме мом смИ уз сн,
Н Н й що
М л нок. М. АЕ! " водо.
М М м (в);
Н Н ц сн, що І
М
232 ІФ: нон мов 0007 ен и а
Н Н
Мем
М м й
См м ми
Н Н о
Таблиця 145
Пр. що
М
ІФ: ні М. ОЇ що тові Х
М М м ІФ)
Н Н - сн,
Ж
Мем,
С м о сн, цм.9 3- 235 М в Ем ве;
МОМ М ї
Н Н он
Ме. ж
АК сн
См о І 2 нм. У 236 ІФ: х МЕ МН вве
ММ М
Н
Мем ж - нм.
М 2 М. Е з во
М ОМ М
Н Сожо»о їх сн,
Таблиця 146 ія о дшятяа що
М Ж
ІФ) гл пом Мел! З зве ев
ММ тм
Н С ро ї сн,
Мехмиту
См о нм 239
М Момот о сн, що
М Ж о: НМ її М. ЕЕ! и а я й Скоро ї сн,
Таблиця 147 що це о
НМ
М 2 М. ОЇ п евро
ЗИ рен,
Ме 0 що
М о) гл пом М. Е ев
Сроен, (в) що
М
(в)
ІФ. ке Те; х - во ну зон, (6)
Таблиця 148 в
Ме М - нм. 244 ев Е о ві
М М мис,
Н Н Ме
Мехм - нм. 245 М. в Е о
СХ
ММ м м есн,
Н Н Н
Мем» ща нм? 7 пове (Ф) рий
М М М
Н КС, що
М
(6) 247 т Мом М. Еї й
Фі ф о
М що
Н Н САсн,
Таблиця 149
Мем 248 де о
ММ М м'есн,
Н Н що
М ж о
ІФ: пом М. ЕЙ м Пов? в пав М
Н Н са ої сн,
Мем - нм? т пово.
М М мч асн,
Н но. що
М в; мч муть и сн,
Н но.
Таблиця 150 ! п р І Структура нєвЕтиовьвьвчнвижжвеининнванннннинанюти тт
Ме. е С
М й ве (ін! - // 2
ММ м у-й
Н М
Н що
М о
І: пом М.О АЕЇ й мов ро ен, (о)
Мем
М ме нм. 266 М 2 Моя У
ММ М зроесн,
Н Н о
Таблиця 151
Приклад | Синтез. | -:/ 77777770 Дані///////////////711С
ЕбІк: 502 1Н-ЯМР (ДМСО-96): 1,32 (ЗН, п, 9-7,5 Гц), 2,22 (ЗН, с), 2,38-2,47 (АН, м), 2,84 (2Н, кв., У-7,5 Гц), 2,92-3,00 (4Н, м), 5,77 (1Н, дд, 1 ЕЇ у-2,0,10,0 Гц), 6,26 (1Н, дд, У-2,0,16, 9 Гц), 6,43 (1Н, дд, У-10,0,16,9
Гц), 6,57 (2Н, д, 4-91 Гц), 6,94-6,99 (1Н, м), 7,08 (2Н, д, 9-91 Гц), 742-749 (1Н, м), 7, 63-7,69 (ЗН, м), 7,93-7,97 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,93 (1Н, с)
ЕІ: 564,566
ЕбІк: 559 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,32 (ЗН, т, 9У-7,5 ГЦ), 2,16 (ВН, с), 2,21 (ЗН, с),
З ЕЗ 2, 38-2,43 (АН, м), 2,84 (2Н, кв., У-7,5 ГЦ), 2,92-2,98 (4Н, м), 3,02-3,07 (2Н, м), 6,23-6,30 (1Н, м), 6,57 (2Н, д, У-9,1 Гц), 6,69-6,78 (1Н, м), 6,91-6,96 (1Н, м), 7,07 (2Н, д, 9У-9,1 Гу), 7,43 (1Н, т, 9-81 Гц), 7,59- 7,89 (ЗН, м), 7,92-7,96 (1Н, м), 10,25 (1Н, с), 10,92 (1Н, с) 600 1Е6 0 ЇЕБ5щняМ 80 1Е8 0 Т(ЕБ5щняв 11
Таблиця 151
Приклад | Синтез. | -::/77777777777с1111111Дані//////////СССсС у 2911 7 ЕЗНЯВВ 77777771
ЕБІ: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,34 (ЗН, т, 9-7,5 Гц), 2,01 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2, 37-2,45 (АН, м), 2,88 (2Н, кв., У-7,5 Гу), 2,93-3,02 (АН, м), 5,72-5,82 (1Н, м), 6,27 (1Н, дд, 9-21, 17,0 Гц), 6,53-6,66 (ЗН, м), 6,96 (2Н, д, 9-91 Гц), 7,03 (1Н, д, 9У-7,7 Гц), 7,32 (1Н, т, у9-8,1 Гц), 7,62-7,72 (2Н, м), 7,91-7,97 (1Н, м), 9,60 (ТН, с), 10,95 (1Н, с)
Таблиця 152
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////ССсС у
ЕБІж: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,33 (6Н, д, У9-6,9 Гц), 2,21 (ЗН, с), 2,38-2,44 (АН, м), 2,92-2,99 (АН, м), 3,31-3,41 (1Н, м), 5,75-5,79 (1Н, м), 6,26 (1Н, дд, У-2,06 17,0 Гу), 6,43 (1Н, дд, 9У-10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, д, 39,1 Гу), 6,94-6,98 (1Н, м), 7,07 (2Н, д, 9-9,1 Гц), 7,42-7,49 (1Н, м), 7,62-7,172 (ЗН, м), 7,88-7,92 (1Н, м), 10,34 (1Н, с), 10,91 (1Н, с)
ЕБІ: 575 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,25 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,48-1,88 (8Н, м), 2,17 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с, 2,20-2,60 (11Н, м), 2,76-2,86 (ЗН, м), 2,97-3,06 24 Е (2Н, м), 3,20-3,32 (2Н, м), 4,15-4,24 (1Н, м), 4,52-4,61 (1Н, м), 5,69 (1Н, дд, 9У-2,5, 10,4 Гц), 6,12 (1Н, дд, У-2,5, 16,7 Гц), 6,86 (1Н, дд, 9-10,4, 16,7 Гц), 6,92 (1Н, д, У-8,6 Гц), 7,30 (1Н, дд, 9У-2,5, 8,6 Гц), 7,58 (ІН, д, 9-2,5 Гц), 7,81-7,85 (1Н, м), 8,10-8,14 (1Н, м), 10,85 (ІН, с)
ЕБІ: 474 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 2,21 (ЗН, с), 2,36-2,46 (4Н, м), 2,91-3,04 (АН, м), 5,78 (ІН, дд 9У-2,0, 10,11 Гц), 6,26 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,01 Гу), 6,44 (1Н, дд, У-10,1, 17,0 Гц), 6,62 (2Н, д, 959,1 Гц), 6,94-7,01 (1Н, м), 7,15 (2Н, д, 9-91 Гц), 7-41-7,49 (1Н, м), 7,60-7,73 (ЗН, м), 7,78 (1Н, с), 8,07-8,15 (1Н, м), 10,35 (1Н, с), 11,17 (Н, с)
Таблиця 152
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////ССсС у
Таблиця 153
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////СССсС у
ЕІ: 532 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,30 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 2,17 (ЗН, с), 2,30-2,40 (АН, м), 2,69-2,77 (АН, м), 2,83 (2Н, кв., 9У-7,5 Гц), 3,66 (ЗН, с), 5,76 (1Н, дд, У-2,0,10,1 Гц), 6,25 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гц), 6,43 (1Н, дд, 9-10,1, 17,0 Гц), 6,51 (1Н, д, У-8,9 Гц), 6,70 (1Н, д, 9-2,6 Гц), 6,86 (1Н, дд, 9У-2,5,8,8 Гц), 6,93 (1Н, ддд, уУ-0,8, 2,3, 8,1 Гц), 7,40 (1Н, т, 98,1 Гу), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,63 (1Н, т, У-2,1 Гу), 7,69-7,72 (1Н, м), 7,97-8,00 (1Н, м), 10,29 (1Н, с), 11,00 (1Н, с)
ШІ с 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,03 (ЗН, т, 9У-7,2 Гу), 1,32 (ЗН, т, У-7,5 Гу), 2,35 (2Н, кв., 9У-7,2 Гц), 2,42-2,48 (АН, м), 2,84 (2Н, кв., У-7,5 Гц), 2,93- 43 Е! 2,98 (4Н, м), 5,77 (1Н, дд, У-2,0,10,1 Гц), 6,26 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гу), 6,43 (1Н, дд, У-10,1, 17,01 Гц), 6,57 (2Н, д, 9У-9,1 Гц), 6,96 (1Н, ддд, 9У-1,0, 2,2, 8,1 Гу), 7,07 (2Н, д, 9-91 Гц), 7,45 (1Н, т, У-8,4 Гц), 7,62- 7,69 (ЗН, м), 7,91-7,97 (1Н, м), 10,33 (1Н, с), 10,92 (1Н, с)
ЕБІн: 563 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,16 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 1,42-1,58 (2Н, м), 1,78- 1,89 (2Н, м), 2,07-2,71 (18Н, м), 3,20-3,99 (6Н, м), 5,46-5,57 (1Н, м), 5,62-5,72 (1Н, м), 6,10-6,19 (1Н, м), 6,49-6,68 (1Н, м), 6,90-6,96 (2Н, м), 7,40-7,47 (2Н, м), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,81-7,85 (1Н, м), 10,94-11,00 (ІН, м)
ЕБІк: 505 ко 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,32 (6Н, д, У9-6,9 Гц), 1,58-1,75 (АН, м), 1,93-2, 02 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,74-2,83 (2Н, м), 3,31-3,41 (1Н, м), 3,55-3,65 56 Е! (ІН, м), 5,77 (1Н, дд, У-2,0,10,1 Гц), 6,25 (1Н, дд, у-2,0,17,0 Гу), 6,42 (1Н, дд, У-10,1, 17,0 Гу), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,09-7,12 (1Н, м), 7,29-7,31 (1Н, м), 7,46-7,52 (1Н, м), 7,62-7,71 (ЗН, м), 7,84-7,90 (ІН, м), 10,34 (1Н, с), 10,69 (1Н, с)
Таблиця 154
Приклад | Синтез. | (77777770 Дані//////////СССсС у пи І: о ГЕТЕ: ОО 6021 0 фЕБ5НВВО 77777771
Таблиця 154
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////ССсС у
ЕБІж: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,03 (ЗН, д, У9-6,1 Гц), 1,32 (ЗН, т, 9-7,5 Гц), 2,04-2,13 (1Н, м), 2,16-2,26 (5Н, м), 2,54-2,63 (1Н, м), 2,73-2,79 (ІН, 63 Еї м), 2,84 (2Н, кв., У-7,5 Гц), 3,25-3,35 (2Н, м), 5,77 (1Н, дд, 9У-2,0, 10,0
Гц), 6,26 (1Н, дд, У-2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, д, У-9,1 Гц), 6,96 (1Н, ддд, уУ-0,9, 2,3, 8,1 Гц), 7,07 (2Н, д, 9У-9,1
Гц), 7,45 (1Н, т, 9У-8,1 Гц), 7,61-7,71 (ЗН, м), 7,91-7,97 (1Н, м), 10,33 (ТН, с), 10,92 (1Н, с)
ЕБІж: 516 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,03 (ЗН, д, У9-6,1 Гц), 1,32 (ЗН, т, 9-7,5 Гц), 2,04-2,13 (1Н, м), 2,16-2,26 (5Н, м), 2,54-2,63 (1Н, м), 2,73-2,79 (ІН, ва в! М), 2,84 (2Н, кв., 97,5 Гц), 3,25-3,35 (2Н, м), 5,77 (1Н, дд, У-2,0, 10,0
Гц), 6,26 (1Н, дд, 9У-2,0, 17,0 Гц), 6,44 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гц), 6,57 (2Н, д, У-9,1 Гц), 6,96 (1Н, ддд, уУ-0,9, 2,3, 8,1 Гц), 7,07 (2Н, д, 9У-9,1
Гу), 7,45 (1Н, т, У-8,1 Гц), 7,61-7,71 (ЗН, м), 7,91-7,97 (1Н, м), 10,33 (ТН, с), 10,92 (1Н, с) 66 ЇЇ 0 фЕБнНнвх. 77777771 768 27 0 фЕБНЯМЇ 71111111
ЕБІ: 561 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,25 (ЗН, 9-7,6 Гц), 1,42-1,89 (ВН, м), 2,14 (ЗН,
Е с), 2,20-2,38 (5Н, м), 2,43-3,03 (9Н, м), 3,18-3,67 (4Н, м), 4,12-423 (1Н, м), 4,51-4,60 (1Н, м), 5,68 (1Н, дд, 9У-2,5, 10,4 Гц), 6,12 (1Н, дд, у-2,5, 16,6 Гц), 6,82-6,93 (ЗН, м), 7,46 (2Н, д, У-9,1 Гц), 7,78-7,81 (1Н, м), 8,07-8,12 (1Н, м), 10,78 (1Н, с)
ЕБІ: 480 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,16 (ЗН, т, 9У-7,5 Гу), 2,14-2,37 (5Н, м), 2,42-2, 73 Е 69 (6Н, м), 3,04-3,12 (4Н, м), 3,40-3,99 (АН, м), 5,47-5,57 (1Н, м), 5,62-5,72 (1Н, м), 6,10-6,19 (1Н, мт), 6,49-6,68 (1Н, м), 6,94 (2Н, д, 99,0 Гу), 7,41-7,49 (2Н, м), 7,54-7,59 (1Н, м), 7,81-7,86 (1Н, м), 10,95-11,02 (1Н, м)
Таблиця 155
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////ССсС у
ЕІ: 577 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,13 (ЗН, т, 9У-7,4 Гц), 1,42-2,08 (8Н, м), 2,14 79 Е! (ЗН, с), 2,20-2,70 (ІЗН, м), 3,01-4,14 (6Н, м), 5,02-5,11 (1Н, м), 5,45- 5,72 (1Н, м), 5,97-6,12 (1Н, м), 6,47-6,95 (ЗН, м), 7,35-7,44 (2Н, м), 7,51-7,57 (1Н, м), 7,78-7,85 (1Н, м), 10,92-10,99 (1Н, м)
ЕБІ: 591 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,13 (ЗН, т, 9У-7,41 Гу), 1,47-2,07 (8Н, м), 2,14
Е (ЗН, с), 2,19-2,69 (16Н, м), 2,98-4,23 (6Н, м), 5,06-5,13 (1Н, м), 5,43- 5,72 (ІН, м), 5,95-6,11 (1Н, м), 6,48-6,92 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 9У-8,6
Гщ, 7,28-7,35 (1Н, м), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м), 7,82-7,86 (1Н, м), 11,04-11,08 (1Н, м)
Таблиця 155
Приклад | Синтез. | :(:. 77777771 Дані//////////СССсС у
ЕбІж: 520 1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,32 (ЗН, т, 9-7,5 Гу), 2,21 (ЗН, с), 2,38-2,45 о (АН, м), 2,86 (2Н, кв., 9-7,5 Гц), 2,93-3,01 (АН, м), 5,78 (1Н, дд, 9-21, 82 Е! 10,0 Гц) 6,26 (1Н, дд, У-2,1, 17,0 Гц), 6,41 (1Н, дд, У-10,0, 17,0 Гу), 6,59 (2Н, д, У-9,1 Гу), 7,02 (2Н, д, 9-91 Гц), 7,45 (1Н, дд, 9У-9,1, 10,1
Гц), 7,62-7,67 (1Н, м), 7,69-7,73 (1Н, м), 7,78 (1Н, дд, У-2,5, 7,2 Гц), 7,95-8,01 (1Н, м), 10,36 (1Н, с), 10,93 (ІН, с 786 ЇЇ 0 фЕБ5НВИО 11111111 89 ТБ 0 ФЕБ5НВИЙ 11111111 90 0 фЕБІНВЯ 77777711 796 |ЕЗ 0 фЕБІН5В 77777771
Таблиця 156
Приклад | Синтез | Дані ///--(уЩ/ 798 1 ЕЕ | ЕБЗІНн598 789 1 в | ЕБЗІНн5в
Таблиця 156
Приклад | Синтез | Дані (у
Таблиця 157
Приклад | Синтез | Дані (у
Таблиця 158
Приклад | Синтез | Дані (у
Таблиця 159
Приклад | Синтез | Дані (у
Таблиця 159
Приклад | Синтез | Дані (у
Таблиця 160
Приклад | Синтез | Дані ///--(уМ/
Таблиця 161 т Структура
МеО щем ї М в е К-т че
В СОС Я он -
М мо М 2
Н н
Ме.
М
М що ІФ ще о
М 2 ам. ЕЕ й ів
М'СМ7ТО
Н нм зрсен, 6)
Ме. що
М но
М дм Рг з вва я
М шко)
НМ тпроен,
ІФ)
Промислова застосовність
Сполука формули (І) або її сіль володіє інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназу і інгібуючою дією на ЕСЕК Т790М мутантну кіназа-залежну проліферацію клітин, і може застосовуватися для лікування або подібного ЕСЕК Т790М мутація позитивного раку, в іншому варіанті, ЕСЕК Т790М мутація-позитивного раку легенів, ЕСЕК Т790М мутація-позитивного недрібноклітинного раку легенів, в ще одному варіанті ЕСЕК Т790М мутантний білок- позитивного раку, в ще одному варіанті, ЕСЕК Т790М мутантний білок-позитивного раку легенів, і подібного.
Оскільки ЕСЕК Т790М мутація-позитивний рак володіє резистентністю до існуючих інгібіторів ЕСЕК тирозинкінази, таких як гефитиніб і ерлотиніб, в іншому варіанті, сполука формули (І) або її сіль відповідно до даного винаходу може застосовуватися для лікування або подібного резистентного до інгібітору ЕСЕЖК тирозинкінази раку, в іншому варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕК тирозинкінази раку легенів, в ще одному варіанті, резистентного до інгібітору ЕСЕЕК тирозинкінази недрібноклітинного раку легенів, і подібних.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її сіль МН» М в2 Фе ре хо У. М ОКХ, М 7 Я и, до ; (І)
де В' є нижчим алкілом, який може бути заміщений, -О-нижчим алкілом, який може бути заміщений, -МНг, -МН-нижчим алкілом, який може бути заміщений, -М(Інижчим алкілом, який може бути заміщений)г, -І"-циклоалкілом, який може бути заміщений, -І"-арилом, який може бути заміщений, -І"-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, або -17- неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, кільце А являє собою арен, який може бути заміщений, або ароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене, Її є -О- або -МН-, В: є Н, галогеном, -ОН, -МА»А8, -СОМН», -СМ, -І х-циклоалкілом, який може бути заміщений, 1 - арилом, який може бути заміщений, -І "-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, -І"-неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, нижчим алкілом, який може бути заміщений, нижчим алкенілом, який може бути заміщений, або нижчим алкінілом, який може бути заміщений, І 2 є -0-, -Б(О)в-, -МН-, -Щ(СНз)-, МНОН», -МНОНеСН»е-, -ОСН»- або зв'язком, У являє собою кільце Х або зв'язок, кільце Х являє собою циклоалкан, який може бути заміщений, арен, який може бути заміщений, ароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене, або неароматичне гетероциклічне кільце, яке може бути заміщене, ІЗ є -0-, -МН-, -М(інижчим алкілом, який може бути заміщений)-, -М(циклоалкілом, який може бути заміщений)-, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений -МН-, -МН-нижчим алкіленом, який може бути заміщений, -нижчим алкіленом, який може бути заміщений -М-(нижчим алкілом, який може бути заміщений)-, - М(нижчим алкілом, який може бути заміщений)нижчим алкіленом, який може бути заміщений, або зв'язком, М є -С(О)- або -5(0) 2-, ВЗ є Н або нижчим алкілом, який може бути заміщений, В" є нижчим алкілом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає -ОН, галоген, -МНг, -МН-(нижчий алкіл, який може бути заміщений), - Зо М(нижчий алкіл, який може бути заміщений)г і неароматичну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена, або Н, А» ї б є однаковими або різними і являють собою Н або нижчий алкіл, який може бути заміщений, 7 є однаковими або різними і являють собою нижчий алкілен, який може бути заміщений, -МІН-, -0-, -О-нижчий алкілен, який може бути заміщений, -нижчий алкілен, який може бути заміщений -СО-, або зв'язок, і р дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука або її сіль за п. 1, де В: є Н, галогеном, -ОН, -МА?Не, -СМ, -І 7-циклоалкілом, який може бути заміщений, І "-арилом, який може бути заміщений, -І "-ароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, -І "-неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, нижчим алкілом, який може бути заміщений, нижчим алкенілом, який може бути заміщений, або нижчим алкінілом, який може бути заміщений, І? є -0-, -5(0)р- або зв'язком, і У являє собою кільце Х.
3. Сполука або її сіль за п. 2, де В' є неароматичною гетероциклічною групою, яка може бути заміщена, І" є -МН-, В? є Н або нижчим алкілом і М є -С(О).-.
4. Сполука або її сіль за п. 3, де ЕВ! є піперазинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом, піперидинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом, або піперидинілом, заміщеним піперазинілом, який може бути заміщений нижчим алкілом, кільце А є бензолом, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену, -О-нижчий алкіл, піразол, який може бути заміщений нижчим алкілом, імідазол, який може бути заміщений нижчим алкілом, або піримідин, який може бути заміщений нижчим алкілом, і ВЗ і В" кожний є Н.
5. Сполука або її сіль за п. 4, де І? є -О- або зв'язком, кільце Х є ароматичним гетероциклом, неароматичним гетероциклом, циклоалканом або бензолом, який може бути заміщений, і ІЗ є - МН-, -Мнижчим алкілом) або зв'язком.
6. Сполука або її сіль за п. 5, де 12 є -О-, кільце Х є ароматичним гетероциклом або бензолом, який може бути заміщений, і І З є -МН- або -М(нижчим алкілом).
7. Сполука або її сіль за п. 5, де 12 є -О-, кільце Х є неароматичним гетероциклом і Із є зв'язком.
8. Сполука або її сіль за п. 5, де 12 є зв'язком, кільце Х є неароматичним гетероциклом і ІЗ є зв'язком.
9. Сполука або її сіль за п. б, де кільце Х є бензолом, який може бути заміщений нижчим алкілом, і ІЗ є -МН-.
10. Сполука або її сіль за п. 7, де кільце Х є піролідином або піперидином.
11. Сполука або її сіль за п. 8, де кільце Х є піперидином або тетрагідропіридином.
12. Сполука або її сіль за п. 1, яка вибрана з групи, що містить: 5-ІЗ-«(акрилоїламіно)феноксі|-6-етил-3-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-(3--2Е)-4-(диметиламіно)-2-бутеноїл|аміно)феноксі)-6-етил-3-Ц4-(4-метилпіперазин- 1- іл)/феніл|іаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ--«акрилоїламіно)-2-метилфеноксі|-6-етил-3-Ц(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-ІЗ--акрилоїламіно)феноксі|-6-ізопропіл-3-1(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-((3-метил-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-3-14-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ--«акрилоїламіно)феноксі|-6-етил-3-Ц(4-метокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілі|аміно)піразин- 2-карбоксамід, 5-ІЗ-«акрилоїламіно)феноксі|-6-етил-3-((4-(4-етилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)піразин-2- карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіролідин-З-іл|оксі)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ--акрилоїламіно)феноксі|-6-ізопропіл-3-711-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл|Іаміно)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ-(акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-(35)-3,4-диметилпіперазин-1-іл|феніліаміно)-6б-етилпіразин- 2-карбоксамід, 5-ІЗ-«акрилоїламіно)фенокси|-3-(14-(ЗНА)-3,4-диметилпіперазин-1-ілфеніл)аміно)-б-етилпіразин- Ко) 2-карбоксамід, 5-(1-акрилоїлпіперидин-4-іл)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-Щ(З38)-1-акрилоїлпіролідин-З3-іл|оксі)-б-етил-3-14-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)зпіразин-2- карбоксамід, 5Б-(ЗВ)-1-акрилоїлпіперидин-З-іл|оксі)-6-етил-3-(14-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл|Іфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід, 5-(ЗВ)-1-акрилоїлпіперидин-З-іл|оксі)-6-етил-3-(/3-метил-4-І(І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин- 1-ілфеніл)аміно)піразин-2-карбоксамід і 5-(5-(акрилоїламіно)-2-фторфеноксі|-б-етил-3-/(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно)піразин-2- карбоксамід або їх солі.
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або сіль за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка є фармацевтичною композицією для профілактики і/або лікування позитивного раку з ЕСЕВ 1790М мутацією.
15. Застосування сполуки або її солі за п. 1 для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування позитивного раку з ЕСЕВ Т790М мутацією.
16. Застосування сполуки або її солі за п. 1 для профілактики і/або лікування позитивного раку з ЕСЕВ 1790М мутацією.
17. Сполука або її сіль за п. 1 для профілактики і/або лікування позитивного раку з ЕСЕВ Т790М мутацією.
18. Спосіб профілактики і/або лікування позитивного раку з ЕСЕВ Т790М мутацією, що включає введення ефективної кількості сполуки або її солі за п. 1 пацієнту.
нини: і зи » Модні пон Ве т В певно вилка СВУ ДЕ евро оо тою т й В де і 3 ши ши ши Інтенсивність (спз.)
Фіг. 1 с ШЕ: ва ою с Інтенсивність (спз.)
Фіг. 2 ше: наше нин вини пити миня ан ; бідне ей Інтенсивність (спз.)
Фіг. З же ок п п их Ж По ск т с шк» х ща У Інтенсивність (спз.)
Фіг. 4
! Ї і 8 Інтенсивність (сиЗ.)
Фіг. 5 і, - ФВ спання, Кох, ЯЙЕ - о ! і; Інтенсивність (спз.)
Фіг. 6 посівів во: ИЙ ще Те ще і сс конт я щ Інтенсивність (спз.)
Фіг. 7
- і; В 8 5 85 Інтенсивність (спз.)
Фіг. 8 ність Інтенсивність (спз.)
Фіг. 9
І Ї Ф Й МИНЕ Етно Інтенсивність (спз.)
Фіг. 10 аа нка нн ен шт Бик ще їе Івтенсивність (спз.)
Фіг. 11
Б й Ша ще: Її пк умнйни для ЕВ ! - 7 Це Інтенсивність (спз.)
Фіг. 12
UAA201409176A 2012-01-17 2013-01-15 Сполука піразинкарбоксаміду UA111010C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012007525 2012-01-17
PCT/JP2013/050579 WO2013108754A1 (ja) 2012-01-17 2013-01-15 ピラジンカルボキサミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111010C2 true UA111010C2 (uk) 2016-03-10

Family

ID=48799179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201409176A UA111010C2 (uk) 2012-01-17 2013-01-15 Сполука піразинкарбоксаміду

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9085540B2 (uk)
EP (1) EP2805940B1 (uk)
JP (1) JP5532366B2 (uk)
KR (1) KR101985050B1 (uk)
CN (1) CN104080774B (uk)
AR (1) AR089727A1 (uk)
AU (1) AU2013210438B2 (uk)
BR (1) BR112014017466A8 (uk)
CA (1) CA2860765C (uk)
CY (1) CY1118644T1 (uk)
DK (1) DK2805940T3 (uk)
EA (1) EA026353B1 (uk)
ES (1) ES2613399T3 (uk)
HK (1) HK1203491A1 (uk)
HR (1) HRP20170226T1 (uk)
HU (1) HUE033177T2 (uk)
IL (1) IL233437A (uk)
LT (1) LT2805940T (uk)
ME (1) ME02648B (uk)
MX (1) MX355434B (uk)
PH (1) PH12014501456A1 (uk)
PL (1) PL2805940T3 (uk)
PT (1) PT2805940T (uk)
RS (1) RS55704B1 (uk)
SI (1) SI2805940T1 (uk)
SM (1) SMT201700094B (uk)
TW (1) TWI532727B (uk)
UA (1) UA111010C2 (uk)
WO (1) WO2013108754A1 (uk)
ZA (1) ZA201405045B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2982666B1 (en) * 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
RS59140B1 (sr) 2013-10-21 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Heteroarilna jedinjenja kao inhibitori btk i njihova upotreba
KR20160093675A (ko) * 2013-12-05 2016-08-08 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
EP3077384B1 (en) * 2013-12-05 2017-09-06 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
TW201622744A (zh) 2014-03-04 2016-07-01 美國禮來大藥廠 癌症之組合療法
MA39908A (fr) * 2014-05-28 2015-12-03 Astellas Pharma Inc Composition médicinale comprenant un composé pyrazine carboxamide utilisé comme principe actif
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
JPWO2016121777A1 (ja) * 2015-01-28 2017-11-02 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
JP6112530B2 (ja) * 2015-04-27 2017-04-12 アステラス製薬株式会社 安定化されてなる医薬組成物
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
AU2016270907B2 (en) * 2015-06-02 2020-09-17 Pharmacyclics Llc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP3310771B1 (en) * 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2019014653A (ja) * 2015-11-27 2019-01-31 アステラス製薬株式会社 がん免疫を介したがん治療方法
KR20180094923A (ko) * 2015-12-24 2018-08-24 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 α, β 불포화 아미드 화합물
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
JPWO2018079570A1 (ja) * 2016-10-26 2019-09-19 アステラス製薬株式会社 安定な医薬組成物
WO2018103663A1 (zh) * 2016-12-09 2018-06-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP7221202B2 (ja) * 2017-06-23 2023-02-13 協和キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
EP3858819A4 (en) * 2018-09-30 2022-05-18 Medshine Discovery Inc. 3,9-DIAZASPIRO[5,5] UNDECAN COMPOUND AS FLT3 AND AXL INHIBITORS
CN112062728A (zh) * 2019-05-25 2020-12-11 上海鑫凯化学科技有限公司 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法
KR20220101138A (ko) * 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
CN111266090B (zh) * 2020-02-19 2022-11-15 渤海大学 一种快速吸附和选择性分离阳离子染料污染物的吸附分离材料及其应用
TW202146406A (zh) * 2020-06-01 2021-12-16 大陸商微境生物醫藥科技(上海)有限公司 新型吡嗪化合物
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
WO2022195355A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Novartis Ag Benzisoxazole derivatives and uses thereof
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
CA2537978C (en) 2003-09-15 2011-08-02 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009136995A2 (en) * 2008-04-16 2009-11-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
JP5705720B2 (ja) * 2008-04-16 2015-04-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
EP3549934A1 (en) 2008-06-27 2019-10-09 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
MX2011011875A (es) 2009-05-08 2011-12-08 Astellas Pharma Inc Compuesto de carboxamida heterociclica diamino.
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith

Also Published As

Publication number Publication date
IL233437A (en) 2017-01-31
DK2805940T3 (en) 2017-02-06
CA2860765A1 (en) 2013-07-25
EP2805940B1 (en) 2016-11-23
CN104080774A (zh) 2014-10-01
SI2805940T1 (sl) 2017-04-26
AU2013210438A1 (en) 2014-07-17
PL2805940T3 (pl) 2017-06-30
ZA201405045B (en) 2016-01-27
LT2805940T (lt) 2017-01-10
EA026353B1 (ru) 2017-03-31
PT2805940T (pt) 2017-02-03
MX2014008647A (es) 2014-11-25
BR112014017466A8 (pt) 2017-07-04
TW201341373A (zh) 2013-10-16
KR101985050B1 (ko) 2019-05-31
CY1118644T1 (el) 2017-07-12
JPWO2013108754A1 (ja) 2015-05-11
IL233437A0 (en) 2014-08-31
CA2860765C (en) 2018-06-26
BR112014017466A2 (pt) 2017-06-13
AU2013210438B2 (en) 2016-11-10
HK1203491A1 (en) 2015-10-30
AR089727A1 (es) 2014-09-10
US9085540B2 (en) 2015-07-21
HUE033177T2 (en) 2017-11-28
SMT201700094B (it) 2017-03-08
ME02648B (me) 2017-06-20
EP2805940A1 (en) 2014-11-26
JP5532366B2 (ja) 2014-06-25
KR20140114404A (ko) 2014-09-26
MX355434B (es) 2018-04-18
TWI532727B (zh) 2016-05-11
ES2613399T3 (es) 2017-05-24
EP2805940A4 (en) 2015-04-15
PH12014501456A1 (en) 2014-10-08
US20140323463A1 (en) 2014-10-30
RS55704B1 (sr) 2017-07-31
CN104080774B (zh) 2017-02-22
WO2013108754A1 (ja) 2013-07-25
HRP20170226T1 (hr) 2017-04-07
EA201491371A1 (ru) 2014-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111010C2 (uk) Сполука піразинкарбоксаміду
CN110382499B (zh) Fgfr抑制剂及其应用
ES2742409T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
JP2020073538A (ja) ６−（５−ヒドロキシ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド誘導体およびｐｈｄ阻害剤としてのそれらの使用
AU2016293441A1 (en) Indazole and azaindazole compounds as IRAK-4 inhibitors
AU2016352813A1 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
EA022582B1 (ru) Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
CA2813607C (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds
TW201130835A (en) Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
CN103814032A (zh) 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
BR112021005513A2 (pt) derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
KR20220028075A (ko) 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
KR20210110288A (ko) 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
KR20240019071A (ko) N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법
WO2022170164A1 (en) Sulfonamides with egfr inhibition activities and their use thereof
US20230322753A1 (en) Heteroaryl derivative, method for preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN116670134A (zh) 取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2024102784A1 (en) Substituted quinolinone-8-carbonitrile derivatives having androgen degradation activity and uses thereof
TW201229047A (en) Pyridone amide derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof