JP2024509625A - ベンゾイソオキサゾール誘導体及びその使用 - Google Patents

ベンゾイソオキサゾール誘導体及びその使用 Download PDF

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JP2024509625A JP2023556473A JP2023556473A JP2024509625A JP 2024509625 A JP2024509625 A JP 2024509625A JP 2023556473 A JP2023556473 A JP 2023556473A JP 2023556473 A JP2023556473 A JP 2023556473A JP 2024509625 A JP2024509625 A JP 2024509625A
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ジョン ベックウィズ，ローハン，エリック
ボナッジ，サイモン
チェルニイェンコ，アルティオム
ストロカ コブ，ジェニファー
アリーシャ ダレス，ナタリー
デューハースト，ジャネッタ
ファザル，アリーム
ジェイムス ヘッセ，マシュー
ジェイン，ラマ
ライアン ケリガン，ジョン
マリク，ハスネイン，アーメド
マニング，ジェームス，アール．
オブライエン，ゲイリー
ダブリュ． パターソン，アンドリュー
マリエ－フランス トムセン，ノエル
ティング，パメラ，ワイエフ
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ノバルティス アーゲー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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Abstract

本開示は、式（Ｉ’）の化合物及び医薬組成物、並びに、広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）発現レベルを低下させること、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおける、並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなど、遺伝性血液障害（例えば、ヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用に関する。

Description

優先権主張
本出願は、それらの開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０２１年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／１６１１４１号明細書、及び２０２１年３月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１６４１２５号明細書の優先権の利益を主張するものである。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されてきており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている配列表を含有する。２０２１年７月１６日に作製された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰＡＴ０６９０４３－ＵＳ－ＰＳＰ０２＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、サイズは４，０９６バイトである。
本開示は、ベンズイソキサゾール誘導体化合物、及び医薬組成物、並びに広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）タンパク質発現レベルを低下させること及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質発現レベルを誘導することにおける、並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなどの遺伝性血液障害（ヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用に関する。
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、赤血球細胞が歪みを生じて鎌状の形状になる一群の重篤な遺伝性血液障害である。これらの細胞は血流の遮断を引き起こすため、激痛、臓器障害及び早死につながり得る。β－サラセミアは、βグロビンの合成が減少している又はそれが合成されないために引き起こされる、貧血が起こる一群の遺伝性血液障害である。
胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）誘導は、ＳＣＤ及びβ－サラセミア患者の症状を改善することが公知であり、遺伝学的にも（グロビン制御遺伝子座及びＢＣＬ１１Ａの一塩基変異多型）及び薬理学的にも（ヒドロキシウレア）、両方で臨床上検証されている（Ｖｉｎｊａｍｕｒ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１８０（５），６３０－６４３）。ヒドロキシウレアは、ＳＣＤに対する現行の標準治療であり、ＨｂＦの誘導によって利益をもたらすと考えられているが、遺伝毒性があり、用量制限性の好中球減少を引き起こし、奏効率は４０％未満である。臨床及び前臨床で標的とされている他の機構としては、ＨＤＡＣ１／２（Ｓｈｅａｒｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（４），ｅ０１５３７６７）、ＬＳＤ１（Ｒｉｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，６７，６０－６４）、ＤＮＭＴ１、ＰＤＥ９ａ（ＭｃＡｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．ｄｏｉ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８．２１３４６２）、ＨＲＩキナーゼ（Ｇｒｅｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６１（６３９９），２８５－２９０）及びＧ９ａ／ＧＬＰ（Ｋｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（５），６６５－６７２；Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（１６），１９３０－１９３９）の阻害が挙げられる。加えて、免疫調節薬ポマリドミド及びレナリドマイドが、ヒト初代赤血球系細胞においてエキソビボで（Ｍｏｕｔｏｕｈ－ｄｅ Ｐａｒｓｅｖａｌ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１８（１），２４８－２５８）、及びインビボで（Ｍｅｉｌｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｂｌｏｏｄ，１１８（４），１１０９－１１１２）、ＨｂＦを誘導している。ＷＩＺは遍在的に発現し、Ｇ９ａ／ＧＬＰヒストンメチルトランスフェラーゼをゲノム遺伝子座に標的化することによるクロマチン構造及び転写の調節において役割を果たす（Ｂｉａｎ，Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１５），ｅＬｉｆｅ ２０１５；４：ｅ０５６０６。
本開示は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効な治療用薬剤に関する。本開示は更に、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効なベンズイソキサゾール化合物、その薬学的に許容可能な塩、その組成物、並びに上記に詳述した病態及び目的のための療法におけるその使用に関する。
本開示は、第１の態様において、式（Ｉ’’）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
Figure 2024509625000001
 ［式中、
Figure 2024509625000002
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され、
ここで、ＹがＮ－Ｒ３であるとき、Ｚは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択され、ＺがＮ－Ｒ３であるとき、Ｙは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択されるように、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ－Ｒ３であり、
ここで、Ｙ又はＺのＣＲＹＲ２のＲ２がオキソであるとき、ＲＹは存在せず；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ＲＹは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）並びに－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
本開示は、第２の態様において、式（Ｉ’）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
Figure 2024509625000003
 ［式中、
Figure 2024509625000004
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
本開示は、第３の態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する
Figure 2024509625000005
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
さらなる態様において、本開示は、治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本開示は、医薬として使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減又は調節によって影響を受ける障害を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させる方法を提供し、この方法は、対象に式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又は低減によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させることにおいて使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンを誘導又は促進することにおいて使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化することにおいて使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現を増加させることにおいて使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、鎌状赤血球症の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、β－サラセミアの処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低減、又は消失によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本開示の他の様々な態様は、本明細書及び特許請求の範囲に記載される。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲においては、文脈上特に明確に指示されない限り、単数形が複数形も含む。本開示の実施又は試験には、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な方法及び材料を使用し得るが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、あらゆる目的から全体として参照により援用される。本明細書に引用される参考文献は、特許請求される本開示の先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。加えて、材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
スクランブルｇＲＮＡ対照と比較したときの、ＷＩＺ ＫＯ細胞からの発現差のある遺伝子のボルケーノプロットを描く。各点が遺伝子を表す。ＨＢＧ１／２遺伝子は、ＷＩＺ ＫＯを標的とするＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡによって異なる上方制御を受ける。 ヒト動員末梢血ＣＤ３４＋由来の赤血球系細胞におけるｓｈＲＮＡ媒介性ＷＩＺ欠損に起因するＨｂＦ＋細胞頻度を示す棒グラフを描く。 ヒト動員末梢血ＣＤ３４＋由来の赤血球系細胞におけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性ＷＩＺ欠損に起因するＨｂＦ＋細胞頻度を示す棒グラフを描く。
本明細書に開示される化合物は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させる、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導するのに有効である。いかなる理論による拘束も望むものではないが、開示される化合物は、胎児ヘモグロビンＨｂＦ発現を誘導することにより、遺伝性血液障害などの血液障害、例えば、鎌状赤血球症、及びβ－サラセミアを治療し得ると考えられる。
定義
特に指定のない限り、用語「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、又は「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」は、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物、例示される化合物、その塩、特にその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、並びに全ての立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに固有に形成された部分を指す。
以下に定義する基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、又は部分において、炭素原子数は、多くの場合に基の前に置いて指定され、例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、１～８個の炭素原子を有するアルキル基（ｇｒｏｕｐ）又はアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基については、最後に名前が挙げられる基が基の結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価の基を意味し、一方、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価の基を意味する。
更に、二価の基が適切な場合における一価の基を指示する用語の使用は、それぞれの二価の基を指示していると解釈されるものとし、及び逆もまた同様である。特に指定されない限り、従来の用語定義を優先するとともに、従来の安定原子価を前提とし、且つそれが全ての式及び基で達成される。冠詞「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は１つより多く（例えば、少なくとも１つ）を指す。
用語「及び／又は」は、特に指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
用語「置換型」は、指定の基又は部分が１つ以上の好適な置換基を担持することを意味し、ここで置換基は、１つ以上の位置で指定の基又は部分に連結していてもよい。例えば、シクロアルキルで置換されているアリールとは、結合によるか、又はアリールと縮合して２個以上の共通原子を共有することによってシクロアルキルがアリールの１個の原子に連結していることを指示するものであり得る。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなる、不飽和を含まない、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状炭化水素鎖基であって、単結合によって分子の残りの部分に結合するものを指す。用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、これに従い解釈されるべきである。Ｃ１～Ｃ１０アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル又はｉ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、４－ヘプチル、ｎ－オクチル、２－イソプロピル－３－メチルブチルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシル」は、式－ＯＲａの基（式中、Ｒａは、上記に概略的に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基である）を指す。Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
本明細書において使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書に定義されているような１個若しくは複数のハロ基で置換されている上記に定義されているようなＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、１，１，１－トリフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，１，２，２－テトラフルオロプロピル、及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル」は、１個若しくは複数のハロ基で置換されている本明細書に定義されているようなＣ１～Ｃ６アルコキシル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル基の例には、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ及び３－ジブロモプロポキシが含まれる。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルの１個若しくは複数のハロ基は、フルオロである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシから選択される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式飽和又は部分不飽和炭素環であって、環炭素間で共有される非局在化π電子（芳香族性）がないものを意味する。用語「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」、「Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル」及び「Ｃ４～Ｃ７シクロアルキル」は、これに従い解釈されるべきである。多環式という用語は、架橋（例えば、ノルボルナン（ｎｏｒｂｏｎａｎｅ））、縮合（例えば、デカリン）及びスピロ環状シクロアルキルを包含する。好ましくは、シクロアルキル、例えば、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子の単環式、架橋又はスピロ環状炭化水素基である。
シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、アダマンチル及びその誘導体が含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は飽和している。
Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルの好ましい例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」は、炭素、並びに酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）がないものを意味する。用語「４～１０員ヘテロシクリル」、「４～６員ヘテロシクリル」及び「５員若しくは６員ヘテロシクリル」は、これに従い解釈されるべきである。ヘテロシクリル環構造は、１個若しくは複数の置換基で置換し得る。置換基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。多環式という用語は、架橋、縮合及びスピロ環状ヘテロシクリルを包含する。
ヘテロシクリル環の例には、これらに限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゼピニル、ジチオラニル、ホモトロパニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、オキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）などが含まれる。
ヘテロシクリルの好ましい例には、これらに限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、及びオキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）が含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環を意味する。アリールの例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、アントリル（例えば、アントル－１－イル、アントル－９－イル）、フェナントリル（例えば、フェナントル－１－イル、フェナントル－９－イル）などが挙げられる。アリールにはまた、炭素環式芳香環で置換されている単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、ビフェニル（例えば、ビフェニル－２－イル、ビフェニル－３－イル、ビフェニル－４－イル）、フェニルナフチル（例えば、１－フェニルナフト－２－イル、２－フェニルナフト－１－イル）などである。アリールにはまた、少なくとも１つの不飽和部分（例えば、ベンゾ部分）を有する部分飽和二環式又は多環式炭素環式環も含まれることが意図される。代表的な例は、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフト－６－イル）、１，２－ジヒドロナフチル（例えば、１，２－ジヒドロナフト－１－イル、１，２－ジヒドロナフト－４－イル、１，２－ジヒドロナフト－６－イル）、フルオレニル（例えば、フルオレン－１－イル、フルオレン－４－イル、フルオレン－９－イル）などである。アリールにはまた、１つ又は２つの架橋を含有する部分飽和二環式又は多環式炭素環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、ベンゾノルボルニル（例えば、ベンゾノルボルナ－３－イル、ベンゾノルボルナ－６－イル）、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）（例えば、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフト（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈ）－２－イル、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフト（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈ）－１０－イル）などである。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール」は、これに従い解釈されるべきである。
アリールの好ましい例としては、限定はされないが、インデニル、（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）フェニル（Ｃ６Ｈ５）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）（例えば、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル）、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、及びテトラヒドロナフタレニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル）が挙げられる。
好ましくは、Ｃ６～Ｃ１０アリールは、単環式又は二環式炭素環式芳香環を指す。
Ｃ６～Ｃ１０アリールの好ましい例としては、限定はされないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。ある実施形態において、Ｃ６～Ｃ１０アリールはフェニルである。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」には、本明細書で使用されるとき、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロ環式芳香環が含まれることが意図される。代表的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル、（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル（ａｚｅｃｉｎｙｌ）などである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、イミダゾチアゾリル（ｉｍｄａｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルなどである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する多環式ヘテロ環式芳香環も含まれることが意図される。代表的な例は、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェナジニル、アクリジニル、フェノチアジニル、カルボリニル、フェナントロリニルなどである。
ヘテロアリールにはまた、酸素、窒素、及び硫黄（Ｏ、Ｎ、及びＳ）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する部分飽和単環式、二環式又は多環式ヘテロシクリルも含まれることが意図される。代表的な例は、イミダゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニルなどである。
ヘテロアリール環構造は、１個以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基それ自体が、任意選択で置換されていることもできる。ヘテロアリール環は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。
用語「５～１０員環ヘテロアリール」は、これに従い解釈されるべきである。
５～１０員環ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル、（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）及びジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）が挙げられる。
本明細書において使用する場合、用語「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
「シアノ」又は「－ＣＮ」は、三重結合によって窒素原子に結合している炭素原子、例えば、Ｃ≡Ｎを有する置換基を意味する。
用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、本明細書において使用するように、２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する分岐状若しくは直鎖状炭化水素基を表す。代表例は、エテニル（又はビニル）、プロペニル（例えば、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル）、２－メチルプロパ－１－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１，１－（ジメチル）プロパ－２－エニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエニル）、ブテニル（例えば、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル）、２－メチルブタ－１－エニル、ペンテニル（例えば、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル）、ヘキセニル（例えば、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル）、２－メチルペンタ－３－エニルなどである。
本明細書において使用する場合、用語「架橋環」は、式（Ｉ）のヘテロシクロアルキル部分の２個の隣接していない炭素原子において形成され、連結してＣ１～Ｃ３アルキレンリンカーを形成する環を指し、ここで、前記リンカーの炭素原子の１つは、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で任意選択で置き換えられている。好ましい実施形態では、アルキレンリンカーは、炭素原子のみを含む。
本明細書において使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」は、炭素及び水素原子からもっぱらなり、不飽和を含有せず、１～２個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素鎖二価基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「任意選択で置換されている」には、非置換又は置換が含まれる。
本明細書で使用されるとき、
Figure 2024509625000006
 は、分子の他の部分との結合点を表す。
本明細書で使用されるとき、式（Ｘ）の化合物又は一般スキーム１～４のいずれかにある任意の中間体及びそのサブ式の窒素保護基（ＰＧ）という用語は、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応など、懸念される官能基を望ましくない副次反応から保護するはずである基を指す。これは、脱保護条件下で取り除かれ得る。当業者であれば、利用される保護基に応じて、どのように保護基を取り除けば遊離アミンＮＨ２基が得られるかは、公知の手順を参照することにより公知であろう。それらには、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４など、有機化学の教科書及び文献手順の参照が含まれる。
好ましい窒素保護基は、概して、トリアルキルシリル－Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｅｔｈｏｘｙ））、アリール、好ましくはフェニル、又はヘテロ環式基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１－メチル－１，１－ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）によって一置換、二置換又は三置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキル、より好ましくはＣ１アルキルを含み、ここで、アリール環又はヘテロ環式基は、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ））、Ｃ２～Ｃ８－アルカノイル－オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びＣＦ３、アリール－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））、Ｃ１～Ｃ１０－アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、アセチル又はピバロイル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールカルボニル；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、アリル又はシンナミル、スルホニル又はスルフェニル、スクシンイミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）からなる群から例えば選択される１つ以上、例えば、２つ又は３つの残基によって置換されている。
本開示によると、好ましい窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、メチルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）及びベンジルを含む群から選択することができる。窒素保護基（ＰＧ）は、好ましくは、酸に不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質と比べて選択的である。
本明細書において使用する場合、用語「治療剤」は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低減させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に関連して、このような物質を伴わないそれらのレベルと比較して、ＷＩＺ遺伝子若しくはＷＩＺタンパク質の検出可能な程度により低い発現、又はＷＩＺタンパク質のより低い活性レベルをもたらす物質を指す。
本明細書で使用されるとき「調節剤」又は「分解剤」は、例えば、有効に特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる、又は特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）が分解される量は、本開示の化合物による処理前に測定したとき存在する特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）の初期量又は初期レベルと比較したときの、本開示の化合物による処理後に残存する特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）の量を比較することによって測定し得る。
本明細書で使用されるとき、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」、又は「選択的化合物」は、例えば、他のいかなるタンパク質よりも大きい程度にまで有効に特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる、又は特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」、又は「選択的化合物」は、例えば、化合物が特異的タンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる能力又はそれを分解する能力を、それが他のタンパク質のレベルを調節し、減少させ、若しくは低下させる能力又はそれを分解する能力と比較することによって同定し得る。一部の実施形態において、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することによって同定し得る。分解は、Ｅ３リガーゼ、例えば、タンパク質セレブロンを含むＥ３－リガーゼ複合体の介在を通じて達成されてもよい。
一実施形態において、分解される特異的タンパク質は、ＷＩＺタンパク質である。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約３０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約４０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約５０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約６０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約７０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約７５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約８０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約８５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９０％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９５％のＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して９５％を超えるＷＩＺが分解される。ある実施形態において、初期レベルと比較して少なくとも約９９％のＷＩＺが分解される。
ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約３０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約４０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約５０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約６０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約７０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約８０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９５％～約９９％の量が分解される。ある実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比較して約９０％～約９５％の量が分解される。
本明細書で使用されるとき、用語「胎児ヘモグロビンを誘導すること」、「胎児ヘモグロビン誘導」、又は「胎児ヘモグロビン発現を増加させること」は、対象の血中のＨｂＦの割合を増加させることを指す。ある実施形態において、対象の血中の全ＨｂＦの量が増加する。ある実施形態において、対象の血中の全ヘモグロビンの量が増加する。ある実施形態において、ＨｂＦの量は、本明細書に開示される化合物が存在しないいずれかの場合と比較して少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％、又は１００％超、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超増加する。
ある実施形態において、血中、例えば、対象の血中の全ヘモグロビンは、本明細書に開示される化合物が存在しないいずれかの場合と比較して少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％、又は１００％超、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超増加する。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き出す、又は症状を改善する、病態を軽減する、疾患の進行を減速若しくは遅延させる、又は疾患を予防する等であろう本開示の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象への投与時に、（１）（ｉ）ＷＩＺによって媒介される、又は（ｉｉ）ＷＩＺ活性に関連する、又は（ｉｉｉ）ＷＩＺの（正常又は異常な）活性によって特徴付けられる病態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、予防し、及び／又は改善するのに有効である：（２）ＷＩＺの活性を低下させる、又は阻害するのに有効である；又は（３）ＷＩＺの発現を低下させる、又は阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。別の実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性の生物学的材料、又は培地への投与時に、ＷＩＺの活性を少なくとも部分的に低下させる、又は阻害するのに有効である；又はＷＩＺの発現を少なくとも部分的に低下させる、又は阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
「ＨｂＦ依存性疾患又は障害」は、ＨｂＦタンパク質レベルの調節の影響を直接又は間接的に受ける任意の疾患又は障害を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。更に他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は改善すること（即ち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせる又は止めること）；又は患者が認識し得ないものを含めた、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」、又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発生若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書で使用されるとき、対象は、かかる治療によってかかる対象が生物学的に、医学的に、又はクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るであろう場合に、治療を「必要としている」。
本明細書で使用されるとき、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書には、本開示の様々な列挙される実施形態が記載される。各実施形態において特定される特徴を他の特定される特徴と組み合わせて本開示の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
列挙される実施形態
実施形態１．式（Ｉ’’）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000007
 ［式中、
Figure 2024509625000008
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され、
ここで、ＹがＮ－Ｒ３であるとき、Ｚは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択され、ＺがＮ－Ｒ３であるとき、Ｙは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択されるように、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ－Ｒ３であり、
ここで、Ｙ又はＺのＣＲＹＲ２のＲ２がオキソであるとき、ＲＹは存在せず；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ＲＹは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）並びに－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
実施形態２．式（Ｉ’）を有する実施形態１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000009
 ［式中、
Figure 2024509625000010
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
実施形態３．式（Ｉ）を有する実施形態１及び２のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000011
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
実施形態４．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’が、水素であり；
Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから独立に選択されるか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２が、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
或いは
Ｒ３が、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２が、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎが、０、１、２又は３であり；
ｍが、０、１又は２であり；
ｐが、０又は１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態５．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’が、水素であり；
Ｒ１が、水素であり；
各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロから独立に選択されるか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２が、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
或いは
Ｒ３が、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２が、それが付着している炭素原子と一緒になって、０～１個のさらなるＯヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎが、０、１、２又は３であり、例えば、ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、０、１又は２であり、例えば、ｍが、１又は２であり；
ｐが、０又は１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’が、水素であり；
Ｒ１が、水素であり；
各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立に選択され；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～１回出現するＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～３回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１又は２であり；
ｐが、０又は１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’が、水素であり；
Ｒ１が、水素であり；
各Ｒ２が、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～２回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びフェニルから選択され、例えば、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１又は２であり；
ｐが、１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’が、水素であり；
Ｒ１が、水素であり；
各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、１～２個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、及びフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～２回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１であり；
ｐが、１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態９．式（Ｉａ’’）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
Figure 2024509625000012
実施形態１０．式（Ｉａ’）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024509625000013
実施形態１１．式（Ｉａ）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024509625000014
実施形態１２．式（Ｉｂ’’）の実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024509625000015
実施形態１３．式（Ｉｂ’）の実施形態１～１０及び１２のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024509625000016
実施形態１４．式（Ｉｂ）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024509625000017
実施形態１５．式（Ｉｃ’’）の実施形態１～９及び１２のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000018
 ［式中、
Figure 2024509625000019
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ－Ｆ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であり；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、前出の実施形態のいずれか１つによって定義されている］。
実施形態１６．式（Ｉｃ’）の実施形態１～１０、１２、１３及び１５のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000020
 ［式中、
Figure 2024509625000021
 は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ－Ｆ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であり；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、前出の実施形態のいずれか１つによって定義されている］。
実施形態１７．式（Ｉｃ）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000022
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ－Ｆ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であり；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、前出の実施形態のいずれか１つによって定義されている］。
実施形態１８．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びハロから選択され；
Ｒ２ｃが、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びハロから独立に選択され；
Ｒ２ｆが、水素であり；
或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆが、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
Ｒ６ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｍが、１又は２である、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１９．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆが、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
或いは
Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
ｍが、１又は２である、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２０．Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｃが、水素であり；
Ｒ２ｆが、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～１回出現するＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～３回出現するＲ３ｂで置換されており；
各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、例えば、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｍが、１である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２１．式（Ｉｄ’’）の実施形態１、４～９、１５及び１８～２０のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000023
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２２．式（Ｉｄ’）の実施形態１、２、４～１０、１５、１６及び１８～２１のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000024
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２３．式（Ｉｄ）の実施形態１～１１及び１５～２２のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000025
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２４．式（Ｉｅ’’）の実施形態１、４～９、１２、１５及び１８～２１のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000026
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２５．式（Ｉｅ’）の実施形態１、２、４～１０、１２、１３、１５、１６、１８～２２及び２４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000027
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２６．式（Ｉｅ）の前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024509625000028
 （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１５～２０のいずれか１つによって定義されている）。
実施形態２７．Ｘが、ＣＨである、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２８．Ｘが、Ｎである、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２９．Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ｎが、１である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３０．ｍが、１である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１．Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１回出現するＲ３ａで置換されている、実施形態１～１１、１５～２３及び２７～３０のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３２．Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、及び－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ａから選択される、実施形態１～１１、１５～２３及び２７～３０のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３３．Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており、ここで、各Ｒ３ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３４．Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルが、０～２回出現するフルオロで置換されている、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３５．Ｒ３ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及び
Figure 2024509625000029
 から選択される、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３６．Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；Ｒ２ｃが、水素である、実施形態１５～２８及び３０～３５のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３７．Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及びメチルから独立に選択され；Ｒ２ｃが、水素である、実施形態１５～２８及び３０～３６のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３８．Ｒ２ｂが、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ２ｃが、水素であり；
Ｒ２ｅが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１５～２８及び３０～３６のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３９．Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆが、全て水素である、実施形態１５～２８及び３０～３８のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４０．Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ｎが、１である、実施形態１～１４及び２７～３５のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４１．
Figure 2024509625000030
 が、二重結合である、実施形態１、２、４～１０、１２、１３、１５、１６、１８～２２、２４、２５及び２７～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．
Figure 2024509625000031
 が、単結合である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．
Figure 2024509625000032
Figure 2024509625000033
Figure 2024509625000034
Figure 2024509625000035
Figure 2024509625000036
Figure 2024509625000037
Figure 2024509625000038
Figure 2024509625000039
Figure 2024509625000040
Figure 2024509625000041
Figure 2024509625000042
Figure 2024509625000043
Figure 2024509625000044
Figure 2024509625000045
Figure 2024509625000046
Figure 2024509625000047
Figure 2024509625000048
Figure 2024509625000049
Figure 2024509625000050
Figure 2024509625000051
Figure 2024509625000052
から選択される、実施形態１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４４．薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、前出の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４５．治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
実施形態４６．医薬としての使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４７．それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態４８．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態４９．ＷＩＺタンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５０．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５１．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５２．ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させる方法であって、対象に実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５３．それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５４．それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５５．それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５６．それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を処置する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５７．それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５８．それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
実施形態５９．対象においてＷＩＺタンパク質レベルを低減させる方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
実施形態６０．それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防することにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６１．鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の処置において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６２．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの阻害によって影響を受ける障害を処置又は予防することにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６３．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防することにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６４．ＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６５．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させることにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６６．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビンを誘導する又は促進することに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態６７．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化させることに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態６８．それを必要としている対象の胎児ヘモグロビン発現を増加させることに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態６９．それを必要としている対象のヘモグロビン異常症を治療することに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態７０．それを必要としている対象の鎌状赤血球症を治療することに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態７１．それを必要としている対象のβ－サラセミアを治療することに使用される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態７２．胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７３．ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低減、又は消失によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７４．胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７５．胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７６．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害することにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７７．それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解することにおいて使用するための、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７８．ＷＩＺタンパク質レベルの低減、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態７９．胎児ヘモグロビンの誘導の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態８０．胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態８１．胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療用医薬の製造における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態８２．疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態７８～８１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
実施形態８３．ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解の影響を受ける疾患又は障害の治療における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態８４．胎児ヘモグロビンの誘導、胎児ヘモグロビン産生若しくは発現の再活性化、又は胎児ヘモグロビン発現の増加の影響を受ける疾患又は障害の治療における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態８５．疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態８３又は８４に記載の使用。
実施形態８６．実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の追加の治療用薬剤とを含む、医薬の組み合わせ。
本化合物は、出発材料及び手順の選択に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態で、又はそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオマー混合物など、不斉中心の数に応じた異性体混合物として存在し得る。本開示は、ラセミ混合物、エナンチオ濃縮された混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含め、かかる可能な異性体を全てを含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来技術を用いて分割されてもよい。化合物が二置換又は三置換シクロアルキルを含有する場合、１つ又は複数のシクロアルキル置換基はシス又はトランス配置を有し得る。本開示は、置換シクロアルキル基のシス及びトランス配置並びにそれらの混合物を包含する。全ての互変異性型もまた包含されることが意図される。詳細には、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が２－ピリドンである場合、例えば、カルボニルがヒドロキシとして描かれる互変異性体（例えば、２－ヒドロキシピリジン）が包含される。
薬学的に許容可能な塩
本明細書で使用されるとき、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、詳細には「薬学的に許容可能な塩」が含まれる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩であって、典型的には生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。本開示の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸性塩及び／又は塩基性塩の形成能を有し得る。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成することができる。塩を誘導することのできる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することのできる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成することができる。塩を誘導することのできる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表第１～１２族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導することのできる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩、銅塩、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リジン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩又はトロメタミン塩の形態の化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩である。
同位体標識化合物
本明細書に提供される任意の式はまた、標識されていない形態並びに同位体で標識された形態の化合物も表すことが意図される。同位体標識化合物は、本明細書に提供される式に描かれる構造を有するが、但し、１個以上の原子が、選択の原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物に取り込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。本開示は、本明細書に定義するとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなど、放射性同位体がそれに存在するもの、又は２Ｈ及び１３Ｃなど、非放射性同位体がそれに存在するものを含む。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含めた、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技法において、又は患者の放射活性治療において有用である。詳細には、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来技術によるか、又は添付の実施例及び一般スキーム（例えば、一般スキーム１～５）に記載されるものと類似した方法により、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
本開示の任意の態様の一実施形態では、式（Ｉ’’）、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物中の水素は、それらの通常の同位体存在度で存在する。別の実施形態では、水素は、重水素（Ｄ）が同位体濃縮されており、本開示の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物におけるジヒドロウラシル（ＤＨＵ）又はウラシル部分の水素は、Ｄが濃縮されており、例えば、
Figure 2024509625000053
 である。重水素化ジヒドロウラシル及びウラシル部分は、Ｈｉｌｌ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ，Ｎｏ．２，ｐ．１４３－１４８において記載されているように調製することができる。
更に、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換が、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少又は治療指数の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。このコンテクストでは、重水素は、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。かかる重同位体、特に重水素の濃度は同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、ある特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表される場合、かかる化合物は、指定される各重水素原子について少なくとも３５００（指定される各重水素原子において５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示に係る薬学的に許容可能な溶媒和物には、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯなど、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよいものが含まれる。
本開示の化合物、すなわち、水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、及び（Ｉｅ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、及び（Ｉｅ）の化合物から調製し得る。このような手順は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、及び（Ｉｅ）の化合物を共結晶形成剤と共に結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものを含む。
本明細書に記載される方法は全て、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上特に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例、又は例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に、本開示をより良く描き出すことが意図され、本来特許請求される本開示の範囲に制限を課すものではない。
本開示の１つ又は複数の化合物の任意の不斉中心（例えば、炭素など）は、ラセミ体又はエナンチオ濃縮型、例えば（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。特定の実施形態において、例えば、エナンチオマーの混合物として、各不斉中心は、少なくとも１０％の鏡像体過剰率、少なくとも２０％の鏡像体過剰率、少なくとも３０％の鏡像体過剰率、少なくとも４０％の鏡像体過剰率、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。特定の実施形態において、例えば、エナンチオ濃縮形態では、各不斉中心は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。従って、本開示の化合物は、ラセミ混合物で、又はエナンチオ濃縮形態で、又はエナンチオピュア形態で、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。
本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2024509625000054
 は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を指示している。本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2024509625000055
 は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を指示している。本願の式中、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2024509625000056
 は、共有結合を表しており、ここで結合の立体化学は定義されていない。これは、Ｃ－ｓｐ３上の用語
Figure 2024509625000057
 が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置を含むことを意味する。更に、混合物もまた存在し得る。従って、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体など、エナンチオマーの混合物、及び／又はジアステレオマーの混合物は、本開示に包含される。
誤解を避けるために言えば、任意のＲ基、例えば、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）のＲ２に関して、結合
Figure 2024509625000058
 によって表されるとおり、立体化学が定義されていない化合物構造が描かれる場合、それは、不斉中心が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置のいずれかを有するか、又はこれらの混合物として存在し、及びそのように規定されることを意味する。
従って、本明細書で使用されるとき、本開示の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はそれらの混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のうちの１つの形態又はそれらの混合物であり得る。
結果として得られる立体異性体の混合物はいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
本開示の化合物又は中間体の結果として得られるラセミ体はいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性のある酸又は塩基と得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性のある酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学異性体（エナンチオマー）に分割することができる。詳細には、このように塩基性部分を用いて、例えば、光学活性のある酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸と形成された塩の分別晶出により、本開示の化合物をその光学的対掌体に分割し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
更に、本開示の化合物はまた、その塩を含め、その水和物の形態で得られてもよく、又はその結晶化に用いられる他の溶媒を含み得る。本開示の化合物は、本質的に、又は故意に、薬学的に許容可能な溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る；従って、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本開示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）の分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、例えば、水、エタノールなど、被投与者に無害であることが公知の、製薬分野でよく使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。溶媒和物の存在は、当業者がＮＭＲなど手段で同定し得る。
本開示の化合物は、その塩、水和物及び溶媒和物を含め、本質的に、又は故意に、多型を形成し得る。
作製の方法
本開示の化合物は、有機合成の技術分野の当業者には周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法、又は当業者が認識するようなその変形例と併せて、下記の方法を使用して合成することができる。
一般に、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）及び（Ｉ）の化合物は、下記で提供するスキームによって調製することができる。
一般スキーム１
Figure 2024509625000059
 上記の反応スキームのための出発材料は市販であるか、又は当業者に公知の方法に従って、若しくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本開示の化合物は、下記のように上記の反応スキーム１において調製される。
クロスカップリング反応、例えば、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、適切なリガンド、例えば、ｄｐｐｆ、及び塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下での、式Ｉ－２Ａのボラネイルカップリングパートナー（例えば、９－ＢＢＮによる適当なアルケンのヒドロホウ素化によって調製）とのＩ－１のパラジウム（Ｐｄ）触媒カップリングによって、ステップ１においてクロスカップリングされた生成物Ｉ－３を提供することができ、式中、Ｘは、ＣＨである。ジヒドロウラシル部分を形成させる、アミン又は炭酸塩塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及び極性溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下での、カルボニル等価物、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とのＩ－３の第一級アミド及びアミノ基の環化によって、Ｉ－４を得ることができる（ステップ２）。室温での酸性条件下での保護基（例えば、Ｂｏｃ）の除去は、遊離アミンＩ－５を提供することができる（ステップ３）。次いで、Ｉ－５は、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム酢酸塩の存在下での、適当なアルデヒドによる還元的アミノ化（ステップ４－ｉ）によって；代わりに、アミン又は炭酸塩塩基及び極性溶媒、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下での、適当なハロゲン化アルキル、メシレート、トシレート又はトリフレートによるアルキル化反応（ステップ４－ｉｉ）によって；代わりに、Ｒ３がそれが付着している窒素と共にアミドを形成するとき、適当なカルボン酸、活性化剤、例えば、ＨＡＴＵ、及び塩基、例えば、ＤＩＰＥＡによる化合物のアミドカップリング反応（ステップ４－ｉｉｉ）によって；或いは代わりに、Ｒ３がそれが付着している窒素と共にアミド又はスルホンアミドを形成するとき、適当な塩化アシル又は塩化スルホニル及び塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡによるアシル化又はスルホニル化反応（ステップ４－ｉｖ）によって、Ｉ－６に変換することができる。
一般スキーム２
Figure 2024509625000060
 上記の反応スキームのための出発材料は市販であるか、又は当業者に公知の方法に従って、若しくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本開示の化合物は、下記のように上記の反応スキーム２において調製される。
クロスカップリング反応、例えば、有機溶媒、例えば、トルエン、及び水、ホスフィンリガンド、例えば、ＲｕＰｈｏｓ又はＸｐｈｏｓ、及び塩基、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下での式ＩＩ－２Ｂのトリフルオロボレート（カリウム塩）カップリングパートナーとのＩ－１のパラジウム（Ｐｄ）触媒カップリングは、ステップ１においてクロスカップリングされた生成物Ｉ－３を提供することができ、ここで、Ｘは、Ｎである。この様式で調製したような化合物Ｉ－３は、一般スキーム１、ステップ２～４の方法によって式Ｉ－６の化合物に変換することができる。
一般スキーム３
Figure 2024509625000061
 一般スキーム３において、式Ｉ－６又はＩ－７の化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエン中（例えば、室温にて）、又はＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの存在下で酸化条件、例えば、ＭｎＯ２に供して、式ＩＩＩ－１（すなわち、Ｚ＝Ｈであるとき、式（Ｉ’））の化合物を生成し、それに続く、Ｚが窒素保護基、例えば、ＤＭＢであるとき、任意選択の脱保護ステップを行い、式ＩＩＩ－２（すなわち、式（Ｉ’））の化合物を得る。
一般スキーム４
Figure 2024509625000062
 一般スキーム４において、式Ｉ－６の化合物は、適切な窒素保護基（Ｚによって表される）、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、ＤＭＢで最初に保護され、それに続いて、クライゼン縮合（ステップ２）及びそれに続くセレン化／酸化／除去シークエンス（ステップ３）を行い、式ＩＶ－２の化合物を得る。式ＩＶ－２の化合物は、加水分解、それに続く銅触媒脱カルボキシル化を受け、式Ｉの化合物Ｖ－３が得られる。それに続く、例えば、酸性条件下での脱保護、及び加熱によって、式ＩＩＩ－２（すなわち、式（Ｉ’））の化合物が得られる。
一般スキーム５
Figure 2024509625000063
 一般に、式（Ｉ’’）の化合物は、一般スキーム１と同様の様式で調製することができる。中間体Ｖ－２Ａ、Ｖ－３、Ｖ－４及びＶ－５について、Ｚ及びＹの１つのみは、請求項１によって定義されるようにＮ－Ｂｏｃ又はＮ－Ｈでよい。
スキーム１～５について、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ及びｐは、特に、実施形態１～４３のいずれか１つによって本明細書に定義されている通りである。
さらなる実施形態では、式（Ｘ－１）の化合物又はその塩を提供する
Figure 2024509625000064
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－ＲＮから選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－ＲＮから選択され；
ここで、ＹがＮ－ＲＮであるとき、Ｚは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択され、ＺがＮ－ＲＮであるとき、Ｙは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択されるように、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ－ＲＮであり、
ここで、Ｙ又はＺのＣＲＹＲ２のＲ２がオキソであるとき、ＲＹは存在せず；
ＲＹは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基（ＰＧ）（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
一実施形態では、ＲＹは、水素である。
一実施形態では、窒素保護基ＰＧは、酸に不安定な保護基である。
一実施形態では、窒素保護基ＰＧは、Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
さらなる実施形態では、式（Ｘ）の化合物又はその塩を提供する
Figure 2024509625000065
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基（ＰＧ）（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１である］。
一実施形態では、窒素保護基ＰＧは、酸に不安定な保護基である。
一実施形態では、窒素保護基ＰＧは、Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
一実施形態では、式（Ｘ－１）又は（Ｘ）の化合物の塩は、ＨＣｌ及びＴＦＡ塩から選択される。
さらなる実施形態では、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド又はその塩を提供する。
さらなる態様において、本開示は、
１）クロスカップリング条件下で式Ｉ－１の臭化アリールと、式Ｉ－２Ａ、Ｖ－２Ａ又はＩＩ－２Ｂのボラネイルカップリングパートナーとをカップリングして、本明細書に定義されているような式Ｉ－３）又はＶ－３の化合物を得るステップ
を含む、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
ステップ１のボラネイルカップリングパートナーは、例えば、９－ＢＢＮによる前駆体アルケンのヒドロホウ素化によって任意選択で調製し得る。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについてのクロスカップリング反応条件は、ホスフィンリガンド、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＲｕＰｈｏｓ又はＸｐｈｏｓ、及び塩基、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下での、適切な溶媒、例えば、トルエン、水、又はこれらの混合物の存在下でのＰｄ触媒の使用が関与する。
上記のプロセスの一実施形態では、
２）式Ｉ－３又はＶ－３の化合物中のアミド部分と式Ｉ－３又はＶ－３の化合物中のアミン部分とを分子内環化させて、本明細書に定義されているような式Ｉ－４又はＶ－４の化合物を得る；
３）例えば、酸性条件下で式Ｉ－４又はＶ－４の化合物を脱保護して、本明細書に定義されているような式Ｉ－５又はＶ－５の化合物を得る；
４－ａ）還元的アミノ化条件下で式Ｉ－５又はＶ－５の化合物を反応させて、本明細書に定義されているような式Ｉ－６又はＶ－６の化合物を得るか；或いは
４－ｂ）アルキル化条件下で式Ｉ－５又はＶ－５の化合物を反応させて、本明細書に定義されているような式Ｉ－６又はＶ－６の化合物を得るか；或いは
４－ｃ）アミドカップリング条件下で式Ｉ－５又はＶ－５の化合物を反応させて、本明細書に定義されているような式Ｉ－６又はＶ－６の化合物を得るか；或いは
４－ｄ）アシル化又はスルホニル化条件下で式Ｉ－５又はＶ－５の化合物を反応させて、本明細書に定義されているような式Ｉ－６又はＶ－６の化合物を得る
さらなるステップを提供する。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについての環化条件は、アミン又は炭酸塩塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、及び極性溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下での、有機カップリング試薬、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の使用が関与する。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについての還元的アミノ化条件は、対応するアルデヒド、適切な水素化物試薬、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦの使用が関与し、反応は室温（ｒ．ｔ．）にて行われる。反応物は、室温を超える温度に任意選択で加熱し得る。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについてのアルキル化反応条件は、適切な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、又は炭酸塩塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、極性溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下での対応するハロゲン化アルキル、メシレート、トシレート又はトリフレートの使用が関与し、反応は、適切な温度、例えば、室温から１００℃、例えば、８０℃にて、任意選択で、マイクロ波下で行われる。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについてのアミドカップリング反応条件は、対応するカルボン酸、活性化剤、例えば、ＨＡＴＵ、適切な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦの使用が関与し、反応は、適切な温度、例えば、室温にて、適切な時間、例えば、１２時間行われる。
上記の工程ステップ又は下記のいずかについてのアシル化又はスルホニル化反応条件は、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭの存在下での対応する塩化アシル又は塩化スルホニル及び塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの使用が関与し、反応は、適切な温度、例えば、室温にて行われる。
さらなる実施形態では、一般スキーム１～５のいずれかによる遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）又は（Ｉ）、及びそのサブ式の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
本明細書に定義されているような式（Ｘ－１）、（Ｘ）及び（Ｉ）－１の化合物、すなわち、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミドは、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、及び（Ｉｅ）の化合物の調製において有用である。このように、一態様において、本開示は、式（Ｉ）－１、（Ｘ－１）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその塩に関する。別の態様において、本開示は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物の製造における式（Ｉ）－１、（Ｘ－１）若しくは（Ｘ）の化合物、又はその塩の使用に関する。本開示は、本方法の任意の変形例を更に含み、ここではその任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが行われるか、又は出発材料が反応条件下でインサイチューで形成されるか、又は反応成分が、その塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で使用される。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と一緒になった本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者には公知であろうとおり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照のこと）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、色素、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるものなどの、薬学的に許容可能な担体を少なくとも２つ含む。本開示の目的上、特に指示されない限り、溶媒和物及び水和物は、概して組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は無菌である。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与等、特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本開示の医薬組成物は、固体形態（限定なしに、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、散剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定なしに、溶液、懸濁液又はエマルションを含む）で構成されてもよい。本医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供されることができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤等を含有することができる。
典型的には、本医薬組成物は、活性成分を以下のうちの１つ以上と併せて含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色料、香味料及び甘味料。
ある実施形態において、本医薬組成物は、活性成分のみを含むカプセルである。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法に従いフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル、溶液又は固体分散体の形態の有効量の本開示の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野において医薬組成物の製造に関して公知の任意の方法により調製され、かかる組成物は、医薬品的にエレガントで美味な製剤をもたらすため、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し得る。そうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は素錠であるか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長時間の持続作用をもたらすため、公知の技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用向けの製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
ある種の注射用組成物は、水性等張液又は懸濁液であり、及び坐薬は、有利には、脂肪性エマルション又は懸濁液から調製される。前記組成物は無菌であってもよく、及び／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝剤などの補助剤を含有してもよい。加えて、これはまた、他の治療上価値のある物質も含有し得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒又はコーティング方法に従い調製され、活性成分を約０．１～７５％含有するか、又は約１～５０％含有する。
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒が含まれる。例えば、経皮的装置は、裏当て部材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバ、任意選択で化合物を宿主の皮膚に長時間にわたって制御された所定の速度で送達するための速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯材料の形態である。
局所適用、例えば、皮膚及び眼への適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤、例えば、エアロゾルによる送達用などが挙げられる。かかる局所送達システムは、詳細には、皮膚適用、例えば、皮膚癌の治療用、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防用途に適切となり得る。従ってこれらは、当該技術分野において周知の化粧品製剤を含めた局所製剤での使用に特に適している。これは、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝剤及び保存剤を含有し得る。
本明細書で使用されるとき、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内適用にも関し得る。これは、好都合には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との、混合された成分粒子のいずれかとして）、又は好適な噴射剤の使用を伴う又は伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁で送達され得る。
遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の式式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物は、例えば実施例に提供するとおりのインビトロ試験で示されるとおりの、価値のある薬理学的特性、例えば、ＷＩＺ調節特性又はＷＩＺ分解特性又はＨｂＦ誘導特性を呈し、従って治療法に、又は研究用化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
開示される化合物の追加的な特性としては、本明細書に記載される生物学的アッセイで良好な効力を示すこと、好都合な安全性プロファイル、及び好都合な薬物動態特性を有することが挙げられる。
疾患及び障害
本開示の一実施形態では、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低減し、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効である、本開示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本開示の化合物を使用して、本明細書の下記に記載されている疾患又は障害の１つ若しくは複数を処置することができる。一実施形態では、疾患又は障害は、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低減及び／又は胎児ヘモグロビンタンパク質発現レベルの誘導によって影響を受ける。別の実施形態では、疾患又は障害は、ヘモグロビン異常症、例えば、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ－サラセミアを含めたβヘモグロビン異常症である。
使用の方法
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低減し、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に関する上記の実施形態及び本明細書の下記における実施形態の全ては、
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低減し、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法における使用のための、本開示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩；
上記の本開示による疾患又は障害の処置において使用するための、本開示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩；
上記の本開示による疾患又は障害の処置における、本開示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用；及び
上記の本開示による疾患又は障害の処置において使用するための、本開示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物
に対して等しく適用可能である。
ＷＩＺ調節剤又は分解剤としてのそれらの活性を考慮して、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、及び（Ｉｅ）の化合物は、遊離又は薬学的に許容される塩の形態で、例えば、血液障害、例えば、遺伝性血液障害、例えば、鎌状赤血球症、又はβ－サラセミアにおいて見られるような、ＷＩＺタンパク質発現レベルの調節、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低減、又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の誘導によって処置し得る状態の処置において有用である。一態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させる方法を提供し、この方法は、対象に式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置する方法を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
一実施形態では、重症型又は中間型β－サラセミアは、輸血に依存するか否かに関わらず、β－グロビンの欠乏及び表現型上のβ－サラセミア合併症を結果として生じさせるホモ接合型ヌル又は化合物ヘテロ接合性突然変異の結果である。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させる方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を処置する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置する方法において使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を提供し、この方法は、対象に治療的有効量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。
ある実施形態において、重症型又は中間型β－サラセミアは、輸血に依存するか否かに関わらず、β－グロビンの欠乏及び表現型上のβ－サラセミア合併症を結果として生じさせるホモ接合型ヌル又は化合物ヘテロ接合性突然変異の結果である。
投薬量
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍｇの１つ又は複数の活性成分、又は約１～５００ｍｇ又は約１～２５０ｍｇ又は約１～１５０ｍｇ又は約０．５～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療下の障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。
上記に引用される投薬量特性は、インビトロ及びインビボ試験で、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出した臓器、組織及びその標本を使用して実証可能である。本開示の化合物は、インビトロでは、溶液、例えば、水溶液の形態で適用することができ、インビボでは、経腸的、非経口的のいずれか、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。インビトロでの投薬量は、約１０－３モル～１０－９モルの範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本開示に係る化合物の活性は、本実施例に記載されるインビトロ方法によって判定することができる。
組み合わせ療法
別の態様において、本開示は、療法の中で同時に、個別に又は逐次的に使用するための、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の追加の治療用薬剤とを含む医薬の組み合わせを提供する。ある実施形態において、追加の治療用薬剤は、ヒドロキシウレアなどの骨髄抑制剤である。
組み合わせ療法は、主題の化合物を他の生物学的に活性な成分（限定はされないが、第２の異なる抗新生物剤又はＨｂＦ若しくは別の癌標的を標的とする治療用薬剤など）及び非薬物療法（限定はされないが、手術又は放射線治療など）と更に組み合わせた投与を含む。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本願の化合物の効果を増強する能力のある化合物と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物は、１つ以上の他の治療用薬剤と同時に投与されても、又はその前若しくは後に投与されても、いずれであってもよい。本開示の化合物は、個別に、同じ若しくは異なる投与経路により投与されてもよく、又は他方の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。治療用薬剤は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性がある又は治療活性を増強する化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。従って、一実施形態において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ’’）、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ’’）、式（Ｉａ’）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ’’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ’’）、式（Ｉｃ’）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ’’）、式（Ｉｄ’）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ’’）、式（Ｉｅ’）又は式（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の追加的な治療活性薬剤とを含む組み合わせを提供する。
一実施形態では、本開示は、治療における同時、別々又は逐次使用のための合わせた調製物として、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、及び少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態では、治療は、ＷＩＺによって調節される疾患又は状態の処置である。合わせた調製物として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、及び他の治療剤、又は別々の形態、例えば、キットの形態での、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）の化合物、及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本開示は、２つ若しくはそれより多い別々の医薬組成物を含むキットを提供し、それらの少なくとも１つは、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）、若しくは（Ｉｅ）を含有する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトル、又は分割フォイルパケットを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために典型的には使用されるようなブリスターパックである。
本開示のキットを使用することにより、異なる剤形、例えば経口と非経口とを投与し得るか、個別の組成物を異なる投薬間隔で投与し得るか、又は個別の組成物を互いに対して用量設定し得る。服薬コンプライアンスを支援するため、本開示のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
本開示の組み合わせ療法では、本開示の化合物と他の治療用薬剤とは、同じ又は異なる製造者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。更に、本開示の化合物と他の療法薬とは、（ｉ）医師への組み合わせ生成物のリリース前に（例えば、本開示の化合物と他の治療用薬剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導下で）投与直前に；（ｉｉｉ）患者自身により、例えば、本開示の化合物及び他の治療用薬剤の逐次投与中に、組み合わせ療法として一体化されてもよい。
化合物の調製
以下の説明中、示される式の置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容されることが理解される。
また、当業者には、以下に説明されるプロセス中、中間化合物の官能基が好適な保護基によって保護される必要があり得ることも理解されるであろう。かかる官能基としては、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが挙げられる。
保護基は、当業者に周知の、且つ本明細書に記載されるとおりの標準的な技法に従い付加又は除去し得る。保護基の使用については、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に詳細に記載されている。
保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂又は２－クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
以下の反応スキームは、本開示の化合物を作製する方法を説明する。当業者であれば、同様の方法によるか、又は当業者に公知の方法によってこれらの化合物を作製可能であろうことが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、その他の商業的販売業者などの供給元から入手されてもよく、又は当業者に公知の情報源に従い合成されてもよく、又は本開示に記載されるとおり調製されてもよい。
分析方法、材料、及び計器
特に注記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受領したまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に注記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ＭＨｚ分光計のいずれかで入手した。スペクトルはｐｐｍ（δ）単位で提供し、結合定数Ｊはヘルツ単位で報告する。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用した。化学シフトは、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又はＮＭＲスペクトルデータに指示するとおりの他の溶媒との相対的なｐｐｍ単位で報告する。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解させる。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を用いて生成した。
質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を使用して収集した；報告される全ての質量は、特に記録されない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。試料は、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用してカラムに直接注入した。分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；５５℃（カラム温度）；溶媒Ａ：水中０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０４％ギ酸；グラジエント９５％溶媒Ａ ０から０．１０分まで；９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ ０．１０から０．５０分まで；２０％溶媒Ａから５％溶媒Ａ ０．５０から０．６０分まで；５％溶媒Ａに保持 ０．６分から０．８分まで；５％溶媒Ａから９５％溶媒Ａ ０．８０から０．９０分まで；及び保持９５％溶媒Ａ ０．９０から１．１５分までで実施する。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
９－ＢＢＮ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ｂｒ 幅広線
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ （ＤＩＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン又は１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０ ５０％効果濃度
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 七重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
ｇ グラム
ｇ／ｍｉｎ グラム毎分
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＰＡ （ｉＰｒＯＨ） イソプロピルアルコール

Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モル濃度
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラメトキシベンジル
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｂｆ 丸底フラスコ
ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲｕＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン
ｓ 一重線
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳｎＢｕ３ トリブチルスズ
ｔ 三重線
ｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ（ＮＥｔ３） トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフリン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
Ｔｓ トシル
ｔｔ 三重線の三重線
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ又はｕＷ マイクロ波
中間体の調製
カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの調製。
Figure 2024509625000066
 ステップ１．（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボレート
カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケークを収集し、乾燥させ、（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボレート（４．３ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗製物を、他の精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５－８．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート。
（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボレート（４．３ｇ、粗製物）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート（１．１ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗材料を、他の精製を伴わずに次のステップにおいて使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
上記の方法によって調製したさらなるホウ酸塩：
下記の表におけるホウ酸塩は、ステップ１において適当な市販の出発材料を使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの方法によって調製した。
（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩の調製。
Figure 2024509625000068
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２．３７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．８５ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて９０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。完了した後、反応物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．２。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ホルミル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
撹拌した塩化オキサリル（１．６２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、－７８℃にてＤＭＳＯ（２．７１ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で滴下で加えた。反応混合物を－７８℃にて１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、－７８℃にて滴下で加えた。反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（８．９３ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、室温に温めた。反応物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてＤＡＳＴ（２．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。完了した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．９。
ステップ４．（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、６．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。完了した後、混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩（０．５０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．１。
（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－メチルピペラジン塩酸塩の調製。
Figure 2024509625000069
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート［米国特許出願公開第２０１９／１４４４４４号明細書、２０１９、Ａ１を参照されたい］（０．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．０８９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、０℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて１４時間撹拌した。完了した後、反応物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。
ステップ２．（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－メチルピペラジン塩酸塩
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、０℃にてＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。完了した後、混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－メチルピペラジン塩酸塩（０．１６ｇ、粗製物）を得た。
（Ｒ）－１－イソブチル－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩の調製。
Figure 2024509625000070
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（３．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．３。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－イソブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４８６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．１
ステップ３．（Ｒ）－１－イソブチル－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩
撹拌したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３９２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｒ）－１－イソブチル－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩（０．３ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．１。
下記の表におけるホウ酸塩は、ステップ１において適当な市販のピペラジンを使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの方法によって調製した。
実施例１．１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000075
ステップ１：３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリル
炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（０．３７８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オレンジ色の懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリルを白色の固体（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８７％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１。
ステップ２：３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド
硫酸（４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリル（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）溶液に室温にて滴下で加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、１０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水、それに続いてジエチルエーテルで３回洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１．１７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを窒素で１５分間パージし、次いで、９－ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、４．０７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を８０℃にて３．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。
ｂ）パートａからの反応混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（５１８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を含有するバイアルにシリンジによって加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を６０℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１ａ）
炭酸セシウム（６０７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５０４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を蓋をしたバイアルにおいて９０℃にて２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、７１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ），１．２２－１．０７（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
ステップ５：１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（実施例１ｂ）
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、粗１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２１５ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。試料をＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．３５（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
ステップ６．１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１）
トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（１７．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８．８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて６０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのトリフルオロ酢酸塩（１６．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
下記の表における化合物は、ステップ６において適当な市販のアルデヒドを使用して、実施例１の方法によって調製した。
実施例１３．１－（５－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000081
ステップ１．１－（５－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２，２，２－トリフルオロエチルメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて３６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を逆相ＨＰＬＣ：ＡＴＬＡＮＴＩＳ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、Ａ＝水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＭｅＣＮ、流量：２０ｍＬ／分によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２４％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４．１－（５－（（１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000082
ステップ１．１－（５－（（１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホニルクロリド（０．００７４ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホニルクロリド（０．００７４ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのトリフルオロ酢酸塩（６．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，８Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１５．１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び実施例１６．１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000083
ステップ１．ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾燥ｔ－ＢｕＯＫ（１．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、次いで、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを窒素で１５分間パージし、次いで、９－ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１４．０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、混合物を８０℃にて３．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。
ｂ）パートａからの反応混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を含有するバイアルにシリンジによって加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を９０℃にて１４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、６９％収率）をシス（主要）及びトランス（微量）異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．６。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＤＩ（１．３９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって最初に精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって再精製した：移動相：Ａ＝水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、カラム：ＪＵＰＩＴＥＲ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、４．０μ。生成物を含有する画分を濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６３３、２９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．１。
ステップ４．１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの溶液（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に滴下で加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液を加えることによって塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をシス（主要）及びトランス（微量）異性体の混合物として得た。異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２５０ＭＭ×２０ＭＭ×５ミクロン、移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、１：１中の０．１％ＤＥＡ、（Ｂ）、流量；１５ＭＬ、均一濃度：７５（Ａ）：２５（Ｂ）、賦形剤：エタノール－８ＭＬ、注入量－０．５ＭＬ、操作時間－２８分。収集した画分を減圧下で濃縮して、
化合物１：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３５％）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１；ＨＰＬＣ：（６．０３分）
化合物２：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１５％）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．２；ＨＰＬＣ：（７．２０分）
を得た。
ステップ５．
従前のステップにおいて分離した異性体は、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルバルデヒドを使用して、実施例１、ステップ６の条件と別々に処理し、それぞれの生成物を得た。
実施例１５．１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝２８．３，１４．９Ｈｚ，８Ｈ），１．５５－１．２７（ｍ，７Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１６．１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，５Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１７．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024509625000084
実施例１、ステップ３～４の方法によって、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレートから調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１８．１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000085
 実施例１、ステップ５の方法によって実施例１７から調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１９．１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000086
 実施例１、ステップ６の方法によって実施例１８から調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄｔ，Ｊ＝２９．２，１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝１２．０，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例２０．１－（５－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000087
 アセトアルデヒドを使用して実施例１、ステップ６の方法によって実施例１８から調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，５Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例２１．１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000088
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）懸濁液に、室温にてＣｓ２ＣＯ３（５７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレート（２６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（１８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．２。
ステップ３．１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１３０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
ステップ４．１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（１２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１４．２，１３．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
下記の表における化合物は、ステップ４において適当な市販のアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製した。
下記の表における化合物は、ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート［ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１６，１１，２６４０－２６４８を参照されたい］及びステップ４において適当な市販のアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製した。
下記の表における化合物は、ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート［ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１６，１１，２６４０－２６４８を参照されたい］及びステップ４において適当な市販のアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製した。
実施例３２．（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000093
ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６を参照されたい］及びステップ４においてイソブチルアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３３．（Ｒ）－１－（５－（（４－イソブチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000094
ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６を参照されたい］及びステップ４においてイソブチルアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３４．（Ｒ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000095
ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてイソブチルアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３５．（Ｓ）－１－（５－（（３－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000096
ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてアセトアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３６．（Ｓ）－１－（５－（（３－エチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000097
 ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｐｄ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３７．（Ｓ）－１－（５－（（３－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000098
 ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてアセトアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３８．（Ｓ）－１－（５－（（３－イソプロピル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000099
 ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．４９－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．５，１２．４，８．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．７Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例３９．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
Figure 2024509625000100
 ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例４０．１－（５－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000101
 実施例２１、ステップ３の方法によって実施例３９から調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例４１．１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000102
 実施例２１、ステップ４の方法によって実施例４０から調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．６６（ｍ，７Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．８８（ｍ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例４２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024509625000103
 実施例１ａの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例４３．１－（５－（ピペリジン－３－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000104
 実施例１ｂの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例４４．１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000105
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６２（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４５．１－（５－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000106
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、ステップ６においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４６．１－（５－（（１－イソブチルピペリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000107
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、イソブチルアルデヒドを、ステップ６においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｔｄ，Ｊ＝３０．３，１４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４７．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024509625000108
 実施例１ａの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
実施例４８．１－（５－（ピロリジン－３－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000109
 実施例１ｂの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例４９．１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピロリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000110
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝２３．６，１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例５０．１－（５－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000111
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、ステップ６においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例５１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）アゼパン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024509625000112
 実施例１ａの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンアゼパン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｐ，Ｊ＝１４．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，９Ｈ），１．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．７，１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例５２．１－（５－（アゼパン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000113
 実施例１ｂの方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンアゼパン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２９．３，１３．５，１０．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５３．１－（５－（（１－メチルアゼパン－４－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000114
 実施例１の方法を使用して調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンアゼパン－１－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、ステップ６においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１８．７，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｄｑ，Ｊ＝１８．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝４４．１Ｈｚ，５Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５４及び５５．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2024509625000115
 実施例１ａの方法を使用して３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミドから調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチレン－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ステップ３ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、２５０ＭＭ×２１．２ＭＭ×５ミクロン、移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、１：１中の０．１％ＨＣＯＯＨ、（Ｂ）、流量；１５ＭＬ、均一濃度：６０（Ａ）：４０（Ｂ）。収集した画分を減圧下で濃縮し、
実施例５４（主要な生成物）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２；キラルＨＰＬＣ：（１２．５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄｐ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１１Ｈ）．
実施例５５（微量な生成物）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：３５５．２；キラルＨＰＬＣ：（１４．１分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１５－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１０．５，３．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない
を得た。
実施例５６．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000116
 実施例１ｂ、ステップ５の方法を使用して実施例５から調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例５７．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000117
 実施例１ｂ、ステップ５の方法を使用して実施例５５から調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例５８．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000118
 実施例１、ステップ６の方法を使用して実施例５６から調製したが、ここで、１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１５．９Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例５９．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000119
 実施例１、ステップ６の方法を使用して実施例５７から調製したが、ここで、１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６０．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000120
 実施例１４の方法を使用して実施例５６から調製したが、ここで、１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに使用し、メタンスルホニルクロリドを、プロパン－２－スルホニルクロリドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６１．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（メチルスルホニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000121
 実施例１４の方法を使用して実施例５７から調製したが、ここで、１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、３－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの代わりに使用し、メタンスルホニルクロリドを、プロパン－２－スルホニルクロリドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６２．１－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000122
 実施例２１の方法によって調製したが、ここで、アセトアルデヒドを、ステップ４においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３．１－（５－（（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Figure 2024509625000123
 実施例２１、ステップ４の方法によって実施例４０から調製したが、ここで、パラホルムアルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例６４．（Ｒ）－１－（５－（（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000124
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）懸濁液に、室温にてＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６を参照されたい］（１．１２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．０。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（４９５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６２１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．１。
ステップ３．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１３０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２。
ステップ４．（Ｒ）－１－（５－（（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に－２０℃にて加えた。塩化アセチル（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－２０℃にて２０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、（Ｒ）－１－（５－（（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝３０．９，６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例６５．（Ｒ）－１－（５－（（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000125
 実施例２１、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝３０．７，１４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６６．（Ｒ）－１－（５－（（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000126
 実施例２１、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、アセトアルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６７．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000127
 実施例２１、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000128
実施例２１、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、オキセタン－３－カルバルデヒドを、シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，６．１，３．９Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例６９．（Ｒ）－１－（５－（（４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000129
 炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、（Ｒ）－１－（５－（（４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．２１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，９Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例７０．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000130
 実施例６９の方法によって調製したが、ここで、２－ブロモ－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンを、ヨウ化イソプロピルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝３２．３，１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７１．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000131
 実施例６４の方法によって調製したが、ここで、メタンスルホニルクロリドを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例７２．（Ｒ）－１－（５－（（４－（エチルスルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000132
 実施例６４の方法によって調製したが、ここで、エタンスルホニルクロリドを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７３．（Ｒ）－１－（５－（（４－（イソプロピルスルホニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
プロパン－２－スルホニルクロリドを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７４．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000133
 実施例６４の方法によって調製したが、ここで、ピロリジン－１－スルホニルクロリドを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用し、ステップ４を室温にて行った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔｔ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７５．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000134
 実施例６４の方法によって調製したが、ここで、ピロリジン－１－カルボニルクロリドを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用し、ステップ４を室温にて行った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７６．（Ｒ）－Ｎ－シクロペンチル－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2024509625000135
 実施例６４の方法によって調製したが、ここで、イソシアナトシクロペンタンを、ステップ４において塩化アセチルの代わりに使用し、ステップ４を室温にて行った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８，７．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例７７．（Ｒ）－１－（５－（（４－シクロブチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000136
 （Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、二塩化ジブチルスズ（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて３時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、フェニルシラン（６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を蓋をしたバイアルにおいて８０℃にて３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料は、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥し、（Ｒ）－１－（５－（（４－シクロブチル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色の固体（１８ｍｇ、０．０４ミリモル、２１％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例７８．（Ｒ）－１－（５－（（２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000137
 実施例７７の方法によって調製したが、ここで、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを、シクロブタノンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，５Ｈ）．
実施例７９．１－（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000138
 実施例７７の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、アセトンを、シクロブタノンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例８０．１－（５－（（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000139
 実施例７７の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝３７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例８１．１－（５－（（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000140
 実施例７７の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを、シクロブタノンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，５Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８２．（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000141
 実施例７７の方法によって調製したが、ここで、（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、オキセタン－３－オンを、シクロブタノンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝２０．６，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３．１－（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000142
 実施例６４、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、メタンスルホニルクロリドを、塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例８４．１－（５－（（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000143
 実施例６４、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、プロパン－２－スルホニルクロリドを、塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例８５．１－（５－（（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000144
 実施例６４、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、塩化イソブチリルを、塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例８６．（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000145
 ステップ１においてカリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてオキセタン－３－カルバルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８７．（Ｒ）－１－（５－（（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000146
 ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８８．（Ｒ）－１－（５－（（２－エチル－４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000147
 ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてイソブチルアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例８９．（Ｒ）－１－（５－（（２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000148
 ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例９０．（Ｒ）－１－（５－（（４－イソブチル－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000149
 ステップ１においてカリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてイソブチルアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，１２Ｈ）．
実施例９１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024509625000150
 ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例９２．１－（５－（（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000151
 ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート、及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
実施例９３．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2024509625000152
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例９４．１－（５－（（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000153
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）．
実施例９５．１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000154
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．０，１４．０，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９６．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2024509625000155
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例９７．１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000156
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（３，１Ｈ），２．８８（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８．１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000157
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．０，１４．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．１，１１．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９９．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2024509625000158
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１００．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000159
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～３の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝４．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１０１．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000160
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０２．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000161
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）トリフルオロボレートを使用して実施例２１、ステップ１～３の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換によって観察されない。
実施例１０３．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000162
 ステップ１においてカリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）トリフルオロボレート及びステップ４においてパラホルムアルデヒドを使用して実施例２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝４４．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０４．１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（メチルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000163
 実施例６４、ステップ４の方法によって調製したが、ここで、１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、（Ｒ）－１－（５－（（２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、メタンスルホニルクロリドを、塩化アセチルの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．１９（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０５．１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000164
 ステップ１．１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
実施例２１、ステップ１～３の方法によって調製したが、ここで、カリウム（（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．８。
ステップ２．１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＨＣＯＯＨを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ， １Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０６．１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000165
 実施例２１の方法によって調製したが、ここで、カリウム（（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、ステップ４においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０７．１－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000166
 実施例２１の方法によって調製したが、ここで、カリウム（（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを、ステップ４においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．０７（ｍ，８Ｈ）．
実施例１０８．１－（５－（（（２Ｒ，６Ｓ）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000167
 実施例２１の方法によって調製したが、ここで、カリウム（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの代わりに使用し、パラホルムアルデヒドを、ステップ４においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１０９．１－（５－（（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000168
 実施例２１の方法によって調製したが、ここで、カリウム（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレートの代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドを、ステップ４においてシクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１０．（Ｒ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000169
 実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製したが、ここで、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ボレートを、ステップ１においてカリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１１．（Ｓ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000170
 実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製したが、ここで、カリウム（Ｓ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ボレートを、ステップ１においてカリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１１２．（Ｓ）－１－（５－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000171
 実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製したが、ここで、カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボレートを、ステップ１においてカリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．２，５．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１１３．１－（５－（（４－イソブチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000172
 実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製したが、ここで、カリウムトリフルオロ（（４－イソブチル－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ボレートを、ステップ１においてカリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１１４．（Ｒ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000173
 実施例２１、ステップ１～２の方法によって調製したが、ここで、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ボレートを、ステップ１においてカリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｑｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７６（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１５．（Ｒ）－１－（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000174
 ステップ１．（Ｒ）－３－（（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド
３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びカリウム（Ｒ）－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート（０．６２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール（６ｍＬ）溶液及び炭酸セシウム水溶液（１．５Ｍ、１．５ｍＬ）を、混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てることによって脱気した。ｃａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンでさらに１分脱気した。混合物を９０℃にて１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の７～８％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、（Ｒ）－３－（（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
ステップ２．（Ｒ）－１－（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－（（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、（Ｒ）－１－（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｄ，Ｊ＝５６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝２５．９，１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，１１．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１６．（Ｒ）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000175
 ステップ１．３－（（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド
３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）溶液を、混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃にて１４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗材料をＤＣＭ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、３－（（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１。
ステップ２．１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炭酸セシウム（５．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、３－（（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９５℃にて６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．８。
ステップ３．３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炭酸セシウム（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．９。
ステップ４．３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－カルバルデヒド
四酸化オスミウム（ｔ－ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．７９ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－ビニルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－カルバルデヒド（０．２５ｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２。
ステップ５．（Ｒ）－３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オン（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、二塩化ジブチルスズ（１５８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌し、フェニルシラン（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃にて１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗（Ｒ）－３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．３。
ステップ６．（Ｒ）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１０％ＴｆＯＨのＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、（Ｒ）－３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。次いで、反応混合物を７０℃にて３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、（Ｒ）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１７．（Ｒ）－１－（５－（（３－（メトキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000176
 実施例１１６、ステップ５～６の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－１－メチルピペラジン［米国特許出願公開第２０１４／３２３４６３号明細書、２０１４、Ａ１を参照されたい］を、ステップ５において（Ｒ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１１８．（Ｒ）－１－（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000177
 実施例１１６、ステップ５～６の方法によって調製したが、ここで、（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－１－メチルピペラジンを、ステップ５において（Ｒ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オンの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１９．１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000178
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
炭酸セシウム（０．３０３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．５。
ステップ２．３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１１０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２。
ステップ３．１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビピリジン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．３。
ステップ４．１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１０％ＴｆＯＨのＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．０１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．５２（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１２０．（Ｒ）－１－（５－（（４－シクロプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000179
 実施例１１９、ステップ５～６の方法によって調製したが、ここで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを、ステップ１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．５８（ｍ，４Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１２１及び１２２．１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000180
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート
トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１４時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ラセミのｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．３。
異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ＭＭ×２１ＭＭ×５ミクロン、移動相：ヘキサン（Ａ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、１：１中の０．１％ＨＣＯＯＨ、（Ｂ）、流量；１５ＭＬ、均一濃度：６０（Ａ）：４０（Ｂ）。収集した画分を減圧下で濃縮し、
キラルピーク１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ）；キラルＨＰＬＣ：（８．６４分）
キラルピーク２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ）；キラルＨＰＬＣ：（９．０８分）
を得た。
ステップ２．１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、キラルピーク１）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（６０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１。
ステップ３．３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて４時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０７ｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．３。
ステップ４．１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１２１）
１０％ＴｆＯＨのＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ）に室温にて加えた。次いで、反応混合物を７０℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．０１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２２．１－（５－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ステップ１においてキラルピーク２から実施例１２１の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．３６（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２３．１－（５－（（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000181
 ステップ１においてキラルピーク１から実施例１２１の方法によって調製したが、ここで、パラホルムアルデヒドを、ステップ３においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２４．１－（５－（（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000182
 ステップ１においてキラルピーク２から実施例１２１の方法によって調製したが、ここで、パラホルムアルデヒドを、ステップ３においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨは溶媒交換によって観察されない。
実施例１２５．１－（５－（（５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000183
 ステップ１．１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１０％ＴｆＯＨのＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、キラルピーク１）に室温にて加えた。次いで、反応混合物を７０℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ－Ａ２１（遊離塩基）樹脂で塩基性化し、濾過した。濾液を濃縮し、粗１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１。
ステップ２．１－（５－（（５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＨＣＯＯＨを使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（（５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２６．１－（５－（（５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000184
 ステップ１においてキラルピーク２（実施例１２１、ステップ１）から実施例１２５の方法によって調製。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．２，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２７．１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000185
 ステップ１．１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２．２８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、３－（（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。
ステップ２．１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炭酸セシウム（２．５１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（０．５２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．９。
ステップ３．１－（５－アセチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６０４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を９０℃にて３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１－（５－アセチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．９。
ステップ４．３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－アセチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１－メチルピペラジン（１３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、二塩化ジブチルスズ（２８９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌し、フェニルシラン（０．２）を加えた。反応物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製し、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
ステップ５．１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１０％ＴｆＯＨのＴＦＡ（２．２ｍＬ）溶液を、３－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（５－（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７７．３Ｈｚ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２８．
Figure 2024509625000186
 ステップ１：５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン
炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びアセトヒドロキサム酸（０．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－６－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９４％収率）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０。
ステップ２：３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリル
炭酸セシウム（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（０．１２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に室温にて加えた。混合物を８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オレンジ色の懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリル（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、９７％収率）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．０。
ステップ３：３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド
硫酸（１ｍＬ）を、３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンニトリル（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に室温にて滴下で加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、１０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水、それに続いてジエチルエーテルで３回洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０。
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
３－（（５－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）アミノ）プロパンアミド（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）懸濁液に、室温にてＣｓ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボレート（１．３４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．５。
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に室温にて加えた。次いで、反応混合物を９０℃にて１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
ステップ６．（Ｓ）－１－（４－メチル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの溶液（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、（Ｓ）－１－（４－メチル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２。
ステップ７．（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（４－メチル－５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に室温にて加えた。反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、１ミクロンフィルターを通して濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．３，６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，７Ｈ）．
実施例１２９．（Ｓ）－１－（５－（（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000187
 実施例１２８の方法によって調製したが、ここで、パラホルムアルデヒドを、ステップ７においてイソブチルアルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３０－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３０．（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－４－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2024509625000188
 実施例１２８の方法によって調製したが、ここで、シクロプロパンカルバルデヒドを、ステップ７においてイソブチルアルデヒドの代わりに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
生物学的データ
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃａｓ９ ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９
ＣＲＩＳＰＲ クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート
ｃｒＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅＧＦＰ 高感度緑色蛍光タンパク質
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞選別
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＩＴＣ フルオレセイン
Ｆｌｔ３Ｌ Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド，Ｆｌｔ３Ｌ
ＨｂＦ 胎児ヘモグロビン
ＨＥＰＥＳ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
ＩＭＤＭ イスコフ改変ダルベッコ培地
ＫＣｌ 塩化カリウム
ｍＰＢ 動員末梢血
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｒｈＥＰＯ 組換えヒトエリスロポエチン
ｒｈＩＬ－３ 組換えヒトインターロイキン－３
ｒｈＩＬ－６ 組換えヒトインターロイキン－６
ｒｈＳＣＦ 組換えヒト幹細胞因子
ｒｈＴＰＯ 組換えヒトトロンボポエチン
ＲＮＰ リボ核タンパク質
ｓｈＲＮＡ 低分子ヘアピンＲＮＡ
ｔｒａｃｒＲＮＡ トランス活性化型ｃｒＲＮＡ
ＷＩＺ 広い間隔で配置されたジンクフィンガー含有タンパク質
材料及び方法
実施例１３１：ＨｉＢｉｔタグ融合タンパク質アッセイにおけるＷＩＺタンパク質レベルの定量化
ＰｒｏｍｅｇａのＨｉＢｉｔシステムを使用して、化合物に応答したＷＩＺタンパク質レベルの変化を測定するハイスループットの定量的アッセイを開発した。ＨｉＢｉｔタグは、スプリットナノルシフェラーゼに由来したもので、以下のタンパク質配列：ＶＳＧＷＲＬＦＫＫＩＳ（配列番号１）を有する。ナノルシフェラーゼの相補断片（ＬｇＢｉｔとして知られる、供給元Ｐｒｏｍｅｇａ）をＨｉＢｉｔタグに加えると、その活性を正確に測定することのできる活性ナノルシフェラーゼ酵素が形成された。このようにして、ＨｉＢｉｔタグを有する融合タンパク質のレベルを細胞ライセート中で定量化することができる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５ ＤＥＳＴ骨格をベースとして、ＷＩＺの上流にＨｉＢｉｔタグを置くレンチウイルスベクターを構築し、ＨＳＶＴＫプロモーターから融合タンパク質を発現させた。
集団中の全ての細胞でＨｉＢｉｔ－ＷＩＺ融合タンパク質が適度に一貫して発現することを確実にするため、このコンストラクトの単一コピーを有する細胞から安定細胞株を構築した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）のＶｉｒａＰｏｗｅｒ（商標）キットを使用して、コンストラクトがパッケージングされたレンチウイルスを作製した。ＡＴＣＣの２９３Ｔ細胞（カタログ番号：ＣＲＬ－３２１６）にウイルスを低い感染多重度で感染させて、培養培地中で２週間、５μｇ／ｍＬブラストサイジンによって選択した。
化合物で処理した細胞株におけるＨｉＢｉｔ－ＷＩＺタグ付加融合タンパク質のレベルは、以下のとおり測定した：
１日目、細胞を通常の成長培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。ソリッド白色３８４ウェルプレートの各ウェルに２０μＬの細胞懸濁液をプレーティングした。３７℃及び５％ＣＯ２の加湿した組織培養インキュベーターにおいてプレートを一晩インキュベートした。
２日目、３８４ウェルプレートに化合物の段階希釈を作成した。化合物プレートは、列１、２、２３、２４にＤＭＳＯ、並びに列３～１２及び列１３～２２に１０点の化合物希釈系列としてセットアップした。化合物の１０ｍＭストック溶液を列３又は１３に入れ、各化合物につき１０点希釈系列ができるまで１：５段階希釈を行った。プレーティングした細胞へと、Ｅｃｈｏ（登録商標）（Ｌａｂｃｙｔｅ）音響式移送によって５０ｎＬの希釈した化合物を移した。化合物の最も高い濃度は２５μＭであった。３７℃及び５％ＣＯ２の加湿した組織培養インキュベーターにおいてプレートを一晩（約１８時間）インキュベートした。
３日目、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で６０分間平衡化させた。ＨｉＢｉｔ基質（Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉｔ Ｌｙｔｉｃ検出システム、Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号：Ｎ３０５０）を製造者のプロトコルによる記載どおり加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標））を使用して発光を読み取った。Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）ソフトウェアパッケージを使用してデータを分析及び可視化した。
化合物のＷＩＺ分解活性（表１）
表１は、２９３Ｔ細胞におけるＷＩＺ ＨｉＢｉｔアッセイでの本開示の化合物のＷＩＺ分解活性を示す。ＷＩＺ Ａｍａｘは、ＤＭＳＯで正規化した、曲線当てはめ後の２５ｕＭでのＷＩＺ－ＨｉＢｉｔ残留率を反映する。これは、ＤＭＳＯ対照を１００％とする正規化、用量反応データ（１０点、５倍）のパラメトリック曲線当てはめと、続く当てはめた方程式を用いた２５ｕＭでの反応の計算によって計算した（ｎｄ＝未決定）。
実施例１３２：小分子ＨｂＦ誘導アッセイ
凍結保存された初代ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞・前駆細胞をＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ．から入手した。このＣＤ３４＋細胞は、健常ドナーの末梢血から顆粒球コロニー刺激因子の投与によって動員した後に単離された。２相培養法を用いて細胞をエキソビボで赤血球系統へと分化させた。第１相では、細胞は、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及びｒｈＦｌｔ３Ｌ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、並びに１×抗生物質－抗真菌薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補足したＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（Ｓｅｒｕｍ－Ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉａ：ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中、５％ＣＯ２にて３７℃で６日間培養した。第２相の間は、細胞は、赤血球系分化培地中５，０００細胞／ｍＬで、化合物の存在下に、５％ＣＯ２にて３７℃で７日間培養した。赤血球系分化培地は、インスリン（１０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヘパリン（２Ｕ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ホロトランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒト血清ＡＢ（５％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロコルチゾン（１μＭ、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＥＰＯ（３Ｕ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及び１×抗生物質－抗真菌薬を補足したＩＭＤＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む。化合物は全て、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて希釈し、３０ｕＭから始まる７点、１：３希釈系列で試験するため、０．３％ＤＭＳＯの最終濃度となるように培養培地に加えた。
染色及びフローサイトメトリー
生存能分析のため、試料を洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁し、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）固定可能バイオレット死細胞染色キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌ３４９６３）で２０分間染色した。次に細胞を再びＰＢＳで洗浄し、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、及び２ｍＭ ＥＤＴＡを補足したＰＢＳに再懸濁して、細胞表面マーカー分析用に調製した。細胞をアロフィコシアニンコンジュゲートＣＤ２３５ａ（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５１３３６）及びブリリアントバイオレットコンジュゲートＣＤ７１（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５６３７６７）抗体で２０分間標識した。細胞質胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の分析のため、固定（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２０８０１）及び透過処理・洗浄（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２１００２）緩衝液を製造者のプロトコルに従い使用して細胞を固定し、透過処理した。透過処理段階の間に、細胞をフィコエリトリンコンジュゲート又はＦＩＴＣコンジュゲートＨｂＦ特異的抗体（１：１０～１：２５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、ＭＨＦＨ０４－４）で３０分間染色した。染色した細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター又はＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。データ分析はＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施した。
化合物のＨｂＦ誘導活性（表２）
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を６日間増殖させて、次に化合物の存在下で７日間、赤血球を分化させた。細胞を固定し、染色し、フローサイトメトリーによって分析した。表２は、化合物のＨｂＦ誘導活性を示す。ＨｂＦ Ａｍａｘ＝当てはめた用量反応曲線におけるＨｂＦ陽性染色された細胞の割合（％ＨｂＦ＋細胞）の最高値。ＤＭＳＯ処理した細胞のベースライン％ＨｂＦ＋細胞は約３０～４０％である。
実施例１３３：ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲアッセイ用の細胞培養
ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ高グルコース完全培地にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を維持した。特に明記しない限り、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の培養用の試薬は全て、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から入手した。
各５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補足したＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）に動員末梢血（ｍＰＢ）ＣＤ３４＋細胞（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、ＬＬＣ）を２～３日間維持した後、ＷＩＺを標的とするｓｈＲＮＡ形質導入又は標的化リボ核タンパク質（ＲＮＰ）エレクトロポレーションを行った。サイトカインは全て、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．から入手した。細胞培養物は、加湿した組織培養インキュベーターにおいて３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。
ＷＩＺを標的とするｓｈＲＮＡレンチウイルスクローンの作成
ＷＩＺに対するそれぞれのｓｈＲＮＡの５’－リン酸化したセンス及びアンチセンス相補的一本鎖ＤＮＡオリゴが、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＩＤＴ）によって合成された。各ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、続くレンチウイルスベクター骨格への適合性のあるライゲーションのため、それぞれ５’末端及び３’末端にＰｍｅＩ／ＡｓｃＩ制限オーバーハングを有するように設計した。ＮＥＢ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（登録商標）Ｉｎｃ．）中で等モルの各々の相補的オリゴヌクレオチドを、加熱ブロック上で９８℃で５分間加熱し、続いて卓上で室温に冷却することによりアニールした。Ｔ４ ＤＮＡリガーゼキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、アニールした二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、ＰｍｅＩ／ＡｓｃＩで消化したｐＨＡＧＥレンチウイルス骨格にライゲートした。ライゲーション反応物を化学的にコンピテントなＳｔｂｌ３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））に製造者のプロトコルに従い形質転換した。Ａｌｔａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣによりシーケンシングプライマー（５’－ｃｔａｃａｔｔｔｔａｃａｔｇａｔａｇｇ－３’、配列番号２）を用いて陽性クローンが確認され、プラスミドが精製された。
１５０ｍｍ組織培養皿フォーマットでＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００試薬を製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））の指示に従い使用して、ｐＣＭＶ－ｄＲ８．９１及びエンベローププラスミドを発現するｐＣＭＶ－ＶＳＶ－ＧをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にコトランスフェクトすることにより、それぞれのｓｈＲＮＡコンストラクト用のレンチウイルス粒子を作成した。コトランスフェクション後４８時間でレンチウイルス上清を回収し、０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過し、Ｕｌｔｒａｃｅｌ－１００膜を備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の段階希釈及び感染後に、ｅＧＦＰ発現を形質導入マーカーとして使用したフローサイトメトリーによってレンチウイルス粒子の各々の感染単位を決定した。
ｓｈＲＮＡ配列は以下のとおりである：
ｓｈＷＩＺ＿＃１ ５’－ＡＧＣＣＣＡＣＡＡＴＧＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴ－３’（配列番号３）；
ｓｈＷＩＺ＿＃２ ５’－ＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＡＡＴ－３’（配列番号４）；
ｓｈＷＩＺ＿＃４ ５’－ＴＧＡＣＣＧＡＧＴＧＧＴＡＣＧＴＣＡＡＴＧ－３’（配列番号５）；
ｓｈＷＩＺ＿＃５ ５’－ＡＧＣＧＧＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴ－３’（配列番号６）
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞のレンチウイルスｓｈＲＮＡ形質導入及びＦＡＣＳ
レトロネクチン（ｒｅｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）をコートした組織培養処理していない９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）で、ｍＰＢ ＣＤ３４＋形質導入を実施した。簡潔に言えば、プレートを１００μＬのＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）（１μｇ／ｍＬ）（ＴＡＫＡＲＡＢＩＯ，Ｉｎｃ．）でコートし、密閉し、４℃で一晩インキュベートした。次にＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）を除去し、プレートをＰＢＳ中のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（１％）と共に室温で３０分間インキュベートした。続いて、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を吸い取り、１００μＬのレンチウイルス濃縮物を補充し、２０００×ｇで室温にて２時間遠心した。次に、残存する上清を穏やかなピペッティングで取り除き、ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の形質導入の準備を整えた。各５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補足した１５０μＬのＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ：ＳＦＥＭ）に１万個の細胞を播いて形質導入を開始させた。細胞を７２時間培養した後、ｅＧＦＰ発現をマーカーとして使用して形質導入効率を評価した。
ＦＡＣＳＡｒｉａ（商標）ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でｅＧＦＰ陽性細胞を選別した。簡潔に言えば、形質導入したｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞集団を洗浄し、１×ハンクス緩衝生理食塩溶液、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）及びＦＢＳ（２％）を含有するＦＡＣＳ緩衝液で再懸濁した。選別されたｅＧＦＰ陽性細胞を赤血球系分化アッセイに使用した。
ＷＩＺのターゲティングＣＲＩＳＰＲノックアウト
Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からＡｌｔ－Ｒ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ（５’－ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ－３’；配列番号７）を購入した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）機械（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して９５℃で５分間加熱し、続いて卓上で室温に冷却することにより、等モルのｔｒａｃｒＲＮＡをトリス緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でＷＩＺターゲティングｃｒＲＮＡ（表３）とアニールした。続いて、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）、グリセロール（０．０３％）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及びトリスｐＨ７．５（２ｍＭ）を含有する１×緩衝液中で、アニールしたｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡを６ｕｇのＣａｓ９と３７℃で５分間混合することにより、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を作成した。
４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）（Ｌｏｎｚａ）で製造者の推奨に従いＲＮＰ複合体のエレクトロポレーションを実施した。簡潔に言えば、ヌクレオキュベット（ｎｕｃｌｅｏｃｕｖｅｔｔｅ）において、補足材料を含むＰｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌ Ｐ３緩衝液（Ｌｏｎｚａ）に再懸濁した５０，０００個のｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を１ウェル当たり５μＬのＲＮＰ複合体と予め混合し、室温で５分間インキュベートした。続いて、この混合物をＣＭ－１３７プログラムを用いてエレクトロポレートした。細胞をＲＮＰエレクトロポレーション後７２時間培養した後、赤血球系分化を開始した。ｃｒＲＮＡ配列を以下の表３に示す。
ｓｈＲＮＡ形質導入後又はＲＮＰエレクトロポレーション後のｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の赤血球系分化
赤血球系分化は、９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり８，０００個のＲＮＰエレクトロポレーション後又はＦＡＣＳ選別後のｅＧＦＰ＋ ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を播くことから開始した。基礎分化培地は、ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）、ヒトＡＢ型血清（５％）、トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ）、インスリン（１０μｇ／ｍＬ）及びヘパリン（２ＩＵ／ｍＬ）からなる。分化培地には、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＥＰＯ（２．５Ｕ／ｍＬ）及びヒドロコルチゾン（１μＭ）を補足した。４日間の分化後、新鮮培地に細胞を分割（１：４）して最適成長密度を維持した。細胞を更に３日間培養し、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現の評価に利用した。
ＲＮＡ－ｓｅｑによるＨｂＦ遺伝子発現の分析
ｍＰＢ ＣＤ３４＋ ＨＳＣにおいて、ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡ又はノンターゲティングスクランブルｇＲＮＡ陰性対照を使用して、ＷＩＺの標的化したＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト（ＫＯ）を２回独立に行った。次に赤血球系分化のためＫＯ及び陰性対照からの細胞を７日間培養し、全ＲＮＡ単離（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号Ｒ１０５３）に使用した。単離されたＲＮＡのクオリティを決定した後、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏキット（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号５０６７－１５１３）を用いてシーケンシングした。ＲＮＡシーケンシングライブラリは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡ試料調製プロトコルを用いて調製し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｏｖａＳｅｑ６０００プラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用してシーケンシングした。試料は、２×７６塩基対の長さにシーケンシングした。各試料について、ｓａｌｍｏｎバージョン０．８．２（Ｐａｔｒｏ ｅｔ ａｌ．２０１７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．４１９７）を使用して、シーケンシングした断片を、ＥＮＳＥＭＢＬデータベースによって提供されるヒト参照ゲノムｈｇ３８のアノテーション付き転写物にマッピングした。ｔｘｉｍｐｏｒｔを使用して転写物レベルカウントのカウントを合計することにより、遺伝子毎の発現レベルを入手した（Ｓｏｎｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１５；ｄｏｉ：１０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．７５６３．１）。ＤＥＳｅｑ２を使用してライブラリサイズ及び転写物長さの差を正規化し、ＷＩＺを標的とするｇＲＮＡで処理した試料と、スクランブルｇＲＮＡ対照で処理した試料との発現差を検定した（Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．２０１４；ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１４－０５５０－８）。データは、ｇｇｐｌｏｔ２を用いて可視化した（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｈ（２０１６）．ｇｇｐｌｏｔ２：Ｅｌｅｇａｎｔ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ｆｏｒ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ＩＳＢＮ ９７８－３－３１９－２４２７７－４；ｈｔｔｐｓ：／／ｇｇｐｌｏｔ２．ｔｉｄｙｖｅｒｓｅ．ｏｒｇ）。
ＨｂＦ細胞内染色
１０万個の細胞をアリコートに分けてＵ字底９６ウェルプレートに入れ、製造者の推奨に従い（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ固定可能バイオレット生死判別色素の希釈液によって暗所下に２０分間染色した。細胞をＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄し、続いて抗ＣＤ７１－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び抗ＣＤ２３５ａ－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって暗所下に２０分間染色した。３容量の１×ＰＢＳによる２ラウンドの洗浄後、細胞を１×ＢＤ Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって暗所下に室温で３０分間、固定及び透過処理した。続いて、細胞を３容量の１×透過処理／洗浄緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。抗ＨｂＦ－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１×透過処理／洗浄緩衝液中に希釈（１：２５）し、透過処理した（ｐｅｒｍｅａｂｌｉｚｅｄ）細胞に加え、暗所下に室温で３０分間インキュベートした。次に、細胞を３容量の１×透過処理／洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーにより分析した。データはＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。
結果
ＷＩＺ ＫＯは、赤血球系分化に伴うＨＢＧ１／２発現を上方制御する
２つの独立したｇＲＮＡ（ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８）を使用したＷＩＺの標的化したＫＯでは、図１Ａに見られるとおり、胎児ヘモグロビン遺伝子（ＨＢＧ１／２）の上方制御が実証された。
ＷＩＺの欠損はｍＰＢ ＣＤ３４＋由来赤血球系細胞における胎児ヘモグロビン発現を誘導する
ＷＩＺがＨｂＦ発現の負の調節因子かどうかを検証するため、ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９媒介ノックダウン及びノックアウト機能的遺伝学手法を採用した。ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞をｓｈＲＮＡ又はＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９試薬で処理し、７日間の赤血球系分化の後、フローサイトメトリーで分析した。ＷＩＺ転写物を標的化してノックダウンすると、陰性対照のスクランブル化ｓｈＲＮＡの４０％と比較して、７８～９１％のＨｂＦ＋細胞となる。エラーバーは、各３テクニカルレプリケートでの２バイオロジカルレプリケートの標準誤差を表す（図１Ｂ）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９の媒介によってＷＩＺを標的化して欠損させると、ランダムガイドｃｒＲＮＡの３９％と比較して、６２～８８％のＨｂＦ＋細胞となる。エラーバーは、４テクニカルレプリケートでの１生体試料の標準誤差を表す（図１Ｃ）。要約すると、これらの結果は、ＷＩＺの欠損がヒト初代赤血球系細胞においてＨｂＦを誘導することを示している。従って、ジンクフィンガー転写因子である、広い間隔で配置されたジンクフィンガーモチーフ（Ｗｉｄｅｌｙ Ｉｎｔｅｒｐａｃｅｄ Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｍｏｔｉｆ：ＷＩＺ）が、ＨｂＦ誘導の新規標的として同定された。これらのデータは、ＷＩＺが胎児ヘモグロビン発現の調節因子であり、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアに対する新規治療標的に相当するという遺伝学的エビデンスを提供する。
このように幾つかの実施形態の幾つかの態様を説明したが、当業者には様々な代替例、変形例、及び改良例が容易に想起され得ることが理解されるべきである。かかる代替例、変形例、及び改良例は本開示の一部であることが意図され、且つ本開示の趣旨及び範囲の範囲内にあることが意図される。従って、前述の説明及び図面は単に例に過ぎない。
当業者は、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態の数多くの均等物を認識し、又は常法に過ぎない実験を用いてそれを確かめることができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ’’）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000194
    ［式中、
    Figure 2024509625000195
    は、単結合又は二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され；
    Ｚは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－Ｒ３から選択され、
    ここで、ＹがＮ－Ｒ３であるとき、Ｚは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択され、ＺがＮ－Ｒ３であるとき、Ｙは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択されるように、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ－Ｒ３であり、
    ここで、Ｙ又はＺのＣＲＹＲ２のＲ２がオキソであるとき、ＲＹは存在せず；
    Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    ＲＹは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）並びに－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
    或いは
    Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
    Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８は、水素、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、０又は１である］。
  2. Ｙが、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２、例えば、ＣＨＲ２から選択され、Ｚが、Ｎ－Ｒ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  3. Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）から選択される、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  4. Ｒｘが、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  5. 式（Ｉ’）を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000196
    ［式中、
    Figure 2024509625000197
    は、単結合又は二重結合であり；
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
    或いは
    Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
    Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、０又は１である］。
  6. 式（Ｉ）を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000198
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
    或いは
    Ｒ３は、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２は、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
    Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、０又は１である］。
  7. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ’が、水素であり；
    Ｒ１が、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから独立に選択されるか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２が、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されているか；
    或いは
    Ｒ３が、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２が、それが付着している炭素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
    Ｒ６ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎが、０、１、２又は３であり；
    ｍが、０、１又は２であり；
    ｐが、０又は１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ’が、水素であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロから独立に選択されるか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２が、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋環を形成し；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
    或いは
    Ｒ３が、それが付着している窒素原子と一緒になって、及びＲ２が、それが付着している炭素原子と一緒になって、０～１個のさらなるＯヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎが、０、１、２又は３であり、例えば、ｎが、０、１又は２であり；
    ｍが、０、１又は２であり、例えば、ｍが、１又は２であり；
    ｐが、０又は１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ’が、水素であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立に選択され；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており、前記Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～１回出現するＲ３ａで置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～３回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    ｎが、０、１又は２であり；
    ｍが、１又は２であり；
    ｐが、０又は１である請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ’が、水素であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    各Ｒ２が、独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～２回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びフェニルから選択され、例えば、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが、０、１又は２であり；
    ｍが、１又は２であり；
    ｐが、１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ’が、水素であり；
    Ｒ１が、水素であり；
    各Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１個のＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、１～２個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、及びフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、６員ヘテロアリール及びフェニルが、０～２回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが、０、１又は２であり；
    ｍが、１であり；
    ｐが、１である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 式（Ｉａ）を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2024509625000199
  13. 式（Ｉｂ）を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2024509625000200
  14. 式（Ｉｃ）を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000201
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ、Ｃ－Ｆ及びＮから選択され；
    Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びハロから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
    Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；
    或いはＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、オキソ基を形成し；
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されており；
    Ｒ２ｆは、水素であり；
    或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが付着している炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
    Ｒ３は、請求項１から１３のいずれかに定義されている］。
  15. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ２ｂが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びハロから選択され；
    Ｒ２ｃが、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びハロから独立に選択され；
    Ｒ２ｆが、水素であり；
    或いはＲ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆが、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ２アルキレン架橋環を形成し；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ６ａで置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、０～１回出現するＲ６ｂで置換されており；
    Ｒ６ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｍが、１又は２である、請求項１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
    Ｒ２ｆが、水素であり；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～３回出現するＲ３ａで独立に置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４、及びヒドロキシルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    Ｒ７が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ８が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；
    或いは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが付着している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０～１個のさらなるヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｍが、１又は２である、請求項１４及び１５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｘが、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
    Ｒ２ｃが、水素であり；
    Ｒ２ｆが、水素であり；
    Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ８アルキルが、０～２回出現するＲ３ａで置換されており、前記Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが、０～１回出現するＲ３ａで置換されており；
    各Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルが、０～３回出現するＲ３ｂで置換されており；
    各Ｒ３ｂが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、例えば、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、０～１回出現するＲ４ａで置換されており；
    Ｒ４ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
    ｍが、１である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  18. 式（Ｉｄ）を有する、請求項１～１２及び１４～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000202
    （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、請求項１４～１７のいずれか１つによって定義されている）。
  19. 式（Ｉｅ）を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2024509625000203
    （式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、請求項１４～１７のいずれか１つによって定義されている）。
  20. Ｘが、ＣＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ｎが、１である、請求項１～１３及び２０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  22. ｍが、１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、１回出現するＲ３ａで置換されている、請求項１～１２、１４～１８及び２０～２２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、及び－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ａから選択される、請求項１～１２、１４～１８及び２０～２３のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ３ａが、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルが、０～４回出現するＲ３ｂで置換されており、ここで、各Ｒ３ｂが、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｒ３ａが、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルが、０～２回出現するフルオロで置換されている、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  27. Ｒ３ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及び
    Figure 2024509625000204
    から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  28. Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；Ｒ２ｃが、水素である、請求項１４～２０及び２２～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  29. Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれが、水素及びメチルから独立に選択され；Ｒ２ｃが、水素である、請求項１４～２０及び２２～２８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  30. Ｒ２ｂが、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり；
    Ｒ２ｃが、水素であり；
    Ｒ２ｅが、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１４～２０及び２２～２８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  31. Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆが、全て水素である、請求項１４～２０及び２２～３０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  32. Ｒ２が、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ｎが、１である、請求項１～１３及び２０～２７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  33. Figure 2024509625000205
    が、二重結合である、請求項１～５、７～１１、２０～２７及び３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Figure 2024509625000206
    が、単結合である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Figure 2024509625000207
    Figure 2024509625000208
    Figure 2024509625000209
    Figure 2024509625000210
    Figure 2024509625000211
    Figure 2024509625000212
    Figure 2024509625000213
    Figure 2024509625000214
    Figure 2024509625000215
    Figure 2024509625000216
    Figure 2024509625000217
    Figure 2024509625000218
    Figure 2024509625000219
    Figure 2024509625000220
    Figure 2024509625000221
    Figure 2024509625000222
    Figure 2024509625000223
    Figure 2024509625000224
    Figure 2024509625000225
    Figure 2024509625000226
    Figure 2024509625000227
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  36. 前記薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  37. 治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
  38. 医薬として使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  39. それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  40. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  41. ＷＩＺタンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  42. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  43. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  44. ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させる方法であって、対象に請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  45. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  46. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  47. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させる方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  48. それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症、例えば、β－ヘモグロビン異常症を処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  49. それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  50. それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
  51. 対象においてＷＩＺタンパク質レベルを低減させる方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
  52. それを必要とする対象において疾患又は障害を処置又は予防することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  53. 鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  54. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの阻害によって影響を受ける障害を処置又は予防することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  55. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質レベルの低減によって影響を受ける障害を処置又は予防することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  56. ＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害の処置又は予防において使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  57. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害、低減、又は消失させることにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  58. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビンを誘導又は促進することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  59. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  60. それを必要とする対象において胎児ヘモグロビン発現を増加させることにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  61. それを必要とする対象においてヘモグロビン異常症を処置することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  62. それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  63. それを必要とする対象においてβ－サラセミアを処置することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  64. 胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  65. ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低減、又は消失によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  66. 胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  67. 胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響を受ける疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  68. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質発現を阻害することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  69. それを必要とする対象においてＷＩＺタンパク質を分解することにおいて使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  70. ＷＩＺタンパク質レベルの低減、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  71. 胎児ヘモグロビンを誘導又は促進することによって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  72. 胎児ヘモグロビン産生又は発現を再活性化することによって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  73. 胎児ヘモグロビン発現を増加させることによって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  74. 前記疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  75. ＷＩＺタンパク質レベルの低減、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響を受ける疾患又は障害の処置における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  76. 胎児ヘモグロビンを誘導するか、胎児ヘモグロビン産生若しくは発現を再活性化するか、又は胎児ヘモグロビン発現を増加させることによって影響を受ける疾患又は障害の処置における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  77. 前記疾患又は障害が、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、請求項７５又は７６に記載の使用。
  78. 請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び１種若しくは複数のさらなる治療剤を含む、医薬品の組み合わせ。
  79. 式（Ｘ－１）の化合物又はその塩
    Figure 2024509625000228
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－ＲＮから選択され；
    Ｚは、ＣＨ２、ＣＲＹＲ２及びＮ－ＲＮから選択され；
    ここで、ＹがＮ－ＲＮであるとき、Ｚは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択され、ＺがＮ－ＲＮであるとき、Ｙは、ＣＨ２、及びＣＲＹＲ２から選択されるように、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ－ＲＮであり、
    ここで、Ｙ又はＺのＣＲＹＲ２のＲ２がオキソであるとき、ＲＹは存在せず；
    ＲＹは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
    ＲＮは、水素及び窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され；
    各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、及びオキソから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、０～１回出現するＲ２ａで置換されているか；或いは隣接していない炭素原子上の２個のＲ２は、それらが付着している前記隣接していない炭素原子と一緒になって、架橋環を形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、０又は１である］。
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