TWI532727B - 吡羧醯胺化合物 - Google Patents

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Description

吡 羧醯胺化合物
本發明係關於可用於作為醫藥組成物、例如癌治療用醫藥組成物之有效成分的吡羧醯胺化合物。
肺癌係因氣管、支氣管、肺泡的細胞失去正常機能，結果細胞無秩序地增生所產生者，因肺癌而死亡者的數目佔所有癌症死亡數的17%，為最多，全球每年約有130萬人因肺癌死亡。
對肺癌進行的治療，大致分為手術(外科療法)、抗癌劑(化學療法)、放射線照射(放射線療法)，但視其組織型態，治療是否奏效將有所變動。例如，肺癌之確診係藉由病理醫師手動進行顯微鏡標本之細胞病理組織診斷，但佔了肺癌約20%左右之小細胞肺癌一般係惡性度高、急速地增大、進展，常發生轉移至其他臟器的情形，故大多在發現時已形成末期癌。因此，大多進行化學療法或放射線療法，但即便其對此等療法較具有敏感性，由於大多會發生再發，故預後情況並不佳。另一方面，佔約剩餘80%左右之非小細胞肺癌，在某分期為止可檢討進行手術療法，但在該分期之後並不適合進行手術，仍以化學療法或放射線療法為治療主體。因此，不論是何種肺癌，化學療法均為其治療的重要選項。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)係以表皮成長因子(EGF)作為配體之受體型酪胺酸激酶，於正常組織中負責細胞之分 化、發達、增殖、生存的重要角色。目前為止，於各種惡性腫瘤方面已有EGFR過剩表現之報告(Journal of Cellular Physiology 194卷，1號，13頁，2003年)，並引起癌細胞之細胞增殖或分裂的加速及轉移等(Endocrine-Ralated Cancer，8卷，1號，11頁，2001年)。又，EGFR之過剩表現被認為是預後不良因子(Journal of Clinical Oncology，21卷，20號，3798頁，2003年)。
已知非小細胞肺癌(NSCLC)之部分患者，其癌細胞具有使EGFR之第858個白胺酸突變為精胺酸(L858R突變)或外顯子19之缺失突變等使EGFR之激酶活性恒常性地活性化之突變，而屬於對EGFR之酪胺酸激酶活性之抑制劑的艾瑞莎(Gefitinib)、得舒緩(Erlotinib)係顯示高有效性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101卷36號13306頁2004年，Science 304卷1497頁2004年)。然而，於治療後，許多患者將對此等抑制藥顯示抗性。已知此種抗藥患者之約半數中，於EGFR發生二次性突變、第790個蘇胺酸被取代為甲硫胺酸(T790M突變)。經導入了T790M突變之EGFR之重組酵素或內在具有T790M突變之H1975等的細胞，實際上對艾瑞莎或得舒緩顯示抗性(Cancer Res.67卷13號6253頁2007年，Oncogene 28卷S24頁2009年)。又，對EGFR T790M突變激酶為不可逆之抑制劑，已報告有抑制表現EGFR T790M突變之細胞株的增殖，以及於EGFR抵抗性突變(T790M/L858R)模式小鼠中使腫瘤體積退縮(非專利文獻1)。
已報告有下式(A)所示之化合物對EGFR T790M突變激酶具有不可逆之抑制活性(專利文獻1及非專利文獻1)，並揭示有作為Compound 2-2(WZ4002)之嘧啶化合物對於EGFR T790M突變激酶所具有的抑制活性。
(式中記號係參照該公報)
已報告有下式(B)(專利文獻2及專利文獻4)、式(C)(專利文獻3及專利文獻5)及式(D)(專利文獻3及專利文獻5)所示之嘧啶化合物對含有EGFR之各種激酶、或EGFR T790M突變激酶具有抑制活性，並記載其可用於癌治療。
(式中記號係參照各公報)
並報告有下式(E)所示之具有吡環之化合物，係具有酪胺酸激酶中JAK及Trk之抑制活性，可用於治療骨髓增殖性之疾病或癌(專利文獻6)。
[化3] (式中，環A係可被1個以上R1所取代之5至6員環之雜芳基，R1為C1-6烷基等，環B係可被1個以上R6所取代之碳環或雜環，R6為C1-6烷基、-N(R6a)C(O)R6b)等，R6a為H、C1-6烷基等，R6b為C1-6烷基、C2-6烯基等，R2為-C(O)N(R2a)2等，R2a為H、C1-6烷基等，R3為C1-6烷基等，X為-O-等，R5為C1-6烷基等。式中其他記號係參照該公報)
然而，上述文獻中並未揭示對EGFR T790M突變或EGFR激酶之作用，又，本發明之後式(I)所示之吡羧醯胺化合物，係於L2中與該式(E)之化合物的構造相異。
已報告有下式(F)所示之化合物對含有EGFR及T790M突變之突變EGFR激酶具有抑制活性，並記載作為Compound XIII-1之嘧啶化合物對EGFR T790M突變激酶具有抑制活性(專利文獻7)。
(式中，X1表示-O-、-NH-等，B表示吡啶2,4-二基、嘧啶2,4-二基等， m表示0或1。其他記號係參照該公報)
已報告有下式(G)所示之化合物係抑制Her-2激酶及EGFR激酶之活性(專利文獻8及專利文獻9)。又，報告有作為下式HKI-272(亦稱為neratinib)所示之化合物具有EGFR T790M突變細胞株之增殖抑制活性(非專利文獻2)。
(式中記號係參照該公報)
另外，已報告有下式(H)所示之化合物對含有EGFR及T790M突變之突變EGFR激酶具有抑制活性(專利文獻10)。又，報告有作為下式之BIBW2992(亦稱為afatinib)所示之化合物具有對EGFR及突變EGFR激酶之抑制活性，以及對EGFR T790M突變表現細胞擔癌鼠的作用(非專利文獻3及非專利文獻4)。
[化6] (式中記號係參照該公報)
已報告有下式(J)所示之化合物對含有EGFR及T790M突變之突變EGFR激酶具有抑制活性(專利文獻11)。又，報告有作為下式之PF-00299804(亦稱為dacomitinib)所示之化合物具有對EGFR及突變EGFR激酶之抑制活性，以及對EGFR T790M突變表現細胞擔癌鼠的作用(非專利文獻5及非專利文獻6)。
(式中記號係參照該公報)
已報告有下式(K)所包含之吡羧醯胺化合物具有對酪胺酸激酶中之ALK、RET、ROS及FLT3的抑制活性，並可用於各種癌的治療(專利文獻12)。
[化8] (式中，X表示式(K-1)或式(K-2)之基。其他記號係參照該公報)
然而，上述文獻並未揭示對EGFR T790M突變或EGFR激酶的作用，又，本發明之後式(I)所示之吡羧醯胺化合物，係在於-L2-Y-L3-M鍵結取代乙烯基之特點上，與式(K)之化合物構造相異。
已報告有下式(L)所示之喹唑啉化合物對含有EGFR及T790M突變之突變EGFR激酶具有抑制活性(專利文獻13)。
(式中，A表示炔或烯經取代之醯基。細節係參照該公報)
(專利文獻1)國際公號第WO2010/129053號公報
(專利文獻2)國際公號第WO2009/051822號公報
(專利文獻3)國際公號第WO2009/158571號公報
(專利文獻4)國際公號第WO2010/123870號公報
(專利文獻5)國際公號第WO2011/090760號公報
(專利文獻6)國際公號第WO2008/117050號公報
(專利文獻7)國際公號第WO2011/140338號公報
(專利文獻8)國際公號第WO2005/028443號公報
(專利文獻9)國際公號第WO2005/034955號公報
(專利文獻10)國際公號第WO2002/050043號公報
(專利文獻11)國際公號第WO2005/107758號公報
(專利文獻12)國際公號第WO2010/128659號公報
(專利文獻13)國際公號第WO2008/150118號公報
(非專利文獻1)Nature 462卷7276號1070頁2009年
(非專利文獻2)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102卷21號7665頁2005年
(非專利文獻3)Br. J. Cancer, 98卷80頁2008年
(非專利文獻4)Oncogene 27卷4702頁2008年
(非專利文獻5)Cancer Res. 67卷24號11924頁2007年
(非專利文獻6)WHO Drug Information 24卷2號132頁2010年
提供可用於作為醫藥組成物、例如EGFR T790M突變陽性癌治療用醫藥組成物之有效成分的化合物。
本發明者等人針對可用於作為EGFR T790M突變陽性癌治療用醫藥組成物之有效成分的化合物進行了潛心研究，結果發現，式(I)之吡羧醯胺化合物係具有優越之EGFR T790M突變激酶的抑制活性，可用於作為EGFR T790M突變陽性癌治療用醫藥組成物之有效成分，遂完成本發明。
亦即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，以及含有式(I)之化合 物或其鹽及賦形劑的醫藥組成物。
(式中，R1為可經取代之低級烷基、可經取代之-O-低級烷基、-NH2、可經取代之-NH-低級烷基、-N(可經取代之低基烷基)2、可經取代之-L4-環烷基、可經取代之-L4-芳基、可經取代之-L4-芳香族雜環基或可經取代之-L4-非芳香族雜環基，環A為可經取代之芳烴或可經取代之芳香族雜環，L1為-O-或-NH-，R2為H、鹵素、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、可經取代之-L4-環烷基、可經取代之-L4-芳基、可經取代之-L4-芳香族雜環基、可經取代之-L4-非芳香族雜環基、可經取代之低級烷基、可經取代之低級烯基或可經取代之低級炔基，L2為-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-或鍵結，Y為環X或鍵結，環X為可經取代之環烷、可經取代之芳烴、可經取代之芳香族雜環或可經取代之非芳香族雜環，L3為-O-、-NH-、-N(可經取代之低級烷基)-、-N(可經取代之環烷基)-、可經取代之低級伸烷基-、可經取代之低級伸烷基-NH-、可經取代之-NH-低級伸烷基-、可經取代之低級伸烷基-N(可經取代之低級烷 基)-、-N(可經取代之低級烷基)-可經取代之低級伸烷基-或鍵結，M為-C(O)-或-S(O)2-，R3為H或可經取代之低級烷基，R4為可經選自由-OH、鹵素、-NH2、-NH-(可經取代之低級烷基)、-N(可經取代之低級烷基)2及可經取代之選自由非芳香族雜環基所組成群之1個以上取代基所取代的低級烷基或H，R5及R6為可相同或相異之H或可經取代之低級烷基，L4為可相同或相異之可經取代之低級伸烷基、-NH-、-O-、可經取代之-O-低級伸烷基、可經取代之低級伸烷基-O-或鍵結，以及p為0、1或2。)
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽的EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療用醫藥組成物。再者，該醫藥組成物係包括含有式(I)之化合物或其鹽之EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療劑。
又，本發明係關於用於製造EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療用醫藥組成物的式(I)之化合物或其鹽的使用，用於EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療的式(I)之化合物或其鹽的使用，用於EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療的式(I)之化合物或其鹽，以及由將式(I)之化合物或其鹽之有效量投予至對象而構成之EGFR T790M突變陽性癌之預防及/或治療方法。再者，所謂「對象」，係指需要其預防及/或治療之人或其他動物，作為某態樣，係指需要其預防及/或治療的人。
式(I)之化合物或其鹽係具有EGFR T790M突變激酶之 抑制活性、以及EGFR T790M突變蛋白質依存性之細胞增殖的抑制活性，可使用作為EGFR T790M突變陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性肺癌等的預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分。
圖1表示實施例254之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖2表示實施例255之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖3表示實施例256之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖4表示實施例257之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖5表示實施例258之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖6表示實施例259之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖7表示實施例260之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖8表示實施例261之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖9表示實施例262之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖10表示實施例263之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖11表示實施例264之化合物之粉末X射線繞射圖案。
圖12表示實施例265之化合物之粉末X射線繞射圖案。
以下詳細說明本發明。
本說明書中，所謂「L858R突變」，係指於轉譯野生型EGFR之基因中，相當於第858個之殘基由白胺酸轉換為精胺酸的突變。
所謂「del19」，係指於轉譯EGFR之基因中，外顯子19 區域之胺基酸殘基缺失的突變。例如表示E746-A750缺失突變(由相當於第746號之殘基至相當於第750個之殘基缺失的突變。以下亦同)、E746-T751缺失突變、E746-S752缺失突變、L747-E749缺失突變、L747-A750缺失突變、L747-T751缺失突變、L747-S752缺失突變、L747-P753缺失突變、S752-I759缺失突變等。作為某態樣，係有E746-A750缺失突變。
所謂「T790M突變」，係指於轉譯野生型EGFR之基因，相當於第790個之殘基由蘇胺酸轉換為甲硫胺酸之突變。
所謂「EGFR T790M突變」，係指具有上述「T790M突變」、於轉譯該EGFR之其他之基因區域中亦可具有突變的激酶。作為某態樣，係可具有上述「L858R突變」或上述「del19」等使EGFR之激酶活性恒常性活性化的突變，且具有「T790M突變」的激酶。作為其他態樣，係具有使EGFR之激酶活性恒常性活性化之突變，且具有「T790M突變」的激酶。進而其他態樣，有如具有「L858R突變」或「del19」，且具有「T790M突變」的激酶。
本說明書中，將具有「L858R突變」與「T790M突變」雙方之突變的EGFR突變激酶，記載為「T790M/L858R突變」或「T790M/L858R」。又，將具有「del19」與「T790M突變」雙方之突變的EGFR突變激酶，記載為「T790M/del19突變」或「T790M/del19」。
所謂「低級烷基」係指直鏈或分枝狀之碳數為1至6(以下簡稱為C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。作為其他態樣，有C1-4烷基，作為其他態樣，有甲基，作為其他態樣，有乙基，進而其他態樣，有異丙基。
所謂「低級烯基」係指直鏈或分枝狀之C2-6烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為其他態樣，有C2-4烯基，進而作為其他態樣，有乙烯基，又進而作為其他態樣，有丙烯基。
所謂「低級炔基」係指直鏈或分枝狀之C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,3-丁二炔基、1,3-戊二炔基等。作為其他態樣，有C2-4炔基，進而作為其他態樣，有乙炔基，又進而作為其他態樣，有如丙炔基。
所謂「低級伸烷基」係指直鏈或分枝狀之C1-6伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為其他態樣，有C1-4伸烷基，進而作為其他態樣，有亞甲基，又進而作為其他態樣，有伸乙基。
所謂「環烷」係指C3-10之飽和烴環，亦可具有交聯。例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、金剛烷等。作為其他態樣，有C3-6環烷，進而作為其他態樣，有環丙烷，又進而作為其他態樣，有環己烷。
所謂「環烷基」係指上述「環烷」之1價基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。作為其他態樣，有環丙基，進而作為其他態樣，有環己基。
所謂「芳烴」係指C6-14之單環~三環式芳香族烴環，亦可與非芳香族雜環或環烷進行縮合。例如苯、萘、四氫萘、茀、吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-1,4-苯并。
所謂「芳基」係指上述「芳烴」之1價基，例如苯基、 萘基、5-四氫萘基、1-茀基、吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-1,4-苯并基，作為其他態樣，有苯基，進而作為其他態樣，有1,2,3,4-四氫喹啉基，又進而作為其他態樣，有3,4-二氫-1,4-苯并基。
所謂「芳香族雜環」係指具有1至4個選自由氮、氧及硫所組成群之雜原子的環員數5~10的芳香族雜環，例如吡啶、吡咯、吡、嘧啶、嗒、咪唑、吡唑、噻唑、唑、噻吩、呋喃、1,2,4-二唑等。作為其他態樣，有具有1至2個氮原子之環員數5~6的芳香族雜環，進而作為其他態樣，有吡啶、咪唑、吡唑及嘧啶。
所謂「芳香族雜環基」係指上述「芳香族雜環」之1價基，例如吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、1,2,4-二唑基等，作為其他態樣，有具有1至2個氮原子之環員數5至6的芳香族雜環基，進而作為其他態樣，有吡啶基。
所謂「非芳香族雜環」係指具有1至4個選自由氮、氧及硫所組成群之相同或相異之雜原子的環員數3至10的非芳香族雜環，亦可藉低級伸烷基所交聯，亦可於環之一部分具有不飽和鍵結。例如吖、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氮呯、二氮呯、氮環辛烷(azocane)、哌、高哌、啉、氮呯(oxazepane)、硫啉、噻氮呯(thiazepane)、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷、四氫吡喃、四氫呋喃、二烷、二氧五環烷(dioxolane)、四氫噻吩、四氫硫吡喃、二氫吡喃、二氫吡咯、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫吡、2,7-二氮雜螺環[5.5]壬烷等。作為其他態樣，有亦可藉低級伸烷基所交聯之具有1至2個選自由氮、氧及 硫所組成群之相同或相異之雜原子的環員數5~7的非芳香族雜環，進而作為其他態樣，有亦可藉低級伸烷基所交聯之具有至少1個氮原子的環員數5~7的非芳香族雜環，進而作為其他態樣，有四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、四氫吡啶及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，進而作為其他態樣，有吡咯啶、哌啶及四氫吡啶。
所謂「非芳香族雜環基」係指非芳香族雜環之1價基，具有1至4個選自由氮、氧及硫所組成群之相同或相異之雜原子的環員數3~10的非芳香族雜環基，亦可藉低級伸烷基所交聯，亦可於環之一部分具有不飽和鍵結，亦可與另一個非芳香族雜環形成螺環。例如吖基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮呯基、二氮呯基、氮環辛烷基、哌基、高哌基、啉基、氮呯基、硫啉基、噻氮呯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二烷基、二氧五環烷基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基、二氫吡喃基、二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫吡基、3,9-二氮雜螺環[5.5]壬烷基、1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-9-基、1,8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基、1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基等。作為其他態樣，有具有1至2個選自由氮、氧及硫所組成群之相同或相異之雜原子的環員數5~7的非芳香族雜環基，進而作為其他態樣，有具有至少1個氮原子的環員數5~7的非芳香族雜環基，進而作為其他態樣，有氮呯基、吡咯啶基、四氫吡啶基及啉基，進而作為其他態樣，有吡咯啶基、哌啶基、哌基及啉基。
所謂「鹵素」係指-F、-Cl、-Br及-I。
所謂「可經取代」係指無取代或具有1~5個取代基。又，在具有複數個取代基的情況，該等取代基可為相同或彼此相異。又，例如「-N(可經取代之低級烷基)2」中，氮上之2個低級烷基分別可為相同之低級烷基，亦可為分別相異之低級烷基。又，分別可由同一取代基所取代，亦可分別由相異取代基所取代，可僅有一方為無取代，亦可雙方為無取代。
R1、R2、R4、環A及環X中記載之「可經取代之芳烴」、「可經取代之芳基」、「可經取代之芳香族雜環」、「可經取代之芳香族雜環基」、「可經取代之環烷」、「可經取代之環烷基」、「可經取代之非芳香族雜環」及「可經取代之非芳香族雜環基」中，作為可被容許之取代基，可舉例如選自由群D1群所組成群之取代基。
所謂D1群係由下述者所組成之群：
(1)鹵素
(2)-OH-、-O-低級烷基及-O-環烷基
(3)-SH、-S-低級烷基及-S-環烷基
(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2低級烷基
(5)-S(O)-環烷基及-S(O)2環烷基
(6)-CN
(7)-NO2
(8)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2
(9)-NH-C(O)-低級烷基及-N(低級烷基)-C(O)-低級烷基
(10)-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級烷基)及-C(O)-N(低級烷基)2
(12)-O-C(O)-低級烷基
(13)環烷基
(14)可由低級烷基所取代之芳基
(15)可由低級烷基所取代之芳香族雜環基
(16)可由選自由低級烷基及非芳香族雜環所組成群之取代基所取代的非芳香族雜環基
(17)側氧基
(18)可由選自由上述(1)~(17)記載之取代基所組群之1個以上取代基所分別取代的低級烷基、-O-低級烷基及低級烯基。
作為D1群之其他態樣，可舉例如由下述者所組成之群：
(1)鹵素
(2)-OH-、-O-低級烷基
(3)-CN
(4)環烷基
(5)可由低級烷基所取代之芳基
(6)可由低級烷基所取代之芳香族雜環基
(7)可由低級烷基所取代的非芳香族雜環基
(8)側氧基
(9)可由選自由上述(1)~(8)記載之取代基所組群之1個以上取代基所分別取代的低級烷基、-O-低級烷基及低級烯基。
作為D1之再其他態樣，可舉例如由下述者所組成之群：
(1)鹵素
(2)-O-低級烷基
(3)-CN
(4)環烷基
(5)芳基
(6)芳香族雜環基
(7)可由低級烷基所取代的非芳香族雜環基
(8)側氧基及
(9)可由1個以上鹵素所取代的低級烷基。
作為於R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及L4記載之可經取代之低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級伸烷基中的取代基，可舉例如選自由D2群所組成群之取代基。
所謂D2群係由下述者所組成之群：
(1)鹵素
(2)-OH-、-O-低級烷基及-O-環烷基
(3)-SH、-S-低級烷基及-S-環烷基
(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2低級烷基
(5)-S(O)-環烷基及-S(O)2環烷基
(6)-CN
(7)-NO2
(8)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2
(9)-NH-C(O)-低級烷基及-N(低級烷基)-C(O)-低級烷基
(10)-C(O)-低級烷基
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級烷基)及-C(O)-N(低級烷基)2
(12)-O-C(O)-低級烷基
(13)環烷基
(14)可由低級烷基所取代之芳基
(15)可由低級烷基所取代之芳香族雜環基
(16)可由低級烷基所取代的非芳香族雜環基
(17)可由選自由上述(1)~(16)記載之取代基所組群之1個以上取代基所分別取代的-O-低級烷基。
作為D2群之其他態樣，可舉例如由下述者所組成之群：
(1)-OH-、-O-低級烷基
(2)-CN
(3)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2
(4)環烷基
(5)可由低級烷基所取代之非芳香族雜環基
(6)可由選自由上述(1)~(5)記載之取代基所組群之1個以上取代基所分別取代的-O-低級烷基。
作為D2群之再其他態樣，可舉例如由下述者所組成之群：
(1)-OH-、-O-低級烷基
(2)-N(低級烷基)2。
作為其他態樣，R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及L4記載之可經取代之低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級伸烷基的態樣，有分別無取代之低級烷基、無取代之低級烯基、無取代之低級炔基或無取代之低級伸烷基。
作為其他態樣，在R1之「可經取代之低級烷基」中所容許之取代基，可列舉可由低級烷基所取代之非芳香族雜環基；進而作為其他態樣，可列舉4-甲基哌-1-基及吡咯啶-1-基。
作為其他態樣，在R1之「可經取代之-O-低級烷基」中所容許之取代基，可列舉非芳香族雜環基；進而作為其他態樣，可列舉啉-4-基。
作為其他態樣，R1之「可經取代之-NH-低級烷基」及「-N(可經取代之低級烷基)2」中所容許之取代基，可列舉-O-低級烷基及-N(低級烷基)2；進而作為其他態樣，可列舉甲氧基及二甲基胺基。
作為其他態樣，R1之「可經取代之-L4-非芳香族雜環基」中所容許之取代基，可列舉低級烷基、環烷基、可由低級烷基所取代之非芳香族雜環基及側氧基；進而作為其他態樣，可列舉甲基、乙基、環丙基、啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基及側氧基。
作為其他態樣，環A之「可經取代之芳烴」及「可經取代之芳香族雜環」中所容許之取代基，可列舉可由鹵素所取代之低級烷基、可由鹵素所取代之-O-低級烷基、鹵素、氰基、芳基及芳香族雜環基；進而作為其他態樣，可列舉甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、苯基及吡啶基。
作為其他態樣，R2之「可經取代之低級烷基」中所容許之取代基，可列舉-OH。
作為其他態樣，環X之「可經取代之芳烴」中所容許之取代基，可列舉可經鹵素取代之低級烷基及鹵素；進而作為其他態樣，可列舉甲基、三氟甲基、氟及氯。
作為其他態樣，環X之「可經取代之非芳香族雜環」中所容許之取代基，可列舉可由選自由苯基及苄基氧基所組成群之基所取代的低級烷基、芳基及-OH。
作為其他態樣，L3之「-N(可經取代之低級烷基)-」中所容許之取代基，可列舉苯基。
作為其他態樣，L3之「可經取代之低級伸烷基-NH-」中所容許之取代基，可列舉苯基。
又，關於R1之「可經取代之-L4-環烷基」、R1之「可經取代之-L4-芳基」、R1之「可經取代之-L4-芳香族雜環基」、R2之「可經取代之-L4-環烷基」、R2之「可經取代之-L4-芳基」、R2之「可經取代之-L4-芳香族雜環基」、R2之「可經取代之-L4-非芳香族雜環基」、R2之「可經取代之低級烯基」、R2之「可經取代之-L4-低級炔基」、環X之「可經取代之環烷烴」、環X之「可經取代之芳香族雜環」、L3之「-N(可經取代之環烷基)-」、L3之「-可經取代之低級伸烷基-」、L3之「可經取代之-NH-低級伸烷基-」、L3之「-可經取代之低級伸烷基-N(可經取代之低級烷基)-」、L3之「-N(可經取代之低級烷基)-可經取代之低級伸烷基-」、R3之「可經取代之低級烷基」、R4之「-NH-(可經取代之低級烷基)」及「-N(可經取代之低級烷基)2」、R4之「可經取代之非芳香族雜環基」、R5及R6之「可經取代之低級烷基」、L4之「-可經取代之低級伸烷基)-」、L4之「可經取代之-O-低級伸烷基-」及L4之「-可經取代之低級伸烷基-O-」的其他態樣，可列舉分別無取代的態樣。
再者，在未特別記載之下，在將本說明書中某化學式中之記號用於其他化學式中時，同一記號即表示同一意義。
本發明之某態樣如以下所示。
(1)R1為可經取代之低級烷基、可經取代之-O-低級烷基、-NH2、可經取代之-NH-低級烷基、-N(可經取代之低級烷基)2、或可經取代之-L4-非芳香族雜環基的化合物或其鹽。作為其他態樣，R1為低級烷基，-O-低級烷基，-N(可由-O-低級烷基所取代之低級烷基)2，或可由選自由可經低級烷基取代之非芳香族雜環基、低級烷基及側氧基所組成群之1個以上取代基所取代之非芳香族雜環基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為可由選自由可經低級烷基取代之非芳香族雜環基、 低級烷基及側氧基所組成群之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為經1個以上低級烷基所取代哌啶基，經1個以上低級烷基所取代之哌基，或經可由低級烷基所取代之哌基所取代的哌啶基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌-1-基、4-乙基哌-1-基、3,4-二甲基哌-1-基、或4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為4-甲基哌-1-基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為3,4-二甲基哌-1-基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基的化合物或其鹽。
再者，作為某態樣，在環A為6員環時，若使L1所取代之環A上之原子為1位，則R1係於3位或4位進行取代。作為其他態樣，在環A為6員環時，若使L1所取代之環A上之原子為1位，則R1係於4位進行取代。
(2)環A為可經取代之苯、可經取代之具有1至2個氮原子之員環數5至6的芳香族雜環的化合物或其鹽。作為其他態樣，環A為可經取代之苯、可經取代之吡唑、可經取代之咪唑或可經取代之嘧啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為可由1個以上鹵素所取代之低級烷基、-O-低級烷基、-CN、芳基、芳香族雜環基及可由選自由鹵素所組成群之1個以上取代基所取代之苯、或可經可由1個以上鹵素所取代之低級烷基所取代之吡唑的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為可經1個以上鹵素所取代之低級烷基、-O-低級烷基、及可經選自由鹵素所組成群之1個以上取代基所取代之苯、或可經低級烷基所取代之吡唑的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為可經選自由甲基及甲氧基所組成群之取代基所取代之苯、或吡啶的化合 物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為可經選自由甲基及甲氧基所組成群之取代基所取代之苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為可經甲基所取代之苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為經甲基所取代之苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環A為吡啶的化合物或其鹽。
(3)L1為-NH-的化合物或其鹽。作為其他態樣，L1為-O-的化合物或其鹽。
(4)R2為H、環烷基、或可經取代之低級烷基的化合物或其鹽。作為其他態樣，R2為H、或可經取代之-OH低級烷基的化合物或其鹽。進作為而其他態樣，R2為低級烷基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為H、乙基、或異丙基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為乙基或異丙基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為H的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為乙基的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為異丙基之化合物或其鹽。
(5)L2為-O-、-NH-、-S-或鍵結的化合物或其鹽。作為其他態樣，L2為-O-或鍵結的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，L2為-O-的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，L2為鍵結的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，L2為-NH-的化合物或其鹽。
(6)Y為環X的化合物或其鹽。作為其他態樣，Y為鍵結的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可經取代之非芳香族雜環、可經取代之芳香族雜環、可經取代之環烷烴或可經取代之苯環的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可由選自由鹵素、-O-低級烷基、可經1個以上鹵素所取代之低級烷基及-CN所組成群之1個以上取代基所分別取代的苯、吡啶、四氫吡啶、四氫吖唉、吡咯啶、哌 啶、哌、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷或環己烷的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可經選自由鹵素及可經1個以上鹵素所取代之低級烷基所組成群的1個以上取代基所分別取代之苯、吡咯啶或哌啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為選自由甲基及氟所組成群之苯、或吡咯啶或哌啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可經選自由鹵素及可由1個以上鹵素所取代之低級烷基所組成群之1個以上取代基所所取代之苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可經選自由甲基及氟所組成群之取代基所取代之苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為苯的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為可經選自由鹵素及可由1個以上鹵素所取代之低級烷基所組成群之1個以上取代基所取代的吡咯啶或哌啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為吡咯啶或哌啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為吡咯啶的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，環X為哌啶的化合物或其鹽。
(7)L3為-NH-、-N(低級烷基)-或鍵結的化合物或其鹽。作為其他態樣，L3為-NH-或鍵結的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，L3為-NH-的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，L3為鍵結的化合物或其鹽。
再者，作為某態樣，在L2為鍵結以外，Y為環X，環X為5員環或6員環時，若使L2所取代之環X上之原子為1位，則L3係於3位進行取代。又，作為某態樣，在L2為鍵結以外，Y為環X，環X為6員環時，若使L2所取代之環X上之原子為1位，則L3係於4位進行取代。
又，作為某態樣，M係於-L2-Y-L3-之氮原子上進行取代。
(8)作為其他態樣，-L2-Y-L3-為-O-(可經選自由低級烷基及鹵素所組成群之1個以上取代基所取代的1,3-伸苯基)-NH-、哌啶-1,4-二基(其中，M係於哌啶之1位進行取代)、-O-吡咯啶-1,3-二基(其中，M係於吡咯啶之1位進行取代)、-O-哌啶-1,3-二基(其中，M於哌啶之1位進行取代)的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，-L2-Y-L3-為-O-(可經選自由低級烷基及鹵素所組成群之1個以上取代基所取代的1,3-伸苯基)-NH-的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，-L2-Y-L3-為-O-(可經選自由甲基及氟所組成群之1個以上取代基所取代的1,3-伸苯基)-NH-的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，-L2-Y-L3-為哌啶-1,4-二基(其中，M係於哌啶之1位進行取代)的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，-L2-Y-L3-為-O-吡咯啶-1,3-二基(其中，M係於吡咯啶之1位進行取代)的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，-L2-Y-L3-為-O-哌啶-1,3-二基(其中，M係於哌啶之1位進行取代)的化合物或其鹽。
(9)M為-C(O)-的化合物或其鹽。作為其他態樣，M為-S(O)2-的化合物或其鹽。
(10)R3為H或低級烷基的化合物或其鹽。作為其他態樣，R3為H的化合物或其鹽。
(11)R4為可經選自由鹵素、-N(低級烷基)2及非芳香族雜環基所組成群之1個以上取代基所取代的低級烷基或H的化合物或其鹽。作為其他態樣，R4為二甲基胺基甲基或H的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R4為H的化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R4為二甲基胺基甲基的化合物或其鹽。
(12)上述(1)~(11)記載之態樣，不矛盾之任意二個以上之組合的化合物或其鹽。
本發明中包括上述(12)記載之於上述(1)~(11)記載之態樣中不矛盾之任意二個以上之組合的化合物或其鹽，其具體例可列舉以下態樣。
(13)R2為H、鹵素、-OH、-NR5R6、-CN、可由-L4-所取代之環烷基、可經取代之-L4-芳基、可經取代之-L4-芳香族雜環基、可經取代之-L4-非芳香族雜環基、可經取代之低級烷基、可經取代之低級烯基或可經取代之低級炔基；L2為-O-、-S(O)p或鍵結；Y為環X的化合物或其鹽。
(14)R1為可經取代之非芳香族雜環基，L1為-NH-，R2為H或低級烷基，M為-C(O)-的(13)記載之化合物或其鹽。
(15)R1為由經低級烷基所取代之哌基、經低級烷基所取代之哌啶基或經可由低級烷基所取代之哌基所取代的哌啶基，環A為可由選自由鹵素、可經1個以上鹵素所取代之低級烷基及-O-低級烷基所組成群之1個以上取代基所取代的苯、可經低級烷基所取代之吡唑、可經低級烷基所取代基之咪唑或可經低級烷基所取代之嘧啶，R3及R4為H的(14)記載之化合物或其鹽。
(16)L2為-O-或鍵結，環X為芳香族雜環、非芳香族雜環、環烷烴或可經取代之苯，L3為-NH-、-N(低級烷基)-或鍵結的(15)記載之化合物或其鹽。
(17)L2為-O-，環X為芳香族雜環、或可經取代之苯，L3為-NH-或-N(低級烷基)-的(16)記載之化合物或其鹽。
(18)L2為-O-，環X為非芳香族雜環，L3為鍵結的(16)記載之化合物或其鹽。
(19)L2為鍵結，環X為非芳香族雜環，L3為鍵結的(16)記載之化合物或其鹽。
(20)環X為可經低級烷基所取代之苯，L3為-NH-的(17)記載之化合物或其鹽。
(21)環X吡咯啶或哌啶的(18)記載之化合物或其鹽。
(22)環X為哌啶或四氫吡啶的(19)記載之化合物或其鹽。
作為本發明所包括之具體之化合物的例子，可列舉以下化合物。
5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-(3-{[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]胺基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、 5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[1-(1-甲基哌-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺、5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-[5-(丙烯醯基胺基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、及此等之鹽。
式(I)之化合物中，視取代基種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)之化合物僅記載異物構之一形態，但本發明亦包括其以外之異構物，亦包括經分離之異構物者、或該等之混合物。
另外，式(I)之化合物中，有具有不對稱碳原子或軸不對 稱的情形，可存在因此造成的光學異構物。本發明亦包括經分離之式(I)之化合物之光學異構物者、或該等之混合物。
進而，本發明亦包括式(I)所示之化合物之製藥學上所容許的前驅藥。所謂製學上可容許之前驅藥，係指具有可藉加溶劑分解或生理學條件下變換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥之基，可舉例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計163-198所記載之基。
又，所謂式(I)之化合物之鹽，係指式(I)之化合物之製藥學上所容許之鹽，視取代基之種類，有酸加成鹽或與鹼形成鹽的情形。具體可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與蟻酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬醯胺酸、或麩胺酸等有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼，與甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等有機鹼的鹽，與乙醯基白胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽，或銨鹽等。
進而，本發明包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包括由各種放射性或非放射性同位素所標誌之化合物。
式(I)之化合物及其鹽，係利用根據其基本構造或取代基之種類的特徵，可應用各種公知合成法而製造。此時，視官能基之種類，由製造技術上而言，有效的是將該官能基於自原料至中間體的階段進行取代為適當之保護基(可容易轉化為該官能基的基)。作為此種保護基，可舉例如Wuts(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之保護基等，可配合此等之反應條件而適當選擇使用。依此種方法，導入該保護基而進行反應後，視需要去除保護基，藉此可得到所需之化合物。
又，式(I)之化合物的前驅藥，係與上述保護基同樣地，可在自原料至中間體之階段導入特定基、或使用所得之式(I)之化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由一般的酯化、醯胺化、脫氫等在該技術領域中具有專門知識者所公知之方法進行。
以下，說明式(I)之化合物之代表性製造法。各製法亦可參照該說明所隨附之參考文獻而進行。又，本發明之製造法並不限定於以下所例示者。
(第一製法)
本製法係藉由對化合物(a)進行醯胺化，而製造本發明化合物之式(I)中L3為NH且M為C=O的化合物(Ia)的方法。
本反應係依等量或一方為過剩量使用化合物(a)與化合物(b)，將此等之混合物於縮合劑的存在下，於對反應呈惰性之溶媒中，於冷卻下 至加熱下、較佳為於-20℃~60℃下，通常攪拌0.1小時~5日。作為於此所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可列舉苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等之鹵化烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、醋酸乙酯、乙腈或水、及此等之混合物。作為縮合劑之例子，可列舉1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、1,1'-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、氧氯化磷，但並不限定於此等。使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑)時有對反應較佳的情形。於三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基啉等之有機鹼，或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等之無機鹼的存在下進行反應時，有使反應順利進行較有利的情形。
又，亦可使用將羧酸(b)轉換為反應性衍生物後與胺(a)進行反應的方法。作為羧酸之反應性衍生物之例子，可列舉與氧氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯等之鹵化劑進行反應而得的酸鹵化物，與氯甲酸異丁酯等進行反應而得之混合酸酐，與1-羥基苯并三唑等進行縮合而得之活性酯等。此等之反應性衍生物與胺(a)的反應係於鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等之對反應呈惰性的溶媒中，於冷卻下~加熱下、較佳為於-20℃~60℃下進行。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第二製法)
[化12]
本製法係藉由與第一製法同樣地對化合物(c)進行醯胺化，而製造於本發明化合物之式(I)之化合物中，Y為環X，環X為具有1個以上氮原子之可經取代之非芳香族雜環，M為C=O且L3為鍵結的化合物(Ib)的方法。反應條件係與第一製法相同。
(原料化合物之製造)
上述製造法中之原料化合物，可使用例如下述方法、後述製造例記載之方法、公知方法、或該等之變法而製造。
(原料合成1)
[化13] (式中，X1、X2表示脫離基。)
本製法係製造第一製法之原料化合物(a)中，L1為-NH-且L2為-O-，Y為環X的化合物(2f)的方法。於此，X1、X2之脫離基的例子，可列舉鹵素、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等。
(第一步驟)
本步驟係藉由化合物(2a)與化合物(2b)之ipso取代反應而得到化合物(2c)的步驟。
本步驟係依等量或一方為過剩量使用化合物(2a)與化合物(2b)，將此等之混合物於對反應呈惰性之溶媒、或無溶媒下，於冷卻下至加熱迴流下、較佳為於-0℃至80℃下，通常攪拌0.1小時~5日。作為於此所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可列舉苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等之鹵化烴類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲氧吡咯啶酮、醋酸乙酯、乙腈及此等之混合物。於 三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基啉等之有機鹼，或第三丁氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀等之無機鹼的存在下進行反應時，有使反應順利進行較有利的情形。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟係藉由化合物(2c)與化合物(2d)之ipso取代反應而得到化合物(2e)的步驟。
反應條件係與原料合成1之第一步驟相同。又，在較高溫度、例如180℃以下進行反應時，有使反應順利進行較有利的情形。
(第三步驟)
本步驟係藉由化合物(2e)之氫化取代反應而得到化合物(2f)的步驟。
本步驟係於氫環境下，於對反應呈惰性之溶媒中，將化合物(2e)於金屬觸媒存在下，通常攪拌1小時~5日。此反應通常於冷卻下至加熱下、較佳為於室溫下進行。作為於此所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可列舉甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇類，二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類，水、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及此等之混合物。作為金屬觸媒，適合使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等之鈀觸媒，白金板、氧化鉑等之鉑觸媒，還原鎳、雷氏鎳等之鎳觸媒，肆三苯基膦氯銠等之銠觸媒，還原鐵等之鐵觸媒等。亦可取代氫氣，對式(I)之化合物使用等量~過剩量之甲酸或甲酸銨作為氫 源。
〔文獻〕
M. Hudlicky著，「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph:188)」ACS，1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年)(丸善)
(原料合成2)
(式中，X1、X2表示脫離基。又，PG表示保護基。)
本製法係製造第二製法之原料化合物(c)中L1為-NH-且L2為-O-之化合物(3f)的方法。
(第一步驟)
本步驟係藉由化合物(3a)與化合物(3b)之ipso取代反應而得到化合物(3c)的步驟。
反應條件係與原料合成1之第一步驟相同。
(第二步驟)
本步驟係藉由化合物(3c)與化合物(3d)之ipso取代反應而得到化合物(3e)的步驟。
反應條件係與原料合成1之第一步驟相同。
(第三步驟)
本步驟係藉由化合物(3e)之脫保護反應而得到化合物(3f)的步驟。
脫保護反應可參照上述之「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」而實施。
再者，視需要亦可交換第一步驟與第二步驟之順序。又，關於L2為表示-O-以外之基時的化合物，有時可採用與本製法相同之製造法。
(原料合成3)
[化15] (式中，X3表示脫離基，Y表示-B(OH)2或-B(OZ)OW，PG表示保護基。於此，Z及W為相同或相異之低級烷基、或Z及W成為一體表示低級伸烷基。)
本製法係製造第二製法之原料化合物(c)中，L1為-NH-且L2為鍵結的化合物(4e)的方法。於此，作為X3所示之脫離基的例子，包含鹵素、甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基等。
(第一步驟)
本步驟係藉由國際公開第WO2010/128659號公報記載之方法或根據其之方法所製造的化合物(4a)與化合物(4b)之偶合反應而得到化合物(4c)的步驟。
本步驟係依等量或一方為過剩量使用化合物(4a)與化合物(4b)，將此等之混合物於對反應呈惰性之溶媒中、鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫至加熱迴流下，通常攪拌0.1小時~5日而進行。本反應較佳係於惰 性氣體環境下進行。作為於此所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可列舉苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴類，二乙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等之鹵化烴類，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及此等之混合溶媒。作為鹼，較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等之無機鹼。作為鈀觸媒，較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
〔文獻〕
A. D. Meijere及F. Diederich編，「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」，第1版，VCH Publishers Inc.，1997年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」13卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟係藉由化合物(4c)之脫保護反應而得到化合物(4d)的步驟。
反應條件係與原料合成2之第三步驟相同。
(第三步驟)
本步驟係藉由化合物(4d)之氫化反應而得到化合物(4e)的步驟。
反應條件係與原料合成1之第三步驟相同。
式(I)之化合物係被單離、精製為遊離化合物、其鹽、水合物、溶媒合物、或結晶多形之物質。式(I)之化合物的鹽可藉由常法之造鹽反應而製造。
單離、精製係應用萃取、分別結晶化、各種層析分離法等通常之化學操作而進行。
各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物而製造，或利用異構物間之物理化學性質之差而予以分離。例如，光學異構物係藉由消旋物 之一般光學分割法(例如衍生為與光學活性之鹼或酸的非鏡像異構物鹽的分別結晶化、或使用了手性管柱之層析法等)而獲得，亦可由適當之光學活性之原料化合物進行製造。
式(I)之化合物的藥理活性係藉由以下試驗而確認。
試驗例1 EGFR T790M/L858R突變激酶之抑制活性評價試驗
使用LabChip(商標)系統(Caliper Lifesciences公司)檢討EGFR對胜肽基質之磷酸化活性。酵素係使用EGFR[T790M/L858R)(Carna Biosciences股份有限公司)。將被驗化合物依最終濃度成為300nM至0.1nM之8階段的方式添加至含有酵素蛋白的反應液中並培養2小時。接著添加基質、ATP溶液並反應1小時。ATP濃度係使用1000μM。製作含有酵素蛋白、未添加被驗化合物之反應液(取代被驗化合物而僅添加屬於溶媒之DMSO0.4%)，添加ATP或未添加而同樣地進行反應。將在被驗化合物未添加時、ATP未添加及添加時之磷酸化的計數分別設為100%抑制、0%抑制，藉由邏輯斯迴歸法算出50%抑制時之被驗化合物濃度(IC50)。
將數個本發明之實施例化合物之IC50值示於表1。Ex表示被驗化合物之實施例編號。再者，專利文獻12之實施例546之化合物的IC50值為300nM以上。
試驗例2 EGFR T790M/L858R突變激酶及EGFR T790M/del19突變激酶依存性之細胞增殖的抑制活性評價試驗
本試驗係使用表現EGFR T790M/L858R突變激酶及EGFR T790M/del19突變激酶的Ba/F3細胞而進行。
於96井盤(Iwaki)依每孔500細胞之方式，將Ba/F3細胞播種於含有10%胎牛血清的PRMI1640培養基(Invitrogen)。添加被驗化合物(最終濃度為1μM至0.1nM)及作為陰性對照之被驗化合物溶媒的DMSO。於5%CO2存在下，在37℃下培養2日，添加細胞數測定試藥(Cell Titer-Glo；Promega公司)，使用發光測定裝置(Envison或ARVO；Perkin Elmer公司)測定發光強度。將僅有培養基之測定值及陰性對照之測定值分別設為100%抑制、0%抑制，算出被驗化合物之抑制率，並藉邏輯斯迴歸法求得50%抑制濃度(IC50值)。
將數個式(I)化合物之IC50值示於表2。Ex表示實施例編號。
試驗例3 EGFR T790M突變表現H1975細胞擔癌鼠之抗腫瘤試驗
將懸濁於PBS之H1975 3×106個，注射植入至5周齡之雄性Balb/c裸鼠(日本Cahrles River公司)之背部皮下。植入10日後開始被驗化合 物之投予。試驗係以溶媒群及化合物投予群各5匹進行，於0.5%甲基纖維素水溶液、或聚乙二醇300：N-甲基吡咯啶酮=90：10之混合溶液中混合被驗化合物，經口投予10mg/kg。投予係於14日期間每日進行1次，約隔日測定體重及腫瘤徑。腫瘤體積之算出係使用下式。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2×0.5
將被驗化合物投予開始日及投予結束日之溶媒群的腫瘤體積分別設為100%抑制、0%抑制，算出被驗化合物之抑制率。
將數個本發明之實施例化合物之抑制率示於表3。Ex表示被驗化合物之實施例編號。
由上述試驗例1~2之結果，於數個本發明之實施例化合物中確認到其具有EGFR T790M/L858R突變激酶活性之抑制作用及EGFR T790M/L858R突變激酶與T790M/del19突變激酶依存性之細胞增殖的抑制作用。又，試驗例3中，確認到其對EGFR T790M突變表現細胞擔癌鼠具有抗腫瘤作用。
因此，式(I)之化合物或其鹽可使用於EGFR T790M突變陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性肺癌等的治療等。
EGFR T790M突變陽性癌係由於對艾瑞莎、得舒緩等既有之EGFR酪胺酸激酶抑制劑具有抗性，故作為其他態樣，本發明之式(I)之化合物或其鹽可使用於EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的癌、其他態樣之 EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的肺癌、其他態樣之EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的非小細胞肺癌等的治療等。
含有式(I)之化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用該領域中通常使用之賦形劑、亦即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，依據通常使用之方法進行調製。
投予可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投予；或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑，栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投予之任一型態。
作為用於經口投予之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物中，係將1種或2種以上之有效成分，與至少1種非活性賦形劑混合。組成物亦可依據常法，含有非活性添加劑、例如潤滑劑或崩解劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑亦可視需要由糖衣、或胃溶性或腸溶性物質之薄膜所被膜。
用以經口投予之液體組成物，係含有藥劑上可容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用之非活性稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物中除了非活性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑般之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑，含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性溶劑可含有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水溶性溶劑有如乙醇般之醇類。此種組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。該等可經由例如通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑之混合或照射 而無菌化。又，該等亦可製成無菌之固體組成物，而在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶媒中而使用。
作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。包括一般使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，可依據習知方法進行製造。例如可適當添加公知之賦形劑、進而pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投予時可使用適當之用以吸入或吹送之裝置。例如，可使用計量投予吸入裝置等之公知裝置或噴霧器，將化合物以單獨或作成經處方之混合物粉末，或與醫藥上可容許之載體組合而成的溶液或懸浮液進行投予。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次之投予用者，可利用乾燥粉末或含粉末膠囊。或者，可使用適當之驅除劑，例如氯氟烷或二氧化碳等適當氣體，作成加壓氣體噴霧劑等型態。
通常經口投予時，一天的投予量為每體重約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將其以1次或分為2到4次進行投予。採取靜脈內投予時，一天的投予量以每體重約0.0001~10mg/kg為適當，1天1次至分為複數次進行投予。又，作為經黏膜劑，係將每體重約0.001~100mg/kg以1天1次~分為複數次進行投予。投予量可考量症狀、年齡、性別等而因應各種情況予以適當決定。
雖視投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑之種類而異，本發明之醫藥組成物係含有0.01~100重量%、作為某態樣為0.01~50重量%之屬於有效成分的1種或其以上之式(I)的化合物或其 鹽。
式(I)之化合物可與被認為式(I)之化合物顯示有效性的疾病之各種治療劑或預防劑併用。一般在腫瘤、尤其是惡性腫瘤之化學療法中單獨投予抗腫瘤劑的情況，由副作用等觀點而言其效果有限，大多無法獲得充分的抗腫瘤效果。因此，臨床上係進行將作用機序相異之2劑或3劑以上組合的多劑併用療法。此併用療法係藉由組合作用機序相異的抗腫瘤劑，以1)使非感受性細胞集團減少，2)預防或延緩藥劑抗性出現，3)藉由組合毒性相異之藥劑而使毒性分散等之副作用減輕或抗腫瘤作用增強為目的。該併用可同時投予或個別連續投予，或間隔所需時間進行投予。同時投予製劑可為配合劑或個別經製劑化。
作為可併用之藥劑，可列舉EGFR酪胺酸激酶抑制劑、烷基化劑、代謝抗拮劑等之化學療法劑、免疫療法劑、荷爾蒙療法劑、細胞增殖因子抑制劑等，具體可列舉艾瑞莎、得舒緩、順鉑(cisplatin)、卡鉑定(Carboplatin)、泰克索(paclitaxel)、剋癌易(docetaxel)、健擇(gemcitabine)、抗癌妥(irinotecan)、溫諾平(vinorelbine)、癌思停(bevacizumab)、愛寧達(pemetrexed)等之藥劑。
以下根據實施例，進一步詳細說明式(I)之化合物的製造法。再者，本發明並不限定於下述實施例記載之化合物。又，將原料化合物之製造分別示於製造例。又，式(I)之化合物的製造法並不僅限定於以下所示之具體實施例的製造法，式(I)之化合物亦可藉由此等製造法之組合、或本領域中具有通常知識者已知的方法進行製造。
另外，於實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡記。
PEx：製造例編號；Ex：實施例編號；PSyn：依相同方法所製造之製造例編號；Syn：依相同方法所製造之實施例編號(例如E1表示實施例1)；Str：化學構造式(Me：甲基，Et：乙基，iPr：異丙基，OMe：甲氧基，OEt：乙氧基，NO2：硝基，CF3：三氟甲基，CN：氰基，Boc：第三丁基氧基羰基。再者，化學構造式中附加了「＊」之化合物，係表示該化合物具有表記構造之立體配置的單一異構物。又，具有立體化學表記、未附加「＊」、具有2個以上不對稱碳的化合物，表示僅決定了相對配置之消旋混合物。)Data：物理化學數據；ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，未限定之下為[M+H]+)；ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，未限定之下為[M-H]-)；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大氣壓化學離子化法APCI，APCI/ESI表示APCI與ESI之同時測定。未限定之下為[M+H]+)；EI+：質量分析中之m/z值(離子化法EI，未限定之下表示(M)+)；1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中之1H-NMR之波峰的δ(ppm)；1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中之1H-NMR中之波峰的δ(ppm)；s：單線(光譜)；d：雙線(光譜)；t：三線(光譜)；q：四線(光譜)；brs：寬線(光譜)；m：多重線(光譜)。又，構造式中之HCl表示一鹽酸鹽，2HCl表示二鹽酸鹽，3HCl表示三鹽酸鹽。
粉末X射線繞射的測定，係使用RINT-TTRII、管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、樣本寬：0.020￮、掃描速度：4￮/min、波長：1.54056Å、測定繞射角範圍(2θ)：2.5~40￮的條件進行測定。
再者，本說明書中，在化合物命名時有時使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry development,Inc.)等之命名軟體。
又，為了方便，將濃度mol/l表示為M。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l之氫氧化鈉水溶液。
製造例1
將3-硝基苯酚(1g)、3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(1.74g)、二異丙基乙基胺(2.63mL)、二烷(10mL)的混合物，於80℃攪拌整夜。於反應混合物中加水，濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到白色固體之3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(1.68g)。
製造例2
將3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(500mg)、4-(4-甲基哌-1-基)苯胺(300mg)、甲磺酸(201μL)、N-甲基吡咯啶酮(2mL)的混合物，藉微波反應裝置依200℃加熱1小時。於反應混合物中追加4-(4-甲基哌-1-基)苯胺(150mg)，以200℃加熱30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之固體後予以乾燥。將所得固體以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到黃色固體之6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(308mg)。
製造例3
將3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(400mg)、4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯胺(374mg)、三氟醋酸(209μL)、N-甲基吡咯啶酮(2.8mL)的混合物，依150℃加熱16小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之固體後予以乾燥。將所得固體以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到褐色固體之6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(383mg)。
製造例4
將3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(300mg)、2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-胺(198mg)、二異丙基乙基胺(318μL)之N-甲基吡咯啶酮(1.5mL)混合物，依120℃加熱18小時。將反應混合物冷卻後，以醋酸乙酯稀釋，將有機相以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-95：4.5：0.5)進行精製，得到黃色固體之6-乙基-3-{[2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(234mg)。
製造例5
將3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(300mg)、2-甲基-4-(啉-4-基)苯胺(200mg)、二異丙基乙基胺(330μL)、N-甲基吡咯啶酮(2mL)的混合物，藉微波反應裝置依180℃反應2小時。將反應混合物放冷後，加入水5mL並濾取析出之固體，以矽膠管柱層析法(洗提液：醋酸乙酯：己烷=1：9-7：3)進行精製，得到茶色固體之6-乙基-3-{[2-甲基-4-啉-4-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(160mg)。
製造例6
於氬環境下，將3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(50mg)、4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯胺(48mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14mg)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(30mg)、碳酸銫(101mg)、二烷(2mL)的混合物，加熱迴流4小時。將反應混合物冷卻後，以醋酸乙酯稀釋，將有機相以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：醋酸 乙酯：甲醇：28%氨水=95：4.5：0.5-90：9：1，氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色油狀物質之6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(14mg)。
製造例7
於6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(300mg)之乙醇(6mL)、水(6mL)的混合物，加入氯化銨(672mg)與鐵粉(351mg)，依60℃攪拌6小時。將反應混合物放冷後，以矽藻土過濾，減壓餾除溶媒。對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製。加入二異丙基醚，濾取固體後，於減壓下乾燥，得到5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(125mg)。
製造例8
將6-乙基-3-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(500mg)之乙醇(10mL)、水(10mL)的混合物，加熱至80℃，加入鋅粉末(686mg)、氯化銨(561mg)，以80℃攪拌3小時。將反應混合物放冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(255mg)。
製造例9
於3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(丙-1- 烯-2-基)吡-2-羧醯胺(1.13g)、乙醇(60mL)、四氫呋喃(30mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(53%水濕潤品)(1.23g)，於氫環境下(4atm)攪拌6小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1-30：1：0.1)進行精製，得到黃色固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(702mg)。
製造例10
於6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(112mg)之乙醇(3mL)、水(1mL)的混合物中，加入氯化鐵(III)6水合物(31mg)、活性碳(60mg)、肼1水合物(221μL)，依80℃攪拌2小時。將反應混合物放冷後，加入水，濾取不溶物。於所得固體中加入氯仿-甲醇(10：1)溶液，濾除不溶物，將所得濾液於減壓下濃縮，得到淡黃色固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(46mg)。
製造例11
於6-乙基-3-{[2-甲基-4-(啉-4-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(145mg)、乙醇(2mL)、四氫呋喃(6mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(30mg)，於氫氣環境下(1atm)攪拌5小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒，得到固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[2-甲基-5-(啉-4-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(135mg)。
製造例12
將6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(300mg)、四氫呋喃(6mL)、甲醇(12mL)的混 合物中，加入二硫亞磺酸鈉(1.03g)、碳酸氫鈉(993mg)、水(13.5mL)，於室溫攪拌30分鐘後，以50℃攪拌2小時。於反應混合物中加入氯仿-異丙醇(4：1)後，將有機相以水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液；氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1-20：1：0.1)進行精製，得到黃色固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(27mg)。
製造例13
將3-胺基-2-氟苯酚(50mg)、5-氯-6-乙基-3{[4-(4-甲基哌井-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(162mg)、碳酸鉀(65mg)、N-甲基吡咯啶酮(1mL)的混合物，依100℃攪拌2小時。於反應混合物中加入水-飽和食鹽水(1：1)並以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液；氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之5-(3-胺基-2-氟苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(126mg)。
製造例14
將3-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(1.48g)、4-(4-甲基哌-1-基)苯胺(883mg)、三氟醋酸(385μL)、N-甲基吡咯啶酮(14.8mL)的混合物，依160℃加熱5小時。於反應混合物中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之固體後予以乾燥。將所得固體以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-30：1：0.1)進行精製，得到橙色固體之3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡-2-羧醯胺(1.15g)。
製造例15
將3-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(300mg)、1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(184mg)、二異丙基乙基胺(291μL)、N-甲基吡咯啶酮(3mL)的混合物，藉微波反應裝置依180℃反應2小時。於反應混合物中加入水及飽和食鹽水，以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，將所得固體以矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液：氯仿：甲醇=100：0-98：2)進行精製，得到黃色固體之3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡-2-羧醯胺(212mg)。
製造例16
將3-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(1g)、4-(4-甲基哌-1-基)苯胺(542mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(130mg)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(135mg)、碳酸鉀(1.29g)、第三丁醇(5mL)的混合物，依80℃攪拌5日。將反應混合物放冷後，以氯仿稀釋，濾除不溶物。將濾液濃縮，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=100：0：0-300：10：1)進行精製，得到黃色固體之6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(303mg)。
製造例17
於第三丁基4-(4-{[3-胺甲醯基-6-(3-硝基苯氧基)吡-2-基]胺基}苯基)哌-1-羧酸酯(1g)、氯仿(30mL)的混合物中，加入N-溴琥珀醯亞胺(349mg)，於室溫攪拌30分鐘後，追加N-溴琥珀醯亞胺(100mg)，進而於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入矽膠，減壓餾除溶媒後，以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿)進行精製，得到黃色固體之第三丁基 4-(2-溴-4-{[3-胺甲醯基-6-(3-硝基苯氧基)吡-2-基]胺基}苯基)哌-1-羧酸酯(682mg)。
製造例18
於第三丁基4-(4-{[3-胺甲醯基-6-(3-硝基苯氧基)吡-2-基]胺基}苯基)哌-1-羧酸酯(1g)、氯仿(30mL)的混合物中，加入N-氯琥珀醯亞胺(262mg)，將反應混合物以50℃攪拌15小時，進而以60℃攪拌24小時。於反應混合物中加入矽膠，減壓餾除溶媒後，以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿)進行精製，得到黃色固體之第三丁基4-(4-{[3-胺甲醯基-6-(3-硝基苯氧基)吡-2-基]胺基}-2-氯苯基)哌-1-羧酸酯(1.05g)。
製造例19
於第三丁基4-(2-溴-4-{[3-胺甲醯基-6-(3-硝基苯氧基)吡-2-基]胺基}苯基)哌-1-羧酸酯(682mg)、1,2-二氯乙烷(7mL)的混合物中，於冰冷下加入三氟醋酸(3mL)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以氯仿稀釋，藉10%碳酸鉀水溶液中和。以氯仿萃取後，將有機相以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，得到黃色非晶質之3-{[3-溴-4-(哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)哌-2-羧醯胺(523mg)。
製造例20
於第三丁基[3-({5-胺甲醯基-3-乙基-6-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯氧基]吡-2-基}氧基)苯基]胺甲酸酯(150mg)與二氯甲烷(3mL)的混合物中，加入三氟醋酸(421μL)，於室溫攪拌2小時。藉飽和碳酸氫鈉水溶液中和並以醋酸乙酯萃取後，將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液：氯仿：甲醇=1：0-95：5)進行精製，得到無色固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯氧基] 吡-2-羧醯胺(56mg)。
製造例21
於3-{[3-溴-4-(哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(523mg)與乙醇(5mL)-四氫呋喃(15mL)的混合物，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(159mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(323mg)，於室溫攪拌6小時後，以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒，將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-50：1：0.1)進行精製，得到淡黃色固體之3-{[3-溴-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(447mg)。
製造例22
將5-(3-胺基苯氧基)-3-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}-6-乙基吡-2-羧醯胺(840mg)、3M鹽酸(6mg)的混合物，依80℃攪拌5小時後，加入醋酸(1.5mL)，以80℃攪拌整夜。將反應混合物放冷後加入水(30mL)並冰冷，加入濃氨水將pH調整為9。濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到淡黃色固體之5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}-吡-2-羧醯胺(0.74g)。
製造例23
於3-{[3-溴-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(500mg)、N-甲基吡咯啶酮(5mL)的混合物，加入4-吡啶基硼酸(407mg)、肆三苯基膦鈀(0)(164mg)及2M碳酸鈉水溶液(2.84mL)，藉微波反應裝置依140℃攪拌1小時。於反應混合物中加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-15：1：0.1)進行精製，得到黃色固體之3-{[4-(4-甲基哌-1-基)-3-(吡啶-4-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(64mg)。
製造例24
於3-{[3-溴-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(645mg)與吡啶(3.87mL)的混合物，加入氰化銅(I)(219mg)，加熱迴流5小時。進而追加氰化銅(I)(328mg)，加熱迴流15小時。將反應混合物放冷後，加入氯仿：甲醇：28%氨水的混合溶媒(10：1：0.1)，進而加入飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌後，濾除不溶物。濾液進行分液操作後，將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-20：1：0.1)進行精製，得到黃色固體之3-{[3-氰基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(68mg)。
製造例25
將第三丁基{3-[{5-胺甲醯基-6-氯-3-乙基吡-2-基)氧基]苯基}胺甲酸酯(500mg)、4-溴苯酚(440mg)、碳酸鉀(440mg)、N-甲基吡咯啶酮(5mL)的混合物，以100℃反應4小時。將反應混合物放冷後，加入水-飽和食鹽水(1：1)並以醋酸乙酯萃取後，將有機相以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-95：5，己烷：醋酸乙酯=7：3-3：7)進行精製，得到無色固體之第三丁基(3-{[6-(4-溴苯氧基)-5-胺甲醯基-3-乙基吡-2-基]氧基}苯基)胺甲酸酯(599mg)。
製造例26
於第三丁基(3-{[6-(4-溴苯氧基)-5-胺甲醯基-3-乙基吡-2-基]氧基} 苯基)胺甲酸酯(540mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-二甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(273mg)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(83mg)、碳酸銫(665mg)，於80℃反應1小時。將反應混合物放冷後，加入醋酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)，矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液：氯仿：甲醇=100：0-98：2)進行精製，得到淡黃色油狀物質之第三丁基[3-({5-胺甲醯基-3-乙基-6-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯氧基]吡-2-基}氧基)苯基]胺甲酸酯(153mg)。
製造例27
將3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(420mg)、4-((2S)-2,4-二甲基哌-1-基)苯胺(392mg)、二異丙基乙基胺(665μL)、二烷(8.4mL)的混合物，依110℃攪拌整夜。於反應混合物中加入醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=95：5)進行精製，得到褐色固體之5-氯-3-({4-[(2S)-2,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺(560mg)。
製造例28
於第三丁基4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(700mg)、醋酸乙酯(5mL)的混合物中，加入4M氯化氫醋酸乙酯溶液(5mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物進行減壓餾除後，於殘渣中加入二氯甲烷(3mL)、甲醇(5mL)、四氫呋喃(3ml)、1H-苯并三唑-1-基甲醇(705mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1g)、醋酸鈉(388mg)，於室溫攪拌2小時。於反 應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、矽膠(NH2型)，減壓餾除溶媒後，將殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液：氯仿：甲醇=100：0-98：2)進行精製。於所得固體中加入乙醇(10mL)、10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(201mg)，並於氫氣環境下(1atm)以室溫攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒。於殘渣加入3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(670mg)、二異丙基乙基胺(647μL)、N-甲基吡咯啶酮(3mL)，藉微波反應裝置依180℃反應2小時。於反應混合物中加入水-飽和食鹽水(1：1)，以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=10：0-9：1，NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=100：0-95：5)進行精製，得到黃色固體之6-乙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(144mg)。
製造例29
於第三丁基3-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(1g)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物中，冰冷下加入55%油性氫化鈉(233mg)。冰冷下攪拌30分鐘後，加入3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(1.18g)，進而於冰冷下攪拌1小時。將反應混合物注入至冰水中後，以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿)進行精製，得到淡黃色固體之第三丁基3-[(5-胺甲醯基-6-氯-3-乙基吡-2-基)氧基]吡咯啶-1-羧酸酯(795mg)。
製造例30
將第三丁基3-[(5-胺甲醯基-6-氯-3-乙基吡-2-基)氧基]吡咯啶-1-羧酸酯(790mg)、4-(4-甲基哌-1-基)苯胺(448mg)、二異丙基乙基胺 (729μL)、N,N-二甲基甲醯胺(5.53mL)的混合物，以120℃攪拌22小時。將反應混合物放冷後，以醋酸乙酯稀釋，將有機相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-30：1：0.1)進行精製，以二異丙基醚洗淨，得到淡黃色固體之第三丁基3-[(5-胺甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-基)氧基]吡咯啶-1-羧酸酯(355mg)。
製造例31
將第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-6-氯-3-乙基吡-2-基)氧基]吡咯啶-1-羧酸酯(90mg)、4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯胺(210mg)、二異丙基乙基胺(140μL)、N-甲基吡咯啶酮(500μL)的混合物，藉微波反應裝置依150℃反應2小時。將反應混合物放冷後，加入水、二異丙基醚，濾取不溶物，得到黃褐色固體之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(101mg)。
製造例32
將第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-6-氯-3-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-基]氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(300mg)、4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯胺(680mg)、二異丙基乙基胺(400μL)、N-甲基吡咯啶酮(1.2mL)的混合物，藉微波反應裝置依180℃反應1小時。於反應混合物中加入水並以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製後，以二異丙基醚洗淨，得到黃色固體之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺 基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(304mg)。
製造例33
於第三丁基(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(860mg)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的混合物中，冰冷下加入55%油性氫化鈉(200mg)。冰冷下攪拌30分鐘後，加入5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(1g)，進而於冰冷下攪拌1小時。追加55%油性氫化鈉(100mg)，於室溫攪拌4小時後，進而追加55%油性氫化鈉(100mg)並於室溫攪拌整夜。將反應混合物注入至冰水中後，以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基)氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(284mg)。
製造例34
於第三丁基3-[(5-胺甲醯基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-基)氧基]吡咯啶-1-羧酸酯(355mg)與1,2-二氯乙烷(6mL)的混合物中，冰冷下加入三氟醋酸(2mL)，室溫下攪拌12小時。將反應混合物濃縮後，以氯仿釋稀，以10%碳酸鉀水溶液進行中和。以氯仿萃取後，將有機相以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到黃色固體之6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡-2-羧醯胺(212mg)。
製造例35
於第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶 -1-基]苯基}胺基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(300mg)、乙醇(6mL)、四氫呋喃(6mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(260mg)，於氫氣環境下(4atm)以室溫攪拌整夜。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒，以二異丙基醚洗淨，得到黃色固體之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-異丙基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基)氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(253mg)。
製造例36
於氬環境下，於5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(500mg)、第三丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(328mg)、二烷(10mL)的混合物，依序加入肆三苯基膦鈀(0)(61mg)、2M碳酸鈉水溶液(1.1mL)，於80℃攪拌整夜。放冷後，加入醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作，將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到固體之第三丁基4-[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(610mg)。
製造例37
於第三丁基4-[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(600mg)與1,2-二氯乙烷(6mL)的混合物中，加入三氟醋酸(742μL)，於室溫攪拌3小時。加入5%碳酸鉀水溶液、氯仿進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，將所得 殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到橙色固體之6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(1,2,3,6-二氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺(460mg)。
製造例38
將6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺(100mg)、乙醇(3.9mL)、四氫呋喃(1mL)的混合物，使用連續氫化反應裝置(H-Cube(註冊商標)；ThalesNano製)，於CatCart(註冊商標)10%鈀載持碳(ThalesNano製)、流速1mL/min、溫度70℃、壓力1015psi條件下進行反應。減壓餾除溶媒，得到黃色固體之6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(哌啶-4-基)吡-2-羧醯胺(87mg)。
製造例39
於3-硝基苯基二硫(2g)與N,N-二甲基甲醯胺(60mL)的混合物中，加入碳酸鉀(1.79g)，於室溫攪拌2分鐘後，加入3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(3.14g)與甲醛次硫酸鈉(2.3g)與水。於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加水，濾取析出之固體，以水、二異丙基醚洗淨後，減壓下乾燥，得到白色固體之3-氯-6-乙基-5-[(3-硝基苯基)磺醯基]哌-2-羧醯胺(3.9g)。
製造例40
將4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(100mg)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(267mg)、醋酸(292μL)、分子篩3A(100mg)、氰基硼氫化鈉(96mg)、甲醇(3mL)的混合物，於65℃攪拌8小時。放冷後，濾除不溶物，將濾液濃縮。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液 與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=100：0-95：5)進行精製，得到無色固體之1-環丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(110mg)。
製造例41
將1-環丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(925mg)、乙醇(6mL)、水(2mL)、氯化銨(108mg)的混合物，加熱至80℃，加入鐵粉(1.13g)，於80℃攪拌3小時。加入氯仿、甲醇，以矽藻土過濾後，將有機相以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-95：4.5：0.5，NH2型：洗提液：己烷：醋酸乙酯=3：7-0：1)進行精製，得到淡桃色固體之1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(558mg)。
製造例42
於1-甲基-9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(680mg)、乙醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(150mg)，於氫氣環境下(1atm)攪拌5小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒，得到淡紫色固體之4-(1-甲基-1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-9-基)苯胺(0.6g)。
製造例43
於1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷二鹽酸鹽(640mg)、碳酸鉀(1.26g)、N,N-二甲基甲醯胺(7mL)的混合物中，加入1-氟-4-硝基苯(426mg)，以60℃攪拌整夜。於反應混合物中加水，濾取析出之固體後，減壓下乾燥，得到黃色固體之9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.69g)。
製造例44
於9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(680mg)、37%甲醛水溶液(1mL)、1,2-二氯乙烷(10mL)的混合物中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.57g)，以室溫攪拌整夜。於反應混合物中加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取2次，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒，得到黃色固體之1-甲基-9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.68g)。
製造例45
於氬環境下，於5-溴-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(100mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(105mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(32mg)、碳酸銫(256mg)，於80℃反應1小時。放冷後，加入醋酸乙酯，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到茶色油狀物質之4-[3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(72mg)。
製造例46
於4-[3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(1.06g)、鹽酸羥基胺(2.73g)之乙醇(10mL)、水(1mL)的混合物，加入三乙基胺(1.10mL)，於110℃攪拌5小時。放冷後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=100：0-98：2)進行精製，得到淡茶色固體之1-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(574mg)。
製造例47
於1-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(574mg)與乙醇(10mL)的混合物，10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(318mg)，於氫氣環境下(4atm)攪拌5小時。將反應混合物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型，洗提液：氯仿：甲醇=100：0-95：5)進行精製，將所得固體以二異丙基醚：醋酸乙酯(10：1)洗淨，得到無色固體之1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(367mg)。
製造例197
將5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(200mg)、1,3-苯二胺(288mg)、N-甲基吡咯啶酮(0.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依200℃反應30分鐘。加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，以醋酸乙酯洗淨，得到5-[(3-胺基苯基)胺基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(120mg)。
製造例198
將5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(200mg)、1,3-丙二胺(177μL)、N-甲基吡咯啶酮(0.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依190℃反應30分鐘。加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到淡黃色固體之5-[(3-胺基丙基)胺基]-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基 哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(123mg)。
製造例200
將5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(200mg)、第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(360μL)、N-甲基吡咯啶酮(0.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依190℃反應30分鐘。加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液濃縮。於所得殘渣與1,2-二氯乙烷(2.6mL)之混合物中，在冰冷下加入三氟醋酸(2.6mL)，於室溫攪拌3小時。以氯仿稀釋，以5%碳酸鉀水溶液中和。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到淡黃色固體之6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]吡-2-羧醯胺(109mg)。
製造例203
將5-氯-3-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(1.7g)、第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(3.57mL)、N-甲基吡咯啶酮(10.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依190℃反應60分鐘。將反應物放冷後，加入水與飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-500：10：1)進行精製，得到黃色非晶質之第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}哌-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(1.71g)。
製造例204
於氬環境下，於5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(200mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯胺(93mg)、N-甲基吡咯啶酮(2mL)的混合物，加入肆三苯基膦鈀(0)(25mg)、2M碳酸鈉水溶液(424μL)，藉微波反應裝置依100℃攪拌1小時。加入水，濾取固體。將所得固體以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到橙色固體之5-(3-胺基苯基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(125mg)。
製造例210
於3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(500mg)、5-甲基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-胺(470mg)、二異丙基乙基胺(800μL)、二烷(10mL)的混合物，藉微波反應裝置依150℃攪拌30分鐘。放冷後，加水並濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到黃色固體之5-氯-6-乙基-3-{[5-甲基-6-(4-甲基哌-1-基)哌啶-3-基]胺基}吡-2-羧醯胺(210mg)。
製造例221
將1-氟-4-硝基苯(750μL)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌二鹽酸鹽(2.1g)、碳酸鉀(3.2g)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物，於室溫攪拌3日。於反應液中加水，濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到1-(4-硝基苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌(1.83g)。
製造例223
於1-(4-硝基苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌(1.5g)、乙醇(13mL)、四氫呋喃(13mL)的混合物中，加入10%鈀載持碳(53%水濕潤品)(150mg)，於氫氣環境下(3atm)，在室溫攪拌2小時。將反應物以矽 藻土過濾後，減壓餾除溶媒，得到4-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌-1-基]苯胺(1.45g)。
製造例226
於第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(1.16g)、氯仿(35mL)的混合物，加入N-氯琥珀醯亞胺(294mg)，於室溫攪拌4小時後，追加N-氯琥珀醯亞胺(84mg)，於室溫攪拌1小時。於反應物中加入矽膠，減壓餾除溶媒後，以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿)進行精製，得到黃色固體之第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-3-氯-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(851mg)。
製造例229
將第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-3-氯-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(850mg)、3M鹽酸(9.6mL)的混合物，於80℃攪拌3小時。將反應物放冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、10%碳酸鉀水溶液，於室溫攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到淡黃色固體之6-氯-3-{[3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}-5-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]吡-2-羧醯胺(495mg)。
製造例231
於6-氯-3-{[3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}-5-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]吡-2-羧醯胺(490mg)、四氫呋喃(9.8mL)的混合物，加入二碳酸二第三丁基酯(289mg)，於室溫攪拌30分鐘。將反應物濃縮後，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=100：1-30：1)進 行精製，得到淡黃色非晶質之第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-3-氯-6-{[3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(578mg)。
製造例232
於第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-3-氯-6-{[3-甲基-4-(4-側氧基吡啶-1-基)苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(578mg)、1-甲基哌(175μL)、1,2-二氯乙烷(8.67mL)的混合物，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(338mg)，於室溫攪拌3小時。於反應物中追加1-甲基哌(82μL)，於室溫攪拌4小時。於反應液中加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-300：10：1)進行精製，得到黃色非晶質之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-氯-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(560mg)。
製造例238
將3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(630mg)、2-甲基-4-(啉-4-基)苯胺(500mg)、二異丙基乙基胺(900μL)、N-甲基吡咯啶酮(5mL)的混合物，於110℃攪拌整夜。將反應物放冷後，加水並以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：己烷：醋酸乙酯=8：2→5：5)進行精製，得到橙色固體之5-氯-6-乙基-3-{[2-甲基-4-(啉-4-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(660mg)。
製造例256
將3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(600mg)、3-氟-4-(啉-4-基)苯胺 (500mg)、二異丙基乙基胺(880μL)、N-甲基吡咯啶酮(2.5mL)的混合物，藉微波反應裝置依180℃反應1小時。放冷後，於反應物中加水，濾取析出之固體後，以乙醇洗淨，得到黃色固體之5-氯-6-乙基-3-{[3-氟-4-(啉-4-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(640mg)。
製造例291
將5-{[(3R)-1-苄基吡咯啶-3-基](甲基)胺基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(60mg)、乙醇(21mL)的混合物，使用連續氫化反應裝置(H-Cube(註冊商標)；ThalesNano製)，於CatCart(註冊商標)20%氫氧化鈀載持碳(ThalesNano製)、流速1mL/min、溫度50℃、壓力290psi條件下進行反應。減壓餾除溶媒，得到黃色固體之6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-{甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基}吡-2-羧醯胺(38mg)。
製造例294
將第三丁基(3R)-3-[(5-胺甲醯基-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(10g)、氯仿(200mL)的混合物，於冰冷下加入N-溴琥珀醯亞胺(3.46g)，攪拌1小時。於反應物中加入矽膠，減壓餾除溶媒後，以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-400：10：1)進行精製，得到黃色非晶質之第三丁基(3R)-3-[(3-溴-5-胺甲醯基-6-{[4-(1,4-二-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)苯基]胺基}吡-2-基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯(6.17g)。
製造例306
於第三丁基(3R)-3-{[3-溴-5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(800mg)，加入 4M鹽酸(12.2mL)，於室溫攪拌4小時。於反應物中10%碳酸鉀水溶液，以氯仿：異丙醇(4：1)之混合溶媒萃取。將有機相以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，濃縮濾液，得到黃色固體之6-溴-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-[(3R)-哌咯啶-3-基胺基)吡-2-羧醯胺(400mg)。
製造例309
將5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)吡啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(200mg)、rac-(1R,2R)-環戊烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(230mg)、二異丙基乙基胺(480μL)、N-甲基吡咯啶酮(0.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依150℃反應2小時。加入水、二異丙基醚，過濾析出之固體，得到rac-5-{[(1R,2R)-2-胺基環戊基]胺基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(195mg)。
製造例312
於氬環境下，於第三丁基(3R)-3-{[3-溴-5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(300mg)、吡啶-4-基硼酸(196mg)、N-甲基吡咯啶酮(6mL)的混合物，加入肆三苯基膦鈀(0)(79mg)、2M碳酸鈉水溶液(797μL)，於100℃攪拌4小時。放冷後，加入醋酸乙酯與水攪拌後，濾除不溶物。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-150：10：1)進行精製，得到黃色固體之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-3-(吡啶-4-基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(222mg)。
製造例314
於氬環境下，於6-溴-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]吡-2-羧醯胺(257mg)、苯基硼酸(196mg)、N-甲基吡咯啶酮(5.14mL)的混合物，加入肆三苯基膦鈀(0)(80mg)、2M碳酸鈉水溶液(805μL)，以120℃攪拌4小時。放冷後，加入氯仿與水攪拌，濾除不溶物。進行濾液之分液操作，將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-150：10：1)進行精製，得到黃色固體之3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-6-苯基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]吡-2-羧醯胺(244mg)。
製造例317
於第三丁基(3R)-3-{[3-溴-5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(500mg)、吡啶(3mL)的混合物，加入氰化銅(I)(88mg)，以140℃反應3小時。反應物放冷後，加入氯仿：甲醇：28%氨水(100：10：1)之混合溶媒及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。於有機相中加入矽膠後，減壓餾除溶媒後。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到黃色非晶質之屬於低極性生成物之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-氰基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(製造例317a：154mg)，並以茶色非晶質得到屬於高極性生成物之第三丁基(3R)-3-{[3,5-二胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(製造例317b：130mg)。
製造例318
將5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌-1-基]苯基}胺基)吡 -2-羧醯胺(200mg)、第三丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸酯(0.8mL)的混合物，藉微波反應裝置依160℃反應2小時。以醋酸乙酯、水進行分液操作，將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以二異丙基醚洗淨，得到淡黃色固體之第三丁基4-({[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}甲基)哌啶-1-羧酸酯(195mg)。
製造例340
將5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(350mg)、第三丁基3-(胺基甲基)四氫吖唉-1-羧酸酯(266mg)、碳酸鉀(154mg)、N-甲基吡咯啶酮(7mL)的混合物，依110℃反應11.5小時。加入醋酸乙酯、水進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之第三丁基3-({[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}甲基)四氫吖唉-1-羧酸酯(128mg)。
製造例343
將5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(370mg)、二苯基酮亞胺(145μL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物(22mg)、二第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(28mg)、磷酸鉀(383mg)、1,2-二甲氧基乙烷(3mL)的混合物，於氮環境下，以80℃攪拌10小時。於反應物中加入N-甲基吡咯啶酮(3mL)，並追加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物(22mg)、二第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(28mg)，以80℃攪拌10小時。加水並以醋酸乙 酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到褐色非晶質之5-({5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(133mg)。
製造例351
於5-({5-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(130mg)、四氫呋喃(2.17mL)的混合物，加入1M鹽酸(0.26mL)，於室溫攪拌3小時。餾除溶媒，於所得殘渣中加入醋酸乙酯並以水萃取。將水相以1M氫氧化鈉水溶液進行中和，加入氯仿：甲醇(10：1)之混合溶媒，進行萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之5-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(52mg)。
製造例352
於第三丁基3-羥基四氫吖唉-1-羧酸酯(420mg)、N,N-二甲基甲醯胺(12.5mL)的混合物中，於冰冷下，加入第三丁氧化鉀(260mg)攪拌1小時後，加入3,5-二氯-6-乙基吡-2-羧醯胺(500mg)，進而攪拌1小時。將反應混合物注入至冰水中後，以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：己烷：醋酸乙酯)進行精製後，以己烷：二異丙基醚之混合溶媒洗淨，得到白色固體之第三丁基3-[(5-胺甲醯基-6-氯-3-乙基吡-2-基)氧基]四氫吖唉-1-羧酸酯(318mg)。
製造例358
將1-氟-4-硝基苯(418μL)、[(2S)-1-甲基哌-2-基]甲醇二鹽酸鹽(0.8g)、碳酸鉀(2.45g)、二甲基亞碸(8mL)的混合物，於120℃反應3小時。於反應物中加入水、醋酸乙酯，進行分液操作，將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：醋酸乙酯)進行精製，得到黃色固體之[(2S)-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌-2-基]甲醇(590mg)。
製造例364
於[(2S)-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌-2-基]甲醇(315mg)、乙醇(5.081mL)的混合物，加入10%鈀載持碳(53%水濕潤品)(267mg)，於氫氣環境下(1atm)，在室溫攪拌4小時。將反應物以矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒，得到固體之[(2S)-4-(4-胺基苯基)-1-甲基哌-2-基]甲醇(278mg)。
製造例372
將3,5-二氯-2-碘吡(2g)、環丙基硼酸(750mg)、肆三苯基膦鈀(0)(1.68g)、磷酸鉀(3.09g)、甲苯(40mL)、水(4mL)的混合物，以110℃攪拌整夜。放冷後，將不溶物傾斜去除，加入醋酸乙酯與水進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：己烷：醋酸乙酯=98：2)進行精製，得到無色油狀物質之3,5-二氯-2-環丙基吡(784mg)。
製造例380
將5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(250mg)、3-溴-5-硝基苯酚(170mg)、碳酸鉀(138mg)、N-甲基吡咯啶酮(5mL)的混合物，以100℃攪拌4小時。於反應物中加入水，以醋酸乙 酯萃取。將有機相以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之5-(3-溴-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(336mg)。
製造例381
將5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(3S)-3-(羥基甲基)-4-甲基哌-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(210mg)、二異丙基乙基胺(301μL)、二氯甲烷(6.3mL)的混合物，在冰冷下加入丙烯醯氯(107μL)，攪拌2小時。於反應物中加入水與氯仿，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=95：5)進行精製，得到非晶質之{(2S)-4-[4-({6-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-胺甲醯基-5-乙基吡-2-基}胺基)苯基]-1-甲基哌-2-基}甲基丙烯酸酯(228mg)。
製造例383
於氬環境下，在四氫呋喃(6mL)、二異丙基胺(258μL)的混合物中，冰冷下滴下正丁基鋰(1.62M正己烷溶液1.04mL)。冷卻至-100℃後，滴下3,5-二氯-2-環丙基吡(290mg)、四氫呋喃(2mL)的混合物，攪拌10分鐘。將所得反應物加入至乾冰(10g)與四氫呋喃(5mL)的混合物中，接著以水浴攪拌30分鐘。於反應物中加入1M鹽酸與飽和氯化銨水溶液並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，得到油狀物質之3,5-二氯-6-環丙基吡-2-羧酸(350mg)。
製造例384
將5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)吡啶-1-基]苯基}胺基)吡 -2-羧醯胺(300mg)、[(2R)-1-苄基吡咯啶-2-基]甲醇(251mg)、18-冠醚-6(346mg)、第三丁氧化鉀(147mg)、二烷(3mL)的混合物，以100℃攪拌5小時。於混合物中加入水與醋酸乙酯，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：醋酸乙酯：氯仿=1：1)進行精製，得到黃色固體之5-{[(2R)-1-苄基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(201mg)。
製造例386
將3,5-二氯-6-環丙基吡-2-羧酸(350mg)、亞硫醯氯(5mL)的混合物，以90℃攪拌30分鐘。放冷後，於減壓下餾除溶媒後，以甲苯進行共沸，於殘渣中加入甲苯(5mL)。冷卻至-40℃後，滴下28%氨水(5mL)、甲苯(10mL)的混合物並攪拌15分鐘。將反應物以醋酸乙酯萃取，將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到淡褐色固體之3,5-二氯-6-環丙基吡-2-羧醯胺(220mg)。
製造例387
將5-{[(2R)-1-苄基吡咯啶-2-基]甲氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(182mg)、醋酸(3mL)的混合物，加入10%鈀載持碳(53%水濕潤品)(63mg)，於氫氣環境下(4atm)攪拌6小時。將反應物以矽藻土過濾後，將混合物減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以氯仿：甲醇=8：2的混合溶媒萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=98：2)進行精製， 得到黃色固體之6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]吡-2-羧醯胺(138mg)。
製造例389
於第三丁基4-{4-[(3-胺甲醯基-6-氯-5-乙基吡-2-基)胺基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸酯(1.69g)、醋酸乙酯(10mL)、乙醇(10mL)的混合物，加入4M氯化氫醋酸乙酯溶液(20mL)，於室溫攪拌2小時。加入1M氫氧化鈉水溶液、氯仿進行分液操作。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾。將濾液減壓濃縮，得到黃色固體之5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-1-羧醯胺(1.32g)。
製造例391
於氬環境下，於5-(3-溴-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(312mg)、鋅粉末(19mg)、聯苯-2-基(二第三丁基)膦(40mg)、氰化鋅(II)(66mg)、N,N-二甲基丙醯胺(6.13mL)的混合物，加入三氟醋酸鈀(II)(20mg)，以100℃加熱4小時。放冷後，於反應物中加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到紅色固體之5-(3-氰基-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(250mg)。
製造例392
於5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺(350mg)、二異丙基乙基胺(685μL)之N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)的混合物，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(433μL)，以室溫反應2小時。加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1-90：10)進行精製，得到黃色固體之5-氯-6-乙基-3-({1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)吡-2-羧醯胺(424mg)。
製造例395
於5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺(350mg)、二異丙基乙基胺(685μL)之N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)的混合物，加入2-溴乙基甲基醚(282μL)，以60℃反應2小時。加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1-90：10)進行精製，得到黃色固體之5-氯-6-乙基-3-({1-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)吡-2-羧醯胺(225mg)。
製造例403
於第三丁基(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸酯(151mg)、二烷(4mL)的混合物，加入第三丁氧基鉀(91mg)、5-氯-6-環丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(190mg)，以100℃攪拌16小時。放冷後，加入水以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-環丙基-6-({4-[4-(4甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]氧基}吡咯啶-1-羧酸酯(189mg)。
製造例405
於5-[2-(二苄基胺基)乙氧基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌 啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(172mg)、醋酸(2.84mL)的混合物，加入10%鈀載持碳(53%水濕潤品)(55mg)，於氫氣環境下(4atm)，以室溫攪拌6小時。將混合物以矽藻土過濾後，加入20%氫氧化鈀載持碳(36mg)，於氫氣環境下(4atm)攪拌整夜。將混合物以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=99：1)進行精製，得到黃色固體之5-(2-胺基乙氧基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(123mg)。
製造例406
於第三丁基(3R)-3-(甲氧基甲基)哌-1-羧酸酯(206mg)、甲醇(3.09mL)、36%甲醛水溶液(187mg)的混合物，加入10%鈀載持碳(50%水濕潤品)(76mg)，於氫氣環境下(1atm)，以室溫攪拌4小時。將反應物以矽藻土過濾，減壓餾除溶媒，得到油狀物質之第三丁基(3R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌-1-羧酸酯(231mg)。
製造例407
於第三丁基(3R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌-1-羧酸酯(220mg)、醋酸乙酯(2.33mL)的混合物，加入4M氯化氫醋酸乙酯溶液(2.19mL)，以室溫攪拌整夜。將反應物減壓濃縮，得到白色固體之(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌二鹽酸鹽(218mg)。
製造例410
於1-甲基-4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌(4.84g)、1,2-二氯乙烷(50mL)的混合物，加入氯甲酸1-氯乙酯(2.2mL)，以90℃攪拌3小時。減壓餾除溶媒後，加入甲醇(85mL)並加熱迴流1小時。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以醋酸乙酯洗淨，得到黃色固體之1-[1-(4-硝基苯基)哌啶 -4-基]哌一鹽酸鹽(3.74g)。
製造例415
將1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌一鹽酸鹽(1g)、氧環丁烷-3-酮(300mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.02g)、二氯甲烷(20mL)、醋酸(1mL)、氯仿(30mL)的混合物，於室溫攪拌2日。於反應物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到黃色固體之1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-(氧環丁烷-3-基)哌(670mg)。
製造例422
於氬環境下，在N-烯丙基啉(274μL)、四氫呋喃(5mL)的混合物，在冰冷下加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷(0.5M四氫呋喃溶液4.01mL)後，以60℃攪拌1小時。放冷後，於反應物中加入5-(3-胺基苯氧基)-3-{[3-溴-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(1g)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物、碳酸鉀(1.39g)、水(1mL)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(164mg)，以60℃攪拌40小時。將反應物放冷後，加入氯仿後，濾除不溶物。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1000：10：1-150：10：1)進行精製，得到淡黃色非晶質之5-(3-胺基苯氧基)-3-({4-(4-甲基哌-1-基)-3-[3-(啉-4-基)丙基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(67mg)。
製造例427
將5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(200mg)、2-胺基-4-吡啶酮(118mL)、碳酸銫(348mg)、N-甲基吡咯啶酮 (2mL)的混合物，以120℃攪拌3小時。將反應物以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=95：5-80：20；NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=99：1-98：2)進行精製後，以醋酸乙酯洗淨，得到黃色固體之5-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(104mg)。
製造例428
將3,5-二氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(2.0g)、2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(1.12g)、二異丙基乙基胺(2.79mL)、二烷(20mL)的混合物，加熱迴熱2小時。反應物冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿：甲醇(10：1)之混合物萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=99：1-90：10)進行精製，得到黃色固體之5-氯-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(1.69g)。
製造例432
將5-{[(1R,2S)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環戊基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(322mg)、肼1水合物(99mg)、四氫呋喃(6.44mL)、乙醇(6.44mL)的混合物，以80℃攪拌整夜。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=99：1-97：3)進行精製，得到淡黃色固體之5-{[(1R,2S)-2-胺基環戊基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(117mg)。
製造例435
將5-氯-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(700mg)、第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(1.05mL)、二異丙基乙基胺(1.06mL)、N-甲基吡咯啶酮(2.5mL)的混合物，藉微波反應裝置依180℃反應1小時。於反應物中加入飽和食鹽水：水(1：1)之混合液，以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=99：1-90：10；NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=99：1-95：5)進行精製後，得到黃色非晶質之第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-6-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-3-(丙-1-烯-2-基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(928mg)。
製造例438
將5-氯-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(790mg)、5-胺基-2-氟苯酚(442mg)、碳酸銫(641mg)、N-甲基吡咯啶酮(8mL)的混合物，以100℃反應2小時。於反應物中加入飽和食鹽水：1(1：1)之混合物，以醋酸乙酯萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=99：1-80：20)進行精製後，得到淡茶色固體之5-(5-胺基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(523mg)。
製造例441
將5-(5-胺基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡-2-羧醯胺(515mg)、二異丙基乙基胺(409μL)、N-甲基吡咯啶酮(3mL)的混合物，藉微波反應裝置依200℃反應4小時。將混合物以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=98：2-90： 10)進行精製，得到黃色固體之5-(5-胺基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-(丙-1-烯-2-基)吡-2-羧醯胺(408mg)。
製造例442
於第三丁基[(1S,2R)-2-胺基環己基]胺甲酸酯(500mg)、乙醇(10mL)的混合物，加入1H-苯并三唑-1-基甲醇(350mg)，以室溫攪拌7小時。冰冷下，加入氫化硼鈉(180mg)，以室溫攪拌15小時。於反應物中加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-190：9：1)進行精製，得到淡黃色油狀物質之第三丁基[(1S,2R)-2-(甲基胺基)環己基]胺甲酸酯(174mg)。
製造例451
於5-{[(1R,2S)-2-胺基環己基]胺基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(62mg)、乙醇(5mL)、四氫呋喃(3mL)的混合物，加入1H-苯并三唑-1-基甲醇(18mg)、醋酸鈉(15mg)，於室溫攪拌7小時後。於冰冷下，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(50mg)，以室溫攪拌12小時。於反應物中加入醋酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=500：10：1-200：10：1)進行精製，得到淡黃色固體之6-乙基-5-{[(1R,2S)-2-(甲基胺基)環己基]胺基}-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(43mg)。
製造例452
於氮環境下，在(1R,2S)-2-(苄基胺基)環戊醇(1.36g)、1,2-二氯乙烷 (34mL)、37%甲醛水溶液(1.73ml)的混合物，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(4.52g)，於室溫攪拌整夜。於反應物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，加入1M鹽酸成為酸性，將水相以醋酸乙酯洗淨。將水相以氫氧化鈉水溶液作成為鹼性後，加入氯仿進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物後，將濾液減壓濃縮，得到(1R,2S)-2-[苄基(甲基)胺基]環戊醇(1.38g)。
製造例456
於第三丁基(3R)-3-{[3-溴-5-胺甲醯基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(220mg)、2-氰基-3-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯(164mg)、肆三苯基膦鈀(0)(39mg)、二烷(8.8mL)的混合物，加入2M碳酸鈉水溶液(836μL)，於氬環境下以100℃攪拌3小時。放冷後，加入醋酸乙酯與水進行分液操作。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到第三丁基(3R)-3-{[5-胺甲醯基-3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯(208mg)。
製造例460
將5-{[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苄基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(540mg)、四氫呋喃(10.8mL)、乙醇(10.8mL)、肼1水合物(160mg)的混合物，於室溫攪拌30小時。於反應物中加入水與氯仿，進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：醋酸乙酯，接著氯仿： 甲醇=97：3)進行精製，得到褐色固體之5-[(2-胺基苄基)氧基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(315mg)。
製造例471
於5-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(11.2g)與三氟醋酸(110mL)的混合物，冰冷下加入三乙基矽烷(18.2mL)，冰冷10分鐘，於室溫攪拌14小時。將反應物濃縮後，以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，餾除溶媒，將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-500：10：1)進行精製，得到橙色固體。將所得固體以醋酸乙酯進行加熱洗淨，得到橙色固體之5-氯-6-異丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(9.2g)。
與上示製造例之製造方法同樣地，製造後述表4~表95所示之化合物。又，各製造例化合物之製造法、構造及物理化學數據係示於表4~表95。
實施例1
於5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(2g)、二異丙基乙基胺(1.53mL)、氯仿(100mL)的混合物，冰冷下加入亞硫醯氯(508μL)攪拌1小時。追加亞硫醯氯(363μL)，攪拌1小時。加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，得到淡黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(1.6g)。
實施例2
於4-溴丁烯酸(632mg)與乙腈(11mL)之混合物，冰冷下加入二草醯氯(308μL)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)後，於室溫攪拌2小時。於5-(3-胺基苯氧基)-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(1.1g)與N-甲基吡咯啶酮(22mL)的混合物，冰冷下加入事先調製之酸氯化物的溶液，以室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之固體，於減壓下乾燥。將所得固體以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=1：0-9：1)進行精製，得到固體之5-(3-{[(2E)-4-氯丁烷-2-烯醯基]胺基}苯氧基)-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(125mg)。
實施例3
於反-4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽(113mg)與乙腈(1.9mL)的混合物，冰冷下加入二氯化草醯基(55μL)及N,N-二甲基甲醯胺(2滴)後，於室溫攪拌2小時。於5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(190mg)與N-甲基吡咯啶酮(3.8mL)的混合物，冰冷下加入事先調製之酸氯化物的溶液，以室溫攪拌整夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製。加入醋酸乙酯，濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到淡黃色固體之5-(3-{[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]胺基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(107mg)。
實施例4
於5-(3-{[(2E)-4-氯丁烷-2-烯醯基]胺基}苯氧基)-6-異丙基 -3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(80mg)與N,N-二甲基甲醯胺(800μL)的混合物，加入二異丙基乙基胺(25μL)、啉(11μL)，以室溫攪拌整夜。加入水並濾取出析之固體。以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製後，加入二異丙基醚，濾取析出之固體後，於減壓下乾燥，得到固體之6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-{[(2E)-4-(啉-4-基)丁-2-烯醯基]胺基}苯氧基)吡-2-羧醯胺(27mg)。
實施例5
於5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[3-甲基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(200mg)、啉(35μL)之1,2-二氯乙烷(1.94mL)的混合物，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(100mg)，以室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以氯仿萃取2次，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液。氯仿：甲醇=100：0-99：1-97：3)進行精製，得到固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(55mg)。
實施例6
於6-乙基-3-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(3-硝基苯氧基)吡-2-羧醯胺(250mg)、乙醇(25mL)、水(5mL)的混合物，加入氯化銨(1.05g)與鐵粉(550mg)，以60℃攪拌6小時。加入氯化銨(527mg)與鐵粉(275mg)，以60℃攪拌2小時。矽藻土過濾後，減壓餾除溶媒，加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進 行精製。加入二異丙基醚，濾取固體後，於減壓下乾燥。於所得殘渣與氯仿(9.25mL)的混合物中，加入二異丙基乙基胺(133μL)，冰冷下加入氯化丙烯醯基(44μL)攪拌1小時。追加氯化丙烯醯基(32μL)攪拌1小時。冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)後，加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製。於所得殘渣加入醋酸乙酯，濾取析出之固體，於減壓下乾燥，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(126mg)。
實施例7
於5-(3-胺基苯氧基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(27mg)、二異丙基乙基胺(29μL)、氯仿(5mL)的混合物，冰冷下加入氯化丙烯醯基(7μL)攪拌30分鐘。再加入氯化丙烯醯基(7μL)，冰冷下攪拌30分鐘。追加二異丙基乙基胺(29μL)及氯化丙烯醯基(7μL)，冰冷下攪拌30分鐘。冰冷下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及四氫呋喃(20mL)，冰冷下攪拌10分鐘。於反應液中加入1M氫氧化鈉水溶液(2mL)，於室溫攪拌30分鐘。進行反應混合物之分液操作，於有機相中加入矽膠後減壓餾除溶媒。將殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-200：10：1)進行精製，以醋酸乙酯洗淨，濾取固體後，於減壓下乾燥，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-(2-羥基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(18mg)。
實施例8
於第三丁基(2R,6S)-4-[4-({6-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-胺甲醯基-5-乙基吡-2-基}胺基)苯基]2,6-二甲基哌-1-羧酸酯(175mg)與四氫呋喃(3mL)的混合物中，加入4M氯化氫二烷溶液(3mL)，於室溫攪拌2小時。減壓餾除溶媒，將所得殘渣以醋酸乙酯洗淨後，於室溫乾燥，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺三鹽酸鹽(157mg)。
實施例75
於6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺(40mg)、二異丙基乙基胺(75μL)氯仿(4mL)的混合物，冰冷下加入氯化丙烯醯基(25μL)，以室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製。於所得之油狀物質之醋酸乙酯溶液中加入4M氯化氫醋酸乙酯溶液，攪拌5小時。減壓餾除溶媒，將所得固體以二異丙基醚洗淨，得到橙色固體之5-(1-丙烯醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺二鹽酸鹽(21mg)。
實施例122
於第三丁基3-{[5-胺甲醯基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-基]胺基}四氫吖唉-1-羧酸酯(130mg)、二氯甲烷(1mL)的混合物，以0℃加入三氟醋酸(1mL)，攪拌2小時。餾除溶媒，加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液操作。將有機相以無水硫酸鎂乾燥後。過濾後，將濾液減壓濃縮。於所得殘渣與氯仿(4mL) 的混合物中，冰冷下加入二異丙基乙基胺(140μL)、氯化丙烯醯基(40μL)，以室溫攪拌8小時。於反應物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0-100：10：1)進行精製，得到5-[(1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)胺基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(18mg)。
實施例192
於{(2S)-4-[4-({6-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-胺甲醯基-5-乙基吡-2-基}胺基)苯基]-1-甲基哌-2-基}甲基丙烯酸酯(197mg)、四氫呋喃(5mL)的混合物，加入1M氫氧化鈉水溶液(807μL)，以室溫攪拌8小時。於反應物中加入1M鹽酸(807μL)進行中和後，加入水。以甲醇：氯仿(1：9)之混合溶媒萃取3次。將有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法(NH2型：洗提液：氯仿：甲醇=97：3-95：5)進行精製，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-({4-[(3S)-3-(羥基甲基)-4-甲基哌-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(41mg)。
實施例205
於5-(3-胺基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-甲基哌-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(227mg)、二氯甲烷(6.8mL)、二異丙基乙基胺(326μL)的混合物，以0℃加入氯化丙烯醯基(116μL)，以同溫度攪拌2小時。於混合物中加入水與氯仿，進行分液操作。將所分離之有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，將所得殘渣加入四氫呋喃(4.5mL)與1M氫氧化鈉水溶液(1.1mL)，於室溫攪拌 整夜。於混合物中加入1M鹽酸進行中和，以氯仿：甲醇(9：1)之混合溶媒萃取3次。將經分離之有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後。減壓濃縮，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇=9：1)進行精製。加入己烷：醋酸乙酯(19：1)的混合溶液，濾取固體後，洗淨，於減壓下乾燥，藉此得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-({4-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-甲基哌-1-基)苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(27mg)。
實施例214
於3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-異丙基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]吡-2-羧醯胺(476mg)、氯仿(5mL)、二異丙基乙基胺(867μL)的混合物，以0℃加入氯化丙烯醯基(226μL)，於同溫度攪拌1小時。將反應物之溶媒餾除後，於所得殘渣中加入四氫呋喃(5mL)、1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，以50℃攪拌4小時。放冷後，加入氯仿萃取，將有機相以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，將所得殘渣以矽膠管柱層析法(洗提液：氯仿：甲醇：28%氨水=980：18：2-90：9：1)進行精製，以二異丙基醚洗淨，得到黃色固體之5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-3-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-6-異丙基吡-2-羧醯胺(343mg)。
實施例231
將5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(21mg)、第三丁基(2-胺基乙基)甲基胺甲酸酯(31mg)、二異丙基乙基胺(16μL)、N-甲基吡咯啶酮(0.3mL)的混合物，以140℃攪拌2小時半。於反應物中在室溫加入PS-苯醛(Biotage公司，150mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)攪拌2小時。過濾不溶物。將濾液減壓餾除，於所 得殘渣中加入甲醇(0.5mL)及4M氯化氯-二烷溶液(0.45mL)，以室溫攪拌8小時。減壓餾除溶媒，將所得殘渣中加入四氫呋喃(0.9mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，於室溫加入氯化丙烯醯基(8μL)及四氫呋喃(0.1mL)攪拌4小時。將反應混合物以氯仿萃取。將有機相之溶媒減壓餾除，對所得殘渣以分取用HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)進行精製，得到5-({2-[丙烯醯基(甲基)胺基]乙基}胺基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(1mg)。
實施例253
將5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(21mg)、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷-2-羧酸-第三丁基酯(41mg)、二異丙基乙基胺(16μL)、N-甲基吡咯啶酮(0.3mL)的混合物，以140℃攪拌2小時半。於反應物中在室溫加入PS-異氰酸酯(Biotage公司，100mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)攪拌2小時。過濾不溶物。將濾液減壓餾除，於所得殘渣中加入甲醇(0.5mL)及4M氯化氯-二烷溶液(0.45mL)，以室溫攪拌8小時。減壓餾除溶媒，於所得殘渣中加入四氫呋喃(0.9mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，於室溫加入氯化丙烯醯基(8μL)及四氫呋喃(0.1mL)攪拌4小時。將反應混合物以氯仿萃取。將有機相之溶媒減壓餾除，將所得殘渣以分取用HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)進行精製，得到5-(7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷-2-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(2mg)。
實施例251
將5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(100mg)、乙腈(3mg)的混合物加熱至50℃，加 入2M甲磺酸水溶液(100μL)，以50℃攪拌30分鐘。放冷至室溫後，將混合物於室溫下攪拌15小時。濾取析出之固體，以50℃減壓乾燥6小時，得到淡黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(104mg)。
ESI+：502
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.31(3H,s),2.76-2.90(7H,m),3.04-3.70(6H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J=9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.56(1H,t,J=2.2Hz),7.67-7.72(2H,m),7.95-7.99(1H,m),9.50(1H,brs),10.34(1H,s),11.00(1H,s)
將實施例254之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖1。
實施例255
使用5-(3-{[(2E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基]胺基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(80mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-(3-{[(2E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基]胺基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(48mg)。
ESI+：559
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.32(3H,s),2.48-4.40(22H,m),6.37(1H,d,J=15.4Hz),6.61(2H,d,J=9.1Hz),6.69-6.78(1H,m),6.96-7.02(1H,m),7.10(2H,d,J=9.1Hz),7.43-7.50(1H,m),7.59-7.72(3H,m),7.93-7.99(1H,m),10.38(1H,brs),10.96(1H,s)
將實施例255之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖2。
實施例256
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(40mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(34mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.34(3H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),2.31(3H,S),2.80-2.93(7H,m),3.02-3.90(6H,m),5.74-5.83(1H,m),6.29(1H,dd,J=2.1,17.0Hz),6.61(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.68(2H,d,J=9.0Hz),6.98-7.07(3H,m),7.32(1H,t,J=8.2Hz),7.62-7.71(2H,m),7.93-7.99(1H,m),9.49(1H,brs),9.62(1H,s),10.99(1H,s)
將實施例256之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖3。
實施例257
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(100mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-(3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(75mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(6H,d,J=6.8Hz),2.31(3H,s),2.76-2.91(5H,m),3.04-3.70(7H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.72(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.64(2H,d,J=9.1Hz),6.96-7.01(1H,m),7.13(2H,d,J=9.1Hz),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.55(1H,t,J=2.1Hz),7.67-7.75(2H,m),7.91-7.96(1H,m),9.50(1H,brs),10.33(1H,s),10.98(1H,s)
將實施例257之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖4。
實施例258
使用5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(21mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(20mg)。
ESI+：575
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.48-3.60(35H,m),4.14-4.24(1H,m),4.52-4.62(1H,m),5.68(1H,dd,J=2.5,10.5Hz),6.12(1H,dd,J=2.5,16.7Hz),6.87(1H,dd,J=10.5,16.7Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.35(1H,m),7.56-7.64(1H,m),7.78-7.64(1H,m),7.78-7.88(1H,m),8.08-8.17(1H,m),9.00-9.40(1H,m),10.86(1H,s)
將實施例258之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖5。
實施例259
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(100mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(102mg)。
ESI+：474
1H-NMR(DMSO-d6)：2.32(3H,s),2.60-3.90(11H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.45(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.70(2H,d,J=9.1Hz),6.98-7.03(1H,m),7.21(2H,d,J=9.1Hz),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=2.1Hz),7.64-7.75(2H,m),7.80(1H,s), 8.12-8.15(1H,m),9.52(1H,brs),10.35(1H,s),11.23(1H,s)
將實施例259之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖6。
實施例260
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(40mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(42mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.31(3H,s),2.78-3.68(12H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.28(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J=9.0Hz),6.96-7.14(1H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.54-7.58(1H,m),7.65-7.72(2H,m),7.95-8.00(1H,m),9.25(1H,brs),10.33(1H,s),11.00(1H,s)
將實施例260之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖7。
實施例261
使用5-{[(3R)-1-(丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(100mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-{[(3R)-1-(丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(97mg)。
ESI+：563
1H-NMR(DMSO-d6)：1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.40-3.98(31H,m),5.46-5.57(1H,m),5.63-5.73(1H,m),6.11-6.19(1H,m),6.49-6.69(1H,m), 6.89-7.01(2H,m),7.39-7.50(2H,m),7.53-7.61(1H,m),7.80-7.89(1H,m),9.00-9.38(1H,m),10.90-11.07(1H,m)
將實施例261之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖8。
實施例262
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-6-異丙基-3-{[1-(1-甲基哌-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺(17mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-6-異丙基-3-{[1-(1-甲基哌-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(15mg)。
ESI+：505
1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(6H,d,J=6.8Hz),1.86-2.14(4H,m),2.31(3H,s),2.85(3H,s),3.06-3.60(5H,m),3.84-3.96(1H,m),5.79(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.28(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.43(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.97-7.07(2H,m),7.38(1H,s),7.46-7.59(2H,m),7.66-7.73(1H,m),7.78-7.92(2H,m),9.31(1H,brs),10.38(1H,s),10.67(1H,s)
將實施例262之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖9。
實施例263
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺(80mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(72mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.38(6H,m),2.31(3H,s),2.50-3.80(12H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J=9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.13(2H,d, J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.53-7.57(1H,m),7.66-7.74(2H,m),7.94-8.01(1H,m),9.20-9.82(1H,m),10.34(1H,s),10.98(1H,s)
將實施例263之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖10。
實施例264
使用5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺(80mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基)-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(58mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28-1.36(6H,m),2.31(3H,s),2.50-3.80(12H,m),5.78(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J=9.0Hz),6.94-7.02(1H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.56-7.57(1H,m),7.67-7.74(2H,m),7.94-7.99(1H,m),9.20-9.82(1H,m),10.34(1H,s),10.99(1H,s)
將實施例264之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖11。
實施例265
使用5-[5-(丙烯醯基胺基)-2-氟苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺(50mg)，與實施例254同樣地進行，得到黃色固體之5-[5-(丙烯醯基胺基)-2-氟苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽(48mg)。
ESI+：520
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.32(3H,s),2.80-2.97(7H,m),3.03-3.80(6H,m),5.79(1H,dd,J=2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J=2.0,17.0Hz),6.42(1H,dd,J=10.0,17.0Hz),6.66(2H,d,J=9.1Hz),7.09(2H,d, J=9.1Hz),7.41-7.49(1H,m),7.67-7.77(3H,m),7.97-8.04(1H,m),9.51(1H,brs),10.37(1H,s),11.01(1H,s)
將實施例265之化合物的粉末X射線繞射圖案示於圖12。
與上述實施例之製造方法同樣進行，製造後述表96~表150所示之化合物。又，將除了實施例254~實施例265之外的各實施例化合物構造示於表96~表150，將除了實施例254~實施例265之外的各實施例化合物的製造法及物理化學性數據示於表151~表160。
又，於表161表示與式(I)之化合物不同之其他化合物構造。此等可藉由上述製造法或實施例記載之方法、及本領域中具有通常知識者當知之方法、或此等之變法，而容易製造。
(產業上之可利用性)
式(I)之化合物或其鹽係具有EGFR T790M突變激酶之抑制活性、以及EGFR T790M突變蛋白質依存性之細胞增殖的抑制活性，可使用作為EGFR T790M突變陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性癌、其他態樣之EGFR T790M突變蛋白質陽性肺癌等的治療等。
EGFR T790M突變陽性之癌由於對艾瑞莎、得舒緩等既有之EGFR酪胺酸激酶抑制劑具有抗性，故作為其他態樣，本發明之式(I)之化合物或其鹽可使用於EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的癌、其他態樣之EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的肺癌、其他態樣之EGFR酪胺酸激酶抑制劑抗性的非小細胞肺癌等的治療等。

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，R1為經低級烷基取代之哌基、經低級烷基取代之哌啶基或由可經低級烷基取代之哌基所取代的哌啶基，環A為可由選自由鹵素、可經1個以上鹵素所取代之低級烷基及-O-低級烷基所組成群之1個以上取代基所取代的苯；可經低級烷基取代之吡唑；可經低級烷基取代之咪唑；或可經低級烷基取代之嘧啶，L1為-NH-，R2為H或低級烷基，L2為-O-或鍵結，Y為環X，環X為芳香族雜環、非芳香族雜環、環烷或可經取代之苯，L3為-NH-、-N(可經取代之低級烷基)-或鍵結，M為-C(O)-，R3為H，R4為H)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，L2為-O-，環X為可經低級烷基取代之苯，L3為-NH-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，L2為-O-，環X為非芳香族雜環，L3為鍵結。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，L2為鍵結，環X為非芳香族雜環，L3為鍵結。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中，、環X為吡咯啶或哌啶。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中，環X為哌啶或四氫吡啶。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲 基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[1-(1-甲基哌-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺、5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]苯基}胺基)-6-乙基吡-2-羧醯胺、5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、5-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺、或5-[5-(丙烯醯基胺基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺、或此等之鹽。
  8. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第7項之化合物或其鹽、及製藥學上容許之賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，係EGFR T790M突變陽性癌之治療用醫藥組成物。
  10. 一種申請專利範圍第7項之化合物或其鹽的使用，係用於製造EGFR T790M突變陽性癌之治療用醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，係用於EGFR T790M突 變陽性癌之治療。
  12. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺。
  13. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺。
  14. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺。
  15. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-[3-(丙烯醯基胺基)苯氧基]-6-異丙基-3-{[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽。
  16. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽。
  17. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中，化合物為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽。
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