JP2022544700A - 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにtdp-43に結合する分子 - Google Patents
筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにtdp-43に結合する分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022544700A JP2022544700A JP2022511044A JP2022511044A JP2022544700A JP 2022544700 A JP2022544700 A JP 2022544700A JP 2022511044 A JP2022511044 A JP 2022511044A JP 2022511044 A JP2022511044 A JP 2022511044A JP 2022544700 A JP2022544700 A JP 2022544700A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quinolin
- methoxyphenyl
- diamine
- amino
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 title claims abstract description 47
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 title claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 title description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 462
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 378
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 331
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 134
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 111
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 105
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 66
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 63
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 61
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 61
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 61
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006748 (C2-C10) heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006747 (C2-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- UYZAHGUTBWFEAG-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC1=CC(OC)=C2OC Chemical compound CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC1=CC(OC)=C2OC UYZAHGUTBWFEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SSJHKJUJRUZBPQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCCNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCCNC(OC(C)(C)C)=O SSJHKJUJRUZBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZTIQHAGTPWIQEJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2C(C1)C(CC2)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2C(C1)C(CC2)NC(OC(C)(C)C)=O ZTIQHAGTPWIQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGGVCHCUSVSVGA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCC1N(CCCC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCC1N(CCCC1)C(=O)OC(C)(C)C WGGVCHCUSVSVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSHZRVVWOYCGOD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C2C(=CNC2=C1)CCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C2C(=CNC2=C1)CCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC CSHZRVVWOYCGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 6
- LJVBKNOHKVRLIX-UHFFFAOYSA-N C=1(C=CC(=CC=1)OC)C1=NC2=C(C(NCCCN(C)CC(CN(C)C)O)=C1)C=CC=C2 Chemical compound C=1(C=CC(=CC=1)OC)C1=NC2=C(C(NCCCN(C)CC(CN(C)C)O)=C1)C=CC=C2 LJVBKNOHKVRLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CAXQKJKEWJWDTD-UHFFFAOYSA-N CN1C(CNCCC(C2=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC3=CC=CC=C23)N)=CN=C1 Chemical compound CN1C(CNCCC(C2=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC3=CC=CC=C23)N)=CN=C1 CAXQKJKEWJWDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MCUUPUFCDBVKEG-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound CNC(CCCN)CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 MCUUPUFCDBVKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LZZMMGQXTFDZNL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C LZZMMGQXTFDZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKDWFFICOSJYEW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C(C)=O)CCCN Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C(C)=O)CCCN NKDWFFICOSJYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LDPPJGJJAKJAOX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)CC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)CC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C LDPPJGJJAKJAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QUNQSSJNGUHPKQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCCN1CCC(CC1)O)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCCN1CCC(CC1)O)C QUNQSSJNGUHPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TWILWWIWKWONJE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCCNC)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCCNC)C TWILWWIWKWONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DSNTZGOFKWZRAY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2CN(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2CN(CCC2C1)C(=O)OC(C)(C)C DSNTZGOFKWZRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AXRIWXJCBRYLOK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCC(CC1)CO Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCC(CC1)CO AXRIWXJCBRYLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SZWQWKZHMCFINV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C SZWQWKZHMCFINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CAQAIOBZNPBZIK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCCO Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNCCCO CAQAIOBZNPBZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JRDLUHSUOPLBKQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC(C4=CC=C(C=C4)C5=NNN=N5)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC(C4=CC=C(C=C4)C5=NNN=N5)N JRDLUHSUOPLBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QYTJECSXGWQIEK-UHFFFAOYSA-N COCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC QYTJECSXGWQIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000036278 TDP-43 proteinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 5
- XCPUZPCIBDVCDE-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(4-methoxyphenyl)quinolin-4-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(NCCCO)=C(C=CC=C2)C2=N1 XCPUZPCIBDVCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RNHQEPVDBGZMNQ-UHFFFAOYSA-N C1N(CC2C1CNC2)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1N(CC2C1CNC2)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC RNHQEPVDBGZMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LUJNFEJEHZMEJB-UHFFFAOYSA-N C1NCC11CN(CC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1NCC11CN(CC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC LUJNFEJEHZMEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLYYUMKSVJPGII-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)CN(CCCNC2=CC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CC=C(C=C4)OC)CC5CCN(CC5)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)CN(CCCNC2=CC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CC=C(C=C4)OC)CC5CCN(CC5)C(=O)OC(C)(C)C WLYYUMKSVJPGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVWHZWVEDLWVKH-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)OC)=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(NCCC(CCCN)NC)=C1 Chemical compound CC(C=C(C=C1)OC)=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(NCCC(CCCN)NC)=C1 VVWHZWVEDLWVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFPSHOPFOTWELJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(CC1CC1)NCCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound CN(C)CCC(CC1CC1)NCCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 HFPSHOPFOTWELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRBLYAIIQFSLJD-UHFFFAOYSA-N CN(CC1CCNCC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound CN(CC1CCNCC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC MRBLYAIIQFSLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSBVTCKHEMCZLV-UHFFFAOYSA-N CN(CCC(C1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)N)CC1CCN(C)CC1 Chemical compound CN(CCC(C1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)N)CC1CCN(C)CC1 KSBVTCKHEMCZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVQPCIYCQPWTTR-UHFFFAOYSA-N CN(CCC(C1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)N)CCC1NCCCC1 Chemical compound CN(CCC(C1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)N)CCC1NCCCC1 MVQPCIYCQPWTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LTUXAVTYWYCCCM-UHFFFAOYSA-N CN(CCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CN(CCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C LTUXAVTYWYCCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYOVKXJSPCWHJK-UHFFFAOYSA-N CN(CCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CN(CCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C SYOVKXJSPCWHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTLDVLDPPRAERC-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC1=CC=C2OC Chemical compound CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC(C(C=C3)=CC=C3OC)=NC1=CC=C2OC UTLDVLDPPRAERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAEACIAYDTZOEU-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC(F)=C12 Chemical compound CNC(CCCN)CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC(F)=C12 GAEACIAYDTZOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCMULUMKROTSIW-UHFFFAOYSA-N CNC(CCN(C)CCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CCF Chemical compound CNC(CCN(C)CCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CCF SCMULUMKROTSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXZSHRQQNHOMDR-UHFFFAOYSA-N CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC(C=C1)=CC=C1OC Chemical compound CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC(C=C1)=CC=C1OC HXZSHRQQNHOMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJYVRZHDBZTXJZ-UHFFFAOYSA-N CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(N(C)C)N=C1 Chemical compound CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(N(C)C)N=C1 UJYVRZHDBZTXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJPGUWCOKAIIMN-UHFFFAOYSA-N CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(N)N=C1 UJPGUWCOKAIIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPOXSLDEYVSUSS-UHFFFAOYSA-N CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1CCN(CC2CC2)CC1 Chemical compound CNC(CCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12)CC1CCN(CC2CC2)CC1 RPOXSLDEYVSUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQTYSMISUYWJIK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCC(CC1)NCCCNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCC(CC1)NCCCNC(OC(C)(C)C)=O BQTYSMISUYWJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFGXJBZVNIBIFS-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCNCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCNCC1 CFGXJBZVNIBIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXQAPLIMQFXUKB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCC1CN(CCC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCC1CN(CCC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O VXQAPLIMQFXUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCSRLWKMZKNGRE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)NC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)NC BCSRLWKMZKNGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDKZXMFHUFMBEF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2(CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2(CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GDKZXMFHUFMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CAWJPEFQZPJNAW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCN(CC1)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCN(CC1)C CAWJPEFQZPJNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OLZBBNRWXZGULW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCN(CCC1)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCN(CCC1)C OLZBBNRWXZGULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GEPHQUHUFKTJQF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1N=NNN=1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1N=NNN=1 GEPHQUHUFKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKIKIHLVGSQWPR-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCN1CCN(CC1)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCN1CCN(CC1)C VKIKIHLVGSQWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYICYNXESMSRLG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCNCCC4CCCCN4)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCNCCC4CCCCN4)N GYICYNXESMSRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPRQESHNQUOYLD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC(C4CCN(CC4)CC5=CC=C(C=C5)F)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC(C4CCN(CC4)CC5=CC=C(C=C5)F)N YPRQESHNQUOYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOEUULGZXIZVBM-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)CN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CCNCC1 Chemical compound N1CCC(CC1)CN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1CCNCC1 WOEUULGZXIZVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKPPGSNIAYVQOL-UHFFFAOYSA-N NCCCC(CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)NC Chemical compound NCCCC(CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)NC ZKPPGSNIAYVQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KOUBVOYVCNJKPI-UHFFFAOYSA-N NCCCN1CC(CCC1)CNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCN1CC(CCC1)CNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC KOUBVOYVCNJKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CXLVCVJWFJASRW-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(C(C1=C2)=CC=NC1=CC(OCCCN1CCCC1)=C2OC)N Chemical compound CN(C)CCC(C(C1=C2)=CC=NC1=CC(OCCCN1CCCC1)=C2OC)N CXLVCVJWFJASRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FQOJFAZVDGPADJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-6-methoxy-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-amine Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C2N=C(C=C(NC3CCN(CC3)C(C)C)C2=C1)C1CCCCC1 FQOJFAZVDGPADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WYRLNMNTUPRRBP-UHFFFAOYSA-N C1(C=2C=CC(OC)=CC=2)=NC2=C(C=CC=C2)C(=C1)NCCCN1CCN2CCCC2C1 Chemical compound C1(C=2C=CC(OC)=CC=2)=NC2=C(C=CC=C2)C(=C1)NCCCN1CCN2CCCC2C1 WYRLNMNTUPRRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DFZKFUAOYWHRKA-UHFFFAOYSA-N C1(OC)=C(OC)C=C2C(NC3CCN(CC3)C3CCN(CC3)C)=CC=NC2=C1 Chemical compound C1(OC)=C(OC)C=C2C(NC3CCN(CC3)C3CCN(CC3)C)=CC=NC2=C1 DFZKFUAOYWHRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GBHFPRZZRANDKV-UHFFFAOYSA-N C1CNCC=C1C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCN)N Chemical compound C1CNCC=C1C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCN)N GBHFPRZZRANDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GAGJCPYIRKFRLZ-UHFFFAOYSA-N C1N(CC2CNCCC21)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1N(CC2CNCCC21)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC GAGJCPYIRKFRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GDIQUUPYXKTGCL-UHFFFAOYSA-N CC(CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)NC Chemical compound CC(CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)NC GDIQUUPYXKTGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AYIFYUSFBINAOQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC)O Chemical compound CCN(CC)CC(CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC)O AYIFYUSFBINAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PBRDDTBDEMSHHW-UHFFFAOYSA-N CN(C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)S(=O)(=O)NCCCN(C)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)C Chemical compound CN(C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)S(=O)(=O)NCCCN(C)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)C PBRDDTBDEMSHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QXJJSMSKYIMRRT-UHFFFAOYSA-N CN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CC(N(CC1)C)=O)C Chemical compound CN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CC(N(CC1)C)=O)C QXJJSMSKYIMRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MBPQNWGKUPKHQK-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N Chemical compound CN1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N MBPQNWGKUPKHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FGVZYRYZCIQYRX-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N FGVZYRYZCIQYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GDQYNPGZQHPTCN-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC=NC1=CC(OC)=C2OC Chemical compound CNC(CCCN)CCNC(C1=C2)=CC=NC1=CC(OC)=C2OC GDQYNPGZQHPTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WHVGIKMREZRYLG-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCN)CCNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 Chemical compound CNC(CCCN)CCNC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 WHVGIKMREZRYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YQKIORTTZQMWJC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCN(CC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NC1CCN(CC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O YQKIORTTZQMWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HVPQZKUKGKKRRQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC(=O)N(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC(=O)N(C)C HVPQZKUKGKKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GMSLIHFHYPQIGE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC(=O)OC(C)(C)C GMSLIHFHYPQIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GRJUJHHJVYJXLS-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC1N(CCCC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC1N(CCCC1)CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O GRJUJHHJVYJXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ULFXXVJDSACREH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2C(C1)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CC2C(C1)CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C ULFXXVJDSACREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KCVBPFAUBJSTSL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCC(CC1)C(=O)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCC(CC1)C(=O)N KCVBPFAUBJSTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AJDSNFSCEDPTPA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN1CCOCC1 AJDSNFSCEDPTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZLCNEHPYQLYHLM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNC1CCC2CN(CC21)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCNC1CCC2CN(CC21)C(=O)OC(C)(C)C ZLCNEHPYQLYHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BYALJSFGEBDUNE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCNCCC4=CC=CC=N4)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)C(CCNCCC4=CC=CC=N4)N BYALJSFGEBDUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GSQFLKMMEFMMFE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)C1(CC(C1)N)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)C1(CC(C1)N)N GSQFLKMMEFMMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BSQSSQMJUFESAN-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)C1(CCC(CC1)N)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)C1(CCC(CC1)N)N BSQSSQMJUFESAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DXYURZXXEROYKL-MXVIHJGJSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N DXYURZXXEROYKL-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims 3
- GOTRTYKGCOXXOE-IYARVYRRSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)N[C@@H]1C[C@H](C1)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)N[C@@H]1C[C@H](C1)N GOTRTYKGCOXXOE-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 3
- PCSCMUIKLLJNLP-QAQDUYKDSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)N PCSCMUIKLLJNLP-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims 3
- IRPACVRSFYYJOY-SHTZXODSSA-N COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC)N[C@@H]1C[C@H](C1)N Chemical compound COC=1C=C2C(=CC(=NC2=CC=1OC)C1=CC=C(C=C1)OC)N[C@@H]1C[C@H](C1)N IRPACVRSFYYJOY-SHTZXODSSA-N 0.000 claims 3
- SASWPRUOFMARPW-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCN1CCCC1)NC1CCN(CC1)C Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCN1CCCC1)NC1CCN(CC1)C SASWPRUOFMARPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QTFSTOKSBMJRKJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound CS(=O)(=O)NCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC QTFSTOKSBMJRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GEDYPWSSYFCJAL-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)F GEDYPWSSYFCJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OGUAVEZVPNYRLF-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N Chemical compound N1(CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N OGUAVEZVPNYRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GOQBQUMPAVWXOP-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C1(CC(C1)N)N Chemical compound N1(CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C1(CC(C1)N)N GOQBQUMPAVWXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JEPMCGLCVMSKHH-UHFFFAOYSA-N N=1N(C=C2C=1CNC2)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N Chemical compound N=1N(C=C2C=1CNC2)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)C(CCN)N JEPMCGLCVMSKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BFEGBGXHGAYTTQ-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C Chemical compound NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C BFEGBGXHGAYTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KYNRKYTXUMPSLA-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C Chemical compound NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C KYNRKYTXUMPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QYYDORYCXLNFLE-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C)C(C)C Chemical compound NC(C(=O)NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C)C(C)C QYYDORYCXLNFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VBCWTMJFLMGWKM-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)NC(C(=O)NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C Chemical compound NC(C(=O)NC(C(=O)NC(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C VBCWTMJFLMGWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- TXSZRAQZNPNWEW-UHFFFAOYSA-N NC1CCC(CC1)N1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NC1CCC(CC1)N1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC TXSZRAQZNPNWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LCOHIMOLZAVSLC-UHFFFAOYSA-N NC1CCC2CN(CC21)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NC1CCC2CN(CC21)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC LCOHIMOLZAVSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BCOLVCWTDOAHSX-UHFFFAOYSA-N NCCCN1C(CCCC1)CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCN1C(CCCC1)CCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC BCOLVCWTDOAHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HYEQHAPGXSGLEY-UHFFFAOYSA-N NCCCN1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCN1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC HYEQHAPGXSGLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XSWSZLVCPYNBSZ-UHFFFAOYSA-N NCCCN1CCN(CC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCN1CCN(CC1)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC XSWSZLVCPYNBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FVLPBTYJEBBBCH-UHFFFAOYSA-N NCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC FVLPBTYJEBBBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GMOLISJFPZRIRG-INIZCTEOSA-N N[C@H](C(=O)N(C)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)C Chemical compound N[C@H](C(=O)N(C)CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)C GMOLISJFPZRIRG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 78
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 38
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 34
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 22
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- DLFBWXQGVIOCRY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=C(C=CC=C2)C2=N1 DLFBWXQGVIOCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- ZHJKJCJKGZHYLD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C ZHJKJCJKGZHYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARPUXHLWMOBZTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=C(C=C(OC)C=C2)C2=N1 ARPUXHLWMOBZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000013456 study Methods 0.000 description 4
- QLEBCEWTHGUFFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CCN QLEBCEWTHGUFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC(Cl)=C21 QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCYUFYJBJDEVQW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC CCYUFYJBJDEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCRPCANZOPLNTD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)N UCRPCANZOPLNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002676 chrysenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3C=CC12)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003336 coronenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=C3C=CC4=CC=C5C=CC6=CC=C1C1=C6C5=C4C3=C21)* 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005299 dibenzofluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=C3C(=C4C=5C=CC=CC5CC4=C21)C=CC=C3)* 0.000 description 3
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 3
- 125000002192 heptalenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001633 hexacenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 3
- 125000003427 indacenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003933 pentacenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 3
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphenyl group Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=C4C=C5C=CC=CC5=CC4=C3C=C12 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 3
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 3
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 3
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 3
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001388 picenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C5C=CC=CC5=C4C=CC3=C21)* 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003960 triphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LEJMOTVCCRDZNE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(diethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCN(CC)CC(O)CN LEJMOTVCCRDZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVYICSLMOSRRIQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoroquinoline Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC(=C2C(=C1)Cl)F KVYICSLMOSRRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXYDIDCWFYLWKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NXYDIDCWFYLWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUHPEQFMFIKJQZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl carbamate Chemical compound NCCCOC(N)=O OUHPEQFMFIKJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTYYWQRSEPVEHP-UHFFFAOYSA-N 3-n-methylbutane-1,3-diamine Chemical compound CNC(C)CCN JTYYWQRSEPVEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVHUADNKLYVQC-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=C2C(=CC(=NC=12)Cl)Cl)F Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=CC(=NC=12)Cl)Cl)F RYVHUADNKLYVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVUFQKZZEZBQIX-UHFFFAOYSA-N BrCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound BrCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC NVUFQKZZEZBQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SUKSBYVXNKRIKN-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(CC1CNC1)NCCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 Chemical compound CN(C)CCC(CC1CNC1)NCCCNC1=CC(C(C=C2)=CC=C2OC)=NC2=CC=CC=C12 SUKSBYVXNKRIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSDBGJZGHVZBY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCC1CNCCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCC1CNCCC1 YUSDBGJZGHVZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNCBELWYUVBGMJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC1NCCCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCC1NCCCC1 ZNCBELWYUVBGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMYBGSQBOPSHG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound ClC1=CC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C1=CC=C(C=C1)OC RXMYBGSQBOPSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGSOMPRKVXDXHH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)OC)C Chemical compound ClC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)OC)C UGSOMPRKVXDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFOQCXIXQMPET-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound ClC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C UKFOQCXIXQMPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFCDDBOFRYGMMV-UHFFFAOYSA-N NCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)OC SFCDDBOFRYGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- HYOCSVGEQMCOGE-UHFFFAOYSA-N hydron;propane-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCN HYOCSVGEQMCOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XNTFQMKXUFFUQO-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)methanamine Chemical compound CN1N=CC=C1CN XNTFQMKXUFFUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PYAQTQXFMQWCHQ-UHFFFAOYSA-N (3-methylimidazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1CN PYAQTQXFMQWCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(C)=C1 AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006735 (C1-C20) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YVDWTMIIEURGAN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCC(N)CC1 YVDWTMIIEURGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUCAKHAFXRILR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)piperidin-4-ol Chemical compound NCCCN1CCC(O)CC1 BNUCAKHAFXRILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYRASLRZWJIEC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound NCCCN1CCC(C(N)=O)CC1 SZYRASLRZWJIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(OC)C=C1 AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIHULMCWJRKQE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 KRIHULMCWJRKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDAFVGPTLOALB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN QIDAFVGPTLOALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBCIULBTBLLOK-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylbutane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCN(C)C XFBCIULBTBLLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLIRZZHVZEXNM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(N)=C(C=CC=C2)C2=N1 COLIRZZHVZEXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 VOCGEKMEZOPDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKBNPLDOBTBBR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-4-amine Chemical compound C1C2C(N)CCC2CN1CC1=CC=CC=C1 AZKBNPLDOBTBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTXFEKVHSFTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1Br FWTXFEKVHSFTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCN(CCCN)CC1 XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNN=N1 KTPONJJKCBOJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMFCTUVVZJPQL-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=NNN=N1 ANMFCTUVVZJPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOVBLPXVFICSP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 BEOVBLPXVFICSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMNPVMQSUPTGFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=C(C=O)C=N1 BMNPVMQSUPTGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IVGXTNWSJNFVIR-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC)O.Cl.Cl Chemical compound CCN(CC)CC(CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC)O.Cl.Cl IVGXTNWSJNFVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710085469 CD2 homolog Proteins 0.000 description 1
- RCLDENYLMULQGE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC=N1)CNCCC(C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CC=C(C=C4)OC)N.Cl.Cl Chemical compound CN1C(=CC=N1)CNCCC(C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CC=C(C=C4)OC)N.Cl.Cl RCLDENYLMULQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWRMWBUSXDRKJ-UHFFFAOYSA-N CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC.Cl Chemical compound CNCCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)C3=CC=C(C=C3)OC.Cl MVWRMWBUSXDRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKRCRSPIMAHFY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)NCC1CCNCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCC(CCN(C)C)NCC1CCNCC1 FRKRCRSPIMAHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBYRPZTCMVWEN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCC1N(CCCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)NCCCN(CCC1N(CCCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C YZBYRPZTCMVWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALFYURCOSJXPP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NC4CCN(CC4)CCCN5C(=O)C6=CC=CC=C6C5=O.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NC4CCN(CC4)CCCN5C(=O)C6=CC=CC=C6C5=O.Cl.Cl AALFYURCOSJXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWKEKOWFXYWKM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC4CCCCN4CCCN.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCC4CCCCN4CCCN.Cl.Cl GSWKEKOWFXYWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIVBPXLGKJGQD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CC5CCNCC5C4.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CC5CCNCC5C4.Cl.Cl SMIVBPXLGKJGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZJHGIBZYXCCL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCC(CC4)C(=O)N.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCC(CC4)C(=O)N.Cl.Cl GSZJHGIBZYXCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIPGXYOWOKMEK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCN(CC4)CCCN.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCN(CC4)CCCN.Cl NOIPGXYOWOKMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKPSTCAXMIXSP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCN5CCCC5C4.Cl.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCN4CCN5CCCC5C4.Cl.Cl HHKPSTCAXMIXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUCVNQTTORRIV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCNCCCNS(=O)(=O)C.Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2)NCCCNCCCNS(=O)(=O)C.Cl UOUCVNQTTORRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPPUKGSXXCFWET-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC2=CC=CC(=C12)F)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound ClC1=CC(=NC2=CC=CC(=C12)F)C1=CC=C(C=C1)OC CPPUKGSXXCFWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZNRHMWSAMND-UHFFFAOYSA-N NCCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound NCCCN(CCCNC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C JNOZNRHMWSAMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZJRMNUCJUXHKJQ-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1CC1CC1 ZJRMNUCJUXHKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGOBSWUEXKOIH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(B(O)O)C=C1 BXGOBSWUEXKOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCN RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- CAJZWZJZDWIWJT-UHFFFAOYSA-N n'-pyridin-4-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=CC=NC=C1 CAJZWZJZDWIWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPRYVBLOUZRGD-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CNCCCCNC CZPRYVBLOUZRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N n,n′-dimethyl-1,3-propanediamine Chemical compound CNCCCNC UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFSHLEHNCCVYOM-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCCN VFSHLEHNCCVYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XQESRORWDXYILU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCN1CCCCC1 XQESRORWDXYILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- WGNRMTFYMLTHIQ-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-amine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 WGNRMTFYMLTHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZIHPAAJVXCAS-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 GNZIHPAAJVXCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CQJSNQCNXVJXDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 CQJSNQCNXVJXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUVLZRRIRGSTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1NCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 FYUVLZRRIRGSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIOQJJFPYXAEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CNCC2 UJIOQJJFPYXAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C=O)C1 JVQOZRRUGOADSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODGRZURVLFVKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-4-yl)carbamate Chemical compound C1NCC2C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC21 HODGRZURVLFVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Abstract
Description
本出願は、2019年8月22日に出願された米国仮出願第62/890493号の優先権および利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって付与されたR44 AG059278-01の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体であって、式中、
X1は、窒素およびCHからなる群から選択され、
R1aは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1bは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1cは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1dは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R2は、少なくとも1つの窒素を含む、置換もしくは非置換C1-C20直鎖、分枝、または環状有機基であり、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換もしくは非置換C0-C10アミノ基、置換もしくは非置換C1-C10アルキル基、置換もしくは非置換C2-C10アルケニル基、置換もしくは非置換C2-C10アルキニル基、および置換もしくは非置換C1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル基、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルケニル基、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換C6-C20アリール基、置換もしくは非置換C6-C20アリールオキシ基、置換もしくは非置換C6-C20アリールチオ基、置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリール基、置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリールオキシ基、または置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリールチオ基である。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、および複合体を含み、
X1は、窒素およびCHからなる群から選択され、
R1aは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1bは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1cは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1dは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、およびR1dからなる群から選択される任意の2つは、任意選択的に連結されて、環を形成し、
R2は、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
からなる群から選択され、
n1は、1または2であり、
R4は、水素、CF3、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む)、
フェニル環(C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)であり、
R3aは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R3bは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、-CH2-(C1-6シクロアルキル)、C(O)C1-6直鎖アルキル、C(O)C3-6分枝アルキル、C(O)CH(NH2)C1-6直鎖アルキル、C(O)CH(NH2)C3-6分枝アルキル、
からなる群から選択される、
R6は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
および任意選択的に置換されたベンジル基からなる群から選択され、任意選択的に置換されたベンジル基は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換され、ただし、R2が
である場合、R6は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、またはベンジルではなく、
n2は、1または2であり、
n3は、0または1であり、
n4は、0または1であり、
n5は、0、1、または2であり、
n6は、0または1であり、
R7は、水素およびC(O)OR8からなる群から選択され、
R8は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
X2は、単結合、酸素、CH2、CHOH、およびNR9からなる群から選択され、
R9は、NH2で任意選択的に置換されたC1-4直鎖アルキルであり、
R10は、OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22、および
からなる群から選択され、
R11は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R12は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖フルオロアルキル、C(O)R14からなる群から選択され、
R13は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R12およびR13は、任意選択的に、それらが連結している原子と一緒になって、3~6個の原子を有する環を形成し、
R14は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、および
からなる群から選択され、
R15は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R16は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、CH2-(C1-6シクロアルキル)、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R17は、水素、ベンジル、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R18は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R19は、水素およびC(O)R20からなる群から選択され、
R20は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R21は、任意選択的に、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換されたベンゼン環であり、
R22は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
からなる群から選択され、
nは、2、3、または4であり、
mは、2、3、または4であり、
qは、2、3、または4であり、
yは、2、3、または4であり、
uは、2、3、または4であり、
vは、2、3、または4であり、
wは、2、3、または4であり、
zは、1、2、または3であり、
rは、2、3、または4であり、
xは、2、3、または4である。
有効量の1つ以上の本発明による化合物と、賦形剤と、を含む、組成物に関する。
は、本発明の目的のために、複素環式単位とみなされる。下記の式を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン:
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環ユニットが、飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含む場合、アリール環が優勢であり、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、下記の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン:
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
i)-OR25(例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3)、
ii)-C(O)R25(例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3)、
iii)-C(O)OR25(例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3)、
iv)-C(O)N(R25)2(例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2)、
v)-N(R25)2(例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、ピロリジニル)、
vi)ハロゲン(-F、-Cl、-Br、および-I)、
vii)-CHeXg(Xは、ハロゲンであり、eおよびgは、e+g=3であることを条件として、0~2から独立して選択される(例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、または-CBr3))、
viii)-SO2R25(例えば、-SO2H、-SO2CH3、-SO2C6H5)、
ix)C1-C6直鎖、分枝、または環状アルキル、
x)シアノ、
xi)ニトロ、
xii)N(R25)C(O)R25、
xiii)オキソ(=O)、
xiv)複素環、および
xv)ヘテロアリール、から選択され、
式中、各R25は、独立して、水素、任意選択的に置換されたC1-C6直鎖もしくは分枝アルキル(例えば、任意選択的に置換されたC1-C4直鎖もしくは分枝アルキル)、または任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキル(例えば、任意選択的に置換されたC3-C4シクロアルキル)であるか、あるいは、2つのR25単位は、一緒になって、N、O、S、およびPから選択されるヘテロ原子を含み得る3~7個の環原子を含む環を形成し得る。特定の態様では、各R25は、独立して、水素、ハロゲンもしくはC3-C6シクロアルキルもしくはC3-C6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1-C6直鎖もしくは分枝アルキルである。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、および複合体が含まれる。
R1aは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1bは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1cは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1dは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換される。
式(I)の一実施形態では、
R1aは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1bは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1cは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1dは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換される。
が生成され得る(太字の炭素原子は、連結された原子である)。別の実施例では、R1bがエチル基(-CH2CH3)であり、R1cがメトキシ基(-OCH3)である場合、R1bおよびR1cのCH3からの水素原子(H)の仮想的な引き抜き、続いて、遊離結合の連結により、
が生成され得る(太字の炭素原子は、連結された原子である)。さらに別の実施例では、R1bおよびR1cが、各々、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)である場合、R1bからのフッ素原子(F)およびR1cからのトリフルオロメチル基(CF3)の仮想的な引き抜き、続いて、遊離結合の結合により、
が生成され得る(太字の炭素原子および酸素原子は、結合原子である)。
-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基、
C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基(各々、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つで置換される)、
C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基、および
C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基(各々、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、C1-C10アルコキシ基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つで置換される)。
ではなく、Rは、水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C6)アルキル、モノもしくはジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アリール(C1-C6)アルキル、またはC(O)NR’R’’であり、R’およびR’’は、同じかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキル、またはNR’’’であり、R’およびR’’は、任意選択的に、3~7員を有する環を形成する。
-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基、
C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基(各々、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つで置換される)、
C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基、および
C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基(各々、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、C1-C10アルコキシ基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、C2-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つで置換される)。
フェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、スピロフルオレニル基、ベンゾフルオレニル基、ジベンゾフルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオランテニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル基、ピセニル基、ペリレニル基、ペンタフェニル基、ヘキサセニル基、ペンタセニル基、ルビセニル基、コロネニル基、オバレニル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソベンゾオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、イミダゾピリジニル基、およびイミダゾピリミジニル基、
フェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、スピロフルオレニル基、ベンゾフルオレニル基、ジベンゾフルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオランテニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル基、ピセニル基、ペリレニル基、ペンタフェニル基、ヘキサセニル基、ペンタセニル基、ルビセニル基、コロネニル基、オバレニル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソベンズオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、イミダゾピリジニル基、およびイミダゾピリミジニル基(各々、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C0-C10アミノ基、C1-C10アルキル基、C1-C10アルコキシ基、フェニル基、C1-C10アルキル基で置換されたフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、スピロフルオレニル基、ベンゾフルオレニル基、ジベンゾフルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオランテニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル基、ピセニル基、ペリレニル基、ペンタフェニル基、ヘキサセニル基、ペンタセニル基、ルビセニル基、コロネニル基、オバレニル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソベンズオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ビフェニル基から選択される少なくとも1つで置換される)。
X1は、窒素およびCHからなる群から選択され、
R1aは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1bは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1cは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1dは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、およびR1dからなる群から選択される任意の2つは、任意選択的に互いに連結されて、環を形成し、
R2は、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
からなる群から選択され、
n1は、1または2であり、
R4は、水素、CF3、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む)、
フェニル環(C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)であり、
R3aは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R3bは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、-CH2-(C1-6シクロアルキル)、C(O)C1-6直鎖アルキル、C(O)C3-6分枝アルキル、C(O)CH(NH2)C1-6直鎖アルキル、C(O)CH(NH2)C3-6分枝アルキル、
からなる群から選択され、
R6は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
および任意選択的に置換されたベンジル基からなる群から選択され、任意選択的に置換されたベンジル基は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換され、
n2は、1または2であり、
n3は、0または1であり、
n4は、0または1であり、
n5は、0、1、または2であり、
n6は、0または1であり、
R7は、水素およびC(O)OR8からなる群から選択され、
R8は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
X2は、単結合、酸素、CH2、CHOH、およびNR9からなる群から選択され、
R9は、NH2で任意選択的に置換されたC1-4直鎖アルキルであり、
R10は、OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22、および
からなる群から選択され、
R11は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R12は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖フルオロアルキル、C(O)R14からなる群から選択され、
R13は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R12およびR13は、任意選択的に、それらが連結している原子と一緒になって、3~6個の原子を有する環を形成し、
R14は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、および
からなる群から選択され、
R15は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R16は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、CH2-(C1-6シクロアルキル)、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R17は、水素、ベンジル、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R18は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R19は、水素およびC(O)R20からなる群から選択され、
R20は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R21は、任意選択的に、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換されたベンゼン環であり、
R22は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
からなる群から選択され、
nは、2、3、または4であり、
mは、2、3、または4であり、
qは、2、3、または4であり、
yは、2、3、または4であり、
uは、2、3、または4であり、
vは、2、3、または4であり、
wは、2、3、または4であり、
zは、1、2、または3であり、
rは、2、3、または4であり、
xは、2、3、または4である。
からなる群から選択され、除外される。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、および複合体が含まれる。一部の実施形態では、式(XIX)を有する化合物は、R6が、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、およびベンジル基からなる群から選択され、除外される。他の実施形態では、式(XIX)を有する化合物は、R6が、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、R1bが、CH3Oおよび
からなる群から選択され、除外される。
から選択される最大2つの基で任意選択的に置換され、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5員単環式ヘテロアリール環であり、O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5員単環式ヘテロアリール環である。
から選択される1つの基で置換されたフェニル環である。
から選択される2つの基で置換されたフェニル環である。
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンという化学名を有する。
N-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミンという化学名を有する。
本発明はさらに、本発明のTDP-43結合剤を調製するための方法に関する。
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手されるか、または文献に記載されている標準的な手順によって調製することができる。本発明によれば、この属の化合物は、以下の反応スキームのうちの1つによって製造され得る。
式(1)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物を、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)など)の存在下で、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジメトキシエタンなど)中で、任意選択的に、トルエンの存在下で、任意選択的に、水の存在下で、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(2)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(3)の化合物を提供する。式(3)の化合物を、四塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(4)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(5)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(6)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(7)の化合物を提供する。式(7)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(8)の化合物を提供する。あるいは、式(7)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(9)の化合物を提供する。
式(8)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(10)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(11)の化合物を提供する。あるいは、式(9)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(10)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(11)の化合物を提供する。式(11)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(11a)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、四塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(12)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(13)の化合物を提供する。式(13)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(14)の化合物を提供する。あるいは、式(13)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(15)の化合物を提供する。
式(14)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(16)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(17)の化合物を提供する。あるいは、式(15)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(16)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(17)の化合物を提供する。式(17)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(17a)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(18)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(19)の化合物を提供する。式(19)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(20)の化合物を提供する。あるいは、式(19)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(21)の化合物を提供する。
式(20)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(22)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(23)の化合物を提供する。あるいは、式(21)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(22)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(23)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(24)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(25)の化合物を提供する。式(25)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(26)の化合物を提供する。あるいは、式(25)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(27)の化合物を提供する。
式(26)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(28)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(29)の化合物を提供する。あるいは、式(27)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(28)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(29)の化合物を提供する。式(29)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(29a)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(30)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(31)の化合物を提供する。式(31)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(32)の化合物を提供する。あるいは、式(31)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(33)の化合物を提供する。
式(32)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(35)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(36)の化合物を提供する。あるいは、式(34)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(35)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(36)の化合物を提供する。式(36)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(36a)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(37)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(38)の化合物を提供する。式(38)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(39)の化合物を提供する。あるいは、式(38)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(40)の化合物を提供する。
式(39)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(41)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(42)の化合物を提供する。あるいは、式(40)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(41)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(42)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(43)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(44)の化合物を提供する。式(44)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(45)の化合物を提供する。あるいは、式(44)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(46)の化合物を提供する。
式(45)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(47)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(48)の化合物を提供する。あるいは、式(46)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(47)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(48)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(49)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(50)の化合物を提供する。式(50)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(51)の化合物を提供する。あるいは、式(50)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(52)の化合物を提供する。
式(51)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(53)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(54)の化合物を提供する。あるいは、式(52)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(53)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(54)の化合物を提供する。
あるいは、式(3)の化合物を、塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(55)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(56)の化合物を提供する。式(56)の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、四臭化炭素と反応させて、式(57)の化合物を提供する。あるいは、式(56)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式(58)の化合物を提供する。
式(57)の化合物を、任意選択的に、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(59)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(60)の化合物を提供する。あるいは、式(58)の化合物を、溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(59)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(60)の化合物を提供する。
式(61)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物を、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、塩酸など)の存在下で、過硫酸カリウムの存在下で、任意選択的に、水の存在下で、任意選択的に、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジメトキシエタンなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(62)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(63)の化合物を提供する。
式(64)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(65)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(66)の化合物を提供する(式中、LGは、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(67)の化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなど)の存在下で、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジメトキシエタンなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(68)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(69)の化合物を提供する(式中、Z1は、C1-6直鎖アルキルおよびC3-6分枝アルキルからなる群から選択される)。式(69)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(70)の化合物を提供する。
式(71)の化合物を、還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなど)の存在下で、酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(72)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(73)の化合物を提供する(式中、Z2は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、-CH2-(C1-6シクロアルキル)、C(O)C1-6直鎖アルキル、C(O)C3-6分枝アルキル、
からなる群から選択される)。
式(74)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(75)の化合物を提供する。
式(76)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(77)の化合物を提供する。
式(78)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(79)の化合物を提供する。
式(80)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(81)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(82)の化合物を提供する(式中、LG1は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。式(82)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(83)の化合物を提供する。
式(84)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(85)の化合物を提供する。
式(86)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(87)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(88)の化合物を提供する(式中、LG2は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(89)の化合物を、還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなど)の存在下で、酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(90)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(91)の化合物を提供する(式中、Z3は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、-CH2-(C1-6シクロアルキル)、C(O)C1-6直鎖アルキル、C(O)C3-6分枝アルキル、
からなる群から選択される)。
式(92)の化合物を、四塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(93)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(94)の化合物を提供する。式(94)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(95)の化合物を提供する。式(95)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(96)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(97)の化合物を提供する(式中、LG3は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(98)の化合物を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、ヒドラジンと反応させて、式(99)の化合物を提供する。
式(100)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(101)の化合物を提供する。
式(102)の化合物を、四塩化スズの存在下で、任意選択的に、溶媒(N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(103)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(104)の化合物を提供する。式(104)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(105)の化合物を提供する。式(105)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(106)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(107)の化合物を提供する(式中、LG4は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(108)の化合物を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)の存在下で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、ヒドラジンと反応させて、式(109)の化合物を提供する。
式(110)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(111)の化合物を提供する。
式(112)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(113)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(114)の化合物を提供する(式中、LG5は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(115)の化合物を、溶媒(例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など)と反応させて、式(116)の化合物を提供する。
式(117)の化合物を、塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)の存在下で、溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(118)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(119)の化合物を提供する(式中、LG6は、ヨウ素、臭素、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される)。
式(120)の化合物を、カップリング剤(例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートなど)の存在下で、任意選択的に、1-ヒドロキシ-7-アザベンザゾトリアゾールの存在下で、任意選択的に、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなど)の存在下で、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど)中で、任意選択的に、加熱により、任意選択的に、マイクロ波照射により、式(121)の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(122)の化合物を提供する。
中間体B(IB)の合成N-(3-ブロモプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-アミン:無水ジクロロメタン(6mL)中の3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)プロパン-1-オール(200mg、0.65mmol)およびトリフェニルホスフィン(187mg、0.71mmol)の溶液に、15分間にわたって、無水ジクロロメタン(10mL)中に溶解した四臭化炭素(237mg、0.71mmol)をゆっくりと添加した。生成物の形成を監視しながら、反応混合物を、23℃で撹拌した。1時間して、各々、0.2当量のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を添加し、撹拌を再開し、23℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を、15%の水酸化ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。20gのシリカゲルで精製し、酢酸エチル:ヘキサン0~50%で溶出し、ふわふわした白色固体としてのN-(3-ブロモプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(IB、197mg、83%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=1.0Hz,3H)、7.69(d,J=8.3Hz,1H)、7.58(t,J=1.0Hz,1H)、7.32(t,J=1.0Hz,1H)、6.98(d,J=1.0Hz,2H)、6.82(s,1H)、6.82(s,1H)、5.28(t,J=5.6Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.43-3.54(m,4H)、2.09-2.35(m,1H)。MS m/z(M+H)=371.05。
実施例1:N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミンの合成。アセトニトリル(0.5mL)中のN,N,N’-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.031g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールを用いてシリカゲルカートリッジを通して精製し、淡黄色粉末としてのN1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミンを得た(12mg、18%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J=8.5Hz,1H)、8.05(d,J=8.7Hz,2H)、7.73(d,J=8.6Hz,1H)、7.61(t,J=7.6Hz,1H)、7.32-7.45(m,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,2H)、6.72(s,1H)、3.86(s,3H)、3.50(q,J=5.1Hz,2H)、2.63-2.70(m,2H)、2.46-2.56(m,2H)、2.39(s,3H)、2.31(t,J=7.3Hz,2H)、2.15(s,6H)、1.97(quin,J=5.8Hz,2H)、1.75(quin,J=7.4Hz,2H)。MS m/z(M+H)=407.1。
実施例2:2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]-アミノ}プロピル)キノリン-4-アミンの合成。N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(1.00mL)中のIB(197mg、0.53mmol)の溶液を、60分間撹拌した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、ジクロロメタンで溶出して精製した。10%のMeOH中の5%の水酸化アンモニウム(0~100%)により、乳白色のガラス状生成物としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3(メチルアミノ)プロピル]アミノ}プロピル)キノリン-4-アミンを得た(90mg、43%)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.62-9.02(m,2H)、8.52(br d,J=8.5Hz,1H)、8.10(d,J=8.7Hz,3H)、7.85(br t,J=7.7Hz,1H)、7.60(br t,J=7.6Hz,1H)、7.17(d,J=8.6Hz,2H)、7.03(s,1H)、3.87(s,3H)、3.68(br d,J=6.1Hz,2H)、2.94(br t,J=7.4Hz,3H)、2.56-2.78(m,2H)、1.71-2.21(m,2H)。MS m/z(M+H)=393.33。
実施例3:N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンの合成。3,3’-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン(1.43mL、8.88mmol)中の4-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.2g、0.74mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴添加した。この反応は、中間体A(IA)の合成のステップ2と同じ手順に従って実施し、黄色粉末としてのN1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(177mg、64%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.01(m,3H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.44-7.24(m,2H)、7.05(d,J=8.6Hz,2H)、6.91(s,1H)、3.82(s,3H)、3.42(br d,J=5.9Hz,2H)、3.11(br s,2H)、2.59(br t,J=6.6Hz,2H)、2.45(br t,J=7.0Hz,2H)、2.36(t,J=7.2Hz,2H)、2.18(s,3H)、1.94-1.78(m,2H)、1.54(quin,J=7.0Hz,2H)。MS m/z(M+H)=379.3。
実施例4:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸の合成。ジクロロメタン(0.5mL)に溶解したIB(0.1g、0.27mmol)を含むバイアルに、N-(3-アミノプロピル)ピペリジン(0.214mL、1.35mmol)を添加した。この反応は、実施例2と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸(74mg、63%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.62(s,1H)、10.51(s,1H)、9.62(br t,J=5.8Hz,1H)、9.46(s,2H)、8.71(d,J=8.5Hz,1H)、8.25(d,J=8.5Hz,1H)、8.18-8.10(m,2H)、7.97-7.86(m,1H)、7.71-7.59(m,1H)、7.19(d,J=9.0Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.20-3.09(m,2H)、3.08-2.93(m,4H)、2.90-2.71(m,3H)、2.22-2.07(m,4H)、1.91-1.58(m,8H)、1.47-1.27(m,1H)。MS m/z(M+H)=433.2。
実施例5:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸の合成。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN-メチル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(0.135mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、油状物を得た。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸(12mg、17%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)13.65(s,1H)、11.00(s,1H)、10.66(s,1H)、9.68-9.55(m,1H)、8.74(d,J=8.5Hz,1H)、8.25(d,J=8.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.6Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.66(t,J=7.6Hz,1H)、7.19(d,J=8.7Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.78-3.77(m,2H)、3.43-3.30(m,3H)、3.29-3.00(m,5H)、2.81(br d,J=10.8Hz,2H)、2.74(d,J=4.6Hz,3H)、2.29-2.07(m,4H)、1.82-1.65(m,5H)、1.21(s,1H)。MS m/z(M+H)=447.5。
実施例6:tert-ブチルN-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]プロピル}カルバメートの合成。ジクロロメタン(1.0mL)中のIA(100mg、0.27mmol)の溶液に、tert-ブチル3-アミノプロピルカルバメート(94uL、0.54mmol)を添加し、溶液を、23℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(4g、60~120メッシュ)を通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノール(0~10%)で溶出して精製し、白色泡沫としてのtert-ブチル3-アミノプロピルカルバメート(75%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.95-8.14(m,3H)、7.76(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H)、7.30-7.45(m,1H)、7.25(s,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.77(s,1H)、4.83(s,1H)、3.87(s,3H)、3.39-3.59(m,2H)、3.25(q,J=6.5Hz,2H)、2.88(t,J=5.7Hz,2H)、2.73(t,J=6.8Hz,2H)、1.96(quin,J=5.9Hz,2H)、1.75(quin,J=6.7Hz,5H)、1.43(s,7H)。MS m/z(M+H)=465.28。
実施例8:N-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル}-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン三塩酸。1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチルN-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]プロピル}カルバメートの溶液に、過剰の4N塩酸を1,4-ジオキサンに加え、反応物を、23℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を、1,4-ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、白色固体としての生成物(66.7mg、76%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.85(br d,J=4.3Hz,1H)、7.91-8.24(m,3H)、7.76(s,1H)、6.99-7.21(m,1H)、6.92(br d,J=8.4Hz,2H)、6.71(s,1H)、3.79(s,3H)、3.10-3.44(m,2H)、2.69(br t,J=6.8Hz,2H)、2.07-2.57(m,7H)、1.34-1.96(m,4H)。MS m/z(M+H)=365.36。
実施例10:N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン。エタノール/トルエン/水中の2,4-ジクロロキノリン(1.0g、5.05mmol)および4-メトキシ-2-メチルフェニルボロン酸(838mg、5.05mmol)を、中間体(IA)の合成の手順のステップ1に従って反応させて、4-クロロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)キノリン(820mg、57%)を提供する。MS m/z(M+H)=284.02。4-クロロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)キノリン(100mg、0.35mmol)および過剰のN1-(3-アミノプロピル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンおよび四塩化スズ(3滴)を、中間体(IA)の合成のステップ2の手順に従って反応させて、淡黄色固体としての生成物(55mg、40%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.80(s,1H)、10.92-11.18(m,1H)、9.75(br t,J=5.6Hz,1H)、8.79(d,J=8.5Hz,1H)、8.24(br s,4H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.85-8.00(m,1H)、7.61-7.76(m,1H)、6.85(s,1H)、3.82(s,3H)、3.66(s,3H)、3.00-3.35(m,5H)、2.80-2.97(m,3H)、2.70(d,J=4.5Hz,4H)、2.47(dt,J=3.7,1.8Hz,6H)、2.36(s,3H)、1.95-2.23(m,5H)。MS m/z(M+H)=393.33。
実施例12:N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン三塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN,N’-ジメチル-1,4-ブタンジアミン(0.100mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。実施例5と同様の手順に従って反応を行い、得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としてのN1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン三塩酸(51mg、74%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.68(s,1H)、10.65(br s,1H)、9.75-9.60(m,1H)、9.41(br s,2H)、8.73(d,J=8.5Hz,1H)、8.29(d,J=8.5Hz,1H)、8.15(d,J=8.9Hz,2H)、7.97-7.80(m,1H)、7.71-7.56(m,1H)、7.17(d,J=8.9Hz,2H)、7.06(s,1H)、3.87(s,3H)、3.84-3.73(m,2H)、3.11-2.97(m,4H)、2.96-2.83(m,2H)、2.70(s,3H)、2.68(s,3H)、2.15(br t,J=6.8Hz,2H)、1.73(br d,J=6.9Hz,4H)。MS m/z(M+H)=407.5。
実施例13:N1-(2-フルオロエチル)-N3-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン。N-メチルピロリジン(1.0mL)中の2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3(メチルアミノ)プロピル]アミノ}プロピル)キノリン-4-アミン(90mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)および2-ヨードエチルフルオリド(20uL、0.23mmol)を添加した。反応混合物を、85℃に一晩加熱した。次いで、反応混合物を、23℃に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、有機層を、水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(4g、60~120メッシュ)を通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製して、41%の収率で、淡黄色泡沫としての生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.95(s,1H)、8.75(d,J=8.5Hz,1H)、8.23(br d,J=8.4Hz,1H)、7.96-8.16(m,2H)、7.59-7.76(m,1H)、7.36-7.53(m,1H)、6.80(d,J=8.9Hz,2H)、6.57(s,1H)、4.60(t,J=4.8Hz,1H)、4.44(t,J=4.8Hz,1H)、3.63-3.89(m,5H)、2.90-3.24(m,3H)、2.78(t,J=4.8Hz,1H)、2.68(br d,J=14.5Hz,1H)、2.63(t,J=6.5Hz,1H)、2.33(s,3H)、2.26(br t,J=6.4Hz,2H)、1.89(br t,J=6.8Hz,2H)。MS m/z(M+H)=439.26。
実施例14:3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)-プロパン-1-オール。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の3-アミノプロパン-1-オール(0.016g、0.21mmol)の溶液に、ピリジン(20μL、0.25mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、淡黄色粉末としての3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-1-オール(33mg、54%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.59(s,1H)、9.59(br t,J=5.8Hz,1H)、9.10(br s,1H)、8.68(d,J=8.5Hz,1H)、8.19-8.27(m,1H)、8.11(d,J=8.9Hz,2H)、7.87-7.97(m,1H)、7.61-7.72(m,1H)、7.14-7.27(m,2H)、7.06(s,1H)、3.87(s,3H)、3.79(q,J=6.4Hz,2H)、3.46(t,J=6.0Hz,3H)、2.84-3.11(m,4H)、2.02-2.19(m,2H)、1.70-1.89(m,2H)。MS m/z(M+H)=366.4。
実施例15:N-(3-(3-メトキシプロピルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。中間体IA(100mg、0.22mmol)を、3-メトキシプロパン-1-アミン(1.0mL)に溶解し、110℃に14時間加熱した。冷却した反応混合物を、氷水に注ぎ、濾過によって、得られた白色固体を回収した。水およびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてのN-(3-(3-メトキシプロピルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(26mg、31%)を得た。1H NMR(CDCl3)シフト:8.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.76-7.82(m,1H)、7.61(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H)、7.28-7.40(m,2H)、7.02(q,J=5.1Hz,1H)、6.75(s,1H)、3.88(s,3H)、3.45-3.53(m,4H)、3.34(s,3H)、2.88-2.95(m,2H)、2.79(t,J=7.0Hz,2H)、1.72-2.02(m,9H)。MS m/z(M+H)=380。
実施例18:tert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート。ジクロロエタン(0.5mL)中のN1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.080g、0.20mmol)の溶液に、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(0.076g、0.41mmol)、数滴の酢酸、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.112g、0.53mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、淡黄色油状物としてのtert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)-アゼチジン-1-カルボキシレート(42mg、38%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.97-8.09(m,3H)、7.66(d,J=8.3Hz,1H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.30-7.40(m,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.75(s,1H)、6.62(br t,J=4.3Hz,1H)、3.92-4.02(m,2H)、3.86(s,3H)、3.58(dd,J=8.5,4.2Hz,2H)、3.44(q,J=5.4Hz,2H)、2.72(s,3H)、2.62(br t,J=5.8Hz,2H)、2.53(br t,J=7.5Hz,2H)、2.24(t,J=7.2Hz,2H)、2.14(s,6H)、1.85-1.99(m,2H)、1.66(br t,J=7.4Hz,2H)、1.39(d,J=0.9Hz,9H)。MS m/z(M+H)=562.4。
実施例19:tert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート。ジクロロエタン(0.5mL)中のN1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.080g、0.20mmol)の溶液に、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(0.087g、0.40mmol)、数滴の酢酸、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.112g、0.53mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、淡黄色油状物としてのtert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(63mg、54%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97-8.10(m,3H)、7.72(d,J=8.3Hz,1H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.29-7.39(m,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、6.76(s,1H)、6.39(t,J=4.4Hz,1H)、4.01(s,2H)、3.85(s,3H)、3.45(q,J=5.6Hz,2H)、2.44-2.70(m,6H)、2.19-2.33(m,4H)、2.14(s,6H)、1.83-1.97(m,2H)、1.74(br d,J=13.2Hz,2H)、1.54-1.68(m,3H)、1.41(s,9H)、0.92-1.15(m,2H)。MS m/z(M+H)=590.2。
実施例20:N1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、0.020mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、N1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを高真空下で乾燥させ、白色粉末として得た(34mg、98%)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.67(s,1H)、11.14-11.72(m,1H)、10.56-11.05(m,1H)、9.54-9.86(m,1H)、9.21-9.51(m,1H)、8.79(br d,J=8.1Hz,1H)、8.61(br d,J=5.3Hz,1H)、8.27(br d,J=8.5Hz,1H)、8.11-8.21(m,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.60-7.71(m,1H)、7.15-7.25(m,2H)、7.04-7.14(m,1H)、3.95-4.17(m,2H)、3.88(s,3H)、3.71-3.87(m,4H)、3.44-3.60(m,2H)、3.06-3.36(m,6H)、2.84-3.05(m,1H)、2.67-2.80(m,6H)、2.23(br d,J=12.3Hz,4H)。MS m/z(M+H)=462.1。
実施例21:N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチル-N1-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパン-1,3-ジアミン。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)-メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(63mg、0.011mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液に添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、白色粉末としてのN1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチル-N1-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパン-1,3-ジアミン(56mg、100%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.64(s,1H)、10.94(s,2H)、9.73(s,1H)、8.90-9.20(m,2H)、8.82(d,J=8.6Hz,1H)、8.25(d,J=8.5Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、7.93(t,J=7.8Hz,1H)、7.61-7.70(m,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.08(s,1H)、3.88(s,3H)、3.78(br d,J=6.6Hz,2H)、3.16-3.31(m,6H)、2.97-3.15(m,4H)、2.76-2.89(m,2H)、2.72(br d,J=4.3Hz,6H)、2.10-2.36(m,5H)、2.03(br t,J=12.4Hz,2H)、1.42(q,J=11.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)=490.2。
実施例22:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン(0.096mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。この反応は、実施例3と同様の手順に従って実施した。淡黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン(3mg、5%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.99-8.08(m,3H)、7.95(q,J=4.3Hz,2H)、7.68-7.75(m,1H)、7.62(ddd,J=8.4、7.0,1.3Hz,1H)、7.31-7.40(m,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、6.82(s,1H)、6.76(d,J=8.6Hz,2H)、5.32(br t,J=5.4Hz,1H)、4.74-4.87(m,2H)、3.93(br s,1H)、3.86(s,3H)、3.55(q,J=6.3Hz,2H)、2.50(quin,J=6.4Hz,2H)。
実施例23:N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(45mg、0.013mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(27mg、75%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.51-13.74(m,1H)、11.21-11.63(m,1H)、9.21-9.74(m,2H)、8.66(dd,J=11.4,8.5Hz,1H)、8.23(dd,J=8.5,5.7Hz,1H)、8.13(d,J=8.5Hz,2H)、7.88-7.98(m,1H)、7.62-7.72(m,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.07(d,J=4.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.72-3.85(m,3H)、3.58-3.70(m,1H)、3.05-3.36(m,10H)、2.06-2.30(m,2H)。MS m/z(M+H)=403.1。
実施例24:N1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン。ジクロロエタン(0.5mL)中のN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン(0.060g、0.19mmol)の溶液に、6-アミノニコチンアルデヒド(0.046g、0.37mmol)、数滴の酢酸、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.103g、0.48mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、淡黄色粉末としてのN1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(6mg、8%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.06(d,J=8.9Hz,3H)、7.98(br d,J=16.9Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H)、7.52(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)、7.26(br dd,J=15.1,1.3Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.75(s,1H)、6.33(d,J=8.4Hz,1H)、4.45(s,2H)、3.87(s,3H)、3.44(s,4H)、2.58-2.70(m,2H)、2.34(s,3H)、1.92-2.02(m,2H)。MS m/z(M+H)=428.1。
実施例25:1-(ジメチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール。アセトニトリル(0.5mL)中の1-アミノ-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オール(31mg、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36μL、0.26mmol)を添加し、続いて、3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(80mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、淡黄色粉末としての1-(ジメチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール(27mg、39%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.00-8.11(m,3H)、7.83(d,J=8.3Hz,1H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.32(t,J=7.6Hz,1H)、7.00(d,J=8.6Hz,2H)、6.73(s,1H)、3.88-3.97(m,1H)、3.83-3.87(m,3H)、3.48(br d,J=5.9Hz,2H)、2.82-3.03(m,3H)、2.56-2.77(m,3H)、2.34-2.47(m,1H)、2.29(s,6H)、2.19(dd,J=12.1,3.4Hz,1H)、1.96(br t,J=5.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)=409.2。
実施例26:1-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール。アセトニトリル(0.5mL)中の1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-4-オール(41mg、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36μL、0.26mmol)を添加し、続いて、3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(80mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、白色粉末としての1-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール(20mg、27%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.91-8.06(m,4H)、7.78(d,J=7.9Hz,1H)、7.51-7.60(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.15(d,J=7.9Hz,1H)、6.95(d,J=8.6Hz,2H)、6.65(s,1H)、3.80-3.85(m,3H)、3.55-3.67(m,1H)、3.50(br t,J=6.0Hz,2H)、2.97(t,J=6.1Hz,2H)、2.85(t,J=6.5Hz,2H)、2.77(br d,J=12.3Hz,2H)、2.43(t,J=6.6Hz,2H)、2.32(s,1H)、1.99-2.17(m,4H)、1.73-1.91(m,4H)、1.42-1.61(m,2H)。MS m/z(M+H)=449.4。
実施例27:tert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート。アセトニトリル(0.5mL)中の2-Boc-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール(0.055g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、tert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(45mg、53%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:10.08-10.29(m,1H)、8.55(br d,J=8.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.80-8.06(m,4H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.39-7.52(m,1H)、7.27-7.38(m,2H)、7.19(dd,J=12.2,8.1Hz,3H)、6.97(d,J=8.5Hz,2H)、6.73(d,J=8.2Hz,2H)、6.51(s,1H)、6.25(s,1H)、4.61-4.76(m,1H)、3.84(s,3H)、3.71-3.79(m,1H)、3.65(s,3H)、3.34-3.59(m,6H)、3.14(br d,J=11.7Hz,2H)、2.58-2.85(m,2H)、2.52(br t,J=6.2Hz,2H)、2.35(s,2H)、2.02-2.26(m,3H)、1.79-1.96(m,4H)、1.43(s,9H)。MS m/z(M+H)=503.3。
実施例28:N1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン。ジクロロエタン(0.5mL)中のN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン(0.080g、0.25mmol)の溶液に、6-(ジメチルアミノ)ニコチン-3-カルボキシアルデヒド(0.075g、0.50mmol)、数滴の酢酸、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.137g、0.65mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、白色粉末としてのN1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(13mg、12%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.98-8.12(m,4H)、7.59(t,J=7.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.3Hz,1H)、7.38(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、7.17-7.29(m,2H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.74(s,1H)、6.34(d,J=8.7Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.45(s,4H)、3.05(s,6H)、2.65(t,J=5.5Hz,2H)、2.34(s,3H)、1.92-2.04(m,2H)。MS m/z(M+H)=456.3。
実施例30:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン。ジクロロエタン中のN-(3-((ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン塩酸の懸濁液に、過剰のホルムアルデヒド(37% w/v)を添加した。30分間撹拌した後、透明溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.23mmol)を一度に添加した。4時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水とジクロロメタンとの間で分配し、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(4g、60~120メッシュ)で、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、淡乳白色のガラス状物としてのN-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(15mg、20%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.63-7.69(m,1H)、7.56-7.63(m,1H)、7.29-7.38(m,1H)、7.26(s,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.76(s,1H)、3.86(s,3H)、3.47(q,J=5.5Hz,2H)、2.75(br d,J=11.2Hz,2H)、2.54-2.61(m,2H)、2.34(s,4H)、2.16-2.31(m,5H)、1.70-2.02(m,6H)、1.40-1.40(m,1H)、1.12-1.34(m,2H)。MS m/z(M+H)=433.41。
実施例32:tert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート。アセトニトリル(0.5mL)中のtert-ブチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(0.059g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例1と同じ手順に従って実施した。淡黄色粉末としてのtert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(40mg、46%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.71(br d,J=8.4Hz,1H)、7.66-7.54(m,1H)、7.44-7.30(m,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,1H)、6.97-6.87(m,1H)、6.84-6.72(m,1H)、6.26(s,1H)、5.63(br d,J=7.7Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.53-3.48(m,3H)、2.81(br s,1H)、2.73-2.55(m,4H)、2.49(br d,J=5.7Hz,2H)、2.37-2.25(m,1H)、1.96(br t,J=6.1Hz,2H)、1.88-1.79(m,1H)、1.75-1.61(m,3H)、1.51(s,1H)、1.48-1.32(m,9H)。MS m/z(M+H)=517.3。
実施例33:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(49mg、0.094mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を、真空下で乾燥させて、黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸(32mg、82%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.66(s,1H)、9.59(br d,J=6.2Hz,1H)、8.76-8.66(m,1H)、8.59(br s,2H)、8.44(br d,J=5.6Hz,1H)、8.26(d,J=8.7Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.66(d,J=12.3Hz,1H)、7.19(d,J=8.7Hz,2H)、7.06(d,J=3.3Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.78(br s,3H)、3.63-3.44(m,2H)、3.30-3.17(m,2H)、3.16-2.63(m,4H)、2.32-2.07(m,2H)、2.05-1.42(m,4H)。MS m/z(M+H)=417.2。
実施例34:N-(3-(4-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン三塩酸。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(40mg、0.077mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN-(3-(4-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン三塩酸(39mg、100%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.66(s,1H)、11.46-11.17(m,1H)、9.58(br s,1H)、8.69(br d,J=8.1Hz,1H)、8.59(s,2H)、8.48-8.37(m,1H)、8.27(d,J=8.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.7Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.19(d,J=8.7Hz,2H)、7.06(d,J=3.2Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.79(br s,3H)、3.63-3.41(m,2H)、3.28-3.25(m,3H)、3.13-2.60(m,3H)、2.21-2.15(m,2H)、2.07-1.40(m,4H)。MS m/z(M+H)=417.48。
実施例35:tert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート。アセトニトリル(0.5mL)中のtert-ブチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート(0.059g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、tert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート(45mg、52%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.8Hz,2H)、8.01(s,1H)、7.67(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(t,J=8.4Hz,1H)、7.41-7.30(m,1H)、7.06-6.96(m,2H)、6.76(s,1H)、3.87(s,3H)、3.67-3.41(m,4H)、3.37-3.16(m,2H)、3.10-3.07(m,2H)、2.82-2.70(m,2H)、2.62-2.40(m,2H)、2.26(br s,1H)、1.97(quin,J=5.8Hz,2H)、1.90-1.57(m,4H)、1.47(s,9H)。MS m/z(M+H)=517.2。
実施例36:N-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート(45mg、0.087mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸(35mg、97%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.67(s,1H)、11.48(s,1H)、9.63-9.44(m,2H)、8.79-8.63(m,1H)、8.33-8.18(m,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,2H)、8.01-7.88(m,1H)、7.66(s,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.84-3.73(m,2H)、3.58(br s,2H)、3.51-3.38(m,1H)、3.14(br s,4H)、3.04-2.91(m,2H)、2.83-2.69(m,1H)、2.68-2.57(m,1H)、2.27-2.09(m,2H)、1.90-1.73(m,3H)。MS m/z(M+H)=417.48。
実施例37:tert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート。アセトニトリル(1mL)中の4-アミノ(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール)-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.111g、0.49mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.069mL、0.49mmol)を添加し、続いて、IA(0.15g、0.32mmol)を添加した。反応は、実施例1と同じ手順に従って実施した。透明油状物としてのtert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(49mg、30%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.7Hz,1H)、7.71(br d,J=8.4Hz,1H)、7.66-7.55(m,1H)、7.44-7.31(m,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.92(s,1H)、6.85-6.73(m,1H)、6.26(br s,1H)、3.87(s,3H)、3.54-3.47(m,2H)、2.81-2.80(m,2H)、2.72-2.56(m,4H)、2.54-2.43(m,2H)、2.04-1.89(m,3H)、1.90-1.80(m,1H)、1.79-1.62(m,3H)、1.51(br s,2H)、1.44-1.39(m,9H)。MS m/z(M+H)=517.3。
実施例38:N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン(0.038g、0.083mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.018mg、0.12mmol)を添加した。次いで、ヨウ化メチル(0.005μL、0.083mmol)を添加し、反応物を、23℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物に水を添加し、水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.7Hz,2H)、8.03-7.98(m,1H)、7.71-7.64(m,1H)、7.60(t,J=8.4Hz,1H)、7.39-7.30(m,1H)、7.08(br s,1H)、7.01(d,J=8.7Hz,2H)、6.77(s,1H)、3.87(s,3H)、3.49(q,J=5.5Hz,2H)、2.97(br d,J=11.2Hz,2H)、2.65-2.54(m,2H)、2.35(s,3H)、2.28(d,J=6.8Hz,2H)、2.18(d,J=6.5Hz,2H)、2.01-1.90(m,2H)、1.87-1.71(m,4H)、1.34-1.18(m,3H)、0.89-0.69(m,1H)、0.50-0.42(m,2H)、0.11-0.02(m,2H)。MS m/z(M+H)473.27。
実施例39:N-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸。エタノール(1mL)中の2-(3-(2-(2-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.020g、0.036mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(2μL、0.044mmol)を添加した。反応物を、23℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物に水を添加し、水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、N-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミンを得た。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としてのN-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸(16mg、100%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.67(br d,J=8.3Hz,1H)、10.95(s,1H)、9.72-9.53(m,1H)、8.78(t,J=8.4Hz,1H)、8.33-8.18(m,3H)、8.15(dd,J=8.9,2.3Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.71-7.59(m,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.06(d,J=9.0Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.63-3.46(m,2H)、3.45-3.17(m,4H)、2.98-2.80(m,3H)、2.17-1.98(m,4H)、1.85-1.62(m,5H)、1.58-1.40(m,1H)。MS m/z(M+H)=419.3。
実施例40:N1-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン。アセトニトリル(0.5mL)中の1-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-アミン(0.054g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、白色粉末としてのN1-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン(37mg、44%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.99-8.08(m,3H)、7.79(d,J=8.3Hz,1H)、7.55-7.65(m,1H)、7.31-7.40(m,2H)、7.21-7.30(m,2H)、7.01(d,J=8.7Hz,4H)、6.73(s,1H)、3.86(s,3H)、3.43-3.46(m,4H)、2.92(t,J=5.5Hz,2H)、2.84(br d,J=11.6Hz,2H)、2.42-2.55(m,1H)、1.89-2.07(m,6H)、1.74(s,1H)、1.37-1.55(m,2H)。MS m/z(M+H)=499.2。
実施例41:tert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート。アセトニトリル(0.5mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(0.055g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、黄色油状物としてのtert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(59mg、69%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.38-13.75(m,1H)、11.19-11.56(m,1H)、9.44-9.53(m,1H)、8.66(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.9Hz,2H)、7.92(s,1H)、7.66(s,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.66-3.83(m,6H)、3.46-3.61(m,1H)、3.17-3.29(m,4H)、2.99-3.14(m,1H)、2.15(br d,J=6.6Hz,4H)、1.35(s,9H)。MS m/z(M+H)=503.3。
実施例42:N-(3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート(59mg、0.011mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN-(3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(25mg、57%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.68(s,1H)、11.53(s,1H)、9.58(br t,J=5.6Hz,1H)、9.38(br s,1H)、8.71(d,J=8.5Hz,1H)、8.27(d,J=8.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.7Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.60-7.70(m,1H)、7.19(d,J=8.7Hz,2H)、7.06(s,1H)、4.05-4.17(m,1H)、3.91-4.03(m,2H)、3.87(s,3H)、3.72-3.84(m,3H)、3.54(s,3H)、3.17-3.36(m,3H)、3.00-3.15(m,1H)、2.22-2.34(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)。MS m/z(M+H)=403.2。
実施例43:2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン。アセトニトリル(0.5mL)中の1-メチルホモピペラジン(0.033μL、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、白色粉末としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン(32mg、47%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.99-8.09(m,3H)、7.87(d,J=8.3Hz,1H)、7.57-7.65(m,1H)、7.36(dd,J=8.5,7.0Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.01(d,J=8.5Hz,2H)、6.73(s,1H)、3.86(d,J=1.0Hz,3H)、3.44(d,J=0.9Hz,3H)、2.79-2.90(m,4H)、2.67-2.77(m,6H)、2.45(br d,J=4.9Hz,3H)、1.91(sxt,J=6.0Hz,3H)。MS m/z(M+H)=405.5。
実施例44:tert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート。アセトニトリル(0.5mL)中の2-(アミノエチル)-1-N-boc-ピペリジン(0.060mg、0.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.036μL、0.26mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、白色油状物としてのtert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66mg、75%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.04-8.09(m,2H)、8.01(d,J=8.5Hz,1H)、7.80(d,J=8.3Hz,1H)、7.59(t,J=7.7Hz,1H)、7.32(t,J=7.5Hz,1H)、7.01(d,J=8.7Hz,2H)、6.75(s,1H)、4.25-4.48(m,2H)、3.92-4.09(m,2H)、3.87(s,3H)、3.69-3.81(m,2H)、3.49(s,2H)、2.88(s,2H)、2.55-2.69(m,4H)、1.90-2.04(m,3H)、1.79-1.88(m,2H)、1.45(s,9H)。MS m/z(M+H)=519.3。
実施例45:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン。ジエチルエーテル(1mL)中のtert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(66mg、0.13mmol)の溶液に、過剰の塩化水素溶液を添加した。反応混合物を、23℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン(59mg、100%)を得た。1H NMR(MeOH-d4)δ:8.46-8.55(m,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,3H)、7.89-7.98(m,1H)、7.65-7.75(m,1H)、7.21(d,J=8.2Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.92(s,3H)、3.82-3.90(m,2H)、3.34-3.46(m,2H)、3.24(br d,J=9.9Hz,3H)、3.08(br d,J=8.8Hz,3H)、2.95-3.04(m,2H)、2.24-2.36(m,1H)、1.98-2.11(m,4H)、1.88(s,5H)。MS m/z(M+H)=419.2。
実施例46:N-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン塩酸。1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.914mL、4.44mmol)を含む4-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴添加した。反応は、中間体A(IA)の合成のステップ2と同じ手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン塩酸(48mg、30%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.66(s,1H)、9.52(s,1H)、8.67(br d,J=8.4Hz,1H)、8.26(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(br d,J=8.4Hz,2H)、7.93(t,J=7.7Hz,1H)、7.75-7.60(m,1H)、7.20(d,J=8.7Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.83-3.71(m,4H)、3.70-3.52(m,4H)、3.30-3.05(m,4H)、2.89(br d,J=7.7Hz,3H)、2.32-2.14(m,2H)、2.01(br s,2H)、1.80-1.69(m,1H)、1.21(s,2H)。MS m/z(M+H)=434.4。
実施例47:tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート。ジクロロエタン(2mL)中の2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(メチルアミノ)プロピル)キノリン-4-アミン塩酸(200mg、0.56mmol)の懸濁液に、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(119mg、0.56mmol)および酢酸(32uL、0.56mmol)を添加した。混合物を、23℃で30分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(154mg、0.73mmol)を一度に添加した。完了したら、反応を、重炭酸ナトリウム水溶液(5%)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(12g、60~120メッシュ)で、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、透明膜状物としてのtert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(99mg、34%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.32(br d,J=8.6Hz,2H),7.98(d,J=8.6Hz,3H),7.54-7.65(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),6.52(s,1H),3.85(s,3H),3.72(q,J=7.0Hz,1H),3.53(br t,J=6.1Hz,2H),2.77(br t,J=6.3Hz,2H),2.65(br t,J=12.8Hz,3H),2.44(s,5H),2.07(br d,J=6.0Hz,2H),1.76(br d,J=12.1Hz,3H),1.42(s,9H),1.24(t,J=7.0Hz,2H),1.02-1.19(m,2H)。MS m/z(M+H)=519.07。
実施例48:N-(3-(N-メチル-N-((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。1,4-ジオキサン中のtert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(99mg、0.24mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4Nの塩化水素を添加し、反応物を、23℃で2時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥機で乾燥して、白色固体としてのN-(3-(N-メチル-N-((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン塩酸(90mg、75%)を得た。1H NMR(MeOH-d4)δ:8.48-8.54(m,1H)、8.02(d,J=8.9Hz,3H)、7.92-7.99(m,1H)、7.67-7.75(m,1H)、7.22(d,J=8.9Hz,2H)、7.08(s,1H)、3.93(s,3H)、3.79-3.87(m,2H)、3.36-3.49(m,2H)、2.98-3.16(m,2H)、2.95(s,3H)、2.29-2.42(m,2H)、1.99-2.23(m,4H)、1.59(m,4H)。MS m/z(M+H)=419。
実施例49:N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.195g、0.86mmol)の溶液に、ピリジン(0.035μL、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(3mg、4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.16-8.22(m,2H)、7.99-8.07(m,2H)、7.92-7.98(m,4H)、7.57-7.68(m,3H)、7.34-7.41(m,1H)、6.96-7.04(m,1H)、6.92(d,J=8.7Hz,2H)、6.77(s,1H)、4.85-4.96(m,2H)、3.84-3.90(m,3H)、3.56-3.66(m,2H)、2.49-2.63(m,2H)。MS m/z(M+H)=516.2。
実施例50:N1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の4-(2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.140g、0.86mmol)の溶液に、ピリジン(0.035μL、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。この反応は、実施例1と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を、真空下で乾燥させた。淡黄色粉末としてのN1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン(9mg、12%)を得た。MS m/z(M+H)=452.4。
実施例51:(1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の1-アミノ-3-(ジエチルアミノ)プロパン-2-オール(0.127g、0.86mmol)の溶液に、ピリジン(0.035μL、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、(1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール(14mg、21%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.03(d,J=8.7Hz,2H)、7.86(d,J=8.3Hz,1H)、7.54-7.64(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、6.95-7.04(m,2H)、6.70(s,1H)、3.85(s,3H)、3.56(d,J=5.6Hz,2H)、3.37-3.47(m,2H)、3.09(br d,J=11.1Hz,2H)、2.53-2.63(m,2H)、2.28(br s,1H)、1.88-2.01(m,4H)、1.79(br d,J=12.0Hz,2H)、1.37-1.61(m,3H)。MS m/z(M+H)=406.3。
実施例52:1-(ジエチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-2-オール二塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の1-アミノ-3-(ジエチルアミノ)プロパン-2-オール(0.127g、0.86mmol)の溶液に、ピリジン(0.035μL、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例1と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としての1-(ジエチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-2-オール二塩酸(34mg、46%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.85-13.57(m,1H)、10.03-9.85(m,1H)、9.69-9.53(m,1H)、9.44-9.23(m,1H)、8.78-8.63(m,1H)、8.23(s,1H)、8.13(d,J=8.9Hz,2H)、7.99-7.87(m,1H)、7.72-7.60(m,1H)、7.19(d,J=8.9Hz,2H)、7.07(s,1H)、6.47-6.28(m,1H)、4.58-4.28(m,1H)、3.87(s,3H)、3.84-3.71(m,1H)、3.24-3.02(m,10H)、3.00-2.88(m,1H)、2.27-2.05(m,2H)、1.22(t,J=7.2Hz,6H)。MS m/z(M+H)=437.4。
実施例53:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチルアミン(0.096μL、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059mg、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。次いで、実施例14の手順に従って、反応を実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸(14mg、21%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.69(s,1H)、9.95-9.63(m,3H)、8.72(d,J=8.5Hz,1H)、8.29(d,J=8.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.7Hz,2H)、7.91(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.38(d,J=1.9Hz,1H)、7.18(d,J=8.7Hz,2H)、7.06(s,1H)、6.54(d,J=1.9Hz,1H)、4.25(br t,J=5.5H、2H)、3.89(s,3H)、3.87(s,3H)、3.84-3.73(m,2H)、3.19-2.94(m,2H)、2.18(br t,J=6.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)=402.2。
実施例54:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン塩酸の合成。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2-(2-ピリジル)エチルアミン(0.103μL、0.86mmol)の溶液に、ピリジン(35μL、0.43mmol)を添加し、続いて、3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例14と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン(33mg、47%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.66(s,1H)、9.64(br s,2H)、8.79(d,J=5.7Hz,1H)、8.75-8.67(m,1H)、8.48(td,J=7.9,1.6Hz,1H)、8.39-8.22(m,3H)、8.14(d,J=8.9Hz,2H)、7.82-7.72(m,1H)、7.71-7.59(m,1H)、7.24-7.14(m,2H)、7.07(s,1H)、3.87(s,3H)、3.61-3.40(m,4H)、3.18(t,J=6.5Hz,2H)、3.14-3.02(m,2H)、2.15(br t,J=6.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)=413.2。
実施例55:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の4-(N-ピペリジノ)アニリン(0.151mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例14と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、褐色粉末としてのN1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸(20mg、26%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.52(s,1H)、9.69-9.28(m,1H)、8.65(d,J=8.5Hz,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,1H)、8.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.73-7.60(m,1H)、7.52(br d,J=8.4Hz,2H)、7.18(d,J=8.8Hz,2H)、7.01(s,1H)、6.85-6.65(m,2H)、3.88(s,3H)、3.61-3.49(m,2H)、3.45-3.27(m,5H)、3.20(br t,J=6.6Hz,2H)、2.11-1.94(m,2H)、1.94-1.74(m,3H)、1.72-1.44(m,4H)。MS m/z(M+H)=467.4。
実施例56:N-((1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。エタノール(1mL)中の2-(3-(3-(((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.044g、0.082mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(5μL、0.099mmol)を添加した。反応物を、23℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物に水を添加し、水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、淡黄色粉末としてのN-((1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(8mg、24%)を得た。MS m/z(M+H)=405.26。
実施例57:N-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。テトラヒドロフラン(1mL)中の2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタンアミン(84mg、0.44mmol)およびトリエチルアミン(100μL、0.66mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1mL)に溶解したIAを添加した。反応物を、23℃で一晩撹拌した。酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(4g、60~120メッシュ)で、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、明黄色泡沫としてN-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(28mg、27%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.81(d,J=8.3Hz,1H)、7.52-7.65(m,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,1H)、7.28-7.36(m,1H)、7.26(s,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,1H)、6.90(d,J=2.2Hz,1H)、6.75-6.83(m,2H)、6.69(s,1H)、3.86(s,2H)、3.80-3.84(m,2H)、3.80-3.82(m,1H)、3.39-3.49(m,2H)、3.00-3.07(m,3H)、2.90(t,J=5.5Hz,2H)、1.70-2.16(m,7H)。MS m/z(M+H)=481.08。
実施例58:tert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート。テトラヒドロフラン中のN-(3-アミノプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(500mg、1.63mmol)の溶液に、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(350mg、1.63mmol)を添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345mg、1.63mmol)を添加し、反応物を、23℃で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回、20mL)。合わせた有機層を、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(24g、60~120メッシュ)で、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、淡色泡沫としてのtert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(132mg、11%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.59-7.73(m,2H)、7.38(s,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、6.80(s,1H)、3.88(s,3H)、3.39-3.49(m,2H)、2.86-2.98(m,1H)、2.50-2.67(m,6H)、2.23(d,J=6.8Hz,4H)、1.84-1.97(m,3H)、1.62-1.79(m,10H)、1.42-1.44(m,18H)、0.92-1.12(m,4H)。MS m/z(M+H)=702.80。
実施例59:N-(3-(ビス((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン。テトラヒドロフラン(1mL)中のtert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシ-フェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、1,4-ジオキサン(800uL、過剰量)中の4Nの塩化水素を添加した。反応物を、23℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥機で乾燥させて、白色固体を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.97-8.09(m,3H)、7.70-7.81(m,1H)、7.55-7.66(m,1H)、7.28-7.39(m,1H)、7.26(s,1H)、7.11(br s,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、6.75(s,1H)、4.11(s,3H)、3.86(br d,J=2.2Hz,1H)、3.47(q,J=5.2Hz,2H)、2.63-2.96(m,4H)、2.56(d,J=6.2Hz,2H)、1.84-2.03(m,4H)、1.61-1.80(m,5H)、1.46(s,9H)、1.05-1.27(m,2H)。MS m/z(M+H)=502.16。
実施例60:N1-(4-メトキシベンジル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の[(4-メトキシフェニル)メチル](メチル)アミン(0.131g、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。得られた反応混合物を、23℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで精製し、白色粉末としてのN1-(4-メトキシベンジル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(30mg、40%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.06(d,J=8.8Hz,3H)、7.55-7.64(m,1H)、7.47-7.54(m,1H)、7.16-7.29(m,4H)、6.96-7.06(m,2H)、6.77-6.83(m,2H)、6.75(s,1H)、3.86(s,3H)、3.77(s,3H)、3.51(s,2H)、3.40-3.49(m,2H)、2.60-2.71(m,2H)、2.32(s,3H)、1.98(br t,J=5.6Hz,2H)。MS m/z(M+H)=442.3。
実施例62:tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート。テトラヒドロフラン(2mL)中のN-(3-アミノプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(500mg、1.63mmol)の溶液に、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(350mg、1.63mmol)を添加し、混合物を、23℃で20分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345mg、1.63mmol)を一度に添加した。反応物を、23℃で14時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル(24g、5%の水酸化アンモニウムを含む0~10%のメタノール)で精製した。tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}-ピペリジン-1-カルボキシレート(65.8mg、8%)を単離した。1H NMR(CDCl3)δ:7.97-8.10(m,3H)、7.71-7.80(m,1H)、7.53-7.66(m,1H)、7.28-7.38(m,1H)、6.93-7.17(m,3H)、6.75(s,1H)、4.11(s,2H)、3.86(br d,J=2.2Hz,1H)、3.47(q,J=5.0Hz,2H)、2.83-2.97(m,2H)、2.71(br t,J=12.7Hz,2H)、2.56(d,J=6.2Hz,2H)、1.87-2.05(m,2H)、1.64-1.80(m,4H)、1.46(s,9H)、1.05-1.24(m,2H)。MS m/z(M+H)=505。
実施例63:N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピリジン-4-イルアミノ)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN-(3-アミノプロピル)ピリジン-4-アミン(0.131mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。次いで、実施例14の手順に従って、反応を実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、白色粉末としてのN1-(3-(ピリジン-4-イル)アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-プロパン-1,3-ジアミン二塩酸(25mg、34%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.64(s,1H)、13.52(br s,1H)、9.65(br t,J=5.8Hz,1H)、9.57-9.38(m,2H)、9.10-8.91(m,1H)、8.72(d,J=8.5Hz,1H)、8.32-8.24(m,1H)、8.23-8.18(m,1H)、8.14(d,J=8.9Hz,2H)、8.05(t,J=6.2Hz,1H)、7.92(t,J=7.6Hz,1H)、7.65(t,J=8.2Hz,1H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、7.07(s,1H)、6.92(br t,J=5.2Hz,2H)、3.87(s,3H)、3.82(d,J=5.9Hz,2H)、3.40(q,J=6.6Hz,2H)、3.02(br d,J=7.8Hz,4H)、2.15(br t,J=6.8Hz,2H)、1.99(q,J=7.1Hz,2H)。MS m/z(M+H)=442.3。
実施例66:N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN-(3-アミノプロピル)メタンスルホンアミド(0.131mg、0.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.059g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例14と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としてのN-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド塩酸(49mg、66%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.64(s,1H)、9.77-9.57(m,1H)、9.29(br s,2H)、8.70(d,J=8.5Hz,1H)、8.26(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.9Hz,1H)、7.99-7.79(m,1H)、7.74-7.58(m,1H)、7.18(d,J=8.8Hz,3H)、7.06(s,1H)、3.87(s,3H)、3.80(br d,J=6.4Hz,2H)、3.02(br d,J=6.5Hz,4H)、2.97-2.90(m,2H)、2.89(s,3H)、2.12(br t,J=6.9Hz,2H)、1.86(quin,J=7.2Hz,2H)。MS m/z(M+H)=443.4。
実施例68:N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸。ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(0.113mL、0.86mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.141g、0.43mmol)を添加し、続いて、IA(0.08g、0.17mmol)を添加した。反応は、実施例14と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡橙色粉末としてN-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(38mg、54%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.63(s,1H)、12.50-11.73(m,1H)、9.85-9.35(m,1H)、8.66(s,1H)、8.24(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.5Hz,2H)、7.93(t,J=7.7Hz,1H)、7.67(t,J=7.7Hz,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.08(s,1H)、3.88(s,3H)、3.79(s,3H)、3.71-3.50(m,4H)、3.21-3.16(m,4H)、3.16-2.94(m,1H)、2.22(br s,2H)、2.14-1.86(m,4H)、1.82-1.64(m,1H)。MS m/z(M+H)=417.3。
実施例69:2-(4-メトキシフェニル)-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン。1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン(0.366g、1.85mmol)を含む4-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴加えた。反応は、中間体A(IA)の合成のステップ2と同じ手順に従って実施した。淡黄色粉末としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン(58mg、37%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、7.80(dd,J=8.5,1.3Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.3,6.9,1.2Hz,1H)、7.42-7.30(m,1H)、7.04(d,J=8.9Hz,2H)、6.95(s,1H)、6.70(d,J=7.8Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.70(br d,J=8.7Hz,1H)、2.91(br d,J=11.1Hz,2H)、2.79(br d,J=10.9Hz,2H)、2.36(br t,J=11.3Hz,2H)、2.28-2.17(m,1H)、2.13(s,3H)、2.00(br d,J=12.2Hz,2H)、1.84(br t,J=11.3Hz,2H)、1.77-1.58(m,4H)、1.58-1.38(m,2H)。MS m/z(M+H)=431.5。
実施例70:N1-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸。ジクロロメタン(0.5mL)に溶解したIA(0.06g、0.16mmol)を含むバイアルに、2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-アミン(0.175mg、0.81mmol)を添加した。反応は、実施例1と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としてのN1-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸(12mg、15%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.60(br s,1H)、11.95-11.04(m,1H)、9.80-9.31(m,3H)、8.69(t,J=7.6Hz,1H)、8.24(br d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.6Hz,2H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.74-7.60(m,2H)、7.56(dd,J=6.3,2.8Hz,1H)、7.47-7.33(m,3H)、7.18(d,J=8.6Hz,2H)、7.07(d,J=3.1Hz,1H)、4.44-4.14(m,2H)、3.87(s,3H)、3.83-3.68(m,3H)、3.23-2.69(m,7H)、2.33-2.02(m,4H)、1.90および1.50(m,1H)、1.64-1.40(m,1H)、1.21(s,1H)。MS m/z(M+H)=507.4。
実施例71:N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸。ジクロロメタン(0.5mL)に溶解したIB(0.06g、0.16mmol)を含むバイアルに、1[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジニル]メタンアミン(0.136mg、0.81mmol)を添加した。反応は、実施例1と同様の手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させて、白色粉末としてのN1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン三塩酸(36mg、49%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.59(s,1H)、10.63-10.35(m,1H)、9.64(s,1H)、9.32(br s,2H)、8.70(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.7Hz,2H)、7.93(t,J=7.7Hz,1H)、7.64(t,J=9Hz,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.07(s,1H)、3.88(s,3H)、3.81(m,2H)、3.48(m,2H)、3.03(br s,2H)、2.93-2.75(m,5H)、2.28-2.11(m,2H)、2.02(br d,J=13.7Hz,2H)、1.59(br d,J=13.6Hz,2H)、1.59(m,2H)、1.16-1.10(m,1H)、0.71-0.53(m,2H)、0.36(q,J=5.0Hz,2H)。MS m/z(M+H)=459.5。
実施例72:1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド二塩酸。1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(0.330mL、1.85mmol)を含む4-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴添加した。反応は、中間体A(IA)の合成のステップ2と同じ手順に従って実施した。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡黄色粉末としての1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド二塩酸(10mg、7%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.58(s,1H)、10.68-10.26(m,1H)、8.63(d,J=8.2Hz,1H)、8.22(d,J=8.5Hz,1H)、8.16-8.07(m,2H)、7.95(t,J=7.7Hz,1H)、7.69(t,J=7.7Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.22(d,J=8.9Hz,2H)、7.07(s,1H)、6.92(s,1H)、3.89(s,3H)、3.78(br d,J=6.8Hz,2H)、3.56-3.42(m,2H)、3.24-3.07(m,3H)、3.02-2.73(m,2H)、2.42-2.25(m,1H)、2.25-2.08(m,2H)、2.04-1.96(m,1H)、1.89(m,3H)。MS m/z(M+H)=419.4。
実施例73:2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン。1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン(0.757mL、4.45mmol)を含む4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴添加した。反応混合物を、130℃で12時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して直接精製し、白色粉末としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン(75mg、52%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.99-8.10(m,3H)、7.93(d,J=8.3Hz,1H)、7.57-7.67(m,1H)、7.34-7.41(m,1H)、7.33(br d,J=2.4Hz,1H)、6.97-7.04(m,2H)、6.75(s,1H)、3.86(s,3H)、3.46(q,J=5.3Hz,2H)、2.49-2.72(m,9H)、2.39(s,3H)、2.22-2.31(m,1H)、1.90-2.04(m,2H)。MS m/z(M+H)=391.2。
実施例74:2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-4-アミン。12-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミン(0.666mL、4.45mmol)を含む4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴加えた。反応混合物を、130℃で12時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して直接精製し、白色粉末としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-4-アミン(29mg、21%)を得た。1H NMR(CDC3)δ:8.00-8.14(m,3H)、7.73(d,J=8.3Hz,1H)、7.63(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H)、7.37-7.47(m,1H)、7.01(q,J=4.9Hz,2H)、6.80(s,1H)、5.92(br s,1H)、3.87(s,3H)、3.34-3.49(m,2H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、2.39-2.69(m,8H)、2.32(s,3H)。MS m/z(M+H)=377.3。
実施例75:1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール。ジクロロメタン(0.5mL)に溶解したN-(3-ブロモプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(0.1g、0.27mmol)を含むバイアルに、4-ヒドロキシピペリジン(136mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を、23℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して直接精製し、淡黄色粉末としての1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール(74mg、63%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.99-8.11(m,3H)、7.85(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4、6.9,1.4Hz,1H)、7.37(ddd,J=8.3,6.9,1.2Hz,1H)、6.97-7.05(m,2H)、6.74(s,1H)、3.86(s,3H)、3.76-3.84(m,1H)、3.41-3.54(m,2H)、2.82-2.97(m,2H)、2.54-2.67(m,2H)、2.22(br t,J=10.6Hz,2H)、1.92-2.07(m,4H)、1.86(br s,1H)、1.64-1.80(m,2H)。MS m/z(M+H)=392.4。
実施例76:2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)キノリン-4-アミン。3-モルホリノプロピルアミン(0.650mL、4.45mmol)を含む4-クロロ-6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン(0.1g、0.37mmol)の溶液に、四塩化スズを2滴添加した。反応混合物を、130℃で12時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して直接精製し、黄色粉末としての2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)キノリン-4-アミン(112mg、82%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.98-8.09(m,3H)、7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H)、7.37(ddd,J=8.3,6.9,1.3Hz,1H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、6.92-6.97(m,1H)、6.74(s,1H)、3.84(s,3H)、3.79-3.83(m,3H)、3.66-3.72(m,1H)、3.42(q,J=5.4Hz,2H)、2.48-2.64(m,4H)、2.37-2.45(m,2H)、1.92(quin,J=5.8Hz,2H)。MS m/z(M+H)=378.3。
実施例77:2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)アセトアミド三塩酸。バイアルに、N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(75mg、0.2mmol)、7-アミノ-4-メチルクマリニル酢酸(42mg、0.18mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(34.5mg、0.18mmol)、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(24.5mg、0.18mmol)を、ジメチルホルムアミド(2mL)およびジイソプロピルエチルアミン(78μL、0.43mmol)とともに添加した。反応物を、23℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水(2回)、1Nの水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。得られた粗生成物を、シリカゲルカートリッジを通して、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)メチルアミノ)プロピル)アセトアミドを得た。得られた油状物を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の塩化水素溶液をジエチルエーテルに添加した。溶媒を蒸発させ、得られた粉末を真空下で乾燥させ、淡褐色粉末としての2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)メチルアミノ)プロピル)アセトアミド三塩酸(60mg、57%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.66(s,1H)、10.93-10.55(m,1H)、9.55(s,1H)、8.69(d,J=8.5Hz,1H)、8.26(d,J=8.5Hz,1H)、8.12(d,J=8.9Hz,2H)、8.08(s,1H)、7.97-7.86(m,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.44(d,J=8.7Hz,1H)、7.17(d,J=8.8Hz,2H)、7.05(s,1H)、6.77(s,3H)、6.62(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、6.46(d,J=2.1Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.82-3.70(m,2H)、3.54(s,3H)、3.13(s,2H)、3.12-3.03(m,2H)、2.7(d,J=4.6Hz,2H)、2.22(s,3H)、2.20-2.11(m,2H)、1.92-1.76(m,2H)、1.33-1.18(m,2H)。MS m/z(M+H)=594.1。
実施例78:5-(ジメチルアミノ)-N-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]プロピル}ナフタレン-1-スルホンアミドの合成。ジクロロメタン中のN-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル}-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、トリエチルアミン(33μL、0.24mmol)を添加した。5分間撹拌した後、5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホニルクロリド(24mg、0.087mmol)を添加し、反応物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、シリカゲルカートリッジで、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンおよびメタノールで溶出して精製し、5-(ジメチルアミノ)-N-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]プロピル}ナフタレン-1-スルホンアミド(19mg、収率39%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.48(d,J=8.6Hz,1H)、8.28(d,J=8.7Hz,1H)、8.18(dd,J=7.3,1.3Hz,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,2H)、8.01(s,1H)、7.73(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H)、7.46(ddd,J=14.5,8.6,7.4Hz,2H)、7.30-7.38(m,1H)、7.11(d,J=7.5Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,1H)、6.80(s,1H)、3.87(s,3H)、3.43-3.54(m,2H)、3.00(t,J=5.9Hz,2H)、2.84(s,6H)、2.50(t,J=6.4Hz,2H)、2.41(t,J=6.2Hz,2H)、2.23(s,3H)、1.94(t,J=6.4Hz,2H)、1.50-1.71(m,4H)。MS m/z(M+H)==612.1。
実施例81:(1R,4R)-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン:ジオキサン(4.1mL)中のtert-ブチル4-(4-(4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1E,200mg,0.41mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(176mg,0.82mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg,0.04mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(50mg,0.08mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(118mg,1.23mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、次いで、70℃に15時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、塩化メチレンおよび水で希釈し、セライトを通して濾過した。塩化メチレン(3×3mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧により濃縮した。粗製物を、塩化メチレン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.47mL、6.15mmol)に溶解した。混合物を、室温で1時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、HPLC(水中0~50%のアセトニトリル)を通して精製して、黄色固体としての(1R,4R)-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(100mg、43%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 9.05-8.63(m,2H)、8.31(d,J=3.8Hz,1H)、7.99(d,J=1.5Hz,1H)、7.81(d,J=8.9Hz,2H)、7.61(s,1H)、4.71(d,J=5.3Hz,6H)、4.15(d,J=6.1Hz,4H)、3.94(t,J=5.0Hz,4H)、3.67(dd,J=6.2,3.9Hz,4H)、3.32(p,J=1.8Hz,2H)、2.96-2.79(m,1H)、2.67(d,J=12.6Hz,1H)、2.25(t,J=11.9Hz,1H)、2.11(dd,J=23.4,10.8Hz,1H)。MS m/z(M+H)=462.62。
実施例94:N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-フルオロ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミンの合成:中間体IC(100mg、0.3mmol)の溶液に、3,3’-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン(528mg、3.63mmol)および四塩化スズ(2滴)を添加した。反応物を、135℃に一晩加熱した。シリカゲルで、5%の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン/メタノールで溶出して精製し、白色泡沫を回収し、ジクロロメタンに溶解し、ジオキサン中の2当量の塩化水素で処理した。N-{3-[(3-アミノプロピル)(メチル)アミノ]プロピル}-6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン二塩酸(14mg、収率11%)を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.73-10.92(m,1H)、9.59-9.87(m,2H)、9.40-9.56(m,1H)、8.59-8.77(m,1H)、8.36-8.53(m,1H)、8.07(br d,J=8.21Hz,2H)、7.70-7.87(m,1H)、7.07(br d,J=8.79Hz,2H)、6.82-6.97(m,1H)、3.72(br d,J=4.69Hz,2H)、3.57(br s,6H)、3.45(br s,6H)、2.72(br d,J=3.52Hz,6H)、2.01-2.32(m,2H)。MS m/z(M+)439.32.
実施例149:N1-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンの合成。ジオキサン(9ml、0.1M)中の4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン(200mg、0.89mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン(233mg、1.79mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.04mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(55mg、0.09mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(257mg、2.67mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、次いで、70℃に15時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、塩化メチレンおよび水で希釈し、セライトで濾過し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧により濃縮した。粗生成物を、HPLC(水中の0~50%アセトニトリル)によって精製して、黄色がかった固体としてのN1-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン(230mg、72%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.32(dd,J=5.4,0.5Hz,1H)、7.53-7.38(m,1H)、7.28(s,1H)、6.95(s,1H)、6.24(d,J=5.5Hz,1H)、3.92(d,J=7.9Hz,6H)、3.32(td,J=5.7,4.2Hz,2H)、2.73-2.35(m,6H)、2.00-1.65(m,2H)、1.03(t,J=7.2Hz,6H)。MS m/z(M+H)=318.62。
実施例150:6,7-ジメトキシ-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミンの合成:ジオキサン(9ml)中の4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン(200mg、0.89mmol)の撹拌溶液に、1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-アミン(353mg、1.79mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.04mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(55mg、0.09mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(257mg、2.67mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、次いで、70℃に15時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、塩化メチレンおよび水で希釈し、セライトで濾過し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧により濃縮した。粗生成物を、HPLC(水中の0~50%アセトニトリル)によって精製して、黄色固体としての6,7-ジメトキシ-N-(1’-メチル-[1,4’-ビペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン(202mg、59%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.23(d,J=5.5Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.02(s,1H)、6.28(d,J=5.7Hz,1H)、5.62-5.37(m,1H)、3.77(d,J=14.0Hz,6H)、3.39(dq,J=14.1,6.8,4.9Hz,1H)、2.90-2.69(m,4H)、2.27(td,J=11.5,2.1Hz,2H)、2.16(s,3H)、2.10-2.00(m,2H)、1.83(td,J=11.7,2.3Hz,2H)、1.75-1.62(m,2H)、1.53(ddd,J=15.6,12.0,3.5Hz,4H)。MS m/z(M+H)=385.82。
実施例151:N1-(3-アミノプロピル)-N3-(7-クロロキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミンの合成:ジオキサン(7ml)中の7-クロロ-4-ヨードキノリン(200mg、0.69mmol)の溶液に、N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(200mg、1.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.03mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(43mg、0.07mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(199mg、2.07mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、次いで、70℃に15時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、塩化メチレンおよび水で希釈し、セライトで濾過し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧により濃縮した。粗生成物を、HPLC(水中の0~50%アセトニトリル)によって精製して、黄色固体としてのN1-(3-アミノプロピル)-N3-(7-クロロキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン(105mg、50%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(d,J=5.4Hz,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、7.66(d,J=8.9Hz,1H)、7.36-7.04(m,1H)、6.26(d,J=5.4Hz,1H)、3.33(t,J=6.0Hz,2H)、2.75(t,J=6.8Hz,2H)、2.66-2.41(m,6H)、2.32(s,3H)、2.07-1.78(m,2H)、1.68(p,J=6.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)=307.70。
本発明はまた、組成物または製剤に関し、本発明によるTDP-43結合剤を含む。概して、本発明の組成物は、例えば、ALS、FTLD、CTE、加齢性海馬硬化症(CARTS)、アルツハイマー病、またはアルツハイマー病関連障害を含むTDP-43を伴う疾患の治療または予防を提供するのに有効である、有効量の本発明の1つ以上のTDP-43結合剤および本発明によるその塩と、1つ以上の賦形剤と、を含む。
以下の手順を利用して、TDP-43結合剤としての化合物を評価および選択することができる。
Biochimie,2012,94,1974-1981で1として列挙されている(XXVIII)の活性は、以前に報告されている。しかしながら、この化合物は、bt-(TG)6を使用し、bt-TAR32ではなく、TDP-43アルファ-スクリーニングで活性であることが見出された。加えて、(XXVIII)は、TDP-43のカスパーゼ-7切断を促進した。しかしながら、末端アミノ基が、アミノアルキルまたはアルコキシアルキルのいずれかのさらなる置換で付加されると、予想外に著しく活性が向上することが見出された。例えば、実施例3は、2つの化合物を3つの独立したアッセイで並べて比較すると、bt-TAR32を使用した同じアルファ-スクリーニングアッセイにおいて、11~18倍(平均14倍)の効力の増加を示す。
Claims (44)
- 式(I)を有する化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体であって、式中、
X1は、窒素およびCHからなる群から選択され、
R1aは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルコキシ)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルコキシ)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1bは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルコキシ)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルコキシ)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1cは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルコキシ)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルコキシ)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1dは、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルキル)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルキル)、(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルコキシ)、(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルコキシ)、C1-4直鎖アルコキシ、およびC3-4分枝アルコキシからなる群から選択され、
R1a、R1b、R1c、およびR1dからなる群から選択される任意の2つは、任意選択的に連結されて、環を形成し、
R2は、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
からなる群から選択され、
n1は、1または2であり、
R4は、水素、CF3、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)、5員単環式ヘテロアリール環(O、N、およびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む)、
フェニル環(C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖アルコキシ、C3-4分枝アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、CF3、CF3O、ハロゲン、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
から選択される最大2個の基で任意選択的に置換されている)であり、
R3aは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R3bは、各出現時に独立して、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、-CH2-(C1-6シクロアルキル)、C(O)C1-6直鎖アルキル、C(O)C3-6分枝アルキル、C(O)CH(NH2)C1-6直鎖アルキル、C(O)CH(NH2)C3-6分枝アルキル、
からなる群から選択され、
R6は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
および任意選択的に置換されたベンジル基からなる群から選択され、前記任意選択的に置換されたベンジル基は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換され、ただし、R2が
である場合、R6は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、またはベンジルではなく、
n2は、1または2であり、
n3は、0または1であり、
n4は、0または1であり、
n5は、0、1、または2であり、
n6は、0または1であり、
R7は、水素およびC(O)OR8からなる群から選択され、
R8は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
X2は、単結合、酸素、CH2、CHOH、およびNR9からなる群から選択され、
R9は、NH2で任意選択的に置換されたC1-4直鎖アルキルであり、
R10は、OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22、および
からなる群から選択され、
R11は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R12は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、C1-4直鎖フルオロアルキル、C(O)R14からなる群から選択され、
R13は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R12およびR13は、任意選択的に、それらが連結している原子と一緒になって、3~6個の原子を有する環を形成し、
R14は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、および
からなる群から選択され、
R15は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R16は、水素、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、CH2-(C1-6シクロアルキル)、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R17は、水素、ベンジル、およびC(O)R18からなる群から選択され、
R18は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R19は、水素およびC(O)R20からなる群から選択され、
R20は、C1-4直鎖アルキルおよびC3-4分枝アルキルからなる群から選択され、
R21は、任意選択的に、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6アルキル、C3-7分枝アルキル、C1-6直鎖ハロアルキル、C3-7分枝ハロアルキル、C1-6直鎖アルコキシ、C3-7分枝アルコキシ、C1-6直鎖ハロアルコキシ、C3-7分枝ハロアルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群から選択される0~2個の基で置換されたベンゼン環であり、
R22は、C1-4直鎖アルキル、C3-4分枝アルキル、
からなる群から選択され、
nは、2、3、または4であり、
mは、2、3、または4であり、
qは、2、3、または4であり、
yは、2、3、または4であり、
uは、2、3、または4であり、
vは、2、3、または4であり、
wは、2、3、または4であり、
zは、1、2、または3であり、
rは、2、3、または4であり、
xは、2、3、または4である、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体。 - N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]-アミノ}プロピル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチルN-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]プロピル}カルバメート、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル}-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン、
N1-(2-フルオロエチル)-N3-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)-プロパン-1-オール、
N-(3-(3-メトキシプロピルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)プロピル)-N-(3-アミノプロピル)アセトアミド、
N1-(シクロプロピルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチル-N1-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
1-(ジメチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール、
1-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール、
tert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート、
N-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、
N-(3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(N-メチル-N-((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
1-(ジエチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-2-オール、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-((1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(ビス((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(4-メトキシベンジル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(3-((4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピリジン-4-イルアミノ)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-(3-(4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
2-(3-(3-(((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド、
2-(3-(2-(2-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)キノリン-4-アミン、
2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)アセトアミド、
5-(ジメチルアミノ)-N-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]プロピル}ナフタレン-1-スルホンアミド、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
N1-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N-(1-(4-アミノシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(6-フルオロ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
cis-N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
N1-(2-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(ベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(シクロヘキセ-1-エン-1-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(S)-2-アミノ-N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N-メチルプロパンアミド、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ビス(メチル-d3)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(フラン-2-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール、
N1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-メチルキノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
N1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2,2-ジフルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパノエート、
N1-(6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-シクロヘキシル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン、
6,7-ジメトキシ-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(7-クロロキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、である、請求項1に記載の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体。 - 有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む組成物。
- 少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]-アミノ}プロピル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチルN-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]プロピル}カルバメート、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル}-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン、
N1-(2-フルオロエチル)-N3-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)-プロパン-1-オール、
N-(3-(3-メトキシプロピルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)プロピル)-N-(3-アミノプロピル)アセトアミド、
N1-(シクロプロピルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチル-N1-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
1-(ジメチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール、
1-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール、
tert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート、
N-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、
N-(3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(N-メチル-N-((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
1-(ジエチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-2-オール、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-((1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(ビス((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(4-メトキシベンジル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(3-((4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピリジン-4-イルアミノ)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-(3-(4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
2-(3-(3-(((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド、
2-(3-(2-(2-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)キノリン-4-アミン、
2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)アセトアミド、
5-(ジメチルアミノ)-N-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]プロピル}ナフタレン-1-スルホンアミド、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
N1-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N-(1-(4-アミノシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(6-フルオロ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
cis-N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
N1-(2-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(ベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(シクロヘキセ-1-エン-1-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(S)-2-アミノ-N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N-メチルプロパンアミド、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ビス(メチル-d3)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(フラン-2-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール、
N1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-メチルキノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
N1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2,2-ジフルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパノエート、
N1-(6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-シクロヘキシル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン、
6,7-ジメトキシ-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(7-クロロキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項30に記載の組成物。 - TDP-43を伴う疾患を治療または予防するための方法であって、対象に、有効量の式(I)を有する少なくとも1つの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体を投与することを含み、式中、
X1は、窒素およびCHからなる群から選択され、
R1aは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1bは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1cは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1dは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖ヘテロアルキル、C3-20分枝ヘテロアルキルからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換される。
R2は、少なくとも1つの窒素を含む、置換もしくは非置換C1-C20直鎖、分枝、または環状有機基であり、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換もしくは非置換C0-C10アミノ基、置換もしくは非置換C1-C10アルキル基、置換もしくは非置換C2-C10アルケニル基、置換もしくは非置換C2-C10アルキニル基、および置換もしくは非置換C1-C10アルコキシ基、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル基、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルケニル基、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルケニル基、置換もしくは非置換C6-C20アリール基、置換もしくは非置換C6-C20アリールオキシ基、置換もしくは非置換C6-C20アリールチオ基、置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリール基、置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリールオキシ基、または置換もしくは非置換C2-C20ヘテロアリールチオ基であり、
ただし、各水素がプロトンである以下の化合物:
は除外される、方法。 - 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記TDP-43を伴う疾患が、ALS、FTLD、CTE、加齢性海馬硬化症(CARTS)、アルツハイマー病、およびアルツハイマー病関連障害からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- TDP-43タンパク質症に関連する疾患を治療または予防するための方法であって、対象に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、請求項35に記載の方法。
- 細胞質中の過剰量のTDP-43を伴う疾患を治療または予防するための方法であって、対象に、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、請求項37に記載の方法。
- 本発明のTDP-43結合剤を、陽電子放射断層撮影(PET)造影剤として使用する方法であって、対象に、有効量の同位体標識された請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 本発明のTDP-43結合剤を、単一光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)造影剤として使用する方法であって、対象に、有効量の同位体標識された請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 式(I)において、
R1aは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1bは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1cは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換され、
R1dは、水素、ハロゲン、C1-20直鎖アルキル、C3-20分枝アルキル、C1-20直鎖アルコキシ、C3-20分枝アルコキシ、C1-20直鎖アミノアルキル、C3-20分枝アミノアルキル、C1-20直鎖アミノアルコキシ、およびC3-20分枝アミノアルコキシからなる群から選択され、その各々が、水素およびハロゲンを除いて、任意選択的に置換される、請求項32に記載の方法。 - 式(I)において、R1a、R1b、R1c、およびR1dからなる群から選択される少なくとも1つが、置換または非置換C1-20アミノアルコキシ基である、請求項41に記載の方法。
- 式(I)において、R1a、R1b、R1c、およびR1dからなる群から選択される少なくとも1つが、置換もしくは非置換(C2-8ジアルキルアミノ)(C2-4アルコキシ)基、または置換もしくは非置換(C3-6アルキレンアミノ)(C2-4アルコキシ)基である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3,N3-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]-アミノ}プロピル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチルN-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]プロピル}カルバメート、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]プロピル}-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン、
N1-(2-フルオロエチル)-N3-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)-プロパン-1-オール、
N-(3-(3-メトキシプロピルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)プロピル)-N-(3-アミノプロピル)アセトアミド、
N1-(シクロプロピルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル3-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N3,N3-ジメチル-N1-(ピペリジン-4-イルメチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
1-(ジメチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール、
1-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール、
tert-ブチル5-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-アミノヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレート、
N-(3-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(2-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-2-イル)エチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル6-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート、
N-(3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル2-(2-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-(3-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(N-メチル-N-((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
1-(ジエチルアミノ)-3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロパン-2-オール、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジアミン、
N-((1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N-(3-(2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル4-{[({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(3-{[2-(4-メトキシフェニル)-キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(ビス((ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(4-メトキシベンジル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
tert-ブチル(3-((4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート、
tert-ブチル4-{[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル]アミノ}プロピル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3-(3-(ピリジン-4-イルアミノ)プロピル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-(3-(4-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
2-(3-(3-(((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド、
2-(3-(2-(2-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン、
N-(3-(ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)プロピル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N3-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
1-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-4-アミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)キノリン-4-アミン、
2-(7-アミノ-4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-(3-((3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)プロピル)アセトアミド、
5-(ジメチルアミノ)-N-{3-[(3-{[2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4イル]アミノ}プロピル)(メチル)アミノ]プロピル}ナフタレン-1-スルホンアミド、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N1-メチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン、
2-アミノ-1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
N1-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
trans-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
N-(1-(4-アミノシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
N1-(6-フルオロ-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(1-(3-アミノプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
cis-N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
2-アミノ-N-(1-(4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-3-メチルブタンアミド、
cis-N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)キノリン-2-イル)フェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
N1-(2-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-([2,6’-ビキノリン]-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロブタン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、
2-(4-メトキシフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(2-(4-(メトキシ-d3)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(ベンゾフラン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(シクロヘキセ-1-エン-1-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
(S)-2-アミノ-N-(3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロピル)-N-メチルプロパンアミド、
N1-(2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ビス(メチル-d3)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(フラン-2-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
N1-(5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール、
N1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1,N1-ジメチル-N3-(2-メチルキノリン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン、
3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド、
N1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2,2-ジフルオロ-6-(4-メトキシフェニル)-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン、
tert-ブチル3-((2-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イル)アミノ)プロパノエート、
N1-(6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
2-シクロヘキシル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-アミン、
N1-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン、
6,7-ジメトキシ-N-(1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)キノリン-4-アミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(7-クロロキノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(3-アミノプロピル)-N3-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)キノリン-4-イル)-N1-メチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
N1-(2-(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)フェニル)キノリン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、または複合体である、請求項32に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962890493P | 2019-08-22 | 2019-08-22 | |
US62/890,493 | 2019-08-22 | ||
PCT/US2020/047287 WO2021035101A1 (en) | 2019-08-22 | 2020-08-21 | Molecules that bind to tdp-43 for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis and related disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022544700A true JP2022544700A (ja) | 2022-10-20 |
JPWO2021035101A5 JPWO2021035101A5 (ja) | 2023-03-01 |
Family
ID=74660368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022511044A Pending JP2022544700A (ja) | 2019-08-22 | 2020-08-21 | 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにtdp-43に結合する分子 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220388962A1 (ja) |
EP (1) | EP4017492A4 (ja) |
JP (1) | JP2022544700A (ja) |
KR (1) | KR20220052333A (ja) |
CN (1) | CN114667145A (ja) |
AU (1) | AU2020332367A1 (ja) |
BR (1) | BR112022003025A2 (ja) |
CA (1) | CA3148794A1 (ja) |
IL (1) | IL290722A (ja) |
MX (1) | MX2022002059A (ja) |
WO (1) | WO2021035101A1 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1088818T3 (da) * | 1999-10-01 | 2005-03-14 | Hoffmann La Roche | Quinolin-4-yl-derivater |
US7547702B2 (en) * | 2000-09-20 | 2009-06-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-amino-quinazolines |
US7713983B2 (en) * | 2003-03-03 | 2010-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
WO2007133773A2 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Senex Biotechnology, Inc | Identification of cdki pathway inhibitors |
US11103497B2 (en) * | 2007-06-01 | 2021-08-31 | Wyeth Llc | Treatment of imatinib resistant leukemia |
WO2013033037A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | The Regents Of The University Of California | Novel antiprion compounds |
PT2822936T (pt) * | 2012-03-07 | 2021-12-02 | Univ Of Delhi | Derivados da aminoquinolina e suas utilizações |
JP2014196269A (ja) * | 2013-03-29 | 2014-10-16 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 | アモジアキンを含む神経変性疾患の治療又は予防のための医薬組成物 |
US10626094B2 (en) * | 2014-10-14 | 2020-04-21 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof |
-
2020
- 2020-08-21 KR KR1020227008640A patent/KR20220052333A/ko unknown
- 2020-08-21 EP EP20855799.1A patent/EP4017492A4/en active Pending
- 2020-08-21 US US17/635,421 patent/US20220388962A1/en active Pending
- 2020-08-21 JP JP2022511044A patent/JP2022544700A/ja active Pending
- 2020-08-21 CA CA3148794A patent/CA3148794A1/en active Pending
- 2020-08-21 AU AU2020332367A patent/AU2020332367A1/en active Pending
- 2020-08-21 CN CN202080073400.9A patent/CN114667145A/zh active Pending
- 2020-08-21 WO PCT/US2020/047287 patent/WO2021035101A1/en unknown
- 2020-08-21 BR BR112022003025A patent/BR112022003025A2/pt unknown
- 2020-08-21 MX MX2022002059A patent/MX2022002059A/es unknown
-
2022
- 2022-02-17 IL IL290722A patent/IL290722A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021035101A1 (en) | 2021-02-25 |
EP4017492A4 (en) | 2023-10-11 |
EP4017492A1 (en) | 2022-06-29 |
IL290722A (en) | 2022-04-01 |
AU2020332367A1 (en) | 2022-02-17 |
CN114667145A (zh) | 2022-06-24 |
CA3148794A1 (en) | 2021-02-25 |
BR112022003025A2 (pt) | 2022-05-10 |
US20220388962A1 (en) | 2022-12-08 |
MX2022002059A (es) | 2022-07-19 |
WO2021035101A4 (en) | 2021-04-15 |
KR20220052333A (ko) | 2022-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102001745B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
US10487075B2 (en) | Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use | |
CA2860765C (en) | Pyrazinecarboxamide compound | |
KR102051609B1 (ko) | 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용 | |
WO2021087018A1 (en) | Pyridazinones as parp7 inhibitors | |
TW201825472A (zh) | 新穎化合物類 | |
JP2019518059A (ja) | PI3Kβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体 | |
CN113316576A (zh) | 用于治疗癌症的作为HPK1抑制剂的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮衍生物 | |
KR20130062951A (ko) | 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 | |
US11091460B2 (en) | Syk inhibitor and use method therefor | |
BR112019014688A2 (pt) | Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il como inibidores de magl | |
WO2022199662A1 (zh) | 一种多环化合物及其应用 | |
JP2017526720A (ja) | キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
CN111377873B (zh) | 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
JP2022544700A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにtdp-43に結合する分子 | |
CN113166109A (zh) | 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
KR20230104163A (ko) | 암 치료용 벤조[h]퀴나졸린-4-아민 및 티에노[3,2-h]퀴나졸린-4-아민 유도체 | |
KR20230158659A (ko) | Ctla-4 소분자 분해제 및 그 응용 | |
CA3223874A1 (en) | Pyrimidine compounds for use as map4k1 inhibitors | |
CA3172750A1 (en) | Novel pyrimidine derivative, and composition for preventing or treating neurodegenerative diseases and cancer, comprising same | |
CN116891502A (zh) | Egfr降解剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20220524 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20220606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230220 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230220 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240220 |