BR112019014688A2 - Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il como inibidores de magl - Google Patents

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Ryan Butler Christopher
Ann Mcallister Laura
John Helal Christopher
Victor O'neil Steven
Robert Verhoest Patrick
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Abstract

a presente invenção refere-se, em parte, a compostos de fórmula (i) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; processos para a preparação de; intermediários usados na preparação de; e composições contendo tais compostos ou sais, e seus usos para o tratamento de doenças e distúrbios mediados por magl incluindo, por exemplo, dor, um distúrbio inflamatório, depressão, ansiedade, doença de alzheimer, um distúrbio metabólico, acidente vascular cerebral, ou câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE CARBAMATO DE 1,1,1-TRIFLUORO-3HIDROXIPROPAN-2-IL COMO INIBIDORES DE MAGL.
CAMPO DA INVENÇÃO [001 ] A presente invenção refere-se a derivados de carbamato de
1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ila, que são inibidores de monoacilglicerol lipase (MAGL), composições farmacêuticas dos mesmos, e usos das mesmas no tratamento de distúrbios mediados por MAGL tal como dor, um distúrbio inflamatório, depressão, ansiedade, doença de Alzheimer, um distúrbio metabólico, acidente vascular cerebral, ou câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] MAGL é a principal enzima responsável pela degradação in vivo de 2-araquidonoil glicerol (2-AG), um ligante endógeno dos receptores canabinoides (por exemplo, CB1 e CB2). Veja, por exemplo, Patel, J. Z. et al., “Loratadine analogues as MAGL inhibitors,” Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(7):1436-42; Mechoulam, R. et al., “Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors” Biochem. Pharmacol., 50 (1995), 83-90; Sugiura, T. etal., “2-Arachidonoilglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 215 (1995), 89-97.
[003] Inibidores de MAGL são potencialmente úteis para ο tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL. Exemplos de Doenças ou distúrbios mediados por MAGL incluem um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); vômito ou êmese; náusea; um distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágica, neuropatia alcoólica, Neuropatia de Beribéri); síndrome dos pés em chamas; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de
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Parkinson (PD), doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), ou doença do priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, arritmias cardíacas, ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; síndrome de Tourette; apneia do sono; perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular, ou uma doença decorrente depressão intraocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; doença De Vivo; edema cerebral; paralisia cerebral; síndrome de abstinência [síndrome de abstinência alcoólica, síndrome da descontinuação antidepressiva, síndrome de abstinência antipsicótica, síndrome de abstinência de benzodiazepina, abstinência de canabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina, ou abstinência de opioide; dano cerebral traumático; lesão da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática. Isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; um distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfizema, fibrose cística, pneumonia, tuberculose, edema pulmonar, cânceres pulmonares, síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolismo pulmonar, efusão pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, Síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos do fígado, hemangioma do fígado, doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, Síndrome Budd-Chiari, hemocromatose, doença de Wilson, ou amiloidose hereditária
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3/244 relacionada com a transtiretina], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrágico]; hemorragia subaracnoide; vasospasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor benigno ou câncer tal como tumor de pele benigno, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor do plexo, neuroepitelioma, tumor epifisário, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma'), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer de bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjôgren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição a enxerto]; um distúrbio inflamatório [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendonite, tonsilite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidades, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite de HIV, raiva, abcesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um distúrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doença celíaca); distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio do estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; distúrbio obsessivo compulsivo (OCD); agorafobia; fobia específica; fobia social; distúrbio de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); síndrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor lombar; dor nas articulações; dor
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4/244 abdominal; dor no peito; síndrome de dor pós-mastectomia; dor menstrual; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de dor de cabeça tensional, dor do herpes vírus, dor diabética; dor devido a um distúrbio selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, Gota, dores do parto doença musculoesquelética, doença da pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura solar, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, hipersensibilidade/dermatite de contato, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável (IBS), colecistite, e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, síndrome de dor regional complexa, neuralgia pós-trigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática)]; uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mielopatia sifilítica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, síndrome Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica de glicoproteína associada à antimielina (MAG), doença Charcot-Marie-Tooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite ótica, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo, comprometimento cognitivo associado com síndrome de Down; comprometimento cognitivo associado com doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado com PD; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pósquimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD)]. Veja, por exemplo, US 8.415.341, US 8.835.418, ou US 8.772.318. [004] Continua a haver necessidade de inibidores de MAGL
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5/244 alternativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] A presente invenção fornece, em parte, um composto de
Fórmula I:
A' (RS)n1
R· ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é H,-P(=O)(OR81)(OR82); ou -S(=O)2OR90;
cada um de R81, R82, e R90 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-6 alquila, em que cada da C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6) substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -NFE, -NH(Ci-4 alquila), e -N(Ci4 alquil)2;
cada Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em OH, oxo, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;
n1 é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I:
M-1 é uma porção de Fórmula M-1 a, M-1b, ou M-1c:
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M-1a M-1b M-1c;
cada um de R2A e R2C é, independentemente, -NR3S(=O)2R4, NR3C(=O)R4; R5, ou -OR5;
R2B é selecionado do grupo que consiste em [4(trifl uorometi I)-1 /-7-pi razol-1 -i I] meti I-, (ciclopentilcarbonil)(metil)amino-, (terc-butilsulfonil)(metil)amino-, (2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino-, 4(trifluorometil)-l /-/-pirazol-1-il-, 4-fluoro-1 /-/-pirazol-1-il-, 3-cianofenil-, 6(trifl uorometi l)pi ridi n-2-i I-, 5-fl uoropi ridi η-2-il-, 4-(difl uorometi I)-1Hpirazol-1-il-, 4-terc-butil-1 /-/-pirazol-1-il-, 4-clorol-1/-/-pirazol-1-il-, 4ciclopropil-1/-/-pirazol-1-il-, 4-metil-1 /-/-pirazol-1 -il-, 2-fluorofenil-, 4ciano-3-fluorofenil-, 3-ciano-4-fluorofenil-, 5-ciano-2-fluorofenil-, 4cianofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,4-difluorofenil-, 4-fluorofenil-, 4(difluorometil)piridin-2-il-, 6-(difluorometil)piridin-3-il-, 5-cianopiridin-2-il, 5-(difluorometil)piridin-2-il-, 5-(trifluorometil)piridin-2-il-, piridin-2-il-, 3terc-butiI-1 /-/-pirazol-1 -il-, 3-(trifluorometiI)-1 /-/-pirazol-1 -il-, 3,4-dimetiI1 /-/-pirazol-1 -il-, {[(3,3-dif I uorociclobuti I )meti l]sulfoni I} (metil)amino-, [(3,3-difluorociclobutil)carbonil](metil)amino-, 1 /-/-indazol-1 -il-, 3-ciano-
2-fluorofeniI-, e 4-ciano-2-fluorofenil-;
cada R3 é independentemente C1-3 alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil-, (heteroarila de 5 ou 10 membros)-Ci-2 alquil-, heteroarila de 5 ou 10 membros, e Ce-w arila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 halogênio;
ou R3 e R4, junto com a porção inermediária de “-NS( = 0)2“ ou “-NC(=O)-“ à qual eles são ligados, formam uma heterocicloalquila de 4 a 10 membros que é substituída por 0, 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em OH, oxo, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi, e em que cada um dos átomos de formação de anel da
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7/244 heterocicloalquila de 4 a 10 membros é C, N, O, ou S; e cada R5 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada da fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi, e em que cada um dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio.
[006] Em algumas modalidades, cada Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, cada Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-2 alquila, C1-2 haloalquila, C1-2 alcóxi, e C1-2 haloalcóxi.
[007] Em algumas modalidades, n1 é 0, 1,2, 3, ou 4. Em algumas outras modalidades, n1 é 0, 1, ou 2. Ainda em algumas outras modalidades, n1 é 0 ou 1. Ainda em algumas outras modalidades, n1 é 0.
[008] Em algumas modalidades, cada R3 é independentemente C1-3 alquila; e cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil-, (heteroarila de 5 ou 10 membros)-Ci-2 alquil-, heteroarila de 5 ou 10 membros, e Ce-i0 ariIa, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 halogênio. Em algumas outras modalidades, cada R3 é independentemente C1-3 alquila; e cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil-, e Ce-w arila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 halogênio.
[009] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula I ou; é um composto de Fórmula 1-1, I-2, ou I-3:
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Figure BR112019014688A2_D0001
1-1
Figure BR112019014688A2_D0002
I-2
Figure BR112019014688A2_D0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0010] Em algumas modalidades, R1 é H ou -Ρ(=Ο)(ΟΗ)(ΟΗ). Em algumas outras modalidades, R1 é H.
[0011] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula
1-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula I-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula I-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é R5 ou -OR5. Em algumas outras modalidades, R5 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que 1 ou 2 dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros
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9/244 são átomos de nitrogênio, e o resto dos átomos de formação de anel são átomos de carbono; e a fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros de R5 é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi.
[0015] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é R5. Em algumas outras modalidades, R5 é fenila que é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi.
[0016] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é R5; e R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que 1 ou 2 dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros são átomos de nitrogênio, e 0 resto dos átomos de formação de anel são átomos de carbono; e a heteroarila de 5 ou 6 membros de R5 é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em 1 H-pirazolila (por exemplo, 1 H-pirazol-1-il-) e piridinila (por exemplo, piridin-2-il- e piridin-3-il-), em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
[0017] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente
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10/244 aceitável do mesmo, R2A é R5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 /-7-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C36 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 /-7-pirazol-1 -iI-, piridin-2-il-, piridin-3-il-, e piridin-4-ila, em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
[0018] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é -OR5. Em algumas outras modalidades, R5 é fenila que é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi.
[0019] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é -OR5; e R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que 1 ou 2 dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros são átomos de nitrogênio, e 0 resto dos átomos de formação de anel são átomos de carbono; e a heteroarila de 5 ou 6 membros de R5 é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi.
[0020] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é -OR5; e R5 é selecionado do grupo que
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11/244 consiste em fenila, 1 H-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 /-7-pirazol-1 -iI-, piridin-2-il-, e piridin-3-il-, e piridin-4-ila, em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, Ci2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi. [0021] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula 1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2A é -NR3S( = O)2R4 ou -NR3C( = O)R4;.R3 é metila; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (fenil)-Ci-2 alquil-, e fenila.
[0022] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2B é 4-(trifIuorometiI)-1 /-7-pirazol-1 -iI-, 4-fluoro-1 Hpirazol-1-il-, 3-cianofenil-, 6-(trifluorometil)piridin-2-il-, 5-ciano-2fluorofenil-, ou 4-(difluorometil)piridin-2-il-.
[0023] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula I-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 0 composto de Fórmula I-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula l-3a ou Fórmula l-3b:
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R2C l-3a
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Figure BR112019014688A2_D0005
l-3b, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0024] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula l-3a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula l-3b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-3, l-3a, ou l-3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2C é -NR3S( = O)2R4 ou R5. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi.
[0027] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-3, l-3a, ou l-3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2C é -NR3S( = O)2R4. Em algumas outras modalidades, R3 é metila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-. Ainda em algumas outras modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-. Ainda em algumas outras modalidades, R4 é (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-.
[0028] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-3, l-3a, ou l-3b) ou um sal
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13/244 farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2C é R5. Em algumas outras modalidades, R5 é fenila que é substituída por 0, 1,2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi.
[0029] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-3, l-3a, ou l-3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2C é R5; e R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que 1 ou 2 dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros são átomos de nitrogênio, e 0 resto dos átomos de formação de anel são átomos de carbono; e a heteroarila de ou 6 membros de R5 é substituída por 0, 1,2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e Ci4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em 1 H-pirazolila (por exemplo, 1 H-pirazol-1-il-) e piridinila (por exemplo, piridin-2-il-, piridin-3-il-, ou piridin-4-il), em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmula I-3, l-3a, ou l-3b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2C é R5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3- cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi. Em algumas outras modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazol-1 -il-, piridin-2-il-, piridin-3-il-, e piridin-4-ila, em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo
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14/244 que consiste em -CN, halogênio, C1-2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
[0030] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado dos Exemplos 1 a 90 na seção EXEMPLOS ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou 0 composto mãe do mesmo onde 0 composto exemplar, por exemplo, é um sal) aqui abaixo. [0031] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em:
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4-(trifluorometil)1 /-/-pirazol-1-il]-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 2;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3fí)-3-(4-fluoro-1 Hpirazol-1 -il)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3S)-3-(3-cianofenil)1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-{[6(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5-ciano-2fIuorofeniI)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 2;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4(difluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-[5(difluorometil)piridin-2-il]-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato;
(2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-(4-ciclopropil-1 Hpirazol-1 -il)-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato; e (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-(3-fluorofenóxi)-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato,
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15/244 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0032] A presente invenção inclui um subconjunto de qualquer modalidade descrita aqui.
[0033] A presente invenção inclui combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui acima, ou qualquer subconjunto das mesmas.
[0034] A presente invenção também fornece o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito aqui.
[0035] A presente invenção também fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito aqui.
[0036] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um paciente (por exemplo, um mamífero, tal como um humano) compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas).
[0037] A presente invenção também fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) na fabricação
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16/244 de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito aqui.
[0038] O composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção (ou um metabólito do mesmo) é um inibidor de MAGL. Desse modo, a presente invenção também fornece um método para a inibição de MAGL (isto é, uma atividade de MAGL ou in vitro ou in vivo), compreendendo contatar (incluindo incubar) a MAGL com o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (tal como um selecionado de Exemplos 1 a 90 aqui) descrito aqui.
[0039] Quando usado aqui, o termo “contatar” refere-se a trazer juntas porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, “contatar” MAGL com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo a MAGL, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada, contendo a MAGL.
[0040] A quantidade do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usada em qualquer um dos métodos (ou usos) da presente invenção é eficaz na inibição de MAGL. [0041] Doenças ou distúrbios mediados por MAGL incluem, por exemplo, um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); vômito ou êmese; náusea; um distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágica, neuropatia alcoólica, Neuropatia de Beribéri); síndrome dos pés em chamas; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), ou doença do priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia,
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17/244 aterosclerose, arritmias cardíacas, ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; síndrome de Tourette; apneia do sono; perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular, ou uma doença decorrente depressão intraocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; doença De Vivo; edema cerebral; paralisia cerebral; síndrome de abstinência [síndrome de abstinência alcoólica, síndrome da descontinuação antidepressiva, síndrome de abstinência antipsicótica, síndrome de abstinência de benzodiazepina, abstinência de cannabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina, ou abstinência de opioide]; dano cerebral traumático; lesão da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática. Isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; um distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfizema, fibrose cística, pneumonia, tuberculose, edema pulmonar, cânceres pulmonares, síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolismo pulmonar, efusão pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, Síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos do fígado, hemangioma do fígado, doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, Síndrome Budd-Chiari, hemocromatose, Doença de Wilson, ou amiloidose hereditária relacionada com a transtiretina], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrágico]; hemorragia subaracnoide; vasospasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio
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18/244 associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor benigno ou câncer tal como tumor de pele benigno, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor do plexo, neuroepitelioma, tumor epifisário, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma'), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer de bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjogren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição a enxerto]; um distúrbio inflamatório [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendonite, tonsilite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidades, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite de HIV, raiva, abcesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um distúrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doença celíaca); distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio do estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; distúrbio obsessivo compulsivo (OCD); agorafobia; fobia específica; fobia social; distúrbio de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); síndrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor lombar; dor nas articulações; dor abdominal; dor no peito; síndrome de dor pós-mastectomia; dor menstruai; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de dor de cabeça tensional, dor do herpes vírus, dor diabética; dor devido a um distúrbio
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19/244 selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, Gota, dores do parto doença musculoesquelética, doença da pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura solar, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, hipersensibilidade/dermatite de contato, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável (IBS), colecistite, e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, síndrome de dor regional complexa, neuralgia pós-trigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática)]; uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mielopatia sifilítica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, síndrome Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica de glicoproteína associada à antimielina (MAG), doença Charcot-Marie-Tooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite ótica, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo, comprometimento cognitivo associado com síndrome de Down; comprometimento cognitivo associado com doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado com PD; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pósquimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD)]. [0042] O termo quantidade terapeuticamente eficaz quando usado aqui se refere àquela quantidade do Composto (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) que está sendo administrada, que aliviará até certo ponto, um ou mais dos sintomas do distúrbio que está sendo tratado. Com referência ao tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL (por exemplo, doença de Alzheimer,
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20/244 inflamação, ou dor), a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de aliviar até certo ponto (ou, por exemplo, eliminar) um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio mediado por MAGL (por exemplo, sintoma psicótico de doença de Alzheimer).
[0043] O termo tratar, quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, signific reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição à qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, refere-se ao ato de tratar, tal como tratar é definido aqui. O termo “tratar” também inclui tratamento adjuvante e neoadjuvante de um indivíduo.
[0044] Quando usado aqui, o termo “com n-membros”, onde n é um número inteiro, tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção onde o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piridina é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e tiofeno é um exemplo de um grupo heterorila de 5 membros. [0045] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituintes de compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a invenção inclui cada e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo “C1-6 alquila” destina-se especificamente a incluir Ci alquila (metila), C2 alquila (etila), C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e Ce alquila. Para outro exemplo, 0 termo “um grupo heteroarila de 5 a 10 membros” destina-se especificamente a incluir qualquer grupo heteroarila de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros.
[0046] Quando usado aqui, 0 termo alquila é definido incluir hidrocarbonetos alifáticos saturados incluindo cadeias lineares e cadeias ramificadas. Em algumas modalidades, 0 grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 3 átomos de
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21/244 carbono, ou 1 a 2 átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-6 alquila,” bem como as porções alquila de outros grupos referidos aqui (por exemplo, C1-6 alcóxi) referem-se a radicais lineares ou ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, ou nhexila). Todavia para outro exemplo, o termo C1-4 alquila” refere-se a cadeias hidrocarboneto alifático lineares ou ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono; o termo C1-3 alquila” refere-se a cadeias hidrocarboneto alifático lineares ou ramificadas de 1 a 3 átomos de carbono; 0 termo C1-2 alquila” refere-se à metila e/ou etila; e 0 termo C1 alquila” refere-se à metila. Um grupo alquila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.
[0047] Quando usado aqui, 0 termo alquenila refere-se a hidrocarbonetos alifáticos tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo cadeias lineares e cadeias ramificadas tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, 0 grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, quando usado aqui, 0 termo C2-6 alquenila” significa radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada (tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, porém não limitados a, etenila, 1 -propenila, 2-propenila (alila), isopropenila, 2-metil1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares. Um grupo alquenila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Quando os compostos de Fórmula I contêm um grupo alquenila, 0 grupo alquenila pode existir como a forma E pura, a forma Z pura, ou qualquer mistura do mesmo.
[0048] Quando usado aqui, 0 termo cicloalquila” refere-se a anéis hidrocarboneto saturados ou insaturados, não aromáticos, monocíclicos ou policíclicos (tal como bicíclico) (por exemplo, monocíclicos tais como
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22/244 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ou bicíclicos incluindo sistemas espiro, fundidos, ou em ponte (tal como biciclo[1,1,1 ]pentanila, biciclo[2,2,1 ]heptanila, biciclo[3,2,1 ]octanila ou biciclo[5,2,0]nonanila, deca-hidronaphthalenila, etc.). O grupo cicloalquila tem 3 a 15 átomos de carbono. Em algumas modalidades a cicloalquila pode opcionalmente conter duma, duas ou mais ligações duplas ou triplas não aromáticas não cumulativas e/ou um a três grupos oxo. Em algumas modalidades, o grupo bicicloalquila tem 6 a 14 átomos de carbono. Por exemplo, o termo C3-7 cicloalquila” refere-se a anéis hidrocarboneto saturados ou insaturados, não aromáticos, monocíclicos ou policíclicos (tal como bicíclico) de 3 a 7 átomos de carbono formadores de anel (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[1,1,1 ]pentan-1 -ila, ou biciclo[1,1,1]pentan-2-il). Para outro exemplo, 0 termo C3-6 cicloalquila” refere-se a anéis hidrocarboneto saturados ou insaturados, não aromáticos, monocíclicos ou policíclicos (tal como bicíclico) de 3 a 6 átomos de carbono formadores de anel. Todavia para outro exemplo, 0 termo C3-4 cicloalquila” refere-se à ciclopropila ou ciclobutila. Estão também incluídas na definição de cicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos (incluindo arila e heteroarila) fundidos ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e similares (por exemplo, 2,3-di-hidro-1 Hindeno-1-ila, ou 1 H-inden-2(3/-/)-ona-1-ila). O grupo cicloalquila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substitui ntes adequados.
[0049] Quando usado aqui, 0 termo arila se refere a todos os grupos aromáticos policíclicos de anel fundido ou monocíclico de carbono tendo um sistema pi-elétron conjugado. O grupo arila tem 6 ou 10 átomos de carbono nos anéis. Mais comumente, 0 grupo arila tem 6 átomos de carbono no anel. Por exemplo, quando usado aqui, 0 termo
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23/244 “Ce-io arila” significa radicais de anel aromático contendo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenila ou naftila. O grupo arila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substitui ntes adequados.
[0050] Quando usado aqui, o termo “heteroarila” se refere a grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos fundidos a anel ou monocíclicos com um ou mais membros de anel de heteroátomo (átomos de formação de anel) cada um independentemente selecionado de O, S e N em pelo menos um anel. O grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos de formação de anel, incluindo 1 a 9 átomos de carbono, e 1 a 9 heteroátomos cada um independentemente selecionado de O, S, e N. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos de formação de anel incluindo um a quatro heteroátomos. O grupo heteroarila pode também conter um a três grupos oxo ou tiono (isto é, = S). Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5 a 8 átomos de formação de anel incluindo um, dois ou três heteroátomos. Por exemplo, o termo “heteroarila de 5 membros” refere-se a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 5 átomos de formação de anel no anel de heteroarila monocíclico; o termo “heteroarila de 6 membros” se refere a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 6 átomos de formação de anel no anel de heteroarila monocíclico; e o termo “heteroarila de 5 ou 6 membros” se refere a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 5 ou 6 átomos de formação de anel no anel de heteroarila monocíclico. Para outro exemplo, o termo “heteroarila de 5 ou 10 membros” se refere a grupos heteroarila monocíclico ou bicíclico como definido acima com 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de formação de anel no anel de heteroarila monocíclico ou bicíclico. Um grupo heteroarila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Exemplos de heteroarilas monocíclico incluem aqueles com 5 átomos de formação
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24/244 de anel incluindo um a três heteroátomos ou aqueles com 6 átomos de formação de anel incluindo um, dos ou três heteroátomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarilas bicíclios fundidos incluem dois anéis monocíclicos de 5 a 6 membros fundidos incluindo um a quatro heteroátomos.
[0051] Exemplos de grupos heteroarila incluem piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, imidazolila, pirrolila, oxazolila (por exemplo, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila), tiazolila (por exemplo, 1,2tiazolila, 1,3-tiazolila), pirazolila (por exemplo, 1 /-/-pirazol-1 -ila, pirazol-
3-ila, pirazol-4-ila), tetrazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila,
1,2,4-triazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila), quinolila, isoquinolila, benzotienila, benzofurila, indolila, 1/-/-imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2-a]pi ridi nila, 1 H-pi rrolo[3,2-c]pi ridi nila, imidazo[1,2-
a]pirazinila, imidazo[2,1-c][1,2,4]triazinila, imidazo[1,5-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 1 H-indazolila, 9/-/-purinila, imidazo[1,2-
a] pi ri midi nila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ri midi nila, [1,2,4]triazolo[4,3-
b] piridazinila, isoxazolo[5,4-c]piridazinila, isoxazolo[3,4-c]piridazinila, piridona, pirimidona, pirazinona, pirimidinona, //-/-imidazol-2(3/-/)-ona, /H-pirrol-2,5-diona, 3-oxo-2/-/-piridazinila, 1 H-2-oxo-pirimidinila, 1/-/-2oxo-piridinila, 2,4(1 /-/,3/-/)-dioxo-pirimidinila, 1/-/-2-oxo-pirazinila, e similares. O grupo heteroarila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.
[0052] Quando usado aqui, o termo “heterocicloalquila” se refere a um monocíclico ou policíclico [incluindo 2 ou mais anéis que são fundidos juntos, incluindo sistemas de espiro, fundidos, ou em pontes, por exemplo, um sistema de anel bicíclico], sistema de anel de 4 a 12 membros não aromático, saturado ou insaturado (tal como um sistema de anel de 4 a 14 membros, sistema de anel de 4 a 12 membros, sistema de anel de 4 a 10 membros, sistema de anel de 5 a 10
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25/244 membros, sistema de anel de 4 a 7 membros, sistema de anel de 4 a 6 membros, ou sistema de anel de 5 a 6 membros), incluindo 1 a 14 átomos de carbono formadores de anel e 1 to 10 heteroátomos de formação de anel cada um independentemente selecionado de O, S e N (e opcionalmente P ou B quando presentes). O grupo heterocicloalquila pode também opcionalmente contém um ou mais grupos oxo (isto é, = O) ou tiono (isto é, = S). Por exemplo, o termo “heterocicloalquila de 4 a 10 membros” se refere a sistema de anel de 4 a 10 membros não aromático, saturado ou insaturado que compreende um ou mais heteroátomos de formação de anel cada um independentemente selecionado de O, S e N. Para outro exemplo, o termo “heterocicloalquila de 4 a 6 membros” se refere a um sistema de anel de 4 a 6 membros não aromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos de formação de anel cada um independentemente selecionados de O, S e N; e o termo “heterocicloalquila de 5 a 6 membros” refere-se a um sistema de anel de 5 a 6 membros não aromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos de formação de anel cada um independentemente selecionados de O, S e N. Também inclusas na definição de heterocicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos (incluindo arila e heteroarila) fundidos ao anel de heterocicloalquila não aromático, por exemplo, piridinila, pirimidinila, tiofenila, pirazolila, ftalimidila, naftalimidila, e derivados de benzo dos anéis de hetorocicloalquilas não aromáticos. O grupo heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substitui ntes adequados.
[0053] Exemplos de tais anéis de heterocicloalquila incluem azetidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tiomorfolinila, tetra
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26/244 hidrotiazinila, tetra-hidrotiadiazinila, morfolinila, oxetanila, tetrahidrodiazinila, oxazinila, oxatiazinila, quinuclidinila, cromanila, isocromanila, benzoxazinila, 2-oxaspiro[3,3]heptila {por exemplo, 2oxaspiro[3,3]hept-6-ila}, 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-1-ila, 7azabiciclo[2,2,1]heptan-2-ila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ila, 2azabiciclo[2,2,1]heptan-3-on-2-ila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3azabiciclo[4,1,0]heptanila e similares. Exemplos adicionais de anéis de heterocicloalquila incluem tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiranila (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-ila), imidazolidin-1 -ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila,
1,4-oxazepan-1-ila, isotiazolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2ila, 1,2-tetra-hidrotiazin-2-ila, 1,3-tiazinan-3-ila, 1,2-tetra-hidrodiazin-2ila, 1,3-tetra-hidrodiazin-1-ila, 1,4-oxazin-4-ila, oxazolidinonila, 2-oxopiperidinila (por exemplo, 2-oxo-piperidin-1 -ila), 2-oxoazepan-3-ila, e similares. Alguns exemplos de grupos heterocicloalquila aromáticos fundidos incluem grupos indolinila, isoindolinila, isoindolin-1 -ona-3-ila,
5,7-di-hidro-6/-/-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4c/]pirimidin-6-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-5-ila, 5,6-dihidrotieno[2,3-c]piridin-7(4/-/)-ona-5-ila, 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-5-ila, e 3,4-di-hidroisoquinolin-1 (2H)-ona-3-ila. O grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem anéis monocíclicos de 5 ou 6 membros e anéis bicíclicos fundidos de 9 ou 10 membros.
[0054] Quando usado aqui, o termo grupo halo ou halogênio é definido para incluir flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0055] Quando usado aqui, o termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila tendo um mais substituintes de halogênio (até
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27/244 perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila ser substituído por um átomo halogênio). Por exemplo, o termo “C1-4 haloalquila” se refere a um grupo C1-4 alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila ser substituído por um átomo de halogênio); 0 termo “C1-3 haloalquila” se refere a um grupo C1-3 alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila ser substituído por um átomo de halogênio); e 0 termo “C1-2 haloalquila” se refere a um grupo C1-2 alquila (isto é, metila ou etila) tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila ser substituído por um átomo de halogênio). Todavia para outro exemplo, 0 termo “C1 haloalquila” se refere a um grupo metila tendo um, dois, ou três substituintes de halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CI e similares.
[0056] Quando usado aqui, 0 termo “alcóxi” ou “alquilóxi” se refere a um grupo -O-alquila. Por exemplo, 0 termo “C1-6 alcóxi” ou “C1-6 alquilóxi” se refere a um grupo -O-(Ci-6 alquila); e 0 termo “C1-4 alcóxi” ou “C1-4 alquilóxi” se refere a um grupo -O-(Ci-4 alquila). Por outro exemplo, 0 termo “C1-2 alcóxi” ou “C1-2 alquilóxi” se refere a um grupo O-(Ci-2 alquila). Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), terc-butóxi, e similares. O grupo alcóxi ou alquilóxi opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.
[0057] Como usado aqui, 0 termo “haloalcóxi” se refere a um grupo -O-haloalquila. Por outro exemplo, 0 termo “C1-4 haloalcóxi” se refere a um grupo -O-(Ci-4 haloalquila); e 0 termo “C1-2 haloalcóxi” se refere a um grupo -O-(Ci-2 haloalquila). Por outro exemplo, 0 termo “C1 haloalcóxi” se refere a um grupo metóxi tendo um, dois, ou três substituintes de halogênio. Um exemplo de haloalcóxi é -OCF3 ou -OCHF2.
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28/244 [0058] Quando usado aqui, o termo “oxo” se refere a = O. Quando um oxo é substituído em um átomo de carbono, eles juntos formam uma porção carbonila [-C( = O)-]. Quando um oxo é substituído em m átomo de enxofre, eles juntos formam uma porção sulfinila [-S( = O)-]; quando dois grupos oxo são substituídos em um átomos de enxofre, eles juntos formam uma porção sulfonila [-S( = 0)2-].
[0059] Quando usado aqui, o termo “opcionalmente substituído” significa que substituição é opcional e, portanto, inclui ambas as porções e átomos não substituídos e substituídos. Uma porção ou átomo “substituído” indica que qualquer hidrogênio no átomo designado ou porção pode ser substituído por uma seleção do grupo substituinte (até que cada átomo de hidrogênio no átomo ou porção designado é substituído com uma seleção do grupo substituinte indicado), forneceu que a valência normal do átomo ou porção designada não é excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Por exemplo, se um grupo metila (isto é, CH3) é opcionalmente substituído, então até 3 átomos de hidrogênio no átomo de carbono podem ser substituídos por grupos substituintes.
[0060] Quando usado aqui, a menos que especificado, 0 ponto de ligação de um substituinte pode ser de qualquer posição adequada do substituinte. Por exemplo, piperidinila pode ser piperidin-1 -ila (ligado por meio do átomo N do piperidinila), piperidin-2-ila (ligado por meio do átomo C na posição 2 do piperidinila), piperidin-3-ila (ligado por meio do átomo C na posição 3 da piperidinila), ou piperidin-4-ila (ligado por meio do átomo C na posição 4 da piperidinila). Por outro exemplo, piridinila (ou piridila) pode ser 2-piridinila (ou piridin-2-ila), 3-piridinila (ou piridin-
3-ila), ou 4-piridinila (ou piridin-4-ila).
[0061] Quando usado aqui, 0 ponto de ligação de um substituinte pode ser especificado para indicado a posição onde 0 substituinte é ligado à outra porção. Por exemplo, “(C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquila-”
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29/244 significa o ponto de ligação ocorre na parte “C1-2 alquila” do “(C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquila-.” Por outro exemplo, “(Ce-w aril)-Ci-2 alquila-” significa que 0 ponto de ligação ocorre na parte “C1-2 alquila” do “(Ce-w aril)-Ci-2 alquila-.” [0062] Quando usado aqui, quando uma ligação a um substituinte é mostrado cruzar um anel (ou uma ligação conectando dois átomos em um anel), então tal substituinte pode ser ligado a qualquer um dos átomos de formação de anel nesse anel que são substituíveis (isto é, ligados a um ou mais átomos de hidrogênio), a menos que de outro modo especificado ou de outro modo implícito do contexto. Por exemplo, como mostrado na Fórmula M-1 abaixo, R2 pode ser ligado a qualquer um dos átomos de formação de anel de anel A1 (por exemplo, um nitrogênio ou carbono) que tem um átomo de hidrogênio (por exemplo, NH ou CH2). Por outro exemplo, como mostrado em porção M-1c abaixo, um R2C pode ser ligado a qualquer átomo de formação de anel do anel de tetra-hidropirano que é substituível (isto é, um dos átomos de carbono dos grupos -CH2-CH2-CH2- do anel de tetra-hidropirano); porém não no anel de piperidina de porção M-1c, pois a ligação não cruza 0 anel de piperidina. Todavia para outro exemplo, como mostrado na estrutura de M-100, R55 pode ser ligado ao nitrogênio de (0 NH) ou um dos átomos de carbono.
Figure BR112019014688A2_D0006
M-1 M-1c M-100 [0063] Quando é descrita uma porção substituída ou opcionalmente substituída, sem indicar 0 átomo através do qual essa porção está ligada a um substituinte, então 0 substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo apropriado nessa porção. Por exemplo, em uma arilalquila substituída, um substituinte na arilalquila (por exemplo, (Ce-w
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30/244 aril)-Ci-4alquil-] pode ser ligado a qualquer átomo de carbono na parte alquila ou na parte arila da arilalquila. As combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0064] Como observado acima, os compostos de Fórmula I podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, sais de adição de ácido e/ou sais de adição de base de dos compostos de Fórmula I. A frase “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)”, quando usada aqui, a menos que de outro modo indicado, inclui sais de base ou adição de ácido que podem estar presentes nos compostos de Fórmula I.
[0065] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem os sais de base ou adição de ácido dos mesmos.
[0066] Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, canforsulfonato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodrato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de dihidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinafoato.
[0067] Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
[0068] Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
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31/244 [0069] Para uma revisão sobre sais adequados, veja “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Os métodos para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de composto de Fórmula I são conhecidos por alguém versado na técnica.
[0070] Como usado aqui, os termos “Fórmula I” ou “Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma” são definidos para abranger todas as formas do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo hidratos, solvatos, isômeros (incluindo, por exemplo, estereoisômeros rotacionais), formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, metabolites e profármacos dos mesmos.
[0071] Como é conhecido pela pessoa versada na técnica, compostos amina (isto é, aqueles compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio), por exemplo, aminas terciárias, podem formar A/-óxidos (também conhecidos como óxidos de amina ou A/-óxidos de amina). Um A/-óxido tem a fórmula de (R100)(R200)(R300)N+-O“ em que a amina origem (R100)(R200)(R300)N pode ser, por exemplo, uma amina terciária (por exemplo, cada um de R100, R200, R300 é independentemente alquila, arilalquila, arila, heteroarila, ou similares), uma amina heterocíclica ou heteroaromática [por exemplo, (R100)(R200)(R300)N juntos formam 1alquilpiperidina, 1-alquilpirrolidina, 1 -benzilpirrolidina, ou piridina]. Por exemplo, um nitrogênio de imina, especialmente um nitrogênio de imina heterocíclica ou heteroaromática, ou átomo de nitrogênio tipo piridina ( =|=N—I ) [tal como, um átomo de nitrogênio em piridina, piridazina, ou pirazina], pode ser A/-oxidado para formar o A/-óxido compreendendo pgrupo (=HH-)_ Desse modo, um composto de acordo com a presente invenção compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio (por exemplo, um átomo de nitrogênio de imina) pode ser capaz de formar um A/-óxido do mesmo (por exemplo, mono-A/-óxidos, bis-A/-óxidos ou
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32/244 multi-AZ-óxidos, ou misturas dos mesmos dependendendo do número de átomos de nitrogênio adequados para formar A/-óxidos estáveis). [0072] Quando usado aqui, o termo “N-óxido (s)” refere-se a todas as possíveis, e em particular todas as estáveis, formas de N-óxido dos compostos de amina (por exemplo, compostos compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio de imina) descritas aqui, tal como, os monoN-óxidos (incluindo diferentes isômeros quando mais de um átomo de nitrogênio de um composto de amina pode formar um mono-N-óxido) ou multi-N-óxidos (por exemplo, bis-N-óxidos), ou misturas dos mesmos em qualquer proporção.
[0073] Compostos de Fórmula I e seus sais descritos aqui também incluem N-óxidos dos mesmos.
[0074] Na descrição abaixo, a menos que especificado de outra forma, os compostos de Fórmula I (ou os compostos da invenção) incluem sais dos compostos e os N-óxidos dos compostos ou os sais. [0075] Como é também conhecido pela pessoa versada na técnica, os compostos de amina terciária (isto é, aqueles que compreendem um ou mais átomos de nitrogênio de amina terciária) podem formar sais de amônio quaternário. Na descrição abaixo, a menos que de outro modo especificado, os compostos de Fórmula I (ou os compostos da invenção) também incluem os seus sais de amônio quaternário.
[0076] Compostos de Fórmula I podem existir em uma continuidade de estados sólidos variando de total mente amorfo a total mente cristalino. O termo amorfo refere-se a um estado no qual o material não possui uma ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente, esses materiais não fornecem padrões distintos de difração de raios X e, embora exibam as propriedades de um sólido, são descritos mais formalmente como um líquido. Ao aquecer, ocorre uma mudança de sólido aparente para um
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33/244 material com propriedades líquidas, que é caracterizado por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (transição vítrea). O termo cristalino refere-se a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna regular ordenada no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio X distinto com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, porém a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem (ponto de fusão).
[0077] Compostos de Fórmula I podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água está fortemente ligado, o complexo terá uma estoiquiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou água estiver fracamente ligado, como nos solvatos do canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente da umidade e das condições de secagem. Em tais casos, a não estoiquiometria será a norma.
[0078] Os compostos de Fórmula I podem existir como clatratos ou outros complexos (por exemplo, co-cristais). Incluídos dentro do escopo da invenção estão complexos como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estoiquiométricas ou não estoiquiométricas. Também estão incluídos os complexos dos compostos de Fórmula I contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem estar em quantidades estoiquiométricas ou não estoiquiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Os co-cristais são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados juntos por interações não covalentes, embora também possam ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais
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34/244 podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização a partir de solventes, ou por trituração física dos componentes em conjunto; veja O. Almarsson e M. J. Zaworotko, Chem. Commum. 2004, 17, 1889-1896. Para uma revisão geral de complexos multicomponentes, veja J. K. Haleblian, J. Pharm. Sei. 1975, 64, 12691288.
[0079] Os compostos da invenção também podem existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o verdadeiro estado cristalino e o estado líquido verdadeiro (fusão ou solução). O mesomorfismo que surge como resultado de uma mudança de temperatura é descrito como termotrópico e o resultante da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como liotrópico. Os compostos que têm o potencial de formar mesofases liotrópicas são descritos como 'anfifílicos' e consistem em moléculas que possuem um grupo de cabeça polar iônico (como -COO' Na+, -COO K+, ou -SO3'Na+) ou não iônico (como -N N+(CH3)3). Para mais informações, veja Crystals and the Polarizing Microscope, de N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4- Edição (Edward Arnold, 1970).
[0080] A invenção também se refere aos profármacos dos compostos de Fórmula I. Desse modo, certos derivados de compostos de Fórmula I que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica neles podem, quando administrados em seu corpo, ser convertidos em compostos de Fórmula I tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como “profármacos”. Outras informações sobre o uso de profármacos podem ser encontradas em Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
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35/244 [0081] Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de Fórmula I por certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), em Prodrugs: Challenges and Reward, edição 2007, editada por Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, páginas 134-175 (Springer, 2007).
[0082] Além disso, certos compostos de Fórmula I podem eles mesmos agir como profármacos de outros compostos de Fórmula I.
[0083] Também incluídos no escopo da invenção estão os metabolites de compostos de Fórmula I, isto é, compostos formados in vivo após a administração do fármaco.
[0084] Os compostos de Fórmula incluem todos os estereoisômeros e tautômeros. Os estereoisômeros da Fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros ópticos tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, atropisômeros e os isômeros conformacionais dos compostos de Fórmula I, incluindo compostos que exibam mais do que um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como, racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base, em que o contra-íon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
[0085] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos de Fórmula I podem ser retratadas aqui usando uma linha contínua (-----), uma linha ondulada (-wwww), uma cunha sólida ( *), ou uma cunha pontilhada (............). O uso de uma linha contínua para representar
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36/244 ligações a átomos de carbono assimétricos pretende indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) nesse átomo de carbono estão incluídos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos serve para indicar que apenas o estereoisômero mostrado deve ser incluído. O uso de uma linha ondulada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos serve para indicar que a estereoquímica é desconhecida (a menos que especificado de outra forma). É possível que os compostos de Fórmula I possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha contínua para representar ligações a átomos de carbono assimétricos serve para indicar que todos os estereoisômeros possíveis devem ser incluídos. Por exemplo, a menos que estabelecido de outro modo, pretende-se que os compostos de Fórmula I possam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. A utilização de uma linha contínua para representar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um composto de Fórmula I e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretende indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.
[0086] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem existir em e/ou ser isolados como atropisômeros (por exemplo, um ou mais atropenantiômeros). Aqueles versados na técnica reconheceríam que o atropisomerismo pode existir em um composto que possui dois ou mais anéis aromáticos (por exemplo, dois anéis aromáticos ligados por uma única ligação). Veja, por exemplo, Freedman, Τ. B. et a!., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; e Bringmann, G. et al., Atroposelective
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Synthesis of Axially Chiral Biaril Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427.
[0087] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de diferentes tipos são possíveis. Um tipo é o composto racêmico (verdadeiro racemato) em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. Outro tipo é uma mistura racêmica ou conglomerada em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades molares iguais ou diferentes, cada uma compreendendo um enantiômero único.
[0088] Os compostos de Fórmula I podem exibir os fenômenos de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, a forma amida e de ácido imídica, a forma ceto e enamina e os isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas essas formas tautoméricas estão incluídas no escopo dos compostos de Fórmula I. Os tautômeros podem existir como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Embora um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos de Fórmula I. Por exemplo, quando um dos seguintes dois tautômeros (em que R pode ser, por exemplo, fenila que é também substituída) é descrito, aqueles versados na técnica reconheceríam prontamente o outro tautômero.
Figure BR112019014688A2_D0007
[0089] A presente invenção inclui todos os compostos de Fórmula I marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis ou sais dos mesmos em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina
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38/244 na natureza.
[0090] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123l e 125l, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como, 35S.
[0091] Certos compostos de Fórmula I isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármacos e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito, tendo em vista sua facilidade de incorporação e os meios prontos de detecção.
[0092] A substituição por isótopos mais pesados, tal como, deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem, e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[0093] A substituição com isótopos emissores de positrons, tal como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia por Emissão de Positrons (PET) para examinar a ocupação de receptores de substrato.
[0094] Os compostos de Fórmula I isotopicamente marcados podem ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados nar técnica ou por processos análogos aos descritos nos exemplos e preparações anexos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente utilizado.
[0095] A presente invenção também fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um novo composto de Fórmula I. Consequentemente, em uma modalidade, a
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39/244 invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um novo composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente compreende um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente do mesmo, opcionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um medicamento adicional ou agente farmacêutico (tal como um agente antipsicótico ou agente antiesquizofrenia descrito abaixo). Em uma modalidade, o medicamento adicional ou agente farmacêutico é um agente anti-esquizofrenia como descrito abaixo.
[0096] O veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender qualquer veículo ou excipiente farmacêutico convencional. Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos (como hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, tais como, aromatizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Assim, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como, ácido cítrico, podem ser utilizados em conjunto com vários desintegrantes, tais como, o amido, o ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes aglutinantes, tais como, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para fins de compressão. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras. Exemplos de materiais não limitantes, portanto, incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral,
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40/244 o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias de corantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes, tais como, água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
[0097] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação de liberação prolongada, solução ou suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório.
[0098] As formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluçõe aquosas de propileno glicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[0099] A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. Alguém versado na técnica apreciaria que a composição pode ser formulada em dosagem subterapêutica, de tal modo que múltiplas doses são previstas.
[00100] Em uma modalidade, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou sal do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00101] Compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) são inibidores de MAGL. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto de Fórmula I (ou 0 seu metabólito) é inferior a cerca de 10 μΜ, 5 μΜ, 2 μΜ, 1 μΜ, 500 ηΜ, 200 ηΜ, 100 ηΜ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, ou 1 ηΜ, conforme determinado pelo método no Exemplo AA descrito abaixo.
[00102] A administração dos compostos de Fórmula I (incluindo sais
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41/244 dos mesmos) pode ser efetuada por qualquer método que permita a liberação dos compostos no local da ação. Esses métodos incluem, por exemplo, vias entéricas (por exemplo, vias orais, vias bucais, vias sublabiais, vias sublinguais), vias orais, vias intranasais, vias inaladas, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo via intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), vias intratecais, vias epidurais, vias intracerebrais, vias intracerbroventriculares, administração tópica e retal.
[00103] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser administrados / efetuados por vias de injeção parenteral (por exemplo, via de injeção intravenosa).
[00104] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser administrados / efetuados por vias orais.
[00105] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta ideal desejada. Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser reduzida proporcionalmente ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Pode ser vantajoso formular composições parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, quando usada aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por uma variedade de fatores, tais como, as características únicas do agente terapêutico e o efeito terapêutico ou profilático particular a ser alcançado. Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem
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42/244 ser usados para tratar seres humanos.
[00106] Deve ser notado que os valores de dosagem podem variar com o tipo e gravidade da condição a ser aliviada, e pode incluir doses únicas ou múltiplas. Deve ser também entendido que para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de dosagem aqui estabelecidas são exemplares somente e não se pretende limitar o escopo ou prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base nos parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos, tais como, efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Desse modo, a presente invenção abrange escalonamento de dose intra-paciente, conforme determinado pelo técnico versado. Determinação de dosagens apropriadas e regimes para administração do agente quimioterapêutico é bem conhecida na técnica relevante e seria entendida como sendo abrangida pelo técnico versado uma vez que forneceu os ensinamentos aqui descritos.
[00107] A quantidade do composto de Fórmula I administrada será dependente do indivíduo sendo tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico de prescrição. Geralmente, uma dosagem eficaz é na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 50 mg por kg de peso corporal por dia, por exemplo cerca de 0,01 a cerca de 10 mg / kg / dia, em doses únicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto equivalería a cerca de 0,007 mg a cerca de 3500 mg / dia, por exemplo cerca de 0,7 mg a cerca de 700 mg / dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa citada acima podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser
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43/244 empregadas sem causar efeitos colaterais prejudiciais, pois tais doses maiores são primeiro divididas em várias pequenas doses para administração durante todo o dia.
[00108] Quando aqui usado, o termo “terapia de combinação” referese à administração de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (por exemplo, um antiesquizofrênico), sequencialmente ou simultaneamente.
[00109] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto de Fórmula I (incluindo um sal do mesmo) e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos é administrada, então eles podem ser administrados sequencial ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinadas em uma forma de dosagem única. Consequentemente, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um primeiro agente que compreende um composto de Fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um portador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00110] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunto com os compostos de Fórmula I, dependendo da doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser utilizados em combinação com as composições da presente invenção incluem, sem limitação:
(i) inibidores de acetilcolinesterase tais como cloridrato de donepezil (ARICEPT, MEMAC); ou antagonistas do receptor de adenosina Αςα, tais como Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348;
(ii) amiloide-β (ou seus fragmentos), tal como Αβ1-15 conjugado com epitopo de ligação a pan HLA DR (PADRE) e ACC-001 (Elan/Wyeth);
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44/244 (iii) anticorpos contra amiloide-β (ou seus fragmentos), tais como bapineuzumabe (também conhecido como AAB-001) e AAB-002 (Wyeth/Elan);
(iv) agentes redutores ou redutores da amiloide (incluindo os que reduzem a produção de amiloide, acumulação e fibrilização) tais como colostrinina e bisnorcinserina (também conhecida como BNC);
(v) agonistas do receptor alfa-adrenérgico, tais como clonidina (CATAPRES);
(vi) agentes bloqueadores do receptor beta-adrenérgico (betabloqueadores) como o carteolol;
(vii) anticolinérgicos como a amitriptilina (ELAVIL, ENDEP);
(viii) anticonvulsivos tais como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL);
(ix) antipsicóticos, tais como lurasidona (também conhecida como SM13496; Dainippon Sumitomo);
(x) bloqueadores dos canais de cálcio, tais como nilvadipina (ESCOR, NI-VADIL);
(xi) inibidores de catecol-O-metiltransferase (COMT) tais como tolcapona (TASMAR);
(xii) estimulantes do sistema nervoso central, tais como cafeína;
(xiii) corticosteroides tais como prednisona (STERAPRED, DELTASONE);
(xiv) agonistas do receptor de dopamina tais como apomorfina (APOKYN);
(xv) antagonistas do receptor da dopamina tais como tetrabenazina (NlTOMAN, XENAZINA, antagonista da dopamina D2 tal como Quetiapina);
(xvi) inibidores da recaptação de dopamina tais como maleato de nomifensina (MERITAL);
(xvii) agonistas do receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) tais
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45/244 como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO);
(xviii) antagonistas da histamina 3 (H3) tais como ciproxifano;
(xix) imunomoduladores tais como acetato de glatirâmero (também conhecido como copolímero-1; COPAXONA);
(xx) imunossupressores como o metotrexato (TREXALL, REUMATREX);
(xxi) interferons, incluindo interferon beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferon beta-1 b (BETASERON, BETAFERON);
(xxii) levodopa (ou o seu éster metílico ou etílico), isoladamente ou em combinação com um inibidor da DOPA descarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));
(xxiii) antagonistas do receptor de AZ-metil-D-aspartato (NMDA) tais como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA);
(xxiv) inibidores da monoamina oxidase (MAO) tais como selegilina (EMSAM);
(xxv) agonistas do receptor muscarínico (particularmente do subtipo M1 ou M4), tais como o cloreto de betanecol (DLJVOID, URECHOLINE);
(xxvi) fármacos neuroprotetores, tais como a oxima de 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-3-ona;
(xxvii) agonistas do receptor nicotínico tais como epibatidina;
(xxviii) inibidores de recaptação de norepinefrina (noradrenalina) tais como atomoxetina (STRATTERA);
(xxix) inibidores de fosfodiesterase (PDE), por exemplo, inibidores de PDE9 tais como inibidores de BAY 73-6691 (Bayer AG) e PDE 10 (por exemplo, PDE10A) tais como papaverina;
(xxx) outros inibidores de PDE incluindo (a) inibidores de PDE1 (por exemplo, vinpocetina), (b) inibidores de PDE2 (por exemplo, eritro-9-(2hidróxi-3-nonil)adenina (EHNA)), (c) inibidores de PDE4 (por exemplo, rolipram) e (d) inibidores da PDE5 (por exemplo, sildenafil (VIAGRA, REVATIO));
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46/244 (xxxi) quinolinas tais como quinina (incluindo os seus sais de cloridrato, di-cloridrato, sulfato, bissulfato e gliconato);
(xxxii) inibidores de β-secretase tais como WY-25105;
(xxxiii) inibidores de β-secretase tais como LY-411575 (Lilly);
(xxxiv) antagonistas do receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HTia) tais como espiperona;
(xxxv) agonistas do receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5HT4) tais como PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) antagonistas do receptor da serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5HT6), tais como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);
(xxxvii) inibidores da recaptação de serotonina (5-HT) tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL);
(xxxviii) fatores tróficos, como fator de crescimento nervoso (NGF), fator de crescimento básico de fibroblastos (bFGF; ERSOFERMINA), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neublastina, meteorina e fator neurotrófico derivados da glia (GDNF) e agentes que estimulam a produção de fatores tróficos, como a propentofilina;
(xxxix) agentes anti-hemorrágicos (isto é, hemostáticos) tais como rivaroxabana ou apixabana;
e similares.
[00111] O composto de Fórmula I (incluindo um sal deste) é usado opcionalmente em combinação com outro agente ativo. Um tal agente ativo pode ser, por exemplo, um antipsicótico atípico ou um agente da doença anti-Parkinson ou um agente antiAlzheimer. Consequentemente, outra modalidade da invenção proporciona métodos para tratar uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e compreendendo
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47/244 adicionalmente administrar outro agente ativo.
[00112] Quando aqui utilizado, o termo outro agente ativo refere-se a qualquer agente terapêutico, que não o composto de Fórmula I (incluindo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) que seja útil para o tratamento de um distúrbio objeto. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem antidepressivos, antipsicóticos (tais como antiesquizofrenia), agentes anti-dor, antiparkinsonianos, anti-LID (discinesia induzida por levodopa), agentes antiAlzheimer, antiansiedade e anti-hemorrágicos. Exemplos de classes particulares de antidepressivos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem inibidores da recaptação de norepinefrina, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI), antagonistas do receptor NK-1, inibidores da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas do fator liberador de corticotrofina (CRF), antagonistas de aadrenorreceptores e antidepressivos atípicos. Os inibidores de reabsorção de norepinefrina adequados incluem os tricíclicos de amina terciários e os tricíclicos de amina secundários. Exemplos de tricíclicos de amina terciários adequados e tricíclicos de amina secundários incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Exemplos de inibidores de reabsorção seletiva de serotonina adequados incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase incluem isocarboxazida, fenelzina e tranilciclopramina. Exemplos de inibidores reversíveis adequados da monoamina oxidase incluem o moclobemida. Exemplos de inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina adequados de uso na presente invenção incluem venlafaxina. Exemplos de antidepressivos
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48/244 atípicos adequados incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Exemplos de agentes antiAlzheimer incluem Dimebon, antagonistas do receptor de NMDA tais como memantina; e inibidores da colinesterase, tais como donepezil e galantamina. Exemplos de classes adequadas de agentes ansiolíticos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem as benzodiazepinas e agonistas ou antagonistas da serotonina 1A (5HT1A), especialmente agonistas parciais de 5-HT1A e antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF). Benzodiazepinas adequadas incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam. Os agonistas ou antagonistas do receptor 5-HT1A adequados incluem buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Antipsicóticos atípicos adequados incluem paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina. Agonistas de acetilcolina de nicotina adequados incluem isproniclina, vareniclina e MEM 3454. Agentes antidor incluem pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, cetamina e ziconotida. Exemplos de agentes antiparkinsonianos adequados incluem L-DOPA (ou o seu éster metílico ou etílico), um inibidor da DOPA descarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), um antagonista do receptor da Adenosina A2A [por exemplo, Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348], benserazida (MADOPAR), ametildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina ou mhidroxibenzil-hidrazina), um agonista da dopamina [tal como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, di-hidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (DOPERGINA), pergolida (PERMAX), piribedila (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline) e sarizotano], um
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49/244 inibidor da monoamina oxidase (MAO) [como selegilina (EMSAM), cloridrato de selegilina (L-deprenil, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilelegegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona safinamida isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi farmaceutici), iproclozide, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelane, desoxipeganina, harmina (também conhecida como telepatina ou banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID), e pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)], urn catecol o-metiltransferase (COMT) [tais como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) e tropolona], um antagonista do receptor de AZ-metil-D-aspartato (NMDA) [tal como amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tais como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzotropina (COGENTINA), tri-hexifenidila (ARTANO), difenidramina (BENADILO), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbrometo de escopolamina (PARMINA), dicicloverina (BENTILA, BYCLOMINA, DIBENT, DILOMINA, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), brometo de pentienato, propantelina (PRO-BANTINA), ciclizina, cloridrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (Surmontil), lofepramina, desipramina (Norpramin), doxepina (Sinequan, ZONALON), trimipramina (Surmontil), e glicopirrolato (Robinul)], ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de agentes antiesquizofrenia incluem ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina ou iloperidona. Alguns exemplos adicionais de outro agente ativo incluem rivastigmina (Exelon), clozapina, levodopa, rotigotina, aricepte, metilfenidato, memantina, milnaciprano, guanfacina, bupropiona e atomoxetina. Exemplos de agentes anti-hemorrágicos (incluindo, por exemplo,
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50/244 fatores de coagulação, ativadores ou estabilizadores) incluem inibidores do Fator Xa (por exemplo, rivaroxabano ou apixabano) e Fator VII de Coagulação recombinante (por exemplo, NovoSeven®).
[00113] Como referido acima, os compostos de Fórmula I ou os seus sais podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes antiAlzheimer adicionais que são aqui descritos. Quando é utilizada uma terapia de combinação, um ou mais agentes antiAlzheimer adicionais podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com o composto da invenção. Em uma modalidade, o (s) agente (s) adicional (ais) antiAlzheimer é (são) administrado (s) a um mamífero (por exemplo, um humano) antes da administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o (s) agente (s) adicional (ais) antiAlzheimer é (são) administrado (s) ao mamífero após a administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o (s) agente (s) adicional (ais) antiAlzheimer é (são) administrado (s) ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamente com a administração do composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00114] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio inflamatório (por exemplo, neuroinflamação) em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (incluindo um sal do mesmo), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) agentes anti-inflamação, em que as quantidades do agente ativo e da combinação, quando tomadas como um todo, são terapeuticamente eficazes para o tratamento do distúrbio inflamatório. [00115] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou distúrbio mediado por MAGL
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51/244 em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (incluindo um sal do mesmo), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou um sal do mesmo), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) outros agentes para tratar a doença ou distúrbio mediado por MAGL, em que a quantidade de agentes ativos e a combinação quando tomados como um todo são terapeuticamente eficazes para tratar a doença ou distúrbio mediado por MAGL.
[00116] Será entendido que os compostos de Fórmula I descritos acima não estão limitados a um estereoisômero particular (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero) mostrado, mas também incluem todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00117] Compostos da invenção, incluindo sais dos compostos, podem ser preparados usando técnicas conhecidas de síntese orgânica e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas possíveis rotinas sintéticas. As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação em particular, os solventes adequados para uma determinada etapa de reação podem ser selecionados pelo técnico versado.
[00118] A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de
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52/244 proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados, podem ser prontamente determinados por alguém versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Sintese Organic, 3 a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00119] As reações podem ser monitorizadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produtos pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) cromatografia de camada fina (TLC).
[00120] Compostos de Fórmula I, sais, e os intermediários dos mesmos podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e descrição anexa. A menos que de outra forma indicado, R1, R2, R2A, RS,R3, R4, R5, anel A1, n1 e Fórmula estrutural I (incluindo, por exemplo, 1-1,1-2, I-3) nos esquemas de reação e nas descrições que se seguem são como definido acima. Em geral, compostos desta invenção podem ser feitos por processos que incluam processos análogos aos conhecidos na técnica química, particularmente à luz da descrição aqui contida. Certos processos para a fabricação dos compostos desta invenção e intermediários são ainda fornecidos como características adicionais da invenção e são ilustrados pelos seguintes esquemas de reação. Outros processos são descritos na seção experimental. Os esquemas e exemplos fornecidos aqui (incluindo a descrição correspondente) destinam-se apenas a ilustrar, e não a limitar o escopo da presente invenção.
[00121] O Esquema 1 refere-se à síntese de compostos de Fórmula
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I. Um composto de Fórmula 1-3 [em que Pg1 é um grupo protetor de álcool tal como p-metoxibenzila (PMB) ou terc-butildimetilsilila (TBDMS)] pode ser preparado por reação de uma amina de fórmula 11 com um composto de Fórmula 1-2 usando métodos convencionais de formação de carbamato bem conhecidas por aqueles versados na técnica [por exemplo, na presença de fosgênio, trifosgênio ou um reagente de carbonato adequadamente ativado, tal como bis(pentafluorofenil)carbonato ou carbonato de Ν,Ν'-dissucinimidila]. A formação de carbamato pode ser realizada na presença de uma base (como trietilamina ou base de Hunig). Alternativamente, o composto de Fórmula 1-3 pode ser obtido por reação de uma amina de Fórmula 1-1 com um composto de Fórmula 1-2a [em que Lg1 é um grupo de saída tal como pentafluorofenóxi] na presença de uma base tal como trimetilamina, em um solvente aprótico adequado, tal como acetonitrila. As aminas de Fórmula 1-1 podem ser obtidas comercialmente, sintetizadas por métodos aqui descritos, ou feitas por outros métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Um composto de Fórmula 1-4 pode ser obtido desprotegendo o composto de Fórmula 13, usando condições apropriadas dependendo da seleção do grupo Pg1. Por exemplo, onde Pg1 é PMB ou TBDMS, o tratamento com um ácido tal como o ácido trifluoroacético em um solvente aprótico tal como diclorometano pode ser utilizado. O composto de Fórmula 1-4 (que é um composto de Fórmula I em que R1 é H) pode opcionalmente ser convertido em um composto de Fórmula I em que R1 é diferente de H. Por exemplo, reação do álcool de fórmula 1-4 com tetracloreto de difosforila em um solvente adequado tal como acetonitrila produz compostos de Fórmula I onde R1 é -P(=O)(OH)2 ou um sal dos mesmos. Por outro exemplo, reação do álcool de Fórmula 1-4 com um agente de sulfitação [por exemplo, SO3, ácido sulfâmico H2N-S(=O)2(OH), ácido clorossulfônico HO-S(=O)2(CI)] em condições adequadas pode fornecer
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54/244 um composto de Fórmula I em que R1 é -S(=O)2(OH) ou um sal dos mesmos.
Esquema 1
Figure BR112019014688A2_D0008
Figure BR112019014688A2_D0009
Figure BR112019014688A2_D0010
Fórmula 1 [00122] O esquema 2 refere-se a uma síntese de um composto de Fórmula 2-3 [em que Pg1 é um grupo protetor de álcool tal como pmetoxbenzila] e/ou um composto de Fórmula 2-4 [onde Lg1 é um grupo de saída tal como pentafluorofenóxi]. Com referência ao Esquema 2, a reação de um epóxido de Fórmula 2-1 com um álcool de Fórmula 2-2, na presença da base (por exemplo, hidróxido de sódio) em um solvente não prótico (por exemplo THF ou DMF), produz um composto de Fórmula 2-3, que pode ser utilizado como um composto de Fórmula 1-2 no Esquema 1. O composto de Fórmula 2-3 pode subsequentemente ser convertido em um composto de Fórmula 2-4 em que onde Lg1 é um grupo de saída. Por exemplo, onde Lg1 é pentafluorofenóxi, reação do composto de Fórmula 2-3 com um composto como carbonato de bis(pentafluorofenil) na presença de uma base tal como trimetilamina fornece um composto de Fórmula 2-4. O composto de Fórmula 2-4 pode ser usado como um composto de Fórmula 1-2a no Esquema 1.
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Esquema 2
Figure BR112019014688A2_D0011
2-1 2-2 2-3 2-4 [00123] O esquema 3 refere-se à síntese de um composto de Fórmula 3-5 [onde R2A é, por exemplo, R5 tal como 1 H-pirazolila ou heteroarila 5- a 6 membros (por exemplo piridinila) que é substituído por 0, 1,2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi]. Se referindo ao Esquema 3, uma amina de Fórmula 3-1 pode sofrer formação de carbamato com um composto de Fórmula 3-2 (que pode ser 0 mesmo que 0 composto de Fórmula 2-4) na presença de uma base (por exemplo, trimetilamina) e um solvente adequado, para produzir intermediário de brometo de Fórmula 3-3. O intermediário de brometo de Fórmula 3-3 pode sofrer mais transformações para fornecer um composto de brometo de Fórmula 3-4. Por exemplo, tratamento do intermediário brometo de Fórmula 3-3 com um composto 1H-pirazol (que não é substituído na posição 1, porém está opcionalmente substituído na posição 3, 4, e/ou 5) na presença de uma base apropriada (por exemplo CS2CO3) em um solvente tal como dimetilformamida a temperatura elevada (por exemplo 80°C) produz um composto de Fórmula 3-4 em que R2A é uma 1Hpirazol-1-ila opcionalmente substituída. Para outro exemplo, um composto de Fórmula 3-4 (em que R2A é R5 como um heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído) pode ser preparado por acoplamento de um haleto de arila ou heteroarila (R5-X1, em que X1 é um halogênio tal como Cl ou Br) com intermediário de brometo de Fórmula 3-3 usando um sistema catalítico tal como cloreto de Níquel (II)
1,2-dimetoxietano, fenantrolina, tetrafluoroborato de sódio e manganês em pó, em um solvente tal como etil piridina em uma atmosfera inerte a
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60°C.
[00124] Alternativamente, o composto de Fórmula 3-4 pode ser obtido por acoplamento de um haleto de arila ou heteoroarila com um composto de boronato, tal como um composto de boronato de Fórmula 3-6 (que pode ser preparado por métodos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica) para fornecer um alceno de Fórmula 3-7 seguido de redução do alceno de Fórmula 3-7 para fornecer o composto de Fórmula 3-4. Algumas condições de exemplo para acoplamento incluem um catalisador tal como [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), com base tal comofluoreto de césio, em um solvente tal como 1,4-dioxano na presença de água. A redução do grupo alceno do composto de Fórmula 3-7 pode ser efetuada por hidrogenação, por exemplo, H2 na presença de um catalisador de metal tal como paládio em carbono em um solvente tal como acetato de etila, para fornecer um composto de Fórmula 3-4.
[00125] O composto de Fórmula 3-4 pode ser desprotegido para produzir um composto de Fórmula 3-5 sob condições apropriadas dependendo da seleção de Pg1. Por exemplo, em que Pg1 é a desproteção de p-metoxibenzila pode ser efetuada por tratamento com ácido tal como ácido trifluoroacético; alternativamente, por hidrogenólise do composto de Fórmula 3-4, com H2 a pressão elevada, e usando um catalisador tal como paládio em carbono.
Esquema 3
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Figure BR112019014688A2_D0012
Figure BR112019014688A2_D0013
[00126] O Esquema 4 refere-se à preparação de uma amina de Fórmula 4-5, que pode ser utilizada como composto de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Um composto de Fórmula 4-1 (em que Pg2 é um grupo de proteção, tal como BOC) pode ser convertido em um composto de Fórmula 4-2 [onde Lg2 é um grupo de saída tal como tosilato], por tratamento com um reagente tal cloreto de tosila na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina, em um solvente apropriado (por exemplo, diclorometano). O composto de Fórmula 4-2 pode ser convertido para um composto de Fórmula 4-4 por reação com um composto 1 H-pirazol de Fórmula 4-3 (que é não substituído na posição 1, porém é opcionalmente substituído nas posições 3, 4, e/ou 5, em que t1 é 0, 1,2 ou 3 e cada R30 é selecionado independentemente do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi) na presença de uma base tal como carbonato de césio, em um solvente aprótico (por exemplo DMF). A desproteção do composto de Fórmula 4-4 produz então 0 composto de amina de Fórmula 4-5 dependendo da escolha do grupo protetor Pg2.
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Por exemplo, em que Pg2 é BOC, a desproteção pode ser obtida por tratamento com ácido trifluoroacético.
Esquema 4
Figure BR112019014688A2_D0014
[00127] O esquema 5 refere-se à síntese de uma amina protegida intermediária 5-8, que pode ser usada como composto de Fórmula 6-1 no Esquema 6. O composto de Fórmula 5-1 [em que Pg3 é um grupo de proteção amina tal como um BOC] pode ser convertido em um composto de Fórmula 5-2 sob condições apropriadas dependendo da natureza de outro grupo protetor de amina Pg4 selecionado. Pg4 é outro grupo protetor de amina que pode ser removido de uma forma ortogonal para Pg3. Por exemplo, Pg4 é Alloc quando Pg3 é BOC. Alquilação do composto de Fórmula 5-2 com um haleto de alquila 5-3 (em que R40 é C1-4 alquila, tal como metila; e X2 é Cl, Br, ou I), por exemplo Mel, na presença de uma base como o hidreto de sódio, em um solvente aprótico como o DMF, dando um composto de Fórmula 5-4. Pg3 pode ser removido sob condições apropriadas, por exemplo, usando um reagente tal como o ácido trifluoroacético [onde Pg3 é BOC], para fornecer um composto de Fórmula 5-5. A formação de carbamato pode ser obtida pela reação de composto de Fórmula 5-5 com um composto de Fórmula 5-6 (igual ao composto de Fórmula 2-4) na presença de uma base como a trimetilamina em um solvente como acetonitrila para fornecer um composto de Fórmula 5-7. Dependendo da escolha do grupo de proteção Pg4, Pg4 pode ser removido sob condições apropriadas sem afetar o Pg1. Por exemplo, em que Pg4 é Alloc (e Pg1 é PMB), o composto de Fórmula 5-7 pode ser tratado com
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Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) na presença de 1,3-dimetilpirimidina2,4,6(1 /-7,3/-7,5/7)-triona, em um solvente tal como THF para fornecer um composto de Fórmula 5-8.
Esquema 5
Figure BR112019014688A2_D0015
5’1 5-2 5-3 5-4
Figure BR112019014688A2_D0016
[00128] Como apresentado no Esquema 6, um método para preparação de um composto de Fórmula 6-6 ou 6-7 (em que cada de R41 e R42 pode ser, por exemplo, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila) é fornecido. Sulfonilação do composto de Fórmula 6-1 com um reagente de Fórmula
6-2 (em que Lg3 é um grupo de saída tal como cloreto) na presença de uma base, tal como a base de Hunig, fornece uma sulfonamida de Fórmula 6-3. Desproteção de Pg1 usando um método apropriado para o grupo protetor produz um composto de Fórmula 6-7. Similarmente, o acoplamento de um composto de Fórmula 6-1 com um composto de Fórmula 6-4 [onde Lg4 é OH ou um grupo de saída tal como cloreto], por exemplo, onde Lg4 é OH, usando um reagente de acoplamento padrão tal como HATU na presença de uma base orgânica (por exemplo, diisopropil etilamina) fornece uma amida de Fórmula 6-5. Um método alternativo para gerar o composto de Fórmula 6-5 é a acilação com um cloreto de acila como o composto de Fórmula 6-4, em que Lg4 é um halogeneto tal como cloreto. Remoção do grupo protetor Pg1 do
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60/244 composto de Fórmula 6-5 sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica produz um composto de Fórmula 6-6. Esquema 6
Figure BR112019014688A2_D0017
Figure BR112019014688A2_D0018
[00129] Esquema 7 refere-se a um método de preparação de uma amina de Fórmula 7-4, que pode ser usada como um composto de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Tratamento de um composto de Fórmula 71 [onde Pg5 é um grupo protetor de amina, tal como BOC; Y1 é um grupo de saída, tal como Br, mesilato ou tosilato; e m é 1 ou 2] com um composto 1 H-pirazol de Fórmula 7-2 (que é não substituído na posição 1, porém é opcionalmente substituído na posição 3, 4, e/ou 5; é 0, 1,2 ou 3 e cada R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi) na presença de uma base tal como
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61/244 carbonato de césio, em um solvente tal como DMF a uma temperatura apropriada (por exemplo 80Ό) produz um composto de Fórmula 7-3. O grupo protetor Pg5 pode ser clivado usando condições padrões para fornecer a amina de Fórmula 7-4.
Esquema 7
Figure BR112019014688A2_D0019
[00130] Esquema 8 refere-se à síntese de um composto de Fórmula
8-6. Um carbamato de Fórmula 8-3 pode ser preparado pela reação de um composto de Fórmula 8-1 com um composto de Fórmula 8-2 [igual ao composto de Fórmula 2-4, por exemplo, onde Lg1 é pentafluorofenóxi] na presença de base tal como trimetilamina. Acoplamento de um ácido borônico de Fórmula 8-4 [onde R47 pode ser, por exemplo, arila ou heteroarila opcionalmente substituída] ao brometo de Fórmula 8-3 para fornecer um composto de Fórmula 8-5 pode ser realizado utilizando um catalisador tal como iodeto de níquel e uma base forte tal como bis(trimetilsilil)amida de sódio, na presença de um ligante tal como frans-2-aminociclo-hexanol. A reação pode ser realizada em um solvente prótico tal como 2-propanol em uma temperatura elevada (por exemplo, cerca de 60°C). O grupo protetor Pg1 do composto de Fórmula 8-5 pode ser removido para formar um composto de Fórmula
8-6 sob condições apropriadas, por exemplo, onde Pg1 é PMB, por tratamento com um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético. Esquema 8
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Figure BR112019014688A2_D0020
[00131] O esquema 9 refere-se à preparação de um composto de Fórmula 9-7. Um composto de Fórmula 9-2, em que -O-Z1 é um grupo de saída, como um grupo triflato (isto é, Z1 é -SO2CF3) pode ser sintetizado pelo tratamento de uma cetona de Fórmula 9-1 [em que Pg4 é um grupo protetor de amina, tal como BOC; e m é 1 ou 2] com uma base forte, tal como 0 bis(trimetilsilil)amida de potássio e 0 reagente triflante, tal como 1,1,1-trifluoro-A/-fenil-A/-[(trifluorometil)sulfonil]metetanossulfonamida. A reação pode ser realizada em um solvente aprótico como 0 THF a uma temperatura apropriada (por exemplo, cerca de -70 °C). O triflato tal como 0 da Fórmula 9-2 pode ser convertido em um éster borônico tal como no composto de Fórmula 9-3 por acoplamento com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2dioxaborolano por meio de um acoplamento catalisado por paládio com um sistema de catalisador apropriado. Algumas condições de exemplo incluem 0 tratamento com catalisador de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) e ligante 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, em um solvente tal como 1,4-dioxano em um temperatura adequada (por exemplo, cerca de 80 QC). Éster borônico de Fórmula 9-3 pode ser acoplado com brometo de arila ou heteroarila de Fórmula 9-4 [onde R47 pode ser, por exemplo, arila ou heteroarila opcionalmente substituído; e X3 é um halogênio tal como Br ou Cl] usando condições de acoplamento
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63/244 catalisadas por paládio padrão para fornecer um composto de Fórmula
9-5. Algumas condições de exemplo incluem um catalizador tal como [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), com base tal como fluoreto de césio, em um solvente tal como 1,4-dioxano na presença de água. Redução do grupo alceno do composto de Fórmula 9-5 pode ser efetuado por hidrogenação, por exemplo, a 1-6 atm de H2 na presença de um catalisador metálico tal como paládio em carbono ou níquel de Raney em um solvente prótico tal como MeOH ou EtOH para fornecer um composto de Fórmula 9-6. A desproteção do composto de Fórmula
9-6 pode ser obtida por métodos padrões dependendo do grupo de proteção. O composto de Fórmula 9-7 pode ser usado como um composto de Fórmula 1-1 no Esquema 1.
Esquema 9
Figure BR112019014688A2_D0021
Figure BR112019014688A2_D0022
9-5 9'8 9-7 [00132] Esquema 10 refere-se a uma preparação de uma amina de Fórmula 10-8, que pode ser usado como uma amina de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Um composto de Fórmula 10-4 [em que Pg5 é um grupo protetor de amina tal como Cbz e Pg6 é um grupo protetor de amina ortogonalmente clivável tal como BOC] pode ser obtido por alquilação de um composto de Fórmula 10-2 com um halogeneto de alquila de Fórmula 10-3 [em que X4 é halogênio tal como Cl, Br ou I] tal como metil iodeto, na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente aprótico polar tal como DMF. A remoção da Pg6 pode ser obtida usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por
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64/244 exemplo, onde Pg6é um BOC, então o tratamento com ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, em um solvente, tal como diclorometano, produz uma amina de Fórmula 10-5. O tratamento da aminade Fórmula
10-5 com um reagente tal como um cloreto de sulfonila, ou alternativamente um reagente de sulfonilação ativado de fórmula 10-6 (em que Lg5 é um grupo de saída) produz uma sulfonamida de fórmula
10-7. Posteriormente, o Pg5 pode ser removido usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, onde Pg5 é um grupo Cbz, pode ser clivado por hidrogenólise.
Esquema 10
Figure BR112019014688A2_D0023
Figure BR112019014688A2_D0024
[00133] Esquema 11 refere-se a uma síntese de um heteroaril éter, ou aril éter de Fórmula 11-4. Reação de Mitsunobu de um álcool arílico ou heteroarílico de Fórmula 11-2 com um álcool de Fórmula 11-1 produz um composto de Fórmula 11-3 (em que Pg7 é um grupo protetor de amina, por exemplo, BOC). As condições de Mitsonobu de exemplo acompanham o tratamento com azodicarboxilato de di-isopropil e trifenilfospina em um solvente aprótico tal como THF, em temperatura ambiente. Um método alternativo para a preparação do composto de Fórmula 11-3 envolve o acoplamento de um composto de Fórmula 11-1 com um composto de Fórmula 11-2a [onde X5 é um grupo de saída tal como haleto, por exemplo, cloreto e brometo], usando um catalisador de paládio e ligante adequado. Exemplo de condições incluem uso de
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Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e ligante Josiphos na presença de uma base de carbonato de césio em solvente tal como tolueno a uma temperatura elevada (por exemplo 80QC). Outro método adicional para a preparação de um composto de Fórmula 11-3 envolve o deslocamento de haleto de um composto de Fórmula 11-2a [onde X5 é, por exemplo, brometo ou fluoreto], na presença de uma base como o hidreto de sódio em um solvente polar aprótico tal como DMF.
[00134] A remoção de Pg7 do composto Fórmula 11-3 resulta na formação do composto de Fórmula 11-4.
Esquema 11
Figure BR112019014688A2_D0025
[00135] Materiais de partida adicionais e intermediários úteis para fazer o composto da presente invenção podem ser obtidos de fornecedores de produtos químicos como Sigma-Aldrich ou podem ser feitos de acordo com métodos descritos na técnica química.
[00136] Aqueles versados na técnica podem reconhecer, em todos os esquemas aqui descritos, se existem grupos funcionais (reativos) presentes em uma parte da estrutura do composto tal como um grupo substituinte, por exemplo, R1, R2, Rs, R2A, R3, R4, R5, etc., modificações adicionais podem ser feitas se apropriado e/ou desejado, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um grupo -CN pode ser hidrolisado para produzir um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em uma amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, que por sua vez pode ser reduzido a um álcool, que por sua vez pode ser ainda modificado. Para outro exemplo, um grupo OH pode ser convertido em um melhor grupo de saída, como um metetanossulfonato, que por sua
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66/244 vez é adequado para a substituição nucleofílica, tal como por um íon cianeto (CN). Para outro exemplo, um -S- pode ser oxidado para S(=O)- e/ou -S(=O)2-. Ainda para outro exemplo, uma ligação insaturada como C = C ou C=C pode ser reduzida a uma ligação saturada por hidrogenação. Para ainda outro exemplo, um grupo amino pode ser convertido em um grupo amida ou sulfonamida. Alguém versado na técnica reconhecerá tais modificações adicionais. Assim, um composto de Fórmula I tendo um substituinte que contém um grupo funcional pode ser convertido em outro composto de Fórmula I tendo um grupo substituinte diferente.
[00137] Similarmente, aqueles versados na técnica também pode reconhecer que em todos os esquemas aqui descritos, se houver grupos funcionais (reativos) presentes em um grupo substituinte tal como R1, R2, R3, R4, R5, etc., estes grupos funcionais podem ser protegidos/desprotegidos no curso do esquema sintético descrito aqui, se apropriado e/ou desejado. Por exemplo, um grupo OH pode ser protegido por um grupo benzila, metila ou acetila, que pode ser desprotegido e convertido novamente no grupo OH em uma etapa posterior do processo sintético. Para outro exemplo, um grupo NH2 pode ser protegido por um grupo benziloxicarbonila (Cbz) ou BOC; a conversão novamente no grupo NH2 pode ser realizada em uma etapa posterior do processo sintético por meio de desproteção.
[00138] Como usado aqui, 0 termo “reagir” (ou “reação” ou “reagido”) refere-se à reunião de reagentes químicos designados de forma tal que uma transformação química ocorra gerando um composto diferente de qualquer inicialmente introduzido no sistema. As reações podem ocorrer na presença ou ausência de solvente.
[00139] Compostos de Fórmula I podem existir como estereoisômeros, tais como atropisômeros, racematos, enantiômeros ou diastereoisômeros. Técnicas convencionais para a
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67/244 preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia quiral líquida de alto desempenho (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode reagir com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos dos diastereoisômeros são convertidos no(s) correspondente(s) enantiômero(s) puro(s) por meios bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Compostos quirais de Fórmula I (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos de forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0% a 50 % de 2-propanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0% a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Concentração do eluato produz a mistura enriquecida. Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994), a descrição de que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Técnicas estereosseletivas adequadas são bem conhecidas daqueles versados na técnica.
[00140] Onde um composto de Fórmula I contém um grupo alquenila ou alquenileno (alquilideno), são possíveis isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Os sais
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68/244 da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00141] Os compostos de Fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora esses sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável, na prática, isolar inicialmente o composto da presente invenção da mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois simplesmente converter o último de volta ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido do composto básico deste invento podem ser preparados tratando o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico selecionado em um meio solvente aquoso ou solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. O sal ácido desejado também pode ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico pela adição de um ácido mineral ou orgânico apropriado à solução.
[00142] Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido pantotênico, ácido bitártrico, ácido ascórbico, ácido 2,5-di-hidroxibenzóico, ácido glucônico, ácido
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69/244 sacárico, ácido fórmico, ácido metanossulfônico, ácido etetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e pamóico [isto é, ácido 4,4'-metanodiilbis(ácido 3-hidroxinaftaleno-2carboxílico)], um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tais como ácido aspártico ou ácido glutâmico , um ácido aromático, como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como o ácido etetanossulfônico, ou similares.
[00143] Aqueles compostos de Fórmula I que são de natureza acídica são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos destes sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e particularmente os sais de sódio e potássio. Esses sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicos com o composto acídico de Fórmula I. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalinoterroso, ou similares. Estes sais também podem ser preparados tratando o composto acídico correspondente com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e depois evaporando a solução resultante até a secura, por exemplo, sob pressão reduzida. Alternativamente, também podem ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores do composto acídico e o alcóxido de metal alcalino desejado e depois evaporando a solução resultante até a secura da mesma maneira que anteriormente. Em ambos os casos, quantidades estequiométricas de reagentes são,
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70/244 por exemplo, empregadas para garantir a completude da reação e os rendimentos máximos do produto final desejado.
[00144] Os sais de composto farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I (com o composto de fórmula l-a ou l-b) podem ser preparados por, por exemplo, um ou mais de três métodos:
(i) por reação do composto de Fórmula I com o ácido ou base desejado;
(ii) por remoção de um grupo protetor ácido ou base-lábil de um precursor adequado do composto de Fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, utilizando o ácido ou base desejado; ou (iii) convertendo um sal do composto de Fórmula I em outro por reação com um ácido ou base apropriada ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[00145] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado para quase não ionizado.
[00146] Os polimorfos podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cristalização.
[00147] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (verdadeiro racemato) acima referido, em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura ou conglomerado racêmico em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
[00148] Embora ambas as formas cristalinas presentes em uma
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71/244 mistura racêmica possam ter propriedades físicas quase idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes comparadas ao verdadeiro racemato. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais, conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds got E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
[00149] A invenção também inclui composto de Fórmula I marcados isotopicamente em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Os compostos de Fórmula I isotopicamente marcados (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou N-óxidos dos mesmos) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos aqui descritos, usando um reagente marcado apropriadamente isotopicamente em vez do reagente não marcado de outra forma utilizado.
[00150] Profármacos de acordo com a invenção pode, por exemplo, ser produzido substituindo as funcionalidades apropriadas presentes no composto de Fórmula I por certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica, tal como ‘pró-porções’ como descritas, por exemplo, em Design of Pro-drugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[00151] O composto de Fórmula I deve ser avaliado quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, como solubilidade e estabilidade da solução (através do pH), permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma de dosagem e via de administração mais apropriadas para o tratamento da indicação proposta.
[00152] Compostos da invenção destinados à utilização farmacêutica podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos,
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72/244 pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. A secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser utilizada para este fim.
[00153] Podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros medicamentos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo excipiente é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e a natureza da forma farmacêutica.
[00154] As composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção (ou sais dos mesmos) e os métodos para sua preparação serão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19- Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[00155] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual ou sublingual, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[00156] Formulações adequadas para administração oral em sistemas sólidos, semissólidos e líquidos, tais como comprimidos; tampas moles ou duras contendo multi- ou nano-partículas, líquidos ou
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73/244 pós; pastilhas (incluindo preenchido com líquido); gomas mascáveis; géis; formas de dosagem de rápida dispersão; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[00157] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como enchimentos em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metil celulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
[00158] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas farmacêuticas de rápida dissolução e desintegração rápida, como as descritas por Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981 -986.
[00159] Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode perfazer de 1 % em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrador compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, por exemplo, de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
[00160] Aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes
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74/244 adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (monohidrato, mono-hidrato secado por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
[00161] Os comprimidos também podem opcionalmente compreender agentes tensoativos, tais como lauril sulfato sódico e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem abranger de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
[00162] Os comprimidos geralmente também contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Lubrificantes normalmente compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, por exemplo, de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
[00163] Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
[00164] Exemplos de comprimidos contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
[00165] Misturas de comprimido podem ser prensadas diretamente por rolo para formar comprimidos. Como as misturas ou porções de
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75/244 misturas de comprimido podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas, ou fundidas, congeladas por fusão ou extrusadas antes da fabricação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode também ser encapsulada.
[00166] A formulação de comprimidos é descrita em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[00167] Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de película fina maleável solúvel em água ou expansível em água que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto de Fórmula l,um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador da viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais de uma função.
[00168] O composto de Fórmula I (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou N-óxidos dos mesmos) pode ser solúvel em água ou insolúveis. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1 % em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma menor proporção da composição, tipicamente até 30% em peso dos solutos. Alternativamente, o composto de Fórmula I pode estar na forma de contas multiparticuladas. [00169] O polímero de formação de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
[00170] Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes,
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76/244 corantes, aromatizantes e realçadores de sabor, conservantes, agentes de estimulação da saliva, agentes de resfriamento, cossolventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiformação de espuma, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.
[00171] Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um suporte de apoio destacável ou papel. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador de revestimento combinado, ou por secagem por congelamento ou aspiração.
[00172] Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00173] Formulações de liberação adequadas modificadas para o propósito da invenção são descritas na Patente norte-americana No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, podem ser encontrados em Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito no documento mundial 00/35298.
[00174] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Rotinas adequadas de administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraniana, intramuscular, intrassinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha, e técnicas de infusão.
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77/244 [00175] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes como sais, carbo-hidratos e agentes tamponantes (por exemplo, para um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estérila, isenta de pirogênio.
[00176] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00177] A solubilidade de composto de Fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) usada na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes que aumentam a solubilidade.
[00178] As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, orientada e programada. Assim, o composto da invenção pode ser formulado como uma suspensão ou como um líquido sólido, semissólido ou tixotrópico para administração como um depósito implantado, proporcionando libertação modificada do composto ativo. Exemplos de tais fórmulas incluem stents revestidos com fármacos e semissólidos e suspensões compreendendo microesferas de ácido poli(DL-lático-coglicólico) (PLGA) carregadas com fármaco.
[00179] Os compostos da invenção (sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podeM também ser administrados topicamente, (intra)dermicamente ou transdermicamente na pele ou
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78/244 mucosa. Formulações típicas para este fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os intensificadores de penetração podem ser incorporados. Veja, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sei. 1999, 88, 955-958.
[00180] Outros métodos de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
[00181] Formulações para administração tópica podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00182] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceutimante aceitáveis dos mesmos) também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer sozinho; como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose; ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolipídios, como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco, como um spray aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (por exemplo, um atomizador usando eletrohidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00183] O recipiente, bomba, spray, atomizador ou nebulizador
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79/244 pressurizado contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização, ou prolongamendo da liberação do ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático.
[00184] Antes da utilização em uma formulação de pó seco ou suspensão, o medicamento é micronizado em um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menor que 5 microns). Isso pode ser obtido por qualquer método de fragmentação apropriado, como moagem a jato em espiral, moagem a jato de leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização a alta pressão ou secagem por atomização.
[00185] Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metil celulose), blísteres e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada como lactose ou amido e um modificador de desempenho, como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monohidrato. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[00186] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmicos para produzir uma fina névoa pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 pL a 100 pL. Uma formulação típica pode compreender um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, propileno glicol, água estérila, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol. [00187] Sabores adequados, como mentol e levomentol, ou
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80/244 edulcorantes, como a sacarina ou a sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações da invenção destinadas à administração inalada/intranasal.
[00188] Formulações para administração inalada/intranasal pode ser formulada para ser de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00189] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose calibrada ou “jato” contendo de 0,01 a 100 mg de composto de Fórmula I. A dose diária global será tipicamente na faixa de 1 pg a 200 mg, o que pode ser administrado em dose única ou, mais comumente, em doses divididas ao longo do dia.
[00190] Os compostos da invenção (incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, no entanto, várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.
[00191] As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00192] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril isotônica, com pH ajustado. Outras formulações adequadas para
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81/244 administração ocular e aural incluem pomadas, géis, esponjas biodegradáveis (por exemplo, absorvíveis em gel, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, como niossomas ou lipossomas. Um polímero, como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou um heteropolissacarídeo polímero, por exemplo, goma gelan, pode ser incorporado junto com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
[00193] Formulações para administração ocular/aural pode ser formulada para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada, ou programada.
[00194] Os compostos da invenção (incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) pode ser combinado com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados dos mesmos ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para utilização em qualquer um dos modos de administração.
[00195] Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são encontrados para ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como alternativa à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo auxiliar, isto é, como veículo, diluente ou solubilizante. Os mais comumente usados para esses fins são alfa, beta e gama-ciclodextrinas, exemplos que podem ser encontrados em Pedidos de Patente Internacional Nos.
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WO 91 /11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
[00196] Uma vez que a presente invenção tem um aspecto que se relaciona com o tratamento da doença/condições aqui descritas com uma combinação de ingredientes ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção também se refere à combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto de Fórmula I, um profármaco dos mesmos, ou um sal de tal composto ou profármaco; e um segundo composto como descrito acima. O kit compreende meios para conter as composições separadas, tais como um recipiente, uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha fina dividida. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são, por exemplo, administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico de prescrição.
[00197] Um exemplo de tal kit é uma assim chamada embalagem blister. Embalagens blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente utilizadas para o empacotamento de formas farmacêuticas de dosagem unitária (comprimidos, cápsulas e similares). Embalagens blister geralmente consistem de uma chapa de material relativamente rígido coberto com uma folha de um material plástico transparente. Durante o processo de embalagem, os recessos são formados na folha fina de plástico. Os recessos têm o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e as placas de material relativamente úmidas são seladas contra a folha plástica na face da folha que é oposta à direção na qual
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83/244 os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados nos recessos entre a folha plástica e a chapa. Em algumas modalidades, a resistência da chapa é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem blister pela aplicação manual de pressão sobre os recessos, pelo que é formada uma abertura na chapa no local do recesso. O comprimido ou cápsula pode então ser removido através da dita abertura.
[00198] Pode ser desejável fornecer uma auxiliar de memória no kit, por exemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas, correspondendo os números com os dias do regime no qual os comprimidos ou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de uma auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, da seguinte forma: Primeira semana, segundafeira, terça-feira, etc.... Segunda semana, segunda-feira, terça-feira ... etc. Outras variações de auxiliar de memória serão prontamente evidentes. Uma dose diária pode ser um único comprimido ou cápsula ou várias pílulas ou cápsulas a serem tomadas em um determinado dia. Além disso, uma dose diária de composto de Fórmula I pode consistir em um comprimido ou cápsula enquanto que uma dose diária do segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice-versa. O auxiliar de memória deve refletir isso.
[00199] Em outra modalidade específica da invenção, um dispensador projetado é fornecido para dispensar as doses diárias uma de cada vez na ordem de seu uso pretendido. Por exemplo, o dispensador está equipado com um auxiliar de memória, de modo a facilitar ainda mais a conformidade com o regime. Um exemplo de tal auxiliar de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um auxiliar de memória é uma memória de microchip alimentada por batería acoplada a uma leitura de cristal líquido, ou um sinal de lembrete audível que, por
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84/244 exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a próxima dose deve ser tomada.
[00200] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos seguintes são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. O composto adicional dentro do âmbito desta invenção pode ser preparado utilizando os métodos ilustrados nestes Exemplos, quer isoladamente quer em combinação com técnicas conhecidas na técnica. Nos seguintes resumos e preparações, “DMSO” significa dimetil sulfóxido, “N” refere-se ao meio de concentração Normal, “M” significa molar, “ml_” significa mililitro, “mmol” significa milimoles, “pmol” significa micromoles, “eq . ’’Significa equivalente, Ό ’’significa graus Celsius, MHz ’’significa megahertz, HPLC ’’significa cromatografia de alto desempenho.
EXEMPLOS [00201] As seguintes ilustrações apresentam a síntese de vários compostos de a presente invenção. O composto adicional dentro do âmbito desta invenção pode ser preparado utilizando os métodos ilustrados nestes Exemplos, isoladamente ou em combinação com técnicas conhecidas na técnica.
[00202] As experiências foram geral mente realizadas sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente nos casos em que foram utilizados reagentes ou intermediários sensíveis ao oxigênio ou umidade. Os solventes e reagentes comerciais foram usados em geral sem mais purificação. Solventes anidros foram empregados quando apropriado, geralmente produtos AcroSeal® de Acros Organics ou produtos DriSolv® de EMD Chemicals. Em outros casos, os solventes comerciais foram passados através de colunas embaladas com
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85/244 peneiras moleculares de 4Á, até que os seguintes padrões de CQ para água fossem atingidos: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, N, Ndimetilformamida e tetra-hidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol,
1,4-dioxano e di-isopropilamina. Para reações muito sensíveis, os solventes foram posteriormente tratados com sódio metálico, hidreto de cálcio ou peneiras moleculares, e destilados imediatamente antes do uso. Os produtos foram geralmente secados sob vácuo antes de ser transportados para outras reações ou submetidos a testes biológicos. Os dados de espectrometria de massa são relatados a partir de instrumentação por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS), ionização química por pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa por cromatografia gasosa (GCMS). Os desvios químicos para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressos em partes por milhão (ppm, δ) referenciadas aos picos residuais dos solventes deuterados utilizados. Em alguns exemplos, separações quirais foram realizadas para separar enantiômeros ou diastereômeros de certos compostos da invenção ou seus precursores/intermediários. Em alguns exemplos, os enantiômeros separados são designados como ENT-1 e ENT-2, de acordo com sua ordem de eluição. Em alguns exemplos, os diastereômeros separados são designados como DIAST 1 e DIAST 2, de acordo com a sua ordem de eluição; e onde as designações são determinadas para alguns precursores/intermediários, estas designações são transferidas para os seus produtos subsequentes, respectivamente. Em alguns exemplos, a rotação óptica de um enantiômero foi medida usando um polarímetro. De acordo com seus dados de rotação observados (ou seus dados específicos de rotação), um enantiômero com rotação no sentido horário foi designado como enantiômero (+) e um enantiômero com rotação anti-horária foi designado como enantiômero (-).O composto racêmico é indicado pela presença de (+/-) adjacente à estrutura, nestes casos, a
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86/244 estereoquímica indicada representa a configuração relativa (e não absoluta) dos substituintes do composto.
[00203] As reações realizadas através de intermediários detectáveis foram em geral seguidas de LCMS, e permitiram que se procedesse à conversão completa antes da adição dos reagentes subsequentes. Para sínteses de procedimentos de referência em outros Exemplos ou Métodos, as condições de reação (tempo de reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia em camada fina ou espectrometria de massa, e submetidas a processamento quando apropriado. As purificações podem variar entre os experimentos: em geral, os solventes e as proporções de solvente usadas para os eluentes/gradientes foram escolhidos para fornecer RfS apropriados ou tempos de retenção.
Abreviações:
BOC (ou Boc) - terc-butoxicarbonila
HPLC - cromatografia líquida de alto eficiência
PMB - para-metoxibenzila (ou 4-metoxibenzila) psi - libras por polegada quadrada
Exemplo 1 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-[4-(trifluorometil)- IH-pirazol1-il]- 7- azaspiro[3,5]nonano- 7- carboxilato (1)
S' n'Sí Na
C2
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Figure BR112019014688A2_D0026
Etapa 1. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2ol(C1).
[00204] (4-Metoxifenil)metanol (98%, 1,14 ml_, 8,96 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução a 0 QC de bis(trimetilsilil)amida de sódio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 8,9 ml_, 8,9 mmol) em um frasco de microondas. Depois da mistura de reação ter sido agitada a 0QC durante 45 minutos, foi adicionado (2R)-2-(trifluorometil)oxirano (500 mg, 4,46 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml_) por meio de seringa, e o frasco foi selado e aquecido a 100Ό durante 18 horas. A mistu ra de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água; a mistura foi extraída duas vezes com metil terc-butil éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 60% de acetato de etila em heptano) produziu o produto como um óleo amarelo claro. Rendimento: 1,09 g, 4,36 mmol, 98%. GCMS m/z 250,1 [M+], 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,21-4,09 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,6, 4,5 Hz, 1H), 3,48 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,5, 6,3 Hz, 1H).
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Etapa 2. Síntese de carbonato de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il pentafluorofenila (C2).
[00205] Bis(pentafluorofenil)carbonato (9,44 g, 24,0 mmol) foi adicionado a uma solução a 0QC de C1 (5,99 g, 23,9 mmol) em acetonitrila (100 mL). Trietilamina (12,8 mL, 91,8 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi deixada para aquecer a 25QC e agitou-se durante 1 hora. A solução resultante de C2 foi usada diretamente na Etapa 5. Para sínteses subsequentes descritas aqui que utilizam C2, este material foi gerado na escala apropriada, e a solução de reação de C2 foi usada diretamente na reação de acoplamento
Etapa 3. Síntese de terc-butil 2-bromo-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato (C3).
[00206] Uma solução de terc-butil-2-hidróxi-7-azaspiro[3,5]nonano-
7-carboxilato (4,87 g, 20,2 mmol) em tetra-hidrofurano (65 mL) foi resfriada a 0QC e tratado com trifenilfosfina (6,35 g, 24,2 mmol), seguido por tetrabromometano (8,03 g, 24,2 mmol). Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e deixada agitar durante 3,5 horas, após o que foi concentrada sob vácuo para produzir um sólido castanho claro. Este material foi combinado com o material bruto de uma reação similar realizada usando terc-butil 2-hidróxi-7azaspiro[3,5] nonano-7-carboxilato (1,12 g, 4,64 mmol) e submetido à cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 5% a 10% de acetato de etila em heptano), produzindo o produto como um sólido branco. Produção combinado: 5,62 g, 18,5 mmol, 74%. GCMS m/z 303,0 (padrão de isótopo de bromo observado) [M+]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 4,49 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 3,36-3,27 (m, 4H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de 2-bromo-7-azaspiro[3,5]nonano, sal de trifluoroacetato (C4).
[00207] Adicionou-se ácido trifluoroacético (25 mL) a uma solução a
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0QC de C3 (5,60 g, 18,4 mmol) em diclorometano (100 ml_). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi concentrado sob vácuo, fornecendo o produto como um óleo. Rendimento: 5,86 g, 18,4 mmol, quantitativo. GCMS m/z 203,0 (padrão isotópico de bromo observado) [M+]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 4,47 (quint, J = 7,7 Hz, 1H), 3,25-3,13 (m, 4H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H).
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 2-bromo- 7-azaspiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (C5).
[00208] Trietilamina (12,8 ml_, 91,8 mmol) foi adicionada a uma solução a 0Ό de C4 (5,86 g, 18,4 mmol) em acetonit rila (100 ml_) e a mistura foi agitada a 0Ό por alguns minutos. Compo sto C2 [A partir da etapa 2, como a mistura de reação bruta em acetonitrila (100 ml_); 23,9 mmol] e a mistura de reação foi agitada a 0Ό durante alguns minutos, após 0 que foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado sequencialmente com ácido clorídrico aquoso a 1M, solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 75% a 100% de diclorometano em heptano) produziu 0 produto como um óleo espesso e opaco. Rendimento: 5,08 g, 10,6 mmol, 58%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,51-5,42 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 1H), 4,50 (quarteto AB, Jab=11,7 Hz, ΔΠαβ=28,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (dd, metade do padrão ABX, J =
11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, metade do padrão ABX, J = 11,1, 7,0 Hz, 1H), 3,48-3,33 (br m, 4H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,751,63 (br m, 2H), 1,63-1,51 (br m, 2H).
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 103/272
90/244 il 2-[4-(trifluorometil)- 1H-pirazol- /-/7/- 7-azaspiro[3,5]nonano- 7carboxilato (C6).
[00209] A uma solução em temperatura ambiente de C5 (100 mg, 0,208 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 ml_) foi adicionado carbonato de césio (170 mg, 0,522 mmol), seguido por 4-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol (42,5 mg, 0,312 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80 QC durante a noite. Ela foi em seguida dividida entre água e acetato de etila, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia em sílicagel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um óleo. Rendimento: 71 mg, 0,13 mmol, 62%. LCMS m/z
536,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,25 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,54-5,44 (m, 1H),
4,78 (quint, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (quarteto AB, Jab=1 1,7 Hz, ΔΠαβ=28,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (dd, metade do padrão ABX, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,69 (br dd, metade do padrão ABX, J= 10,9, 7,0 Hz, 1H), 3,553,47 (br m, 2H), 3,47-3,38 (br m, 2H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,38 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 8,6 Hz, 2H), 1,76-1,62 (br m, 4H).
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-[4(trifluorometil)- 1H-pirazol- 1-il]-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato (1).
[00210] Ácido trifluoroacético (1,2 ml_, 15,6 mmol) foi adicionado a uma solução a 0QC de C6 (71 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (6,6 ml_). A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 1,5 horas, após 0 que foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etila (3x5 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas através de cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 10% a 55% de acetato de etila em heptano) para fornecer 0 produto como um óleo. Rendimento: 49 mg, 0,12 mmol, 92%.
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LCMS m/z416,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1 H), 7,69 (s, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,79 (quint, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 6,6 Hz, 1H), 3,63-3,34 (m, 4H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,39 (dd, metade do padrão ABX, J = 12, 8,4 Hz, 2H), 2,43-2,27 (m, 1H), 1,79
1,67 (br m, 4H).
Exemplo 2 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-(5-fluoropiridin-2-il)- 7azaspiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (2)
Figure BR112019014688A2_D0027
Etapa 1. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 2-(5-fluoropiridin-2-il)- 7-azaspiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (C7).
[00211] Complexo de 1,2-dimetoxietano de cloreto de Níquel (II) (14,0 mg, 63,7 pmol), 1,10-fenantrolina (23,0 mg, 0,128 mmol),tetrafluoroborato de sódio (95%, 36 , 1 mg, 0,312 mmol) e manganês em pó (68,6 mg, 1,25 mmol) foram combinados em um frasco, 0 qual foi então evacuado e carregado com nitrogênio. Este ciclo de evacuação foi repetido duas vezes. Em um frasco separado, uma solução de 4-etilpiridina (36 μΙ_, 0,32 mmol), C5 (300 mg, 0,625 mmol) e 2-bromo-5-fluoropiridina (110 mg, 0,625 mmol) em metanol (4, 0 ml_) foi purgado com nitrogênio e depois evacuado; este ciclo foi repetido duas vezes e 0 frasco foi novamente purgado com nitrogênio. A solução contendo C5 foi adicionada ao frasco contendo níquel e a mistura de reação foi aquecida a 60Ό durante 17 horas. Foi em seguida resfriada
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92/244 até a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de membrana de 0,45 pm. O filtro foi enxaguado com metanol, e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e submetidos a dois ciclos de cromatografia em sílica-gel (Coluna # 1: Eluentes, 0% seguido de 5%, 10%, 15%, 20% e 25% de acetato de etila em heptano Coluna #2: Eluente, 5% de metanol em diclorometano), fornecendo o produto como um óleo incolor, que foi impuro por análise de LCMS. Este material foi levado diretamente para a seguinte etapa. Rendimento: 146 mg, 0,294 mmol, 47%. LCMS m/z497,5 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-(5fluoropiridin-2- il)- 7- azaspiro[3,5]nonano- 7- carboxilato (2).
[00212] Ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13 mmol) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C7 (da etapa anterior; 146 mg, 0,294 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, após o que foi concentrada sob vácuo e dividida entre di-clorometano e solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes com di-clorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica-gel (Eluentes: 10% seguido por 20%, 30% e 40% de acetato de etila em heptano) produziu o produto ligeiramente impuro como uma goma esbranquiçada (35 mg). LCMS m/z 377,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,6, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12, 7 Hz, 1H), 3,63 (quinto, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,6-3,28 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 11,5, 9,2 Hz, 2H), 2,12 (dd, J = 11,9, 9,2 Hz, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H). Este material foi repurificado utilizando HPLC de fase inversa (coluna: Waters Sunfire C18, 5 pm; fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,05% em água (v/v); fase móvel B: ácido
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93/244 trifluoroacético a 0,05% em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5,0% a 100% de B), produzindo o produto. Rendimento: 30,1 mg, 80,0 μιτιοΙ, 13% em duas etapas. LCMS m/z 377,3 [M+H]+.
Exemplos 3e4 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-{[4-(trifluorometil)- IH-pirazol1-il]metil}-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1 [A partir de C13, DIAST 1] (3) e (2R)-1,1,1-Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-{[4(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-II]metil}- 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C14, DIAST 2] (4)
Figure BR112019014688A2_D0028
Figure BR112019014688A2_D0029
C2
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Figure BR112019014688A2_D0030
Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-metilideno-1-oxa-8-azaspiro[4,5] decano-8-carboxilato (C8).
[00213] Brometo de metiltrifenilfosfônio (8,4 g, 24 mmol) Foi adicionado em porções a uma mistura de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral; 940 mg, 23,5 mmol) em sulfóxido de dimetila (40 ml_) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de terc-butil 3-oxo-1-oxa-8azaespiro[4, 5]decano-8-carboxilato (2,0 g, 7,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (18 ml_) foi seguida adicionada gota a gota e mistura de reação foi deixada agitando temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi então cuidadosamente extinta com água (250 ml_) e extraída com éter dietílico (5 x 50 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 ml_), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi triturado três vezes com heptano para produzir um sólido esbranquiçado, o que provou ser em grande parte óxido de trifenilfosfina na análise. As porções combinadas de heptano das triturações foram concentradas sob vácuo e submetidas a cromatografia em sílica-gel (Eluentes: 0% seguido por 10% e 20% de acetato de etila em heptano), que produziu o produto como um óleo
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95/244 incolor. Rendimento: 1,77 g, 6,99 mmol, 90%. GCMS m/z253,1 [M+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,02-4,98 (m, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,374,33 (m, 2H), 3,60 (ddd, J = 13, 5, 5 Hz, 2H), 3,34 (ddd, J = 13,3, 9,9,
3,3 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,55 (ddd, J = 13,3, 10,0, 4,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-(hidroximetil)-1-oxa-8-azaspiro[4,5] decano-8-carboxilato (C9).
[00214] Uma mistura de C8 (2,30 g, 9,08 mmol) e 9borabiciclo[3,3,1]nonano (Solução 0,5 M em tetra-hidrofurano; 54,5 ml_,
27,2 mmol) foi agitada a 700 durante 15 horas. Depois da mistura de reação ter resfriado, foi adicionada água (54,5 ml_), seguido de peróxido de hidrogênio a 30% (aquoso; 5,15 g, 45,4 mmol) e a agitação continuou a 30QC durante 15 horas. O oxidante foi neutralizado por meio da adição de solução aquosa saturada de sulfito de sódio (~ 150 ml_), até a mistura ser testada como negativa com papel de teste de amido de iodeto de potássio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu 0 produto como um óleo incolor. Rendimento: 1,75 g, 6,45 mmol, 71%. LCMS m/z 216,1 [(M - 2metilprop-1-eno) +H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,97 (dd, J = 9,0,
7,5 Hz, 1H), 3,70-3,54 (m, 5H), 3,37-3,27 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,53-1,39 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de terc-butil 3-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil)-1-oxa8- azaspiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C10).
[00215] 4-(Dimetilamino) piridina (1,08 g, 8,84 mmol) foi adicionado a uma suspensão de C9 (1,20 g, 4,42 mmol) em diclorometano (45 ml_).
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Cloreto de p-toluenossulfonila (927 mg, 4,86 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 300 durante 18 horas, após o que foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílicagel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo). O produto foi combinado com o material de uma reação similar realizada em C9 (400 mg, 1,47 mmol) para produzir C10 como uma goma incolor. Produção Combinada: 2,0 g, 4,7 mmol, 80%. LCMS m/z370,0 [(M - 2metilprop-1-eno) +H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 9,3,
7,3 Hz, 1H), 3,63-3,49 (m, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 12,8, 8,8 Hz, 1H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,551,49 (m,2H), 1,45 (s, 9H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,35 (dd, J=12,8, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 4. Síntese de terc-butil 3-{[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil}1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato (C11).
[00216] Uma mistura de 4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (150 mg, 1,1 mmol), C10 (516 mg, 1,21 mmol), e carbonato de césio (1,08 g, 3,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml_) foi agitado a 40QC durante 15 horas, após a mistura de reação ser dividida entre acetato de etila (15 ml_) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 ml_). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 15 ml_), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 0 produto (500 mg) como um óleo incolor. A análise por RMN 1H indicou que este material continha Ν,Ν-dimetilformamida e acetato de etila. Rendimento, corrigido para solventes: 420 mg, 1,08 mmol, 98%. LCMS m/z 290,1 {[M - (2-metilprop-1-eno e dióxido de carbono)] +H}+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 9,2, 7,0 Hz, 1H), 3,68Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 110/272
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3,54 (br m, 2H), 3,62 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,98-
2,86 (m, 1H), 1,93 (dd, J= 12,8, 8,4 Hz, 1H), 1,73-1,58 (m, 4H), 1,49-
1,42 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5. Síntese de 3-{[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil}-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C12).
[00217] Ácido trifluoroacético (1 ml_) foi adicionado a uma solução a 0QC de C11 (da etapa anterior, 420 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (4 ml_) e a mistura de reação foi agitada a 28 QC durante 2 horas. Concentração sob vácuo forneceu o produto como uma goma amarela, que foi levada diretamente para a seguinte etapa. LCMS m/z 289,9 [M+H]+.
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 3- {[4- (trifluorometil)-1H - pirazol-1 - il]metil}-1 - oxa- 8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1 (C13) e (2R)-1,1,1-trifluoro3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-{[4-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1il]metil}~ 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST2 (C14).
[00218] Trietilamina (334 mg, 3,30 mmol) foi adicionado a uma solução a 0QC de C12 (da etapa anterior; 1,08 mmol) em acetonitrila (3 ml_). Após a mistura ter sido agitada a 0Ό durante alguns minutos, C2 (solução de reação em acetonitrila, contendo 1,76 mmol) foi adicionado gota a gota; a agitação continuou a 0Ό durante alguns minutos e depois a mistura de reação foi deixada agitar a 28Ό durante 15 horas. Os voláteis foram removidos por meio de concentração sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir uma mistura de C13 e C14 como uma goma amarela. Produção de mistura diastereomérica: 483 mg, 0,854 mmol, 79% durante 2 etapas. LCMS m/z 588,1 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,24 (br d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,5 Hz, 2H),
5,53-5,42 (m, 1H), 4,51 (quarteto AB, dubleto a montante é amplificado,
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Jab=1 1,5 Hz, ΔΠαβ=28,4 Hz, 2H), 4,19-4,12 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 9,3,
6,8 Hz, 1H), 3,88-3,60 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,41-3,24 (m, 2H), 2,99-
2,87 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,76-1,38 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
[00219] Este material foi separado em seus componentes diastere deômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase móvel: 85:15 dióxido de carbono/(metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)], produzindo C13, o primeiro diastereoisômero eluente, como uma goma incolor. Rendimento: 200 mg, 0,354 mmol, 41% para a separação. LCMS m/z
588,1 [M+Na+].
[00220] O composto C14 foi o diastereômero de segunda eluição, isolado como uma goma amarela clara. Rendimento: 211 mg, 0,373 mmol, 44% da separação. LCMS m/z588,1 [M+Na+].
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-{[4(trifluorometil)- IH-pirazoí 1-il]metil}- 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C13, DIAST 1] (3).
[00221] Ácido Trifluoroacético (1 mL) foi adicionada a uma solução a 10 QC de C13 (200 mg, 0,354 mmol) em diclorometano (4 mL), e a mistura de reação foi agitada a 30QC por 1 hora. Depois foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (2x3 mL), concentrada sob vácuo e purificada por HPLC de fase inversa (coluna: Agela Durashell, 5 pm; fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase B móvel: acetonitrila; Gradiente: 39% a 59% B), fornecendo o produto como uma goma incolor. Rendimento: 43,7 mg, 98,1 pmol, 28%. LCMS m/z446,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 5,30-5,20 (br m, 1H), 4,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,00 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz, 1H), 3,90-3,70 (br m, 3H), 3,65 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H), 3,42-3,23 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1 H), 2,6-2,2 (v br s, 1 H), 1,95 (dd, J = 12,8, 8,3 Hz,
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Η), 1,76-1,52 (m, 4Η, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,49 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1 H).
Etapa 8. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-{[4(trifluorometil)- 1H-pirazol- 1-il]metil}- 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C14, DIAST 2] (4).
[00222] A conversão de C14 para o produto foi efetuada utilizando o método utilizado para a síntese de 3 a partir de C13, produzindo o produto como uma goma incolor. Rendimento: 37,7 mg, 84,6 pmol, 23%. LCMS m/z446,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 5,31-5,19 (br m, 1 H), 4,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04-3,73 (m, 5H), 3,64 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H), 3,45-3,26 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,5-
2,2 (v br s, 1H), 1,95 (dd, J = 12,8, 8,3 Hz, 1H), 1,77-1,44 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,50 (dd, J = 12,6, 7,5 Hz, 1H).
Exemplo 5 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-[(ciclopentilcarbonil) (metil)amino]- 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato (5)
Figure BR112019014688A2_D0031
Figure BR112019014688A2_D0032
Figure BR112019014688A2_D0033
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Figure BR112019014688A2_D0034
Etapa 1. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato (C15) e terc-butil (3S)-3[(fenilsulfonil)amino]- 1-oxa- 8- azaspiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C16). [00223] Uma solução de terc-butil 3-amino-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (1,98 g, 7,72 mmol) em diclorometano (80 ml_) foi tratada com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (20 ml_). Cloreto de benzenossulfonila (1,49 ml_,
11,7 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada por 23 horas em temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Este produto racêmico foi purificado utilizando cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 20% a 50% de acetato de etila em heptano) para produzir um sólido branco (2,88 g), que foi depois separado nos seus componentes enantiômeros por cromatografia de fluido supercrítico [Coluna Fenomenex Lux Celulose3, 5 pm; Fase móvel: 7,5% (metanol/acetonitrila 1:1) em dióxido de carbono. O produto da primeira eluição, obtido como um sólido branco pegajoso que exibia uma rotação negativa(-), foi designado como C15. Rendimento: 1,35 g, 3,40 mmol, 45%. LCMS m/z395,5 [M-H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,52 (m,
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2H), 4,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 13,4, 7,7 Hz, 1 H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
[00224] O produto de segunda eluição, obtido como um sólido branco pegajoso que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C16. Rendimento: 1,15 g, 2,90 mmol, 38%. LCMS m/z395,5 [M-H+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 13,4, 7,7 Hz, 1 H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
[00225] As configurações absolutas mostradas foram estabilizadas como segue: uma porção deste lote de C15 foi recristalizada a partir de diclorometano / terc-butil metil éter, e sua configuração absoluta foi determinada por meio de determinação de estrutura de raio X de cristal único:
Determinação estrutural de raio X de cristal único de C15
Análise de Raio X de Cristal Único [00226] A coleção de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.
[00227] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando pacote de software SHELX no grupo de espaço Ρ2ι2ι2ι. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópicos.
[00228] O átomo de hidrogênio localizado sobre nitrogênio foi encontrado do mapa de diferença Fourier e refinado com distâncias contidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados montar sobre seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento
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102/244 isotrópicos para todos os átomos de hidrogênio.
[00229] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek, 2010). Os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade de que a estrutura esteja correta é de 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,015 com um esc/de 0,09.
[00230] O índice R final foi 4,2%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma falta ou densidade de elétron deslocada.
[00231] Cristal pertinente, coleção de dados e informação de refinamento são sumarizados na Tabela 1. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 2 a 5.
Software e Referências
SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabela 1. Dados de cristal e refinamento de estrutura para C15.
Fórmula empírica
Peso de fórmula
Temperatura
Comprimento de onda
Sistema de cristal
C19H28N2O5S
396,50
276(2) K
1,54178 Â
Ortorrômbico
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Grupo de espaço
Dimensões de células unitárias
Volume
Z
Densidade (calculada)
Coeficiente de absorção
F(000)
Tamanho de cristal
Faixa Teta para coleção de dados
Faixas de índice
P2i2i2i a=9,79150(10) Â a = 90° b = 11,11580(10) Â /3 = 90° c= 18,6694(2) Â /=90° 2031,98(4) Â3
1,296 Mg/m3
1,686 mm-1
848
0,260x0,180x0,140 mm3
4,630 a 68,568°
-11<=/7<=11, -13<=k<=13,
-20<=/<=22
Reflexões coletadas
Reflexões independentes Completude para Teta = 70,31 °
Correção de absorção
Método de refinamento
Dados / restrições / parâmetros
Goodness-of-fit on F2 índices R finais [l>2sigma(l)] índices R (todos os dados) Parâmetro de estrutura absoluta
Coeficiente de extinção
Maior diferença entre o pico e a base
9404
3633 [Rint= 0,0247]
99,3 %
Nenhuma
Quadrados mínimos de matriz completa sobre F2
3633/ 1 /251
1,067 fl1 =0,0418, wR2 = 0,1074 fl1 =0,0441, wR2 = 0,1098
0,017(9) n/a
0,428 e -0,457 e.A3
Tabela 2. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros equivalentes de deslocamento isotrópicos (Â2 x 103) para C15. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor de Uij ortogonalizado.
U(eq)
S(1)
-3733(1)
10920(1)
849(1)
53(1)
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104/244
N(1) -3045(3) 9602(2) 839(2) 59(1)
N(2) 3033(2) 7292(2) 1366(2) 52(1)
0(1) -5113(3) 10761(2) 1075(1) 74(1)
0(2) -2848(3) 11724(2) 1218(1) 68(1)
0(3) 29(3) 8787(2) 1780(1) 68(1)
0(4) 5295(2) 7383(2) 1100(1) 53(1)
0(5) 4386(2) 5806(2) 1709(1) 55(1)
C(1) -4868(3) 11071(3) -483(2) 63(1)
C(2) -4920(4) 11465(4) -1195(2) 76(1)
C(3) -3910(5) 12188(4) -1452(2) 77(1)
C(4) -2853(5) 12532(4) -1029(2) 80(1)
C(5) -2775(3) 12136(3) -315(2) 64(1)
C(6) -3796(3) 11406(2) -54(2) 49(1)
C(7) -1575(3) 9468(3) 927(2) 49(1)
C(8) -1069(4) 9583(4) 1697(2) 77(1)
C(9) 248(3) 8100(3) 1135(2) 48(1)
C(10) -1087(3) 8216(3) 724(2) 51(1)
C(11) 601(3) 6821(3) 1356(2) 62(1)
C(12) 1914(4) 6735(3) 1772(2) 67(1)
C(13) 2776(3) 8526(3) 1137(2) 55(1)
C(14) 1463(3) 8609(3) 722(2) 49(1)
C(15) 4329(3) 6873(2) 1372(2) 46(1)
C(16) 5650(3) 5100(3) 1749(2) 50(1)
C(17) 6713(4) 5783(4) 2169(2) 69(1)
C(18) 6126(5) 4758(4) 1005(2) 82(1)
C(19) 5191(4) 3991(3) 2158(2) 62(1)
Tabela 3. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos ['j para C15.
S(1 )-0(2)
S(1 )-0(1)
S(1)-N(1)
1,423(3)
1,426(2)
1,613(2)
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S(1 )-0(6) 1,772(3)
N(1 )-0(7) 1,456(4)
N(2)-C(15) 1,353(4)
N(2)-C(13) 1,459(4)
N(2)-C(12) 1,468(4)
0(3)-0(8) 1,400(4)
0(3)-0(9) 1,441(4)
0(4)-0(15) 1,214(4)
0(5)-0(15) 1,344(3)
0(5)-0(16) 1,467(3)
0(1)-0(6) 1,372(5)
0(1)-0(2) 1,400(5)
0(2)-0(3) 1,362(6)
0(3)-0(4) 1,358(6)
0(4)-0(5) 1,405(5)
0(5)-0(6) 1,376(4)
0(7)-0(10) 1,520(4)
0(7)-0(8) 1,525(5)
0(9)-0(11) 1,520(4)
0(9)-0(10) 1,521(4)
0(9)-0(14) 1,526(4)
0(11)-0(12) 1,506(5)
0(13)-0(14) 1,503(4)
0(16)-0(17) 1,508(5)
0(16)-0(18) 1,514(5)
0(16)-0(19) 1,518(4)
O(2)-S(1 )-0(1) 120,73(17)
O(2)-S(1)-N(1) 108,79(15)
O(1)-S(1)-N(1) 106,64(15)
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O(2)-S(1)-C(6) 106,86(14)
O(1)-S(1)-C(6) 106,70(15)
N(1)-S(1)-C(6) 106,29(15)
C(7)-N(1)-S(1) 120,3(2)
C(15)-N(2)-C(13) 119,2(2)
C(15)-N(2)-C(12) 123,4(2)
C(13)-N(2)-C(12) 114,8(3)
C(8)-O(3)-C(9) 110,9(2)
C(15)-O(5)-C(16) 122,1(2)
C(6)-C(1)-C(2) 119,8(3)
C(3)-C(2)-C(1) 119,6(4)
C(4)-C(3)-C(2) 120,9(4)
C(3)-C(4)-C(5) 120,4(4)
C(6)-C(5)-C(4) 118,7(3)
C(1)-C(6)-C(5) 120,6(3)
C(1)-C(6)-S(1) 119,9(2)
C(5)-C(6)-S(1) 119,4(3)
N(1)-C(7)-C(10) 112,1(3)
N(1)-C(7)-C(8) 114,8(3)
C(10)-C(7)-C(8) 102,1(3)
O(3)-C(8)-C(7) 107,5(3)
O(3)-C(9)-C(11) 107,7(3)
O(3)-C(9)-C(10) 104,4(2)
C(11 )-C(9)-C(10) 114,3(3)
O(3)-C(9)-C(14) 109,9(3)
C(11 )-C(9)-C(14) 107,9(2)
C(10)-C(9)-C(14) 112,6(2)
C(7)-C(10)-C(9) 102,8(2)
C(12)-C(11)-C(9) 113,1(3)
N(2)-C(12)-C(11) 110,1(3)
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N(2)-C(13)-0(14) 110,9(3) 0(13)-0(14)-0(9) 112,6(2) 0(4)-0(15)-0(5) 125,2(3)
0(4)-0(15)-N(2) 124,5(3)
0(5)-0(15)-N(2) 110,3(2)
0(5)-0(16)-0(17) 109,8(3) 0(5)-0(16)-0(18) 110,3(3) 0(17)-0(16)-0(18) 113,0(3) 0(5)-0(16)-0(19) 102,1(2) 0(17)-0(16)-0(19) 110,6(3)
0(18)-0(16)-0(19) 110,4(3)
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 4. Parâmetros de deslocamento anisotrópicos (Á2 x 103) para C15. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: -2π2[ή2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
S(1) 48(1) 42(1) 69(1) 2(1) 10(1) 8(1)
N(1) 44(1) 42(1) 91(2) 9(1) 4(1) 3(1)
N(2) 41(1) 49(1) 67(2) 17(1) 2(1) 2(1)
0(1) 57(1) 69(1) 95(2) 19(1) 28(1) 18(1)
0(2) 80(2) 52(1) 70(1) -7(1) -6(1) 9(1)
0(3) 66(2) 88(2) 49(1) -8(1) -5(1) 24(1)
0(4) 43(1) 49(1) 68(1) 7(1) 4(1) 0(1)
0(5) 46(1) 46(1) 73(1) 16(1) 1(1) 4(1)
0(1) 45(2) 51(2) 92(2) 0(2) -4(2) -4(1)
0(2) 66(2) 78(2) 84(2) -6(2) -20(2) 2(2)
0(3) 85(3) 77(2) 69(2) 6(2) -1(2) 2(2)
0(4) 77(2) 83(3) 81(2) 12(2) 15(2) -22(2)
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C(5) 53(2) 65(2) 75(2) 1(2) 2(2) -18(2)
C(6) 40(1) 36(1) 70(2) -2(1) 5(1) 4(1)
C(7) 42(1) 44(1) 60(2) 2(1) 4(1) 4(1)
C(8) 78(2) 83(2) 70(2) -22(2) -9(2) 27(2)
C(9) 47(2) 49(2) 48(2) -1(1) 3(1) 6(1)
C(10) 46(1) 49(1) 57(2) -5(1) 1(1) 7(1)
C(11) 44(2) 54(2) 91(2) 21(2) 9(2) 1(1)
C(12) 50(2) 69(2) 83(2) 35(2) 10(2) 9(2)
C(13) 48(2) 48(2) 68(2) 10(1) -2(1) 0(1)
C(14) 51(2) 45(1) 51(2) 5(1) 1(1) 5(1)
C(15) 44(1) 43(1) 50(1) 2(1) -1(1) 2(1)
C(16) 51(2) 51(2) 48(2) 5(1) 1(1) 13(1)
C(17) 56(2) 80(2) 70(2) 17(2) -7(2) -6(2)
C(18) 120(4) 71(2) 56(2) 4(2) 14(2) 37(2)
C(19) 71(2) 51(2) 64(2) 12(1) -4(2) 10(2)
Tabela 5. Coordenadas de hidrogênio (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópicos (Á2x 103) para C15.
X y z U(eq)
H(1X) -3660(30) 8980(20) 932(17) 57(9)
H(1) -5558 10584 -302 75
H(2) -5639 11234 -1490 91
H(3) -3946 12450 -1925 92
H(4) -2177 13033 -1212 96
H(5) -2047 12362 -25 77
H(7) -1107 10063 628 59
H(8A) -776 10401 1791 92
H(8B) -1794 9380 2029 92
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H(10A) -938 8151 212 61
H(10B) -1738 7606 872 61
1-1(11 A) -137 6501 1645 75
H(11B) 674 6326 929 75
H(12A) 1811 7141 2229 81
H(12B) 2127 5898 1865 81
H(13A) 3526 8801 840 66
H(13B) 2726 9045 1554 66
H(14A) 1562 8173 275 59
H(14B) 1285 9446 607 59
H(17A) 7038 6448 1888 103
H(17B) 7462 5258 2281 103
H(17C) 6316 6080 2605 103
H(18A) 5376 4423 741 124
H(18B) 6844 4173 1040 124
H(18C) 6460 5461 763 124
H(19A) 4803 4229 2609 93
H(19B) 5962 3476 2242 93
H(19C) 4519 3565 1883 93
Etapa 2. Síntese de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8-azaspiro[4,5] decano- 8- carboxilato (C17).
[00232] Uma solução de tampão de pH 8,0 foi preparada contendo fosfato de potássio aquoso a 0,1 Me cloreto de magnésio a 2 mM. Uma solução mãe de substrato foi preparada como segue: terobutil 3-oxo-1oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato (18,0 g, 70,5 mmol) foi dissolvido em água contendo 4% de sulfóxido de dimetila (14,4 ml_). Aquecimento e agitação foram requeridos para dissolução, e a solução resultante foi mantida a 40Ό.
[00233] Propan-2-amina, sal de cloridrato (16,8 g, 176 mmol) foi
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110/244 adicionado a uma mistura de mono-hidrato de 5’-fosfato piridoxal (1,87 g, 7,05 mmol) e o tampão de pH 8,0 (300 mL). O pH resultante foi aproximadamente 6,5; o pH foi ajustado para 8 por meio de adição de solução de hidróxido de potássio aquosa (6 M; aproximadamente 4 mL). A solução mãe de substrato foi adicionada por meio de seringa, em porções de 5 mL, resultando em uma suspensão, até em pH 8. Codex® ATA-200 transaminase (lote 899; 1,4 g) foi quase completamente dissolvida em tampão de pH 8 (20 mL), e vertida na mistura de reação. Tampão de pH 8 adicional (25,6 mL) foi usado para garantir completa transferência da enzima. A mistura de reação foi agitada a 35Ό com uma varredura de nitrogênio (32 mL/minuto) através de uma agulha colocada aproximadamente 0,5 cm acima da superfície de reação. Devido às dificuldades em agitação, o vácuo (220 Torr, 300 mbar) foi aplicado após 3 horas para remover a acetona gerada pela reação de transaminação. Os sólidos suspensos foram quebrados manualmente, o que melhorou a agitação da mistura de reação. Após 26 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e ácido hidroclórico aquoso (6 M, 5 mL) foi adicionado para trazer o pH de 8 para 6,5. Após adição de acetato de etila (200 mL), a mistura foi vigorosamente agitada durante 5 minutos e em seguida filtrada através de terra diatomácea (43 g; este auxiliar de filtração foi suspenso em água antes de ser introduzido no funil de filtração. A água foi em seguida removida, fornecendo um leito bem embalado). A almofada filtrante foi lavada sequencialmente com água (120 mL) e acetato de etila (100 mL), e a camada aquosa dos filtrados combinados foi ajustada para pH 9 a
9,5 com solução de hidróxido de potássio aquosa (6 M; aproximadamente 10 mL). A camada aquosa foi em seguida tratada com diclorometano (200 mL), e a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 5 minutos antes de ser filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com diclorometano
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111/244 (100 mL), e a camada aquosa dos filtrados combinados foi extraída duas vezes com diclorometano, da mesma maneira como aquela descrita acima, com ajuste do pH em 9 a 10 (isto requereu aproximadamente 2 ml_ da solução de hidróxido de potássio aquosa a 6 M em ambos os casos). Todos os extratos de diclorometano foram combinados e secados sobre sulfato de sódio com vigorosa agitação. Filtração e concentração sob vácuo produziu o produto como um sólido amarelo oleoso (14,76 g). Uma quarta extração foi realizada da mesma maneira, porém neste caso a camada aquosa foi ajustada para um pH de >10. O produto obtido desta extração foi um sólido branco (1,9 g). Rendimento combinado: 16,61 g, 64,79 mmol, 92%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 3,95 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 3H), 3,38-
3,27 (m, 2H), 2,6-2,2 (v br s, 2H), 2,07 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,781,71 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4,5] decano-8-carboxilato, sal de (2R)-5-oxopirrolidina-2-carboxilato (C18). [00234] Uma solução de C17 (16,61 g, 64,79 mmol) em etanol (400 ml_) foi aquecida para 63 Ό e tratada porção a porç ão com ácido (2fí)-
5-oxopirrolidina-2-carboxílico (7,78 g, 60,3 mmol). A mistura de reação foi em seguida removida do banho de aquecimento, e deixada resfriar durante a noite. A mistura foi resfriada para 12Ό em um banho de gelo, e filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com etanol frio (2 x 50 ml_) e em seguida com dietil éter (100 ml_), produzindo 0 produto como um sólido amarelo pálido (19,2 g). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, com remoção de aproximadamente 400 ml_ de solventes. Uma linha fina de sólido formou-se em volta da superfície interna do frasco. Isto foi novamente girado para dentro dos solventes restantes; dietil éter (100 ml_) foi adicionado, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo com agitação. Após aproximadamente 15 minutos, a mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com dietil éter
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112/244 (100 mL), produzindo produto adicional como um sólido amarelo (1,5 g). Rendimento combinado: 20,7 g, 53,7 mmol, 89%. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 4,16 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,4, 5,8 Hz, 1H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,93 (dd, J= 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,53-2,36 (m, 4H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,85 (dd, J = 14,1, 4,6 Hz, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,59 (ddd, metade do padrão ABXY, J = 18, 9, 4,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Conversão de C18 para C15, para confirmação de estereoquímica absoluta [00235] Uma pequena amostra de C18 foi derivada por meio de reação com cloreto de benzenossulfonila e solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada durante 1 hora a 40 Ό. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e o solvente foi removido do extrato sob uma corrente de nitrogênio. Análise cromatográfica de fluido supercrítica (Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Fase Móvel A: dióxido de carbono; Fase Móvel B: metanol; Gradiente: 5% a 60% de B) revelou o produto ter um excesso enantiomérico de >99%. Injeção, sob as mesmas condições, de amostras de C15 e C16 estabilizaram o produto derivado como idêntico ao C15, a configuração absoluta da qual foi determinada por meio de análise cristalográfica de raio X (veja acima).
Etapa 4. Síntese de terc-butil (3R)-3-{[(prop-2-en-1ilóxi)carbonil]amino}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C19). [00236] Prop-2-en-1-il carbonocloridato (7,13 g, 59,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0G de C18 (15,2 g, 39,4 mmol) em solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (160 ml_) e tetrahidrofurano (40 ml_). A mistura de reação foi agitada a 10G durante 14 horas, após o que foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio,
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113/244 filtradas, e concentradas sob vácuo para produzir o produto como uma goma amarela pálida (13,6 g). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 5,98-5,85 (m, 1H), 5,31 (aparente br dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,23 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,954,84 (m, 1H), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 1H), 3,73-3,52 (m, 3H), 3,38-3,24 (m, 2H), 2,13 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 1,74-1,57 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 5. Síntese de terc-butil (3R)-3-{metil[(prop-2-en-1ilóxi)carbonil]amino}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C20). [00237] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 2,36 g, 59,0 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 O de C19 (da etapa anterior; 13,4 g, < 38,8 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 30 minutos, lodometano (16,8 g, 118 mmol) foi adicionado gota a gota, e a agitação foi continuada durante 16 horas a 0Ό a 5Ό. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 2,36 g, 59,0 mmol) foi novamente adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 16 horas, após 0 que foi vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (600 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0 produto como uma goma marrom (16 g). Isto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,99-5,89 (m, 1H), 5,34-5,27 (m, 1H), 5,24-5,19 (m, 1 H), 5,09-4,85 (br m, 1H), 4,59 (ddd, J = 5,5, 1,5, 1,4 Hz, 2H), 3,94 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,7, 7,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,9, 5,4 Hz, 1 H), 3,69-3,52 (m, 2H), 3,38-3,23 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 13,1, 9,0 Hz, 1H), 1,75-1,60 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,46 (s,
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9H).
Etapa 6. Síntese de prop-2-en-1-il metil[(3R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5] dec-3-il]carbamato, sal de trifluoroacetato (C21).
[00238] Ácido trifluoroacético (20 ml_) foi adicionado a uma solução de C20 (da etapa anterior; 16 g, < 38,8 mmol) em diclorometano (100 ml_), e a mistura de reação foi agitada a 15Ό duran te 2 horas. Remoção de voláteis sob vácuo produziu o produto como uma goma marrom (20 g). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z
255,2 [M+H]+.
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)-3-{metil[(prop-2-en- 1-ilóxi)carbonil]amino}- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C22).
[00239] Trietilamina (19,9 g, 197 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução a 0Ό de C21 (da etapa anterior; 20 g, < 38,8 mmol) em acetonitrila (250 ml_). A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 30 minutos, após o que C2 [solução de reação em acetonitrila (80 ml_) contendo 40 mmol], foi adicionado, e a agitação foi continuada a 13Ό durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 9% a 50% acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como uma goma amarela pálida. Rendimento: 16,67 g, 31,4 mmol, 81% durante 4 etapas. LCMS m/z553,1 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,01-5,89 (m, 1H), 5,53-5,43 (m, 1 H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 5,08-4,86 (br m, 1H), 4,60 (ddd, J = 5,5, 1,5, 1,2 Hz, 2H), 4,51 (AB quarteto, Jab=11,5 Hz, Δ\7αβ = 28,3 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 9,8, 7,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,64 (m, 5H), 3,43-3,25 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,47 (ddd, J= 13,6, 10,8, 4,3 Hz, 1H).
Etapa 8. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il f3R)- 3- (metilamino)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato
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115/244 (C23).
[00240] Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,12 g, 1,83 mmol) foi adicionado a uma solução a 10 Ό de C22 (6,50 g, 12,2 mmol) e 1,3dimetilpirimidina-2,4,6(1/7,3/7,5/7)-triona (2,87 g, 18,4 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml_). Após a mistura de reação ser agitada a 25 Ό durante 2 horas, carbonato de sódio sólido (65 mg, 0,61 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada a 10 Ό durante 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% metanol em diclorometano) para produzir o produto como uma goma amarela. Rendimento: 3,8 g, 8,5 mmol, 70%. LCMS m/z 447,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (br d, J =
8,7 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,51 (AB quarteto, Jab = 11,6 Hz, Δ\7αβ = 28,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,64 (m, 5H), 3,43-3,28 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,08-
1,97 (m, 1H), 1,85-1,46 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Etapa 9. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)-3-[(ciclopentilcarbonil)(metil)amino]- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C24).
[00241] A uma suspensão a 18Ό de C23 (110 mg, 0,246 mmol) em diclorometano (1 ml_) foram adicionados ácido ciclopentanocarboxílico (33,7 mg, 0,295 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)Λ/,Λ/,Λ/’,Λ/’-tetrametilurônio (HATU; 281 mg, 0,739 mmol), e N,Ndiisopropiletilamina (159 mg, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada a 18Ό durante 2 horas, após 0 que foi combinada com uma mistura de reação similar derivada de C23 (20 mg, 45 pmol), concentrada sob vácuo, e purificada por meio de cromatografia de sílicagel (Gradiente: 0% a 80% acetato de etila em éter de petróleo). O produto foi isolado como uma goma incolor. Rendimento: 158 mg, 0,291
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116/244 mmol, 100%. LCMS m/z565,1 [M+Na+].
Etapa 10. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3[(ciclopentilcarbonil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (5).
[00242] Ácido trifluoroacético (3 ml_) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0Ό de C24 (158 mg, 0,291 mmol) em diclorometano (10 ml_). A mistura de reação foi agitada a 18 Ό durante 2 h oras, após o que foi diluída com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e extraída com diclorometano (3x15 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: YMC-Actus Triart C18, 5 pm; Fase Móvel A: água contendo 0,225% de ácido fórmico; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 40% a 60% de B) produziu o produto como uma goma branca. Temperatura variável 1H RMN (DMSO-c/e, 80 Ό) foi usada para estabelecer que o produto e xiste como uma mistura de rotâmeros. Rendimento: 45,1 mg, 0,107 mmol, 37%. LCMS m/z423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [5,47-5,36 (m) e 4,82-4,71 (m), total 1H], 5,31-5,19 (br m, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,89-3,67 (m, 4H), 3,47-3,25 (m, 2H), [2,98 (s) e 2,85 (s), total 3H], 2,96-
2,79 (m, 1H), [2,16-2,02 (m), 1,88-1,67 (m), e 1,64-1,41 (m), total 14H], Exemplo 6 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-[(tercbutilsulfonil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (6)
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Etapa 1. Síntese melhorada de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C17).
[00243] Uma solução de tampão de pH 8,0 foi preparada, contendo fosfato de potássio aquoso a 0,1 M. Uma solução mãe de substrato foi preparada como segue: terobutil 3-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-
8-carboxilato (4,00 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (4 ml_); algum aquecimento foi requerido para efetuar a dissolução.
Uma solução aquosa de propan-2-amina, sal de cloridrato (4,0 M; 9,80 ml_, 39,2 mmol) foi combinada com o tampão de fosfato de potássio (63,8 ml_). A solução de substrato foi em seguida adicionada lentamente durante 2 minutos. Após esta mistura agitar durante a noite, Codex® ATA-200 transaminase (lote D11099; 320 mg) e mono-hidrato de 5'fosfato pyridoxal (40 mg, 0,16 mmol) foram adicionados, e a mistura de
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118/244 reação foi agitada durante 24 horas a 35 O com uma varredura de nitrogênio (50 mL/minuto) através de uma agulha colocada acima da superfície de reação. O pH foi em seguida ajustado para 3,2 por adição de ácido hidroclórico aquoso (12 M, aproximadamente 500 μΙ_), e a mistura resultante foi tratada com terra diatomácea (2,6 g) e acetato de etila (50 ml_), e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (anteriormente molhada com 1,3 g de água), e a camada aquosa do filtrado foi ajustada para pH 10,2 por adição de solução de hidróxido de sódio aquosa (25%; aproximadamente 3,5 ml_). Isto foi repetidamente extraído com terc-butil metil éter (50 ml_), com a camada aquosa sendo novamente ajustada para pH 10,2 entre as extrações. Após 4 extrações, as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e filtradas. {Soluções deste tipo, em terc-butil metil éter ou 2-metiltetra-hidrofurano, foram normalmente utilizadas diretamente em reações subsequentes; a concentração de C17 foi determinada por meio de remoção de solvente de um volume específico de solução e determinação da massa do resíduo}. Concentração sob vácuo produziu o produto como um sólido branco. Rendimento: 1,85 g, 7,22 mmol, 46%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,94 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,06 (dd, J= 12,9, 7,4 Hz, 1 H), 1,77-
1,42 (m, 5H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(terc-butilsulfinil)amino]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C25).
[00244] Uma solução de C17 em 2-metiltetra-hidrofurano (134 mg/mL; 7,5 ml_, 1,0 g, 3,9 mmol) foi resfriada para 0Ό e tratada com cloreto de 2-metilpropano-2-sulfinila (0,48 ml_, 3,9 mmol). Após a mistura ser deixada agitar a 0Ό durante 1 minuto, trietilamina (0,54 ml_,
3,9 mmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada a 0Ό durante 5 minutos. A mistura de reação foi em seguida deixada aquecer para
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119/244 temperatura ambiente e agitar durante 1 hora, após o que foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, e a almofada foi enxaguada com 2-metiltetra-hidrofurano. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e purificados por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 50% a 100% de acetato de etila em heptano), produzindo o produto como uma espuma branca sólida. De análise da 1H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de diastereômeros, devido à estereoquímica em torno da sulfinamida. Rendimento: 1,26 g, 3,49 mmol, 89%. LCMS m/z361,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,11-3,99 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,68-3,52 (br m, 2H), [3,38-3,25 (m) e 3,18 (d, J = 5,8 Hz), total 3H], [2,21 (dd, J = 13,1, 7,2 Hz) e 2,15-2,06 (m), total 1H], 1,81-1,48 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,46 (s, 9H), [1,22 (s) e 1,22 (s), total 9H],
Etapa 3. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(terc-butilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C26).
[00245] Uma solução de peroximonossulfato de potássio (Oxone®, 98%; 4,35 g, 6,93 mmol) em água (18 mL) foi adicionada de uma maneira gota a gota durante 5 minutos a uma solução a 0Ό de C25 (1,25 g, 3,47 mmol) em metanol (18 mL). A mistura de reação foi agitada a 00 durante 1 minuto, e subsequentemente deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 17 horas. Ela foi em seguida resfriada para 0Ό, e lentamente tornada básica por adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada. A mistura resultante foi extraída três vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer 0 produto como um sólido branco. Rendimento: 1,16 g, 3,08 mmol, 89%. LCMS m/z 375,6 [M-H+], 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,17-4,08 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz,
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1H), 3,68-3,54 (br m, 2H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,20 (dd, J= 13,5, 7,6 Hz, 1H), 1,75-1,46 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,46 (s, 9H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(terc-butilsulfonil)(metil)amino]-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C27).
[00246] terc-Butóxido de potássio (solução a 1 M em tetrahidrofurano; 4,58 ml_, 4,58 mmol) foi adicionado de uma maneira gota a gota a uma solução a 0Ό de C26 (1,15 g, 3,05 mmol) em tetrahidrofurano (25 ml_). A agitação foi continuada a 0°C durante 30 minutos, após o que sulfato de dimetila (867 μΙ_, 9,16 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, que foi subsequentemente deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. Esta foi em seguida resfriada para 0Ό, interrompida bruscamente por adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi agitado em heptano (100 ml_) durante 1 hora e filtrado; o sólido coletado foi enxaguado com heptano para produzir o produto como um sólido branco (988 mg). O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer produto adicional como um sólido branco (138 mg). Rendimento combinado: 1,126 g, 2,883 mmol, 94%. LCMS m/z 291,5 {[M - (2-metilprop-1 -eno e dióxido de carbono)]+H}+.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,71 -4,61 (m, 1H), 3,96 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0,
7,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,70-3,52 (br m, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,10 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,3, 9,4 Hz, 1H), 1,77 (dd, metade do padrão ABX, J= 13,5, 7,2 Hz, 1H), 1,74-1,60 (m, 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 5. Síntese de N,2-dimetil-N-[(3R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3
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121/244 il]propano-2-sulfonamida, sal de p-toluenossulfonato (C28).
[00247] A uma solução de C27 (1,12 g, 2,87 mmol) em acetato de etila (25 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,09 g, 5,73 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 50Ό durante 1,5 horas. Ela foi em seguida resfriada para 0Ό; os só lidos foram coletados por meio de filtração e enxaguados com acetato de etila frio, produzindo o produto como um sólido branco. Rendimento: 1,07 g, 2,31 mmol, 80%. LCMS m/z 291,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,97-8,83 (br m, 1H), 8,64-8,49 (br m, 1H), 7,74 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (br d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,89 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2,
7,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,41-3,07 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,05 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)- 3-[(te rc- butilsulfonil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano8-carboxilato (C29).
[00248] Conversão de C28 para C29 foi realizada usando 0 método descrito para síntese de C5 de C4 no Exemplo 1. Neste caso, cromatografia de sílica-gel foi realizada usando eluentes de 20% seguidos por 40% e 60% de acetato de etila em heptano, produzindo 0 produto como um óleo incolor espesso. Rendimento: 974 mg, 1,72 mmol, 91%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (br d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,88 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,54-5,42 (br m, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 4,51 (AB quarteto, Jab = 11,7 Hz, AVab = 28,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2, 7,4 Hz, 1H), 3,90-3,64 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,43-
3,24 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 1H), 1,86-1,62 (m, 4H), 1,45 (ddd, J= 13,7, 10,9, 4,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3[(te rc- butilsulfonil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 135/272
122/244 carboxilato (6).
[00249] Ácido trifluoroacético (5,0 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C29 (972 mg, 1,72 mmol) em diclorometano (20 ml_). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 70 minutos, após o que foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Eluentes: 10% seguidos por 25%, 50%, e 75% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um sólido branco. Rendimento: 697 mg, 1,56 mmol, 91%. LCMS m/z 447,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,31-5,20 (br m, 1H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,92-3,72 (m, 4H), 3,47-3,27 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,86-1,42 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,38 (s, 9H).
Exemplo 7 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3fí)-3-[(2,2dimetilpropanoil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (7)
Figure BR112019014688A2_D0037
Figure BR112019014688A2_D0038
Etapa 1. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 136/272
123/244 oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C30).
[00250] Uma solução de C17 em 2-metiltetra-hidrofurano (428 mg/ml_; 114 ml_, 48,8 g, 190 mmol) foi diluída com 2-metiltetrahidrofurano (250 ml_), resfriada para 0Ό e tratada com trietilamina (31,8 ml_, 228 mmol), seguida por cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (25,0 ml_, 203 mmol). Após a mistura de reação agitar a 0Ό du rante 30 minutos, ela foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 75 minutos. Ela foi em seguida filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, que foi subsequentemente enxaguada com 2metiltetra-hidrofurano (500 ml_). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e submetidos a duas rodadas de trituração com dietil éter, produzindo o produto como um sólido. Rendimento: 65 g, 190 mmol, quantitativos. LCMS m/z 341,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,78 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 9,8,
5,5 Hz, 1H), 3,65 (br dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,38-
3,27 (m, 2H), 2,16 (dd, J= 13,3, 7,4 Hz, 1H), 1,7-1,58 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,19 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil (3R)-3-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil) amino]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C31).
[00251] Uma solução a 0Ό de bis(trimetilsilil)amid a de lítio (1,5 M; 253 ml_, 380 mmol) foi adicionada por meio de cânula a uma solução a 0Ό de C30 (65 g, 190 mmol) em tetra-hidrofurano (1 L). A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 1,5 horas, após 0 que iodometano (41,4 ml_, 665 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. Ela foi em seguida dividida entre solução de cloreto de amônio aquosa saturada (400 ml_) e acetato de etila (250 ml_), e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (total de 2,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob
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124/244 vácuo. O material gomoso resultante foi dividido na metade para processamento; cada metade foi misturada com dietil éter (600 ml_), seguido por heptano (200 ml_), e o frasco foi girado até os sólidos aderirem aos lados do frasco. O sobrenadante foi filtrado através de um pequeno tampão de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo claro. Total Rendimento: 37 g, 100 mmol, 53%. LCMS m/z 355,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,23-5,12 (m, 1H), 3,95 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 7,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,39-3,24 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,09 (dd, J =
13,3, 9,0 Hz, 1H), 1,75-1,60 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de N,2,2-trimetil-N-[(3R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3il]propanamida, sal de trifluoroacetato (C32).
[00252] Ácido trifluoroacético (84 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C31 (20,0 g, 56,4 mmol) em diclorometano (280 ml_) e a mistura de reação foi agitada a 0Ό. Após 30 minutos, isto foi concentrado sob vácuo, e 0 resíduo foi azeotropado três vezes com heptano, produzindo 0 produto como um óleo altamente viscoso. Este material foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS m/z
255,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto característicos: δ 8,35-8,05 (br s, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 3,97 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2, 7,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 3,44-3,23 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,21 (dd, J = 13,3, 9,0 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)-3-[(2,2-dimetilpropanoil)(metil)amino]- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C33).
[00253] Uma solução de C32 (da etapa anterior; 56,4 mmol) em acetonitrila (140 mL) foi resfriada para 0Ό e trat ada com trietilamina (78
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125/244 ml_, 560 mmol). Composto C2 (solução de reação em acetonitrila, a 0 Ό, contendo 72,7 mmol) foi adicionado por meio de cânula, e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Ela foi em seguida concentrada sob vácuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (600 ml) e lavado sequencialmente com ácido hidroclórico aquoso (1 M; 100 ml_), solução de cloreto de amônio aquosa saturada (125 ml_), e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml_). A camada orgânica foi seca, filtrada, e concentrada sob vácuo, após o que impurezas não polares foram removidas carregando o material resultante em uma almofada de 0,1016 m (4 polegadas) de sílica-gel e eluindo com acetato de etila em heptano (4 L de 20%, seguidos por 1 L de 40%). Subsequente eluição com 1:1 de acetato de etila / heptano produziu produto parcialmente purificado (25 g), que foi submetido à cromatografia de sílica-gel (Eluente: 1:1 de acetato de etila / heptano) para fornecer o produto como um óleo viscoso. Rendimento: 19,0 g, 35,8 mmol, 63% durante duas etapas. LCMS m/z 531,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,53-5,43 (br m, 1H), 5,235,12 (br m, 1H), 4,51 (AB quarteto, Jab = 11,7 Hz, Δ\7αβ= 28,5 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 10,0, 7,6 Hz, 1H), 3,89-3,64 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (dd, J= 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,44-3,26 (m, 2H), 2,96 (br s, 3H), 2,13-1,99 (br m, 1H), 1,82-1,62 (br m, 4H), 1,48 (ddd, J = 13,3, 11,1,4,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-[(2,2dimetilpropanoil) (metil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (7).
[00254] Hidrogenação de C33 (30,8 g, 58,0 mmol) foi realizada em etanol (620 mL), usando paládio sobre carbono [10% de Pd (50% molhados com água); 3,08 g] e hidrogênio a 3,51 kg/cm2 (50 psi). A reação levou menos de 3 horas até a conclusão, tempo no qual 0
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126/244 catalisador foi removido por meio de filtração através de terra diatomácea. A almofada filtrante foi enxaguada com etanol e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo. O material gomoso resultante foi tratado com acetato de etila (100 ml_), seguido por heptano (300 ml_), e a mistura foi vigorosamente agitada sob um fluxo de nitrogênio. O sólido resultante foi isolado por meio de filtração usando um filtro de nylon, para fornecer o produto como um sólido branco. Rendimento: 16 g, 39 mmol, 68%. LCMS m/z 411,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,31-5,13 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,92-3,73 (m, 4H), 3,48-3,28 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 4H), 1,6-1,44 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,30 (s, 9H). Uma amostra de 7 foi agitada em heptano durante a noite e filtrada, produzindo um sólido branco (ponto de fusão 105,2Ό) que provou ser cristalino por meio de difração de raio X em pó.
Exemplos 8 e 9 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4-(trifluorometil)- IH-pirazol1-il]-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, Dl AST 1 [a partir de C39, DIAST 1] (8) e (2R)-1,1,1-Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4(trifluorometil)- 1H-pirazol- 1-il]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [a partir de C40, DIAST 2] (9)
Figure BR112019014688A2_D0039
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Figure BR112019014688A2_D0040
N-Η « \ C38
CF;<
Figure BR112019014688A2_D0041
CFN-N
Figure BR112019014688A2_D0042
OH
DiAS ,0 [a partir de C4Í
DiAST 2]
CF:
CF:
Etapa 1. Síntese de terc-butil 4-(2,3-dibromopropil)-4-hidroxipiperidina1-carboxilato (C34).
[00255] Esta reação foi realizada em em dois lotes idênticos. Uma solução de terc-butil 4-hidróxi-4-(prop-2-en-1-il)piperidina-1-carboxilato (209 g, 0,866 mol) em diclorometano (1,2 L) foi resfriada em um banho de água fria. Uma solução de bromo (152 g, 0,951 mol) em diclorometano (250 ml_) foi adicionada em uma taxa tal que a cor da mistura de reação não se tornasse intensa. Na conclusão da adição, uma solução aquosa contendo tiossulfato de sódio e bicarbonate de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a agitação foi continuada até a mistura descolorir completamente. Neste ponto, os dois lotes foram combinados. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 400 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 200 ml_), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob vácuo para produzir o produto como uma goma vermelha. Rendimento: 600 g, 1,5 mol, 87%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,43-4,33 (m, 1H), 3,96-3,74 (m, 2H), 3,91 (dd, J= 10,3, 4,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,0, 9,8 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,47 (dd, metade do padrão ABX, J = 15,8, 2,8 Hz, 1H), 2,13 (dd, metade do padrão ABX, J = 15,7, 8,9 Hz, 1H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H,
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128/244 assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-bromo- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato (C35).
[00256] Carbonato de potássio (119 g, 861 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de C34 (230 g, 573 mmol) em metanol (1,5 L), e a mistura de reação foi agitada a 10G a 15G duran te 16 horas. A mistura de reação crua foi combinada com as misturas de reação cruas de duas reações similares usando C34 (350 g, 873 mmol; e 20 g, 50 mmol) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o óleo vermelho resultante foi recristalizado a partir de éter de petróleo (150 ml_) a 0G para fornecer um sólido amarelo claro (360 g). Isto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (Eluente: diclorometano), e o material purificado foi recristalizado a partir de éter de petróleo (120 ml_) e lavado com éter de petróleo (3 x 40 ml_) para produzir o produto como um sólido branco (180 g). Os líquidos mãe de recristalização foram concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo). O material resultante foi recristalizado a partir de éter de petróleo (100 ml_) e lavado com éter de petróleo (3 x 40 ml_), produzindo produto adicional como um sólido branco (95 g). Rendimento combinado: 275 g, 0,859 mol, 57%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 4,71-4,63 (m, 1H), 4,12 (dd, J= 10,4, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J= 10,5, 3,8 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H),
3,3-3,15 (m, 2H), 2,41 (dd, J= 14,3, 7,3 Hz, 1H), 2,10 (dd, J= 14,0, 4,0 Hz, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,65 (br ddd, metade do padrão ABXY, J = 13, 10, 4 Hz, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de terc-butil 3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-oxa8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C36).
[00257] Uma mistura de C35 (3,39 g, 10,6 mmol), 4-(trifluorometil)1 H-pirazol (1,20 g, 8,82 mmol), e carbonato de césio (8,62 g, 26,5 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml_) foi agitada a 80 G durante 2 horas,
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129/244 após o que foi dividida entre acetato de etila (50 ml_) e água (50 ml_). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (3 x 50 ml_), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido branco. Rendimento: 2,90 g, 7,73 mmol, 88%. LCMS m/z 320,0 [(M - 2metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,23 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0,
6.5 Hz, 1H), 4,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 3,72-3,60 (br m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,36 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,5 Hz, 1H), 2,24 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6,
5.5 Hz, 1H), 1,84-1,64 (m, 3H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de 3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C37).
[00258] Ácido trifluoroacético (4 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C36 (2,90 g, 7,73 mmol) em diclorometano (16 ml_). A mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 2 horas, após o que foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 276,0 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 3-[4- (trifluorometil)-1H - pirazol-1 - II]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (C38).
[00259] Conversão de C37 para C38 foi realizada usando o método descrito para síntese da mistura de C13 e C14 de C12 em Exemplos 3 e 4. O produto foi isolado como uma goma incolor, que continha algum acetato de etila. Produção de mistura diastereomérica durante 2 etapas, corrigida para solvente: 3,20 g, 5,80 mmol, 75%. 1H RMN (400 MHz,
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CDCI3) δ 7,78 (s, 1 Η), 7,73 (s, 1 Η), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,54-5,43 (br m, 1H), 5,03-4,93 (br m, 1H), 4,51 (AB quarteto, dubleto a montante é amplo, Jab = 11,5 Hz, AVab= 28 Hz, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,91-3,65 (m, 4H), 3,81 (br s, 3H), 3,45-3,29 (br m, 2H), 2,41-2,16 (m, 2H), 1,91-1,52 (m, 4H).
Etapa 6. Isolação de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-
2-il 3-[4-(trifluorometil)- 1H-pirazol- 1-il]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 (C39) e (2RJ-1,1,1-trifluoro- 3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[4-(trifluorometil)- IH-pirazol- 1-il]- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST2 (C40).
[00260] Separação de C38 (da etapa anterior; 2,0 g, 3,6 mmol) em seus diastereômeros de componente foi realizada por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 65:35 dde ióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O primeiro diastereômero de eluição foi C39, obtido como um óleo amarelo. Rendimento: 830 mg, 1,51 mmol, 42%. LCMS m/z574,0 [M+Na+].
[00261] O segundo diastereômero de eluição foi C40, também isolado como um óleo amarelo. Rendimento: 920 mg, 1,67 mmol, 46%. LCMS m/z 574,1 [M+Na+].
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4(trifluorometil)- 1H-pirazol- 1-il]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C39, DIAST 1] (8).
[00262] Ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicionado a uma solução de C39 (830 mg, 1,51 mmol) em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 30 Ό d urante 2 horas, após o que foi lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (2x3 mL) e concentrada sob vácuo. HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 51% a 71% de B) produziu
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131/244 o produto como uma goma amarela. Rendimento: 248 mg, 0,575 mmol, 38%. LCMS m/z 432,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s,
IH) , 7,73 (s, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,24 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0, 6,5 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,04-
3,97 (m, 1H), 3,93-3,76 (m, 3H), 3,48-3,28 (m, 2H), 2,36 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,28 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,8, 5,3 Hz, 1H), 1,93-1,84 (br m, 1H), 1,83-1,5 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Etapa 8. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[4(trifluorometil)- IH-pirazoí 1-il]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C40, DIAST 2] (9).
[00263] Conversão de C40 para 0 produto foi realizada usando 0 método utilizado para síntese de 8 de C39. O produto foi obtido como uma goma incolor. Rendimento: 356 mg, 0,825 mmol, 49%. LCMS m/z 432,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,24 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0, 6,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 3,93-3,76 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,36 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,5 Hz, 1H), 2,28 (br dd, metade do padrão ABX, J = 13,8, 5,3 Hz, 1 H), 1,94-1,83 (br m, 1H), 1,83-1,5 (br m, 4H).
Exemplos 10 e 11 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3S)-3-(4- fluoro- IH-pirazol-1-
II) -1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (10) e (2R )-1,1,1Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-(4- fluoro- 1H-pirazol- 1-il)- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (11)
Br
C35
C41
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132/244
F
Figure BR112019014688A2_D0043
Figure BR112019014688A2_D0044
Figure BR112019014688A2_D0045
F F
Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C41).
[00264] A uma suspensão de 4-fluoro-1 H-pirazol (40 mg, 0,46 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado C35 (223 mg, 0,696 mmol), seguido por carbonato de césio (454 mg, 1,39 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80Ό durante 2 horas, após o que foi diluída com água (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o produto como um sólido branco. Rendimento: 133 mg, 0,409 mmol, 89%. LCMS m/z 269,9 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,17 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0, 6,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,71 3,57 (br m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,31 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,5 Hz, 1H), 2,19 (dd, metade do padrão ABX, J= 13,6, 5,0 Hz, 1H), 1,82-1,63 (m, 3H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3S)- 3- (4- fluoro-1H - pirazol-1 - il)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (C42) e (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)- 3- (4- fluoro-1H - pirazol-1 - il)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8
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133/244 carboxilato (C43).
[00265] Ácido trifluoroacético (3 ml_) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de C41 (273 mg, 0,839 mmol) em diclorometano (10 ml_). A mistura de reação foi agitada a 20 O durante 2 horas, após o que foi concentrada sob vácuo. O material resultante foi dissolvido em acetonitrila (5 ml_), resfriado para 0 Ό, e lentame nte tratado com C2 (solução de reação em acetonitrila, contendo 1,01 mmol), seguido por trietilamina (679 mg, 6,71 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20Ό durante 16 horas, após o que foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo), fornecendo uma mistura de C42 e C43 como uma goma amarela. Produção de mistura diastereomérica: 269 mg, 0,536 mmol, 64%. LCMS m/z 524,0 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (br d, J = 8 Hz, 2H), 5,53-5,43 (br m, 1H), 4,91 4,81 (br m, 1H), 4,51 (AB quarteto, dubleto a montante é amplo, Jab = 12 Hz, Δ\Λαβ= 29 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,90-3,65 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,43-3,31 (br m, 2H), 2,35-2,13 (m, 2H), 1,88-1,5 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
[00266] Os diastereômeros de componente foram separados usando cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:2 de dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi C42, obtido como uma goma incolor. Rendimento: 110 mg, 0,219 mmol, 41% para a separação. LCMS m/z 524,1 [M+Na+]. O diastereômero de segunda eluição foi C43, também isolado como uma goma incolor. Rendimento: 116 mg, 0,231 mmol, 43% para a separação. LCMS m/z 524,1 [M+Na+]. As estereoquímicas absolutas indicadas de C42 e C43 foram atribuídas sobre a base da determinação de estrutura de raio X de cristal único realizada sobre 0 produto derivado 11 (veja
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134/244 abaixo).
Etapa 3. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3S)-3-(4fluoro- 1H-pirazol- 1-il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (10). [00267] Ácido trifluoroacético (3 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C42 (110 mg, 0,219 mmol) em diclorometano (10 ml_), e a mistura de reação foi agitada a 20 Ό durante 1 hor a. Ela foi em seguida diluída com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e extraída com diclorometano (15 ml_) e acetato de etila (2 x 20 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificação foi efetuada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 26% a 46% de B), fornecendo o produto como uma goma incolor. Rendimento:
36,4 mg, 95,4 pmol, 44%. LCMS m/z382,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,923,73 (m, 3H), 3,48-3,28 (m, 2H), 2,31 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H), 2,24 (dd, metade do padrão ABX, J= 13,7, 5,1 Hz, 1H), 1,91-1,54 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Etapa 4. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R )-3-(4fluoro- 1H-pirazol- 1-il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (11). [00268] Conversão de C43 para 0 produto foi realizada usando 0 método utilizado para a síntese de 10 de C42. O produto foi isolado como um sólido branco. Rendimento: 40,7 mg, 0,107 mmol, 46%. LCMS m/z382,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,19 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 6,3 Hz, 1H), 4,15 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 4,00 (br dd, metade do padrão ABX, J= 12,4,3,1 Hz, 1H), 3,91-3,74 (br m, 3H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,52-2,36
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135/244 (v br s, 1H), 2,31 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H), 2,28-2,20 (br m, 1H), 1,91-1,53 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
[00269] Uma amostra de 11 foi cristalizada de acetato de etila / pentano por meio de difusão de vapor e usada para determinar a configuração absoluta por meio de cristalografia de raio X:
Determinação Estrutural de Raio X de Cristal Único de 11 Análise de Raio X de Cristal Único [00270] Coleção de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.
[00271] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando pacote de software SHELX no grupo de espaço de classe ortorrômbica P2i2i2i. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópicos.
[00272] Os átomos de hidrogênio localizados sobre oxigênio foram encontrados do mapa de diferença Fourier e refinados com distâncias contidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados montar sobre seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópicos para todos os átomos de hidrogênio.
[00273] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Assumindo que a amostra submetida é enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade de que a estrutura seja corretamente atribuída é de 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como -0,04 com um esc/de 0,005.
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136/244 [00274] O índice R final foi 4,2%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma falta ou densidade de elétron deslocada.
[00275] Cristal pertinente, coleção de dados, e informação de refinamento são sumarizados na Tabela 6. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 7-9.
Software e Referências
SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabela 6. Dados de cristal e refinamento de estrutura para 11.
Fórmula empírica C15H19F4N3O4
Peso de fórmula 381,33
Temperatura 296(2) K
Comprimento de onda 1,54178 Á
Sistema de cristal Ortorrômbico
Grupo de espaço P2i2i2i
Dimensões de células unitárias a = 6,3960(18) Á a = 90°
b = 8,117(2) Á /3 = 90°
c= 32,957(9) Á /=90°
Volume 1711,0(8) Á3
Z 4
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137/244
Densidade (calculada)
Coeficiente de absorção
F(000)
Tamanho de cristal
Faixa Teta para coleção de dados
Faixas de índice
Reflexões coletadas
1,480 Mg/m3
1,189 mm-1
792
0,460 x 0,260 x 0,200 mm3
2,681 a 70,547°
-6<=/?<=7, -9<=k<=9, -40<=/<=40
57846
Reflexões independentes Completude para Teta = 67,679 Correção de absorção
Método de refinamento
3264 [Rint = 0,1126]
99,6%
Empírica
Quadrados mínimos de matriz
Dados / restrições / parâmetros
Goodness-of-fit on F2 índices R finais [/>2o(/)] índices R (todos os dados) Parâmetro de estrutura absoluta completa sobre F2
3264 / 1 /239
1,113
F?1 = 0,0421, wR2 = 0,1026
F?1 = 0,0428, wR2 = 0,1033
-0,06(5)
Coeficiente de extinção 0,053(3)
Maior diferença entre o pico e a base 0,253 e -0,373 e.Á’3
Tabela 7. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros equivalentes de deslocamentos isotrópicos (Á2 x 103) para 11. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor de UIJ ortogonalizado.
X y z U(eq)
F(1) 6134(4) 11893(3) 4343(1) 96(1)
F(2) 3255(4) -114(3) 2304(1) 97(1)
F(3) 213(4) -538(4) 2540(1) 100(1)
F(4) 2359(4) -2513(3) 2480(1) 99(1)
N(1) 2128(4) 10013(3) 4908(1) 58(1)
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138/244
N(2) 2418(3) 8982(3) 4593(1) 48(1)
N(3) 786(4) 3029(3) 3396(1) 50(1)
0(1) 637(3) 6907(2) 3856(1) 48(1)
0(2) -313(3) 382(2) 3414(1) 55(1)
0(3) 2712(3) 1045(2) 3102(1) 53(1)
0(4) 5870(3) -1140(4) 3446(1) 86(1)
0(1) 3501(5) 11229(4) 4846(1) 60(1)
0(2) 4599(5) 10944(4) 4496(1) 58(1)
0(3) 3902(4) 9510(4) 4335(1) 58(1)
0(4) 1047(4) 7551(3) 4545(1) 50(1)
0(5) -388(4) 7754(3) 4178(1) 53(1)
0(6) 1507(4) 5422(3) 4031(1) 43(1)
0(7) 2256(5) 5967(3) 4453(1) 56(1)
0(8) -199(4) 4096(3) 4056(1) 46(1)
0(9) -962(4) 3618(3) 3639(1) 50(1)
0(10) 2454(5) 4252(3) 3341(1) 58(1)
0(11) 3244(4) 4848(3) 3750(1) 52(1)
0(12) 948(4) 1417(3) 3315(1) 43(1)
0(13) 3012(4) -654(3) 3005(1) 45(1)
0(14) 2178(5) -951(3) 2582(1) 59(1)
0(15) 5313(4) -1042(4) 3035(1) 57(1)
Tabela 8. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos Π para 1
F(1)-C(2)
F(2)-C(14)
F(3)-C(14)
F(4)-C(14)
N(1)-C(1)
N(1)-N(2)
1,346(3)
1,333(4)
1,308(4)
1,317(3)
1,336(4)
1,347(3)
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139/244
N(2)-C(3) 1,342(3)
N(2)-C(4) 1,464(3)
N(3)-C(12) 1,340(3)
N(3)-C(9) 1,456(3)
N(3)-C(10) 1,468(3)
O(1)-C(5) 1,423(3)
O(1)-C(6) 1,447(3)
O(2)-C(12) 1,209(3)
O(3)-C(12) 1,362(3)
O(3)-C(13) 1,429(3)
O(4)-C(15) 1,403(4)
O(4)-H(4X) 0,97(2)
C(1)-C(2) 1,373(4)
C(1)-H(1) 0,9300
C(2)-C(3) 1,354(4)
C(3)-H(3) 0,9300
C(4)-C(5) 1,527(4)
C(4)-C(7) 1,531(4)
C(4)-H(4A) 0,9800
C(5)-H(5A) 0,9700
C(5)-H(5B) 0,9700
C(6)-C(11) 1,518(3)
C(6)-C(8) 1,535(3)
C(6)-C(7) 1,537(3)
C(7)-H(7A) 0,9700
C(7)-H(7B) 0,9700
C(8)-C(9) 1,510(4)
C(8)-H(8A) 0,9700
C(8)-H(8B) 0,9700
C(9)-H(9A) 0,9700
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140/244
C(9)-H(9B) 0,9700
C(10)-C(11) 1,520(4)
C(10)-H(10A) 0,9700
C(10)-H(10B) 0,9700
C(11)-H(11 A) 0,9700
C(11)-H(11B) 0,9700
C(13)-C(15) 1,508(4)
C(13)-C(14) 1,513(4)
C(13)-H(13) 0,9800
C(15)-H(15A) 0,9700
C(15)-H(15B) 0,9700
C(1)-N(1)-N(2) 104,6(2)
C(3)-N(2)-N(1) 112,7(2)
C(3)-N(2)-C(4) 127,5(2)
N(1)-N(2)-C(4) 119,6(2)
C(12)-N(3)-C(9) 119,3(2)
C(12)-N(3)-C(10) 125,4(2)
C(9)-N(3)-C(10) 113,9(2)
C(5)-O(1)-C(6) 106,50(18)
C(12)-O(3)-C(13) 116,14(17)
C(15)-O(4)-H(4X) 109(3)
N(1 )-C(1 )-C(2) 109,8(2)
N(1)-C(1)-H(1) 125,1
C(2)-C(1)-H(1) 125,1
F(1)-C(2)-C(3) 125,9(3)
F(1)-C(2)-C(1) 126,3(3)
C(3)-C(2)-C(1) 107,8(3)
N(2)-C(3)-C(2) 105,2(2)
N(2)-C(3)-H(3) 127,4
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C(2)-C(3)-H(3) 127,4
N(2)-C(4)-C(5) 111,0(2)
N(2)-C(4)-C(7) 112,7(2)
C(5)-C(4)-C(7) 103,7(2)
N(2)-C(4)-H(4A) 109,7
C(5)-C(4)-H(4A) 109,7
C(7)-C(4)-H(4A) 109,7
O(1)-C(5)-C(4) 105,1(2)
O(1)-C(5)-H(5A) 110,7
C(4)-C(5)-H(5A) 110,7
O(1)-C(5)-H(5B) 110,7
C(4)-C(5)-H(5B) 110,7
H(5A)-C(5)-H(5B) 108,8
O(1)-C(6)-C(11) 107,20(19)
O(1)-C(6)-C(8) 109,42(19)
C(11 )-C(6)-C(8) 109,76(19)
O(1)-C(6)-C(7) 103,87(19)
C(11)-C(6)-C(7) 114,3(2)
C(8)-C(6)-C(7) 111,9(2)
C(4)-C(7)-C(6) 105,3(2)
C(4)-C(7)-H(7A) 110,7
C(6)-C(7)-H(7A) 110,7
C(4)-C(7)-H(7B) 110,7
C(6)-C(7)-H(7B) 110,7
H(7A)-C(7)-H(7B) 108,8
C(9)-C(8)-C(6) 111,1(2)
C(9)-C(8)-H(8A) 109,4
C(6)-C(8)-H(8A) 109,4
C(9)-C(8)-H(8B) 109,4
C(6)-C(8)-H(8B) 109,4
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H(8A)-C(8)-H(8B) 108,0
N(3)-C(9)-C(8) 109,7(2)
N(3)-C(9)-H(9A) 109,7
C(8)-C(9)-H(9A) 109,7
N(3)-C(9)-H(9B) 109,7
C(8)-C(9)-H(9B) 109,7
H(9A)-C(9)-H(9B) 108,2
N(3)-C(10)-C(11) 110,3(2)
N(3)-C(10)-H(10A) 109,6
C(11)-C(10)-H(10A) 109,6
N(3)-C(10)-H(10B) 109,6
C(11 )-C(10)-H(1 OB) 109,6
H(10A)-C(10)-H(10B) 108,1
C(6)-C(11 )-C(10) 113,3(2)
C(6)-C(11)-H(11 A) 108,9
C(10)-C(11)-H(11 A) 108,9
C(6)-C(11)-H(11B) 108,9
C(10)-C(11)-H(11B) 108,9
H(11 A)-C(11 )-H(11B) 107,7
O(2)-C(12)-N(3) 125,0(2)
O(2)-C(12)-0(3) 122,5(2)
N(3)-C(12)-0(3) 112,48(19)
0(3)-0(13)-0(15) 108,6(2)
0(3)-0(13)-0(14) 108,3(2)
0(15)-0(13)-0(14) 111,8(2)
0(3)-0(13)-H(13) 109,4
C(15)-0(13)-H(13) 109,4
C(14)-0(13)-H(13) 109,4
F(3)-C(14)-F(4) 107,7(3)
F(3)-C(14)-F(2) 107,0(3)
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F(4)-C(14)-F(2) 105,7(3)
F(3)-C(14)-C(13) 113,3(3)
F(4)-C(14)-C(13) 111,0(2)
F(2)-C(14)-C(13) 111,8(2)
O(4)-C(15)-C(13) 108,8(2)
O(4)-C(15)-H(15A) 109,9
C(13)-C(15)-H(15A) 109,9
O(4)-C(15)-H(15B) 109,9
C(13)-C(15)-H(15B) 109,9
H(15A)-C(15)-H(15B) 108,3
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 9. Parâmetros de deslocamento anisotrópicos (Á2 x 103) para 11. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: —2iT2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
F(1) 99(2) 105(2) 85(1) 14(1) 2(1) -59(1)
F(2) 130(2) 107(2) 54(1) 0(1) 10(1) -14(2)
F(3) 75(1) 145(2) 82(1) -25(1) -26(1) 33(1)
F(4) 124(2) 66(1) 106(2) -42(1) -28(1) 4(1)
N(1) 67(1) 63(1) 45(1) -16(1) 7(1) -7(1)
N(2) 53(1) 53(1) 39(1) -10(1) 6(1) -9(1)
N(3) 51(1) 45(1) 55(1) -10(1) 16(1) -12(1)
0(1) 53(1) 43(1) 47(1) 0(1) -5(1) 2(1)
0(2) 47(1) 49(1) 69(1) -3(1) 11(1) -15(1)
0(3) 55(1) 40(1) 63(1) -11(1) 22(1) -12(1)
0(4) 50(1) 144(2) 63(1) 20(1) -6(1) -33(1)
0(1) 76(2) 50(1) 56(1) -9(1) -7(1) -10(1)
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C(2) 58(2) 60(2) 55(1) 10(1) -6(1) -18(1)
C(3) 58(2) 70(2) 46(1) -9(1) 8(1) -14(1)
C(4) 49(1) 55(1) 45(1) -4(1) 3(1) -13(1)
C(5) 45(1) 50(1) 63(2) -11(1) -3(1) 2(1)
C(6) 42(1) 39(1) 48(1) 2(1) -3(1) -3(1)
C(7) 61(2) 52(1) 56(1) 2(1) -18(1) -5(1)
C(8) 46(1) 46(1) 48(1) -2(1) 8(1) -6(1)
C(9) 42(1) 52(1) 55(1) -9(1) 6(1) -7(1)
C(10) 65(2) 44(1) 64(2) -8(1) 26(1) -14(1)
C(11) 41(1) 40(1) 74(2) 0(1) 7(1) -7(1)
C(12) 39(1) 46(1) 42(1) -3(1) 3(1) -10(1)
C(13) 44(1) 39(1) 52(1) -5(1) 4(1) -7(1)
C(14) 62(2) 53(1) 61(2) -10(1) -5(1) 2(1)
C(15) 47(1) 66(2) 58(1) -4(1) 4(1) -5(1)
Exemplos 12 e 13 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-(3-cianofenil)- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (12) e (2R)-1,1,1-Trifluoro-3hidroxipropan-2- il (3S)- 3- (3- cianofenil)- 1-oxa- 8- azaespiro[4,5]decano8-carboxilato (13)
Figure BR112019014688A2_D0046
cf3cooh
F
Figure BR112019014688A2_D0047
C44 o cf3
ΛθΑ^ΟΡΜΒ
C45
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Figure BR112019014688A2_D0048
Figure BR112019014688A2_D0049
Figure BR112019014688A2_D0050
Etapa 1. Síntese de 3-bromo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C44).
[00276] Ácido trifluoroacético (100 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0Ό de C35 (25,0 g, 78,1 mmol) em diclorometano (400 mL). Após a mistura de reação ser agitada a 13 Ό d urante 15 horas, ela foi concentrada sob vácuo para produzir o produto como um óleo marrom (30 g). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,63-4,55 (m, 1H),
4,20 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 4,04 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,3-3,21 (m, 4H), 2,50 (dd, metade do padrão ABX, J= 14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,97 (ddd, J =
14, 10, 6,5 Hz, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H).
Etapa 2. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 3-bromo- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C45).
[00277] Trietilamina (39,5 g, 390 mmol) foi adicionada a uma solução a 15Ό de C44 (da etapa anterior; 78,1 mmol) em acetonitrila (400 mL). A solução resultante foi agitada a 15 Ό duran te 1 hora, após 0 que foi resfriada para 0Ό e tratada com C2 [solução de reação em acetonitrila (400 mL) contendo 85,9 mmol]. Após a mistura de reação ser agitada a 13Ό durante 15 horas, ela foi concentrada sob vácuo e purificada duas vezes por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 5% a 9% de acetato de etila em éter de petróleo). Uma
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146/244 purificação cromatográfica final sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 9% de acetato de etila em éter de petróleo) produziu o produto como uma goma incolor. Rendimento: 20,3 g, 40,9 mmol, 52% durante 2 etapas. LCMS m/z 519,8 (padrão de isótopo de bromo observado) [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
5,54-5,43 (m, 1H), 4,51 (AB quarteto, dubleto a montante é amplificado, Jab=11,7 Hz, AVab=29,1 Hz, 2H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 10,4, 5,3 Hz, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,91-3,63 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,44-
3,27 (m, 2H), 2,42-2,25 (m, 1H), 2,24-2,08 (m, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H),
1,81-1,47 (m, 3H).
Etapa 3. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)- 3- (3- cianofenil)- 1-oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C46) e (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il (3S)-3-(3cianofenil)-1 -oxa- 8-azaespiro[4,5]decano- 8-carboxilato (C47).
[00278] Bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução a 1 M em tetrahidrofurano; 1,81 mL, 1,81 mmol) foi adicionada a uma mistura de C45 (450 mg, 0,907 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (266 mg, 1,81 mmol), frans-2-aminociclo-hexanol (20,9 mg, 0,181 mmol), e iodeto de níquel (56,7 mg, 0,181 mmol) em 2-propanol (seca sobre peneiras moleculares; 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 60 Ό durante 14 horas, após 0 que foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e 0 resíduo foi purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo), produzindo uma mistura de C46 e C47 como um óleo incolor. Produção de mistura diastereomérica: 320 mg, 0,617 mmol, 68%.
[00279] Este material foi separado em seus diastereômeros de componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:1 de dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi C46, que foi isolado como um óleo
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147/244 amarelo claro. Rendimento: 154 mg, 0,297 mmol, 48% para a separação. LCMS m/z541,1 [M+Na+].
[00280] O segundo diastereômero de eluição foi C47, também obtido como um óleo amarelo claro. Rendimento: 138 mg, 0,266 mmol, 43% para a separação. LCMS m/z 541,1 [M+Na+]. As estereoquímicas absolutas indicadas de C46 e C47 foram atribuídas sobre a base da determinação de estrutura de raio X de cristal único realizada sobre o produto derivado 13 (veja abaixo).
Etapa 4. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R )-3-(3cianofenil)- 1-oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (12).
[00281] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a 10Ό de C46 (154 mg, 0,297 mmol) em diclorometano (4 mL), e a mistura de reação foi agitada a 30 Ό durante 1 hor a. Ela foi em seguida lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (2x3 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 53% a 73% de B) produziu o produto como uma goma amarela. Rendimento:
59,7 mg, 0,150 mmol, 50%. LCMS m/z 399,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56-7,52 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 5,32-5,21 (br m, 1H), 4,25 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 4H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,48-3,29 (m, 2H), 2,50-2,35 (br s, 1H), 2,30 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,70-1,6 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3S)-3-(3cianofenil)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (13).
[00282] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a 30Ό de C47 (138 mg, 0,266 mmol) em diclorometano (4 mL), e a mistura de reação foi agitada a 30Ό durante 1,5 ho ras. Ela foi em seguida lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada
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148/244 (2x3 ml_) e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 53% a 73% de B) produziu o produto como uma goma branca. Rendimento: 58,6 mg, 0,147 mmol, 55%. LCMS m/z 399,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56-7,52 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 5,32-5,21 (br m, 1H), 4,25 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,94-3,76 (m, 4H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,50-2,35 (br s, 1H), 2,30 (br dd, J = 12,1, 8,6 Hz, 1H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,70-
1,55 (m, 1H, assumido; em grande parte obscurecido por pico de água). Uma amostra de 13 foi cristalizada de clorofórmio por meio de difusão de vapor e usada para determinar a configuração absoluta por meio de cristalografia de raio-X:
Determinação Estrutural de Raio X de Cristal Único de 13 Análise de Raio X de Cristal Único [00283] Coleção de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.
[00284] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando pacote de software SHELX no grupo de espaço de classe monoclínica P2i. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópicos.
[00285] Os átomos de hidrogênio localizados sobre oxigênio foram encontrados do mapa de diferença Fourier e refinados com distâncias contidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados montar sobre seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópicos para todos os átomos de hidrogênio.
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149/244 [00286] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Assumindo que a amostra submetida é enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade de que a estrutura seja corretamente atribuída é de 1,000. O parâmetro Hooft é reportado como 0,01 com um esc/de 0,009.
O índice R final foi 4,4%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma falta ou densidade de elétron deslocada.
[00287] Cristal pertinente, coleção de dados e informação de refinamento são sumarizados na Tabela 10. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 11 - 13.
Software e Referências
SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabela 10. Dados de cristal e refinamento de estrutura para 13.
Fórmula empírica
Peso de fórmula
Temperatura
Comprimento de onda
C19H21F3N2O4
398,38
296(2) K
1,54178 Á
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Sistema de cristal Monoclínica
Grupo de espaço P2i
Dimensões de células unitárias a = 5,7877(3) Á α = 90° b = 8,6611 (4) Á /3 = 94,000(3)° c= 19,3480(9) Á y=90°
Volume 967,51(8) Á3
Z 2
Densidade (calculada) 1,367 Mg/m3
Coeficiente de absorção 0,988 mm-1
F(000) 416
Tamanho de cristal 0,480 x 0,300 x 0,080 mm3
Faixa Teta para coleção de dados 4,582 a 70,530°
Faixas de índice -7c =/?<=7, -10<=k<=10, -23<=/<=23
Reflexões coletadas 27143
Reflexões independentes 3684 [Rint= 0,0687]
Completude para Teta = 67,679° 99,9%
Correção de absorção Empírica
Método de refinamento Quadrados mínimos de matriz completa sobre F2
Dados / restrições / parâmetros 3684 /2/256
Goodness-of-fit on F2 1,074
índices R finais [/>2σ(/)] F?1 = 0,0442, wR2 = 0,0865
índices R (todos os dados) F?1 = 0,0671, wR2 = 0,0959
Parâmetro de estrutura absoluta 0,01(10)
Coeficiente de extinção n/a
Maior diferença entre o pico e a base 0,167 e-0,152 e.Á'3
Tabela 11. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros equivalentes de deslocamento isotrópicos (Á2 x 103) para 13. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor de Uij ortogonalizado.
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X y z U(eq)
F(1) 10539(6) 91(6) 5163(2) 135(1)
F(2) 8307(7) -1740(4) 5403(2) 127(1)
F(3) 7183(6) 538(4) 5460(1) 118(1)
N(1) 10121(9) 10767(8) -357(2) 129(2)
N(2) 8258(5) 2468(3) 3146(1) 51(1)
0(1) 5682(4) 4904(3) 1949(1) 62(1)
0(2) 10239(4) 228(3) 3326(1) 65(1)
0(3) 7593(5) 998(3) 4056(1) 67(1)
0(4) 4385(6) -1267(5) 3576(2) 118(2)
0(1) 4069(7) 10231(5) 1563(2) 67(1)
0(2) 4076(9) 11546(5) 1169(3) 83(1)
0(3) 5638(9) 11721(5) 676(2) 81(1)
0(4) 7226(7) 10548(5) 583(2) 65(1)
0(5) 8862(9) 10684(7) 62(2) 88(2)
0(6) 7216(7) 9219(5) 979(2) 58(1)
0(7) 5652(6) 9044(4) 1483(2) 50(1)
0(8) 5600(6) 7598(4) 1912(2) 52(1)
0(9) 4987(6) 6138(4) 1508(2) 55(1)
0(10) 7529(6) 5392(4) 2442(2) 49(1)
0(11) 7894(7) 7115(4) 2284(2) 60(1)
0(12) 9625(7) 4410(5) 2343(2) 62(1)
0(13) 9230(7) 2719(4) 2476(2) 58(1)
0(14) 6233(7) 3407(4) 3278(2) 65(1)
0(15) 6717(7) 5103(4) 3160(2) 64(1)
0(16) 8798(6) 1163(4) 3485(2) 49(1)
0(17) 7500(7) -496(4) 4351(2) 58(1)
0(18) 8373(8) -388(5) 5094(2) 74(1)
0(19) 5035(8) -1051(6) 4279(3) 88(1)
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Tabela 12. Comprimentos de ligação [A] e ângulos [‘j para 13.
F(1)-C(18) F(2)-C(18) F(3)-C(18) N(1)-C(5) N(2)-C(16) N(2)-C(14) N(2)-C(13) O(1)-C(9) O(1)-C(10) O(2)-C(16) O(3)-C(16) O(3)-C(17) O(4)-C(19) O(4)-H(4X) C(1)-C(2) C(1)-C(7) C(1)-H(1) C(2)-C(3) C(2)-H(2) C(3)-C(4) C(3)-H(3) C(4)-C(6) C(4)-C(5) C(6)-C(7) C(6)-H(6) C(7)-C(8) C(8)-C(9) 1,318(5) 1,317(5) 1,299(5) 1,131(6) 1,333(4) 1,464(4) 1,464(4) 1,409(4) 1,445(4) 1,217(4) 1,354(4) 1,417(4) 1,398(6) 0,97(3) 1,371(6) 1,393(5) 0,9300 1,369(7) 0,9300 1,390(6) 0,9300 1,383(5) 1,434(6) 1,385(5) 0,9300 1,504(5) 1,516(5)
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C(8)-C(11) C(8)-H(8) C(9)-H(9A) C(9)-H(9B) C(10)-C(12) C(10)-C(15) C(10)-C(11) C(11)-H(11 A) C(11)-H(11B) C(12)-C(13) C(12)-H(12A) C(12)-H(12B) C(13)-H(13A) C(13)-H(13B) C(14)-C(15) C(14)-H(14A) C(14)-H(14B) C(15)-H(15A) C(15)-H(15B) C(17)-C(18) C(17)-C(19) C(17)-H(17) C(19)-H(19A) C(19)-H(19B) 1,524(5) 0,9800 0,9700 0,9700 1,505(5) 1,518(5) 1,540(5) 0,9700 0,9700 1,507(6) 0,9700 0,9700 0,9700 0,9700 1,515(5) 0,9700 0,9700 0,9700 0,9700 1,493(6) 1,503(6) 0,9800 0,9700 0,9700
C(16)-N(2)-C(14) C(16)-N(2)-C(13) C(14)-N(2)-C(13) C(9)-O(1 )-C(10) C(16)-O(3)-C(17) 123,3(3) 118,0(3) 115,7(3) 110,1(3) 117,5(3)
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 167/272
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C(19)-O(4)-H(4X) 108(3)
C(2)-C(1)-C(7) 121,6(4)
C(2)-C(1)-H(1) 119,2
C(7)-C(1)-H(1) 119,2
C(3)-C(2)-C(1) 120,5(4)
C(3)-C(2)-H(2) 119,7
C(1)-C(2)-H(2) 119,7
C(2)-C(3)-C(4) 119,0(4)
C(2)-C(3)-H(3) 120,5
C(4)-C(3)-H(3) 120,5
C(6)-C(4)-C(3) 120,5(4)
C(6)-C(4)-C(5) 119,1(4)
C(3)-C(4)-C(5) 120,4(4)
N(1)-C(5)-C(4) 178,3(6)
C(4)-C(6)-C(7) 120,6(4)
C(4)-C(6)-H(6) 119,7
C(7)-C(6)-H(6) 119,7
C(6)-C(7)-C(1) 117,8(3)
C(6)-C(7)-C(8) 121,3(3)
C(1)-C(7)-C(8) 120,9(3)
C(7)-C(8)-C(9) 115,0(3)
C(7)-C(8)-C(11) 116,1(3)
C(9)-C(8)-C(11) 100,3(3)
C(7)-C(8)-H(8) 108,3
C(9)-C(8)-H(8) 108,3
C(11)-C(8)-H(8) 108,3
O(1)-C(9)-C(8) 105,9(3)
O(1)-C(9)-H(9A) 110,6
C(8)-C(9)-H(9A) 110,6
O(1)-C(9)-H(9B) 110,6
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C(8)-C(9)-H(9B) 110,6
H(9A)-C(9)-H(9B) 108,7
0(1)-0(10)-0(12) 108,5(3)
0(1)-0(10)-0(15) 107,1(3)
0(12)-0(10)-0(15) 109,0(3)
O(1)-C(10)-C(11) 105,0(3)
C(12)-C(10)-C(11) 113,6(3)
C(15)-C(10)-C(11) 113,3(3)
0(8)-0(11)-0(10) 103,4(3)
C(8)-C(11)-H(11 A)111,1
C(10)-C(11)-H(11 A)111,1
0(8)-0(11 )-H(11B)111,1
0(10)-0(11 )-H(11B)111,1
H(11 A)-C(11)-H(11B)109,0
0(13)-0(12)-0(10) 113,2(3)
0(13)-0(12)-1-1(12A)108,9
0(10)-0(12)-1-1(12A)108,9
0(13)-0(12)-1-1(12B)108,9
0(10)-0(12)-1-1(12B)108,9
H(12A)-C(12)-H(12B)107,7
N(2)-C(13)-0(12) 111,6(3)
N(2)-C(13)-H(13A)109,3
0(12)-0(13)-H(13A)109,3
N(2)-C(13)-H(13B)109,3
0(12)-0(13)-H(13B)109,3
H(13A)-C(13)-H(13B)108,0
N(2)-C(14)-0(15) 110,7(3)
N(2)-C(14)-H(14A)109,5
0(15)-0(14)-H(14A)109,5
N(2)-C(14)-H(14B)109,5
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 169/272
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C(15)-C(14)-H(14B) 109,5
H(14A)-C(14)-H(14B) 108,1
C(14)-0(15)-C(10) 111,7(3)
C(14)-C(15)-H(15A) 109,3
C(10)-C(15)-H(15A) 109,3
C(14)-C(15)-H(15B) 109,3
C(10)-C(15)-H(15B) 109,3
H(15A)-C(15)-H(15B) 107,9
O(2)-C(16)-N(2) 125,5(3)
0(2)-0(16)-0(3) 122,5(3)
N(2)-C(16)-0(3) 112,0(3)
0(3)-0(17)-0(18) 108,1(3)
0(3)-0(17)-0(19) 108,5(3)
0(18)-0(17)-0(19) 111,4(4)
0(3)-0(17)-H(17) 109,6
C(18)-0(17)-H(17) 109,6
C(19)-0(17)-H(17) 109,6
F(3)-C(18)-F(2) 105,5(4)
F(3)-C(18)-F(1) 106,7(5)
F(2)-C(18)-F(1) 106,9(4)
F(3)-C(18)-0(17) 114,1(4)
F(2)-C(18)-0(17) 111,3(4)
F(1)-C(18)-0(17) 111,9(4)
0(4)-0(19)-0(17) 108,8(4)
0(4)-0(19)-H(19A) 109,9
C(17)-0(19)-H(19A) 109,9
0(4)-0(19)-H(19B) 109,9
C(17)-C(19)-H(19B) 109,9
H(19A)-C(19)-H(19B) 108,3
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes.
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Tabela 13. Parâmetros de deslocamento anisotrópicos (Á2 x 103) para 13. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: —2iT2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
F(1) 100(2) 219(4) 84(2) -7(2) -8(2) -16(3)
F(2) 182(3) 101(2) 97(2) 47(2) 2(2) 44(2)
F(3) 171(3) 116(2) 70(2) -7(2) 24(2) 57(2)
N(1) 110(3) 198(6) 80(3) 42(3) 8(3) -45(4)
N(2) 55(2) 46(2) 54(2) 7(1) 15(1) 11(2)
0(1) 68(2) 45(1) 70(2) 8(1) -14(1) -9(1)
0(2) 62(2) 58(2) 76(2) 6(1) 13(1) 22(1)
0(3) 102(2) 42(1) 60(2) 11(1) 27(1) 18(1)
0(4) 93(2) 141(4) 117(3) -46(3) -24(2) 49(2)
0(1) 74(3) 53(2) 73(3) -1(2) 8(2) 10(2)
0(2) 108(4) 52(3) 88(3) 4(2) 0(3) 16(3)
0(3) 109(4) 55(3) 75(3) 20(2) -22(3) -13(3)
0(4) 71(3) 68(3) 54(2) 14(2) -5(2) -18(2)
0(5) 84(3) 120(4) 61(3) 32(3) -5(2) -32(3)
0(6) 61(2) 58(2) 58(2) 9(2) 9(2) 0(2)
0(7) 53(2) 44(2) 54(2) 0(2) 7(2) 3(2)
0(8) 57(2) 49(2) 52(2) 3(2) 16(2) 4(2)
0(9) 52(2) 56(2) 58(2) 8(2) 2(2) -2(2)
0(10) 48(2) 49(2) 51(2) 4(2) 0(2) -2(2)
0(11) 75(3) 47(2) 56(2) 5(2) -5(2) -9(2)
0(12) 52(2) 65(2) 71(2) 14(2) 16(2) 0(2)
0(13) 57(2) 60(2) 60(2) 6(2) 20(2) 14(2)
0(14) 67(3) 57(2) 74(3) 18(2) 30(2) 21(2)
0(15) 83(3) 53(2) 57(2) 7(2) 14(2) 17(2)
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C(16) 55(2) 42(2) 51(2) -3(2) 4(2) 2(2)
C(17) 68(2) 43(2) 63(2) 10(2) 10(2) 13(2)
C(18) 80(3) 73(3) 70(3) 13(2) 10(2) 19(3)
C(19) 83(3) 78(3) 104(4) 7(3) 11(3) 3(3)
Exemplos 14 e 15 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1 [A partir de C54, DIAST 1] (14) e (2R)-1,1,1-Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2- il]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato,
DIAST 2 [A partir de C55, DIAST 2] (15)
Figure BR112019014688A2_D0051
r
Figure BR112019014688A2_D0052
o çf3
^..A^AS-opmb oj i c53
Figure BR112019014688A2_D0053
OPMB
DÍA5T 1
C54
ÇFDiAST 2
C55
CFaCOOH
Figure BR112019014688A2_D0054
o cf3 N-_/ [a partir de C55.
z, DAST 2}
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Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-1-oxa-8azaespiro[4,5]dec- 3- eno- 8- carboxilato (C48).
[00288] Bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em tetrahidrofurano; 58,8 ml_, 58,8 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução a -70Ό de terc-butil 3-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato (10,0 g, 39,2 mmol) em tetra-hidrofurano (250 ml_). Após a mistura de reação ser agitada a -70Ό durante 30 mi nutos, uma solução de 1,1,1-trifluoro-A/-fenil-A/-[(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida (18,2 g, 50,9 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml_) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi em seguida aquecida para 20Ό e agitada durante 1 hora, após o que foi interrompida bruscamente, por meio de adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 ml_), e diluída com água (300 ml_). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel repetida (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo), seguida por purificações cromatográficas finais sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 2% de acetato de etila em éter de petróleo, seguidos por 100% de acetato de etila) produziu o produto como um sólido branco. Rendimento: 12,2 g, 31,5 mmol, 80%. LCMS m/z 332,0 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,75 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,84-3,69 (br m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato (C49).
[00289] Este experimento foi realizado em em dois lotes idênticos. A uma solução de C48 (2,45 g, 6,32 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (1,69 g, 6,65 mmol), acetato de potássio (1,86 g, 19,0 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (463 mg, 0,633 mmol), e
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1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (351 mg, 0,633 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80Ό durante 16 horas, após o que foi combinada com um segundo lote e diluída com acetato de etila (100 ml_). Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, diluído com heptano (150 ml_), e agitado a 75Ό durante 50 minutos. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até 1/3 do heptano adicionado restar. Após resfriamento para 0Ό, um sólido amarelo precipitou-se; isto foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A goma resultante foi tratada com éter de petróleo (5 ml_) e resfriada em um banho de gelo. O produto, que lentamente precipitou-se, foi isolado por meio de filtração como um sólido amarelo. Rendimento combinado: 2,38 g, 6,52 mmol, 52%. LCMS m/z 310,1 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,39 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,81-3,66 (br m, 2H), 3,34-3,24 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,47 (s, 9H), 1,29 (s, 12H).
Etapa 3. Síntese de terc-butil 3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8azaespiro[4,5]dec- 3- eno- 8- carboxilato (C50).
[00290] A uma solução de C49 (370 mg, 1,01 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (203 mg, 1,12 mmol), fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (63,0 mg, 86,1 pmol), e água (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 Ό durante 16 horas, após 0 que foi combinada com uma mistura de reação similar derivada de C49 (30 mg, 82 pmol), concentrada sob vácuo, e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 0 produto como um sólido amarelo. Rendimento combinado: 280 mg, 0,728 mmol, 67%. LCMS m/z 328,9 [(M - 2-metilprop-1 -eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (dd, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57
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161/244 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,90-3,74 (br m, 2H), 3,39-
3,27 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de terc-butil 3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C51).
[00291] Uma mistura de C50 (280 mg, 0,728 mmol) e paládio sobre carbono (10%; 155 mg) em metanol (10 ml_) foi agitada durante 2 horas a 28Ό sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o produto como uma goma amarela. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z330,9 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+.
Etapa 5. Síntese de 3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C52).
[00292] Ácido trifluoroacético (2 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C51 (da etapa anterior; 0,728 mmol) em diclorometano (8 ml_). A mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 1 ho ra, após o que foi concentrada sob vácuo, fornecendo o produto como uma goma amarela. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 286,9 [M+H]+.
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 3-[6- (trifluorometil)piridin- 2- il]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (C53).
[00293] Trietilamina (368 mg, 3,64 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução a 0Ό de C52 (da etapa anterior; 0,728 mmol) em acetonitrila (10 mL). Após 30 minutos, C2 (solução de reação em acetonitrila, contendo 1,09 mmol) foi adicionado à solução fria, e a mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 15 hor as. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o produto como uma goma incolor. Rendimento: 240 mg, 0,427 mmol, 59% durante 3 etapas. LCMS
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162/244 m/z 585,1 [M+Na+].
Etapa 7. Isolação de (2Pí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan2- il 3-[6- (trifluorometil)piridin- 2- il]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato, DI AST 1 (C54) e (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2- il 3-[6- (trifluorometil)piridin-2- il]-1 - oxa- 8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST2 (C55).
[00294] Separação de C53 (240 mg, 0,427 mmol) em seus diastereômeros de componente foi realizada usando cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Fenomenex Lux Cellulose-2, 10 pm; Fase Móvel: 4:1 de dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi C54, obtido como uma goma incolor. Rendimento: 110 mg, 0,196 mmol, 46%. LCMS m/z
585,1 [M+Na+].
[00295] O segundo diastereômero de eluição foi também purificado usando as mesmas condições de cromatografia de fluido supercrítica, produzindo C55 como uma goma incolor. Rendimento: 80 mg, 0,142 mmol, 33%. LCMS m/z585,1 [M+Na+].
Etapa 8. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2- il]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato, DIAST 1 [A partir de C54, DIAST 1] (14).
[00296] Ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de C54 (110 mg, 0,196 mmol) em diclorometano (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 1 hora, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (10 mL) e solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (15 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Purificação foi efetuada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge C18 OBD, 5 pm; Fase Móvel A: água contendo 0,225% de ácido fórmico; Fase Móvel B:
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163/244 acetonitrila; Gradiente: 25% a 95% de B), seguida por uma segunda purificação de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 μιτι; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 40% a 60% de B). O produto foi isolado como uma goma marrom. Rendimento: 33,5 mg, 75,7 μιτιοΙ, 39%. LCMS m/z 443,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32-5,21 (br m, 1H), 4,29 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,92-3,72 (m, 4H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,66-2,35 (br s, 1H), 2,25 (dd, metade do padrão ABX, J= 12,5, 8,6 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,93-
1,56 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água). Etapa 9. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2- il]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato, Dl AST 2 [A partir de C55, Dl AST 2] (15).
[00297] Conversão de C55 para 0 produto foi realizada usando 0 método utilizado para a síntese de 14 de C54. Purificação neste caso foi realizada por meio de uma única separação de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 μιτι; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 40% a 60% de B). O produto foi isolado como uma goma marrom. Rendimento: 9,66 mg, 21,8 pmol, 15%. LCMS m/z 443,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33-5,20 (br m, 1H), 4,29 (dd, J = 8,5, 8,0 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,92-3,72 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,58-2,36 (br s, 1H), 2,25 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 2,16 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H), 1,93-1,6 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Exemplos 16 e 17 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5-fluoropiridin-2-il)- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1 [A partir de C59, DIAST 1]
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164/244 (16) e (2R)-1,1,1-Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5-fluoropiridin-2-il)-1oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DI AST 2 [A partir de C60, DI AST 2] (17)
Figure BR112019014688A2_D0055
3- (5- fluoropiridin-2- il)- 1-oxa- 8terc-butil
1. Síntese de
Etapa azaespiro[4,5]dec- 3- eno- 8- carboxilato (C56).
[00298] 2-Bromo-5-fluoropiridina (1,35 g, 7,67 mmol), fluoreto de césio (2,69 g, 17,7 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (432 mg, 0,590 mmol) e água (5 mL) foram adicionados a C49 [mistura de reação crua de preparação de C49 de C48; 5,9 mmol de C49 em 1,4-dioxano (50 mL)]. A mistura de reação foi agitada a 80Ό durante 16 h oras, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo), produzindo o produto como um sólido esbranquiçado. Por análise de 1H RMN, este produto foi
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165/244 ligeiramente impuro. Rendimento: 1,23 g, < 3,68 mol, < 62%. LCMS m/z
278,9 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto característicos somente: δ 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,37 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,86-3,73 (br m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C57).
[00299] Uma solução de C56 (295 mg, 0,882 mmol) em uma mistura de ácido acético e metanol (1:20 ratio; 25 ml_) foi adicionada a uma suspensão de hidróxido de paládio sobre carbono [20% de Pd (50% molhados com água); 30 mg] em metanol (2 ml_) em um reator Parr. A mistura de reação foi hidrogenada a 3,51 kg/cm2 (50 psi) em temperatura ambiente até análise de LCMS indicar que a reação foi essencialmente concluída, após 0 que a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea. A almofada filtrante foi enxaguada com metanol, e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, fornecendo 0 produto como um óleo dourado claro (375 mg). Por 1H RMN, este produto continha algumas impurezas; isto foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 281,4 [(M - 2-metilprop1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD), picos de produto somente: δ 8,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,6, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 9,0, 8,6 Hz, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,42-3,3 (m, 2H), 2,28 (dd, J= 12,5, 8,2 Hz, 1H), 2,05 (dd, J= 12,5, 9,8 Hz, 1H), 1,78-1,69 (m, 3H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de 3-(5-fluoropiridin-2-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C58).
[00300] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado a uma solução a 0G de C57 (da etapa anterior; 0,882 mmol) em diclorometano (10 mL), e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura
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166/244 ambiente. Após 2 horas em temperatura ambiente, ela foi concentrada sob vácuo, produzindo o produto como um óleo (395 mg). Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 237,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh), picos característicos: δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 9,0,
7,4 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 8,6, 8,2 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 2,44 (dd, J= 13,1,8,4 Hz, 1H), 2,09 (dd, J= 13,1,9,2 Hz, 1H).
Etapa 4. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 3- (5- fluoropiridin- 2- il)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato, DIAST 1 (C59) e (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3(5-fluoropiridin-2-il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 2 (C60).
[00301] Conversão de C58 para uma mistura de C59 e C60 foi realizada usando 0 método descrito para a síntese de C5 de C4 em Exemplo 1. Neste caso, cromatografia de sílica-gel foi realizada usando eluentes de 5% seguidos por 10%, 20%, e 30% de acetato de etila em heptano, produzindo 0 produto como um óleo incolor espesso. Produção de mistura diastereomérica: 231 mg, 0,451 mmol, 51% durante três etapas.
[00302] Separação de C59 e C60 foi realizada por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 pm; Fase Móvel: 9:1 de dióxido de carbono / (metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi C59, obtido como um óleo incolor. Rendimento: 70,3 mg, 0,137 mmol, 30% para a separação. LCMS m/z 558,6 [M + HCOOH + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,6, 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (brd, J = 7,4 Hz, 2H), 5,54-5,43 (m, 1H), 4,51 (AB quarteto, dubleto a montante é amplificado, Jab = 11,7 Hz, AVab= 27,7 Hz, 2H),
4,24 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 9,0, 8,6 Hz, 1H), 3,87-3,62
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167/244 (m, 5H), 3,81 (br s, 3H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,88-1,65 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 1H).
[00303] O segundo diastereômero de eluição foi C60, também isolado como um óleo incolor. Rendimento: 69,3 mg, 0,135 mmol, 30% para a separação. LCMS m/z535,7 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,6, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 6,88 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,55-5,43 (br m, 1H), 4,51 (AB quarteto, dubleto a montante é amplificado, Jab = 11,5 Hz, Δ\7αβ = 27,5 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 4,00-3,90 (br m, 1H), 3,88-3,61 (m, 5H), 3,81 (br s, 3H), 3,473,34 (m, 2H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,87-1,50 (m, 4H).
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5fluoropiridin-2-il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1 [A partir de C59, DIAST 1] (16).
[00304] Ácido trifluoroacético (1 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C59 (70 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (4 ml_). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, após 0 que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada e diclorometano, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por meio de cromatografia de sílicagel (Eluentes: 10% seguidos por 25% e 50% de acetato de etila em heptano), fornecendo 0 produto como um óleo incolor que continha algum solvente. Rendimento: 60 mg. LCMS m/z393,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J = 8,4, 8,2, 2,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 4,25 (dd, J = 8,6, 7,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J= 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 3,92-3,68 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,26 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 2,05 (dd, metade
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168/244 do padrão ABX, J = 12,5, 9,8 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H).
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5fluoropiridin-2-il)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 2 [A partir de C60, DIAST 2] (17).
[00305] Conversão de C60 para o produto foi realizada usando ο método utilizado para a síntese de 16 de C59. O produto foi obtido como um óleo incolor. Produção corrigida para o solvente: 48 mg, 0,12 mmol, 92%. LCMS m/z 415,0 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,6, 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 4,24 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 4,04-3,91 (m, 2H), 3,91-3,73 (m, 3H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,51-3,31 (m, 2H), 2,82,3 (v br s, 1H), 2,22 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,7, 8,4 Hz, 1H), 2,08 (dd, metade do padrão ABX, J= 12,5, 9,4 Hz, 1H), 1,89-1,58 (m, 4H).
Exemplo 18 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2{[(ciclopropilmetil)sulfonil](metil)amino}- 7- azaespiro[3,5]nonano- 7carboxilato (18) o o
Figure BR112019014688A2_D0056
Figure BR112019014688A2_D0057
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169/244 azaespiro[3,5]no nano- 7- carboxilato (C61).
[00306] A uma solução de benzil 2-amino-7-azaespiro[3,5]nonano-7carboxilato (17,8 g, 64,9 mmol) e trietilamina (9,86 g, 97,4 mmol) em metanol (300 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (15,6 g,
71,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ela foi em seguida concentrada sob vácuo e purificada usando cromatografia de silica gel, produzindo o produto como um sólido branco. Rendimento: 13,0 g, 34,7 mmol, 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,28 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,75-4,60 (br m, 1H), 4,19-4,04 (br m, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,64-1,37 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de benzil 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-7azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (C62).
[00307] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 320 mg, 8,0 mmol) foi adicionado a uma solução aOOde C61 (2,00 g, 5,34 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 30 minutos, lodometano (985 mg, 6,94 mm ol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a 0Ό, que foi em s eguida deixada agitar a 30Ό durante 16 horas. Água (15 mL) foi lentamente adicionada, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer 0 produto como uma goma amarela (2,36 g). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z411,2 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,407,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,35 (v br m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de benzil 2-(metilamino)-7-azaespiro[3,5]nonano-7
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170/244 carboxilato, sal de cloridrato (C63).
[00308] Composto C62 (da etapa anterior, 5,34 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio metanólico (0,2 Μ, 25 ml_) e agitado a 30Ό durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo para produzir o produto como uma goma amarela pálida (3,1 g), uma porção da qual foi usada diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 289,1 [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de benzil 2-{[(ciclopropilmetil)sulfonil](metil)amino}-7azaespiro[3,5]no nano- 7- carboxilato (C64).
[00309] Cloreto de ciclopropilmetanossulfonila (134 mg, 0,867 mmol) foi adicionado de uma maneira gota a gota a uma solução a 0Ό de C63 [A partir da etapa anterior; 400 mg (impuros), 0,69 mmol] e trietilamina (202 mg, 2,00 mmol) em diclorometano (8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (28Ό) d urante 2,5 horas, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 17% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo), fornecendo o produto como uma goma amarela pálida. Rendimento: 90 mg, 0,22 mmol, 32% durante três etapas.
Etapa 5. Síntese de N-(7-azaespiro[3,5]non-2-il)-1-ciclopropiíNmetilmetanossulfonamida (C65).
[00310] Uma mistura de C64 (140 mg, 0,344 mmol) e Pd/C (20 mg) em metanol (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente (26 Ό) sob hidrogênio 1,05 kg/cm2 (15 psi) durante 16 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o sólido coletado foi lavado com metanol (10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para produzir o produto como uma goma amarela pálida (80 mg), que por análise de 1H RMN não era pura. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CD3OD), picos de produto somente: δ 4,38-4,26 (m, 1H), 2,90 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87
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171/244 (s, 3H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,14-1,95 (m, 4H), 1,641,59 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,69-0,60 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 2H).
Etapa 6. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 2-{[(ciclopropilmetil)sulfonil](metil)amino}- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7carboxilato (C66).
[00311] Conversão de C65 para C66 foi realizada usando o método descrito para a síntese de uma mistura de C13 e C14 de C12 em Exemplos 3 e 4. Neste caso, purificação foi efetuada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 9% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) seguida por HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge C18 OBD, 5 pm; Fase Móvel A: água contendo 0,05% de hidróxido de amônio; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 45% a 75% de B). Rendimento: 43 mg, 78 pmol, 23% durante duas etapas. LCMS m/z 571,1 [M+Na+].
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2{[(ciclopropilmetil)sulfonil](metil)amino}- 7- azaespiro[3,5]nonano- 7carboxilato (18).
[00312] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução de C66 (42 mg, 77 pmol) em diclorometano (3 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (28 Ό) durante 3 horas. Após diluição com diclorometano (20 mL), a mistura foi lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (3x10 mL), concentrada sob vácuo, e purificada por HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 30% a 50% de B). O produto foi isolado como uma goma amarela. Rendimento: 7,13 mg, 16,6 pmol, 22%. LCMS m/z429,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,30-5,18 (m, 1H), 4,464,31 (m, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 6,6 Hz, 1H), 3,56-3,30 (br m,
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4H), 2,89 (s, 3H), 2,83 (d, 3 = 7,0 Hz, 2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 11,9, 9,2 Hz, 2H), 1,71-1,51 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,14-1,02 (m, 1H), 0,73-0,66 (m, 2H), 0,39-0,32 (m, 2H).
Exemplo 19 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-{[6-(difluorometil)piridin-3il]óxi}- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (19)
Figure BR112019014688A2_D0058
OH
Figure BR112019014688A2_D0059
Etapa 1. Síntese de 6-(difluorometil)piridin-3-ol (C67).
[00313] 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (537 mg, 2,11 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (141 mg, 0,193 mmol), e acetato de potássio (377 mg, 3,84 mmol) foram adicionados a uma solução a 30Ό de 5-bromo-2-(difl uorometil)piridina (400 mg, 1,92 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). Após a mistura de reação ser desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos, ela foi agitada
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173/244 durante 18 horas a 115Ό, após o que foi filtrada. Concentração do filtrado forneceu um sólido preto (1,17 g), que foi dividido em duas porções para adição do seguinte reagente. Uma porção deste material (870 mg, 1,43 mmol) foi dissolvida em uma mistura de tetrahidrofurano (10 ml_) e água (10 ml_) e tratada com peróxido de hidrogênio (30% de solução aquosa; 487 mg, 4,29 mmol) a 28Ό. A mistura de reação foi agitada durante 15 horas a 28Ό, após o que foi combinada com a mistura de reação da segunda porção, e O oxidante foi neutralizado por meio de adição de solução de sulfito de sódio aquosa saturada (5 ml_) (até a mistura resultante testada negativa com papel de teste de amido de iodeto de potássio). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido branco. Rendimento: 148 mg, 1,02 mmol, 53%. LCMS m/z
145,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (t, Jhf=55,7 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de terc-butil 2-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (C68).
[00314] A uma mistura a 0Ό de terc-butil 2-hidróxi-7azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (50 mg, 0,21 mmol), C67 (39,1 mg, 0,269 mmol), e trifenilfosfina (109 mg, 0,416 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (83,8 mg, 0,414 mmol) de uma maneira gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a 28Ό durante 15 horas. Ela foi em seguida diretamente purificada por meio de cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (Eluente: 3:1 de éter de petróleo / acetato de etila), fornecendo 0 produto como uma goma amarela (100 mg), que por análise de 1H RMN foi
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174/244 contaminada com material derivado de azodicarboxilato de diisopropila. 1H RMN (400 MHz, CDCh), picos de produto somente: δ 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,61 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,42-3,36 (m 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3. Síntese de 2-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7azaespiro[3,5]nonano, sal de trifluoroacetato (C69).
[00315] Ácido trifluoroacético (1 ml_) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C68 (256 mg, 0,695 mmol) em diclorometano (4 ml_). A mistura de reação foi agitada a 28Ό durante 2 horas, após 0 que foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto como uma goma amarela. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z268,9 [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il 2-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7carboxilato (C70).
[00316] Conversão de C69 para C70 foi realizada usando 0 método descrito para a síntese de uma mistura de C13 e C14 de C12 em Exemplos 3 e 4. O produto foi obtido como uma goma amarela. Rendimento: 259 mg, 0,476 mmol, 68% durante 2 etapas. LCMS m/z
545,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos característicos: δ 8,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,62 (t, Jhf= 55,7 Hz, 1H), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 1H), 4,51 (AB quarteto, Jab =
11,8 Hz, AVab = 28,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,54-3,35 (br m, 4H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H).
Etapa 5. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-{[6(difluorometil)piridin-3-il]óxi}- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (19). [00317] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a
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Ό de C70 (259 mg, 0,476 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 30 Ό durante 1 hora, após o que foi lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (2x3 mL), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase Móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase Móvel B: acetonitrila; Gradiente: 42% a 62% de B), seguida por cromatografia de fluido supercrítica (Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:2 de dióxido de carbono / etanol) para fornecer o produto como uma goma marrom. Rendimento: 27,7 mg, 65,3 pmol, 14%. LCMS m/z 425,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (t, Jhf=55,7 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 6,8 Hz, 1H), 3,59-3,34 (m, 4H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,75-1,6 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água).
Síntese Alternada de Exemplo 11 (2R)-1,1,1- Trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-(4-fluoro- /Hpirazol-1 - il)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (11)
HO
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Figure BR112019014688A2_D0062
Figure BR112019014688A2_D0063
Figure BR112019014688A2_D0064
Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C71).
[00318] Cloreto de p-toluenossulfonila (359 mg, 1,88 mmol) e 4(dimetilamino)piridina (558 mg, 4,57 mmol) foram adicionados a uma solução a 27Ό de terc-butil 3-hidróxi-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato (440 mg, 1,71 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 16 horas, após o que foi combinada com uma reação similar realizada com terc-butil 3-hidróxi-1 oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (30 mg, 0,12 mmol) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como uma goma incolor. Rendimento combinado: 640 mg, 1,56 mmol, 85%. LCMS m/z 434,0 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,67-3,53 (br m, 2H), 3,313,19 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3,
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2,0 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,5, 6,6 Hz, 1H),
1,82-1,74 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. Isolação de terc-butil (3S)-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}- 1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C72) e terc-butil (3R)-3-{[(4metilfenil)sulfonil]óxi}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C73).
[00319] Cromatografia de fluido supercrítica foi usada para separar C71 (da etapa anterior; 640 mg, 1,56 mmol) em seus enantiômeros de componente [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:2 de dióxido de carbono I (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O produto de primeira eluição, obtido como uma goma incolor que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C72. A estereoquímica absoluta indicada de C72 foi estabelecida sobre a base de uma estrutura de cristal de raio X determinada em seu enantiômero C73 (veja abaixo). Rendimento: 259 mg, 0,629 mmol, 40%. LCMS m/z 434,0 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,14-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,673,54 (br m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,5 Hz, 1H), 1,82-1,74 (m, 1 H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
[00320] O produto de segunda eluição, também obtido como uma goma incolor, exibiu uma rotação negativa (-) e foi designado como C73. Rendimento: 263 mg, 0,639 mmol, 41%. LCMS m/z434,1 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,68-3,53 (br m, 2H), 3,31 3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3,
1,8 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,5 Hz, 1H),
1,82-1,74 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
[00321] Uma amostra de C73 foi recristalizada a partir de terc-butil metil éter / pentano e usada para determinar a configuração absoluta
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178/244 por meio de cristalografia de raio X:
Determinação Estrutural de Raio X de Cristal Único de C73 Análise de raio X de cristal único [00322] Coleção de dados foi realizada em um difractômetro Bruker D8 Quest em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.
[00323] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando pacote de software SHELX no grupo de espaço ortorrômbico P2i2i2i. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópicos.
[00324] Os átomos de hidrogênio foram colocados em posições calculadas e foram deixados montar sobre seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópicos para todos os átomos de hidrogênio.
[00325] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Assumindo que a amostra é enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade de que a estrutura seja corretamente atribuída é de 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,04 com um esc/de 0,002.
[00326] O índice R final foi 6,0%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma falta ou densidade de elétron deslocada.
[00327] Cristal pertinente, coleção de dados, e informação de refinamento são sumarizados na Tabela 14. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 15 a 17.
Software e Referências
SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
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PLATON, A. L. Spek, J. Appt. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabela 14. Dados de cristal e refinamento de estrutura para C73.
Fórmula empírica Peso de fórmula C20H29NO6S 411,51
Temperatura Comprimento de onda Sistema de cristal 296(2) K 1,54178 Á Ortorrômbico
Grupo de espaço Dimensões de células unitárias P2i2i2i a = 6,0597(12) Á a = 90° b = 9,7363(17) Á /3 = 90° c= 36,602(6) Á y=90°
Volume 2159,5(7) Á3
Z 4
Densidade (calculada) Coeficiente de absorção F(000) Tamanho de cristal 1,266 Mg/m3 1,627 mm-1 880 0,16 x 0,06 x 0,02 mm3
Faixa Teta para coleção de dados 2,414 a 70,149°
Faixas de indice -6<=/?<=6, -11 <=k<=11, -37<=/<=38
Reflexões coletadas 19628
Reflexões independentes 3492 [Rint= 0,0878]
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180/244
Completude para Teta = 67,679
Correção de absorção
Método de refinamento
88,4%
Empírica
Quadrados mínimos de matriz
Dados / restrições / parâmetros Goodness-of-fit on F2 índices R finais [/>2o(/)] índices R (todos os dados) completa sobre F2
3492 /0/257
1,089 fí1 = 0,0596, wR2 = 0,1092 fí1 = 0,1215, wR2 = 0,1263
Parâmetro de estrutura absoluta 0,051 (15)
Maior diferença entre o pico e a base 0,174 e -0,149 e.Á’3
Tabela 15. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros equivalentes de deslocamento isotrópicos (Á2 x 103) para C73. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor de Uij ortogonalizado.
X y z U(eq)
S(1) 5947(3) 9247(2) 4251(1) 82(1)
N(1) 7765(7) 7309(4) 2389(1) 65(1)
0(1) 7264(8) 10289(4) 4410(1) 98(1)
0(2) 3603(7) 9332(5) 4263(1) 106(1)
0(3) 6491(6) 9126(4) 3835(1) 74(1)
0(4) 9650(6) 7625(3) 3283(1) 80(1)
0(5) 4826(7) 7516(4) 2018(1) 95(1)
0(6) 8242(5) 8058(4) 1823(1) 67(1)
0(1) 8816(11) 7478(7) 4584(1) 79(2)
0(2) 9399(12) 6205(8) 4717(1) 88(2)
0(3) 7981(15) 5107(7) 4702(2) 98(2)
0(4) 8699(18) 3713(8) 4844(2) 159(4)
0(5) 5973(15) 5321(9) 4549(2) 111(2)
0(6) 5312(12) 6579(8) 4415(2) 92(2)
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C(7) 6761(9) 7668(6) 4427(1) 70(2)
C(8) 8759(10) 9334(6) 3703(1) 72(2)
C(9) 9928(13) 8002(7) 3642(2) 103(2)
C(10) 8621(8) 8694(5) 3072(1) 56(1)
C(11) 8632(10) 9931(5) 3328(2) 74(2)
C(12) 10002(8) 8919(5) 2733(1) 61(1)
C(13) 10002(9) 7693(6) 2482(1) 67(2)
C(14) 6421(10) 6993(6) 2707(1) 76(2)
C(15) 6345(9) 8214(5) 2959(1) 65(2)
C(16) 6789(10) 7629(5) 2073(2) 61(1)
C(17) 7526(9) 8625(6) 1472(2) 66(2)
C(18) 6298(12) 7567(6) 1249(2) 95(2)
C(19) 9684(11) 9020(7) 1295(2) 99(2)
C(20) 6135(12) 9903(6) 1540(2) 93(2)
Tabela 16. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos Π para C73.
S(1 )-0(1) 1,416(4)
S(1 )-0(2) 1,424(4)
S(1 )-0(3) 1,562(4)
S(1)-C(7) 1,738(6)
N(1)-C(16) 1,336(6)
N(1)-C(13) 1,447(7)
N(1)-C(14) 1,453(6)
O(3)-C(8) 1,471(7)
O(4)-C(9) 1,372(6)
O(4)-C(10) 1,438(5)
O(5)-C(16) 1,212(6)
O(6)-C(16) 1,337(6)
O(6)-C(17) 1,463(6)
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182/244
C(1)-C(2) 1,378(8)
C(1)-C(7) 1,384(8)
C(1)-H(1) 0,9300
C(2)-C(3) 1,372(9)
C(2)-H(2) 0,9300
C(3)-C(5) 1,356(10)
C(3)-C(4) 1,517(9)
C(4)-H(4A) 0,9600
C(4)-H(4B) 0,9600
C(4)-H(4C) 0,9600
C(5)-C(6) 1,379(9)
C(5)-H(5) 0,9300
C(6)-C(7) 1,378(8)
C(6)-H(6) 0,9300
C(8)-C(11) 1,493(7)
C(8)-C(9) 1,496(7)
C(8)-H(8) 0,9800
C(9)-H(9A) 0,9700
C(9)-H(9B) 0,9700
C(10)-C(12) 1,513(6)
C(10)-C(15) 1,514(7)
C(10)-C(11) 1,526(6)
C(11)-H(11 A) 0,9700
C(11)-H(11B) 0,9700
C(12)-C(13) 1,506(7)
C(12)-H(12A) 0,9700
C(12)-H(12B) 0,9700
C(13)-H(13A) 0,9700
C(13)-H(13B) 0,9700
C(14)-C(15) 1,507(7)
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 196/272
183/244
C(14)-H(14A) 0,9700
C(14)-H(14B) 0,9700
C(15)-H(15A) 0,9700
C(15)-H(15B) 0,9700
0(17)-0(19) 1,510(7)
0(17)-0(18) 1,511(7)
0(17)-0(20) 1,523(7)
C(18)-H(18A) 0,9600
C(18)-H(18B) 0,9600
C(18)-H(18C) 0,9600
C(19)-H(19A) 0,9600
C(19)-H(19B) 0,9600
C(19)-H(19C) 0,9600
C(20)-H(20A) 0,9600
C(20)-H(20B) 0,9600
C(20)-H(20C) 0,9600
0(1 )-S(1 )-0(2) 0(1 )-S(1 )-0(3) 0(2)-S(1 )-0(3)
0(1 )-S(1 )-0(7)
0(2)-S(1 )-0(7) 0(3)-S(1 )-0(7)
C(16)-N(1)-C(13) C(16)-N(1)-C(14) C(13)-N(1)-C(14)
C(8)-O(3)-S(1) 0(9)-0(4)-0(10) 0(16)-0(6)-0(17)
0(2)-0(1)-0(7)
120,5(3)
109,6(2)
104,1(2)
108,8(3)
108,9(3)
103,5(2)
123,9(5)
119,6(5)
113,1(4)
120,5(3)
111,9(4)
121,6(4)
119,8(6)
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184/244
C(2)-C(1)-H(1) 120,1
C(7)-C(1)-H(1) 120,1
C(3)-C(2)-C(1) 121,7(6)
C(3)-C(2)-H(2) 119,1
C(1)-C(2)-H(2) 119,1
C(5)-C(3)-C(2) 117,3(7)
C(5)-C(3)-C(4) 122,4(7)
C(2)-C(3)-C(4) 120,2(7)
C(3)-C(4)-H(4A) 109,5
C(3)-C(4)-H(4B) 109,5
H(4A)-C(4)-H(4B) 109,5
C(3)-C(4)-H(4C) 109,5
H(4A)-C(4)-H(4C) 109,5
H(4B)-C(4)-H(4C) 109,5
C(3)-C(5)-C(6) 122,9(7)
C(3)-C(5)-H(5) 118,5
C(6)-C(5)-H(5) 118,5
C(7)-C(6)-C(5) 119,2(6)
C(7)-C(6)-H(6) 120,4
C(5)-C(6)-H(6) 120,4
C(6)-C(7)-C(1) 119,0(6)
C(6)-C(7)-S(1) 119,2(5)
C(1)-C(7)-S(1) 121,8(5)
O(3)-C(8)-C(11) 108,0(5)
O(3)-C(8)-C(9) 111,9(5)
C(11)-C(8)-C(9) 102,9(5)
O(3)-C(8)-H(8) 111,3
C(11)-C(8)-H(8) 111,3
C(9)-C(8)-H(8) 111,3
O(4)-C(9)-C(8) 108,5(5)
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185/244
O(4)-C(9)-H(9A)110,0
C(8)-C(9)-H(9A)110,0
O(4)-C(9)-H(9B)110,0
C(8)-C(9)-H(9B)110,0
H(9A)-C(9)-H(9B)108,4
0(4)-0(10)-0(12) 107,8(4)
0(4)-0(10)-0(15) 108,5(4)
0(12)-0(10)-0(15) 109,0(4)
0(4)-0(10)-0(11) 103,8(4)
0(12)-0(10)-0(11) 112,8(4)
0(15)-0(10)-0(11) 114,5(4)
0(8)-0(11)-0(10) 105,0(4)
0(8)-0(11)-H(11 A)110,8
0(10)-0(11)-H(11A)110,8
0(8)-0(11)-H(11B)110,8
0(10)-0(11)-H(11B)110,8
H(11 A)-C(11)-H(11B)108,8
0(13)-0(12)-0(10) 112,7(4)
0(13)-0(12)-H(12A)109,0
0(10)-0(12)-H(12A)109,0
0(13)-0(12)-H(12B)109,0
0(10)-0(12)-H(12B)109,0
H(12A)-C(12)-H(12B)107,8
N(1 )-0(13)-0(12) 110,4(4)
N(1 )-0(13)-H(13A)109,6
0(12)-0(13)-H(13A)109,6
N(1)-C(13)-H(13B)109,6
0(12)-0(13)-H(13B)109,6
H(13A)-C(13)-H(13B)108,1
N(1 )-0(14)-0(15) 110,0(4)
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N(1 )-0(14)-H(14A) 109,7
0(15)-0(14)-H(14A) 109,7
N(1 )-0(14)-H(14B) 109,7
0(15)-0(14)-H(14B) 109,7
H(14A)-C(14)-H(14B) 108,2
0(14)-0(15)-0(10) 112,5(4)
0(14)-0(15)-H(15A) 109,1
0(10)-0(15)-H(15A) 109,1
0(14)-0(15)-H(15B) 109,1
0(10)-0(15)-H(15B) 109,1
H(15A)-C(15)-H(15B) 107,8
0(5)-0(16)-0(6) 124,1(5)
0(5)-0(16)-N(1) 123,9(5)
0(6)-0(16)-N(1) 112,0(5)
0(6)-0(17)-0(19) 102,6(4)
0(6)-0(17)-0(18) 111,3(4)
0(19)-0(17)-0(18) 111,5(5)
0(6)-0(17)-0(20) 109,3(4)
0(19)-0(17)-0(20) 110,0(5)
0(18)-0(17)-0(20) 111,8(5)
0(17)-0(18)-H(18A) 109,5
0(17)-0(18)-H(18B) 109,5
H(18A)-C(18)-H(18B) 109,5
0(17)-0(18)-H(180) 109,5
H(18A)-C(18)-H(18C) 109,5
H(18B)-C(18)-H(18C) 109,5
0(17)-0(19)-H(19A) 109,5
0(17)-0(19)-H(19B) 109,5
H(19A)-C(19)-H(19B) 109,5
0(17)-0(19)-H(190) 109,5
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H(19A)-C(19)-H(19C) 109,5
H(19B)-C(19)-H(19C) 109,5
C(17)-C(20)-H(20A) 109,5
C(17)-C(20)-H(20B) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5
C(17)-C(20)-H(20C) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5
H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes.
Tabela 17. Parâmetros de deslocamento anisotrópicos (Á2 x 103) para
C73. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma:
—2iT2[h2 a*2U11 + .. . + 2 h ka* b* U12].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
S(1) 86(1) 94(1) 66(1) -7(1) 4(1) 3(1)
N(1) 48(3) 88(3) 59(3) 3(3) -3(2) -14(2)
0(1) 117(4) 94(3) 84(3) -29(2) 3(2) -13(3)
0(2) 74(3) 141(4) 105(3) 13(3) 12(2) 20(3)
0(3) 78(3) 83(3) 63(3) 2(2) -3(2) -4(2)
0(4) 113(3) 60(2) 66(3) 2(2) -17(2) 26(2)
0(5) 52(3) 150(4) 83(3) -3(2) -5(2) -27(3)
0(6) 50(2) 87(2) 63(3) 7(2) 7(2) -2(2)
0(1) 81(4) 98(5) 56(4) -1(3) -8(3) -19(4)
0(2) 92(5) 112(6) 61(4) 6(4) -22(3) 1(5)
0(3) 139(8) 89(5) 66(5) 0(4) -19(4) -22(5)
0(4) 229(11) 99(6) 148(7) 36(5) -64(7) -15(6)
0(5) 122(7) 109(6) 102(5) -2(4) -29(5) -43(5)
0(6) 85(5) 103(5) 90(5) -6(4) -18(3) -18(4)
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C(7) 68(4) 94(4) 48(3) -9(3) -4(3) -9(3)
C(8) 72(4) 75(4) 69(4) -9(3) -4(3) -7(4)
C(9) 125(6) 116(5) 69(5) -6(4) -17(4) 45(5)
C(10) 57(4) 53(3) 57(3) 8(3) 1(2) 7(3)
C(11) 94(5) 47(3) 80(5) -7(3) 14(3) 0(3)
C(12) 44(3) 65(3) 75(4) 4(3) 1(2) -3(3)
C(13) 47(3) 85(4) 68(4) -4(3) 1(2) 4(3)
C(14) 69(4) 94(4) 65(4) 1(3) 10(3) -27(3)
C(15) 52(4) 80(4) 64(4) 11(3) 12(3) 0(3)
C(16) 50(4) 66(4) 67(4) -6(3) 4(3) -9(3)
C(17) 67(4) 71(4) 59(4) 4(3) 3(3) 0(3)
C(18) 117(6) 88(4) 82(5) -13(3) -10(4) -3(4)
C(19) 89(5) 110(5) 98(5) 15(4) 33(4) -4(4)
C(20) 97(5) 76(4) 105(5) -1(3) -2(4) 22(4)
Etapa 3. Síntese de terc-butil (3S)-3-hidróxi-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C74) e terc-butil (3R)-3-hidróxi-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C75).
[00328] Boro-hidreto de sódio (445 mg, 11,8 mmol) foi adicionado a uma solução a 0Ό de terc-butil 3-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato (1,50 g, 5,88 mmol) em metanol (59 ml_) e a mistura de reação foi agitada a 23Ό durante 2 horas. Após rem oção de solvente sob vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de C74 e C75 como um óleo incolor. Produção de produto racêmico: 1,45 g, 5,63 mmol, 96%. GCMS m/z 257,1 [M+], 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ
4,54-4,48 (br m, 1H), 3,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,67-3,53 (br m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 1,97
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189/244 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 6,2 Hz, 1H), 1,89-1,48 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,46 (s, 9H).
[00329] Uma porção deste material racêmico (1,30 g, 5,05 mmol) foi separada em seus enantiômeros de componente por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Fenomenex Lux Amilose-
1,5 μιτι; Fase Móvel: 85:15 de dióxido de carbono / (metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)].
[00330] O produto de primeira eluição, obtido como uma goma que exibiu uma rotação negativa (-), foi designado como C74. Rendimento: 650 mg, 2,53 mmol, 50% para a separação.
[00331] O produto de segunda eluição, obtido como um sólido que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C75. Rendimento: 620 mg, 2,41 mmol, 48% para a separação. As estereoquímicas absolutas indicadas de C74 e C75 foram atribuídas sobre a base de Conversão de C74 para C72 (veja etapa 4).
Etapa 4. Síntese alternada de terc-butil (3S)-3-{[(4metilfenil)sulfonil]óxi}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C72).
[00332] Cloreto de p-toluenossulfonila (244 mg, 1,28 mmol) foi adicionado a uma solução de C74 (300 mg, 1,17 mmol) em diclorometano (12 mL). 4-(Dimetilamino)piridina (285 mg, 2,33 mmol) foi em seguida adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Após adição de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 10% a 55% de acetato de etila em heptano). O produto foi obtido como uma goma que exibiu uma rotação positiva (+). Rendimento: 426 mg, 1,04 mmol, 89%. LCMS m/z412,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10-5,03 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,98 (dd,
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190/244 metade do padrão ABX, J = 14,4, 2,0 Hz, 1H), 1,90 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,4 Hz, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,59-1,45 (m, 3H),
1,42 (s, 9H). Esta amostra, derivada de C74, foi estabelecida como possuindo a estereoquímica absoluta indicada por meio de comparação de sua rotação óptica com aquela da amostra de C72 sintetizada na etapa 2 acima.
Etapa 5. Síntese de terc-butil (3R)-3-(4-fluorch1H-pirazol-1-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C76).
[00333] A uma solução de C72 (222 mg, 0,539 mmol) em N,Ndimetilformamida (3 mL) foram adicionados carbonato de césio (528 mg, 1,62 mmol) e 4-fluoro-1 H-pirazol (69,6 mg, 0,809 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida a 50Ό durante 3 horas, após o que foi dilu ida com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 10% a 65% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto como um óleo incolor. Rendimento: 148 mg, 0,455 mmol, 84%. LCMS m/z326,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,15 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,68-3,56 (br m, 2H), 3,37-3,26 (m, 2H), 2,28 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 8,6 Hz, 1H), 2,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,5, 5,3 Hz, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H), 1,591,49 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 6. Síntese de (3R)-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C77).
[00334] Ácido trifluoroacético (0,70 mL) foi adicionado a uma solução a 0Ό de C76 (148 mg, 0,455 mmol) em diclorometano (4,6 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 35 minutos. Ela foi em
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191/244 seguida concentrada sob vácuo, e azeotropada repetidamente com heptano (3 x 25 ml_) para produzir o produto como um óleo. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 226,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,2-7,9 (br s, 2H), 7,48 (br d, J =
3,9 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,23 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,47-3,30 (br m, 4H), 2,44 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,1, 8,2 Hz, 1H), 2,27 (dd, metade do padrão ABX, J= 14,1,4,7 Hz, 1H), 2,12-1,93 (m, 4H).
Etapa 7. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2il (3R)- 3- (4- fluoro-1H - pirazol-1 - II)-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8carboxilato (C43).
[00335] 1,1 ’-Carbonildiimidazol (75,6 mg, 0,466 mmol) foi adicionado a uma solução de C1 (111 mg, 0,444 mmol) em acetonitrila (2 mL). Após 1 hora, uma solução de C77 (da etapa anterior; 0,455 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi em seguida removido sob vácuo, e 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 10% a 50% de acetato de etila em heptano) produziu 0 produto como um óleo, que por análise de 1H RMN continha um contaminante. Rendimento: 80 mg, 0,16 mmol, 36%. LCMS m/z 502,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto somente: δ 7,37 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1 H),
7,24 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,89-
4,80 (m, 1H), 4,50 (AB quarteto, dubleto a montante é amplo, Jab = 11,7 Hz, AVab= 28,5 Hz, 2H), 4,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 4,12 (brdd, metade do padrão ABX, J = 10, 5 Hz, 1H), 3,843,72 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, metade do padrão ABX, J = 11,1,
7,2 Hz, 1H), 3,43-3,29 (br m, 2H), 2,34-2,13 (m, 2H), 1,89-1,61 (m, 3H),
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1,56 (ddd, J =13,5, 10,9, 4,5 Hz, 1H).
Etapa 8. Síntese de (2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3R)-3-(4fluoro- 1H-pirazol- /-/7)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (11). [00336] Uma mistura de C43 (40 mg, 80 pmol) e paládio sobre carbono [10% de Pd (50% molhados com água); 4 mg] em etanol (8 mL) foi hidrogenada a 3,51 kg/cm2 (50 psi) e 23Ό durante 60 horas. A mistura de reação foi em seguida carregada com mais paládio sobre carbono [10% de Pd (50% molhados com água); 17 mg] e hidrogenação a 3,51 kg/cm2 (50 psi) foi continuada durante 7 horas, após o que a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto como um sólido. Este material provou ser idêntico a uma amostra autêntica de 11 por análise cromatográfica de fluido supercrítica quiral [Coluna: Fenomenex Lux Amilose-1, 5 pm; Fase Móvel A: dióxido de carbono; Fase Móvel B: etanol; Gradiente: 5% de B durante 1 minuto, em seguida 5% a 60% de B durante 8,0 minutos; Taxa de vazão: 3,0 mL/minuto]. Tempos de retenção: 6,96 minutos versus
6,97 minutos. Rendimento: 25 mg, 66 pmol, 82%. LCMS m/z 382,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1 H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,18 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,2, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J= 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,91-3,74 (m, 3H), 3,50-3,28 (m, 2H), 2,31 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 8,6 Hz, 1H), 2,23 (br dd, metade do padrão ABX, J= 13,5, 4,5 Hz, 1H), 1,90-1,53 (m, 4H).
Tabela 18. Método de preparação, estrutura, dados fisicoquímicos para os Exemplos 20 a 90.
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Exemplo Número Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais Estrutura 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ; Espectro de massa, m/z de íon observada [M+H]+ ou tempo de retenção por HPLC; Espectro de massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
20 Exemplos 8 e 912; C35 O CF-í s I,· N ía do DiAST 2; veja nota de rodapé 2] 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 6,70 (t, Jhf = 56,8 Hz, 1H), 5,31-5,20 (br m, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 4,043,96 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,60-2,46 (br m, 1H), 2,35 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 2,27 (brdd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 5,3 Hz, 1H), 1,94-1,82 (brm, 1H), 1,82-1,54 (brm, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 414,0
21 Exemplos 8 e 93; C35 O CF« o f-'~Y y--·» [a partir do DIAST 2; 'Ãy·1 veja nota de rodapé 3] 7,40 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,21 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 4,00 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 3,1 Hz, 1H), 3,92-3,72 (m, 3H), 3,51-3,32 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 2H), 1,94-1,83 (brm, 1H), 1,82-1,69 (brm, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água), 1,25 (s, 9H); 420,1
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22 Exemplos 8 e 94; C35 α c-f-í N-K. [a partir do DiAST 2; “f' ve|a nota de rodapé 4] 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,20 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,1, 6,2 Hz, 1H), 4,15 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,1,4,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 3,1 Hz, 1H), 3,92-3,74 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,32 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,4, 8.1 Hz, 1H), 2,25 (brdd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 1,92-1,81 (brm, 1H), 1,81-1,52 (brm, 4H); 398.1 (padrão de isótopo de cloro observado)
23 Exemplo 1; C45 o cf3 N-N 3,22 minutos5; 404,3
24 Exemplos 8 e 96; C35 O GF. ... íi t [a partir do DiAST 2; >< .·/’ veja nota de rodapé 6J 1 7,32 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,32-5,20 (brm, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,99 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,71 (br m, 3H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,92-1,81 (brm, 1H), 1,81-1,53 (br m, 3H); 378,3
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25 Exemplos 14 e 157,8; C48 0 CF, Ã À OH 'N Ή' · Α· ' j \ J''·' / [a partir do DIAST 1; veja nota de rodapé 8{ 7,30-7,24 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 10,6, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 5,31-5,21 (brm, 1H), 4,24 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 4,05-3,96 (brm, 1H), 3,93-3,71 (m, 5H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,54-2,42 (brm, 1H), 2,25 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 1,90 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 9,9 Hz, 1H), 1,89-1,63 (brm, 4H); 392,1
26 Exemplos 14 e 157,8; C48 O CF-, G-4 Ϊ \ ί C la partir do DiAST 2: / veja nota de rodapé 8] 7,31-7,24 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,11 (brdd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,077,00 (m, 1H), 5,32-5,20 (brm, 1H), 4,25 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 4,053,96 (m, 1H), 3,93-3,71 (m, 5H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,90 (dd, J = 12,5, 9,9 Hz, 1H), 1,87-1,71 (brm, 3H); 392,1
27 Exemplos 10 e 119’10; C35 O CFS 1’a partir do DIAST 2; Ç ,7 veja nota de rodapé 1CJ 7,58 (dd, J = 7,7, 6,8 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,24 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 4,01 (brdd, J = 12,3, 2,6 Hz, 1H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,633,52 (m, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 1,861,72 (m, 4H), 1,7-1,53 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 417,0
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28 Exemplo 2711; C35 O Cr. „ [ N: O '· [a partir do D1AST 2; ,> veja nota de rodapé 11] p CN 7,52-7,45 (m, 2H), 7,18 (brdd, J = 9, 8 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,23 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,06-3,96 (brm, 1H), 3,95-3,77 (m, 3H), 3,77 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,47-3,31 (m, 2H), 2,50-2,37 (brs, 1H), 2,30 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 1,86-1,71 (m, 4H), 1,69-1,54 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 417,0
29 Exemplos 10 e 1112’13; C35 O CF:? .ΌΗ Λ r NO />-< J \ t F Z” [a partir do DÍAST 1: (/ '7 veja nota de rodapé 13] ’ A picos característicos: 7,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,25 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,95-3,71 (m, 5H), 3,48-3,29 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 12,6, 8,0 Hz, 1H); 417,0
30 Exemplos 10 e 1112’13; C35 O CF·? .·· Α.Λ .OH /4 J υ v \ _J ’ \ ./ |a partir do Dl AST 2. /' veja nela de rodapé 13j Yn 7,62 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,4, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,5, 8,5 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,26 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,95-3,71 (m, 5H), 3,51-3,31 (m, 2H), 2,42-2,24 (m, 2H), 1,881,72 (m, 3H), 1,86 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,70-1,52 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 417,0
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31 Exemplo 2714; C35 O CFq _ .· N <J [a partir do DiAST 2; 4, /? veja neta de rodapé 14] NÓ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,24 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 4H), 3,64-3,51 (m, 1H), 3,51 3,31 (m, 2H), 2,59-2,46 (brs, 1H), 2,30 (dd, J = 12,3, 8,4 Hz, 1H), 1,881,72 (m, 4H), 1,7-1,54 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 399,0
32 Exemplo 2615; C48 ,.-. X ÃJ..OH ’ ia partir do DiAST 1: veja nota de rodapé 15] 7,23-7,14 (m, 1H), 6,926,83 (m, 2H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,13 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,073,96 (m, 2H), 3,94-3,73 (m, 4H), 3,54-3,36 (m, 2H), 2,48-2,33 (br m, 1H), 2,13 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,93-1,71 (m, 3H), 1,71-1,54 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 410,1
33 Exemplo 2616; C48 O CF-s λ. Ã A OH _ r N Ό .CM j XXr-p [a partir do DiAST 2; veja nota de rodapé 16] 7,23 (ddd, J = 8,8, 8,4, 6,6 Hz, 1H), 6,89-6,76 (m, 2H), 5,32-5,20 (br m, 1H), 4,22 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,93-3,66 (m, 5H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,52-2,40 (brm, 1H), 2,23 (brdd, J = 12, 8 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 12,5, 9,9 Hz, 1H), 1,851,69 (m, 3H), 1,69-1,53 (m, 1H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água); 410,0
34 Exemplo 2617; C48 O CA ..-.. A ...OH \ j ]a partir do DiAST 1: i i veja nota de roda pé 17] 7.20 (brdd, J = 8,4, 5,3 Hz, 2H), 7,01 (brdd, J = 8,8, 8,4 Hz, 2H), 5,32- 5.20 (brm, 1H), 4,22 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,05-3,96 (brm, 1H), 3,92-3,75 (m, 3H), 3,76
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(dd, J = 9,2, 8,8 Hz, 1H), 3,57-3,30 (m, 3H), 2,55-2,43 (brm, 1H), 2,26 (dd, J = 12,5, 8,1 Hz, 1H), 1,86-1,69 (m, 4H), 1,69-1,58 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 392,1
35 Exemplos 14 e 1518; C49 0 gf3 A Vgh οϊ γ xr χΛ · [a parts· do DIAST1; b veja nota de rodapé 18] y..F F 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 6,62 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,32-5,20 (brm, 1H), 4,29 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,043,98 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 9,0, 8,5 Hz, 1H), 3,923,69 (m, 4H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,26 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12, 9 Hz, 1H), 2,14 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,92-1,71 (brm, 3H), 1,71-1,5 (brm, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 425,1
36 Exemplos 14 e 1519; C49 O CF< .AVVT '.OH οϊ ? v jj—£ |a partir do DiAST t; N X veja nota de rodapé IS] NsiV 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, metade do quarteto AB, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (t, Jhf = 55,5 Hz, 1H), 5,325,21 (brm, 1H), 4,28 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,953,78 (m, 4H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,48-3,29 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 12,8, 8,3 Hz, 1H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,85 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,711,55 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de
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água); 425,1
37 Exemplos 14 e 1519; C49 0 CF·. í N 0 ui j J la partir do D1AST 2; hf veja nota de rodapé 19] fA F 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, metade do quarteto AB, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (t, Jhf = 55,5 Hz, 1H), 5,325,21 (brm, 1H), 4,28 (dd, J = 8,5, 8,0 Hz, 1H), 4,01 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 3,95-3,78 (m, 4H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 1H), 1,891,73 (m, 3H), 1,85 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 425,0
38 Exemplos 14 e 1520; C49 o cf3 A Oh ... r hi O zÜ' k J [a partir do D1AST 2; f / veja nota de rodapé 20] NC 8,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31-5,21 (brm, 1H), 4,27 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,92-3,69 (m, 4H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,55-2,42 (brs, 1H), 2,25 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 8,8 Hz, 1H), 2,12 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 9,3 Hz, 1H), 1,90-1,70 (brm, 3H), 1,70-1,56 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 400,0
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39 Exemplos 16 e 1721’22; C48 0 CF:; .... Â Λ ou r··· >.· n·· ··.··· · PA j \ í v ia partir do DiAST 2; / veja noia tfe rodapé 22} 8,69 (br s, 1H), 7,79 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, Jhf = 55,8 Hz, 1H), 5,32-5,20 (brm, 1H), 4,28 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,93-3,69 (m, 4H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,25 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 2,13 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 9,4 Hz, 1H), 1,91-1,71 (brm, 3H; assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,71-1,56 (br m, 1H); 425,5
40 Exemplos 14 e 1523; C49 O CFj -s A X OH θ f '· [a partir do DIAST 2; ___/ veja nota de rodapé 23] FS.C 8,83 (br s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,28 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,93-3,70 (m, 4H), 3,51-3,34 (m, 2H), 2,542,39 (br s, 1H), 2,26 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 8,8 Hz, 1H), 2,14 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,91-1,71 (brm, 3H), 1,71-1,5 (m, 1H, assumido; obscurecido por pico de água); 443,0
41 Exemplos 14 e 1524,25; C2 O CF, .·-., A A Old p-Ç J Hj-4 5a partir do DiAST 2: <7 veja nota de rodapé 25} 8,57 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 7,7, 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 7,5, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,27 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,92-3,64 (m, 4H), 3,53-3,35 (m, 2H), 2,25 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,8, 8,4 Hz, 1H), 2,13 (dd, metade do padrão ABX,
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J = 12,3, 9,7 Hz, 1H), 1,90-1,52 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 375,1
42 Exemplo 18; C63 o cf3 o^< 5,29-5,20 (m, 1H), 4,81 4,69 (m, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 6,8 Hz, 1H), 3,58-3,32 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,22-2,09 (brm, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,731,49 (brm, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,29 (s, 9H); 395,2
43 Exemplo 1826; C63 0 cf3 z-„V-CH A partir da análise da 1H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 5,31-5,19 (br m, 1H), [5,10-4,94 (br m) e 4,46-4,33 (m), total 1H], 4,00 (br d, metade do quarteto AB, J = 12 Hz, 1H), 3,87 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H), 3,59-3,30 (br m, 4H), [2,93 (s) e 2,92 (s), total 3H], 2,31-2,23 (m, 2H), 2,22-2,10 (brm, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), [1,921,82 (br m)e 1,75-1,51 (br m), total 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água], 1,13-0,99 (br m, 1H), 0,61-0,53 (m, 2H), 0,20-0,13 (m, 2H); 393,3
44 Exemplo 43; C63 o cf3 |^ΝΛΌ'*^0Η A partir da análise da 1H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 3H), 5,29-5,19 (m, 1H), [5,074,92 (br m) e 4,47-4,34 (m), total 1H], 3,99 (dd, metade do padrão ABX,
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J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,1, 6,8 Hz, 1H), [3,77 (s) e 3,72 (s), total 2H], 3,583,26 (br m, 4H), [2,94 (s) e 2,93 (s), total 3H], 2,54-2,24 (v br s, 1H), 2,23-2,10 (br m, 1H), 1,96-1,77 (m, 3H), 1,771,44 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 429,3
45 Exemplo 18; C63 o cf3 |^NAO^OH O=S=O ò 7,77-7,72 (m, 2H), 7,627,56 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 5,28-5,18 (m, 1H), 4,12-3,90 (m, 2H), 3,87-3,77 (brm, 1H), 3,52-3,23 (m, 4H), 2,762,69 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,641,53 (brm, 2H), 1,531,43 (brm, 2H); 451,0
46 Exemplos 12 e 13; C5 o cf3 i^nao^oh Çr CN 7,52-7,38 (m, 4H), 5,31 5,21 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,93-3,83 (brm, 1H), 3,64-3,33 (m, 5H), 2,43-2,29 (m, 3H), 1,991,87 (m, 2H), 1,85-1,73 (brm, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água); 383,5
47 Exemplos 12 e 13; C5 o cf3 <>Λοα-οη IiY /0 8,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (brs, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 6,8 Hz, 1H), 3,61-3,31 (m, 5H), 2,37-2,26 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,82-1,72 (brm, 2H), 1,61-1,50 (brm, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 389,5
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48 Exemplo 2; C5 o cf3 <^νλολ^οη F 8,70 (s, 1H), 7,77 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,70 (t, Jhf = 56,0 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 2,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,1, 6,6 Hz, 1H), 3,70 (quinteto, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,33 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17 (brdd, J = 12, 9 Hz, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H); 409,5
49 Exemplo 1; C5 O cf3 Ι^Ν^ττ^01-1 · CF3COOH 7,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,83-4,69 (brm, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,7, 3,3 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H), 3,60-3,34 (m, 4H), 2,51 2,40 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 5H), 0,89-0,83 (m, 2H), 0,55-0,48 (m, 2H); 388,5
50 Exemplo 1827’28 0 cf3 ~ OH ,0. V k [. j V „ ía partir do DtAST 2, zNvJ1- veja nota de rodapé 28J cH 5,30-5,19 (brm, 1H), 4,21-4,09 (m, 1H), 4,053,95 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 4H), 3,72-3,59 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,44-2,3 (br s, 1H), 2,27 (br d, J = 14 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,72-1,5 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,48-1,31 (m, 1H), 1,16-1,04 (m, 1H), 0,740,66 (m, 2H), 0,42-0,33 (m, 2H); 459,3
51 Exemplo 19 o cf3 Q) A 7,21 (ddd, J = 8,5, 8,0, 7,0 Hz, 1H), 6,65 (dddd, J = 8,5, 7,5, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,58 (brdd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 11,2,5, 2 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,67 (br quinteto, J =
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6,5 Hz, 1H), 4,00 (br d, metade do quarteto AB, J = 12 Hz, 1H), 3,86 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 7 Hz, 1H), 3,58-3,34 (m, 4H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,041,94 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 392,2
52 Exemplos 8 e 929; C35 0 CÍD Ú X. OH so-fí i3 partir do CdAST 2; B .·> veía neta d® rodapé 29: 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,31-5,20 (brm, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 4,20 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 4,14 (brdd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92-3,71 (m, 3H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,58-2,40 (brs, 1H), 2,30 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8,0 Hz, 1H), 2,25 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H), 1,93-1,83 (brm, 1H), 1,81-1,58 (br m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,29 (s, 9H); 420,1
53 Exemplos 8 e 930; C45 O - Á .OH μ. y ° f.j-h Ia partir do DIAST 2; jt 1 veja nota de rodapé 30J f3ç'· 7,56 (br s, 1H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31-5,21 (brm, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,24 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,1, 6.2 Hz, 1H), 4,20 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,1,4,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 3.3 Hz, 1H), 3,93-3,75 (m, 3H), 3,49-3,29 (m, 2H), 2,37 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,6, 8.4 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,91-1,55 (brm,
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4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 432,0
54 Exemplos 8 e 931; C35 o cf3 ...OH oJ ? ü -N [a partir do DiAST 2; íí .·>* veja nota de rodapé 311 7,18 (s, 1H), 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 4,11 (brdd, metade do padrão ABX, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,92-3,71 (brm, 3H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,28 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,91-1,52 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 392,1
55 Exemplo 43; C63 o cf3 A partir da análise da 1H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 5,31-5,19 (m, 1H), [5,05-4,87 (br m) e 4,78-4,64 (br m), total 1H], 4,00 (br dd, metade do padrão ABX, J = 13, 2 Hz, 1H), 3,86 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 3,58-3,31 (brm, 4H), [3,10 (br s) e 2,94 (br s), total 3H], 2,52-1,81 (br m, 5H), 1,76-1,50 (brm, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,02-0,94 (br m, 2H), 0,81-0,73 (m, 2H); 379,2
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56 Exemplo 1; C5 o cf3 |^ΝΛΟ^ΟΗ 7,68 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 6,33 (brdd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,31 5,21 (m, 1H), 4,95-4,83 (brm, 1H), 4,01 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H), 3,62-3,34 (m, 4H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,79-1,64 (brm, 4H); 348,5
57 C2332 o cf3 0 '--Of 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,053,93 (m, 2H), 3,93-3,74 (m, 4H), 3,46-3,24 (m, 2H), 3,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,85 (s,3H), 2,71-2,58 (brm, 1H), 2,53-2,27 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H), 1,571,41 (m, 1H); 495,1
58 Exemplo 5; C23 O cf3 ι/ΧΝΛ'Ο'Λχχ'°Η —N ^.F Xx/^F O A partir da análise da 1H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. [5,43-5,33 (m) e 4,53-4,43 (m), total 1H], 5,31-5,20 (brm, 1H), 4,05-3,71 (m, 6H), 3,48-3,25 (m, 2H), 3,143,00 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 2H), [2,92 (s) e 2,90 (s), total 3H], 2,81-2,67 (m, 2H), 2,55-2,2 (v br s, 1H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,85-1,42 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 445,1
59 Exemplo 19 o cf3 A Λ oh CsXcf3 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,923,84 (m, 1H), 3,61-3,36 (m, 4H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,35-2,22 (br s, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,74- 1,64 (br m, 4H); 443,2
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60 Exemplo 1933 o cf3 F 7,35 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,60 (t, Jhf = 56.5 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,73 (quinteto, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (br dd, metade do padrão ABX, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H), 3,59-3,34 (m, 4H), 2,59-2,40 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 4H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água); 424,1
61 Exemplo 634 35 o cf3 <'νΛοΛ-οη o=s=o 5,29-5,20 (m, 1H), 4,50 (quinteto, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,563,31 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,29 (brt, J = 6,2 Hz, 1H), 2,17-1,98 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,36 (s, 9H); 431,2
62 Exemplos 8 e 936; C35 o cf3 θ Kj [a partíf do DIAST 1; '.;i veja nota de rodapé 38} 8,03 (s, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,0, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,437,38 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 5,39-5,21 (m, 2H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,01 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 3,93-3,76 (m, 3H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,49 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 2,38 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,911,78 (m, 2H), 1,76-1,5 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 414,0
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63 Exemplo 60 o cf3 ò 7,31-7,24 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 6,95 (br dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,83-6,77 (m, 2H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,91 3,82 (m, 1H), 3,59-3,34 (m, 4H), 2,49-2,32 (m, 3H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,73-1,5 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 374,2
64 Exemplo 1; C5 o cf3 <ΉΑόΛ-οη F 7,39 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,744,63 (m, 1H), 4,01 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H), 3,61-3,34 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 1,77-1,64 (brm, 4H); 366,6
65 Exemplo 1; C5 o cf3 5,31-5,20 (m, 1H), 4,654,55 (m, 1H), 4,00 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H), 3,60-3,34 (m, 4H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,771,67 (brm, 4H); 390,0
66 Exemplo 137; C3 o cf3 |^NAO'I^OH F—( F 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1 H), 6,70 (t, Jhf = 57,0 Hz, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,01 (brdd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H), 3,62-3,35 (m, 4H), 2,532,43 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 1,78-1,68 (brm, 4H); 398,1
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67 Exemplos 14 e 1538 0 cf3 /XnAo^oh 8,57 (br d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (br d, metade do quarteto AB, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, metade do quarteto AB, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,723,33 (m, 5H), 2,50-2,27 (m, 3H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 427,3
68 Exemplos 14 e 1538 o cf3 NJ ' * iTV^ cf3 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,68-3,33 (m, 5H), 2,472,35 (m, 3H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 427,3
69 Exemplos 8 e g39,40 Q CF, Aj ,/ [a partir do DiAST 1; a'* veja nota cie rodapé 40] 7,89-7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,32-5,21 (br m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 6H), 3,363,10 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,72-1,52 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,47 (ddd, J = 14,0, 12,5, 4,5 Hz, 1H); 446,2
70 Exemplos 8 e g39,41 0 cf3 ^χ.1Αλ,Χ./,οη .,.,04 í 0 s-'--’1 [a partir do DiAST 1; p veja nota de rodapé 41] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 5H), 3,77 (dd, metade do padrão ABX, J = 12,3, 6,8 Hz, 1H), 3,38-3,11 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 2,29-2,15 (m,
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2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,75- 1,66 (m, 1H), 1,65-1,41 (m,3H); 396,0
71 Exemplos 12 e 1342’43; C45 O CF- Q f O t- [a partir do DIAST 2. veja nota de rodapé 43; 'ÇFí 7,60-7,50 (m, 2H), 7,287,22 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 5,32-5,21 (br m, 1H), 4,25 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 4,053,97 (m, 1H), 3,94-3,74 (m, 5H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,47-2,25 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,791,71 (brm, 2H), 1,701,56 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 417,0
72 Exemplos 12 e 1342’44; C45 [a partir do DIAST 2; veja nota de rodapé 44] 7,47-7,39 (m, 2H), 7,35 (br d, J = 10 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,25 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,93-3,74 (m, 5H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,572,44 (brm, 1H), 2,29 (dd, J = 12,2, 8,3 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,781,70 (brm, 2H), 1,69- 1,55 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 417,0
73 Exemplos 14 e -| g45,46 O . .Λ x.X \oh ro.,p ' 'Ύ’' [a partir do DIAST 2; y veja nota de rodapé 46] 7,55-7,49 (m, 2H), 7,497,40 (m, 2H), 5,31-5,21 (brm, 1H), 4,05-3,83 (m, 5H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,44-3,26 (m, 1H), 3,263,11 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 1,85-1,52 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,46-1,30 (m, 1H); 413,3
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74 Exemplos 14 e 1547 0 CF.J X X OH Γ N x Γ.Ρ Λ’ [3 partir do DIAST 2: veja nota de rodapé 47] 8,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,5, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 5,32- 5,20 (brm, 1H), 4,053,96 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 4H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,41-3,27 (m, 1H), 3,27-3,07 (m, 1H), 3,022,92 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,7-1,53 (m, 4H), 1,441,33 (m, 1H); 407,1
75 Exemplos 8 e 039,48,49 O GF3 / (a partir do OiAST 2; ' veja nota de rodapé 49] 7,76 (br s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 6,71 (t, Jhf = 56,7 Hz, 1H), 5,32-5,21 (brm, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,06-3,82 (m, 6H), 3,373,12 (m, 2H), 2,58-2,3 (v brs, 1H), 2,34-2,07 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,74-1,52 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,52-1,36 (m, 1H); 428,1
76 Exemplos 14 e 1550 o cf3 pAP°H F3cyiPP'/ 7,77 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,923,83 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,62-3,34 (m, 4H), 2,45-2,37 (brs, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,232,13 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H); 427,0
77 Exemplos 14 e 1538 o cf3 r— ΝΛΟ^ΟΗ F Ί 7,75 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 6,62 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,923,84 (m, 1H), 3,67 (quinteto, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,34 (m, 4H), 2,43-2,34 (brs, 1H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,16 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz,
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2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H); 409,0
78 Exemplos 14 e 1538 o cf3 Ι^νΛο^οη or Of 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 6,62 (t, Jhf = 55,8 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,76-3,65 (m, 1H), 3,623,34 (m, 4H), 2,52-2,37 (brs, 1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17 (dd, J = 11,7, 9,3 Hz, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 409,0
79 Exemplos 14 e 1538 o cf3 ^nAo^oh 8,84 (br s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,71 (quinteto, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62-3,34 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,18 (dd, J = 11,7, 8,8 Hz, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,69-1,6 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 427,0
80 Exemplos 14 e 1538 o cf3 f'V F'T 8,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (brd, J = 5 Hz, 1 H), 6,64 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,66-3,33 (m, 5H), 2,452,35 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 2H, assumido; obscurecido
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por pico de água); 409,0
81 Exemplos 14 e 1538 o cf3 <'N AoA-oh Picos característicos: 8,58 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,67 (quinteto, J = 9,0 Hz, 1H), 3,61-3,33 (m, 4H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,831,74 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H); 359,3
82 Exemplos 14 e 1538 o cf3 N-W F 8,50 (s, 1H), 7,64 (AB quarteto, dubleto a jusante é ampliado, Jab = 8,0 Hz, Avàb = 34,7 Hz, 2H), 6,64 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,32-5,22 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,703,33 (m, 5H), 2,51-2,35 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H, assumido; obscurecido por pico de água); 409,3
83 Exemplos 14 e 1538 o cf3 <-nAo'!^oh çr cf3 8,77-8,74 (m, 1H), 7,367,33 (m, 2H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,72 (quinteto, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,35 (m, 4H), 2,51-2,35 (br s, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,18 (dd, J = 11,8, 9,3 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,70-1,6 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 427,3
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84 Exemplos 14 e -| 538,51 0 cf3 |^ΝΛΟ^ΟΗ fjr 8.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,70 (quinteto, J = 9,0 Hz, 1H), 3,62-3,33 (m, 4H), 2,51-2,40 (brs, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,17 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H, assumido; obscurecido por pico de água); 384,2
85 C252 0 cf3 |--νΛοΛ-οη ò F> 8,25 (br s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1 H), 6,64 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,31-5,19 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,583,33 (m, 4H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,4-2,25 (br s, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,76-1,6 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 425,3
86 Exemplo 19 0 cf3 |^NAO^OH c> ^CN 7,37 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,923,83 (m, 1H), 3,59-3,35 (m, 4H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,37 (brt, J = 6 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 4H); 399,2
87 C253 0 cf3 <'nAoA-oh C> ó 8,14 (br d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,57 (brdd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,86 (brdd, J = 6, 6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 4,043,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,58-3,34 (m, 4H), 2,55-2,31 (m, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,741,52 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 375,1
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88 Exemplo 87 o cf3 F 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 6,68 (brdd, J = 9,3,5 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 5,16 (quinteto, J = 7 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,593,33 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 393,2
89 Exemplo 1954 o cf3 |0ΝΛΟ^ΟΗ Cí Νόψ F 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,98 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,83 (brs, 1H), 6,57 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1 H), 5,29-5,20 (m, 2H), 4,053,96 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,59-3,34 (m, 4H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 7,0, 6,0 Hz, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H); 425,3
90 Exemplo 87 o cf3 |0ΝΛΟ·^ΟΗ F 7,69 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,48 (t, Jhf = 55,5 Hz, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,60-3,34 (m, 4H), 2,532,43 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 4H); 425,3
1. O composto C35 foi reagido com 1 H-pirazol-4-carbaldeído para produzir terc-buti I 3-(4-formi I-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5] decano-8-carboxilato; este foi convertido no terc-butil 3-[4 (dif I uorometi I)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato requisitado por meio do tratamento com trifluoreto de (dietilamino)súlfur.
2. Antes da desproteção final, o intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[4-(difluorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus
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216/244 diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 20, LCMS m/z 414,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,065 μΜ.
3. Antes da desproteção final, o intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-terc-buti I-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 21, LCMS m/z
420,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,007 pM.
4. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 1:1 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar 0 diastereômero de Exemplo 22, LCMS m/z 398,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,023 μΜ.
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5. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase Móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase Móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5,0% a 95% B, linear durante 4,0 minutos; Taxa de vazão: 2 mL/minuto.
6. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-meti I-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 7:3 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 24, LCMS m/z
378,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,060 pM.
7. Reação de C48 com ácido (2-fluorofenil)borônico na presença de [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) e carbonato de sódio a 95Ό forneceu 0 terc-butil 3-(2-fIuorofeniI)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3eno-8-carboxilato requisitado.
8. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(2-fluorofenil)-1-oxa-8-azaspiro[4,5] decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. O Exemplo 25 foi sintetizado de DIAST 1, e 0 Exemplo 26 foi sintetizado de DIAST 2.
9. terc-Butil 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8
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218/244 carboxilato foi sintetizado por meio de reação de C35 com o ácido (4ciano-3-fluorofenil)borônico, usando o procedimento descrito para a síntese de C46 e C47 de C45 nos Exemplos 12 e 13.
10. Antes da desproteção final, o intermediário (2fí)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. O DIAST 2 foi usado para sintetizar o Exemplo 27, que foi cristalizado de acetato de etila / pentano por meio de difusão de vapor; este cristal foi usado para determinar a configuração absoluta indicada por meio de cristalografia de raio-X. O DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 27, (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il (3F?)-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, LCMS m/z 417,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,017 μΜ.
11. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar 0 diastereômero de Exemplo 28, LCMS m/z 417,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,014 pM.
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12. terc-Butil 3-(5-ciano-2-fluorofenil)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato foi sintetizado de C35 por meio de reação com 3-bromo-4fluorobenzonitrila na presença de iodeto de níquel(ll), zinco, e piridina.
13. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(5-ciano-2-fluorofenil)-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. O Exemplo 29 foi sintetizado de DIAST 1, e Exemplo 30 foi sintetizado de DIAST 2.
14. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-cianofenil)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:1 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 31, LCMS m/z 399,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,023 pM.
15. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(2,6-dif I uorofeni I)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 pm; Fase Móvel: 85:15 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido
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220/244 de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 2 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 32, LCMS m/z 410,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,001 μΜ.
16. Antes da desproteção final, o intermediário (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(2,4-dif I uorofeni I)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μιτι; Fase Móvel: 7:3 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 33, LCMS m/z
410.1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,002 μΜ.
17. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-fl uorofeni I)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μιτι; Fase Móvel: 7:3 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST foi usado para sintetizar 0 diastereômero de Exemplo 34, LCMS m/z
392.1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,001 μΜ.
18. Antes da desproteção final, 0 intermediário (2fí)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus
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221/244 diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Fenomenex Lux Cellulose-2, 10 μιτι; Fase Móvel: 3:1 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 2 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 35, LCMS m/z 425,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,019 μΜ.
19. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μιτι; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. Exemplo 36 foi sintetizado de DIAST 1, e Exemplo 37 foi sintetizado de DIAST 2.
20. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(5-cianopi ridi n-2-i I)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μιτι; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 38, LCMS m/z 400,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,336 μΜ.
21. Reação de C48 com hexametildiestanano, na presença de
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222/244 tetracis(trifeniifosfina)palãdio(0) e cloreto de lítio, produziu terc-butil 3(trimetilestananil)-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato. Este material foi submetido a um acoplamento de Stille com 2-bromo-5(difluorometil)piridina, mediado por meio de diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll), para fornecer o terc-butil 3-[5(difluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato requisitado.
22. Antes da desproteção final, o intermediário (2fí)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[5-(difluorometil)piridin-2-il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico {Coluna: Chiral Technologies Chiralpak 1 A, 5 pm; Fase Móvel 7:3 dióxido de carbono / [metanol contendo 0,2% (7 M de amônia em metanol)]}. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 39, LCMS m/z
425,5 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,031 μΜ.
23. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 40, LCMS m/z 443,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,009 μΜ.
24. Neste caso, a ordem de montagem foi invertida: 1-oxa-8
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223/244 azaspiro[4,5]decan-3-ona foi convertido em (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato por meio de reação com C2, e este material foi convertido no intermediário de boronato (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-eno-8-carboxilato.
25. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(pi ridi n-2-i I)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 41, LCMS m/z
375,2 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,020 μΜ.
26. Síntese de benzil 2-[(ciclopropilacetil)(metil)amino]-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato foi realizada por meio de acoplamento de amida entre C63 e ácido ciclopropilacético, mediado por hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/’,A/’tetrametilurônio e A/,A/-diisopropiletilamina.
27. O terc-butil 4-oxo-1-oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato requisitado pode ser preparado usando o método descrito por T. Cernak et al., Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6457-6459. Este material foi submetido à aminação redutiva cloridrato de metilamina, usando cianoboro-hidreto de sódio na presença de trietilamina e sulfato de magnésio, para produzir terc-butil 4-(metilamino)-1-oxa-9-azaspiro [5,5]undecano-9-carboxilato.
28. Antes da desproteção final, o intermediário (2F?)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4
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224/244 metoxibenzil)óxi]propan-2-il 4-{[(ciclopropilmetil)sulfonil](metil) amino}1-oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:1 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 50, LCMS m/z
459.1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,284 pM.
29. Antes da desproteção final, o intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(3-terc-buti I-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 pm; Fase Móvel: 85:15 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 52, LCMS m/z
420.1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,004 pM.
30. Antes da desproteção final, intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[3-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 85:15 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar 0 diastereômero de Exemplo 53, LCMS m/z
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432,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (Τ = 30 min) IC50 = 0,009 μΜ.
31. Antes da desproteção final, intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(3,4-di meti I-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 4:1 dióxido de carbono / metanol). O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 54, LCMS m/z 392,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,020 μΜ.
32. Reação mediada por trifenilfosfina de (3,3-difluorociclobutil)metanol e 2,2'-dissulfanodi-ilbis(1,3-benzotiazol) forneceu 2-{[(3,3difluorociclobutil)metil]sulfanil}-1,3-benzotiazol, que foi oxidado com ácido 3-cloroperoxibenzoico para produzir a correspondente sulfona. Este material foi reagido com boro-hidreto de sódio, e 0 resultante ácido (3,3-difluorociclobutil)metanossulfínico foi reagido com bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4diazoniabiciclo[2,2,2]octano [Selectfluor®] para fornecer (3,3difluorociclobutil)metanossulfonil fluoreto. Formação de sulfonamida com C23 foi realizada usando bis(trifluorometanossulfonimida) de bário, e 0 produto (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il (3F?)-
3-[{[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfonil}(metil)amino]-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi desprotegido com ácido trifluoroacético para produzir Exemplo 57.
33. Neste caso, a reação de Mitsunobu foi realizada usando 1,1'(azodicarbonil)dipiperidina e tributilfosfina.
34. Neste caso, 0 intermediário sulfinamida foi oxidado na correspondente sulfonamida usando ácido 3-cloroperoxibenzoico em
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226/244 vez de Oxona.
35. Aminação redutiva de terc-butil 2-oxo-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato com cloridrato de metilamina e cianoboro-hidreto de sódio produziu terc-butil 2-(metilamino)-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato. Este material foi convertido em (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 2-(metilamino)-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato usando o procedimento geral descrito para a síntese de C23 de C18 em Exemplo 5.
36. Antes da desproteção final, intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(1 H-indazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 pm; Fase Móvel: 7:3 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,05% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 2 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 62, LCMS m/z 414,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,049 μΜ.
37. Neste caso, C3 foi reagido com 1 H-pirazol-4-carbaldeído e carbonato de césio para produzir terc-butil 2-(4-formil-1 H-pirazol-1 -il)-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato. Este material foi tratado com (dietilamino)súlfur trifluoreto para fornecer o requisite terc-butil 2-[4(difluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato.
38. O terc-butil 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7- azaspiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato requisitado foi sintetizado de tercbutil 2-oxo-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato, usando o método geral descrito para a síntese de C49 nos Exemplos 14 e 15. Neste caso, N(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1 -trifluoro-A/-[(trifluorometil) sulfonil]metanossulfonamida foi usado para a preparação do
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227/244 trifluorometanossulfonato de enol, em vez de 1,1,1 -trifluoro-AZ-fenil-AZ[(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida.
39. terc-Butil 3-hidróxi-1-oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi tratado com cloreto de metanossulfonila e trietilamina, produzindo tercbutil 3-[(metilsulfonil)óxi]-1-oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato. This material, em vez do correspondente brometo, foi usado na síntese do Exemplo.
40. Antes da desproteção final, o intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[4-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 4:1 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 2 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 69, LCMS m/z
446,2 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,003 μΜ.
41. Antes da desproteção final, intermediário (2H)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-fluoro-1 H-pirazol-1-il)-1-oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 2 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 70, LCMS m/z
396,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,014 pM.
42. Neste caso, C45 foi acoplado com 0 apropriado brometo de arila na
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228/244 presença de iodeto de níquel(ll), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina, pó de zinco, e piridina.
43. Antes da desproteção final, o intermediário (2fí)-1,1,1 -trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(3-ciano-2-fluorofenil)-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 65:35 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 71, LCMS m/z 417,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,008 pM.
44. Antes da desproteção final, intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(4-ciano-2-fluorofenil)-1-oxa-8azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 72, LCMS m/z 417,0 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,012 pM.
45. Oxidação de Swern de terc-butil 4-hidróxi-1-oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato forneceu terc-butil 4-oxo-1-oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato, que foi convertido no terc-butil 4{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-1-oxa-9-azaspiro[5,5]undec-4-eno-9carboxilato usando 0 método utilizado para a síntese de C48 nos Exemplos 14 e 15. Isto foi então reagido com ácido (3
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229/244 carbamoilfenil)borônico na presença de carbonato de sódio para produzir terc-butil 4-(3-carbamoilfenil)-1-oxa-9-azaspiro[5,5]undec-4eno-9-carboxilato. Após hidrogenação da ligação dupla, o grupo grupo amida funcional foi convertido em uma nitrila por meio do tratamento com anidrido trifluoroacético e trietilamina.
46. Antes da desproteção final, intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 4-(3-cianofenil)-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 73, LCMS m/z
413,3 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,074 μΜ.
47. Antes da desproteção final, intermediário (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4- metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-(5-f I uoropi ridi n-2-i I)-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 pm; Fase Móvel: 3:1 dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e 0 diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar 0 diastereômero de Exemplo 74, LCMS m/z
407,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,015 μΜ.
48. terc-Buti I 3-[(meti Isulfoni I )óxi]-1 -oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato foi reagido com 1 /-/-pirazol-4-carbaldeído e carbonato de césio para produzir terc-butil 3-(4-formil-1 /-/-pirazol-1-il)-1-oxa-9
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230/244 azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato. Este material foi tratado com (dietilamino)súlfur trifluoreto para fornecer o requisite terc-butil 3-[4(difl uorometi I)-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -oxa-9-azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato.
49. Antes da desproteção final, (2fí)-1,1,1-trifluoro-3-[(4metoxibenzil)óxi]propan-2-il 3-[4-(difluorometiI)-1 /-/-pirazol-1 -il]-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase Móvel: 3:2 dióxido de carbono / (metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição foi designado como DIAST 1, e o diastereômero de segunda eluição como DIAST 2. DIAST 1 foi usado para sintetizar o diastereômero de Exemplo 75, LCMS m/z
428,1 [M+H]+, que exibiu os seguintes dados biológicos: MAGL (T = 30 min) IC50 = 0,003 μΜ.
50. 2-Bromo-6-(trifluorometil)piridina foi litiado por reação com n-butillítio e em seguida combinado com terc- 2-oxo-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato; o terc-butil 2-hidróxi-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato resultante foi desidratado por meio de exposição a cloreto de nionila, piridina e 4-(dimetilamino)piridina para fornecer terc-butil 2-[6-(trifluorometiI)piridin-2-il]-7-azaspiro[3,5]non-1 eno-7-carboxilato. Este material foi convertido em Exemplo 76 usando o método descrito para a síntese de Exemplos 14 e 15 e C50.
51. Neste caso, o acoplamento Suzuki foi realizado entre terc-butil 2(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-azaspiro[3,5]non-1-eno-7carboxilato e 6-bromopiridina-3-carboxamida. Após hidrogenação da ligação dupla, o grupo funcional de amida functional foi convertido na correspondente nitrila por meio do tratamento com anidrido triufluoroacético e trietilamina, produzindo terc-butil 2-(5-cianopiridin-2il)-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato.
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52. Reação de 7-azaspiro[3,5]nonan-2-ol com trietilamina e C2 forneceu (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 2-hidróxi-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato. Formação de éter com 2-bromo-5(difIuorometiI)piridina foi realizada usando hidreto de sódio para produzir (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 2-{[5(difluorometil)piridin-2-il]óxi}-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato; subsequente desproteção usando ácido trifluoroacético produziu o Exemplo 85.
53. Reação de 7-azaspiro[3,5]nonan-2-ol com trietilamina e C2 forneceu (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 2-hidróxi-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato. Este material foi tratado com 2bromopiridina na presença de (F?)-1 -[(Sp)-2-(difenilfosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (Josiphos SL-J002-1), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e carbonato de césio para produzir (2F?)-1,1,1-trifluoro-3-[(4-metoxibenzil)óxi]propan-2-il 2-(piridin-
2-ilóxi)-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato, que foi desprotegido com ácido trifluoroacético para produzir o Exemplo 87.
54. Neste caso, a primeira etapa foi realizada por meio de reação de terc-butil 2-hidróxi-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato com 2-bromo-4(difluorometil)piridina na presença de (F?)-1-[(Sp)-2(difeni Ifosfi no)ferroceni l]etildi-terc-buti Ifosfina (Josiphos SL-J002-1), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e carbonato de césio, para fornecer terc-butil 2-{[4-(difluorometil)piridin-2-il]óxi}-7azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato.
Exemplo AA: Ensaio Enzimático de MAGL [00337] Avaliação de inibição de MAGL utiliza a Monoacilglicerol Lipase recombinante humana e o substrato fluorogênico 7hidroxicumarinil araquidonato (7-HCA, Biomol ST-502). 400 nL de um composto teste em concentração decrescente (variando de 150 μΜ até
1,5 nM) foram manchados em uma placa traseira de 384 cavidades
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232/244 (PerkinElmer, 6007279) usando um Labcyte Echo, seguido pela adição de 10 μΙ_ de enzima MAGL em tampão de ensaio (HEPES a 50 mM, pH
7,4, NaCI a 100 mM, MgCh a 5 mM, 0,1% de Triton X-100 e 25% de glicerina). Um volume igual de 7-HCA em tampão de ensaio com 10% de DMSO foi adicionado imediatamente (T = 0 min) ou após uma incubação de 30 minutos (T = 30 min) para iniciar a reação. A concentração final de enzima MAGL foi de 88 pM e substrato de 7-HCA foi 5 μΜ. Após estas diluições, a concentração final do composto teste variou de 3 μΜ a 0,03 nM. A reação foi deixada progredir durante 60 minutos, após o que a placa foi lida em uma Ex/Em de 340/465. Inibições percentuais foram calculadas com base nas cavidades de controle contendo no Composto (0% de inibição) e um composto de controle (por exemplo, um inibidor de MAGL cuja atividade é conhecida ou foi anteriormente reportada na literatura, tal como uma com cerca de 100% de inibição). Valores IC50 foram gerados em um modelo de ajuste de quatro parâmetros usando 0 software ABASE de IDBS. Veja, por exemplo, Wang, Y. et al., “A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening,” Assay and Drug Development Technologies, 2008, Vol. 6 (3) pp 387-393 (reportando um ensaio para medir a atividade de MAGL).
[00338] Para medir a inativação de MAGL, 0 mesmo protocol para 0 ensaio de IC50 de inibição de MAGL (T = 0 min) foi realizado com os dados coletados a cada minuto para adquirir as curvas de progresso de enzima em concentrações decrescentes de composto. Valores KObs foram calculados a partir destes dados e as relações kinact/Ki foram determinadas de um plote de valores KObs vs. concentrações de composto.
Tabela 19. Dados Biológicos (ICsode MAGL, e kinact/Ki de MAGL) para Exemplos 1 a 90.
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Exemplo Número goP II O MAGL (T = 30 min) IC50 (pM)a MAGL kinact/K| (1/s por M)a Nome do Composto
1 0,012 0,002 22200 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[4(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 il]-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
2 0,021 0,002 33800 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(5fluoropiridin-2-il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
3 0,047 0,007 10300 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-{[4(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 il]metil}-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C13, DIAST 1]
4 0,065 0,008 4710 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-{[4(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 il]metil}-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C14, DIAST 2]
5 0,067 0,007 5530 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3fl)-3[(ciclopentilcarbonil)(metil)am ino]-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
6 0,098 0,008 6630b (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3fl)-3[(tercbutilsu If on il)(metil)amino]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato
7 0,037 0,003 19700 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3/7)-3[(2,2dimetilpropanoil)(metil)amino] -1-oxa-8- azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
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8 0,172 0,016 2880 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(trif luorometil)-1 /7-pirazol-1 il]-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C39, DIAST 1]
9 0,016 0,003 32800 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(trif luorometil)-1 /-/-pirazol-1 il]-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C40, DIAST 2]
10 0,563 0,049 N.D.C (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3S)-3-(4fluoro-1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato
11 0,211 0,015 4210 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3/7)-3-(4fluoro-1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato
12 0,282 0,030 1680 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3/7)-3-(3cianofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
13 0,035 0,003 12300 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3S)-3-(3cianofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
14 0,005 0,001 124000b (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C54, DIAST 1]
15 0,067 0,007 8230 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C55, DIAST 2]
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16 0,092 0,009 5010b (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5f luoropiridin-2-il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de C59, DIAST 1]
17 0,297 0,026 1390b (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5f luoropiridin-2-il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de C60, DIAST 2]
18 0,052 0,004 14900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2{[(ciclopropilmetil)sulfonil](me til)amino}-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
19 0,008 0,001 78900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-{[6(difluorometil)piridin-3-il]óxi}7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
20 0,107 0,011 7170 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(dif luorometil)-1 /7-pirazol-1 il]-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 2, Tabela 18]
21 0,009 0,002 24400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4-tercbutil-1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 3, Tabela 18]
22 0,049 0,004 9780 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4-cloro1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 4, Tabela 18]
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23 0,068 0,009 9650 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, mistura de diastereômeros
24 0,115 0,012 7840 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4-metil1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 6, Tabela 18]
25 0,020 0,002 25500 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(2fluorofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 8, Tabela 18]
26 0,008 0,001 87700 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(2fluorofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 8, Tabela 18]
27 0,017 0,003 22800 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3S)-3-(4ciano-3-fluorofenil)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
28 0,027 0,003 16900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(3-ciano- 4-f luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 11, Tabela 18]
29 0,184 0,017 3250 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5-ciano- 2-f luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 13, Tabela 18]
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30 0,054 0,004 14400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5-ciano- 2-f luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 13, Tabela 18]
31 0,033 0,004 8060 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4cianofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 14, Tabela 18]
32 0,005 0,0004 233000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(2,6dif luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 15, Tabela 18]
33 0,010 0,001 53400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(2,4dif luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 16, Tabela 18]
34 0,048 0,004 7920 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4fluorofenil)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 17, Tabela 18]
35 0,031 0,003 23000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(dif luorometil)piridin-2-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 18, Tabela 18]
36 0,239 0,027 1440 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[6(dif luorometil)piridin-3-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 19, Tabela 18]
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37 0,057 0,008 3840 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[6(dif luorometil)piridin-3-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 19, Tabela 18]
38 0,200 0,024 1610 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5cianopiridin-2-il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 20, Tabela 18]
39 0,043 0,005 5180 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[5(dif luorometil)piridin-2-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 22, Tabela 18]
40 0,009 0,003 21800 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[5(trifluorometil)piridin-2-il]-1 oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 23, Tabela 18]
41 0,076 0,007 13200 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(piridin-2il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 25, Tabela 18]
42 0,004 0,0004 309000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[(2,2dimetilpropanoil)(metil)amino] -7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
43 0,029 0,002 18500 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2[(ciclopropilacetil)(metil)amin o]-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
44 0,040 0,004 13800 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2[metil(fenilacetil)amino]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
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45 0,009 0,001 63200 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2[metil(fenilsulfonil)amino]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
46 0,004 0,001 167000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(3cianofenil)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
47 0,017 0,002 17100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(2metoxipiridin-4-il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
48 0,018 0,002 26000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[5(difluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
49 0,013 0,001 77400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(4ciclopropil-1 /7-pirazol-1 -il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato, sal de trifluoroacetato
50 0,752 0,067 N.D.C (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 4{[(ciclopropilmetil)sulfonil](me til)amino}-1-oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 28, Tabela 18]
51 0,004 0,0003 128000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(3fluorofenóxi)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
52 0,004 0,001 200000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(3-tercbutil-1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 29, Tabela 18]
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53 0,009 0,001 66900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[3(trif luorometil)-1 /7-pirazol-1 il]-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 30, Tabela 18]
54 0,021 0,004 26500 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(3,4dimetil-1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa8-azaspiro[4,5]decano-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 31, Tabela 18]
55 0,030 0,002 15700 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2[(ciclopropilcarbonil)(metil)am ino]-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
56 0,310 0,030 1420 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(1 Hpirazol-1 -il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
57 0,113 0,013 2770 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3/7)-3[{[(3,3difluorociclobutil)metil]sulfonil }(metil)amino]-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
58 0,169 0,021 1810 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il (3/7)-3{[(3,3difluorociclobutil)carbonil](me til)amino}-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
59 0,005 0,001 137000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-{[2(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
60 0,002 0,0003 267000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[3(difluorometil)fenóxi]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 254/272
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61 0,009 0,001 66900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[(tercbutilsulfonil)(metil)amino]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
62 0,010 0,001 18100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(1 Hindazol-1-il)-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 36, Tabela 18]
63 0,011 0,001 34100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-fenoxi-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
64 0,096 0,009 6260 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(4-fluoro1 /-/-pirazol-1 -il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
65 0,044 0,004 10600 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(3,4,5trimetil-1 /-/-pirazol-1 -il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
66 0,040 0,004 15700 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[4(dif luorometil)-1 /-/-pirazol-1 il]-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
67 0,014 0,002 60600 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
68 0,009 0,0009 88300 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[2(trifluorometil)piridin-4-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
69 0,010 0,001 71900 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(trif luorometil)-1 /-/-pirazol-1 il]-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 40, Tabela 18]
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 255/272
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70 0,022 0,002 40400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4-fluoro1 /-/-pirazol-1 -il)-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato, DIAST 1 [A partir de DIAST 1 na nota de rodapé 41, Tabela 18]
71 0,029 0,003 17800 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(3-ciano- 2-f luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 43, Tabela 18]
72 0,032 0,004 17000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(4-ciano- 2-f luorof en il)-1 -oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 44, Tabela 18]
73 0,026 0,003 8870 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 4-(3cianofenil)-1-oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 46, Tabela 18]
74 0,069 0,006 7140 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-(5f luoropiridin-2-il)-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 47, Tabela 18]
75 0,115 0,012 7370 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 3-[4(dif luorometil)-1 /-/-pirazol-1 il]-1 -oxa-9azaspiro[5,5]undecano-9carboxilato, DIAST 2 [A partir de DIAST 2 na nota de rodapé 49, Tabela 18]
76 0,002 0,0002 206000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 256/272
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77 0,004 0,0006 82100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[6(difluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
78 0,009 0,001 75400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[4(difluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
79 0,008 0,001 63500 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[5(trifluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
80 0,013 0,001 46200 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[2(difluorometil)piridin-4-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
81 0,045 0,004 20400 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(piridin-2il)-7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
82 0,024 0,002 19300 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[6(difluorometil)piridin-3-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
83 0,005 0,0006 156000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[4(trifluorometil)piridin-2-il]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
84 0,143 0,015 4000 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(5cianopiridin-2-il)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
85 0,004 0,0006 42100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-{[5(difluorometil)piridin-2-il]óxi}7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
86 0,009 0,0007 50100 (2/7)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(3cianofenóxi)-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 257/272
244/244
87 0,026 0,002 32600 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-(piridin-2ilóxi)-7-azaspiro[3,5]nonano7-carboxilato
88 0,016 0,001 33000 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-[(5fluoropiridin-2-il)óxi]-7azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
89 0,008 0,0008 31900 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-{[4(difluorometil)piridin-2-il]óxi}7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
90 0,009 0,0005 71700 (2fl)-1,1,1 -trifluoro-3hidroxipropan-2-il 2-{[6(difluorometil)piridin-2-il]óxi}7-azaspiro[3,5]nonano-7carboxilato
a. Valores IC5o reportados ou valores kinativo/Ki são a média geométrica de 2 a 5 determinações, a menos que de outro modo indicado.
b. O valor IC50 reportado ou valor kinativo/Ki é a média geométrica de >6 determinations.
c. N.D. = não determinado [00339] Várias modificações da invenção, além daquelas aqui descritas, ficarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações são também destinadas a se incluírem no escopo das reivindicações anexas. Cada referência (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, artigos de jornal, livros, e quaisquer outras publicações) citada no presente pedido é pelo presente incorporada por referência, em sua íntegra.

Claims (28)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula I:
    Figure BR112019014688A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R1 é H,P(“O)(OR81)(OR82); ou -S(=O)2OR90;
    cada um de R81, R82, e R90 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e Ci-e alquila, em que cada da Ci e alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em NH2, ~NH(Ci-4 alquila), e -N(Ci-4 alquil)2;
    cada Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em OH, oxo, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquH-Ci-z alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;
    n1 é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I
    Figure BR112019014688A2_C0002
    é uma porção de Fórmula M-1a, M-1b, ou M-1c:
    Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 259/272
  2. 2/12
    Figure BR112019014688A2_C0003
    M-1a M-1b M-1c;
    cada um de R2A e R2C é, independentemente, -R3S( - O)zR4, -NR3C(~O)R4; R5, ou -OR5;
    R2B é selecionado do grupo que consiste em [4(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -iljmetil-, (ciclopentilcarbonil)(metil)amino-, (terCbutilsulfonil)(metil)amino-, (2,2-dimetilpropanoil)(metil)aminO, 4(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il-, 4-fluoro-1H-pirazol-1-ll·, 3-cianofenll·, 6(trifl uorometi I) piridin-2-il·, 5~fluoropirid i n~2~i I-, 4~(d ífluorometH)-1 H~ pirazol-1 -il·, 4-^Γσ~0υίίΜΗ-ρίΓ3ζοΜ~Π-, 4-dorol-IH-pirazol-l-il·, 4ciclopropil-1 H-pirazol-1-il-, 4-rnetH~1/-/--plrazokl--il-, 2-fluorofenil-, 4ciano-3-fluorofenil·, 3~ciano-4-fluorofenil·, 5~ciano-2-fluorofenil·, 4cianofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,4-difluorofenil-, 4-fluorofenil-, 4(difluorometn)piridin-2-il·, 6-(difluorometil)piridin-3-il·, 5-cianopiridin-2-il, 5-(difluorometil)piridin-2-il·, 5-(trifluorometil)piridin-2-il-, piddin-2-il-, 3terc-butil-IH-pirazol-l-il·, 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il-, 3,4-dimetil1 razol· 1 -Η-, {[(3,3“d!fluorociclobutil)metil]sulfonil}(metil)amino-, [(3,3-difluorociclobutil)carbonil](metil)amino-, 1 H-indazol-1 -il·, 3-ciano2-fluorofenil·, e 4-ciano-2-fluorofenil·;
    cada R3 é independentemente C1-3 alquila;
    cada R4 é independentemente selecionado de Ci-e alquila, C3-7 cicloalquila, (C3-7 cicloalquii)-Ci-2 alquil-, (Ce-w arii)-Ci-2 alquil-, (heteroarila de 5 ou 10 membros)-Ci-2 alquil-, heteroarila de 5 ou 10 membros, e Ce-io arila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 halogênio;
    ou R3 e R4, junto com a porção intermediária de “-NS( O)2-“ ou “-NC( = O)-“ à qual eles são ligados, formam uma heterocicloalquila de 4 a 10 membros que é substituída por 0, 1,2, 3, 4,
    Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 260/272
  3. 3/12 ou 5 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em OH, oxo, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi, e em que cada um dos átomos de formação de anel da heterocicloalquila de 4 a 10 membros é C, N, O, ou S; e cada R5 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada da fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C14 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi, e em que cada um dos átomos de formação de anel da heteroarila de 5 ou 6 membros é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-2 alquila, C1-2 haloalquila, C1-2 alcóxi, e C1-2 haloalcóxi.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n1 é 0.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente C1-3 alquila; e cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C37 cicloalquila, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil·, (heteroarila de 5 ou 10 membros)-Ci-2 alquil-, heteroarila de 5 ou 10 membros, e Ce-w aríla, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 halogênio.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente C1-3 alquila; e cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3·
    Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 261/272
    4/12
    7 cicloalquila, (C3 7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil-, e Cs-w arila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 halogênio.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um composto de Fórmula
    1-1, I-2, ou I-3:
    Figure BR112019014688A2_C0004
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H ou -P( O)(OH)(OH).
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um composto de Fórmula 1-1.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 262/272
    5/12 reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é R5 ou -OR5.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é R5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, IH-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substitutes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C14 haloalcóxi.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é R5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazol-1-il-, piridin-2-il·, piridin-3-il·, e piridin-
    4-ila, em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, Ci2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é -OR5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1H-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C14 haloalcóxi.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é -OR5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazol-1-il-, piridin-2-il-, piridin-3-il-, e piridin-
    4-ila, em que cada uma das seleções é substituída por 0 ou 1
    Petição 870190067367, de 17/07/2019, pág. 263/272
    6/12 substitute selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, Ci2 alquila, C3-4 cicloalquila, C1-2 alcóxi, C1-2 haloalquila, e C1-2 haloalcóxi.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2A é -NR3S(:=O)2R4 ou -NR3C(=O)R4; R3 é metila; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C37 cicloalquila, (C37 cicloalquil)-Ci-2 alquil-, (fenil)-Ci-2 alquil-, e fenila.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um composto de Fórmula I-2.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2B é 4-(tnfluorometil)~1Hpirazol-1 -II-, 4-fluoro-1 H-pirazol-1 -il-, 3-cianofenil-, 6(trifluorometil)piridin-2-il-, 5-ciano-2-fluorofenil-, ou 4(difluorometil)piridin-2-il-.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um composto de Fórmula I-3.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um composto de Fórmula l-3a ou Fórmula l-3b:
    Figure BR112019014688A2_C0005
    r2C.
    l-3a
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    7/12
    Figure BR112019014688A2_C0006
    l-3b.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 18, e 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2C é -NR3S(=O)2R4 ou R5; e R5 é selecionado do grupo que consiste em fenila, 1 H-pirazolila, e piridinila, em que cada uma das seleções é substituída por 0, 1,2, ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em -CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalquila, e C1.4 haloalcóxi.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila; e R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e (C3-7 cicloalquil)Ci-2 alquil·.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
    (2/3)-1,1,1 trifluoro-3-hidroxipropan-2-ll 3-[4(trif I uorometH)-1 H-pirazol-1 -il]~1 ~oxa~8~azaspiro[4,5]decano~8~ carboxllato, DIAST 2;
    (2/3)-1,1,1 trifluoro-3-hidroxipropan-2-ll (3R)-3-(4fluoro-1 H-pirazol-1 -il)-1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decano~8~carboxilato;
    (2/3)-1,1,1 “trif I uoro-3-h Id roxi propan-2-i I (3S)-3-(3cianofeni!)~1~oxa~8~azaspiro[4,5]decano~8~carboxilato;
    (2/3)-1,1,1 ”trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1;
    (2/3)-1,1,1 ”trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 2-{[6
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    8/12 (difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato;
    (2/3)-1,1,1 -trifluoro-3-hidroxipropan-2-il 3-(5-ciano-2fIuorofenH)~ 1 -oxa-S-azaspiro^.õjdecano-S-carboxilato, DIAST 2;
    (2R)~ 1,1,1 -trifluoro-3-hidroxipropan-2-il3~[4~ (difluorometil)pindin-2-!ipiOxa8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxilato, DIAST 1;
    (2R)~ 1,1,1 -trifluoro-3-hidroxipropan-2-il2~[5~ (difluorometil)piridin-2-il]-7-azaspiro[3)5]nonano-7-carboxilato;
    (2R)- 1,1,1 -trifluoro-3-hidroxipropan-2-iI 2-(4-ciclopropil1 H~pirazol~1 -il)-7-azaspiro[3,5]nonano~7~carboxilato; e (2/3)-1,1,1 -trif I uoro-3-h id roxi propan-2-il2-(3fluorofenóxi)-7~azaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  23. 23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL.
  25. 25. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  26. 26. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL.
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    9/12
  27. 27. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, ou o método de acordo com a reivindicação 25, ou o uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); uma doença renal (por exemplo, dano renal inflamatório agudo e nefropatia diabética); vômito ou êmese (por exemplo, vômito induzido por quimioterapia); náusea (por exemplo, náusea refratária ou náusea induzida por quimioterapia); um distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágica, neuropatia alcoólica, neuropatia de Beribéri); síndrome dos pés em chamas; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington, demência, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, fronto-temporal lobe demência, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), ou doença do priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, arritmias cardíacas, ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; síndrome de Tourette; apneia do sono; perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular, ou uma doença decorrente depressão intraocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; doença De Vivo; edema cerebral; paralisia cerebral; síndrome de abstinência [síndrome de abstinência alcoólica, síndrome da descontlnuação antidepressiva, síndrome de abstinência antipsicótica, síndrome de abstinência de benzodiazepina, abstinência de cannabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina, ou abstinência de opioide]; dano cerebral traumático; dano cerebral não traumático; lesão
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    10/12 da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática; isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; um distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfizema, fibrose cística, pneumonia, tuberculose, edema pulmonar, cânceres pulmonares, síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolismo pulmonar, efusáo pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, Síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos do fígado, hemangioma do fígado, doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, Síndrome Budd-Chiarl, hemocromatose, Doença de Wilson, ou amiloldose hereditária relacionada com a transtiretlna], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrágico]; hemorragia subaracnoide; intracerebral hemorrhage; vasospasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor benigno ou câncer tal como tumor de pele benigno, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocltoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor do plexo, neuroepitelioma, tumor epifisário, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer de bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjogren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição a enxerto]; um distúrbio inflamatório
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    11/12 [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendonite, tonsilite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidades, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite de HIV, raiva, abcesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um distúrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doença celíaca); distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio do estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; distúrbio obsessivo compulsivo (OCD); agorafobia; fobia específica; fobia social; distúrbio de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); síndrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor lombar; dor nas articulações; dor abdominal; dor no peito; síndrome de dor pós-mastectomia; dor menstruai; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de dor de cabeça tensional, dor do herpes vírus, dor diabética; dor devido a um distúrbio selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, Gota, dores do parto, doença musculoesquelética, doença da pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura solar, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, hipersensibilidade/dermatite de contato, coceira, eczema, faringite, mucosite, entente, síndrome do intestino irritável (IBS), colecistite, e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, síndrome de dor regional complexa, neuralgia pós-trigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática)]; uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença
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    12/12 de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mlelopatia sifilitica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, sindrome Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica de glicoproteína associada à antimielina (MAG), doença Charcot-Marie-Tooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite ótica, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo, comprometimento cognitivo associado com sindrome de Down; comprometimento cognitivo associado com doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado com PD; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pós-quimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD)].
  28. 28. Método para inibição de MAGL, caracterizado pelo fato de compreender contatar a MAGL com um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
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