JP2014159376A - アザスピロアルカン化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 2014159376

［上記一般式（Ｉ）において、Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲＸ-を示し、ＲＸは、水素原子又はＣ1-４アルキルを示し、Ｙは、Ｃ１-６アルカンジイルを示し、Ｒ２は、（ａ）Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、（ｂ）−ＣＯＯＲ21（Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキルを示す。）等を示し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は水素原子等を示し、ｍ1、ｍ2、ｎ1、ｎ2は１等の整数を示す。］
【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストに関する。
ＧＰＲ１１９は天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレイルエタノールアミド等を内因性リガンドとするＧ蛋白結合型受容体（ＧＰＣＲ）である。本受容体は膵臓のインスリン産生細胞である膵β細胞およびインクレチン分泌に関わる小腸内分泌細胞に高度に発現していることが知られている。膵臓ではＧＰＲ１１９アゴニストなどの刺激により活性化され、高血糖依存的にインスリン分泌を亢進することが報告されている。加えて小腸内分泌細胞で活性化されることにより抗糖尿病ホルモンであるＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １（ＧＬＰ−１）等に代表されるインクレチン類の分泌を促し、膵臓β細胞からのインスリン分泌を間接的に亢進することが報告されている。膵臓への直接作用、小腸からのインクレチン分泌を介した間接作用の両面から高血糖依存的なインスリン分泌、ひいては血糖低下作用を発揮するため、低血糖リスクは極めて低いと想定される。また、ｄｂ／ｄｂ糖尿病モデルマウスでは膵臓β細胞におけるＧＰＲ１１９の持続的な活性化によって膵保護を主体とした糖尿病発症遅延作用が報告されている。一方、高脂肪食負荷ラットにおいてはＧＰＲ１１９アゴニストを用いた検討により摂食抑制、胃排出遅延等を介した体重増加抑制作用が報告されており、抗肥満効果を併せ持つことも期待される。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９アゴニストは膵保護作用、抗肥満作用を併せ持つ新規抗糖尿病薬となりうることが期待される（非特許文献１〜３参照）。
ＧＰＲ１１９アゴニストとしては、前述の内因性リガンドであるオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が知られている。またある種のビピペリジニル誘導体（特許文献１参照）やピリミジニル誘導体（特許文献２及び非特許文献４参照）、オキサジアゾリル誘導体（特許文献３参照）、チアゾリル誘導体（特許文献４参照）など、いくつかの化合物の報告があるが、本発明の化合物の開示はない。さらに、ある種のシクロプロパン誘導体（特許文献５〜６及び非特許文献５参照）やある種のジアザスピロアルカン誘導体（特許文献７〜８参照）も報告されているが、本発明の化合物の開示はない。また、ある種のアザスピロアルカン誘導体（特許文献９参照）の合成が示唆されているが、本発明の化合物の開示はない。
ＷＯ２００８／０７６２４３号 ＷＯ２００７／０３５３５５号 ＷＯ２００７／１１６２２９号 ＷＯ２００８／０８３２３８号 ＷＯ２００９／１２９０３６号 ＷＯ２０１１／０１９５３８号 ＷＯ２００８／０３３４６０号 ＷＯ２０１０／１２３０１８号 ＷＯ２０１０／００９１９５号
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００３，４６（２５）,５２９４−５２９７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００４，１２（５）,１１５１−１１７５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２００４，１４（９）,２１４１−２１４５ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ, ２００４，１４９（５）,２０３５−２０３７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２１（９）,２６６５−２６６９
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９アゴニストを提供することである。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure 2014159376
 （式（Ｉ）中、
下記式（α）で表されるアザスピロ環構造は、同一に若しくは異なってＣ１-４アルキル及びフッ素原子からなる群より選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、Ｃ３−４シクロアルカンがスピロ結合してもよく、又はＣ１-３アルカンジイル若しくはＣ２-３アルケンジイルによる架橋を有してもよく、
Figure 2014159376
 ｍ１は、０〜３の整数を示し、
ｍ２は、１〜３の整数を示し、
ｎ１は、０〜２の整数を示し、
ｎ２は、０〜２の整数を示し、
ｎ１とｎ２の和は、１〜２の整数を示し、
Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一に又は異なって置換基群Ｚ１から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ１は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和のヘテロシクリル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、飽和のヘテロシクリルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、ハロＣ１−６アルコキシ、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニル及びモノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ又はモノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びモノＣ1-6アルキルアミノスルホニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）の基からなる群を示し、
Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲＸ-を示し、
ＲＸは、水素原子又はＣ1-４アルキルを示し、
Ｙは、Ｃ１-６アルカンジイルを示し、
Ｒ２は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝、
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
Figure 2014159376
 （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）又は
（ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル若しくはＣ３-８シクロアルキルスルホニル
を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（２）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
前記式（α）で表されるアザスピロ環構造が、無置換であり、
ｍ１が、０〜２の整数であり、
ｍ２が、１〜２の整数であり、
ｎ１が、１であり、
ｎ２が、１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一に又は異なって置換基群Ｚ２から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
Ｒ２が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝又は
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
Figure 2014159376
 （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（３）本発明の他の態様としては、
Ｒ２が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝
である、（１）〜（２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（４）本発明の他の態様としては、
Ｒ２が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
Figure 2014159376
 （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
である、（１）〜（２）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（６）本発明の他の態様としては、
（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９アゴニストを提供することである。
（７）本発明の他の態様としては、
（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
（８）本発明の他の態様としては、
（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の予防薬又は治療薬を提供することである。
本発明により、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する化合物を提供することが可能となった。
本発明は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
「Ｃ1-4アルキル」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを示す。
「Ｃ1-6アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「ハロＣ１-６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル等が挙げられる。
「Ｃ３-４シクロアルカン」とは、炭素原子を３〜４個有する環状のアルカンを示す。シクロプロパン、シクロブタンが挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えばフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル、チアゾリニル等が挙げられる。
「６員のヘテロ芳香環」とは、１個以上の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる６員の単環式芳香族複素環を示す。例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる３〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えばモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−フルオロ−２−メチルプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ等が挙げられる。
「モノＣ1-6アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジＣ1-6アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とカルボニルが結合した基にアミノが結合した基を示す。例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、イソヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「モノＣ1-6アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
「モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニルが挙げられる。
「ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「ジＣ1-6アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、メチル（イソプロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」及び「Ｃ3-8シクロアルキル」を置換基として１個ずつ有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えばシクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロプロピルエチルアミノカルボニル、シクロブチルメチルアミノカルボニル、シクロブチルエチルアミノカルボニル、シクロペンチルメチルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、シクロヘプチルメチルアミノカルボニル、シクロオクチルメチルアミノカルボニル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ヘキサメチレンイミニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等が挙げられる。
「モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。オキセタニルアミノカルボニル、オキソラニルアミノカルボニル、オキサニルアミノカルボニル、テトラヒドロチオピラニルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、ピペリジニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニルが挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とアミノが結合した基を示す。例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ、イソヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル」とは、前記の「モノＣ1-6アルキルアミノ」とスルホニルが結合した基を示す。例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、イソペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、イソヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１-３アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜３個有する２価の飽和炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル等が挙げられる。
「Ｃ２-３アルケンジイル」とは、炭素原子を２〜３個有する２価の不飽和炭化水素基を示す。例えば、（Ｚ）―エテンジイル、（Ｚ）−プロペン−１,３−ジイル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜６個有する２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル等が挙げられる。
「式（α）で表されるアザスピロ環構造」とは、置換されてもよい、炭素原子を３〜８個有する飽和の環状炭化水素と１個の窒素原子を含有する５〜６員の飽和のヘテロ環が１個の炭素原子を共有しているアザスピロ環構造を示す。
Figure 2014159376
 例えば、以下に示す構造が挙げられる。
Figure 2014159376
 このとき、前記式（α）で表されるアザスピロ環構造は、同一に又は異なってＣ１-４アルキル及びフッ素原子からなる群より選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。例えば、以下に示す構造が挙げられる。
Figure 2014159376
 また、前記式（α）で表されるアザスピロ環構造は、Ｃ３−４シクロアルカンがスピロ結合してもよい。ここで「スピロ結合」とは、２個の環が炭素原子を１個共有して結合することを指す。例えば、以下に示す構造が挙げられる。
Figure 2014159376
 また、前記式（α）で表されるアザスピロ環構造は、Ｃ１-３アルカンジイル若しくはＣ２-３アルケンジイルによる架橋を有してもよい。例えば以下の構造が挙げられる。
Figure 2014159376
 「式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール」とは、
Figure 2014159376
 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜５個の炭素原子からなる５又は６員の単環式芳香族複素環基を示す。例えば、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様は以下の通りである。
すなわち、
下記式（α１）で表されるアザスピロ環構造のうち、
Figure 2014159376
 好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり、
Figure 2014159376
 さらに好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり；
Figure 2014159376
 Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環であり、
Ａで表されるさらに好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環であり；
好ましいＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニルであり；
好ましいＸは、-Ｏ-であり；
好ましいＹは、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
さらに好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイルであり；
ひとつの好ましいＲ２は、−ＣＯＯＲ21であり、
このとき好ましいＲ21はＣ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。）、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）であり；
他の好ましいＲ２は、下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
Figure 2014159376
 このときさらに好ましいＲ２は、５−オキサジアゾリル（該５−オキサジアゾリルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）、２−ピリジル又は２−ピリミジニル（該２−ピリジル及び２−ピリミジニルは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である。
本発明のひとつの好ましい態様は下記式（II）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2014159376
 ここで、
Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環であり、
Ａで表されるさらに好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環であり；
好ましいＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニルであり、
好ましいＹは、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
さらに好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイルであり；
ひとつの好ましいＲ２は、−ＣＯＯＲ21であり、
このとき好ましいＲ21はＣ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。）、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）であり；
他の好ましいＲ２は、下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
Figure 2014159376
 このときさらに好ましいＲ２は、５−オキサジアゾリル（該５−オキサジアゾリルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）、２−ピリジル又は２−ピリミジニル（該２−ピリジル及び２−ピリミジニルは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である。
本発明の他の好ましい態様は下記式（III）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2014159376
 ここで、
Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環であり、
Ａで表されるさらに好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環であり；
好ましいＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる同一に又は異なって１〜２個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニルであり；
好ましいＹは、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
さらに好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイルであり；
ひとつの好ましいＲ２は、−ＣＯＯＲ21であり、
このとき好ましいＲ21はＣ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。）、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）であり；
他の好ましいＲ２は、下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
Figure 2014159376
 このときさらに好ましいＲ２は、５−オキサジアゾリル（該５−オキサジアゾリルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）、２−ピリジル又は２−ピリミジニル（該２−ピリジル及び２−ピリミジニルは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である。
本発明の化合物は、アザスピロアルカン化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト活性を有する。よって、本発明化合物は膵β細胞ＧＰＲ１１９の直接活性化あるいは小腸ＧＬＰ−１分泌を介した膵β細胞ＧＬＰ−１受容体活性化を引き起こし、高血糖依存的に膵β細胞からのインスリン分泌を増大させることで高血糖を是正することができる。また、膵β細胞ＧＰＲ１１９活性化を介する膵β細胞保護作用により、膵β細胞の機能不全、疲弊を緩和あるいは改善する。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。
本発明化合物は肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療或いは予防薬にも利用可能である。
本発明化合物は膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に使用可能である。
さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、抹消動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療薬或いは予防薬として利用できる。
また、本発明化合物はＧＰＲ１１９アゴニスト作用以外の異なる作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えば、インスリン製剤、インスリンのフラグメントまたは誘導体（ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ＴＳ−０７１、ＡＳＰ−１９４１）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド、エクセナチド）、ＧＩＰアゴニスト、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ソマトスタチン受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ルボキシスタウリン）、ＩＫＫβ阻害薬、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１２０受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、グルコキナーゼ活性化薬、ＦＧＦ２１、ＦＧＦアナログ、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＧＰＲ１１９アゴニストなどとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物のＧＰＲ１１９のアゴニスト作用を評価するには、例えば、試験方法に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物(Ｉ)は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜１６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物(Ｉ−２)は、例えば、下記製造法１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
Figure 2014159376
 [式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ及びＲ２は前記と同意義を示す。]
[工程１−１]
本工程は、化合物（Ｉ−１）を用いて化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、いわゆる光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）を用いて行うことができる。
本工程において用いられる化合物（Ｉ−３）の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられるアゾ化合物としては、通常例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられるホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から４時間で行うことができる。
また、本工程は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６，２５３１−２５３４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２４６３−２４６６）を用いて行うことができる。
本工程に用いられる試薬としては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、又は（シアノメチレン）トリブチルホスホラン等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物（１−１）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、前記と同様なものが挙げられる。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ａで表される環が６員のヘテロ芳香環である化合物(II−２)は、例えば、下記製造法２又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法２：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕａは脱離基を、Ａ’は６員のヘテロ芳香環を、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ及びＲ２は前記と同意義を示す。]
Ｕａで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ａ’で表される「６員のヘテロ芳香環」は、前記と同意義を示す。
[工程２−１]
本工程は、塩基の存在下、化合物（II−１）を化合物（II−３）と反応させることにより化合物（II−２）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、化合物（II−１）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（II−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ１１がＲ１４Ｒ１５ＮＣＯ−である化合物（III−３）は、例えば、下記製造法３又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、Ｒ１１がカルボン酸前駆体（例えば、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、シアノ等が挙げられる）である、出発物質である化合物(III−１)は、例えば、前記製造法１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法３：
Figure 2014159376
 [式中、Ｒ１４及びＲ１５は、同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくは飽和のヘテロシクリルを示し又はＲ１４及びＲ１５は結合している窒素原子と一緒になって飽和のヘテロシクリル形成し、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ及びＲ２は前記と同意義を示す。]
［工程３−１］
本工程は、塩基により加水分解を行い、化合物（III−１）より化合物（III−２）を製造する方法である。
反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（III−１）１当量に対して、１から２０当量であり、好ましくは１から５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で行うことができる。
［工程３−２］
本工程は、化合物（III−２）と化合物（III−４）を縮合し、化合物（III−３）を製造する方法である。
本反応は、公知の方法、例えば縮合剤を用いて、塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応に用いられる化合物（III−４）の量は、化合物（III−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物（III−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ２が（ｃ）下記式（β）で表される５若しくは６員のヘテロアリールである化合物（IV−３）又は置換オキサジアゾリルである化合物（IV−５）は、例えば、下記製造法４又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
Figure 2014159376
 （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
製造法４：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕｂは脱離基を、化合物（IV−６）は脱離基Ｕｂを置換基として有する前記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールを、Ｒ２２はＣ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
Ｕｂで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２２で示される「Ｃ１−６アルキル」は、前記と同意義を示す。
Ｒ２２で示される「Ｃ３−８シクロアルキル」は、前記と同意義を示す。
［工程４−１］
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
反応に用いられる酸としては、通常例えば、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液、４Ｍ塩化水素・１，４−ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（IV−１）１当量に対して５から５０当量であり、好ましくは１０から３０当量である
反応に用いられる溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
［工程４−２］
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）より化合物（IV−３）を製造する方法である。
（Ａ法）
塩基の存在下又は非存在下で、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）を反応させることにより化合物（IV−３）を製造することができる。
本反応で用いられる化合物（IV−６）としては、２−クロロ−５−イソプロピルピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２,５−ジクロロピリジン等が挙げられる。本反応に用いられる化合物（IV−６）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０℃で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
（Ｂ法）
金属触媒及び塩基の存在下で、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）を反応させることにより化合物（IV−３）を製造することができる。
本反応は、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気において、パラジウム触媒、塩基の存在下及びホスフィン化合物の存在下または非存在下で反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応で用いられる化合物（IV−６）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられるパラジウム触媒としては、例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、通常０．０１から１当量で好ましくは０．１から０．５当量である。
反応に用いられるホスフィン化合物としては、例えば２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、通常０．０２から２等量で好ましくは０．２から1当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０度で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程４−３]
本工程は、化合物（IV−２）と臭化シアンを塩基の存在下反応させることにより、化合物（IV−４）を製造する方法である。
本反応で用いられる臭化シアンの量は、化合物（IV−２）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる塩基としては、通常例えば、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは1から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、エタノール、メタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度であり、１から２４時間で行うことができる。
[工程４−４]
本工程は、化合物（IV−４）と化合物（IV−７）を塩化亜鉛存在下で反応させた後に塩酸で処理することにより、化合物（IV−５）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８０８１２０４に記載の方法又はそれに準じた方法により行うことができる。
本反応で用いられる化合物（IV−７）としては、例えばＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド等が挙げられる。用いられる化合物（IV−７）の量は、化合物（IV−４）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から2当量である。
用いられる塩化亜鉛の量は、化合物（IV−４）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から2当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
この反応は通常０℃から５０℃で、１５分間から２４時間で行うことができる。
塩酸で処理する際に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いても良い。
この反応は通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ２が（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝である化合物(Ｖ−１)は、例えば、下記製造法５又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法５：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕｃは脱離基を、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ及びＲ２１は前記と同意義を示す。]
Ｕｃで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルイミダゾリウム及び４−ニトロフェノキシ等の脱離基が挙げられる。
[工程５−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程５−２]
本工程は、化合物（IV−２）より化合物（Ｖ−１）を製造する方法である。
（Ａ法）
塩基の存在下、化合物（IV−２）と化合物（Ｖ−２）を反応させることにより、化合物（Ｖ−１）を製造することができる。
本反応に用いられる化合物（Ｖ−２）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる化合物（Ｖ−２）としては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸１−メチルシクロプロピル、１−｛［（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム ヨージド、１−｛［（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム ヨージド、１−メチルシクロプロピル ４−ニトロフェニルカーボネート、Ｎ−（メチルシクロプロピルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等が挙げられる。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、トルエン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
（Ｂ法）
トリホスゲン存在下、化合物（IV−２）と化合物（Ｖ−３）を反応させることにより、化合物（Ｖ−１)を製造することができる。
本反応に用いられる化合物（Ｖ−３）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる化合物（Ｖ−３）としては、例えばシクロプロパンメタノール、１−メチルシクロプロパンメタノール、シクロペンタノール、ネオペンチルアルコール等が挙げられる。
反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン等の芳香族ヘテロ環アミン等が挙げられる。
反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、５分間から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｖ−１)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ２が（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである化合物(VI−１)、(VI−２)、(VI−４)及び(VI−６)は、例えば、下記製造法６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法６：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕｄは脱離基を、Ｕｅはヒドロキシ又はハロゲン原子を示し、Ｒ２３及びＲ２４は同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示し又はＲ２３及びＲ２４は結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルを形成し、Ｒ２５は水素原子、Ｃ１−５アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示し、Ｒ２６及びＲ２７は同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを示し又はＲ２６及びＲ２７は結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルを形成し、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ及びＲ２は前記と同意義を示す。]
Ｕｄで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｕｅで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５で示される「Ｃ１−５アルキル」とは、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル等が挙げられる。
Ｒ２６及びＲ２７で示される「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
[工程６−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
［工程６−２］
本反応は、塩基の存在下又は非存在下で、化合物（IV−２）と化合物（VI−７）を反応させることにより、化合物(VI−１)を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物（VI−７）としては、例えば２，２−ジフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート等が挙げられる。用いられる化合物（VI−７）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０℃で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物(VI−１)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程６−３］
本反応は、化合物（IV−２）と化合物（VI−８）から還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物(VI−２)を製造する方法である。
反応に用いられる還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ボラン−２−ピコリン錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(VI−２)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程６−４］
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を反応させることにより、化合物(VI−３)を製造する方法である。
（Ａ法）
化合物（VI−９）のＵｅがヒドロキシである場合、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を縮合し、化合物(VI−３)を製造することができる。
本反応は、公知の方法、例えば縮合剤を用いて、塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応は、製造法３の工程３−２に記載した方法に準じて行うことができる。
（Ｂ法）
化合物（VI−９）のＵｅがハロゲン原子である場合、塩基の存在下又は非存在下、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を反応させることにより、化合物(VI−３)を製造することができる。
本工程は、公知の方法、例えば、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００１，４９，９８８−９９８．）に記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
［工程６−５］
本工程は、化合物（VI−３）を還元することにより、化合物(VI−４)を製造する方法である。
本反応に用いられる還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（VI−３）１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(VI−４)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程６−６］
本反応は、塩基の存在下又は非存在下、化合物（IV−２）と化合物（VI−１０）を反応させて化合物(VI−５)を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物（VI−１０）としては、例えばイソブチレンオキシド等が挙げられる。用いられる化合物（VI−１０）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２−プロパノール、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から１００℃で行うことができる。
［工程６−７］
本反応は、化合物(VI−５)とフッ素化剤を反応させることにより、化合物(VI−６)を製造する方法である。
反応に用いられるフッ素化剤としては、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド、石川試薬等が挙げられる。用いられるフッ素化剤の量は、化合物(VI−５)１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常−７８℃から１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物(VI−６)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ２が（ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル又はＣ３-８シクロアルキルスルホニルである化合物(VII−１)は、例えば、下記製造法７又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法７：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕｆはハロゲン原子を、Ｒ２８はＣ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
Ｕｆで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
[工程７−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程７−２]
本工程は、塩基の存在下又は非存在下、化合物(IV−２)と化合物（VII-２）を反応させ、化合物（VII-１）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２１７０−２１７７）に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
反応で用いられる化合物（VII-２）としては、例えば、シクロプロパンスルホニルクロリド等が挙げられる。用いられる化合物（VII-２）の量は、化合物(IV−２)１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
用いられる塩基としては、通常例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(IV−２)１当量に対して、通常１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（VII-１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法１における出発物質である化合物（Ｉ−１）、製造法２における出発物質である化合物（II−１）（ここで、Ｘが−Ｏ−である化合物（II−１）は化合物（Ｉ−１）であり、Ｘが−Ｓ−又は−ＮＲＸ−である化合物（II−１）は化合物（VIII−３）である。）及び製造法４〜７における出発物質である化合物(IV−１)は、例えば、下記製造法８又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法８：
Figure 2014159376
 [式中、Ｕｇはヒドロキシ又は脱離基を、Ｗは−Ｓ−又は−ＮＲＸ−を、Ｕａ、Ａ’、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ及びＲ２は前記と同意義を示す。]
Ｕｇで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｗで示される−ＮＲＸ−における「ＲＸ」は、前記と同意義を示す。
[工程８−１]
本工程は、化合物（VIII−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（VIII−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程８−２]
本工程は、化合物（VIII−２）より化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法４〜７に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程８−３]
本工程は、化合物（I−１）より化合物（VIII−３）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＷＯ２０１１／０１９５３８に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（VIII−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程８−４]
本工程は、化合物（VIII−１）より化合物（IV−１）を製造する方法である。
（Ａ法）
化合物（VIII−４）のＵｇがヒドロキシである場合、本反応は、いわゆる光延反応を用いて、化合物（VIII−１）と化合物（VIII−４）を反応させることにより、化合物（IV−１）を製造することができる。
本反応は、製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
（Ｂ法）
化合物（VIII−４）のＵｇが脱離基でありＡで表される環が６員のヘテロアリールである場合、本反応は、塩基の存在下、化合物（VIII−１）を化合物（VIII−４）と反応させることにより化合物（IV−１）を製造することができる。
本反応は、製造法２に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程８−５]
本工程は、化合物（VIII−１）より化合物（VIII−５）を製造する方法である。
製造法８の工程８−３に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程８−６]
本工程は、化合物（VIII−５）より化合物（IV−１）を製造する方法である。
本工程は、塩基の存在下、化合物（VIII−５）を化合物（II−３）と反応させることにより化合物（IV−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法２に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがプロパン−１,３−ジイルである化合物（IX−６）は、例えば、化合物（IX−１）より、下記製造法９又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法９：
Figure 2014159376
 [式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
[工程９−１]
本工程は、化合物（IX−１）と(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを塩基の存在下反応させることにより、化合物（IX−２）を製造する方法である。
本反応で用いられる(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドの量は、化合物（IX−１）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる塩基としては、通常例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IX−１）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
[工程９−２]
本工程は、化合物（IX−２）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IX−３）を製造する方法である。
反応に用いられる酸としては、通常例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（IX−２）１当量に対して１から１０当量である。
反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、水、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
[工程９−３]
本工程は、塩基の存在下、化合物（IX−３）とホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（IX−４）を製造する方法である。
本反応で用いられるホスホノ酢酸トリエチルの量は、化合物（IX−３）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
用いられる塩基としては、通常例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IX−３）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
[工程９−４]
本工程は、化合物（IX−４）を還元することにより、化合物（IX−５）を製造する方法である。
本反応は、金属及び水素ガスの存在下、反応に関与しない溶媒中で行う方法を用いることができる。
用いられる金属としては、パラジウム、ニッケル、白金などが挙げられる。用いられる金属の量は化合物（IX−４）１当量に対して０．１から１当量で好ましくは０．１から０．５当量である。
反応に用いられる水素圧は、常圧から１０気圧で好ましくは常圧から４気圧である。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で行うことができる。
[工程９−５]
本工程は、化合物（IX−５）を還元することにより、化合物（IX−６）を製造する方法である。
本反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（IX−５）１当量に対して０．５から５当量であり好ましくは１から３当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、３０分間から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IX−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が１でありｍ２が１である化合物（Ｘ−４）は、例えば、化合物（Ｘ−１）より、下記製造法１０又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（Ｘ−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１０：
Figure 2014159376
 [式中、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
[工程１０−１〜１０−３]
本工程は、化合物（Ｘ−１）より化合物（Ｘ−４）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００４，６７５−６８７に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｘ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が１でありｍ２が２である化合物（XI−４）は、例えば、化合物（XI−１）より、下記製造法１１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XI−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１１：
Figure 2014159376
 [式中、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
[工程１１−１〜１１−３]
本工程は、化合物（XI−１）より化合物（XI−４）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，９７７３−９７８４に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
このようにして得られる化合物（XI−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が２でありｍ２が２である化合物（XII−３）は、例えば、化合物（XII−１）より、下記製造法１２又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XII−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１２：
Figure 2014159376
 [式中、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
[工程１２−１〜１２−２]
本工程は、化合物（XII−１）より化合物（XII−３）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＷＯ２０１０／０４９１４６に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XII−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがプロパン−１,３−ジイルでありｍ１が０でありｍ２が１である化合物（XIII−７）は、例えば、化合物（XIII−１）より、下記製造法１３又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XIII−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１３：
Figure 2014159376
 [式中、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
［工程１３−１］
本工程は、化合物（XIII−１）とホスホノ酢酸トリエチルを塩基の存在下反応させることにより、化合物（XIII−２）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１３−２］
本工程は、化合物（XIII−２）とトリメチルスルホキソニウム塩を、塩基の存在下反応させることにより、化合物（XIII−３）を製造する方法である。
反応に用いるトリメチルスルホキソニウム塩としては、トリメチルスルホキソニウムヨージド、トリメチルスルホキソニウムブロミド、トリメチルスルホキソニウムクロリド等が挙げられる。用いられるトリメチルスルホキソニウム塩の量は、化合物（XIII−２）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から３当量である。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（XIII−２）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から３当量である。
反応に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常室温から１００℃で、５から７２時間で行うことができる。
［工程１３−３］
本工程は、化合物（XIII−３）を還元することにより、化合物（XIII−４）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１３−４］
本工程は、イミダゾールの存在下、化合物（XIII−４）にトリフェニルホスフィン及びヨウ素を反応させることにより、化合物（XIII−５）を製造する方法である。
本反応で用いられるイミダゾールの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
本反応で用いられるトリフェニルホスフィンの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
本反応で用いられるヨウ素の量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、３０分間から２４時間で行うことができる。
［工程１３−５］
本工程は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素の存在下、化合物（XIII−５）に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びリチウムジイソプロピルアミドを反応させることにより、化合物（XIII−６）を製造する方法である。
本反応で用いられる酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から４当量である。
本反応で用いられるリチウムジイソプロピルアミドの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から４当量である。
反応に用いるＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素の代替化合物としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常−７８℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
［工程１３−６］
本工程は、化合物（XIII−６）を還元することにより、化合物（XIII−７）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（VIII−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがエタン−１,２−ジイルである化合物（XIV−３）は、例えば、化合物（IX−１）より、下記製造法１４又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（IX−１）は、製造法１０〜１２に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１４：
Figure 2014159376
 [式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
［工程１４−１］
本工程は、塩基の存在下、化合物（IX−１）にホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（XIV−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１４−２］
本工程は、化合物（XIV−１）を還元することにより、化合物（XIV−２）を製造する方法である。
製造法９の工程９−４に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１４−３］
本工程は、化合物（XIV−２）より化合物（XIV−３）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XIV−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがエタン−１,２−ジイルでありｍ１が０でありｍ２が１である化合物（XV−４）は、例えば、化合物（XIII−４）より、下記製造法１５又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XIII−４）は、製造法１３に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１５：
Figure 2014159376
 [式中、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
［工程１５−１］
本工程は、化合物（XIII−４）を酸化することにより、化合物（XV−１）を製造する方法である。
本反応は、デス・マーチン酸化等を用いて行うことができる。
反応で用いられる酸化剤は、化合物（XIII−４）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
また本反応は、いわゆるスワン酸化反応（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１， ３３２９．）、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）酸化等を用いて行うことができる。
［工程１５−２］
本工程は、塩基の存在下、化合物（XV−１）と(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドを反応させることにより、化合物（XV−２）を製造する方法である。
製造法９の工程９−１に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１５−３］
本工程は、化合物（XV−２）を酸性条件下で処理することにより、化合物（XV−３）を製造する方法である。
製造法９の工程９−２に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１５−４］
本工程は、化合物（XV−３）を還元することにより、化合物（XV−４）を製造する方法である。
製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XV−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがブタン−１,４−ジイルである化合物（XVI−５）は、例えば、化合物（XVI−１）より、下記製造法１６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XVI−１）は、製造法１４〜１５に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１６：
Figure 2014159376
 [式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は前記と同意義を示す。]
［工程１６−１］
本工程は、化合物（XVI−１）を酸化することにより、化合物（XVI−２）を製造する方法である。
製造法１５の工程１５−１に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１６−２］
本工程は、塩基の存在下、化合物（XVI−２）とホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（XVI−３）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１６−３］
本工程は、化合物（XVI−３）を還元することにより、化合物（XVI−４）を製造する方法である。
製造法９の工程９−４に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１６−４］
本工程は、化合物（XVI−４）を還元することにより、化合物（XVI−５）を製造する方法である。
製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XVI−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3、CHLOROFORM-d : 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
1Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ： Ｇｅｍｉｎｉ２０００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ： Ｉｎｏｖａ３００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
６００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ６００ （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法または、ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ2Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いて命名した。
参考例１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐オキソ‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシラート（５０ｇ）を用い、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， ２００４，６７５−６８７）に従って実験を行い、表題化合物（１７．２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 2.82 (s, 4 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H)．
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+Na]+.
参考例２‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(メトキシメチリデン)‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 アルゴン雰囲気下、（メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（３２ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁し、カリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（１０．５ｇ）を加え、室温にて２０分撹拌した。ここへ参考例１で得られた化合物（１７．２ｇ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を滴下した後、７０℃で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１２．８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.52 - 1.59 (m, 4 H) 2.29 - 2.47 (m, 4 H) 3.26 - 3.37 (m, 4 H) 3.53 - 3.57 (m, 3 H) 5.80 - 5.87 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+Na]+.
参考例２‐２
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（３‐エトキシ‐３‐オキソプロパ‐１‐エン‐１‐イル）‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐１で得られた化合物（１２．８ｇ）をアセトニトリル（４６０ｍｌ）に溶解し、水（１１４ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えて減圧下濃縮した。得られた水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐ホルミル‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラートを得た。ホスホノ酢酸トリエチル（１１ｍｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、２．３ｇ）を加えて２０分撹拌後、得られたｔｅｒｔ‐ブチル ２‐ホルミル‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラートのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、水層をノルマルヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.53 - 1.78 (m, 4 H) 2.01 - 2.16 (m, 4 H) 2.98 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 - 3.40 (m, 4 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.74 (dd, J=15.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+Na]+.
参考例２‐３
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(３‐エトキシ‐３‐オキソプロピル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐２で得られた化合物（１３．６ｇ）をエタノール（４２０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム ／ 炭素（２．７ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（１３．３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.32 - 1.61 (m, 15 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 3 H) 3.19 - 3.38 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 348[M+Na]+.
参考例２‐４
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(３‐ヒドロキシプロピル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐３で得られた化合物（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム(１．０Ｍトルエン溶液、８０ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（６．６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.60 (m, 19 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+Na]+.
参考例３−１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデン)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 ホスホノ酢酸トリエチル（８２２μｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１６４ｍｇ）を加えて３０分撹拌し、次いで参考例１で得られた化合物（６５５ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.52 - 1.62 (m, 4 H) 2.55 - 2.61 (m, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 2 H) 3.25 - 3.44 (m, 4 H) 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.67 - 5.73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+Na]+.
参考例３−２
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(２‐エトキシ‐２‐オキソエチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例３‐１で得られた化合物（７９７ｍｇ）を用い、参考例２‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 15 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.41 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+Na]+.
参考例３−３
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(２‐ヒドロキシエチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例３‐２で得られた化合物（７３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１７４ｍｇ）を加え、加熱還流下で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.49 (m, 13 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 - 2.43 (m, 1 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例４‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐[(２Ｅ)‐４‐エトキシ‐４‐オキソブタ‐２‐エン‐１‐イル]‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例３‐３で得られた化合物（５２６ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、デス-マーチンペルヨージナン（１．１ｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水の混合溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(２‐オキソエチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(２‐オキソエチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラートを用い、参考例３‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 13 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 - 2.46 (m, 3 H) 3.21 - 3.37 (m, 4 H) 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.73 - 5.83 (m, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+Na]+.
参考例４‐２
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(４‐エトキシ‐４‐オキソブチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例４‐１で得られた化合物（３６１ｍｇ）を用い、参考例２‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.30 - 1.61 (m, 19 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 3 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 362[M+Na]+.
参考例４‐３
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐(４−ヒドロキシブチル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシレート
Figure 2014159376
 参考例４‐２で得られた化合物（３４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（７４ｍｇ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（２７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.61 (m, 21H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.10 - 2.30 (m, 1 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+Na]+.
参考例５‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐(２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデン)ピペリジン‐１‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 ホスホノ酢酸トリエチル（１２ｍｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、２．４ｇ）を加えて３０分撹拌後、ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシラート（１０ｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（１３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.43 - 3.55 (m, 4 H) 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.71 (t, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例５‐２
６‐ｔｅｒｔ‐ブチル １‐エチル ６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐１，６‐ジカルボキシラート
Figure 2014159376
 トリメチルスルホキソニウムヨージド（２０ｇ）のジメチルスルホキシド（１９０ｍｌ）溶液に、カリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（１０ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、参考例５‐１で得られた化合物（１３ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（８．９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.97 (m, 1 H) 1.13 - 1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 5 H) 1.46 (s, 9 H) 3.20 - 3.57 (m, 4 H) 4.05 - 4.21 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+Na]+.
参考例５‐３
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(ヒドロキシメチル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例５‐２で得られた化合物（８．９ｇ）を用い、参考例４‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.25 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 0.58 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1 H) 0.92 - 1.05 (m, 1 H) 1.12 - 1.73 (m, 13 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.49 - 3.80 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+Na]+.
参考例５‐４
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(ヨードメチル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（９３６ｍｇ）のクロロホルム（２７ｍｌ）溶液に、イミダゾール（４２３ｍｇ）を加え、氷冷下、ヨウ素（８６７ｍｇ）を加えて２０分撹拌した。反応液に参考例５‐３で得られた化合物（７４９ｍｇ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.23 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 0.74 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H), 1.12 - 1.41 (m, 3 H), 1.43 - 1.59 (m, 10 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 3.07 - 3.43 (m, 4 H), 3.51 - 3.81 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+Na]+.
参考例５‐５
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(３‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐３‐オキソプロピル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｎ‐ブチルリチウム（２．７６Ｍヘキサン溶液、３．９ｍＬ）を滴下して３０分撹拌した。反応液を−７８℃にて冷却し、酢酸 ｔｅｒｔ‐ブチル（１．５ｍｌ）を加え、３０分撹拌した。ここへ、参考例５‐４で得られた化合物（９５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液を滴下し、次いでＮ，Ｎ’‐ジメチルプロピレン尿素（１．３ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、反応液を室温まで昇温させた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（７７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.01 - 0.07 (m, 1 H) 0.44 - 0.51 (m, 1 H) 0.53 - 0.67 (m, 1 H) 1.05 - 1.85 (m, 24 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.49 - 3.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+, 362[M+Na]+.
参考例５‐６
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(３‐ヒドロキシプロピル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例５‐５で得られた化合物（７７０ｍｇ）を用い、参考例４‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.02 - 0.04 (m, 1 H) 0.43 - 0.52 (m, 1 H) 0.53 - 0.64 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 1 H) 1.18 - 1.36 (m, 3 H) 1.39 - 1.77 (m, 13 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 3.48 - 3.76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例６‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐（２‐メトキシエテニル）‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例５‐３で得られた化合物（６００ｍｇ）のクロロホルム溶液に、氷冷下、デス-マーチンペルヨージナン（１．３ｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水の混合溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ‐ブチル １‐ホルミル‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ‐ブチル １‐ホルミル‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラートを用い、参考例２‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５０ｍｇ、Ｅ／Ｚ体混合物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.28 - 0.36 (m, 1 H) 0.59 - 0.68 (m, 0.5 H) 0.71 - 0.78 (m, 0.5 H) 1.15 - 1.62 (m, 14 H) 3.31 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 (s, 1.5 H) 3.62 (s, 1.5 H) 4.03 - 4.11 (m, 0.5 H) 4.58 - 4.68 (m, 0.5 H) 5.95 - 6.00 (m, 0.5 H) 6.31 - 6.39 (m, 0.5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+Na]+.
参考例６‐２
ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(２‐ヒドロキシエチル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例６‐１で得られた化合物（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（５．６ｍｌ）に溶解し、水（１．３ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えた後、減圧下濃縮した。得られた水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ‐ブチル １‐(２‐オキソエチル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ‐ブチル １‐(２‐オキソエチル)‐６‐アザスピロ[２．５]オクタン‐６‐カルボキシラートをメタノール（５ｍｌ）に溶解した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.12 (m, 1 H) 0.47 - 0.56 (m, 1 H) 0.57 - 0.71 (m, 1 H) 1.06 - 1.18 (m, 1 H) 1.20 - 1.66 (m, 13 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.51 - 3.79 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+Na]+.
参考例７
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐オキソ‐３‐アザスピロ[５．５]ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボキシラート（１．８ｇ）を用い、ＷＯ２０１０／０４９１４６に従って実験を行い、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 2.30 - 2.39 (m, 4 H) 3.40 - 3.47 (m, 4 H).
参考例８‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐（メトキシメチリデン）‐３‐アザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例７で得られた化合物（１．１ｇ）を用いて参考例２‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（５３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.44 (m, 8 H) 1.45 (s, 9 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.53 (s, 3 H) 5.77 (t, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+Na]+.
参考例８−２
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐ホルミル‐３‐アザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例８‐１で得られた化合物（５３０ｍｇ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解し、水（１４ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（４５２μｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（４６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.85 (m, 21 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 3.31 - 3.43 (m, 4 H) 9.65 (ｓ, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+Na]+.
参考例８‐３
ｔｅｒｔ−ブチル ９‐（３‐エトキシ‐３‐オキソプロパ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐アザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１：１，６ｍｌ）懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（５５０ｍｇ）、次いで参考例８‐２で得られた化合物（４６０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５２１ｍｇ、Ｅ／Ｚ体混合物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.80 (m, 24 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 4 H) 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.74 - 5.82 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+Na]+.
参考例８−４
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐（３‐エトキシ‐３‐オキソプロピル）‐３‐アザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例８‐３で得られた化合物（５１５ｍｇ）を用いて参考例２‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（４７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.82 (m, 27 H) 2.23 - 2.38 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 376[M+Na]+.
参考例８−５
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐３‐アザスピロ［５．５］ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例８‐４で得られた化合物（４７０ｍｇ）のトルエン‐テトラヒドロフラン（１：１，１４ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（８７ｍｇ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.73 (m, 26 H) 3.28 - 3.40 (m, 4 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+Na]+.
参考例９‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐(２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデン)‐３‐アザスピロ[５．５]ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例７で得られた化合物（８５ｍｇ）を用い、参考例３‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.41 - 1.59 (m, 17 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.34 - 3.45 (m, 4 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.63 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+Na]+.
参考例９‐２
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐(２‐エトキシ‐２‐オキソエチル)‐３‐アザスピロ[５．５]ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例９‐１で得られた化合物（７６ｍｇ）をエタノール（２．２ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム ／ 炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.74 (m, 25 H), 2.20 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 4 H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 362[M+Na]+.
参考例９‐３
ｔｅｒｔ‐ブチル ９‐(２‐ヒドロキシエチル)‐３‐アザスピロ[５．５]ウンデカン‐３‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例９‐２で得られた化合物（７０ｍｇ）を用い、参考例３‐３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.72 (m, 24 H) 3.29 - 3.39 (m, 4 H) 3.69 (t, J=6.7 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+Na]+.
参考例１０‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［３‐（４‐シアノ‐３‐フルオロフェノキシ）プロピル］‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２で得られた化合物（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍl）溶液に４‐シアノ‐３‐フルオロフェノール（１５４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルアゾジカルバミド（１９４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２２８ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 13 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.18 - 3.42 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.61 - 6.79 (m, 2 H) 7.39 - 7.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]+.
参考例１０‐２
４‐｛３‐［７‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル］プロポキシ｝‐２‐フルオロ安息香酸
Figure 2014159376
 参考例１０‐１で得られた化合物（２７０ｍｇ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）／エタノール（２．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下にて５日間攪拌した。反応溶液を室温へ冷却後、１Ｍ塩酸を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 13 H) 1.52 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 1 H) 3.20 - 3.40 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.58 - 6.78 (m, 2 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+Na]+.
参考例１１‐１
プロパン‐２‐イル ２‐(３‐エトキシ‐３‐オキソプロピル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐４で得られた化合物（５．７ｇ）の酢酸エチル（８８ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（８８ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル、クロロホルムにて順次抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して、エチル３‐(７‐アザスピロ[３．５]ノナ‐２‐イル)プロパノアートを得た。得られたエチル３‐(７‐アザスピロ[３．５]ノナ２‐イル)プロパノアートのクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍｌ）を加え、氷冷下、クロロぎ酸イソプロピル（２．４ｍｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら４時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７５：２５）にて精製し、表題化合物（５．５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 9 H) 1.31 - 1.61 (m, 8 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 3 H) 3.23 - 3.41 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
参考例１１‐２
プロパン‐２‐イル ２‐(３‐ヒドロキシプロピル)‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１‐１で得られた化合物（５．４６ｇ）を用い、参考例２‐４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（４．２６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.31 - 1.62 (m, 10 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 1 H) 3.15 - 3.43 (m, 4 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.80 - 4.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]+, 292[M+Na]+.
参考例１１−３
プロパン‐２‐イル ２‐{３‐［３‐フルオロ‐４‐（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル}‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１−２で得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３７．１ｍｌ）溶液にメチル ２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．８９ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルバミド（１．９１ｇ）、トリブチルホスフィン（２．２５ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（３．１０ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.51 (m, 4 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 - 2.36 (m, 1 H) 3.23 - 3.44 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 6.55 - 6.75 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
参考例１１−４
2‐フルオロ‐４‐（３‐｛７‐［（プロパン‐２‐イルオキシ）カルボニル］‐７‐アザスピロ[３．５]ノナ‐２‐イル｝プロポキシ）安息香酸
Figure 2014159376
 参考例１１−３で得られた化合物（３．１０ｇ）のメタノール（３６．８ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．８ｍｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液のメタノールを減圧留去し、残渣の水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．９６ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.51 (m, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H) 1.64 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.11 - 2.42 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 4.82 - 4.99 (m, 1 H) 6.58 - 6.78 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 406[M-H]-.
参考例１２‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛３‐［（６‐シアノピリジン‐３‐イル）オキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐４で得られた化合物（７０ｍｇ）と５‐ヒドロキシピコリンニトリル（４５ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.82 (m, 19 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 3.22 - 3.39 (m, 4 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 8.32 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+Na]+.
参考例１２‐２
５‐［３‐（７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐2‐イル］プロポキシ］ピリジン‐２‐カルボニトリル
Figure 2014159376
 参考例１２‐１で得られた化合物（７０ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍl）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.64 (m, 6 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.09 - 2.32 (m, 3 H) 2.58 - 2.85 (m, 4 H) 3.93 - 4.10 (m, 2 H) 5.70 (br. s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
参考例１２‐３
1−メチルシクロプロピル ２‐｛３‐［（６‐シアノピジジン‐３‐イル）オキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１２‐２で得られた化合物（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に１‐メチルシクロプロピル（４‐ニトロフェニル）カルボナート（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.66 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 7 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.36 (m, 1 H) 3.12 - 3.43 (m, 4 H) 4.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 8.28 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 384[M+H]+, 406[M+Na]+.
参考例１２‐４
５‐［３‐（７｛［（１‐メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル）プロポキシ］ピリジン‐２‐カルボン酸
Figure 2014159376
 参考例１２‐３で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて参考例１０‐２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 - 0.66 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 1.34 - 1.65 (m, 11 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 1 H) 3.18 - 3.47 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
参考例１３‐１
プロパン‐２‐イル ２‐｛３‐［（５‐シアノピリジン‐２‐イル）オキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１‐２で得られた化合物（２００ｍｇ）と６‐ヒドロキシニコチンニトリル（１０７ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.33 - 1.61 (m, 8 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 4.32 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 8.45 - 8.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
参考例１３‐２
６‐（３‐｛７‐［（プロパン‐２‐イルオキシ）カルボニル］‐７‐アザスピロ［３.５］ノナ‐２‐イル｝プロポキシ）ピリジン‐３‐カルボン酸
Figure 2014159376
 参考例１３‐１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例１０‐２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.32 - 1.61 (m, 8 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.24 - 3.45 (m, 4 H) 4.35 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.85 - 4.96 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 1 H) 8.86 - 8.92 (m, 1 H).
参考例１４‐１
プロパン‐２‐イル ２‐｛３‐［（６‐シアノピリジン‐３‐イル）オキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１‐２で得られた化合物（２００ｍｇ）と５‐ヒドロキシピコリンニトリル（１０７ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.33 - 1.64 (m, 8 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 4 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
参考例１４‐２
５‐（３‐｛７‐［（プロパン‐２‐イルオキシ）カルボニル］‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル｝プロポキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸
Figure 2014159376
 参考例１４‐１で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１０‐２と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.34 - 1.66 (m, 8 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 1 H) 3.26 - 3.42 (m, 4 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H) 8.23 - 8.25 (m, 1 H).
参考例１５‐１
プロパン‐２‐イル ２‐{３［４‐（メトキシカルボニル）‐２‐メチルフェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐7‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１‐２で得られた化合物（１００ｍｇ）と４‐ヒドロキシ‐３‐メチル安息香酸メチル（７４ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.33 - 1.65 (m, 8 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 4 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.84 - 4.97 (m, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 7.73 - 7.91 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+, 440[M+Na]+.
参考例１５‐２
３‐メチル‐４‐（３‐｛７‐［（プロパン‐２‐イルオキシ）カルボニル］‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル｝プロポキシ）安息香酸
Figure 2014159376
 参考例１５‐１で得られた化合物（１３９ｍｇ）を用いて参考例１１‐３と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.64 (m, 8 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 4 H) 3.24 - 3.45 (m, 4 H) 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 7.86 - 7.99 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+, 426[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例１６‐１
プロパン‐２‐イル ２‐{３［２‐フルオロ‐４‐（メトキシカルボニル）フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１１‐２で得られた化合物（１００ｍｇ）と３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ安息香酸メチル（７６ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.32 - 1.64 (m, 8 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 3.23 - 3.45 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.69 - 7.82 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
参考例１６‐２
３‐フルオロ‐４‐（３‐｛７‐［（プロパン‐２‐イルオキシ）カルボニル］‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル｝プロポキシ）安息香酸
Figure 2014159376
 参考例１６‐１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例１１‐４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.31 - 1.63 (m, 8 H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 2.17 - 2.37 (m, 1 H) 3.22 - 3.43 (m, 4 H) 3.93 - 4.10 (m, 2 H) 4.80 - 4.98 (m, 1 H) 6.79 - 6.97 (m, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+, 430[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 406[M-H]-.
参考例１７
アゼチジン‐１‐イル(２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル)メタノン
Figure 2014159376
 ２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に溶解し、アゼチジン（５６０μｌ）、１‐エチル‐３‐(３‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．２８ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５５：４５〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（８８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 - 2.44 (m, 2 H) 4.04 - 4.31 (m, 4 H) 6.42 - 6.63 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]+.
実施例１‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛３‐［２‐フルオロ‐４‐（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例２‐４で得られた化合物（７０ｍｇ）及び２‐フルオロ‐４‐（メチルスルホニル）フェノ−ル（７１ｍｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.67 (m, 17 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.14 - 2.38 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.20 - 3.41 (m, 4 H) 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.98 - 7.13 (m, 1 H) 7.57 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+Na]+.
以下の実施例１‐２〜１‐１２も、参考例２‐４、３‐３、４‐３、５‐６、６‐２、８‐５、９‐３で得られた化合物と、参考例１７で得られた化合物又は対応するフェノール化合物を用いて、実施例１‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１−１〜１−２に示す。
Figure 2014159376
Figure 2014159376
 実施例２‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（３‐｛［５‐（メチルスルホニル）ピリジン‐２‐イル］オキシ｝プロピル）‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン(１．０ｍｌ)懸濁液に、参考例２−４で得られた化合物（７０ｍｇ）、２‐ブロモ‐５‐（メタンスルホニル）ピリジン （８８ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.62 (m, 17 H) 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.38 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+Na]+.
以下の実施例２‐２も、参考例２‐４で得られた化合物と２−ブロモ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー１−イル）ピリジンを用いて、実施例２‐１に記載されている方法に準拠して合成した。実施例２‐２の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２−１に示す。
Figure 2014159376
 実施例３‐１
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（３‐｛３‐フルオロ‐４‐［（２‐ヒドロキシエチル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 参考例１０‐２で得られた化合物（１００ｍｇ）、２‐アミノエタノール（１７ｍｇ）、１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 13 H) 1.50 - 1.62 (m, 4 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.33 (m, 1 H) 3.21 - 3.38 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 6.56 - 6.65 (m, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 7.08 (br. s, 1 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 456[M+H]+, 487[M+Na]+.
以下の実施例３‐２〜３‐２８も、参考例１０‐２、１１‐４、１２‐４、１３‐２、１４‐２、１５‐２、１６‐２で得られた化合物と、対応するアミン化合物を用いて、実施例３‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３−１〜３−５に示す。
Figure 2014159376
Figure 2014159376
Figure 2014159376
Figure 2014159376
Figure 2014159376
 実施例４‐１
Ｎ‐シクロプロピル‐４‐｛３‐［７‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐２‐イル］プロポキシ｝‐２‐フルオロベンズアミド
Figure 2014159376
 実施例３‐２で得られた化合物（２０ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して４‐｛３‐（７‐アザスピロ［３．５］ノナ２‐イル）プロピルオキシ］‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐フルオロベンズアミド（１４ｍｇ）を得た。得られた４‐［３‐（７‐アザスピロ［３．５］ノナ２‐イル）プロピルオキシ］‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐フルオロベンズアミド（１４ｍｇ）、２‐クロロ‐５‐エチルピリミジン（６ｍｇ）及び炭酸セシウム（１８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）懸濁液を封管中、マイクロ波照射下、１８０℃で２０分攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.50 - 1.79 (m, 8 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.52 - 6.63 (m, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 7.99 - 8.10 (m, 1 H) 8.15 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+, 489[M+Na]+.
以下の実施例４‐２〜４‐１９も、実施例１‐１、１‐２、１‐３、１‐４、１‐５、１‐６、１‐７、１‐８、１‐９、１‐１１、２‐１、２‐２で得られた化合物と、対応するクロロピリミジン化合物を用いて、実施例４‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４−１〜４−３に示す。
Figure 2014159376
Figure 2014159376
Figure 2014159376
 実施例５‐１
７‐(５‐クロロ‐２‐ピリジル)‐２‐[３‐(４‐メチルスルホニルフェノキシプロピル]‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（８０ｍｇ）、２，５‐ジクロロピリジン（４２ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１１ｍｇ）、（±）‐２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（１５ｍｇ）、ナトリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（６８ｍｇ）を１，２‐ジメトキシエタン（３ｍｌ）に懸濁し、８０℃にて２時間攪拌後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）にて精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.48 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 - 1.69 (m, 2 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.59 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H).
MS ESI posi: 449[M+H]＋.
以下の実施例５‐２〜５‐３も、実施例１‐３で得られた化合物と、対応するピリジン化合物を用いて、実施例５‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５−１に示す。
Figure 2014159376
 実施例６‐１
１‐メチルシクロプロピル ２‐｛３‐［４‐（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐7‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μｌ）をクロロホルム（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて１‐メチルシクロプロピル ４‐ニトロフェニル カルボナート（５１ｍｇ）を加え、反応液を室温まで昇温しながら６時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜２：３）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.63 (m, 2 H) 0.83 - 0.87 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 4 H) 1.50 - 1.60 (m, 7 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.18 - 3.45 (m, 4 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H) 7.84 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 436[M+H]+, 458[M+Na]+.
以下の実施例６‐２〜６‐１５も、実施例１-１、１-３、１-９、１-１１、１-１２で得られた化合物と、対応するカルボナート、もしくはスルホニルクロリドを用いて、実施例６‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６−１〜６−２に示す。
Figure 2014159376
Figure 2014159376
 実施例７−１
シクロプロピルメチル ２‐｛３‐［４‐メチルスルホニル］フェノキシ｝プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。シクロプロパンメタノール（５０μｌ）をテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）に溶解し、トリホスゲン（６２ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、トリエチルアミン（１７５μｌ）を加えて１０分撹拌した。反応液に上記で得た２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（７０ｍｇ）を加え、反応液を室温へ昇温しながら３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜３：２）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.24 - 0.28 (m, 2 H) 0.51 - 0.56 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 1 H) 1.38 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 4 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.96 - 2.02 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.29 - 3.46 (m, 4 H) 3.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 436[M+H]+, 458[M+Na]+.
以下の実施例７‐２〜７‐１４も、実施例１‐１、１‐３、１‐９で得られた化合物と、対応するアルコール化合物を用いて、実施例７‐１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７−１〜７−２に示す。
Figure 2014159376
Figure 2014159376
 実施例８−１
２‐｛３‐［４‐（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝‐７‐［３‐（プロパン‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサゾール‐５‐イル］‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（１００ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）及び重曹（５０ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、臭化シアン（３６ｍｇ）を加え、反応液を室温へ昇温させながら一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜３：７）にて精製し、２‐{３‐[４‐（メチルスルホニル)フェノキシ）プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボニトリル（１１１ｍｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐（メチルスルホニル)フェノキシ）プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン‐７‐カルボニトリル（１０７ｍｇ）、Ｎ’‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロパンイミドアミド（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液へ、塩化亜鉛（１．０Ｍジエチルエーテル溶液、３８０μｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体を濃塩酸（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）に溶解させ、加熱還流下３時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１３：７〜１：１）にて精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.41 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.44 - 3.48 (m, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 448[M+H]+, 470[M+Na]+.
実施例９−１
７‐（２，２‐ジフルオロプロピル）‐２‐｛３‐［４‐（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（１００ｍｇ）、ＷＯ２０１１／００８６６３に記載の２，２‐ジフルオロプロピル ４‐メチルベンゼンスルホナート（７４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波照射下、１８０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 9 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.37 - 2.52 (m, 4 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+, 438[M+Na]+.
実施例１０−１
７‐(２‐フルオロ‐２‐メチル‐プロピル)‐２‐[３‐(４‐メチルスルホニルフェノキシ)プロピル]‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（１００ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、イソブチレンオキシド（４０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、２‐メチル‐１‐(２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナ‐７‐イル)プロパン‐２‐オール（９５ｍｇ）を得た。得られた２‐メチル‐１‐(２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナ‐７‐イル)プロパン‐２‐オール（９５ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）に溶解し、ビス(２‐メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（５０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 8 H) 1.46 - 1.64 (m, 6 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 6 H) 3.03 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
実施例１１‐１
２‐｛３‐［４‐（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝‐７‐｛［１‐（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2014159376
 実施例１‐３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（２．０ｇ）を得た。１‐（トリフルオロメチル）シクロプロパン‐１‐カルボン酸（６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、１，１’‐カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ）、上記で得られた２‐{３‐[４‐(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}‐７‐アザスピロ[３．５]ノナン（１００ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、(２‐{３‐[４‐（メチルスルホニル)フェノキシ）プロピル]‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐７‐イル}[１‐(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン（９８ｍｇ）を得た。得られた(２‐{３‐[４‐（メチルスルホニル)フェノキシ）プロピル]‐７‐アザスピロ［３．５］ノナ‐７‐イル}[１‐(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン（９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ）を加え、反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水（１０μｌ）、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０μｌ）及び水（３０μｌ）を順次加え室温で８時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.44 - 1.64 (m, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 2.14 - 2.40 (m, 5 H) 2.47 (s, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+, 482[M+Na]+.
実施例１２
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（３‐{４‐［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］‐３‐フルオロフェノキシ}プロピル）‐７‐アザスピロ［３．５］ノナン‐７‐カルボキシラート
Figure 2014159376
 実施例３‐２で得られた化合物（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、３ｍｇ）を加えて３０分攪拌後、ヨウ化メチル（５μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.33 - 0.63 (m, 4 H) 1.33 - 1.49 (m, 12 H) 1.51 - 1.62 (m, 6 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.34 (m, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.20 - 3.42 (m, 4 H) 3.93 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.48 - 6.62 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+, 497[M+Na]+.
試験例１
本発明化合物をヒトＧＰＲ１１９発現細胞に添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を指標としてＧＰＲ１１９アゴニスト活性の評価を行った。
（１）ヒトＧＰＲ１１９発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９（ＮＭ_１７８４７１）はヒトＭＴＣ多組織ｃＤＮＡパネル（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型とし、ＫＯＤ−ｐｌｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅した。ヒトＧＰＲ１１９増幅産物をインサートとしてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組込み、Ｆｌｐ−Ｉｎ Ｔ−Ｒｅｘシステムを用いてテトラサイクリン用量依存的にヒトＧＰＲ１１９遺伝子を発現誘導可能な細胞株を作製した。
（２）細胞内ｃＡＭＰ産生亢進の測定法
当該細胞株に最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリンを添加し、ヒトＧＰＲ１１９を発現誘導した。発現誘導刺激２４時間後に細胞を回収し、アッセイ用緩衝液（Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭ ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−Ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ））に懸濁した後に５０００ｃｅｌｌｓ／１５μｌで９６穴ハーフエリアプレート（コーニング）に播種した。アッセイバッファーに溶解した被検化合物溶液１５μｌを各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後にｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅキット（Ｃｉｓｂｉｏ）のプロトコールに従いＥｎＶｉｓｉｏｎにて時間分解蛍光（Ｅｘ：３２０ｎｍ、Ｅｍ：６６５ｎｍ、６２０ｎｍ）を測定した。測定された蛍光強度からａｎｔｉ−ｃＡＭＰ−ＣｒｙｐｔａｔｅとｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値を算出した。Ｒａｔｉｏ値の解析にはＸＬｆｉｔを使用し、ｃＡＭＰ標準曲線を作成した後に被検化合物存在下における各ウェルのｃＡＭＰ濃度を算出した。被検化合物高用量下の最大ｃＡＭＰ濃度からＤＭＳＯ存在下のｃＡＭＰ濃度を差し引いた値より、最大に活性化されたＧＰＲ１１９活性を１００％として、５０％活性化する化合物濃度（ＥＣ50）を算出した。また、被検化合物の最大活性化率（Ｅｍａｘ）は、ＤＭＳＯ存在下のｃＡＭＰ濃度を１００％として算出した。
（３）結果
本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をもとに算出したＧＰＲ１１９アゴニスト活性を表８−１に示す。
Figure 2014159376
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
ＨＰＣ−Ｌ 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
ＨＰＣ−Ｌ 3mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
本発明化合物は優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、本発明により糖尿病に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims (8)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2014159376
     （式（Ｉ）中、
    下記式（α）で表されるアザスピロ環構造は、同一に若しくは異なってＣ１-４アルキル及びフッ素原子からなる群より選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、Ｃ３−４シクロアルカンがスピロ結合してもよく、又はＣ１-３アルカンジイル若しくはＣ２-３アルケンジイルによる架橋を有してもよく、
    Figure 2014159376
     ｍ１は、０〜３の整数を示し、
    ｍ２は、１〜３の整数を示し、
    ｎ１は、０〜２の整数を示し、
    ｎ２は、０〜２の整数を示し、
    ｎ１とｎ２の和は、１〜２の整数を示し、
    Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一に又は異なって置換基群Ｚ１から選ばれる基を示し、
    置換基群Ｚ１は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和のヘテロシクリル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、飽和のヘテロシクリルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、ハロＣ１−６アルコキシ、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニル及びモノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ又はモノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びモノＣ1-6アルキルアミノスルホニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）の基からなる群を示し、
    Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲＸ-を示し、
    ＲＸは、水素原子又はＣ1-４アルキルを示し、
    Ｙは、Ｃ１-６アルカンジイルを示し、
    Ｒ２は、
    （ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
    （ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝、
    （ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
    Figure 2014159376
     （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）又は
    （ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル若しくはＣ３-８シクロアルキルスルホニル
    を示す。）
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 前記一般式（Ｉ）において、
    前記式（α）で表されるアザスピロ環構造が、無置換であり、
    ｍ１が、０〜２の整数であり、
    ｍ２が、１〜２の整数であり、
    ｎ１が、１であり、
    ｎ２が、１であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一に又は異なって置換基群Ｚ２から選ばれる基を示し、
    置換基群Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
    Ｒ２が、
    （ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル、
    （ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝又は
    （ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
    Figure 2014159376
     （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
    である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ１−６アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝
    である請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
    Figure 2014159376
     （該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
    である請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９アゴニスト。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の予防薬又は治療薬。
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