JP2013545791A - 糖尿病、肥満および関連疾患の治療のためのgpr119モジュレーターとしての縮合ジヒドロピラン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、糖血症制御の改善がごく限られていることを示した(HbA1c値の差異は、約0.9%)。さらに糖血症制御は、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす、脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の1つになっている。
1.Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
2.Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
3.Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
本発明の別の目的は、Gタンパク質共役受容体GPR119の作動薬である新しい化合物、特に新しい2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および/または肥満の治療に有効なGPR119作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特に2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および/または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
したがって、第一の態様では、本発明は、式I
R1は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C3-6−アルケニル、C3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキルからなる基R1−G1から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、1個のCH2基は、−NRN−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−NRN−、−C(=O)−O−または−SO2−NRN−によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、1つまたは複数の置換基LRで置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
Arは、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル環、ピペリジン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G1から選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および/または第2の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Tおよび/またはLArから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イル環のNは、C1-4−アルキル−S(=O)2−またはC3-6−シクロアルキル−S(=O)2−で置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、RNT1RNT2N−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリールおよびヘテロアリールからなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基RNT1−G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LArで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基RNT2−G1から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている)
(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
LRは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LR−G1から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、OH、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
LArは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LAr−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、HおよびC1-3−アルキルからなる基LQ−G1から選択され、
RCは、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C−1-3−アルキル−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)NH−、C1-4−アルキル−S(=O)2NH−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、HO−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−C(=O)−、(C1-4−アルキル)HN−C(=O)−および(C1-4−アルキル)2N−C(=O)−からなる基RC−G1から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
X1、X2、X3は、C(R2)からなる基X−G1から独立に選択され、X1、X2およびX3からなる群の0、1または2個のメンバーは、意味Nを有し、
R2は、H、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル−、F2HC、F3C、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基R2−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物ならびに任意のその互変異性体および立体異性体、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる一態様では、本発明は、患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
R1−G1:
基R1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基R1−G1から選択される。
R1−G2:
一実施形態によれば、基R1は、C1-6−アルキルおよびC3-7−シクロアルキルからなる基R1−G2から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、1個のCH2基は、Oによって置き換えられていてもよい。
R1−G3:
別の実施形態では、基R1は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、
各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、各シクロアルキル環は、1つまたは複数のF原子および1個のメチル基で置換されていてもよく、
各フェニル環は、1つまたは複数の置換基LRで置換されていてもよい。
R1−G4:
別の実施形態では、基R1は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、
RN−G1:
基RNは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RN−G1から選択される。
RN−G2:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G2から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G3から選択される。
Ar−G1:
基Arは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ar−G1から選択される。
Ar−G2:
一実施形態では、基Arは、フェニル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる基Ar−G2から選択され、第2の炭素環式(carbocylic)環は、前記フェニル、ピリジン−2−オニル(only)、ピラジン−2−オニルまたは芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれは、基Tおよび/またはLArから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Ar−G2はさらに、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イルを包含し、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−またはC3-4−シクロアルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
別の実施形態では、基Arは、フェニル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる基Ar−G2aから選択され、前記フェニル、ピリジン−2−オニル、ピラジン−2−オニルまたは複素芳香族環は、基Tで置換されていてもよく、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Ar−G2b:
別の実施形態では、基Arは、フェニル環、およびN、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G2bから選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれは、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arは、基Tで置換されていてもよい。
別の実施形態では、基Arは、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イルからなる基Ar−G2cから選択され、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−またはC3-4−シクロアルキル−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Arは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジン−2−オニル、ピラジン−2−オニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ar−G3から選択され、第2の炭素環式環は、前述の環のいずれかに縮合していてもよく、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、[1,3]ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、1つまたは複数の−NH−基において、H原子は、互いに独立に、置換基RNによって置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
前述の環のそれぞれは、基Tで置換されていてもよく、
基Ar−G3は、さらに、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イルを包含し、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−またはシクロプロピル−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Arは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジン−2−オニル、ピラジン−2−オニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ar−G3aから選択され、前記環は、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、基Tで置換されていてもよい。
一実施形態では、基Arは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびチアゾリル環からなる基Ar−G3bから選択され、第2の炭素環式環は、前記環に縮合しており、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、[1,3]ジオキソール、ジヒドロジオキシジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、1つまたは複数の−NH−基において、H原子は、互いに独立に、置換基RNによって置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、LArから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arは、基Tで置換されていてもよい。
別の実施形態では、基Arは、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イルからなる基Ar−G3cから選択され、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−またはシクロプロピル−S(=O)2−によって置き換えられている。
一実施形態では、基Arは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダン−1−オニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、3H−キナゾリン−4−オニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシンyl、3,4−ジヒドロ−1H−2−オキサ−4a,9−ジアザ−フルオレニル、イソインドール−1,3−ジオニル、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オニル、インダゾリル、インダニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、イソキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、ピリジン−2−オニルおよびピラジン−2−オニルからなる基Ar−G4から選択され、1つまたは複数の−NH−基において、H原子は、互いに独立に、置換基RNによって置き換えられていてもよく、各環は、基Tおよび/またはLArから互いに独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、基Ar−G4はさらに、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イルからなり、NH基のHは、C1-3−アルキル−S(=O)2−またはシクロプロピル−S(=O)2−によって置き換えられている。
別の実施形態では、基Arは、
からなる基Ar−G5から選択され、
先の基において、−NH−基のH原子は、置換基RNによって置き換えられていてもよく、前述の環のそれぞれは、基Tで置換されていてもよく、かつ/またはLArから互いに独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、基TおよびLArは、本明細書で先および以下に定義されている。
別の実施形態では、基Arは、
別の実施形態では、基Arは、
T−G1:
基Tは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基T−G1から選択される。
一実施形態によれば、基Tは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)、C1-4−アルキル−S(=O)2、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−、RNT1RNT2N、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−からなる基T−G2から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OH、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、−CH2−基は、−C(=O)−および−S(=O)2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LArで互いに独立に置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、NC−C1-2−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-2−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-2−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)、C1-4−アルキル−S(=O)2、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−およびRNT1RNT2N−からなる基T−G3から選択される。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、NC−CH2−、RNT1RNT2N−C(=O)−CH2−、C1-3−アルキル−S(=O)2−CH2−、(C1-3−アルキル−C=O−)(RNT1)N−、C1-4−アルキル−S(=O)2、C1-4−アルキル−S(=O)およびRNT1RNT2N−C(=O)−からなる基T−G4から選択される。基T−G4の好ましい例は、CN、NC−CH2−、CH3−S(=O)2−CH2−、CH3−S(=O)2−、H3C−C=O−NH−およびCH3−S(=O)−である。
RNT1−G1:
RNT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RNT1−G1から選択される。
RNT1−G2:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−C=O−およびC3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルからなる基RNT1−G2から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル(cylcoalkyl)基は、F、OH、C1-3−アルキル−O−および(RN)2Nからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G3:
別の実施形態では、RNT1は、HおよびC1-3−アルキルからなる基RNT1−G3から選択される。
RNT2−G1:
RNT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RNT2−G1から選択される。
RNT2−G2:
別の実施形態では、RNT2は、HおよびC1-3−アルキルからなる基RNT2−G2から選択される。
RNT1RNT2
RNT1RNT2−G1:
一実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基RNT1RNT2−G1から選択される基を形成する。
RNT1RNT2−G2:
別の実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−2−オニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジニル、N−C1-3−アルキル−ピペラジン−2−オニルおよびN−(C1-3−アルキル−C(=O))−ピペラジニル(これらは、F、HO、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N、C1-3−アルキル−HN−CO−および(C1-3−アルキル)2N−CO−からなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)からなる基RNT1RNT2−G2から選択される基を形成し、アルキル基は、F、OH、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−HN−および(C1-3−アルキル)2N−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
LR−G1:
基LRは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LR−G1から選択される。
LR−G2:
別の実施形態では、基LRは、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなる基LR−G2から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、各アルキル基は、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよい。
LR−G3:
別の実施形態では、基LRは、F、CN、H3C−、H3C−O−およびH3C−S(=O)2−からなる基LR−G3から選択され、各メチル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
LAr−G1:
基LArは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LAr−G1から選択される。
LAr−G2:
別の実施形態では、基LArは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−NH−および(C1-3−アルキル)2N−からなる基LAr−G2から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
RC−G1:
基RCは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基RC−G1から選択される。
RC−G2:
別の実施形態では、基RCは、F、Cl、CN、C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−CH2−O−、C1-3−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−C(=O)−、(H3C)HN−C(=O)−および(H3C)2N−C(=O)−からなる基RC−G2から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
RC−G3:
別の実施形態では、基RCは、F、CN、H3C−、H3C−O−およびH3C−S(=O)2−からなる基RC−G3から選択され、各メチル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
X−G1:
基X1、X2、X3は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基X−G1から選択される。
X−G2:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、C(R2)からなる基X−G2から選択される。
X−G3:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G3から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の1または2員は、意味Nを有し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
X−G4:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G4から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の1員は、意味Nを有し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
X−G5:
別の実施形態では、基X1、X2、X3は、NおよびC(R2)からなる基X−G5から選択され、したがって、X1、X2およびX3からなる群の2員は、意味Nを有し、前記基の他のメンバーは、意味C(R2)を有する。
R2−G1:
基R2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基R2−G1から選択される。
R2−G2:
別の実施形態では、基R2は、H、F、CN、OH、H3C−、F2HC、F3C、H3C−O−、F2HC−O−およびF3C−O−からなる基R2−G2から選択される。
R2−G3:
別の実施形態では、基R2は、H、F、H3C−およびH3C−O−からなる基R2−G3から選択される。
LP−G1:
基LPは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LP−G1から選択される。
LP−G2:
別の実施形態では、基LPは、Fおよびメチルからなる基LP−G2から選択される。
LQ:
LQ−G1:
基LQは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基LQ−G1から選択される。
LQ−G2:
別の実施形態では、基LQは、Hおよびメチルからなる基LQ−G2から選択される。
LQ−G3:
別の実施形態では、基LQは、Hからなる基LQ−G3から選択される。
LQ−G4:
別の実施形態では、基LQは、メチルからなる基LQ−G4から選択される。
添え字nは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字nは、1または2であり、特に1である。
別の実施形態によれば、添え字nは、0である。
R1は、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Arは、
F、CN、−O−CH3、
CN、−SO2−CH3、−NH−CH2CN、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−N(CH3)(SO2CH3)、−CO−NH−CH2CN、−CO−N(CH3)(CH2CN)、−CO−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−CO−NH(CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−CO−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−CO−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
OH、CH3、NH2、−NH(C1-2−アルキル)、−NH−CH2CN、−N(CH3)(CH2CN)、−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
CH3で置換されている−SO−、
C1-3−アルキル、−NH2または−NH(CH3)で置換されている−SO2−、および
−CO−CH3または−SO2−CH3で置換されている−NH−
から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニル;
F、Br、CN、CH3、CF3、−CH2−SO2−CH3、−O−CH3、−CO−OCH3、−CO−NH2、−CO−NH(CH3)、−SO2−CH3および−NH−CO−CH3から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいピリジニル;
CN、−O−CH3で置換されていてもよいピリミジニル;
2つのCH3で置換されているイソオキサゾリル;
1つまたは2つのCH3で置換されているピラゾリル;
CH3で置換されていてもよいイミダゾリル;
CNまたは−CO−OCH3で置換されているチオフェニル;
CH3で置換されているインダゾリル;
−O−CH3または−NH−CO−CH3で置換されていてもよいピリダジニル;
CH3、−NH−CO−CH3または−NH−CO−C(CH3)3で置換されていてもよいチアゾリル;
オキサゾリル、ピラジニル;
1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1−メタンスルホニル−ピペリジニル、4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−ピペリジニル、1−(C1-3−アルキルスルホニル)−ピペラジニル、1−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル;
1−メチル−ピリジン−2−オニルまたはピラジン−2−オニル
から選択される基であり、
LQは、HまたはCH3であり、
X1、X2、X3が、CHおよびNから独立に選択され、ただし、X1、X2およびX3の少なくとも1員が、CHであり、
nは0である]
の化合物またはその塩に関する。
還元は、シランまたはナトリウムアマルガムを還元剤として用いて達成することもできる。シランを使用する還元は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、その混合物中、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて、またはトリフルオロ酢酸中、溶媒なしに、−20〜120℃で実施される。ナトリウムアマルガムは、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含む水溶液中で頻繁に用いられる。
例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの、存在する潜在的に反応性の基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者に理解されるはずの意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物、ならびにかかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を示す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的処置および/もしくは緩和的処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発現している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発現する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の1種または複数の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の1つまたは複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスク(*)は、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
基の定義において、用語「各X、YおよびZ基は、置換されていてもよく」等は、各基X、各基Yおよび各基Zが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Rexは、H、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルまたはC1-3−アルキル−O−を示し、各アルキル基は、1つまたは複数のLexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルおよびC1-3−アルキル−O−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りLexで置換され得ることを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙した酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが整数1〜nである用語「C1-n−アルキレン」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語C1-4−アルキレンには、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−および−C(CH3)(CH2CH3)−が含まれる。
用語「C2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルケニレンには、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニレンには、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−が含まれる。
nが整数3〜nである用語「C3-n−シクロアルケニル」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している3〜n個のC原子を有する、環式の不飽和の非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語C3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および/または予防するために、本発明の一般式(I)の化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ/または該疾患を治療し、特に糖血症制御および/またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ/またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患(骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など)などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ/または空腹時血糖値、食後の血糖値および/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および/またはメタボリック症候群が2型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または重量増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ/もしくは修復し、かつ/または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
本発明の化合物は、特に、2型糖尿病を治療するのに最も適している。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、1種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
式(I)の化合物を、任意選択により1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および/または希釈剤は、専門家にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに1種または複数の賦形剤、担体および/または希釈剤を混合し、または組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の1つに関して、1種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ/または1種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重(overweigth)および/または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、任意選択により1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の化合物および1種または複数の追加の治療剤は、1個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在し、または2つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の1つまたは複数の追加の治療剤を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
前置き:
通例、1H−NMRおよび/または質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmのUV光を使用して決定する。
生成物の特徴付けに用いた分析的なHPLCパラメータ(TFA=トリフルオロ酢酸)。
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体2
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体4
4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[6−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−クロロ−フロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体7
4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−フロ[2,3−b]ピラジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−(4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
中間体9
1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1−[4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン
中間体12
炭酸シクロブチルエステル4−ニトロ−フェニルエステル
4−(5−クロロ−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体14
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン
中間体17
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体19
4−(5−クロロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体20
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体22
4−[5−(2−メチル−6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボンイソプロピルエステル
中間体23
4−[5−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(4−メチル−6−メチルスルホニル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体25
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[5−(2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体27
4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−4−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体30
4−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−1−ヒドロキシ−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−クロロ−2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−4−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体33
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2−(2−フルオロ−4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピリジン−4−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体35
4−[5−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)アセチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体37
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ボロン酸および2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
中間体41
4−[5−(2−トリイソプロピルシアニル−オキサゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
例42
5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
5−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
中間体44
4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体45
4−[2−(2−ブロモ−5−ヨード−ピリジン−4−イル)アセチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(2−ブロモ−5−ヨード−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体47
4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−メタンスルホニル−2−(2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ピリジンおよび(R)−5−メタンスルホニル−2−(2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)ピリジン
中間体50および51
(S)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−ピペリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジンおよび(R)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−ピペリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジン
4−[2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体53
4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(R)−4−(5−クロロ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体56
(S)−5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
(S)−5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
中間体58
4−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−1−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1−ヒドロキシ−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体60
5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン
4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体62
4−(5−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−カルボキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(4−カルボキシメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例2)
4−[5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例4)
4−[5−(4−シアノ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
4−[5−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(6)および4−[5−(6−ブロモ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(7)
例6:収率:理論収率12%、LC(方法2):tR=1.53分、質量スペクトル(ESI+):m/z=459[M+H]+。
例7:収率:理論収率18%、LC(方法2):tR=1.60分、質量スペクトル(ESI+):m/z=459[M+H]+。
4−[5−(5−シアノ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(6−シアノ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例10)
4−[5−(4−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例11)
4−[5−(4−メタンスルフィニル−2−メチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピラジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例15)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−ピリミジン−5−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例17)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
(例18)
4−[5−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例20)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
4−(5−オキサゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例22)
4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例24)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
4−[5−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例26)
4−[5−(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−フルオロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例28)
4−[5−(4−シアノ−3−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−スルファモイル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例31)
4−[5−(4−シアノメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−エチルカルバモイル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例33)
4−(5−ピリミジン−5−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例34)
4−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例36)
4−[5−(4−メチルスルファモイル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例38)
4−[5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−オキサゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例40)
4−[5−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例42)
4−[5−(5−メチルカルバモイル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例43)
4−[5−(3−シアノ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例45)
4−(5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例46)
4−[5−(4−シアノ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例47)
4−[5−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例48)
4−[5−(5−メタンスルホニルメチル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例50)
4−(5−ピリダジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例52)
4−[5−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例53)
4−[5−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例54)
4−(5−ピリダジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例56)
4−[5−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例58)
4−[5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(3−シアノ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例60)
4−[5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例61)
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例63)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
(例65)
4−{5−[4−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3c]ピリジン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−エタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例67)
4−[5−(4−アセチルアミノ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例69)
4−(5−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例71)
(S)−4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例72)
(R)−4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例74)
(R)−4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(R)−4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例77)
4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例80)
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例82)
4−[5−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例84)
(R)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
(例86)
(S)−4−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例88)
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
(S)−4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例90)
4−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−フロ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例92)
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例94)
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(例96)
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
4−[5−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸1−メチル−シクロプロピルエステル
(例98)
4−[5−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[4−(プロパン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[4−(プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例101)
4−[5−[4−(シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{5−[4−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(例103)
4−[5−(3−シアノ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−(5−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[5−(6−アセチルアミノ−ピリダジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
Claims (10)
- 式I
R1は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C3-6−アルケニル、C3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキルからなる基R1−G1から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、1個のCH2基は、−NRN−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−NRN−、−C(=O)−O−または−SO2−NRN−によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、1つまたは複数の置換基LRで置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
Arは、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル環、ピペリジン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G1から選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および/または第2の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Tでおよび/またはLArから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イル環のNは、C1-4−アルキル−S(=O)2−またはC3-6−シクロアルキル−S(=O)2−で置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、RNT1RNT2N−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリールおよびヘテロアリールからなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基RNT1−G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LArで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基RNT2−G1から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている)
(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
LRは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LR−G1から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、OH、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
LArは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LAr−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、HおよびC1-3−アルキルからなる基LQ−G1から選択され、
RCは、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C−1-3−アルキル−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)NH−、C1-4−アルキル−S(=O)2NH−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、HO−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−C(=O)−、(C1-4−アルキル)HN−C(=O)−および(C1-4−アルキル)2N−C(=O)−からなる基RC−G1から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
X1、X2、X3は、C(R2)からなる基X−G1から独立に選択され、X1、X2およびX3からなる群の0、1または2個のメンバーは、意味Nを有し、
R2は、H、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル−、F2HC、F3C、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基R2−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物またはその塩。 - R1が、C1-6−アルキルおよびC3-7−シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、1個のCH2基が、Oによって置き換えられていてもよく、RCが請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Tで置換されており、前記フェニル環および香族複素環が、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、TおよびLArが、請求項1に記載の通りである、請求項1または2に記載の化合物。
- Arが、フェニル環、およびN、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基が、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれが、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arが、基Tで置換されていてもよく、
TおよびLArが、請求項1に記載の通りである、
請求項1または2に記載の化合物。 - Tが、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−およびRNT1RNT2N−からなる群から選択され、RNT1、RNT2およびRNが、請求項1に記載の通りである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R1が、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Arが、
F、CN、−O−CH3、
CN、−SO2−CH3、−NH−CH2CN、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−N(CH3)(SO2CH3)、−CO−NH−CH2CN、−CO−N(CH3)(CH2CN)、−CO−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−CO−NH(CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−CO−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−CO−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
OH、CH3、NH2、−NH(C1-2−アルキル)、−NH−CH2CN、−N(CH3)(CH2CN)、−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
CH3で置換されている−SO−、
C1-3−アルキル、−NH2または−NH(CH3)で置換されている−SO2−、および
−CO−CH3または−SO2−CH3で置換されている−NH−
から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニル;
F、Br、CN、CH3、CF3、−CH2−SO2−CH3、−O−CH3、−CO−OCH3、−CO−NH2、−CO−NH(CH3)、−SO2−CH3および−NH−CO−CH3から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいピリジニル;
CN、−O−CH3で置換されていてもよいピリミジニル;
2つのCH3で置換されているイソオキサゾリル;
1つまたは2つのCH3で置換されているピラゾリル;
CH3で置換されていてもよいイミダゾリル;
CNまたは−CO−OCH3で置換されているチオフェニル;
CH3で置換されているインダゾリル;
−O−CH3または−NH−CO−CH3で置換されていてもよいピリダジニル;
CH3、−NH−CO−CH3または−NH−CO−C(CH3)3で置換されていてもよいチアゾリル;
オキサゾリル、ピラジニル;
1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1−メタンスルホニル−ピペリジニル、4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−ピペリジニル、1−(C1-3−アルキルスルホニル)−ピペラジニル、1−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル;
1−メチル−ピリジン−2−オニルまたはピラジン−2−オニル
から選択される基であり、
LQが、HまたはCH3であり、
X1、X2、X3が、CHおよびNから独立に選択され、ただし、X1、X2およびX3の少なくとも1員が、CHであり、
nが0である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1から6の1項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から6の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
- Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、請求項1から6の1項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
- 請求項1から6の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
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