JP2010501629A - Gpr119関連障害を治療するためのピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(Ia)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物に関し、ここで、W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる薬学的組成物、ならびに糖尿病および肥満のようなGタンパク質共役受容体GPR119の障害に関連する医学的症状の予防および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
Description
本発明は、所定の新規の化合物、これらの新規の化合物を含んでなる薬学的組成物、ならびに糖尿病および肥満のようなGタンパク質共役受容体GPR119の障害に関連する医学的症状の予防および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
糖尿病は、高いレベルの血中グルコースを生じる異常なグルコース恒常性によって特徴付けられる障害のグループである。糖尿病の最も一般的な症例は、1型(インスリン依存性糖尿病またはIDDMとも称される)および2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとも称される)である。2型糖尿病は、すべての糖尿病の症例の原因の約90%を占める。2型糖尿病は、小血管合併症(例えば、網膜症、神経障害、腎症)ならびに大血管合併症(例えば、加速化アテローム硬化症、冠動脈疾患、脳卒中)の発症を生じる重度の進行性疾患である。2型糖尿病を伴う75%を超えるヒトが循環器系疾患で死亡している。
肥満の普及率の増加は、人口の高齢化と共に、予測されている世界中での糖尿病の急増の一因になっている。現在の推定では、2025年までに世界中で3億人のヒトが糖尿病になると示唆されている。
2型糖尿病の病因は、インスリン抵抗性、インスリン分泌不全(即ち、膵β細胞不全)および肝グルコース過剰産生に関与する。インスリン抵抗性は、肥満と高度に相関する。蓄積されている報告では、インスリン抵抗性が、循環器系の危険性の増加を共に担う代謝異常(異常脂質血症、高血圧症、内皮機能障害、線溶低下、および慢性全身性炎症を含む)の集団の中心をなすことが示唆されている。
現在の抗糖尿病治療は、上記の障害を標的にしている。例えば、スルホニル尿素系薬剤は内因性インスリンを増加する。しかし、この増強されたインスリン産生はグルコース依存性ではなく、そして低血糖を発症する危険性がある。メトホルミンは、肝グルコース放出を低下させる。チアゾリジンジオン系薬剤(TZD)は、筋肉および肝臓のインスリン抵抗性を減少させ、そして炎症反応を抑制する。TZDの主な副作用は、水分貯留および全体脂肪の増加による体重増加である。このクラスのより早期の薬物、トログリタゾンは、稀ではあるが、重度の肝毒性の症例が認められたため、撤退した。現在の治療は、持続性および/または有意な副作用を制限している。
洋食の普及およびその消費の増加は、座りがちなライフスタイルの採用と組み合わされ、肥満人口を増加させている。肥満は、糖尿病、循環器系疾患および癌のような広範な医学的合併症に関連している。さらに、重量超過であることは、骨粗鬆症および喘息の発症を増悪し得る。肥満はまた、高血圧症の危険性を倍加することが証明されている。肥満は、医学的治療の特定の標的であるという意味で、ごく最近、疾患として認識されている。現在の肥満の治療は、食事および運動ならびに過渡に肥満の患者の胃の手術に基づく。今日、2種の体重減少用医薬品が、長期使用に利用可能である。シブトラミン、セロトニン−およびノルアドレナリン−再取り込みインヒビターは、飽満感を生じることによって、食欲を制御する。しかし、重大な副作用は高血圧症である。オルリスタットは、消化管における脂肪のリパーゼ仲介分解を阻害し、それによってカロリー摂取を制限して、体重減少を生じさせる。しかし、オルリスタットを使用する約20%の患者が、便失禁および尿意促迫を発症する。それ故、新たなおよび新規の抗糖尿病ならびに抗肥満治療のためのアンメット・メディカル・ニーズが存在する。
GPR119(ジェンバンク(GenBank)番号NM178471)は、特許文献1においてSNORF25として同定されるGタンパク質共役受容体である。ヒトでは、GPR119は、膵臓および消化管において選択的に発現される。リゾホスファチジルコリン(LPC)によるGPR119の活性化は、膵β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を誘導する(非特許文献1)。GPR119アゴニストはラット膵島(islets)においてインスリン分泌を刺激し、そして糖尿病Leprdb/dbマウスにおいて血中グルコースを減少させる(特許文献2)。
GPR119の別の別の内因性リガンド、オレオイルエタノールアミド(OEA)、および小分子GPR119アゴニスト、PSN632408は、両方とも、食物摂取を抑制し、そしてラットの体重増加を減少させる(非特許文献2)。全体的に見て、これらのデータは、GPR119が、糖尿病および/または肥満を治療するための興味深い標的であることを示唆する。
特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6は、SNORF25(特許文献1)またはGPR119(非特許文献3)とも称されるRup3受容体のモジュレーターであり、そして特に、代謝異常ならびに糖尿病および肥満のようなその合併症の治療に使用され得る化合物を開示している。
特許文献7、特許文献8、特許文献9および特許文献10は、SNORF25またはGPR119とも称される(非特許文献2を参照のこと)GPR116のアゴニストであり、そして特に、代謝異常ならびに糖尿病および肥満のようなその合併症の治療に使用され得る化合物を開示している。
特許文献11は、マウスにおいて上昇したグルコースレベルを低減する際のDPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストの相乗効果を開示している。さらに、前記組み合わせによる相乗効果は、マウスにおけるグルコースチャレンジ後に血中GLP−1レベルを増加させる際にも示されている。
Soga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 326, 744-751, 2005
Overton et al., Cell Metabolism 3, 167-175, 2006
Fredriksson et al., FEBS Lett, 554, 381-388, 2003
意外にも、一般式(Ia)〜(Ie)の化合物は、GPR119のアゴニストとして活性であり、そしてGPR119に関連する障害の治療または予防において潜在的に有用であることを見出した。そのような障害の例として、1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害が挙げられる。
定義
以下の定義は、明細書および添付の特許請求の範囲を通して当てはまるべきである。
以下の定義は、明細書および添付の特許請求の範囲を通して当てはまるべきである。
他で説明または示さない限り、用語「C1−6−アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。「C1−6−アルキル」の範囲の部分については、C1−5−アルキル、C1−4−アルキル、C1−3−アルキル、C1−2−アルキル、C2−6−アルキル、C2−5−アルキル、C2−4−アルキル、C2−3−アルキル、C3−6−アルキル、C4−5−アルキルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。前記C1−6−アルキルの例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「シアノ−C1−6−アルキル」は、シアノ基で置換された上記で定義したC1−6−アルキル基を示す。例示的なシアノ−C1−6−アルキル基として、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−C1−6−アルキル」は、アミノ基で置換された上記で定義したC1−6−アルキル基を示す。例示的なアミノ−C1−6−アルキル基として、2−アミノエチルおよび3−アミノプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−C1−6−アルキル」は、OHで置き換えられたその水素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。前記ヒドロキシ−C1−6−アルキルの例として、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシブチルおよび2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルが挙げられる。
従って、C1−6−アルキル基が、それぞれ、酸素、イオウまたは窒素原子を介して分子の残りの部分に付着する場合、「C1−6−アルコキシ」、「C1−6−アルキルチオ」および「C1−6−アルキルアミノ」のような派生表現も解釈されるべきである。「C1−6−アルコキシ」の範囲の部分については、C1−5−アルコキシ、C1−4−アルコキシ、C1−3−アルコキシ、C1−2−アルコキシ、C2−6−アルコキシ、C2−5−アルコキシ、C2−4−アルコキシ、C2−3−アルコキシ、C3−6−アルコキシ、C4−5−アルコキシなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。前記「C1−6−アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシならびに直鎖および分岐鎖のペントキシおよびヘキソキシなどが挙げられる。従って、「C1−6−アルキルチオ」および「C1−6−アルキルアミノ」のサブグループも解釈されるべきである。
他で説明または示さない限り、用語「C1−4−アルキルスルフィニル」は、基C1−4−アルキル−S(O)─を示す。例示的なC1−4−アルキルスルフィニル基として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ジヒドロキシ−C2−6−アルキル」は、ヒドロキシで二置換され、そしてここで、前記ヒドロキシ基は、異なる炭素原子に付着する、C2−6−アルキル基を示す。例示的なジヒドロキシ−C2−6−アルキル基として、2,3−ジヒドロキシプロピルおよび2,4−ジヒドロキシブチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ジ(C1−4−アルキル)アミノ」は、基(C1−4−アルキル)2N─を示し、ここで、2つのアルキル部分は同じであってもまたは異なっていてもよい。例示的なジ(C1−4−アルキル)アミノ基として、N,N−ジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびN,N−ジエチルアミノが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル」は、C2−4−アルキル基に付着した上記で定義した基ジ(C1−4−アルキル)アミノを示す。例示的なジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル基として、2−(ジメチルアミノ)エチルおよび3−(ジエチルアミノ)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−C1−6−アルキル」は、1つ以上のフッ素原子によって置換されたC1−6−アルキル基を示す。前記フルオロ−C1−6−アルキルの例として、2−フルオロエチル、フルオロメチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、トリフルオロメチル、3,3,3−トリフルオロプロピルおよび2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。同様に、「アリール−C1−6−アルキル」は、アリール基によって置換されたC1−6−アルキル基を意味する。例として、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチルおよび2−メチル−2−フェニルプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アリールカルボニル−C1−4−アルキル」は、C1−4−アルキル基を介して付着するアリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル)を示す。前記アリールカルボニル−C1−4−アルキルの例として、3−オキソ−3−フェニルプロピル、2−オキソ−2−フェニルエチルおよび1−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル」は、C1−4−アルキル基を介して付着するヘテロアリールカルボニル基(例えば、3−ピリジニルカルボニル)を示す。前記ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキルの例として、3−オキソ−3−(3−ピリジニル)プロピル、2−オキソ−2−(3−ピリジニル)エチルおよび1−メチル−3−オキソ−3−(3−ピリジニル)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキル基に接続した1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシ基を示す。前記C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキルの例として、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n−ブトキシエチル、t−ブトキシエチルおよび直鎖および分岐鎖のペントキシエチルが挙げられる。「C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル」の範囲の部分については、C1−5−アルコキシ−C2−6−アルキル、C1−4−アルコキシ−C2−6−アルキル、C1−3−アルコキシ−C2−6−アルキル、C1−2−アルコキシ−C2−6−アルキル、C2−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、C2−5−アルコキシ−C2−6−アルキル、C2−4−アルコキシ−C2−6−アルキル、C2−3−アルコキシ−C2−6−アルキル、C3−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、C4−5−アルコキシ−C2−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C2−5−アルキル、C1−6−アルコキシ−C2−4−アルキルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。
他で説明または示さない限り、用語「C2−6−アルケニル」は、1つの炭素−炭素二重結合を含有し、そして2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を示す。前記C2−6−アルケニルの例として、ビニル、アリル、2,3−ジメチルアリル、1−ブテニル、1−ペンテニル、および1−ヘキセニルが挙げられる。「C2−6−アルケニル」の範囲の部分については、C2−5−アルケニル、C2−4−アルケニル、C2−3−アルケニル、C3−6−アルケニル、C4−5−アルケニルなどのようなすべてのサブグループが考えられる。同様に、「アリール−C2−6−アルケニル」は、アリール基によって置換されたC2−6−アルケニル基を意味する。前記アリール−C2−6−アルケニルの例として、スチリルおよびシンナミルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C2−6−アルキニル」は、1つの炭素−炭素三重結合を含有し、そして2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を示す。前記C2−6−アルキニルの例として、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、および1−メチルプロパ−2−イン−1−イルが挙げられる。
同様に、アリール−C2−6−アルキニルは、アリール基によって置換されたC2−6−アルキニル基を意味する。前記アリール−C2−6−アルキニルの例として、フェニルエチニル、3−フェニル−1−プロピン−1−イル、3−フェニル−2−プロピン−1−イルおよび4−フェニル−2−ブチン−1−イルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C3−7−シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子の環サイズを有する環式アルキル基を示し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。「C3−7−シクロアルキル」の範囲の部分については、C3−6−シクロアルキル、C3−5−シクロアルキル、C3−4−シクロアルキル、C4−7−シクロアルキル、C4−6−シクロアルキル、C4−5−シクロアルキル、C5−7−シクロアルキル、C6−7−シクロアルキルなどのようなすべてのサブグループが考えられる。
他で説明または示さない限り、用語「C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル」は、C1−4−アルキル基に付着したC3−7−シクロアルキル基を示す。例示的なC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル基として、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよび2−シクロヘキシルエチルが挙げられる。基C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルの部分としてのシクロアルキル部分がメチルで置換される場合、そのような基の例として、(1−メチルシクロプロピル)メチルおよび2−(4−メチルシクロヘキシル)エチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C7−8−ビシクリル」は、単環式環の隣接していない2個の炭素原子が、1〜3個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結されるカルボ二環式飽和脂肪環系を示す。前記C7−8−ビシクリルの例として、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(ノルボルナン)およびビシクロ[2.2.2]オクタンから入手可能なラジカルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、C7−8−ビシクリルアルキルという用語は、上記で定義したC7−8−ビシクリル基によって置換されたC1−6−アルキル基を意味する。例示的なC7−8−ビシクリルアルキル基は、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル(2−ノルボニルメチル(2−norbonylmethyl))である。
他で説明または示さない限り、用語「C5−8−シクロアルケニル」は、1つの炭素−炭素二重結合を有する5〜8個の炭素原子の単環式または二環式アルケニル基を示す。単環式シクロアルケニル基の例には、シクロペント−3−エン−1−イルおよびシクロヘキセン−1−イルがある。例示的な二環式シクロアルケニル基は、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル(ノルボルネン−2−イル)である。
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−C4−6−シクロアルキル」はC4−6−シクロアルキルを指し、ここで、環炭素の1つはカルボニルである。「オキソ−C4−6−シクロアルキル」の例として、2−オキソシクロブチル、3−オキソシクロブチル、2−オキソシクロペンチルおよび4−オキソシクロヘキシルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−C3−6−シクロアルキル」は、1個もしくは2個のフッ素原子によって置換されたC3−6−シクロアルキル基を示す。前記「フルオロ−C3−6−シクロアルキル」の例として、2,2−ジフルオロシクロプロピルおよび4−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C1−3−アルコキシ−C4−6−シクロアルキル」は、C1−3−アルコキシ基によって置換されたC4−6−シクロアルキル基を示す。前記「C1−3−アルコキシ−C4−6−シクロアルキル」の例として、4−メトキシシクロヘキシルおよび2−エトキシシクロペンチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「メチル−C3−6−シクロアルキル」は、1つもしくは2つのメチル基によって置換されたC3−6−シクロアルキル基を示す。前記「メチル−C3−6−シクロアルキル」の例として、4−メチルシクロヘキシルおよび3,3−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アシル」は、直鎖であってもまたは分岐していてもよく、その炭素原子を介して水素原子に付着し、C1−アシル基(即ち、ホルミル基)またはアルキル基(ここで、アルキルは上記で定義される)を形成するカルボニル基を示す。「C1−6−アシル」の範囲の部分については、C1−5−アシル、C1−4−アシル、C1−3−アシル、C1−2−アシル、C2−6−アシル、C2−5−アシル、C2−4−アシル、C2−3−アシル、C3−6−アシル、C4−5−アシルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。例示的なアシル基として、ホルミル、アセチル(即ち、C2−アシル)、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C2−6−アシル−C1−6−アルキル」は、基C1−5−アルキル−(C=O)−C1−6−アルキルを指す。例示的なC2−6−アシル−C1−6−アルキル基として、2−アセチルエチルおよび3−アセチルプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C1−6−アルキルスルホニル」は、直鎖であってもまたは分岐していてもよく、スルホニル基を伴う1〜6個の炭素原子を有する炭化水素を示す。「C1−6−アルキルスルホニル」の範囲の部分については、C1−5−アルキルスルホニル、C1−4−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−2−アルキルスルホニル、C2−6−アルキルスルホニル、C2−5−アルキルスルホニル、C2−4−アルキルスルホニル、C2−3−アルキルスルホニル、C3−6−アルキルスルホニル、C4−5−アルキルスルホニルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。例示的なC1−6−アルキルスルホニル基として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−C2−4−アルキルスルホニル」は、ヒドロキシ基で置換された上記で定義したC2−4−アルキルスルホニル基を示す。前記ヒドロキシ−C2−4−アルキルスルホニルの例として、ヒドロキシメチルスルホニルおよび2−ヒドロキシエチルスルホニルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C1−4−アルキルスルホンアミド」は、基C1−4−アルキル−SO2NH─を示す。例示的なC1−4−アルキルスルホンアミド基として、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C1−3−アルキレン」は、ジラジカル、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2−CH2−)およびプロピレン(−CH2−CH2−CH2−)を指す。式(Ia)のEで示される基がDと二重結合を形成する場合、Eは、(=CH2−CH2−)および(=CH2−CH2−CH2−)から選択される3価のラジカルである。
他で説明または示さない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するべきである。
他で説明または示さない限り、用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香環、好ましくは、単環式または二環式を有する炭化水素環系を指す。アリールの例には、フェニル、インデニル、2,3−ジヒドロインデニル(インダニル)、1−ナフチル、2−ナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルがある。
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリール」は、環原子のうち1つ以上が、窒素、イオウまたは酸素のような炭素以外のものである5〜10環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系を指す。ただ1つの環のみが芳香族性である必要があり、そして前記ヘテロアリール部分は、任意の環における炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結され得る。ヘテロアリール基の例として、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、1,3−ジヒドロ−イソインドリル、ピラゾリル、ピリダニジル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、およびクロマニル基が挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、O、N、またはSのような少なくとも1つのヘテロ原子を伴う4〜7個の環原子を有する非芳香族性完全飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環系を指し、そして残りの環原子は炭素である。複素環基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよび5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルが挙げられる。存在する場合、イオウ原子は、酸化型(即ち、S=OまたはO=S=O)であってもよい。酸化型のイオウを含有する例示的な複素環基は、1,1−ジオキシド−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキシド−イソチアゾリジニルである。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環が1個もしくは2個のオキソ基で置換される場合、そのような基の例として、2−ピロリドン−1−イル、2−ピペリドン−1−イル、2−アゼチジオン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルおよびヒダントイン−1−イル(即ち、2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)が挙げられる。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環が1個もしくは2個のフルオロ原子で置換される場合、そのような基の例として、4−フルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イルおよび3,3−ジフルオロピロリン−1−イルが挙げられる。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環がヒドロキシで置換される場合、そのような基の例として、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルおよび3−ヒドロキシアゼチジン−1−イルが挙げられる。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環がアミノで置換される場合、そのような基の例として、4−アミノピペリジン−1−イル、3−アミノピペリジン−1−イル、および3−アミノピロリジン−1−イルが挙げられる。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環がヒドロキシメチルで置換される場合、そのような基の例として、2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル、2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イルおよび4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イルが挙げられる。
本明細書に記載の2つの基R5、2つの基R5A、2つの基R9または2つの基R9Aが複素環を形成し、そして前記複素環がメチルアミノまたはジメチルアミノで置換される場合、そのような基の例として、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルおよび3−メチルアミノピロリジン−1−イルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリール−C1−4−アルキル」は、C1−4−アルキル基を介して付着するヘテロアリール基を示す。前記ヘテロアリール−C1−4−アルキルの例として、2−(ピリジン−2−イル)エチルおよび1,3ベンゾジオキサール−5−イルメチルが挙げられる。
「C−ヘテロシクリル」は、前記ヘテロシクリルの炭素原子を介する結合、例えば、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イルおよび5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イルを示す一方、「N−ヘテロシクリル」は、窒素含有ヘテロシクリル基の窒素を介する結合、例えば、ピペリジン−1−イルおよびピペラジン−1−イルを示す。C−ヘテロシクリルがC1−4−アルキルによって置換される場合、前記C1−4−アルキルは、その環窒素原子または環炭素原子に付着する。C1−4−アルキルによって置換された例示的なC−ヘテロシクリル基として、1−メチルピペリジン−4−イルおよび3−メチルオキセタン−3−イルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル」は、前記ヘテロシクリルの窒素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結している窒素含有ヘテロシクリル基を指す。例示的なN−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基として、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(4−モルホリニル)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチルおよび2−(4−モルホリニル)エチルが挙げられる。
基N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは1−ピペラジニルまたは1−ホモピペラジニルから選択され、そして前記メチルはピペラジンまたはホモピペラジン環の4−位に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なN−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基は、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(4−メチルホモピペラジン−1−イル)エチルである。
他で説明または示さない限り、用語「C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキル」は、前記ヘテロシクリルの炭素原子を介してC1−4−アルキル基に直接連結しているヘテロシクリル基を指す。例示的なC−ヘテロシクリル−C1−4−アルキル基として、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、オキセタン−3−イルメチルおよび2−(ピペリジニル−4−イル)エチルが挙げられる。
基C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記メチルは、その環窒素原子または環炭素原子に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なC−ヘテロシクリル−C1−4−アルキル基は、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、3−メチルオキセタン−3−イルメチルである。
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−N−ヘテロシクリル」は、1つもしくは2つのオキソ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてここで、オキソ−N−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、オキソ−N−ヘテロシクリル基を指す。例示的なオキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基として、2−(2−ピロリドン−1−イル)エチル、3−(2−ピロリドン−1−イル)プロピルおよび2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−N−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、1個もしくは2個のフッ素原子で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてここで、フルオロ−N−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、フルオロ−N−ヘテロシクリル基を指す。例示的なフルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基として、2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチルおよび3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、ヒドロキシ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてここで、ヒドロキシ−N−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル基を指す。例示的なヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基として、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチルおよび3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−N−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、アミノ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてここで、アミノ−N−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、アミノ−N−ヘテロシクリル基を指す。例示的なアミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル基として、2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチルおよび3−(3−アミノピペリジン−1−イル)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アザビシクリル」は、(橋頭原子を含む)7または8個の原子を伴う二環式ヘテロシクリル基を示し、ここで、少なくとも1つの環員が窒素原子であり、そして残りの環原子が炭素である。前記アザビシクリルは、場合により、炭素−炭素二重結合を含有してもよい。アザビシクリル基の例として、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エンから入手可能な炭素ラジカルが挙げられる。
「C−ヘテロシクリルスルホニル」は、炭素原子を介してSO2に直接結合しているヘテロシクリル基を指す。例示的なC−ヘテロシクリルスルホニル基として、4−ピペリジニルスルホニルおよびテトラヒドロピラン−4−イルスルホニルが挙げられる。
C−ヘテロシクリルスルホニルがC1−4−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記C1−4−アルキルは、その環窒素原子に付着する。C1−4−アルキルによって置換された例示的なC−ヘテロシクリルスルホニル基として、1−メチルピペリジン−4−イルスルホニルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C2−4−アシルアミノ」は、基Rb(C=O)NH─を示し、ここで、RbはC1−3−アルキルから選択される。例示的なC2−4−アシルアミノ基として、アセチルアミノおよびプロピオニルアミノが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「C2−4−アシルアミノ−C1−4−アルキル」は、C1−4−アルキル基に付着した上記で定義したC2−4アシルアミノ基を示す。例示的なC2−4−アシルアミノ−C1−4−アルキル基として、(アセチルアミノ)メチルおよび2−(アセチルアミノ)エチルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「アミノカルボニル」は、ラジカルNH2(C=O)─を指す。
他で説明または示さない限り、用語「アミノカルボニル−C1−4−アルキル」は、アミノカルボニル基で置換された上記で定義したC1−4−アルキル基を示す。例示的なアミノカルボニル−C1−4−アルキル基として、2−(アミノカルボニル)エチルおよび3−(アミノカルボニル)プロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、用語「カルボキシ」は、基─C(O)OHを示す。
他で説明または示さない限り、用語「カルボキシ−C1−3−アルキル」は、C1−3−アルキル基に付着した上記で定義したカルボキシ基を示す。例示的なカルボキシ−C1−3−アルキル基として、2−カルボキシエチルおよび3−カルボキシプロピルが挙げられる。
他で説明または示さない限り、例示的なカルボキシ−C1−3−アルキル基として、用語「カルボキシ−C1−3−アルキルカルボニルアミノ」は、カルボニルアミノ(即ち、─C(O)NH─)のカルボニル炭素に付着した上記で定義したカルボキシ−C1−3−アルキル基を指す。例示的なカルボキシ−C1−3−アルキルカルボニルアミノ基として、(2−カルボキシエチル)カルボニルアミノおよび(3−カルボキシプロピル)カルボニルアミノが挙げられる。
「C−ヘテロシクリルカルボニル」は、炭素原子を介してカルボニル基に直接結合しているヘテロシクリル基を指す一方、「N−ヘテロシクリルカルボニル」は、窒素原子を介してカルボニル基に直接結合している窒素含有ヘテロシクリル基を指す。N−ヘテロシクリルカルボニル基の例として、1−ピペリジニルカルボニル、1−ピペラジニルカルボニルおよび1−ピロリジンカルボニルが挙げられる。例示的なC−ヘテロシクリルカルボニル基として、3−ピペリジニルカルボニル、4−ピペリジニルカルボニルおよびテトラヒドロピラニル−4−イルカルボニルが挙げられる。
C−ヘテロシクリルカルボニルがC1−4−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記C1−4−アルキルは、その環窒素原子に付着する。C1−4−アルキルによって置換された例示的なC−ヘテロシクリルカルボニル基として、1−メチルピペリジン−4−イルカルボニルが挙げられる。
用語「N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル」は、そのカルボニル炭素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてN−ヘテロシクリルカルボニルは上記で定義したとおりである、N−ヘテロシクリルカルボニル基を指す。例示的なN−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル基として、2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)エチル、2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)エチルおよび2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)エチルが挙げられる。
基N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは1−ピペラジニルまたは1−ホモピペラジニルから選択され、そして前記メチルはピペラジンまたはホモピペラジン環の4−位に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なN−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル基は、2−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)エチル、2−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニル)エチルである。
用語「C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル」は、そのカルボニル炭素原子を介してC2−4−アルキル基に直接連結し、そしてC−ヘテロシクリルカルボニルは上記で定義したとおりである、C−ヘテロシクリルカルボニル基を指す。例示的なC−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル基として、2−(テトラヒドロピラン−4−イルカルボニル)エチル、2−(ピペリジン−3−イルカルボニル)エチルおよび2−(ピペリジン−4−イルカルボニル)エチルが挙げられる。
基C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記メチルはその環窒素原子に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なC−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキル基は2−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニル)エチルである。
用語「C−ヘテロシクリルオキシ」は、炭素原子を介して酸素原子に直接結合している複素環基を指す。C−ヘテロシクリルオキシ基の例として、3−ピペリジニルオキシ、4−ピペリジニルオキシ、3−テトラヒドロフラニルオキシ、および4−テトラヒドロピラニルオキシが挙げられる。
C−ヘテロシクリルオキシがC1−4−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記C1−4−アルキルは、その環窒素原子に付着する。C1−4−アルキルによって置換された例示的なC−ヘテロシクリルオキシ基として、1−メチルピペリジン−4−イルオキシが挙げられる。
R2の価として基C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、アリール−C3−6−アルケニルおよびアリール−C3−6−アルキニルに存在する炭素−炭素二重または三重結合は、カルボニル基と共役するかまたは窒素、酸素もしくはイオウ原子に隣接する位置以外の位置に局在することが意図されている。
「任意的」または「場合により」は、後に説明する事象または状況が生じてもよいが、必ずしもその必要があるわけではないこと、ならびにその説明には、事象または状況が生じる場合と、およびそれが生じない場合とが含まれることを意味する。
「薬学的に許容可能な」は、一般的に、安全、非毒性であり、かつ生物学的にもまたはそれ以外でも所望されないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、そして獣医ならびにヒトの薬学的用途に有用であることを含む。
本明細書において使用する「治療」は、指名した障害もしくは症状の予防、または一旦、障害が確立したら、その障害の改善もしくは排除を含む。
「有効量」は、治療される被験体に治療効果を付与する化合物の量を指す。治療効果は、他覚的(即ち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能である)であっても、または自覚的(即ち、被験体が効果の示度を示すか、もしくは効果を体感する)であってもよい。
用語「X症候群」は、次の疾患のいくつかまたはすべてを含んでなる症候群を指す:1)異常リポタンパク血症(組み合わされた高コレステロール血症−高トリグリセリド血症、低HDL−コレステロール)、2)肥満(特に、上半身の肥満)、3)インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)をもたらす耐糖能異常(IGT)、4)本態性高血圧症および(5)血液凝固/線溶障害。
用語「プロドラック形態」は、エステルまたはアミドのような薬学的に許容可能な誘導体を意味し、この誘導体は、身体において生体内変化して、有効な薬物を形成する。Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 13を参照のこと。
以下の略称を使用した:
BH3SMe2は、ボラン−メチルスルフィド錯体(THF中2.0M溶液)を意味する、
BOCは、tert−ブチルオキシカルボニルを意味する、
塩水は、塩化ナトリウムで飽和またはほぼ飽和された水を意味する、
DCMは、ジクロロメタンを意味する、
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味する、
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する、
EDCは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を意味する、
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸を意味する、
ESIは、エレクトロスプレーイオン化を意味する、
EtOHは、エタノールを意味する、
EtOAcは、酢酸エチルを意味する、
HDLは、高密度リポタンパク質を意味する、
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する、
HRESIMSは、高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する、
LRESIMSは、低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
MeCNは、アセトニトリルを意味する、
MeOHは、メタノールを意味する、
PdCl2(dppf)・DCMは、DCMとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)錯体(1:1)を意味する、
r.t.は、室温を意味する、
RTは、保持時間を意味する、
RTAは、保持時間系Aを意味する、
RTBは、保持時間系Bを意味する、
TBTUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレートを意味する、
t−BuOKは、カリウムtert−ブトキシドを意味する、
TEAは、トリエチルアミンを意味する、
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する、
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
BH3SMe2は、ボラン−メチルスルフィド錯体(THF中2.0M溶液)を意味する、
BOCは、tert−ブチルオキシカルボニルを意味する、
塩水は、塩化ナトリウムで飽和またはほぼ飽和された水を意味する、
DCMは、ジクロロメタンを意味する、
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味する、
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する、
EDCは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を意味する、
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸を意味する、
ESIは、エレクトロスプレーイオン化を意味する、
EtOHは、エタノールを意味する、
EtOAcは、酢酸エチルを意味する、
HDLは、高密度リポタンパク質を意味する、
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する、
HRESIMSは、高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する、
LRESIMSは、低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
MeCNは、アセトニトリルを意味する、
MeOHは、メタノールを意味する、
PdCl2(dppf)・DCMは、DCMとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)錯体(1:1)を意味する、
r.t.は、室温を意味する、
RTは、保持時間を意味する、
RTAは、保持時間系Aを意味する、
RTBは、保持時間系Bを意味する、
TBTUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレートを意味する、
t−BuOKは、カリウムtert−ブトキシドを意味する、
TEAは、トリエチルアミンを意味する、
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する、
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
用語「脱離基」は、求核置換反応中に分子から置き換えられるべき基を指す。脱離基の例には、ヨージド、ブロミド、クロリド、メタンスルホニルオキシ、ヒドロキシ、メトキシ、チオメトキシ、トルエンスルホニルオキシ(トシル)およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフル酸)、またはそれらの適切なプロトン化形態(例えば、H2O、MeOH)がある。
用語「カップリング剤」は、アミド化、またはエステル化のようなカップリング反応を触媒することが可能な物質を指す。カップリング剤の例として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびトリフェニルホスフィンが挙げられるが、これらに限定されない。カップリング剤のもう1つの例には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下で使用される1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩がある。
用語「エキソ」および「エンド」は、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンのような二環系の架橋(橋頭ではない)に対する置換基の相対配置を説明する立体化学の接頭辞である。置換基が、他の架橋のうち大きい方の方向に配向されている場合、それはエンドである。置換基が、小さい方の架橋の方向に配向されている場合、それはエキソである。エキソおよびエンド型の両方、ならびにそれらの混合物も本発明の一部である。
第1の態様では、本発明は、以下の式(Ia)
(式中:
W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である;
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
DはN、CまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきである;
以下
は、DがNまたはCR11である場合、単結合であるか、またはDがCである場合、二重結合である;
EおよびGは、独立して、C1−3−アルキレンであって、それぞれ、場合により、C1−3−アルキル、C1−4−アルコキシ、カルボキシ、フルオロ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびフルオロからなる群から独立して選択される置換基で置換され、但し、D、E、NおよびGによって形成される環は、7個以下の環原子を有し、さらに但し、DがNである場合、前記環は6もしくは7個の環原子を有し、なおさらに但し、EおよびGに対する置換基の合計数は2個以下である;
R1はC(O)OR2、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR2R3または−CH2−C(O)NR2R3;あるいは環炭素原子を介して連結された5−もしくは6−員環ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つ以上の位置において、以下から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)塩素、臭素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−CH2−NR6C(O)R4、
(h)−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)CH3OC(O)NH−、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(z)シアノ−C1−6−アルキル、
(aa)グアニジノ、
(bb)アミジノ、
(cc)C1−6−アルキル、
(dd)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(ee)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ff)C2−6−アルケニル、
(gg)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(ii)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(jj)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(kk)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(ll)C2−6−アルキニル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル、
(rr)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(ss)R5R5N−C1−2−アルキル、
(tt)−C(O)OR7、
(uu)−CH2C(O)OR7、
(vv)アリール、
(ww)アリール−C1−4−アルキル、
(xx)アリール−C2−4−アルケニル、
(yy)アリール−C2−4−アルキニル、
(zz)ヘテロアリール、
(aaa)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(bbb)ヘテロアリール−C2−4−アルケニル、および
(ccc)ヘテロアリール−C2−4−アルキニル、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z1から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4−アルコキシ、
(e)−OCF3、
(f)−SCF3、
(g)−CN、
(h)−C(OH)CH3CF3、
(i)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(j)−CF3、
(k)−S(O)2CH3、
(l)−S(O)2NH2、
(m)−S(O)2NHCH3、
(n)−S(O)2N(CH3)2、
(o)−N(CH3)S(O)2CH3、
(p)−N(CH3)C(O)CH3、
(q)−C(O)NH2、
(r)−C(O)NHCH3、
(s)−C(O)N(CH3)2、
(t)−C(O)CH3、
(u)−NH2、
(v)−NHCH3、
(w)−N(CH3)2、
(x)−NO2、および
(y)メトキシカルボニル;
R2は以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)フルオロ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルキニル、
(f)C3−6−アルケニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9R9であり、但し、R1は、C(O)OR2、C(O)NR2R3および−CH2−C(O)NR2R3から選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(l)C7−8−ビシクリルメチル、
(m)アザビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(n)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル、
(p)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(q)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(s)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(t)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(u)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(v)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(w)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(x)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(y)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(aa)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(bb)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C4−6−シクロアルキル、
(dd)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(ee)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ff)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(gg)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(hh)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ii)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(jj)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(kk)アリール、
(ll)アリール−C1−4−アルキル、
(mm)アリール−C3−6−アルケニル、
(nn)アリール−C3−6−アルキニル、
(oo)ヘテロアリール、
(pp)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(qq)ヘテロアリール−C3−6−アルケニル、および
(rr)ヘテロアリール−C3−6−アルキニル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、上記で定義した基Z1から選択される置換基で独立して置換される;
R3は以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(f)アミノ−C2−6−アルキル、
(g)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(h)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(i)シアノ−C1−6−アルキル、および
(j)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル;
R4は以下から独立して選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)フルオロ−C1−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
(f)カルボキシ−C1−3−アルキル、
(g)C3−6−シクロアルキル、
(h)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(i)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(j)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(k)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(l)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(m)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(n)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(o)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(p)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(q)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(r)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(s)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(t)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(u)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(v)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(w)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(x)アリール、
(y)アリール−C1−2−アルキル、
(z)ヘテロアリール、および
(aa)ヘテロアリール−C1−2−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z2から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルコキシ、
(c)ヒドロキシメチル、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)C1−4−アルキル、
(g)−OCF3、および
(h)−C(O)CH3;
R5はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C3−4−シクロアルキル、
(d)フルオロ−C2−4−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)シアノ−C1−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)ジヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(i)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(j)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(k)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(l)アミノカルボニル−C1−4−アルキル、
(m)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(n)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、
(o)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、および
(p)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR5基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R6は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、および
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル;
R7は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)C1−3−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(g)ジ(C1−3−ジアルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(h)C1−4−アルキルスルホニル−C2−4−アルキル、
(i)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(m)C3−6−シクロアルキル、
(n)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(o)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(p)アリール、および
(q)ヘテロアリール、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つもしくは2つの位置において、上記で定義した基Z2から選択される置換基で独立して置換される;
R9はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(b)アミノ−C2−4−アルキル、
(c)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(d)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(e)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(f)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、および
(g)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR9基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)C1−2−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(i)アミノ−C2−6−アルキル、
(j)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(k)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(l)シアノ−C1−4−アルキル、
(m)C2−6−アシル、
(n)C2−6−アシル−C1−6−アルキル、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、および
(p)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、
(d)C1−4−アルコキシ、および
(e)メチル;
R12はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)−S(O)2CH3、
(d)−S(O)2CF3、
(e)−OS(O)2CF3、
(f)−S(O)NH2、
(g)−S(O)2NHCH3、
(h)−S(O)2N(CH3)2、
(i)−NHS(O)2CH3、
(j)−N(CH3)S(O)2CH3、
(k)−NHC(O)CH3、
(l)−N(CH3)C(O)CH3、
(m)−C(O)NH2、
(n)−C(O)NHCH3、
(o)−C(O)N(CH3)2、
(p)−CN、
(q)−CF3、
(r)グアニジノ、
(s)アミジノ、
(t)−OH、
(u)C1−4−アルコキシ、
(v)−OCF3、
(w)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(x)−SCF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5R5、ここで、各R5は、水素およびC1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか;または2つのR5基は、それらに付着する窒素と共にピロリジンまたはアゼチジン環を形成する、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)C1−3−アルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(dd)C2−3−アシル、
(ee)C2−3−アルケニル、
(ff)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(gg)フルオロ−C2−3−アルキル、
(hh)C2−3−アルキニル、および
(ii)C3−5−シクロアルキル)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物を提供する。
W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である;
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
DはN、CまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきである;
以下
EおよびGは、独立して、C1−3−アルキレンであって、それぞれ、場合により、C1−3−アルキル、C1−4−アルコキシ、カルボキシ、フルオロ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびフルオロからなる群から独立して選択される置換基で置換され、但し、D、E、NおよびGによって形成される環は、7個以下の環原子を有し、さらに但し、DがNである場合、前記環は6もしくは7個の環原子を有し、なおさらに但し、EおよびGに対する置換基の合計数は2個以下である;
R1はC(O)OR2、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR2R3または−CH2−C(O)NR2R3;あるいは環炭素原子を介して連結された5−もしくは6−員環ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つ以上の位置において、以下から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)塩素、臭素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−CH2−NR6C(O)R4、
(h)−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)CH3OC(O)NH−、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(z)シアノ−C1−6−アルキル、
(aa)グアニジノ、
(bb)アミジノ、
(cc)C1−6−アルキル、
(dd)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(ee)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ff)C2−6−アルケニル、
(gg)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(ii)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(jj)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(kk)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(ll)C2−6−アルキニル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル、
(rr)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(ss)R5R5N−C1−2−アルキル、
(tt)−C(O)OR7、
(uu)−CH2C(O)OR7、
(vv)アリール、
(ww)アリール−C1−4−アルキル、
(xx)アリール−C2−4−アルケニル、
(yy)アリール−C2−4−アルキニル、
(zz)ヘテロアリール、
(aaa)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(bbb)ヘテロアリール−C2−4−アルケニル、および
(ccc)ヘテロアリール−C2−4−アルキニル、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z1から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4−アルコキシ、
(e)−OCF3、
(f)−SCF3、
(g)−CN、
(h)−C(OH)CH3CF3、
(i)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(j)−CF3、
(k)−S(O)2CH3、
(l)−S(O)2NH2、
(m)−S(O)2NHCH3、
(n)−S(O)2N(CH3)2、
(o)−N(CH3)S(O)2CH3、
(p)−N(CH3)C(O)CH3、
(q)−C(O)NH2、
(r)−C(O)NHCH3、
(s)−C(O)N(CH3)2、
(t)−C(O)CH3、
(u)−NH2、
(v)−NHCH3、
(w)−N(CH3)2、
(x)−NO2、および
(y)メトキシカルボニル;
R2は以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)フルオロ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルキニル、
(f)C3−6−アルケニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9R9であり、但し、R1は、C(O)OR2、C(O)NR2R3および−CH2−C(O)NR2R3から選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(l)C7−8−ビシクリルメチル、
(m)アザビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(n)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル、
(p)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(q)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(s)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(t)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(u)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(v)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(w)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(x)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(y)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(aa)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(bb)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C4−6−シクロアルキル、
(dd)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(ee)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ff)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(gg)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(hh)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ii)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(jj)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(kk)アリール、
(ll)アリール−C1−4−アルキル、
(mm)アリール−C3−6−アルケニル、
(nn)アリール−C3−6−アルキニル、
(oo)ヘテロアリール、
(pp)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(qq)ヘテロアリール−C3−6−アルケニル、および
(rr)ヘテロアリール−C3−6−アルキニル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、上記で定義した基Z1から選択される置換基で独立して置換される;
R3は以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(f)アミノ−C2−6−アルキル、
(g)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(h)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(i)シアノ−C1−6−アルキル、および
(j)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル;
R4は以下から独立して選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)フルオロ−C1−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
(f)カルボキシ−C1−3−アルキル、
(g)C3−6−シクロアルキル、
(h)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(i)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(j)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(k)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(l)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(m)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(n)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(o)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(p)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(q)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(r)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(s)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(t)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(u)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(v)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(w)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(x)アリール、
(y)アリール−C1−2−アルキル、
(z)ヘテロアリール、および
(aa)ヘテロアリール−C1−2−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z2から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルコキシ、
(c)ヒドロキシメチル、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)C1−4−アルキル、
(g)−OCF3、および
(h)−C(O)CH3;
R5はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C3−4−シクロアルキル、
(d)フルオロ−C2−4−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)シアノ−C1−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)ジヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(i)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(j)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(k)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(l)アミノカルボニル−C1−4−アルキル、
(m)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(n)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、
(o)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、および
(p)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR5基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R6は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、および
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル;
R7は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)C1−3−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(g)ジ(C1−3−ジアルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(h)C1−4−アルキルスルホニル−C2−4−アルキル、
(i)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(m)C3−6−シクロアルキル、
(n)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(o)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(p)アリール、および
(q)ヘテロアリール、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つもしくは2つの位置において、上記で定義した基Z2から選択される置換基で独立して置換される;
R9はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(b)アミノ−C2−4−アルキル、
(c)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(d)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(e)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(f)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、および
(g)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR9基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)C1−2−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(i)アミノ−C2−6−アルキル、
(j)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(k)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(l)シアノ−C1−4−アルキル、
(m)C2−6−アシル、
(n)C2−6−アシル−C1−6−アルキル、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、および
(p)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、
(d)C1−4−アルコキシ、および
(e)メチル;
R12はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)−S(O)2CH3、
(d)−S(O)2CF3、
(e)−OS(O)2CF3、
(f)−S(O)NH2、
(g)−S(O)2NHCH3、
(h)−S(O)2N(CH3)2、
(i)−NHS(O)2CH3、
(j)−N(CH3)S(O)2CH3、
(k)−NHC(O)CH3、
(l)−N(CH3)C(O)CH3、
(m)−C(O)NH2、
(n)−C(O)NHCH3、
(o)−C(O)N(CH3)2、
(p)−CN、
(q)−CF3、
(r)グアニジノ、
(s)アミジノ、
(t)−OH、
(u)C1−4−アルコキシ、
(v)−OCF3、
(w)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(x)−SCF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5R5、ここで、各R5は、水素およびC1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか;または2つのR5基は、それらに付着する窒素と共にピロリジンまたはアゼチジン環を形成する、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)C1−3−アルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(dd)C2−3−アシル、
(ee)C2−3−アルケニル、
(ff)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(gg)フルオロ−C2−3−アルキル、
(hh)C2−3−アルキニル、および
(ii)C3−5−シクロアルキル)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物を提供する。
本発明の化合物の好適なグループは、以下の式(Ib):
(式中:
W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である;
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
DはNまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきであり、さらに但し、DがNである場合、各mは1である;
Ar1、Z1、Z2、R1〜R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)C1−2−アルコキシ−C2−3−アルキル、
(h)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(i)C2−3−アシル、
(j)アミノ−C2−4−アルキル、
(k)メチルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)ジメチルアミノ−C2−4−アルキル、
(m)シアノ−C1−4−アルキル、および
(n)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、および
(d)メチル)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である;
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
DはNまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきであり、さらに但し、DがNである場合、各mは1である;
Ar1、Z1、Z2、R1〜R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)C1−2−アルコキシ−C2−3−アルキル、
(h)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(i)C2−3−アシル、
(j)アミノ−C2−4−アルキル、
(k)メチルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)ジメチルアミノ−C2−4−アルキル、
(m)シアノ−C1−4−アルキル、および
(n)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、および
(d)メチル)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
本発明の化合物のさらに好適なグループは、以下の式(Ic):
(式中:
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z3から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)臭素、塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−NR6C(O)R4、
(h)−CH2−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、メチルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)シアノ−C1−6−アルキル、
(z)グアニジノ、
(aa)アミジノ、
(bb)C1−6−アルキル、
(cc)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(dd)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ee)C2−6−アルケニル、
(ff)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(gg)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(hh)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(ii)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(jj)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(kk)C2−6−アルキニル、
(ll)C3−6−シクロアルキル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、メチルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(rr)R5R5N−C1−2−アルキル、
(ss)−C(O)OR7、
(tt)−CH2C(O)OR7、
(uu)アリール、および
(vv)ヘテロアリール、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つ以上の位置において、式(Ia)について本明細書において定義した基Z1から独立して選択される置換基で置換される;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)CF3、
(d)C3−5−シクロアルキル、
(e)メチル−C3−5−シクロアルキル、および
(f)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z3から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)臭素、塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−NR6C(O)R4、
(h)−CH2−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、メチルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)シアノ−C1−6−アルキル、
(z)グアニジノ、
(aa)アミジノ、
(bb)C1−6−アルキル、
(cc)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(dd)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ee)C2−6−アルケニル、
(ff)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(gg)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(hh)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(ii)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(jj)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(kk)C2−6−アルキニル、
(ll)C3−6−シクロアルキル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、メチルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(rr)R5R5N−C1−2−アルキル、
(ss)−C(O)OR7、
(tt)−CH2C(O)OR7、
(uu)アリール、および
(vv)ヘテロアリール、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つ以上の位置において、式(Ia)について本明細書において定義した基Z1から独立して選択される置換基で置換される;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)CF3、
(d)C3−5−シクロアルキル、
(e)メチル−C3−5−シクロアルキル、および
(f)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
式(Ic)の化合物の好適なサブグループは、以下のような化合物からなる:
A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;
mはそれぞれ1である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z4から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキルスルホニル、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルキルスルホニル、
(e)C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(f)メチル−C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(g)トリフルオロメチルスルホニル、
(h)−S(O)2NR5AR5A、
(i)C1−4−アルキルスルホンアミド、
(j)C2−4−アシルアミノ、
(k)C2−4−アシルアミノメチル、
(l)カルボキシ−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、
(m)−C(O)NR5AR5A、
(n)−CH2−C(O)NR5AR5A、
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C2−4−アシル、
(q)C3−5−シクロアルキルカルボニル、
(r)C1−4−アルコキシ、
(s)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(t)C−ヘテロシクリル、
(u)−CN、
(v)−OH、
(w)−OCF3、
(x)−CF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5AR5A、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)シアノ−C1−2−アルキル、
(cc)C1−4−アルキル、
(dd)C3−5−シクロアルキル、
(ee)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(ff)ビニル、
(gg)エチニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−2−アルキル、
(ii)C−ヘテロシクリルオキシであって、場合により、メチルで置換される、
(jj)R5AR5AN−C1−2−アルキル、
(kk)−C(O)OR7A、および
(ll)−CH2C(O)OR7A。
A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;
mはそれぞれ1である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z4から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキルスルホニル、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルキルスルホニル、
(e)C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(f)メチル−C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(g)トリフルオロメチルスルホニル、
(h)−S(O)2NR5AR5A、
(i)C1−4−アルキルスルホンアミド、
(j)C2−4−アシルアミノ、
(k)C2−4−アシルアミノメチル、
(l)カルボキシ−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、
(m)−C(O)NR5AR5A、
(n)−CH2−C(O)NR5AR5A、
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C2−4−アシル、
(q)C3−5−シクロアルキルカルボニル、
(r)C1−4−アルコキシ、
(s)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(t)C−ヘテロシクリル、
(u)−CN、
(v)−OH、
(w)−OCF3、
(x)−CF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5AR5A、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)シアノ−C1−2−アルキル、
(cc)C1−4−アルキル、
(dd)C3−5−シクロアルキル、
(ee)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(ff)ビニル、
(gg)エチニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−2−アルキル、
(ii)C−ヘテロシクリルオキシであって、場合により、メチルで置換される、
(jj)R5AR5AN−C1−2−アルキル、
(kk)−C(O)OR7A、および
(ll)−CH2C(O)OR7A。
R1は、C(O)OR2A、C(O)R2A、S(O)2R2A、C(O)NR2AR3A、−CH2−C(O)NR2AR3A、あるいは環炭素原子を介して連結された5−もしくは6−員環ヘテロアリール基から選択されるR1Aであって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R2Aは以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)フルオロ−C2−6−アルキル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9AR9Aであり、但し、R1Aは、C(O)OR2A、C(O)NR2AR3Aおよび−CH2−C(O)NR2AR3Aから選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリル、
(l)2−ノルボニルメチル、
(m)アザビシクリル、
(n)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
(o)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(p)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(q)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(s)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(t)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(u)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(v)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(w)メトキシ−C4−6−シクロアルキル、
(x)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(y)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(aa)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(bb)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(cc)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(dd)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(ee)アリール、
(ff)アリール−C1−4−アルキル、
(gg)ヘテロアリール、および
(hh)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z5から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)エチル、
(d)メトキシ、
(e)エトキシ、
(f)イソプロポキシ、
(g)ヒドロキシ、
(h)−OCF3、
(i)−CF3、
(j)−CN、
(k)−C(OH)CH3CF3、
(l)ジメチルアミノ、
(m)ヒドロキシメチル、
(n)−S(O)2CH3、
(o)−C(O)CH3、および
(p)−C(O)NH2;
R3Aは以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、および
(d)メトキシ−C2−4−アルキル;
R5Aはそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−3−アルキル、
(c)C1−2−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(d)C3−4−シクロアルキル、
(e)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(f)シアノ−C1−3−アルキル、
(g)ジヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)アミノカルボニル−C1−2−アルキル、および
(i)ジ(C1−2−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル;
あるいは、2つのR5A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R7Aは以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
2つのR9A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、次のものによって置換されていてもよい:i)1個のヒドロキシまたはアミノ基、ii)1個もしくは2個のフッ素原子、あるいはiii)1つもしくは2つのオキソ基であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−3−アルキル;
R12は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)−NO2。
R2Aは以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)フルオロ−C2−6−アルキル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9AR9Aであり、但し、R1Aは、C(O)OR2A、C(O)NR2AR3Aおよび−CH2−C(O)NR2AR3Aから選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリル、
(l)2−ノルボニルメチル、
(m)アザビシクリル、
(n)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
(o)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(p)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(q)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(s)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(t)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(u)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(v)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(w)メトキシ−C4−6−シクロアルキル、
(x)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(y)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(aa)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(bb)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(cc)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(dd)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(ee)アリール、
(ff)アリール−C1−4−アルキル、
(gg)ヘテロアリール、および
(hh)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z5から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)エチル、
(d)メトキシ、
(e)エトキシ、
(f)イソプロポキシ、
(g)ヒドロキシ、
(h)−OCF3、
(i)−CF3、
(j)−CN、
(k)−C(OH)CH3CF3、
(l)ジメチルアミノ、
(m)ヒドロキシメチル、
(n)−S(O)2CH3、
(o)−C(O)CH3、および
(p)−C(O)NH2;
R3Aは以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、および
(d)メトキシ−C2−4−アルキル;
R5Aはそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−3−アルキル、
(c)C1−2−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(d)C3−4−シクロアルキル、
(e)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(f)シアノ−C1−3−アルキル、
(g)ジヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)アミノカルボニル−C1−2−アルキル、および
(i)ジ(C1−2−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル;
あるいは、2つのR5A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R7Aは以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
2つのR9A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、次のものによって置換されていてもよい:i)1個のヒドロキシまたはアミノ基、ii)1個もしくは2個のフッ素原子、あるいはiii)1つもしくは2つのオキソ基であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−3−アルキル;
R12は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)−NO2。
式(Ic)の化合物のより好適なサブグループでは、Ar1は、メチルスルホニルフェニル、(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニルおよびシアノフェニルから選択される。より好ましくは、Ar1は、4−メチルスルホニルフェニル、4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニルおよび4−シアノフェニルから選択される;
式(Ic)の化合物の別のより好適なサブグループでは、R1Aは、C(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される。
一実施形態では、R1AはC(O)OR2Aであり、ここで、R2Aは、tert−ブチル、ベンジル、イソ−ブチル、エチル、4−メトキシフェニル、2−プロピニル、イソプロピル、シクロブチル、1−クロロプロピルエチル、(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、(1−メチルシクロプロピル)メチルおよび3−ヒドロキシ−3−メチルブチルから選択される。
別の実施形態では、R1AはC(O)R2Aであり、ここで、R2Aは、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)エチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、シクロヘキシルメチル、5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル、シクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、3−シアノフェニル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−アセチルフェニル、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−オキソ−3−フェニルプロピル、2−ピリジニル、3−ヒドロキシ−2−ピリジニル、4−イソプロポキシフェニル、2−シクロペンチルエチル、(2,3,6−トリフルオロフェニル)メチルおよびn−ブチルから選択される;
式(Ic)の化合物のなお別のより好適なサブグループでは、R10は、水素およびメチルから選択される。
式(Ic)の特に好適な化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−イソプロポキシ−2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−({1−[(4−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
・2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1−[3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]エタノン;
・tert−ブチル4−({[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・N,N−ジメチル−3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)アニリントリフルオロアセテート;
・4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−1−オン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン;
・2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−3−オール;
・2−{[1−(4−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(3−シクロペンチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−({1−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−ペンタノイルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2−アミン;
・tert−ブチル4−[(メチル{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・イソプロピル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−シクロプロピルエチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;および
・3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート。
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−イソプロポキシ−2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−({1−[(4−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
・2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1−[3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]エタノン;
・tert−ブチル4−({[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・N,N−ジメチル−3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)アニリントリフルオロアセテート;
・4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−1−オン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン;
・2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−3−オール;
・2−{[1−(4−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(3−シクロペンチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−({1−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−ペンタノイルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2−アミン;
・tert−ブチル4−[(メチル{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・イソプロピル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−シクロプロピルエチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;および
・3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート。
本発明の化合物のさらに好適なグループは、以下の式(Id):
(式中:
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R8は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
R13は水素もしくはメチルである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z3から独立して選択される置換基で置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R8は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
R13は水素もしくはメチルである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z3から独立して選択される置換基で置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
式(Id)の化合物の好適なサブグループは、以下のような化合物からなる:
A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;
mはそれぞれ1である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)シアノ−C1−4−アルキル、および
(i)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R12はそれぞれ水素である;
A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;
mはそれぞれ1である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)シアノ−C1−4−アルキル、および
(i)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R12はそれぞれ水素である;
式(Id)の化合物のより好適なサブグループでは、Ar1は、メチルスルホニルフェニル、シアノフェニル、[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル、(アミノカルボニル)フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル、カルボキシフェニル、フルオロ[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル、[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル、[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル、[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル、[(2−シアノエチル)アミノカルボニル]フェニル、(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル、(アセチルアミノ)フェニル、[(2−メトキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−ヒドロキシブチル)アミノカルボニル]フェニル、[(アセチルアミノ)メチル]フェニル、[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル、[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イルカルボニル]フェニル、[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−カルボキシエチル)カルボニルアミノ]フェニル、(シアノメチル)フェニル、(メチルスルフィニル)フェニル、フルオロ(メチルスルホニル)フェニル、(アミノカルボニル)フルオロフェニル、(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル、(カルボキシメチル)フェニル、[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル、{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニルおよび[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニルから選択される。
より好ましくは、Ar1は、4−メチルスルホニルフェニル、4−シアノフェニル、4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル、4−(アミノカルボニル)フェニル、3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル、3−(アミノカルボニル)フェニル、4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル、4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル、4−カルボキシフェニル、3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル、4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル、4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル、4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル、4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル、4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル、4−(アセチルアミノ)フェニル、4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル、4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル、4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル、4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル、4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル、4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル、4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル、4−[(2−カルボキシエチル)カルボニルアミノ]フェニル、4−(シアノメチル)フェニル、4−(メチルスルフィニル)フェニル、3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル、3−(シアノメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル、4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル、4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル、4−(カルボキシメチル)フェニル、4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル、4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニルおよび4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニルから選択される。
式(Id)の化合物の別のより好適なサブグループでは、R1Aは、C(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される。
一実施形態では、R1AはC(O)OR2Aであり、ここで、R2Aは、tert−ブチル、2−メトキシエチル、イソブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、2,2−ジメチルプロピル、プロパ−2−イン−1−イル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、(1R)−1−フェニルエチル、(1S)−1−フェニルエチル、(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、(1−メチルシクロプロピル)メチル、シクロブチルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルから選択される。
別の実施形態では、R1AはC(O)R2Aであり、ここで、R2Aは、tert−ブチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−(4−フルオロフェニル)プロピル、[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、2−メチルプロピル、シクロヘキシル、2,2,−ジメチルプロピル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニルおよび3−クロロ−4−メトキシフェニルから選択される。
式(Id)の化合物のなお別のより好適なサブグループでは、R10は、以下から独立してから選択される:
(a)水素、
(b)メチル、
(c)エチル、
(d)シクロプロピル、
(e)2−フルオロエチル、
(f)2,2,2−トリフルオロエチル、
(g)イソプロピル、
(h)シクロプロピルメチル、
(i)プロピル、
(j)2−ヒドロキシエチル、
(k)シアノメチル、
(l)イソブチル、
(m)シクロブチル、
(n)テトラヒドロフラン−2−イルメチルおよび
(o)3,3,3−トリフルオロプロピル;
(a)水素、
(b)メチル、
(c)エチル、
(d)シクロプロピル、
(e)2−フルオロエチル、
(f)2,2,2−トリフルオロエチル、
(g)イソプロピル、
(h)シクロプロピルメチル、
(i)プロピル、
(j)2−ヒドロキシエチル、
(k)シアノメチル、
(l)イソブチル、
(m)シクロブチル、
(n)テトラヒドロフラン−2−イルメチルおよび
(o)3,3,3−トリフルオロプロピル;
式(Id)の特に好適な化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−メトキシエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2,2−ジメチルプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・フェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−フルオロフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1R)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−フルオロエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シクロプロピルメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シアノメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[エチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル(3R*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル(3S*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−[3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルアセチル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−ベンゾイル−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−1−(3−メチルブタノイル)−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルカルボニル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,3−ジメチルブタノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・5−[({1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)メチル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−({[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−{[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;および
・2−{4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン。
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−メトキシエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2,2−ジメチルプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・フェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−フルオロフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1R)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−フルオロエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シクロプロピルメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シアノメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[エチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル(3R*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル(3S*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−[3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルアセチル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−ベンゾイル−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−1−(3−メチルブタノイル)−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルカルボニル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,3−ジメチルブタノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・5−[({1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)メチル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−({[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−{[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;および
・2−{4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン。
本発明の化合物のさらに好適なグループは、以下の式(Ie):
(式中:
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2またはC(O)である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R8は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z3から独立して選択される置換基で置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
A1はCH2、OまたはNR10である;
B1はCH2またはC(O)である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は式(Ia)において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R8は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R10は、式(Ib)において定義されるとおりである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z3から独立して選択される置換基で置換される)
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物である。
式(Ie)の化合物の好適なサブグループは、以下のような化合物からなる:
A1はCH2である;
B1はCH2またはC(O)である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R12はそれぞれ水素である;
A1はCH2である;
B1はCH2またはC(O)である;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、式(Ic)において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は、式(Ic)において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは式(Ic)において定義されるとおりである;
R12はそれぞれ水素である;
式(Ie)の化合物のより好適なサブグループでは、Ar1はC1−4−アルキルスルホニルフェニルである。Ar1はメチルスルホニルフェニルであることが特に好適である。
式(Ie)の化合物の別のより好適なサブグループでは、R1Aは、C(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される。
一実施形態では、R1AはC(O)OR2Aであり、ここで、R2AはC1−6−アルキルである。好ましくは、R2Aは、tert−ブチルおよびイソブチルから選択される。
別の実施形態では、R1AはC(O)R2Aであり、ここで、R2Aは、フェニルであって、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから選択される置換基で単置換される。好ましくは、R2Aは4−イソプロポキシフェニルである。
式(Ie)の特に好適な化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン;および
・イソブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート。
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン;および
・イソブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート。
記載の化合物について可能なすべての異性体の形(純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、2つのエナンチオマーのラセミ混合物および不均等な混合物)も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物が幾何学的に非対称なオレフィン二重結合を含有する場合、トランスおよびシス(EおよびZ)の幾何異性体の両方を含むことが意図される。
式(Ia)〜(Ie)の化合物は、それ自体で、または、適切であれば、その薬学的に許容可能な塩(酸もしくは塩基付加塩)として使用してもよい。以下に記載の薬学的に許容可能な付加塩は、化合物が形成することが可能である治療に有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることが意図される。適切な酸で塩基形態を処置することによって、基本特性を有する化合物を、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することができる。例示的な酸として、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸のような無機酸;およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などのような有機酸が挙げられる。例示的な塩基付加酸形態には、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えば、アンモニアのような薬学的に許容可能なアミン、アルキルアミン、ベンザチン、および例えば、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸を伴う塩がある。本明細書において使用する付加塩という用語はまた、例えば、水和物、アルコラートなどのような化合物およびそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物を含んでなる。
本発明の別の目的は、治療における使用のための式(Ia)〜(Ie)の化合物である。化合物は、GPR119に関連する障害の治療または予防において使用することができる。そのような障害の例として、1型および2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられる。
本発明の別の目的は、GPR119に関連する障害の治療または予防のための方法であって、前記方法は、上記のような化合物の有効量を、そのような治療を必要とする被験体(例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物)に投与することを含んでなる。GPR119関連障害は、GPR119が障害または徴候のプロセスもしくは提示に関与する任意の障害または徴候である。GPR119関連障害として、1型および2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の目的は、上記のような化合物または上記のような化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする被験体(例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物)に投与することを含んでなる、GPR119受容体活性をモジュレートする(例えば、ヒトGPR119をアゴナイズする)ための方法である。
本発明の別の目的は、1型および2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、内皮機能障害の治療または予防における使用のための医薬品の製造における上記のような化合物の使用である。
本発明の別の目的は、GPR119に関連する障害の治療または予防における使用のための医薬品の製造における上記のような式(Ia)〜(Ie)の化合物の使用であって、前記方法は、上記のような化合物の有効量を、そのような治療を必要とする被験体(例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物)に投与することを含んでなる。GPR119関連障害は、GPR119が障害または徴候のプロセスもしくは提示に関与する任意の障害または徴候である。GPR119関連障害として、1型および2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法は、被験体が特に説明した治療を必要とすることが同定された方法を含む。そのような治療を必要とする被験体を同定することは、被験体または医療従事者によって判断され得、そして、自覚的(例えば、意見)または他覚的(例えば、試験もしくは診断方法によって測定可能である)であり得る。
別の態様では、本明細書の方法は、治療投与に応答する被験体をモニターすることをさらに含んでなる方法を含む。そのようなモニタリングは、治療レジメンのマーカーまたは指標として、被験体の組織、液体、標本、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝子材料などの断続的な採取を含んでもよい。他の方法では、被験体は、そのような処置の適性についての関連マーカーもしくは指標の評価によって、そのような処置を必要とするものとしてプレスクリーニングまたは同定される。
一実施形態では、本発明は、治療の進行をモニターする方法を提供する。方法は、本明細書に記載の障害もしくは徴候を患っているか、またはかかり易い被験体における診断マーカー(マーカー)(例えば、本明細書の化合物によってモジュレートされる本明細書に記載の任意の標的もしくは細胞タイプ)または診断測定(例えば、スクリーン、アッセイ)のレベルを決定する工程を含み、ここで、被験体には、疾患またはその徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物が投与されている。方法において決定されるマーカーのレベルを、健康な正常コントロールまたは他の罹患患者のいずれかにおけるマーカーの既知のレベルと比較して、患者の病態を確立することができる。好適な実施形態では、被験体におけるマーカーの第2のレベルを、第1のレベルの決定より後の時点で決定し、そして2つのレベルを比較して、疾患の経過および治療の効力をモニターする。所定の好適な実施形態では、被験体におけるマーカーの治療の前レベルを、本発明に従う治療を開始する前に決定する;次いで、このマーカーの治療前のレベルを、治療開始後の被験体におけるマーカーのレベルと比較して、治療の効力を決定することができる。
所定の方法の実施形態では、被験体のマーカーまたはマーカー活性のレベルを、少なくとも1回決定する。マーカーレベルと、例えば、同じ患者、別の患者、または正常な被験体由来の前もしくは後に入手したマーカーレベルの別の測定との比較は、本発明に従う治療が所望される効果を有しているかどうかを決定し、従って、適切な用量レベルの調整を可能にするのに有用であり得る。マーカーレベルの決定は、当該技術分野において公知であるかまたは本明細書に記載の任意の適切な採取/発現アッセイ方法を使用して、実施してもよい。好ましくは、最初に、組織または液体サンプルを被験体から取り出す。適切なサンプルの例として、血液、尿、組織、口部または頬部細胞、および根部を含有する毛のサンプルが挙げられる。他の適切なサンプルも当業者に公知である。サンプル中のタンパク質レベルおよび/またはmRNAレベル(例えば、マーカーレベル)の決定は、酵素イムノアッセイ、ELISA、放射性標識/アッセイ技術、ブロッティング/化学発光、リアルタイムPCRなどを含むがそれらに限定されない当該技術分野において公知の任意の適切な技術を使用して、実施することができる。
臨床的用途では、本発明の化合物は、経口、経直腸、非経口または他の投与形態のための薬学的製剤に処方される。薬学的製剤は、通常、活性物質、またはその薬学的に許容可能な塩と、従来の薬学的賦形剤とを混合することによって、調製される。賦形剤の例には、水、ゼラチン、アラビアゴム(gum arabicum)、ラクトース、結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク(talcum)、コロイド状二酸化ケイ素などがある。そのような製剤はまた、他の薬学的に有効な因子、および安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味付け剤、緩衝液などのような従来の添加剤を含有してもよい。通常、活性化合物の量は、製剤の0.1〜95重量%の間、好ましくは、非経口用途のための製剤中0.2〜20重量%の間、より好ましくは、経口投与のための製剤中1〜50重量%の間である。
特定の化合物の用量レベルおよび投与回数は、用いる特定の化合物の有効性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、薬物の併用、治療しようとする症状の重症度、ならびに患者が経験する治療を含むさまざまな因子に依存して、変動する。一日用量は、例えば、1キロの体重あたり約0.001mg〜約100mgの範囲であり、例えば、それぞれ約0.01mg〜約25mgの用量で単回または複数回投与され得る。通常、そのような用量は、経口的に与えられるが、非経口投与もまた、選択されてもよい。
製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングのような既知の方法によって、さらに調製することができる。製剤は、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注入剤の剤形で、従来の方法によって調製してもよい。液剤は、水もしくは他の適切なビヒクルに活性物質を溶解または懸濁することによって、調製してもよい。錠剤および顆粒剤は、従来の様式で被覆してもよい。
式(Ia)〜(Ie)の化合物は、糖尿病ならびに/または肥満の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、DPP−IVインヒビター、スルホニル尿素剤、ビグアナイド系薬剤、α2アゴニスト、グリタゾン系薬剤、PPAR−γアゴニスト、混合型PPAR−α/γアゴニスト、RXRアゴニスト、α−グルコシダーゼインヒビター、PTP1Bインヒビター、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型インヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、MCH−1アンタゴニスト、CB−1アンタゴニスト(もしくはインバース)、アミリンアンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト、β3−アゴニスト、レプチンおよびレプチンミメティック、セロトニン作動性/ドーパミン作動性抗肥満薬、胃リパーゼインヒビター、膵リパーゼインヒビター、脂肪酸酸化インヒビター、脂質降下剤ならびにサイロミメティックと共に投与してもよい。
式(Ia)〜(Ie)の化合物を、DPP−IVインヒビターと組み合わせて投与することが特に好ましい。用語「DPP−IVインヒビター」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(EC3.4.14.5)の活性を阻害、アンタゴナイズまたは減少させる化合物を意味する。前記DPP−IVインヒビターは、例えば、本明細書を含むWO 2005/056003;WO 2005/056013;WO 2005/095343;WO 2005/113510;WO 2005/120494;WO 2005/121131;WO 2005/121089;WO 2006/013104;またはWO 2006/076231において開示されるような化合物であり得る。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスを含む、本明細書に記載の式の化合物のうちいずれか1つ以上を反応させることを含んでなる、本明細書の式のいずれかの化合物を作製する方法に関する。上記の式(Ia)〜(Ie)の化合物は、従来の方法によって、またはそれに類似する方法で調製してもよい。本発明の実施例に従う中間体および化合物の調製は、特に、以下のスキーム1〜5に例示することができる。
試薬および条件:
(a)NaHまたはt−BuOKのような適切な塩基;DMF、DMSOまたはTHFのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)(i)ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン;KOAcのような適切な塩基;PdCl2(dppf)・DCMのような適切な触媒;DMEのような適切な溶媒中;高温、例えば、120℃(マイクロ波)において;(ii)適切なアリールハライド;NaHCO3のような適切な塩基;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;水およびDMEのような溶媒混合物中;高温、例えば、120℃(マイクロ波)において。
YはOまたはNHである;
Ar1は、式(Ia)において定義されるとおりである;
RはBoc、CBzまたはベンジルである;
R1は、式(Ia)において定義されるとおりである。
(a)NaHまたはt−BuOKのような適切な塩基;DMF、DMSOまたはTHFのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)(i)ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン;KOAcのような適切な塩基;PdCl2(dppf)・DCMのような適切な触媒;DMEのような適切な溶媒中;高温、例えば、120℃(マイクロ波)において;(ii)適切なアリールハライド;NaHCO3のような適切な塩基;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;水およびDMEのような溶媒混合物中;高温、例えば、120℃(マイクロ波)において。
Ar1は、式(Ia)において定義されるとおりである;
RはBoc、CBzまたはベンジルである;
R1は、式(Ia)において定義されるとおりである。
試薬および条件:
(a)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;R=Bocである場合;
(b)水素化分解、10%Pd/Cのような適切な触媒;アンモニウムホルメートまたはH2(g)のような適切な水素供給源;n−プロパノール、エタノール、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中;高温、例えば、90℃において;R=ベンジルまたはCBzである場合;
(c)(i)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF、ジオキサンまたはDMFのような適切な溶媒;(ii)HOBT/EDC、プロピルホスホン酸アンヒドリド(propylphosphonic anhydride)またはTBTUのような適切なカップリング試薬;
(d)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート;トリエチルアミンのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;
(e)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
(a)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;R=Bocである場合;
(b)水素化分解、10%Pd/Cのような適切な触媒;アンモニウムホルメートまたはH2(g)のような適切な水素供給源;n−プロパノール、エタノール、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中;高温、例えば、90℃において;R=ベンジルまたはCBzである場合;
(c)(i)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF、ジオキサンまたはDMFのような適切な溶媒;(ii)HOBT/EDC、プロピルホスホン酸アンヒドリド(propylphosphonic anhydride)またはTBTUのような適切なカップリング試薬;
(d)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート;トリエチルアミンのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;
(e)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
試薬および条件:
(a)tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;カリウムtert−ブトキシドまたはNaHのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;高温、例えば、60℃において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(d)(i)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF、ジオキサンまたはDMFのような適切な溶媒;(ii)HOBT/EDC、プロピルホスホン酸アンヒドリドまたはTBTUのような適切なカップリング試薬。
(a)tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;カリウムtert−ブトキシドまたはNaHのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;高温、例えば、60℃において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(d)(i)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF、ジオキサンまたはDMFのような適切な溶媒;(ii)HOBT/EDC、プロピルホスホン酸アンヒドリドまたはTBTUのような適切なカップリング試薬。
試薬および条件:
(a)4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基;DMFのような適切な溶媒中;高温において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒中;高温、例えば、90℃において;
(c)R10に対応する適切なアルデヒドまたはケトン;適切な還元剤、例えば、NaBH(OAc)3またはNaBH3CN;1,2−ジクロロメタン、DCMのような適切な溶媒中、またはメタノール/水のような溶媒混合物中;周囲温度および高温において;
(d)アルキルハライド、アルキルトリフレートのようなR10に対応する適切なアルキル化剤;N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;高温において;
(e)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(f)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;TBTUのような適切なカップリング試薬;DMFのような適切な溶媒中;周囲温度において;
(g)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート、トリエチルアミンのような適切な塩基、DCMまたはDMFのような適切な溶媒中;
(h)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
(a)4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基;DMFのような適切な溶媒中;高温において;
(b)適切なアリールボロン酸;Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒中;高温、例えば、90℃において;
(c)R10に対応する適切なアルデヒドまたはケトン;適切な還元剤、例えば、NaBH(OAc)3またはNaBH3CN;1,2−ジクロロメタン、DCMのような適切な溶媒中、またはメタノール/水のような溶媒混合物中;周囲温度および高温において;
(d)アルキルハライド、アルキルトリフレートのようなR10に対応する適切なアルキル化剤;N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基;THFまたはDMFのような適切な溶媒中;高温において;
(e)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(f)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;TBTUのような適切なカップリング試薬;DMFのような適切な溶媒中;周囲温度において;
(g)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート、トリエチルアミンのような適切な塩基、DCMまたはDMFのような適切な溶媒中;
(h)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
試薬および条件:
(a)HOBT/EDCまたはプロピルホスホン酸アンヒドリドのような適切なカップリング試薬;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF/MeOHのような適切な溶媒混合物中;周囲温度において;
(b)適切なアリールボロン酸、Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)ボラン−メチルスルフィド錯体のような適切な還元剤;THFのような適切な溶媒中;高温において。
(d)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(e)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;TBTUのような適切なカップリング試薬;DMFのような適切な溶媒中;周囲温度において;
(f)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート;トリエチルアミンのような適切な塩基;DCMまたはDMFのような適切な溶媒中;
(g)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
(a)HOBT/EDCまたはプロピルホスホン酸アンヒドリドのような適切なカップリング試薬;トリエチルアミンのような適切な塩基;THF/MeOHのような適切な溶媒混合物中;周囲温度において;
(b)適切なアリールボロン酸、Pd(PPh3)4のような適切な触媒;K2CO3またはNaHCO3のような適切な塩基;1,4−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中;高温、例えば、90℃において;
(c)ボラン−メチルスルフィド錯体のような適切な還元剤;THFのような適切な溶媒中;高温において。
(d)(i)TFA、HCl(g)または濃HCl水溶液のような適切な脱保護剤;DCMまたはエタノールのような適切な溶媒中;周囲温度または高温において;(ii)2M NaOHのような適切な塩基;
(e)適切なカルボン酸;トリエチルアミンのような適切な塩基;TBTUのような適切なカップリング試薬;DMFのような適切な溶媒中;周囲温度において;
(f)適切な酸クロリドまたはクロロホルメート;トリエチルアミンのような適切な塩基;DCMまたはDMFのような適切な溶媒中;
(g)適切なアルコール;1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)のような適切なカップリング試薬;DCM、アセトニトリルまたはDCM/THFのような適切な溶媒中;高温において。
本明細書のスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書に記載の式中の対応する位置の定義に相応する。
実施例のセクションにおける以下に記載のプロセスを行って、遊離塩基の形でまたは酸付加塩として本発明の化合物を与えてもよい。薬学的に許容可能な酸付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、そして塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、溶液を酸で処置することによって、入手し得る。酸を形成する付加塩の例については、上で述べている。
式(Ia)〜(Ie)の化合物は、1つ以上のキラル炭素原子を所有してもよく、従って、それらは、光学異性体の形で、例えば、純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体)もしくはジアステレオマーを含有する混合物として入手し得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野において周知であり、そして例えば、光学活性な(キラルな)酸による塩の分別結晶またはキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離によって、達成し得る。
本明細書に記載の合成経路において使用される化学薬品として、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬を挙げることができる。また、上記の方法は、本明細書において具体的に記載した工程の前または後のいずれかにおいて、化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を付加または取り出す工程をさらに含んでもよい。加えて、所望される化合物を得るために、別の配列または順序でさまざまな合成工程を実施してもよい。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換ならびに保護基方法論(保護および脱保護)は当該技術分野において公知であり、そして例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続版に記載のものを含む。
式(Ia)〜(Ie)の化合物および本明細書の他の化合物を調製するのに必要な出発物質は、既知であるか、または既知の化合物の調製に類似する方法で調製してもよい。
本明細書の変数の任意の定義における化学基の列挙についての記載には、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしての変数の定義が含まれる。本明細書の変数についての実施形態の記載には、任意の単一の実施形態としてか、または他の任意の実施形態もしくはその部分と組み合わされた実施形態が含まれる。
これより、本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。以下の具体例は、単なる例示に過ぎず、いかなる方法においても本開示内容の他の部分を限定しないものと解釈すべきである。これ以上詳細に述べるまでもなく、当業者であれば、本明細書に記載の説明に基づいて、その最も完全な程度で本発明を利用することができると考えられる。本明細書において引用したすべての参考文献および刊行物は、それらの全体が本明細書において参考として援用される。
実施例および中間化合物
実験方法
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRを、それぞれ、400.1MHzおよび100.6MHzでブルカー・アドバンス(Bruker Advance)DPX400分光計上で記録した。すべてのスペクトルを、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して記録した。低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(LRESIMS)を、アギレント(Agilent)MSD質量分析計またはウォーターズ(Waters)ZQ質量分析計を使用して得た。高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(HRESIMS)は、アギレント(Agilent)1100LC−システムに接続されたアギレント(Agilent)LC/MSD TOF(胃音源:ESI、イオン極性:陽性、データ:プロファイルモード、走査範囲:100〜1100Da、MSパラメータ;フラグメンター215V、スキマー560V och OCT RF(八重極ロッド)250V;参照質量121.050873および922.009798(アギレント(Agilent)リファレンスミックス(Mix));LC:A 15mMアンモニウムアセテート;B 100MeCN;流速400μL/分(均一濃度))上で得た。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク(Merck)シリカゲル60(230〜400メッシュ)上で実施した。マイクロ波照射は、アルミニウムキャップおよび隔壁が適合された0.5〜2mLまたは2〜5mLスミス・プロセス(Smith Process)バイアルを使用するスミス・クリエーター(Smith Creator)またはオプティマイザー(Optimizer)(パーソナル・ケミストリー(Personal Chemistry))を使用して行った。化合物は、ACD6.0を使用して自動的に命名した。
実験方法
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRを、それぞれ、400.1MHzおよび100.6MHzでブルカー・アドバンス(Bruker Advance)DPX400分光計上で記録した。すべてのスペクトルを、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して記録した。低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(LRESIMS)を、アギレント(Agilent)MSD質量分析計またはウォーターズ(Waters)ZQ質量分析計を使用して得た。高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(HRESIMS)は、アギレント(Agilent)1100LC−システムに接続されたアギレント(Agilent)LC/MSD TOF(胃音源:ESI、イオン極性:陽性、データ:プロファイルモード、走査範囲:100〜1100Da、MSパラメータ;フラグメンター215V、スキマー560V och OCT RF(八重極ロッド)250V;参照質量121.050873および922.009798(アギレント(Agilent)リファレンスミックス(Mix));LC:A 15mMアンモニウムアセテート;B 100MeCN;流速400μL/分(均一濃度))上で得た。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク(Merck)シリカゲル60(230〜400メッシュ)上で実施した。マイクロ波照射は、アルミニウムキャップおよび隔壁が適合された0.5〜2mLまたは2〜5mLスミス・プロセス(Smith Process)バイアルを使用するスミス・クリエーター(Smith Creator)またはオプティマイザー(Optimizer)(パーソナル・ケミストリー(Personal Chemistry))を使用して行った。化合物は、ACD6.0を使用して自動的に命名した。
分析用LCMSデータを以下によって入手した:
システムA:アギレント(Agilent)MSD質量分析計;アギレント(Agilent)1100システム;ACE 3 C8カラム(50×3.0mm);0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.0分の勾配時間(勾配10〜97%アセトニトリル)で使用した;または
システムB:アギレント(Agilent)MSD質量分析計;アギレント(Agilent)1100システム;YMC ODS−AQカラム(33×3.0mm);0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.0分の勾配時間(勾配10〜97%アセトニトリル)で使用した;または
システムC:ウォーターズ(Waters)ZQ質量分析計;ウォーターズ(Waters)996PDA検出器(DAD215〜395nm);ACEC8(3μm)カラム(30×3.0mm)(ACT社製);10mM酢酸アンモニウム(pH=7)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.2分の勾配時間(勾配5〜100%アセトニトリル)で使用した。
システムA:アギレント(Agilent)MSD質量分析計;アギレント(Agilent)1100システム;ACE 3 C8カラム(50×3.0mm);0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.0分の勾配時間(勾配10〜97%アセトニトリル)で使用した;または
システムB:アギレント(Agilent)MSD質量分析計;アギレント(Agilent)1100システム;YMC ODS−AQカラム(33×3.0mm);0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.0分の勾配時間(勾配10〜97%アセトニトリル)で使用した;または
システムC:ウォーターズ(Waters)ZQ質量分析計;ウォーターズ(Waters)996PDA検出器(DAD215〜395nm);ACEC8(3μm)カラム(30×3.0mm)(ACT社製);10mM酢酸アンモニウム(pH=7)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、1mL/分の流速、3.2分の勾配時間(勾配5〜100%アセトニトリル)で使用した。
分取用HPLCを、以下を具備するギルソン(Gilson)システム上で実施した:
システムD:ACE C8 5μm(21.2×50mm)カラム。0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、25mL/分の流速、6分の勾配時間で使用した;または
システムE:XTerra Prep MS C18 5μm(19×50mm)カラム。50mM NH4HCO3(pH=10)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、25mL/分の流速、6分の勾配時間で使用した;またはXterra MS C18 5μm(30×100mm)カラム。50mM NH4HCO3(pH=10)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、40mL/分の流速、8.5分の勾配時間で使用した。
システムD:ACE C8 5μm(21.2×50mm)カラム。0.1%TFAを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、25mL/分の流速、6分の勾配時間で使用した;または
システムE:XTerra Prep MS C18 5μm(19×50mm)カラム。50mM NH4HCO3(pH=10)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、25mL/分の流速、6分の勾配時間で使用した;またはXterra MS C18 5μm(30×100mm)カラム。50mM NH4HCO3(pH=10)を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、40mL/分の流速、8.5分の勾配時間で使用した。
調製方法
一般的方法A:(クロロホルメートまたは酸クロリドからの)カルバメートおよびアミドの調製。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(327mg、13×0.07mmol;中間体B2)をDCM(9.1mL)に溶解し、そして13本のバイアルに分配した(それぞれ4mL)。トリエチルアミン(0.025mL、18mg、0.18mmol)を各バイアルに添加し、続いて、DCM(0.7mL)中の適切なクロロホルメートまたは酸クロリド(0.1mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で撹拌し、そして進行を分析用LC−MSによってモニターした。反応が完了したら、MeOH(0.5mL)中NH4OAcを添加し、そして混合物を低圧下でエバポレートした。粗生成物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、所望される生成物を得た。
一般的方法A:(クロロホルメートまたは酸クロリドからの)カルバメートおよびアミドの調製。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(327mg、13×0.07mmol;中間体B2)をDCM(9.1mL)に溶解し、そして13本のバイアルに分配した(それぞれ4mL)。トリエチルアミン(0.025mL、18mg、0.18mmol)を各バイアルに添加し、続いて、DCM(0.7mL)中の適切なクロロホルメートまたは酸クロリド(0.1mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で撹拌し、そして進行を分析用LC−MSによってモニターした。反応が完了したら、MeOH(0.5mL)中NH4OAcを添加し、そして混合物を低圧下でエバポレートした。粗生成物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、所望される生成物を得た。
一般的方法B:カップリング試薬としてTBTUを使用するカルボン酸からのアミドの調製。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(276mg、0.77mmol;中間体B2)をDMF(7.7mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.215mL、155mg、1.54mmol)を添加した。溶液を、適切なカルボン酸(0.084mmol)を含有する11本のバイアルに分配した。TBTU(27mg、0.084mmol)を各バイアルに添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次いで、低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(276mg、0.77mmol;中間体B2)をDMF(7.7mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.215mL、155mg、1.54mmol)を添加した。溶液を、適切なカルボン酸(0.084mmol)を含有する11本のバイアルに分配した。TBTU(27mg、0.084mmol)を各バイアルに添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次いで、低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。
一般的方法C:パラジウム触媒鈴木(Suzuki)型カップリング反応。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.2mmol;中間体B1)および適切なアリールボロン酸(0.24mmol)をジオキサン(1.6mL)中で混合した。水(0.4mL)中K2CO3(69mg、0.5mmol)およびPd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を混合物に添加した。反応混合物を80℃まで加熱し、そして進行を分析用LC−MSによってモニターした。溶媒を低圧下で取り出し、そして残渣を、10%Na2CO3水溶液(0.8mL)およびDCM(7mL)の間で分別した。有機相を分離し、そして低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムE)によって精製した。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.2mmol;中間体B1)および適切なアリールボロン酸(0.24mmol)をジオキサン(1.6mL)中で混合した。水(0.4mL)中K2CO3(69mg、0.5mmol)およびPd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を混合物に添加した。反応混合物を80℃まで加熱し、そして進行を分析用LC−MSによってモニターした。溶媒を低圧下で取り出し、そして残渣を、10%Na2CO3水溶液(0.8mL)およびDCM(7mL)の間で分別した。有機相を分離し、そして低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムE)によって精製した。
一般的方法D:3,3,3−トリフルオロプロパナールによる還元的アミノ化。
実施例B26における出発アミン(tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート、0.024mmol)をTHF(1mL)に溶解した。3,3,3−トリフルオロプロパナール(58mg、0.045mL、0.5mmol)およびNaBH(OAc)3(76mg、0.36mmol)を添加し、そして混合物をr.t.で1晩撹拌した。1mLの10%Na2CO3水溶液の添加によって、ウォークアップ(Work−up)を実施し、そしてDCM(8mL)で抽出した。エバポレーション後、残渣を、分取用HPLC(システムD、5mM NH4OAcを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、勾配40〜75%アセトニトリルで使用した)によって精製した。実施例B45、B46、B47、B48、B49およびB50における出発アミンを、同じ手順に供した。
実施例B26における出発アミン(tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート、0.024mmol)をTHF(1mL)に溶解した。3,3,3−トリフルオロプロパナール(58mg、0.045mL、0.5mmol)およびNaBH(OAc)3(76mg、0.36mmol)を添加し、そして混合物をr.t.で1晩撹拌した。1mLの10%Na2CO3水溶液の添加によって、ウォークアップ(Work−up)を実施し、そしてDCM(8mL)で抽出した。エバポレーション後、残渣を、分取用HPLC(システムD、5mM NH4OAcを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、勾配40〜75%アセトニトリルで使用した)によって精製した。実施例B45、B46、B47、B48、B49およびB50における出発アミンを、同じ手順に供した。
中間体A1
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−ブロモピリジン
DMF(25mL)中2,5−ジブロモピリジン(1.0g、4.2mmol)の溶液に、ナトリウムヒドリド(0.21g、0.0063mol;鉱油中60%分散)を添加した。混合物を0℃にまで冷却し、そして(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メタノール(0.86g、4.2mmol)で緩徐に処置した。反応物を室温に到達させ、次いで、72時間、撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮した。塩水(75mL)を添加し、そして混合物をクロロホルムで抽出(3×100mL)した。合わせた有機層を濃縮した。粗残渣を、勾配溶出を伴うシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(最初に、DCM中10%EtOAc、次いで、DCM中30%EtOAc)によって精製して、淡褐色固体として表題化合物を得た。収量:1.13g(74%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);C18H21BrN2O m/z 361 (M+H)+のLRESIMS。
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−ブロモピリジン
中間体A2
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(75mL)中2,5−ジブロモピリジン(3.0g、0.0127mol)の溶液に、ナトリウムヒドリド(0.64g、0.0190mol;鉱油中60%分散)を添加した。混合物を0℃にまで冷却し、そしてtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.73g、0.0127mol)で緩徐に処置した。反応物を室温に到達させ、次いで、1晩、撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮した。塩水(75mL)を添加し、そして混合物をクロロホルムで抽出(3×100mL)した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、淡褐色固体として表題化合物を得た。収量4.54g(96%)、分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.19−1.35(m,3H)1.48(s,9H)1.75−1.85(m,2H)1.88−2.03(m,1H)2.68−2.81(m,2H)4.13(d,J=6.5Hz,2H)4.14−4.21(m,1H)6.64−6.68(m,1H)7.65(m,1H)8.17−8.19(m,1H);C16H23BrN2O3 m/z 371 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A3
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−ブロモピリジン(700mg、1.94mmol;中間体A1)、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸(426mg、2.13mmol)、Pd(PPh3)4(112mg、0.097mmol)、炭酸カリウム(670mg、4.85mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)および水(5mL)の混合物を、密閉フラスコ中、16時間、90℃(STEMブロック)で撹拌した反応混合物を低圧下で濃縮した。塩水(50mL)を添加し、そして混合物をクロロホルムで抽出(2×75mL)した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(勾配DCM中20%n−ヘプタン→DCM中40%EtOAc)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:661mg(78%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.39−1.55(m,2H)1.80−1.93(m,3H)1.98−2.09(m,2H)2.91−3.01(m,2H)3.11(s,3H)3.54(s,2H)4.23(d,J=6.3Hz,2H)6.83−6.89(m,1H)7.24−7.39(m,5H)7.69−7.76(m,2H)7.80−7.86(m,1H)7.99−8.06(m,2H)8.40−8.43(m,1H);C25H28N2O3S m/z=437 (M+H)+のLRESIMS。
2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A1
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.00g、0.0054mol;中間体A2)、(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(1.18g、0.0059mol)、Pd(PPh3)4(312mg、0.00027mmol)、炭酸カリウム(1.87g、0.014mol)、1,4−ジオキサン(40mL)および水(10mL)の混合物を、密閉フラスコ中、16時間、90℃(STEMブロック)で撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を、勾配溶出(DCM中20%ヘプタン、次いで、100%DCM、最終的に、DCM中20%EtOAc)を伴うシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:1.77mg(73%)、分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.23−1.40(m,2H)1.49(s,9H)1.79−1.90(m,2H)1.96−2.09(m,1H)2.68−2.85(m,2H)3.12(s,3H)4.12−4.23(m,2H)4.25(d,J=6.5Hz,2H)6.86−6.90(m,1H)7.70−7.76(m,2H)7.83−7.88(m,1H)8.00−8.06(m,2H)8.40−8.44(m,1H);C23H30N2O5S m/z=447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1869。
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A4
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン
プロパノール(10mL)中2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン(150mg、0.344mmol;中間体A3)および10%Pd/Cの撹拌懸濁液に、水(3mL)中アンモニウムホルメート(65mg、1.03mmol)の溶液を添加した。懸濁液を90℃で1晩加熱し、セライト(Celite)を介してろ過し、そしてエバポレートした。残渣を、NaHCO3飽和水溶液(15mL)およびDCM(15mL)の間で分別した。水相を、DCM(15mL)のさらなる部分で抽出した。有機層を合わせ、そして濃縮した。以後の実験では、さらなる精製を伴わずに粗生成物を使用した。収量:74mg(62%)。C18H22N2O3S m/z=347 (M+H)+のLRESIMS。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン
中間体A5
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン,トリフルオロアセテート
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(850mg、1.903mmol;実施例A1において得られた)を含有するフラスコに、DCM(50mL)およびTFA(5mL)を添加した。反応混合物を90分間、室温で撹拌し、次いで、低圧下で濃縮して、黄色のオイルとして表題化合物を得た。収量:870mg(99%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);C18H22N2O3S m/z=347 (M+H)+のLRESIMS。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン,トリフルオロアセテート
実施例A2
ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
クロロギ酸ベンジル(9mg、0.052mmol)を含有するバイアルに、乾燥THF(2mL)中5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン(15mg、0.043mmol;中間体A4)の溶液およびトリエチルアミン(12μL、0.086mmol)を添加した。反応混合物を1晩振盪し、そしてエバポレートした。残渣を分取用HPLC(システムD、勾配25〜70%)によって精製した。収量:2.1mg(10%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.26−1.45(m,3H)1.82−1.95(m,2H)2.02−2.16(m,1H)2.80−2.95(m,1H)3.12(s,3H)4.23(d,J=6.3Hz,2H)4.25−4.34(m,2H)5.17(s,2H)6.93(d,J=8.5Hz,1H)7.32−7.42(m,5H)7.72−7.77(m,2H)7.93(m,1H)8.03−8.07(m,2H)8.46−8.49(m,1H);C26H28N2O5S m/z=481 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):480.1719,モノアイソトピック質量の実測値(Da):480.1707。
ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A3
2−({1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパン酸(6.86mg、0.032mmol)を含有するバイアルに、乾燥THF(2mL)中5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン(10mg、0.029mmol;中間体A4)の溶液およびトリエチルアミン(16μL、0.12mmol)を添加した。次いで、HOBT(8mg、0.058mmol)およびEDC(11mg、0.058mmol)を溶液に添加した。混合物を1晩振盪し、エバポレートし、次いで、分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量:2.0mg(13%);分析用HPLC:純度98%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.10−1.37(m,3H)1.85−1.96(m,2H)2.05−2.18(m,1H)2.61−2.73(m,2H)2.89−2.96(m,2H)2.99−3.09(m,1H)3.12(s,3H)3.83−3.89(m,1H)3.90(s,3H)4.23(d,J=6.5Hz,2H)4.67−4.78(m,1H)6.85−6.94(m,2H)7.11(m,1H)7.23−7.25(m,1H)7.72−7.76(m,2H)7.88−7.93(m,1H)8.03−8.07(m,2H)8.44−8.47(m,1H);C28H31ClN2O5S m/z=543 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):542.1642,モノアイソトピック質量の実測値(Da):542.1630。
2−({1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A4
2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.029mmol)およびビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸から表題化合物を調製した。収量:2.6mg(19%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);C26H32N2O4S m/z=469(M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):468.2083,モノアイソトピック質量の実測値(Da):468.2084。
2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A5
2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.029mmol)およびシクロヘキシル酢酸から表題化合物を調製した。収量:3.1mg(23%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);C26H34N2O4S m/z=471 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):470.2239,モノアイソトピック質量の実測値(Da):470.2238。
2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A6
5−イソプロポキシ−2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および5−イソプロポキシピリジン−2−カルボン酸から表題化合物を調製した。収量:12.3mg(37%);分析用HPLC:純度96%(システムAおよびB);C27H31N3O5S m/z=510 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):509.1984,モノアイソトピック質量の実測値(Da):509.1989。
5−イソプロポキシ−2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン
実施例A7
2−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.029mmol)およびシクロヘキサンカルボン酸から表題化合物を調製した。収量:25.5mg(86%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.18−1.38(m,5H)1.46−1.62(m,2H)1.65−2.02(m,7H)2.03−2.18(m,1H)2.44−2.70(m,2H)2.97−3.14(m,4H)3.91−4.07(m,1H)4.20−4.30(m,2H)4.62−4.79(m,1H)6.88(m,1H)7.70−7.75(m,2H)7.86(m,1H)8.00−8.05(m,2H)8.40−8.43(m,1H);C25H32N2O4S m/z=457 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):456.2083,モノアイソトピック質量の実測値(Da):456.2085。
2−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A8
2−({1−[(4−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸(シス/トランス異性体の混合物)から表題化合物を調製した。収量:6.4mg(20%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.12−1.42(m,4H)1.50−1.73(m,2H)1.77−2.05(m,4H)2.08−2.25(m,3H)2.42−2.54(m,1H)2.54−2.71(m,1H)3.01−3.24(m,5H)3.38(s,3H)3.91−4.06(m,1H)4.27(m,2H)4.63−4.77(m,1H)6.87−6.91(m,1H)7.71−7.76(m,2H)7.87(m,1H)8.01−8.06(m,2H)8.41−8.44(m,1H);C26H34N2O5S m/z=487 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):486.2188,モノアイソトピック質量の実測値(Da):486.2190。
2−({1−[(4−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A9
3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および3−シアノ安息香酸から表題化合物を調製した。収量:20.7mg(67%);分析用 HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.15分、RTB=2.11分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.29−1.59(m,2H)1.78−2.12(m,2H)2.10−2.27(m,1H)2.76−2.99(m,1H)3.04−3.23(m,4H)3.60−3.84(m,1H)4.30(d,J=6.3Hz,2H)4.70−4.87(m,1H)6.89(m,1H)7.53−7.60(m,1H)7.65−7.70(m,1H)7.70−7.76(m,4H)7.84−7.90(m,1H)8.01−8.07(m,2H)8.40−8.44(m,1H);C26H25N3O4S m/z=476 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):475.1566,モノアイソトピック質量の実測値(Da):475.1568。
3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル
実施例A10
2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸から表題化合物を調製した。収量:5.5mg(19%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=1.92分、RTB=1.84分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.14−1.30(m,8H)1.78−1.91(m,2H)1.98−2.11(m,1H)2.38(s,2H)2.49−2.61(m,1H)2.94−3.05(m,4H)3.78−3.88(m,1H)4.18(d,J=6.3Hz,2H)4.58−4.68(m,1H)6.80(m,1H)7.59−7.66(m,2H)7.78(m,1H)7.91−7.97(m,2H)8.31−8.34(m,1H);C23H30N2O5S m/z=447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1875。
2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール
実施例A11
1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸から表題化合物を調製した。収量:8.0mg(25%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.24分、RTB=2.22分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.25−1.43(m,2H)1.44−1.48(m,3H)1.89−2.05(m,2H)2.10−2.24(m,1H)2.41−2.53(m,1H)2.63−2.77(m,1H)2.82−2.92(m,1H)3.12(s,3H)3.13−3.21(m,1H)3.89−4.00(m,1H)4.25−4.31(m,2H)4.65−4.79(m,1H)6.90(m,1H)7.70−7.77(m,2H)7.88(m,1H)8.02−8.07(m,2H)8.41−8.44(m,1H);C23H27F3N2O5S m/z=501 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):500.1593,モノアイソトピック質量の実測値(Da):500.1586。
1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール
実施例A12
1−[3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]エタノン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.434mmol)および3−アセチル安息香酸から表題化合物を調製した。収量:61mg(29%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.112分、RTB=2.07分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.26−1.57(m,2H)1.76−2.08(m,2H)2.09−2.24(m,1H)2.63(s,3H)2.79−2.97(m,1H)3.02−3.21(m,4H)3.69−3.86(m,1H)4.28(d,J=6.5Hz,2H)4.72−4.87(m,1H)6.88(m,1H)7.48−7.57(m,1H)7.59−7.65(m,1H)7.69−7.75(m,2H)7.86(m,1H)7.98−8.04(m,4H)8.39−8.42(m,1H);C27H28N2O5S m/z=493 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):492.1719,モノアイソトピック質量の実測値(Da):492.1715。
1−[3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]エタノン
実施例A13
tert−ブチル4−({[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体A2(0.135mmol)および(4−シアノフェニル)ボロン酸から表題化合物を調製した。収量:1.5mg(3%);分析用HPLC:純度91%(システムAおよびB、RTA=2.89分、RTB=2.92分);C23H27N3O3 m/z=394 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):393.2052,モノアイソトピック質量の実測値(Da):393.2052。
tert−ブチル4−({[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A14
tert−ブチル4−[({5−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体A2(0.135mmol)および[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量:26.6mg(38%);分析用 HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.80分、RTB=2.78分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.22−1.41(m,2H)1.48(s,9H)1.79−1.90(m,2H)1.95−2.10(m,1H)2.70−2.84(m,2H)3.01−3.10(m,4H)3.72−3.82(m,4H)4.12−4.23(m,2H)4.27(d,J=6.5Hz,2H)6.90−6.94(m,1H)7.68−7.73(m,2H)7.81−7.87(m,2H)7.90(m,1H)8.42−8.45(m,1H);C26H35N3O6S m/z=518 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):517.2247,モノアイソトピック質量の実測値(Da):517.2261。
tert−ブチル4−[({5−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A15
2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および安息香酸から表題化合物を調製した。収量:3.5mg(11%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.31−1.60(m,2H)1.79−2.08(m,2H)2.14−2.26(m,1H)2.80−3.11(m,2H)3.15(s,3H)3.78−3.99(m,1H)4.35(d,J=6.5Hz,2H)4.77−4.94(m,1H)6.94(m,1H)7.43−7.49(m,5H)7.74−7.80(m,2H)7.92(m,1H)8.05−8.10(m,2H)8.46−8.49(m,1H);C25H26N2O4S m/z=451 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):450.1613,モノアイソトピック質量の実測値(Da):450.1609。
2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A16
N,N−ジメチル−3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)アニリン,トリフルオロアセテート
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および3−(ジメチルアミノ)安息香酸から表題化合物を調製した。収量:4.2mg(10%);分析用HPLC:純度98%(システムAおよびB);LRESIMS C27H31N3O4S m/z=494 (M+H)+;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):493.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):493.2035。
N,N−ジメチル−3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)アニリン,トリフルオロアセテート
実施例A17
4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−1−オン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および4−オキソ−4−フェニルブタン酸から表題化合物を調製した。収量:29.5mg(66%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);LRESIMS C28H30N2O5S m/z=507 (M+H)+;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):506.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):506.1870。
4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−1−オン
実施例A18
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)およびピリジン−2−カルボン酸から表題化合物を調製した。収量:20.9mg(64%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.40−1.62(m,2H)1.79−1.91(m,1H)1.97−2.05(m,1H)2.11−2.25(m,1H)2.85−2.98(m,1H)3.11(s,3H)3.17−3.29(m,1H)3.85−3.95(m,1H)4.29(d,J=6.5Hz,2H)4.75−4.87(m,1H)6.87−6.91(m,1H)7.42−7.48(m,1H)7.66−7.75(m,3H)7.86(m,1H)7.89−7.95(m,1H)8.00−8.05(m,2H)8.40−8.43(m,1H)8.62−8.66(m,1H);LRESIMS C24H25N3O4S m/z=452 (M+H)+;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):451.1566,モノアイソトピック質量の実測値(Da):451.1565。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン
実施例A19
2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−3−オール
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸から表題化合物を調製した。収量:2.7mg(8%);分析用HPLC:純度90%(システムAおよびB);C24H25N3O5S m/z=468 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):467.1515,モノアイソトピック質量の実測値(Da):467.1512。
2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−3−オール
実施例A20
2−{[1−(4−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体A4(0.065mmol)および4−イソプロポキシ安息香酸から表題化合物を調製した。収量10.2mg(31%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=2.46分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.18−1.34(m,2H)1.37(d,J=6.0Hz,6H)1.39−1.49(m,2H)1.85−1.99(m,2H)2.09−2.22(m,1H)2.83−3.08(m,2H)3.12(s,3H)4.30(d,J=6.3Hz,2H)4.55−4.66(m,1H)6.87−6.93(m,2H)7.36−7.42(m,3H)7.70−7.77(m,2H)7.88(m,1H)8.02−8.07(m,2H)8.42−8.45(m,1H);C28H32N2O5S m/z 509 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):508.2032,モノアイソトピック質量の実測値(Da):508.2047。
2−{[1−(4−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
中間体A6
tert−ブチル4−{[(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
KOH(672mg、12mmol)およびK2CO3(414mg、3mmol)をトルエン(15mL)と混合した。トルエン(5mL)に溶解した4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(968mg、4.5mmol)を添加し、続いて、2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジン(711mg、3.00mmol)を添加した。得られた混合物を、2分間撹拌し、そしてトリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(100μL、0.3mmol)を添加した。混合物を、3時間、r.t.で撹拌した。反応混合物を、セライト(Celite)を介してろ過し、そしてエバポレートした。残渣を、溶離液として10%EtOAc/トルエンを使用するシリカゲル(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。収量:383mg(31%);分析用HPLC: 純度92%(システムA、RT=2.78分)、純度96%(システムB、RT=2.87分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm1.27(m,2H),1.45(s,9H),1.81(m,2H),2.00(m,1H),2.73(m,2H),4.15(m,2H),4.30(d,J=6.5Hz,1H),8.37(m,1H),8.40(m,1H);C16H22BrN3O5 m/z=318, 316 (M+H−t−Boc)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A21
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(410mg、0.99mmol;中間体A6)、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(220mg、1.10mmol)、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)、K2CO3(345mg、2.5mmol)を、ジオキサン(8mL)および水(2mL)と混合した。混合物を、2時間、90℃まで加熱し、次いで、冷却し、そしてセライト(Celite)のパッドを介してろ過した。ろ過物をエバポレートし、そして残渣をDCMで抽出し、そして5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相の濃縮により、547mgの粗生成物を得た。トルエン中25%EtOAの混合物を添加し、そして形成された沈殿物*をろ過して除去した。溶離液としてトルエン中25〜30%EtOAcを使用するシリカゲル上でのろ過物のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量82mg(17%)。分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.57分、RTB=2.61分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24−1.38(m,2H),1.46(s,9H),1.80−1.90(m,2H),2.05(m,1H),2.75(m,2H),3.10(s,3H),4.17(br s,2H),4.39(d,J=6.6Hz,2H),7.75(m,2H),8.07(m,2H),8.50(m,1H),8.62(m,1H);C23H29N3O7S m/z=392 (M+H−t−Boc)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
*沈殿物(325mg)を分析したところ、精製された生成物と同じHPLC、MSおよびNMRを示した。総収量407mg(83%)。分析用HPLC:純度97%(システムAおよびB、RTA=2.57分、RTB=2.61分);HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):491.1726,モノアイソトピック質量の実測値(Da):491.1743。
中間体A7
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(325mg、0.66mmol;実施例A21において得られた)をDCM(3mL)に溶解し、そして0.5時間、TFA(0.75mL)で処置した。混合物を低圧下で濃縮し、そして残渣をCHCl3に溶解し、そして2M NaOHで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒のエバポレーションにより表題生成物を得た。収量260mg(100%)。分析用HPLC:純度97%(システムAおよびB、RTA=1.50分、RTB=1.36分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.27−1.43(m,2H),1.75−1.94(m),2.68m,2H),3.12−3.21(m,2H),4.38(d,J=6.7Hz,2H),7.75(m,2H),8.07(m,2H),8.49(m,1H),8.61(m,1H);C18H21N3O5S m/z 392 (M+H)+のLRESIMS。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン
実施例A22
2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン(27mg、0.07mmol;中間体A7)およびシクロヘキシル酢酸(12mg、0.084mmol)を、DMF(0.7mL)およびEt3N(0.02mL)と混合した。TBTU(27mg、0.084mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で1晩撹拌し、次いで、低圧下で濃縮した。残渣を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量9mg(25%)。分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.58分);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 0.82−0.98(m,2H),1.01−1.32(m,6H),1.53−1.85(m,9H),2.00−2.14(m,1H),2.14−2.21(m,2H),2.95−3.06(m,1H),3.26(s,3H),3.86−3.99(m,1H),4.31−4.50(m,3H),7.98−8.09(m,4H),8.81(m,1H),8.92(m,1H);C26H33N3O6S m/z 516 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):515.2090,モノアイソトピック質量の実測値(Da):515.2102。
2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン
実施例A23
2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン
実施例A22についての記載の手順に従って、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸から表題化合物を調製した。生成物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量21mg(58%)。分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.57分);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 1.01−1.53(m,9H),1.66−1.91(m,3H),2.01−2.40(m,4H),2.92−3.08(m,2H),3.26(s,3H),4.00−4.10(m,1H),4.32−4.55(m,3H),7.99−8.08(m,4H),8.81(m,1H),8.91(m,1H);C26H31N3O6S m/z 514 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):513.1934,モノアイソトピック質量の実測値(Da):513.1938。
2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン
中間体A8
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
2,5−ジブロモピリジン(2.00g、0.00844mol)、4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(18.0g、0.0844mol)およびピリジン(2mL)の溶液を、ステムブロック(Stemblock)において150℃で1晩加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%EtOAc)によって精製した。収量2.65g(85%);分析用HPLC:純度95%(システムA、RT=1.85分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.08−1.32(m,2H)1.47(s,9H)1.61−2.02(m,3H)2.63−2.80(m,2H)2.86−3.64(m,2H)4.06−4.23(m,2H)6.70−6.82(m,1H)7.80−7.96(m,1H)8.36−8.57(m,1H);C16H24BrN3O2 m/z 370 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A24
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体A8;5.4mmol)および[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量1.33g(55%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.78分);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2038。
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A9
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
中間体A5についての記載の手順に従って、tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.41mmol、実施例A24において得られた)から表題化合物を調製した。収量636mg(98%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=0.92分);C18H23N3O2S m/z 346 (M+H)+のLRESIMS。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A25
イソブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびイソブチルクロリドカーボネートから表題化合物を調製した。収量9mg(25%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.82分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.95(d,J=6.8Hz,6H)1.18−1.33(m,2H)1.81−2.02(m,4H)2.75−2.89(m,2H)3.12(s,3H)3.22−3.30(m,2H)3.88(d,J=6.5Hz,2H)4.17−4.31(m,2H)6.93(m,1H)7.64−7.70(m,2H)8.04−8.15(m,4H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2038。
イソブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A26
ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびベンジルクロリドカーボネートから表題化合物を調製した。収量2.6mg(7%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.86分);C26H29N3O4S m/z 480 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):479.1879,モノアイソトピック質量の実測値(Da):479.1881。
ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A27
エチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびエチルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量6.6mg(19%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.56分);C21H27N3O4S m/z 418 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):417.1722,モノアイソトピック質量の実測値(Da):417.1725。
エチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A28
N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびシクロヘキサンカルボニルクロリドから表題化合物を調製した。収量8.8mg(24%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.73分);C25H33N3O3S m/z 456 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):455.2243,モノアイソトピック質量の実測値(Da):455.2244。
N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A29
N−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A3についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびシクロヘキシル酢酸から表題化合物を調製した。収量11.5mg(30%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.83分);C26H35N3O3S m/z 470 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):469.2399,モノアイソトピック質量の実測値(Da):469.2397。
N−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A30
N−{[1−(3−シクロペンチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)および3−シクロペンチルプロパノイルクロリドから表題化合物を調製した。収量5.2mg(14%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.85分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.04−1.38(m,4H)1.46−1.71(m,6H)1.73−1.93(m,4H)1.97−2.11(m,2H)2.31−2.44(m,2H)2.53−2.69(m,1H)3.05−3.10(m,1H)3.12(s,3H)3.18−3.36(m,2H)3.91−4.00(m,1H)4.66−4.78(m,1H)6.93(m,1H)7.63−7.71(m,2H)8.04−8.16(m,4H);C26H35N3O3S m/z 470 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):469.2399,モノアイソトピック質量の実測値(Da):469.2399。
N−{[1−(3−シクロペンチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A31
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−({1−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A3についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)および(2,3,6−トリフルオロフェニル)酢酸から表題化合物を調製した。収量9.3mg(23%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.74分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.21−1.43(m,2H)1.82−1.95(m,1H)2.00−2.16(m,2H)2.63−2.75(m,1H)3.13(s,3H)3.18−3.38(m,3H)3.75−3.79(m,2H)4.03−4.13(m,1H)4.66−4.75(m,1H)6.80−6.90(m,1H)6.91−6.97(m,1H)7.03−7.14(m,1H)7.64−7.71(m,2H)8.04−8.14(m,4H);C26H26F3N3O3S m/z 518 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):517.1647,モノアイソトピック質量の実測値(Da):517.1646。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−({1−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A32
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−ペンタノイルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(0.065mmol;中間体A9の遊離塩基)およびペンタノイルクロリドから表題化合物を調製した。収量5mg(14%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.60分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.95 (t,J=7.3Hz,3H)1.17−1.32(m,2H)1.33−1.45(m,2H)1.56−1.69(m,2H)1.82−1.92(m,1H)1.96−2.11(m,2H)2.34−2.43(m,2H)2.56−2.68(m,1H)3.04−3.11(m,1H)3.13(s,3H)3.20−3.35(m,2H)3.91−3.99(m,1H)4.67−4.79(m,1H)6.93(m,1H)7.64−7.71(m,2H)8.05−8.14(m,4H);C23H31N3O3S m/z 430 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):429.2086,モノアイソトピック質量の実測値(Da):429.2088。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−ペンタノイルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2−アミン,トリフルオロアセテート
実施例A33
tert−ブチル4−[(メチル{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.112mmol;実施例A24において得られた)、アセトニトリル(1.5mL)、37%ホルマリン(25μL、27mg、0.560mmol)およびナトリウムシアノボロンヒドリド(11mg、0.179mmol)の混合物を、r.t.で15分間、撹拌した。次いで、酢酸(200μL)を添加し、そしてエバポレーションの前に、撹拌を48時間、継続した。残渣を、水(10mL)およびクロロホルムの間で分別(3×10mL)した。有機層を合わせ、エバポレートし、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中20%EtOAc)によって精製した。収量42mg(82%);分析用HPLC:純度97%(システムA、RT=1.89分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.13−1.33(m,2H)1.47(s,9H)1.62−1.78(m,3H)1.90−2.01(m,1H)2.61−2.77(m,2H)3.10(s,3H)3.13(s,3H)3.48−3.55(m,2H)4.06−4.20(m,1H)6.58(m,1H)7.67−7.76(m,3H)7.94−8.00(m,2H)8.45−8.49(m,1H);C24H33N3O4S m/z 460 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.2193。
tert−ブチル4−[(メチル{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A10
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン,トリフルオロアセテート
チオニルクロリド(0.949g、7.98mmol)を、DCM(10mL)中(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(1.00g、5.32mmol)の氷冷溶液に添加して、乳白色の混合物を生じさせた。添加が完了した後、氷浴を取り出し、そして混合物を1.5時間、室温で撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして低圧下で濃縮して、オイルとして5−ブロモ−2−(クロロメチル)ピリジン(1.11g)を得た。
5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン,トリフルオロアセテート
カリウムtert−ブトキシド(0.656g、5.86mmol)を、THF(10mL)中tert−ブチル4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(1.07g、5.32mmol)に添加し、そして混合物を5分間、撹拌した。混合物を、THF(10mL)中5−ブロモ−2−(クロロメチル)ピリジン(1.11g)に添加し、そして60℃で1晩、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして混合物をDCM中に採取し、そして塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、DCM中2→5%アセトンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー勾配によって精製して、粗tert−ブチル4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.44g)を生じさせた。
tert−ブチル4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.44g)、(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(0.018g、0.10mmol)、Pd(PPh3)4(0.034g、0.03mmol)、K2CO3(0.20g、1.48mmol)、1,4−ジオキサン(2.4mL)および水(0.6mL)の混合物を、マイクロ波照射(130℃)に20分間、暴露した。固体物質をろ過して除去し、そしてろ過物をエバポレートした。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、そしてHCl(g)を溶液中に5分間バブリングして、N−t−Boc保護基を取り出した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を得た。収量:120mg;分析用HPLC:純度75%(システムA)、純度80%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 2.02−2.12(m,4H)3.09(s,3H)3.15(m,2H)3.35(m,2H)3.86(m,1H)4.71(s,2H)7.56(m,1H)7.74−7.79(m,2H)7.94(m,1H)8.05(m,2H)8.79(m,1H);C18H22N2O3S m/z 347 (M+H)+のLRESIMS。
実施例A34
tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考文献の手順(Heuvel et al., J. Org. Chem. 2004, 69(2), 250-262)に従って5−ブロモピリジン−2−イル)メタノールから調製した5−ブロモ−2−(クロロメチル)ピリジン(100mg、0.48mmol)、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(97.5mg、0.48mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(65.2mg、0.58mmol)の乾燥THF(2mL)中混合物を、60℃で16時間、加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ過物を低圧下で濃縮した。ジオキサン(5mL)および水(1mL)中(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(106.5mg、0.53mmol)、K2CO3(80.3mg、0.58mmol)およびPd(PPh3)4(55.9mg、0.048mmol)を、90℃で16時間、加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ過物を低圧下で濃縮した。生成物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機相を回収し、そして溶媒を低圧下で取り出して、表題化合物を得た。収量:68mg(31%);分析用HPLC:純度96%、(システムA、RT=1.94分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 1.43(s,9H)1.51−1.69(m,2H)1.81−2.03(m,2H)3.14(s,3H)3.19(s,2H)3.60−3.87(m,3H)4.71(s,2H)7.67(m,1H)7.85−7.98(m,2H)7.99−8.10(m,2H)8.17(m,1H)8.80(m,1H);C23H30N2O5S m/z 447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1884。
tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A35
4−メトキシフェニル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
濃HCl(4.3μL、0.052mmol)を、DCM(2mL)中tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(63.0mg、0.14mmol;実施例A34において得られた)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.で16時間、撹拌し、その後、さらなる濃HCl(43μL、10当量、0.52mmol)を添加した。17時間後、反応混合物を、4本のバイアルに等量ずつ分配した。トリエチルアミン(50.7μL、0.36mmol)、4−メトキシフェニルクロリドカーボネート(5.4μL、0.036mmol)およびDCM(1mL)を、バイアルのうちの1つに添加した。この混合物を周囲温度で16時間、撹拌した。溶媒を低圧下で取り出し、そして生成物を分取用HLPC(システムE)によって精製して、表題化合物を得た。収量:1.4mg(8%);分析用HPLC:純度100%、(システムA、RT=2.49分);C26H28N2O6S m/z 497 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):496.1668,モノアイソトピック質量の実測値(Da):496.1672。
4−メトキシフェニル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A36
プロパ−2−イン−1−イル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
濃HCl HCl(4.3μL、0.052mmol)を、DCM(2mL)中tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(63.0mg、0.14mmol;実施例A34において得られた)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.で16時間、撹拌し、その後、さらなる濃HCl(43μL、10当量、0.52mmol)を添加した。17時間後、反応混合物を、4本のバイアルに等量ずつ分配した。トリエチルアミン(50.7μL、0.36mmol)、プロパ−2−イン−1−イルクロリドカーボネート(4.3mg、0.036mmol)およびDCM(1mL)を、バイアルのうちの1つに添加した。この混合物を周囲温度で16時間、撹拌した。溶媒を低圧下で取り出し、そして生成物を分取用HLPC(システムE)によって精製して、表題化合物を得た。収量0.6mg(4%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB、RTA=2.49分、RTB=2.29分);C22H24N2O5S m/z 429 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):428.1406,モノアイソトピック質量の実測値(Da):428.1405。
プロパ−2−イン−1−イル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A37
2−({[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含有するDMF(0.3mL)中ノルボルナン−2−カルボン酸(11mg、0.080mmol)、プロピルホスホン酸アンヒドリド(EtOAc中1.57M溶液、212μL、0.33mmol)の混合物を、10分間、撹拌した。5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン(23mg、0.066mmol;中間体A10)を添加し、そして混合物を1晩、r.t.で撹拌した。生成物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を生じさせた。収量:10mg(27%)、分析用HPLC:純度97%(システムA)、純度94%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.13−2.13(m,12H)2.25−2.46(m,2H)2.91−2.99(m,1H)3.11(s,3H)3.30−3.55(m,2H)3.80−4.10(m 2H)4.98(br s,2H)7.83(m,2H)7.99(m,1H)8.13(m,2H)8.44(m,1H)9.10(br s,1H);C26H32N2O4S m/z 469 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):468.2083,モノアイソトピック質量の実測値(Da):468.2080。
2−({[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
実施例A38
イソプロピル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
イソプロピルクロロホルメートのトルエン中1M溶液(80μL、0.080mmol)を、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含有するDMF(0.3mL)中5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン(23mg、0.066mmol;中間体A10)の溶液に添加した。混合物を20分間、r.t.で撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。生成物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を生じさせた。収量:7mg(20%);分析用HPLC:純度97%(システムA)、純度94%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24(d,J=6.4Hz,6H)1.37−1.45(m,1H)1.60−1.71(m,2H)1.91−2.00(m,2H)3.11(s,3H)3.17−3.26(m,2H)3.70−3.87(m,3H)4.88−4.97(m,2H)7.81(m,2H)7.92(m,1H)8.11(m,2H)8.31(m,1H)9.04(m,1H)。C22H28N2O5S m/z 433 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):432.1719,モノアイソトピック質量の実測値(Da):実測値432.1717。
イソプロピル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
中間体A11
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
チオニルクロリド(1.90g、15.95mmol)を、DCM(20mL)中(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(2.00g、10.64mmol)の氷冷溶液に添加して、乳白色の混合物を生じさせた。添加後、氷浴を取り出し、そして混合物を1.5時間、室温で撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥して、オイルとして(2.16g)5−ブロモ−2−(クロロメチル)ピリジンを生じさせた。この中間体をDMF(10mL)に溶解し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.41mL、31.38mmol)を添加し、続いて、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(2.30g、11.51mmol)を添加した。混合物を、70℃で3時間、撹拌し、EtOAcで希釈し、次いで、塩水を含有する水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、溶離液としてEtOAc/n−ペンタン/25%NH3水溶液(800:195:5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。収量:2.57g(65%);分析用HPLC:純度97%(システムA)、純度100%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24−1.36(m,2H)1.44(s,9H)1.70(s,2H)1.81−1.88(m,2H)2.64(m,1H)2.78(s,2H)3.89(s,2H)3.94−4.10(m,2H)7.23(m,1H)7.75(m,1H)8.59(m,1H);C16H24BrN3O2 m/z 371 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A12
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.50g、4.05mmol;中間体A11)、(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(0.89g、4.45mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g、0.20mmol)、K2CO3(1.39g、10.13mmol)、1,4−ジオキサン(40mL)および水(10mL)の混合物を、1晩、90℃で撹拌した。混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、オイルとして表題化合物を得た。収量2.35g。実施例A39の合成では、さらなる精製を伴わずにこの中間体を使用した。
tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A39
tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.257g、4.08mmol)を、MeOH(130mL)中tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.30g、2.92mmol;中間体A12)、ホルムアルデヒドの水中37wt.%溶液(0.526g、17.50mmol)およびMeOH中5M HCl(0.23mL、1.17mmol)の溶液に添加した。混合物を、1晩、r.t.で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液、水および塩水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥して、(1.30g)粗生成物を生じさせた。この物質の20mgを、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、(14mg)固体生成物を生じさせた。分析用HPLC:純度96%(システムA)、純度99%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.45(s,9H)1.46−1.87(m,5H)2.28(s,3H)2.57−2.74(m,2H)3.79(s,2H)4.16(br s,2H)7.56(m,1H)7.65−7.69(m,2H)7.73−7.77(m,2H)7.85(m,1H)8.75(m,1H);C24H33N3O4S m/z 460 (M+H)+のLRESIMS HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.2192。
tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A13
N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.28g、2.83mmol、実施例A39において得られた)をEtOAc(75mL)に溶解し、そしてHCl(g)を溶液中に3分間バブリングして、直ちに沈殿物を生じさせた。混合物を45分間、r.t.で撹拌し、そして溶媒をろ過によって回収した。固体をNaHCO3飽和水溶液で処置し、そして生成物をCHCl3で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ過物を濃縮して、表題化合物を生じさせた。収量:803mg(79%);分析用HPLC:純度90%(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.47−1.58(m,2H)1.65(m,3H)1.87(m,2H)2.30(s,3H)2.53−2.63(m,3H)3.09(s,3H)3.13−3.19(m,2H)3.81(s,2H)7.58(m,1H)7.76(m,2H)7.87(m,1H)8.04(m,2H)8.77(m,1H);C19H25N3O2S m/z 360 (M+H)+のLRESIMS。
N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
実施例A40
(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.3mL)中(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(7.0mg、0.062mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、DCM(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(11.2mg、0.062mmol)を添加した。混合物を1時間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(11.2mg、0.031mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を3日間、35℃で撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を得た。収量:11.7mg(75%)。分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.93−1.01(m,1H)1.27−1.32(m,2H)1.35−1.43(m,2H)1.53−1.83(m,4H)1.93−2.04(m,1H)2.18−2.24(m,1H)2.34−2.47(m,3H)2.66−2.76(m,2H)2.77(s,3H)3.10(s,3H)3.36−3.49(m,1H)4.24−4.41(m,2H)4.44(s,2H)4.85−4.93(m,1H)7.76−7.81(m,2H)8.06−8.11(m,3H)8.32−8.38(m,1H)8.81−8.86(m,1H);C27H35N3O4S m/z 498 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):497.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):497.2347。
(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A41
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
スミス・プロセス(Smith Process)バイアルにおけるアセトニトリル(0.3mL)中(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール(28.0mg、0.274mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、アセトニトリル(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(44.5mg、0.274mmol)を緩徐に添加した。混合物を20分間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(9.9mg、0.027mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を、マイクロ波照射によって、100℃で10分間、加熱した。混合物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を得た。収量:6.4mg(48%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.32(s,3H)1.74−1.86(m,2H)2.35−2.50(m,2H)2.66−2.91(m,2H)2.77(s,3H)3.10(s,3H)3.37−3.48(m,1H)4.15(s,2H)4.25−4.47(m,6H)4.52(d,J=6.0Hz,2H)7.78(m,2H)8.04(m,1H)8.08(m,2H)8.28(m,1H)8.82(m,1H);C25H33N3O5S m/z 488 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):487.2141,モノアイソトピック質量の実測値(Da):487.2137。
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A42
(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
スミス・プロセス(Smith Process)バイアルにおけるアセトニトリル(0.3mL)中(1−メチルシクロプロピル)メタノール(25.0mg、0.290mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、アセトニトリル(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(47.1mg、0.290mmol)を緩徐に添加した。混合物を30分間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10.4mg、0.029mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を、マイクロ波照射によって、100℃で10分間、加熱した。残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を得た。収量:9.2mg(67%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.32−0.38(m,2H)0.44−0.49(m,2H)1.11(s,3H)1.70−1.84(m,2H)2.34−2.47(m,2H)2.67−2.77(m,2H)2.77(s,3H)3.10(s,3H)3.36−3.46(m,1H)3.87(s,2H)4.30−4.39(m,2H)4.39(s,2H)7.76−7.79(m,2H)8.04(m,1H)8.06−8.10(m,2H)8.27−8.32(m,1H)8.82(m,1H);C25H33N3O4S m/z 472 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):471.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):471.2181。
(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体A14
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.119g、1.89mmol)を、MeOH(50mL)中tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.50g、1.35mmol;中間体A11)、ホルムアルデヒドの水中37wt.%溶液(0.243g、8.10mmol)およびMeOH中5M HCl(0.108mL、0.54mmol)の溶液に添加した。混合物をr.t.で0.5時間、撹拌した。NaHCO3飽和水溶液、水および塩水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量0.49g(94%)粗生成物。
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A43
tert−ブチル4−[{[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.03g、0.08mmol;中間体A14)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(0.013g、0.09mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)、K2CO3(0.027g、0.20mmol)、1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)の混合物を、マイクロ波照射によって、130℃で20分間、加熱した。固体物質をろ過して除去し、そして分取用HPLC(システムD)によって、ろ過物を精製に供した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を生じさせた。収量:14mg(43%);分析用HPLC:純度99%(システムA)、純度100%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.45(s,9H)1.46−1.56(m,2H)1.71−1.79(m,1H)1.79−1.88(m,2H)2.28(s,3H)2.57−2.74(m,2H)3.79(s,2H)4.16(m,2H)7.56(m,1H)7.65−7.69(m,2H)7.73−7.77(m,2H)7.85(m,1H)8.75(m,1H);C24H30N4O2 m/z 407 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):406.2369,モノアイソトピック質量の実測値(Da):406.2371。
tert−ブチル4−[{[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A44
イソブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
イソブチルクロロホルメート(13μL、0.10mmol)を、トリエチルアミン(35μL、0.25mmol)を含有するDMF(0.3mL)中N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(30mg、0.083mmol;中間体A13)の溶液に添加し、そして混合物を15分間、室温で撹拌した。粗混合物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。収量:36mg(76%);分析用HPLC:純度100%(システムA)、純度100%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.93(d,J=6.8Hz,6H)1.73(m,2H)1.88−1.98(m,1H)2.18−2.26(m,2H)2.73−2.83(m,2H)2.85(s,3H)3.11(s,3H)3.64−3.75(m,1H)3.87(d,J=6.5Hz,2H)4.37(m,1H)4.48(s,3H)7.74−7.80(m,3H)8.04(m,1H)8.08(m,2H)8.85(m,1H);C24H33N3O4S m/z 460 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.2194。
イソブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A45
シクロブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.3mL)中シクロブタノール(5.0mg、0.069mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、DCM(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(11.2mg、0.069mmol)を添加した。混合物を1時間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(12.5mg、0.035mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を3日間、35℃で撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:11mg(71%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.52−1.81(m,4H)1.98−2.10(m,2H)2.12−2.25(m,2H)2.27−2.38(m,2H)2.60 (br s,4H)2.67−2.84(m,3H)3.10(s,3H)4.07−4.21(m,1H)4.28 (br s,2H)4.91(quint,J=7.5Hz,1H)7.73−7.80(m,2H)7.90−8.02(m,2H)8.02−8.09(m,2H)8.80(s,1H);C24H31N3O4S m/z 458 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):457.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):457.2037。
シクロブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A46
1−シクロプロピルエチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.3mL)中1−シクロプロピルエタノール(6.0mg、0.070mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、DCM(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(11.3mg、0.070mmol)を添加した。混合物を2時間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10.0mg、0.028mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を3日間、35℃で撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:7.4mg(56%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.18−0.27(m,1H)0.34−0.42(m,1H)0.43−0.56(m,2H)0.91−1.01(m,1H)1.26−1.40(m,5H)1.69−1.82(m,2H)2.26−2.53(m,3H)2.66−2.76(m,2H)2.77(s,3H)3.35−3.47(m,1H)4.18−4.28(m,1H)4.29−4.40(m,2H)4.42(s,2H)7.75−7.81(m,2H)8.04−8.11(m,3H)8.35(m,1H)8.80−8.86(m,1H);C25H33N3O4S m/z 472 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):471.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):471.2192。
1−シクロプロピルエチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A47
イソプロピル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
トルエン中1Mのイソプロピルクロロホルメート(100μL、0.1mmol)を、トリエチルアミン(35μL、0.25mmol)を含有するDMF(0.3mL)中N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(30mg、0.083mmol;中間体A13)の溶液に添加し、そして混合物を15分間、室温で撹拌した。粗混合物を、分取用HPLC(システムD)による精製に供して、表題化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。収量:38mg(81%);分析用HPLC:純度100%(システムA)、純度100%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24(d,J=6.3Hz,6H)1.72(m,2H)2.20(m,2H)2.74−2.84(m,2H)2.85(s,3H)3.10(s,3H)3.68(m,1H)4.37(m,2H)4.49(s,2H)4.86−4.94(m,1H)7.74−7.79(m,3H)8.04(m,1H)8.06−8.09(m,2H)8.84(m,1H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2043。
イソプロピル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A48
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
スミス・プロセス(Smith Process)バイアルにおけるアセトニトリル(0.3mL)中3−メチルブタン−1,3−ジオール(28.0mg、0.269mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、アセトニトリル(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(43.6mg、0.269mmol)を緩徐に添加した。混合物を30分間、撹拌し、その後、N−メチル−N−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(9.7mg、0.027mmol;中間体A13)を添加し、そして反応物を、マイクロ波照射によって、100℃で10分間、加熱した。混合物を分取用HPLC(システムD)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:9.4mg(71%);分析用HPLC:純度100%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.25(s,6H)1.69−1.80(m,2H)1.83 (t,J=6.7Hz,2H)2.29−2.44(m,2H)2.64−2.86(m,5H)3.10(s,3H)3.29−3.47(m,1H)4.26(t,J=6.7Hz,2H)4.29−4.48(m,4H)7.75−7.79(m,2H)8.02(m,1H)8.05−8.09(m,2H)8.14−8.31(m,1H)8.81(m,1H);C25H35N3O5S m/z 490 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):489.2297,モノアイソトピック質量の実測値(Da):489.2291。
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B1
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(0.81g、5mmol)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10mmol)をDMF(10mL)と混合し、そして50℃まで1晩加熱した。混合物を低圧下で濃縮した。残渣に、DCMおよび10%Na2CO3水溶液を添加した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。EtOAcを伴うシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量:1.15g(71%);分析用HPLC:純度92%(システムAおよびB、RTA=1.53分、RTB=1.30分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.20−1.36(m,2H),1.44(s,9H),1.77−1.91(m,2H),2.64(m,1H),2.78(m,2H),3.81(s,2H),4.00 (br s,2H),7.29(d,1H),7.67(m,1H),8.32(s,1H);C16H24ClN3O2 m/z=270 (M+H−t−Bu)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B1
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(812mg、2.5mmol;中間体B1)、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(550mg、2.75mmol)、Pd(PPh3)4(145mg、0.125mmol)およびK2CO3(863mg、6.25mmol)をジオキサン(20mL)および水(5mL)と混合し、そして90℃まで1晩、加熱した。混合物をろ過し、そして低圧下で濃縮した。残渣をDCMで抽出し、そして有機相を5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、次いで、濃縮した。溶離液としてアンモニア飽和CHCl3/MeOH(97:3)を使用するシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量:765mg(69%);分析用HPLC:純度97%(システムAおよびB、RTA=1.60分、RTB=1.40分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.25−1.40(m,2H),1.40−1.48(s,9H),1.82−1.95(m,2H),2.65−2.87(m,3H),3.08(s,3H),3.91(s,2H),3.94−4.01(m,2H),7.72−7.78(m,1H),7.81−7.87(m,1H),7.98−8.06(m,2H),8.14−8.71(m,2H),8.67(s,1H);C23H31N3O4S m/z=446 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B2
tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考文献(J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862)において報告された類似の条件を使用して、還元的アミノ化反応を行った。tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(760mg、1.7mmol;実施例B1において得られた)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、そして37%ホルマリン(0.225mL、276mg、9.2mmol)およびNaBH(OAc)3(1.44g、6.8mmol)を添加した。混合物を室温で1晩、撹拌した。1M NaOHを添加し、そして混合物をDCMで抽出した。低圧下での濃縮により、表題化合物を得た。収量:776mg(99%);分析用HPLC:純度100%、(システムAおよびB、RTA=1.70分、RT=1.49分);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 1.30−1.44(m,11H),1.69−1.81(m,2H),2.12(s,3H),2.53−2.82(m,3H),3.25(s,3H),3.63(s,2H)3.92−4.05(m,2H),7.80−7.87(m,1H),7.98−8.08(m,3H),8.30−8.36(m,2H),8.62(m,1H);C24H33N3O4S m/z=460 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.2200。
tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B2
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(460mg、1.00mmol;実施例B2において得られた)をDCM(6mL)に溶解し、そしてTFA(1.5mL)を添加した。45分後、混合物をエバポレートした。残渣に2M NaOHを添加し、そして得られた混合物をCHCl3で抽出した。抽出物を低圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量355mg(99%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.31分、3分間の5〜60%MeCN)、純度100%(システムB、RT=1.17分、3分間の5〜60%MeCN);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 1.29−1.43(m,2H),1.64−1.74(m,2H),2.12(s,3H),2.33−2.43(m,2H),2.91−3.01(m,3H),3.25(s,3H),3.62(s,2H),7.79−7.87(m,1H),7.98−8.07(m,3H),8.29−8.36(m,2H),8.62(m,1H);C19H25N3O2S m/z=360 (M+H)+のLRESIMS。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
実施例B3
2−メトキシエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2および2−メトキシエチルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量26mg(65%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.28分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.66−1.82(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.71(s,3H),2.80(br s,2H),3.10(s,3H),3.38(s,3H),3.50−3.63(m,3H),4.25(m,2H),4.28−4.51(m,4H),7.91(m,1H),8.07(m,2H),8.13−8.22(m,3H),8.72(s,1H);C23H31N3O5S m/z 462 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):461.1984,モノアイソトピック質量の実測値(Da):461.1983。
2−メトキシエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B4
イソブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびイソブチルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量39mg(97%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.69分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.93(d,J=6.5Hz,6H),1.66−1.81(m,2H),1.93(m,1H),2.10−2.20(m,2H),2.72(s,3H),2.83(br s,2H),3.10(s,3H),3.60(m,1H),3.88(d,2H),4.24−4.54(m,5H),7.92(m,1H),8.08(m,2H),8.12−8.24(m,3H),8.79(m,1H);C24H33N3O4S m/z 460 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.2193。
イソブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B5
エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびエチルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量33mg(86%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.37分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.26(t,J=7.3Hz,3H),1.66−1.80(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.71(s,3H),2.80(m,2H),3.10(s,3H),3.56(m,1H),4.15 (q,J=7.0Hz,2H),4.25−4.50(m,4H),7.91(m,1H),8.07(m,2H),8.14−8.22(m,3H),8.72(m,1H);C22H29N3O4S m/z 432 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):431.1879,モノアイソトピック質量の実測値(Da):431.1879。
エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B6
イソプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびイソプロピルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量33mg(84%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.51分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.64−1.80(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.71(s,3H),2.77(m,2H),3.10(s,3H),3.55(m,1H),4.24−4.49(m,4H),4.91(m,1H),7.91(m,1H),8.07(m,2H),8.14−8.22(m,3H),8.72(m,1H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2036。
イソプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B7
ベンジル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法A(但し、分取用HPLCを伴わない)に従って、中間体B2およびベンジルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量33mg(81%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.78分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.43−1.64(m,2H),1.81(m,2H),2.21(s,3H),2.63(m,1H),2.78(m,2H),3.08(s,3H),3.64(s,2H),4.26 (br s,2H),5.12(s,2H),7.27−7.40(m,5H),7.71−7.83(m,2H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.63(m,1H);C27H31N3O4S m/z 494 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):493.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):493.2034。
ベンジル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B8
2,2−ジメチルプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびネオペンチルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量19mg(46%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.79分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 0.97(s,9H),1.74−1.89(m,2H),2.20(m,2H),2.80(s,3H),2.96−3.08(m,2H),3.17(s,3H),3.64(m,1H),3.80(s,2H),4.37(m,2H),8.05−8.16(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2343。
2,2−ジメチルプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B9
プロパ−2−イン−1−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B2(25mg、0.07mmol)をDCM(0.8mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.025mL、18mg、0.18mmol)を添加した。DCM(0.4mL)に溶解したプロパルギルクロロホルメート(0.01mL、0.1mmol)を溶液に添加した。混合物を、r.t.で1晩、撹拌した。さらに、プロパルギルクロロホルメート(0.01mL、0.1mmol)を添加し、そして3時間後、MeOH中2M NH3を添加し、そして混合物を低圧下で濃縮した。溶離液としてMeOH/CHCl3(2.5:97.5)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た:収量27mg(87%)。分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.37分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.44−1.63(m,2H),1.76−1.92(m,2H),2.21(s,3H),2.45(s,1H),2.63(m,1H),2.79 (br s,2H),3.07(s,3H),3.64(s,2H),4.23(br s,2H),4.68(s,2H),7.69−7.82(m,2H),8.01(m,2H),8.18(m,2H),8.62(m,1H);C23H27N3O4S m/z 442 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):441.1722,モノアイソトピック質量の実測値(Da):441.1723。
プロパ−2−イン−1−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B10
フェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
生成物をMeOH(1mL)から沈殿させ、ろ過によって回収した(分取用クロマトグラフィーを使用しなかった)ことを除いて、一般的方法Aに従って、中間体B2およびフェニルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量27mg(80%)。分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.65分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.59−1.73(m,2H),1.91(m,2H),2.26(s,3H),2.70(m,1H),2.78−3.05(m,2H),3.08(s,3H),3.68(s,2H),4.37(m,2H),7.06−7.14(m,2H),7.19(m,1H),7.30−7.39(m,2H),8.00−8.07(m,2H),8.03(m,2H),8.20(m,2H),8.66(m,1H);C26H29N3O4S m/z 480 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):479.1879,モノアイソトピック質量の実測値(Da):479.1880。
フェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B11
4−フルオロフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
(分取用HPLCの代わりに)溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製したことを除いて、一般的方法Aに従って、中間体B2および4−フルオロフェニルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量37mg(100%)。分析用HPLC:純度97%(システムA、RT=1.71分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.58−1.73(m,2H),1.91(m,2H),2.25(s,3H),2.70(m,1H),2.78−3.05(m,2H),3.08(s,3H),3.68(s,2H),4.34(m,2H),6.96−7.11(m,4H),7.19(m,1H),7.73−7.85(m,2H),8.03(m,2H),8.20(m,2H),8.66(m,1H);C26H28FN3O4S m/z 498 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):497.1785,モノアイソトピック質量の実測値(Da):497.1782。
4−フルオロフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B12
4−メトキシフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
(分取用HPLCの代わりに)溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製したことを除いて、一般的方法Aに従って、中間体B2および4−メトキシフェニルクロロホルメートから表題化合物を調製した。収量8mg(22%)。分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.66分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.58−1.73(m,2H),1.91(m,2H),2.25(s,3H),2.69(m,1H),2.76−3.04(m,2H),3.08(s,3H),3.68(s,2H),3.78(s,3H),4.35(m,2H),6.86(m,2H),7.01(m,2H),7.99−8.09(m,2H),8.03(m,2H),8.20(m,2H),8.65(m,1H);C27H31N3O5S m/z 510 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):509.1984,モノアイソトピック質量の実測値(Da):509.1984。
4−メトキシフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B13
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.4mL)中1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(7.1mg、0.074mmol)の溶液に、DCM/THF(1:1;0.8mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(14.4mg、0.089mmol)を5分間で添加した。混合物を、1晩、r.t.で撹拌した。DCM(0.4mL)中N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(20.5mg、0.057mmol;中間体B2)を添加し、そして反応混合物をr.t.で24時間、撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、表題化合物を得た。収量:5.9mg(22%);分析用HPLC:純度91%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.51−1.72(m,4H)1.82−2.01(m,2H)2.20−2.39(m,2H)2.81(br s,3H)3.08(s,3H)3.68−3.81(m,1H)4.15−4.40(m,2H)4.55 (app d,2H)4.67(app d,2H)5.03−5.21(m,1H)7.74−7.82(m,1H)7.81−7.90(m,1H)7.99−8.07(m,2H)8.15−8.24(m,2H)8.64(m,1H);C23H29F2N3O4S m/z 482 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):481.1847,モノアイソトピック質量の実測値(Da):481.1847。
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B14
(1R)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(21.9mg、0.135mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、DCM(0.4mL)中(1R)−1−フェニルエタノール(11.0mg、0.090mmol)を添加した。混合物を40分間、撹拌し、その後、DCM(0.4mL)中N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(16.2mg、0.045mmol;中間体B2)を添加し、そして反応物をr.t.で1晩、撹拌した。さらなるN−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(7mg、0.019mmol)を添加し、そして混合物を24時間、rtで撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:9.8mg(46%);分析用HPLC:純度99%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.53(d,J=6.6Hz,3H)1.55−1.86(m,2H)1.90−2.24(m,2H)2.23−2.64(m,4H)2.77(br s,3H)3.08(s,3H)3.84−4.05(m,1H)4.29−4.38(m,2H)5.79(q,J=6.6Hz,1H)7.25−7.38(m,6H)7.81−7.90(m,1H)7.99−8.07(m,2H)8.15−8.23(m,2H)8.66(s,1H);C28H33N3O4S m/z 508 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):507.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):507.2189。
(1R)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B15
(1S)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.4mL)中(1S)−1−フェニルエタノール(12.5mg、0.102mmol)の溶液に、r.t.、N2(g)下で、DCM(0.4mL)中1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(16.6mg、0.102mmol)を添加した。混合物を1.5時間、撹拌し、その後、DCM(0.4mL)中N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(18.4mg、0.051mmol;中間体B2)を添加し、そして反応物をr.t.で2日間、撹拌した。溶媒を取り出し、そして残渣を分取用HPLC(システムD)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た。収量:4.3mg(17%);分析用HPLC:純度96%(システムAおよびB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.54(d,J=6.6Hz,3H)1.66−1.81(m,2H)2.16−2.37(m,2H)2.46−2.57(m,2H)2.68(br s,3H)2.74−2.85(m,2H)3.09(s,3H)3.36−3.50(m,1H)4.36−4.47(m,2H)5.79(q,J=6.5Hz,1H)7.26−7.39(m,6H)7.96−8.03(m,1H)8.04−8.12(m,2H)8.17−8.27(m,2H)8.90−9.02(m,1H);C28H33N3O4S m/z 508 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):507.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):507.2197。
(1S)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B16
(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(0.3mL)中(2R)−(+)−エンド−ノルボルネオール(31mg、0.28mmol)の溶液に、CH3CN(0.4mL)中1,1’−カルボニル(1H−イミダゾール)(45mg、0.28mmol)を、段階的に室温で添加した。混合物を10分、撹拌した。固体のN−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10mg、0.028mmol;中間体B2)を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射によって、100℃で10分間、加熱した。粗混合物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:2mg(15%);分析用HPLC:純度90%(システムA)、純度90%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.95−1.03(m,1H)1.23−1.41(m,4H)1.49−1.60(m,9H)1.69−1.88(m,2H)1.94−2.05(m,1H)2.19−2.25(m,3H)2.48(m,1H)2.57−2.82(m,2H)3.08(s,3H)3.65(s,2H)4.91(m,1H)7.74−7.82(m,2H)8.00−8.07(m,2H)8.17−8.22(m,2H)8.64(m,1H);C27H35N3O4S m/z 498 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):497.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):497.2362。
(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B17
(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(0.3mL)中(1−メチル−シクロプロピル)−メタノール(23mg、0.28mmol)の溶液に、CH3CN(0.4mL)中1,1’−カルボニル(1H−イミダゾール)(45mg、0.28mmol)を、段階的に室温で添加した。混合物を10分、撹拌した。固体のN−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10mg、0.028mmol;中間体B2)を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射(100℃)に10分間、暴露した。粗原料(crude)を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:5mg(38%);分析用HPLC:純度90%(システムA)、純度90%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.31−0.37(m,2H)0.45−0.51(m,2H)1.13(s,3H)1.22−1.29(m,1H)1.49−1.61(m,3H)1.80−1.88(m,2H)2.23(s,2H)2.58−2.85(m,2H)3.08(s,3H)3.65(s,2H)3.87(s,2H)4.20−4.30(m,2H)7.72−7.82(m,2H)8.00−8.06(m,2H)8.17−8.22(m,2H)8.19(m,1H);C25H33N3O4S m/z 472 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):471.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):471.2210。
(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B18
シクロブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(0.3mL)中シクロブタノール(20mg、0.28mmol)の溶液に、CH3CN(0.4mL)中1,1’−カルボニル(1H−イミダゾール)(45mg、0.28mmol)を、段階的に室温で添加した。混合物を10分、撹拌した。固体のN−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10mg、0.028mmol;中間体B2)を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射(100℃)に10分間、暴露した。粗生成物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:2mg(15%);分析用HPLC:純度100%(システムA)、純度97%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.22−1.29(m,1H)1.50−1.63(m,4H)1.69−1.87(m,2H)1.99−2.09(m,2H)2.22(s,3H)2.33(m,2H)2.57−2.82(m,2H)3.08(s,3H)3.65(s,2H)4.20(m,2H)4.92(m,1H)7.73−7.82(m,2H)8.00−8.05(m,2H)8.17−8.22(m,2H)8.63(m,1H);C24H31N3O4S m/z 456 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):457.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):457.2048。
シクロブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B19
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(0.3mL)中3,4−(メチレンジオキシ)−ベンジルアルコール(43mg、0.28mmol)の溶液に、CH3CN(0.4mL)中1,1’−カルボニル(1H−イミダゾール)(45mg、0.28mmol)を、段階的に室温で添加した。混合物を10分、撹拌した。固体のN−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(10mg、0.028mmol;中間体B2)を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射(100℃)に10分間、暴露した。粗原料を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:12mg(90%);分析用HPLC:純度100%(システムA)、純度91%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.54−1.89(m,4H)2.21(s,3H)2.57−2.85(m,3H)3.08(s,3H)3.64(s,2H)4.13−4.33 (m.,2H)5.01(s,2H)5.95(s,2H)6.75−6.87(m,3H)7.72−7.81(m,2H)8.00−8.06(m,2H)8.16−8.21(m,2H)8.63(m,1H);C28H31N3O6S m/z 538 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):537.1934,モノアイソトピック質量の実測値(Da):537.1942。
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B20
tert−ブチル4−[(2−フルオロエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(1mL)中tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.20mmol;実施例B1において得られた)、1−フルオロ−2−ヨードエタン(52mg、0.3mmol)、(iPr)2EtN(0.052mL、0.30mmol)の混合物を、85℃まで、3日間、加熱した。混合物を低圧下で濃縮した。溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物を得た。収量10mg。分析用HPLC:純度93%、RT=1.72分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.39−1.52(m,11H);1.78(m,2H),2.55−2.75(m,3H),2.83(m,1H),2.89(m,1H),3.08(s,3H),3.79(s,2H),4.17(br s,2H),4.33(m,1H),4.45(m,1H),7.75(m,1H),7.83(m,1H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.65(m,1H);C25H34FN3O4S m/z 492 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):491.2254,モノアイソトピック質量の実測値(Da):491.2252。
tert−ブチル4−[(2−フルオロエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B21
tert−ブチル4−[(シクロプロピルメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.10mmol;実施例B1において得られた)をDCE(1mL)に溶解し、そしてシクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.015mL、0.2mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(42mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、3日間、r.t.で撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、DCMおよび1M NaOHの間で分別した。有機相をエバポレートした。溶離液としてMeOH/CHCl3(1.5:98.5)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量53mg(94%)。分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.83分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.02−0.07(m,2H),0.38−0.47(m,2H),0.78(m,1H),1.35−1.52(m,11H),1.76(m,2H),2.41(d,J=6.5Hz,2H),2.64(m,2H),2.82(m,1H),3.08(s,3H),3.75(s,2H),4.17(br s,2H),7.73(m,1H),7.82(m,1H),8.03(m,2H),8.22(m,2H),8.69(m,1H);C27H37N3O4S m/z 500 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):499.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):499.2506。
tert−ブチル4−[(シクロプロピルメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B22
tert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.10mmol;実施例B1において得られた)をDCE(1mL)に溶解し、そしてグリコールアルデヒド(12mg、0.2mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(42mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、r.t.で1晩、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、DCMおよび1M NaOHの間で分別した。有機相をエバポレートした。溶離液としてMeOH/CHCl3(1.5:98.5)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量49mg(100%)。分析用HPLC:純度96%(システムA、RT=1.62分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.44(s,9H),1.47−1.53(m,2H),1.74(m,2H),2.52−2.70(m,3H),2.73(m,2H),3.08(s,3H),3.52(m,2H),3.74(s,2H),4.19(br s,2H),7.73−7.79(m,2H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.63(m,1H);C25H35N3O5S m/z 490 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):489.2297,モノアイソトピック質量の実測値(Da):489.2291。
tert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B23
tert−ブチル4−[(シアノメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.10mmol;実施例B1において得られた)をCH3CN(0.5mL)および(iPr)2EtN(0.026mL、0.15mmol)に溶解した。ヨードアセトニトリル(25mg、0.15mmol)を添加した。r.t.で40分間後、溶液を85℃まで2時間、加熱した。混合物を低圧下で濃縮した。溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物(33mg、68%収量)を得た。分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=2.22分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.46(s,9H),1.89−2.04(m,2H),1.95(m,2H),2.79(m,3H),3.09(s,3H),3.49(s,2H),3.89(s,2H),4.18(br s,2H),7.78(s,2H),8.04(m,2H),8.20(m,2H),8.68(m,1H);C25H32N4O4S m/z 485 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):484.2144,モノアイソトピック質量の実測値(Da):484.2143。
tert−ブチル4−[(シアノメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B24
tert−ブチル4−[エチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.10mmol;実施例B1において得られた)をCH3CN(0.5mL)および(iPr)2EtN(0.026mL、0.15mmol)に溶解した。ヨードエタン(23mg、0.15mmol)を添加した。r.t.で40分間後、溶液を85℃まで2時間、加熱した。反応混合物を低圧下で濃縮した。溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物(39mg、82%収量)を得た。分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.71分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.02(t,J=7.1Hz,3H),1.39−1.52(m,11H),1.74(m,2H),2.53−2.73(m,5H),3.08(s,3H),3.68(s,2H),4.16(br s,2H),7.73(m,1H),7.80(m,1H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.67(s,1H);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2345。
tert−ブチル4−[エチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B25
tert−ブチル4−[シクロブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(223mg、0.50mmol;実施例B1において得られた)をTHF(0.83mL)および水(0.008mL)と混合した。HOAc(0.092mL)およびシクロブタノン(0.056mL、0.75mmol)を添加した。NaCNBH3(THF、0.75mmol中1M溶液の0.75mL)を添加し、そして混合物を60℃まで1晩、加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を1M HClで酸性化した。10%Na2CO3水溶液を添加し、そして生成物をEtOAcで抽出し、そして濃縮した。溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量153mg(61%)。分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.74分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.34−1.48(m,11H),1.49−1.70(m,溶媒のシグナルにより不鮮明),1.83(m,2H),1.93(m,2H),2.49−2.71(m,3H),3.08(s,3H),3.44(m,1H),3.68(s,2H),4.14(br s,2H),7.72(m,1H),7.82(m,1H),8.02(m,2H),8.19(m,2H),8.67(m,1H);C27H37N3O4S m/z 500 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):499.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):499.2505。
tert−ブチル4−[シクロブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B26
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート*
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(92mg、0.2mmol;実施例B1において得られた)をDCE(1mL)に溶解し、そして3,3,3−トリフルオロプロピオンアルデヒド(45mg、0.4mmol)、続いて、NaBH(OAc)3(84mg、0.4mmol)を添加した。混合物を、5時間、r.t.で撹拌した。さらに、アルデヒド(0.03mL)およびNaBH(OAc)3(42mg、0.2mmol)を添加し、そして混合物を1晩、撹拌した。DCM(10mL)および1M NaOH(2mL)を添加した。水相をもう一度DCMで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そしてエバポレートした。溶離液としてMeOH/CHCl3(1:99)を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量77mg(71%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.99分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.37−1.53(m,11H),1.76(m,2H),2.21(m,2H),2.62(m,3H),2.79(m,2H),3.08(s,3H),3.73(s,2H),4.19(br s,2H),7.72−7.81(m,2H),8.03(m,2H),8.20(m,2H),8.65(m,1H);C26H34F3N3O4S m/z 542 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):541.2222,モノアイソトピック質量の実測値(Da):541.2218。
*この化合物はまた、一般的方法Dに従っても調製し得る。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート*
*この化合物はまた、一般的方法Dに従っても調製し得る。
実施例B27
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
THF(0.5mL)中tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.07mmol;実施例B1において得られた)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル(47mg、0.20mmol)およびN,N−ジイソプロピルアミン(26mg、0.20mmol)の混合物を、マイクロ波照射(150℃)に1時間、暴露した。反応混合物を分取用HPLC(システムE)によって精製して、表題化合物を得た。収量:1mg(2.7%);分析用HPLC:純度100%(システムA)、純度100%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.78−0.90(m,1H)1.24(m,2H)1.34−1.42(m,1H)1.44(s,9H)1.75−1.84(m,2H)2.55−2.66(m,3H)3.08(s,3H)3.10−3.17(m,1H)3.93(s,2H)4.19(m,1H)7.75−7.86(m,1H)8.04(m,1H)8.18−8.22(m,1H);C25H32F3N3O4S m/z 528のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):527.2066,モノアイソトピック質量の実測値(Da):527.2066。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B28
tert−ブチル4−[イソブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCE(1mL)中tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.1mmol;実施例B1において得られた)の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド(14mg、0.19mmol)およびNaBH(OAc)3(42mg、0.2mmol)を添加した。r.t.での2日間の撹拌後、DCMおよび1M NaOHを添加した。有機相を分離し、そして乾燥(Na2SO4)した。エバポレーションにより表題化合物を得た。収量48mg(95%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.88分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.85(d,J=6.5Hz,6H),1.37−1.50(m,11H),1.58−1.78(m,3H),2.25(d,J=7.0Hz,2H),2.57(m,3H),3.08(s,3H),3.67(s,2H),4.16(br s,2H),7.70−7.81(m,2H),8.03(m,2H),8.20(m,2H),8.66(m,1H);C27H39N3O4S m/z 502 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):501.2661,モノアイソトピック質量の実測値(Da):501.2655。
tert−ブチル4−[イソブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B29
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
THF(0.5mL)中tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.1mmol;実施例B1において得られた)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン−2−カルボキシアルデヒド(40mg、50%水溶液、0.2mmol)およびHOAc(0.02mL)、次いで、THF中1M NaBH3CN(0.2mL、0.2mmol)を添加した。r.t.で1日後、NaBH3CN(0.2mmol)を添加し、そして混合物を1晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、1M HClで酸性化し、次いで、10%Na2CO3水溶液でアルカリ化した。アルカリ混合物をEtOAcで抽出した。溶離液としてMeOH/CHCl3(2:98)中2M NH3を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量30mg(56%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.72分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.37−1.60(m,12H),1.63−1.81(m,2H),1.87−1.98(m,1H),2.27−2.40(m,1H),2.41−2.67(m,5H),3.07(s,3H),3.41−3.49(m,1H),3.61−3.80(m,5H),4.16(br s,2H),7.70−7.81(m,2H),8.02(m,2H),8.19(m,2H),8.64(m,1H);C28H39N3O5S m/z 530 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):529.2610,モノアイソトピック質量の実測値(Da):529.2605。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B30
tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
EtOH(4.5mL)およびアセトン(2.45mL)中tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(336mg、0.75mmol;実施例B1において得られた)の撹拌溶液に、NaBH3CN(186mg、3.0mmol)およびHOAc(0.135mL)を添加した。反応混合物を、3日間、加熱還流した。混合物を濃縮し、そして1M HCl(5mL)で酸性化した。10%Na2CO3水溶液(5mL)を添加し、そして混合物をDCMで抽出(2×20mL)した。溶離液としてMeOH/CHCl3(2:98)中2M NH3を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、固体として表題化合物を得た。収量244mg(67%)。分析用HPLC:純度98%、RT=1.72分(システムA)、C26H37N3O4S m/z 488 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B3
N−イソプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、0.430mmol;実施例B30において得られた)をDCM(2mL)に溶解し、そしてTFA(0.5mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を低圧下で濃縮した。残渣を、DCM(80mL)および1M NaOH(8mL)の間で分別した。DCM相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、そしてエバポレートして、表題化合物を得た。収量136mg(81%);分析用HPLC:純度97%、RT=0.97分(システムA);C21H29N3O2S m/z 388 (M+H)+のLRESIMS。
N−イソプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
実施例B31
イソプロピル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
N−イソプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(79mg、0.20mmol;中間体B3)をDCM (2.5mL)に溶解し、そしてEt3N(0.075mL、0.54mmol)を添加した。イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1M溶液、0.4mL、0.4mmol)を添加した。反応混合物を1晩撹拌し、低圧下で濃縮し、そして分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量29mg(25%)。分析用HPLC:純度97%、RT=1.59分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.49(br s,6H),1.82(br s,2H),2.18(m,2H),3.17(s,3H),3.89(m,1H),3.93(m,1H),3.97(s,2H),4.29(m,2H),4.60(s,2H),8.05−8.15(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2351。
イソプロピル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B32
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.10mmol;実施例B1において得られた)をDCE(1mL)に溶解し、そしてプロピオンアルデヒド(0.015mL、0.2mmol)およびNaBH(OAc)3(42mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、r.t.で1晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、DCMおよび1M NaOHの間で分別した。有機相をエバポレートした。溶離液としてMeOH/CHCl3(1.5:98.5)中2M NH3を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量50mg(98%)。分析用HPLC:純度95%(システムA、RT=1.81分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.84 (t,J=7.2Hz,3H),0.88−0.99(m,2H),1.35−1.51(m,14H),1.73(m,2H),2.46(t,J=7.3Hz,2H),2.63(m,3H),3.08(s,3H),3.68(s,2H),4.16(br s,2H),7.70−7.82(m,2H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.66(m,1H);C26H37N3O4S m/z 488 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):487.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):487.2502。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B4
N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−N−プロピルピペリジン−4−アミン
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(199mg、408mmol;実施例B32において得られた)をDCM(2mL)に溶解し、そしてTFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を、DCM(80mL)および1M NaOH(8mL)の間で分別した。DCM相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、そしてエバポレートして、表題化合物を得た。収量138mg(87%)。分析用HPLC:純度92%、RT=1.01分(システムA);C21H29N3O2S m/z 388 (M+H)+のLRESIMS。
N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−N−プロピルピペリジン−4−アミン
実施例B33
イソプロピル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−N−プロピルピペリジン−4−アミン(80mg、0.206mmol;中間体B4)をDCM(2.5mL)およびEt3N(0.075mL、0.54mmol)に溶解した。イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1M溶液、0.4mL、0.4mmol)を添加した。混合物をr.t.で1晩撹拌し、低圧下で濃縮し、そして分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量54mg(46%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.64分(システムA)、1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.59−1.93(m,4H),2.14(m,2H),2.91(m,2H),3.17(s,3H),3.64(m,1H),3.97(s,2H),4.32(m,2H),4.40−4.74(m,2H),4.88(m,1H)溶媒のピークにより部分的に不鮮明),8.06−8.17(m,4H),8.35(m,2H),8.85(m,1H);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2352。
イソプロピル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B34
イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−N−プロピルピペリジン−4−アミン(73mg、0.188mmol;中間体B4)をDCM(2.5mL)およびEt3N(0.075mL、0.54mmol)に溶解した。DCM(0.46mL)に溶解したイソブチルクロロホルメート(0.04mL、0.3mmol)を添加した。反応混合物を1晩、r.t.で撹拌し、減圧下でエバポレートし、そして分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量55mg(46%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.79分(システムA);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 0.91−1.00(m,9H),1.59−2.00(m,5H),2.82−3.04(m,2H),3.17(s,3H),3.64(m,1H),3.88(m,2H),3.97(s,2H),4.30−4.39(m,2H),4.40−4.74(m,2H),8.05−8.17(m,4H),8.35(m,2H),8.85(m,1H);C26H37N3O4S m/z 488 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):487.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):487.2509。
イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
中間体B5
tert−ブチル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(1470mg、4.5mmol;中間体B1)をMeOH(18mL)およびHOAc(2.7mL、10当量)に溶解した。まず、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(3.66g、4.2mL、21mmol)を添加し、次いで、NaBH3CN(1.13g、18mmol)を添加した。反応混合物を、1晩、還流下に加熱した。混合物を低圧下で濃縮し、そして残渣を1M HClで酸性化した。10%Na2CO3水溶液を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。溶離液としてMeOH/CHCl3(2:98)を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、オイルとして表題化合物を得た。収量1.815g。分析用HPLC:純度98%、RT=1.64分(システムA)、HPLC100%、RT=2.90分(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 0.20−0.29(m,2H),0.40−0.49(m,2H),1.44(s,9H),1.47−1.61(m,3H),1.66−1.80(m,2H),1.92−2.01(m,1H),2.51−2.69(m,3H),3.76(s,2H),4.00−4.35(m,3H),7.22(1H),7.52−7.59(m,1H),8.25(m,1H);C19H28ClN3O2 m/z 366 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B6
N−シクロプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(392mg、0.807mmol;実施例B35において得られた)をDCM(3.3mL)およびTFA(0.825mL)に溶解し、そして反応混合物をr.t.で1時間、撹拌した。混合物を低圧下で濃縮し、そして残渣をDCM(120mL)および1M NaOH(12mL)の間で分別した。DCM相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。収量262mg(84%)。分析用HPLC:純度99%、RT=0.95分(システムA);C21H27N3O2S m/z 386 (M+H)+のLRESIMS。
N−シクロプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン
中間体B7
イソプロピル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.54g、4.2mmol;中間体B5)をDCM(18mL)に溶解し、そしてTFA(4.4mL、57mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で80分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。DCM(100mL)および1M NaOH(20mL)を粗混合物に添加した。水溶液をDCM(50mL)で抽出し、そして合わせたDCM層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして低圧下で濃縮して、オイルとして(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル−アミンを得た。この中間体(998mg、3.75mmol)をDCM(45mL)およびEt3N(1.38mL、1.0g、10mmol)に溶解した。イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1M溶液、7.5mL、7.5mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2日間撹拌し、次いで、低圧下で濃縮した。EtOAc(50mL)および10%Na2CO3水溶液(10mL)を添加し、そして有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして低圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量1.35g(91%)。分析用HPLC:純度97%、RT=1.49分(システムA);C18H26ClN3O2:m/z 352 (M+H)+のLRESIMS。
イソプロピル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B35
tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(223mg、0.50mmol;実施例B1において得られた)を、MeOH(2mL)およびHOAc(0.285mL、10当量)に溶解した。まず、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.50mL、2.5mmol)を添加し、次いで、NaBH3CN(126mg、2.0mmol)を添加した。混合物を、還流下で1晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を1M HClで酸性化した。10%Na2CO3水溶液を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。溶離液としてMeOH/CHCl3(3:97)中2M NH3を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量212mg(87%)。分析用HPLC:純度97%(システムA,RT=1.74分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.27−0.35(m,2H),0.43−0.51(m,2H),1.44(s,9H),1.50−1.64(m,2H),1.79(m,2H),2.02(m,1H),2.52−2.74(m,3H),3.08(s,3H),3.86(s,2H),4.16(br s,2H),7.72(s,2H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.61(m,1H);C26H35N3O4S m/z 486 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):485.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):485.2352。
tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B36
イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
N−シクロプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(75mg、0.195mmol;中間体B6)を、DCM(2.5mL)およびEt3N(0.075mL、0.54mmol)に溶解した。イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1M溶液、0.4mL、0.4mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1晩撹拌し、減圧下でエバポレートし、そして分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量60mg(66%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.58分(システムA);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.67−0.87(m,1H),0.90−1.02(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.82−1.97(m,2H),2.23−2.33(m,2H),2.82−2.98(m,3H),3.17(s,3H),3.62−3.71(m,1H),3.97(s,2H),4.29−4.39(m,2H),4.65(s,2H),4.83−4.93(m,1H,溶媒のピークにより部分的に不鮮明),8.05−8.14(m,4H),8.34(m,2H),8.85−8.87(m,1H);C25H33N3O4S m/z 472 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):471.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):471.2195。
イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B37
イソブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
N−シクロプロピル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(73mg、0.189mmol;中間体B6)を、DCM(2.5mL)およびEt3N(0.075mL、0.54mmol)に溶解した。DCM(0.46mL)に溶解したイソブチルクロロホルメート(0.04mL、0.3mmol)を添加した。混合物を、1晩r.t.で撹拌し、低圧下で濃縮し、そして分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量68mg(56%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.73分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.77(m,2H),0.96(d,J=6.8Hz,6H),1.83−2.00(m,3H),2.27(m,2H),2.83−3.04(m,3H),3.17(s.3H),3.67(m,1H),3.88(d,J=6.5Hz,2H),3.97(s,2H),4.36(m,2H),4.65(s,2H),8.06−8.16(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C26H35N3O4S m/z 486 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):485.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):485.2352。
イソブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B38
tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(73mg、0.20mmol;中間体B5)を、4−(メタンスルフィニル)ベンゼンボロン酸(44mg、0.24mmol)およびジオキサン(1.6mL)と混合した。まず、水(0.4mL)に溶解したK2CO3(69mg、0.5mmol)を添加し、次いで、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を添加した。混合物を、85℃で5時間、撹拌した。EtOHを添加し、そして混合物を低圧下で濃縮した。10%Na2CO3水溶液(0.8mL)およびDCM(8mL)を粗混合物に添加した。有機相をろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、分取用HPLC(システムE、勾配36〜65%MeCN)によって精製した。収量10mg。分析用HPLC:純度99%、RT=1.57分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.27−0.34(m,2H),0.46−0.53(m,2H),1.44(s,9H),1.50−1.64(m,2H),1.82−1.92(m,2H),2.06(m,1H),2.59−2.82(m,3H),2.84(s,3H),3.92(s,2H),4.13(m,2H),7.82(m,2H),7.87(m,2H),8.18(m,2H),8.57(m,1H);C26H35N3O3S m/z 470 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):469.2399,モノアイソトピック質量の実測値(Da):469.2408。
tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B39
tert−ブチル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
ジオキサン(1.6mL)中tert−ブチル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(73mg、0.20mmol;中間体B5)の撹拌溶液に、[4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(46mg、0.24mmol)、水(0.4mL)に溶解したK2CO3(69mg、0.5mmol)、およびPd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を添加した。混合物を、85℃で5時間、撹拌した。EtOHを添加し、そして混合物を低圧下で濃縮した。10%Na2CO3水溶液(0.8mL)およびDCM(8mL)を添加した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムE、勾配40〜70%MeCN)によって精製した。収量2mg。分析用HPLC:純度99%、RT=1.65分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.27−0.34(m,2H),0.46−0.53(m,2H),1.44(s,9H),1.50−1.64(m,2H),1.82−1.92(m,2H),2.07(m,1H),2.59−2.81(m,3H),3.04(s,3H),3.12(s,3H),3.91(s,2H),4.13(m,2H),7.54(m,2H),7.84(s,2H),8.04(m,2H),8.55(m,1H);C28H38N4O3 m/z 479 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):478.2944,モノアイソトピック質量の実測値(Da):478.2954。
tert−ブチル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B40
イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
イソプロピル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.1mmol;中間体B7)を80%ジオキサン水溶液(0.8mL)に溶解し、そして4−(メタンスルフィニル)ベンゼンボロン酸(22mg、0.12mmol)を含有するバイアルに添加した。NaHCO3(21mg、0.25mmol)およびPd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)を添加した。反応混合物を、85℃まで、1晩加熱した。混合物をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。分取用HPLC(システムD)による残渣の精製により、そのTFA塩として表題化合物を得た。収量11mg(19%)。分析用HPLC:純度91%、RT=1.44分(システムA);C25H33N3O3S m/z 456 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):455.2243,モノアイソトピック質量の実測値(Da):455.2246。
イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例B41
イソプロピル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
イソプロピル4−[[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.1mmol;中間体B7)を80%ジオキサン水溶液(0.8mL)に溶解し、そして[4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(23mg、0.12mmol)を含有するバイアルに添加した。NaHCO3(21mg、0.25mmol)およびPd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)を添加した。反応混合物を、85℃まで加熱し、そして1晩撹拌した。混合物を冷却し、次いで、ろ過した。ろ過物を低圧下で濃縮した。分取用HPLC(システムD)による残渣の精製により、そのTFA塩として表題化合物を得た。収量3.6mg(6%)。分析用HPLC:純度97%、RT=1.53分(システムA);C27H36N4O3 m/z 465 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):464.2787,モノアイソトピック質量の実測値(Da):464.2789。
イソプロピル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
中間体B8
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.135g、2.15mmol)を、MeOH(50mL)中tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.50g、1.53mmol;中間体B1)の溶液に添加した。ホルムアルデヒドの水中37wt.%溶液(0.274g、3.37mmol)およびMeOH中5M HCl(0.123mL、0.61mmol)を添加し、そして混合物を0.5時間、r.t.で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液および水を添加し、そして生成物をDCMで抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。収量0.49g(94%)。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B42
tert−ブチル4−[{[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)の溶媒混合物中tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.03g、0.09mmol;中間体B8)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(0.014g、0.10mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)およびK2CO3(0.030g、0.22mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波照射(130℃)に暴露した。固体物質をろ過して除去し、そしてろ過物を低圧下で濃縮し、そして分取用HPLC(システムD)によって、精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:16mg(44%);分析用HPLC:純度96%(システムAおよびB);C24H30N4O2 m/z 407 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):406.2369,モノアイソトピック質量の実測値(Da):406.2372。
tert−ブチル4−[{[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B43
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)の溶媒混合物中tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.03g、0.09mmol;中間体B8)、4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.018g、0.10mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)およびK2CO3(0.030g、0.22mmol)の混合物を、20分間、マイクロ波照射(130℃)に暴露した。固体物質をろ過して除去し、そしてろ過物を低圧下で濃縮し、そして分取用HPLC(システムD)によって、精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を得た。収量:17mg(42%);分析用HPLC:純度98%(システムA)、純度96%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.47−1.85(m,5H)2.21(s,3H)2.54−2.75(m,2H)3.00(s,3H)3.12(s,3H)3.62(s,2H)4.10−4.21(m,2H)7.51(m,2H)7.68−7.75(m,2H)8.01(m,2H)8.59(m,1H);C26H36N4O3 m/z 453 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):452.2787,モノアイソトピック質量の実測値(Da):452.2791。
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B44
tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(163mg、0.50mmol;中間体B1)および[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]ボロン酸(141mg、0.60mmol)をジオキサン(1.6mL)に溶解した。水(1mL)中K2CO3(173mg、1.25mmol)およびPd(PPh3)4(29mg、0.02mmol)を添加した。混合物を80℃で1晩、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣をDCM中に採取した。溶離液としてMeOH/CHCl3(5:95)中2M NH3を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体tert−ブチル4−[({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。収量162mg(67%)。
tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
この物質の部分(100mg、0.21mmol)を1,2−ジクロロエタン(1.5mL)に溶解し、そしてホルマリン(0.04mL)およびNaBH(OAc)3(141mg、0.66mmol)を添加した。混合物を、1晩、r.t.で撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして10%Na2CO3水溶液(2mL)を添加した。混合物をCHCl3で抽出(2×25mL)し、そして合わせた有機相を低圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC(システムE)によって精製して、表題化合物を得た。分析用HPLC:純度99%、RT=1.55分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.41−1.57(m,11H),1.83−1.93(m,2H),2.24(s,3H),2.61−2.85(m,3H),3.42−3.86(m,10H),4.10−4.19(m,2H),7.51−7.59(m,2H),7.85−7.92(m,2H),8.03−8.10(m,2H),8.58(m,1H);C28H38N4O4 m/z 495 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):494.2893,モノアイソトピック質量の実測値(Da):494.2908。
実施例B45
tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法Cによって、4−アミノカルボニルフェニルボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)からtert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。収量10mg、12%。一般的方法Dによって、tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度97%、RT=1.80分(システムA);C26H33F3N4O3 m/z 507 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):506.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):506.2500。
tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B46
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
分取用HPLCの代わりにフラッシュクロマトグラフィーを使用したことを除いて、一般的方法Cによって、[4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)からtert−ブチル4−{[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。収量45mg(51%)。一般的方法Dによって、tert−ブチル4−{[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度91%、RT=1.91分(システムA);C28H37F3N4O3 m/z 535 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B47
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法Cによって、4−アセトアミドメチルフェニルボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)から4−({6−[4−(アセチルアミノ−メチル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。収量47mg(54%)。一般的方法Dによって、4−({6−[4−(アセチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イルメチル}−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(41mg、0.093mmol)の還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度90%、RT=1.88分(システムA)、C28H37F3N4O3 m/z 535 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):534.2818,モノアイソトピック質量の実測値(Da):534.2811。
tert−ブチル4−[[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B48
tert−ブチル4−[[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法Cによって、3−アセトアミドメチルフェニルボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)から4−({6−[3−(アセチルアミノ−メチル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。収量32mg(36%)。一般的方法Dによって、4−({6−[3−(アセチルアミノ−メチル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22mg、0.05mmol)の還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度95%、RT=1.89分(システムA)、C28H37F3N4O3 m/z 535 (M+H)+のLRESIMS。HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):534.2818,モノアイソトピック質量の実測値(Da):534.2813。
tert−ブチル4−[[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B49
tert−ブチル4−[{[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法Cによって、N−[2−ヒドロキシエチル]ベンズアミド−3−ボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)からtert−ブチル4−({[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。収量24mg、26%。一般的方法Dによって、tert−ブチル4−({[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度92%、RT=1.79分(システムA);C28H37F3N4O4 m/z 551 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):550.2767,モノアイソトピック質量の実測値(Da):550.2765。
tert−ブチル4−[{[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B50
tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
一般的方法Cによって、3−アミノカルボニルフェニルボロン酸およびtert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B1)からtert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。収量26mg(12%)。一般的方法Dによって、tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの還元的アミノ化を行った。分析用HPLC:純度90%、RT=1.81分(システムA);C26H33F3N4O3 m/z 451 (M+H−t−Bu)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):506.2505,モノアイソトピック質量の実測値(Da):506.2499。
tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B51
1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2および2,2−ジメチル−プロピオニルクロリドから表題化合物を調製した。収量35mg(90%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.46分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28(s,9H),1.64−1.78(m,2H),2.20(m,2H),2.70(s,3H),2.82(m,2H),3.10(s,3H),3.63(m,1H),4.32(br s,2H),4.65(m,2H),7.91(m,1H),8.07(m,2H),8.13−8.23(m,3H),8.72(m,1H);C24H33N3O3S m/z 444 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):443.2243,モノアイソトピック質量の実測値(Da):443.2242。
1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
中間体B9
ベンジル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
メタノール(50mL)ならびに酢酸(15mL)中5−アミノメチル−2−クロロピリジン(1.08g、7.56mmol)、3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.87g、7.56mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.950g、15.12mmol)の懸濁液を、1晩、撹拌した。エバポレーション後、残渣を、分取用HPLC(システムE、勾配30〜60%MeCN)によって精製した。中間体B10の調製では、さらなる特徴付けを伴わずにこの中間体を使用した。収量502mg(18%)。
ベンジル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
中間体B10
ベンジル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
実施例A1についての記載の手順に従って、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸および中間体B9から表題化合物を調製した。中間体B11の調製では、この中間体を直接使用した。C27H31N3O4S m/z 494 (M+H)+のLRESIMS;
ベンジル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
中間体B11
3−メチル−N−({6−[4−メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(シス/トランス混合物)
ベンジル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B10)のシス−およびトランス−混合物を含有する粗混合物を、エタノール(15mL)および30%NaOH水溶液(10mL)の混合物中、90℃で1晩加熱し、次いで、低圧下で濃縮した。中間体B12の調製では、この中間体を直接使用した。
3−メチル−N−({6−[4−メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(シス/トランス混合物)
中間体B12
tert−ブチル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
粗3−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン(中間体B11)を含有する反応チューブに、メタノール(5mL)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.17g、5.37mmol)、2M NaOH(0.5mL)および4−ジメチルアミノピリジン(スパーテル先端部)を添加した。混合物を1晩撹拌後、濃縮し、次いで、分取用HPLC(システムE、勾配30〜60%MeCN)によって精製した。合わせた画分を低圧下で濃縮して、130mgの表題化合物を得た。実施例B52および実施例B53の調製では、この中間体を直接使用した。
tert−ブチル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(シス/トランス混合物)
実施例B52
tert−ブチル(3R*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A33についての記載の手順に従って、tert−ブチル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B12)から表題化合物を調製した。収量7mg(5%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.71分);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2360。
tert−ブチル(3R*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B53
tert−ブチル(3S*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A33についての記載の手順に従って、tert−ブチル3−メチル−4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体B12)から表題化合物を調製した。収量11mg(8%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.67分);C25H35N3O4S m/z 474 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):473.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):473.2343。
tert−ブチル(3S*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B52および実施例B53の相対立体化学を、NMR分析によって決定した。
実施例B54
1−[3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸から表題化合物を調製した。収量40mg(91%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.73分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 選択されたピーク:1.49−1.75(m,2H),2.15(m,2H),2.56−2.70(m,1H),2.75(s,3H),2.92(m,2H),3.08(m,1H),3.17(s,3H),3.66(m,1H),4.06−4.19(m,1H),4.72−4.83(m,1H),7.01(m,2H),7.25(m,1H),8.03−8.19(m,4H),8.29−8.38(m,2H),8.83(m,1H);C28H32FN3O3S m/z 510 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):509.2148,モノアイソトピック質量の実測値(Da):509.2152。
1−[3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B55
1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および4−イソプロポキシ−安息香酸から表題化合物を調製した。収量42mg(94%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.78分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 選択されたピーク:1.33(d,6H),1.90(m,2H),2.21(m,2H),2.82(s,3H),3.17(s,3H),3.74(m,1H),4.67(m,2H),6.88−7.04(m,2H),7.31−7.50(m,2H),8.01−8.20(m,4H),8.26−8.41(m,2H),8.85(m,1H);C29H35N3O4S m/z 522 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):521.2348,モノアイソトピック質量の実測値(Da):521.2368。
1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B56
1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および3,4−ジクロロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量35mg(77%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.84分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 選択されたピーク:2.82(s,3H),3.17(s,3H),3.67−3.81(m,1H),7.36−7.43(m,1H),7.62−7.70(m,2H),8.05−8.18(m,4H),8.30−8.38(m,2H),8.85(m,1H);C26H27Cl2N3O3S m/z 532 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):531.1150,モノアイソトピック質量の実測値(Da):531.1148。
1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B57
1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および4−(4−フルオロ−フェニル)−酪酸から表題化合物を調製した。収量41mg(91%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.85分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 選択されたピーク:1.65−1.96(m,4H),2.14−2.26(m,2H),2.39−2.48(m,2H),2.66(m,3H),2.79(s,3H),3.09−3.21(m,4H),3.68(m,1H),4.06−4.18(m,1H),4.73−4.83(m,1H),6.94−7.03(m,2H),7.16−7.25(m,2H),8.06−8.17(m,4H),8.30−8.38(m,2H),8.84(m,1H);C29H34FN3O3S m/z 524 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):523.2305,モノアイソトピック質量の実測値(Da):523.2304。
1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B58
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸から表題化合物を調製した。収量48mg(100%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.86分););1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 選択されたピーク:1.65−1.83(m,2H),2.20(m,2H),2.67−2.80(m,4H),3.14−3.25(m,4H),3.70(s,1H),3.94(s,2H),4.22−4.33(m,1H),4.75−4.83(m,1H),7.50−7.62(m,4H),8.05−8.17(m,4H),8.30−8.38(m,2H),8.83(m,1H);m/z C28H30F3N3O3S m/z 546 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):545.1960,モノアイソトピック質量の実測値(Da):545.1960。
N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B59
1−(シクロヘキシルアセチル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2およびシクロヘキシル−酢酸から表題化合物を調製した。収量14mg(33%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.78分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93−1.38(m,5H),1.61−1.91(m,8H),2.16−2.41(m,4H),2.68(m,1H),2.80(s,3H),3.17(s,3H),3.69(m,1H),4.17−4.27(m,1H),4.28−4.78(m,2H)4.74−4.83(m,1H),8.05−8.38(m,4H),8.30−8.38(m,2H),8.84(m,1H);C27H37N3O3S m/z 484 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):483.2556,モノアイソトピック質量の実測値(Da):483.2562。
1−(シクロヘキシルアセチル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B60
1−ベンゾイル−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および安息香酸から表題化合物を調製した。収量26mg(64%)。分析用HPLC:純度100%、RT=1.48(システムA);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 2.82(s,3H),3.17(s,3H),7.43−7.54(m,5H),8.08−8.18(m,4H),8.34(m,2H),8.85(s,1H);C26H29N3O3S m/z 464 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):463.1930,モノアイソトピック質量の実測値(Da):463.1933。
1−ベンゾイル−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B61
N−メチル−1−(3−メチルブタノイル)−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびイソバレリルクロリドから表題化合物を調製した。収量33mg(84%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.43分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96(m,6H),1.71(m,2H),2.01−2.33(m,5H),2.57(m,1H),2.70(s,3H),3.03−3.16(m,4H),3.62(m,1H),4.01−4.14(m,1H),4.33(br s,2H),4.93(m,1H),7.91(m,1H),8.06(m,2H),8.12−8.22(m,3H),8.72(m,1H);C24H33N3O3S m/z 444 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):443.2243,モノアイソトピック質量の実測値(Da):443.2243。
N−メチル−1−(3−メチルブタノイル)−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B62
1−(シクロヘキシルカルボニル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2およびシクロヘキサンカルボニルクロリドから表題化合物を調製した。収量37mg(90%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.61分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.16−1.85(m,13H),2.06−2.61(m,4H),2.70(s,3H),3.02−3.14(m,4H),3.62(m,1H),4.13(m,1H),4.33(br s,2H),4.91(m,1H),7.91(m,1H),8.07(m,2H),8.12−8.22(m,3H),8.71(m,1H);C26H35N3O3S m/z 470 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):469.2400,モノアイソトピック質量の実測値(Da):469.2396。
1−(シクロヘキシルカルボニル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B63
1−(3,3−ジメチルブタノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Aに従って、中間体B2および3,3−ジメチル−ブチリルクロリドから表題化合物を調製した。収量43mg(100%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.55分);C25H35N3O3S m/z 458 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):457.2400,モノアイソトピック質量の実測値(Da):457.2399。
1−(3,3−ジメチルブタノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B64
1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および2.4−ジクロロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量6.8mg(15%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.73分);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.73−2.01(m,2H),2.06−2.25(m,1H),2.33(m,1H),2.81(s,3H),2.95(m,1H),3.17(s,3H),3.20−3.28(m,溶媒のシグナルにより不鮮明)3.60(m,1H),3.72(m,1H),4.52(br s,2H),4.90(m,1H)7.34(d,0.5H),7.42−7.51(m,1.5H),7.62(m,1H),8.04−8.17(m,4H),8.34(m,2H),8.84(m,1H);C26H27Cl2N3O3S m/z 532 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):531.1150,モノアイソトピック質量の実測値(Da):531.1155。
1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B65
1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および2,4−ジフルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量41mg(95%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.53分;1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.74−2.01(m,2H),2.08−2.25(m,1H),2.27−2.40(m,1H),2.81(s,3H),2.91(m,1H),3.17(s,3H),3.75(m,2H),4.54(br s,2H),6.98−7.18(m,2H),7.50(m,1H),8.05−8.17(m,4H),8.33(m,2H),8.84(m,1H);C26H27F2N3O3S m/z 500 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):499.1741,モノアイソトピック質量の実測値(Da):499.1745。
1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B66
1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および2.5−ジフルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量10.7mg(25%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.54分);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.77−2.00(m,2H),2.10−2.25(m,1H),2.26−2.40(m,1H),2.82(s,3H),2.95(m,1H),3.17(s,3H),3.75(m,2H),4.54(br s,2H),7.17−7.39(m,4H),8.05−8.17(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C26H27F2N3O3S m/z 500 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):499.1741,モノアイソトピック質量の実測値(Da):499.1746。
1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B67
1−(2−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および2−フルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量32mg(77%);分析用HPLC:純度97%(システムA、RT=1.47分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.76−2.00(m,2H),2.10−2.25(m,1H),2.27−2.41(m,1H),2.82(s,3H),2.85(s,0.5H),2.95(m,1H),2.98(s,0.5H),3.17(s,3H),3.74(m,2H),4.54(br s,2H),4.84−4.97(m,溶媒のシグナルにより不鮮明),7.20−7.36(m,2H),7.44(br s,1H),7.49−7.63(m,1H),8.05−8.17(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C26H28FN3O3S m/z 482 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):481.1835,モノアイソトピック質量の実測値(Da):481.1842。
1−(2−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B68
1−(3−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および3−フルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量27mg(65%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.52分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.76−2.02(m,2H),2.03−2.43(m,2H),2.82(s,3H),2.96(m,1H),3.17(s,3H),3.18−3.28(m,溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明),3.74(m,1H),3.91(m,1H),3.97(s,1H),4.54(br s,2H),7.20−7.32(m,3H),7.50(m,1H),8.04−8.17(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C26H28FN3O3S m/z 482 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):481.1835,実測値、モノアイソトピック質量の実測値(Da):481.1837。
1−(3−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B69
1−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および4−フルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。収量:3.3mg(8%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.49分);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.82−2.00(m,2H),2.06−2.39(m,2H),2.82(s,3H),3.17(s,3H),3.74(m,1H),4.34−4.78(m,2H),7.14−7.28(m,2H),7.50(m,2H),8.03−8.19(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C26H28FN3O3S m/z 482 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):481.1835,モノアイソトピック質量の実測値(Da):481.1833。
1−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B70
1−(3−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および3−メトキシ安息香酸から表題化合物を調製した。収量:5.2mg(12%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.49分);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.82−2.00(m,2H),2.05−2.38(m,2H),2.82(s,3H),2.86−3.04(m,1H),3.11−3.27(m,溶媒のシグナルにより不鮮明),3.17(s,3H),3.74(m,1H),3.84(s,3H)3.90−4.08(m,1H)4.33−4.74(m,2H,溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明)7.14−7.28(m,2H),7.50(m,2H),8.03−8.19(m,4H),8.34(m,2H),8.85(m,1H);C27H31N3O4S m/z 494 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):493.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):493.2031。
1−(3−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
実施例B71
1−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
一般的方法Bに従って、中間体B2および3−クロロ−4−メトキシ安息香酸から表題化合物を調製した。収量:4.6mg(10%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.61分);1H NMR(400MHz,CD3OD)選択されたピーク:δppm 1.83−1.99(m,2H),2.11−2.31(m,2H),2.82(s,3H),3.17(s,3H),3.67−3.81(m,1H),3.94(s,3H),4.32−4.76(m,2H)7.16(m,1H),7.43(m,8.5Hz,1H),7.53(m,1H),8.06−8.17(m,4H),8.36(m,2H),8.85(m,1H);C27H30ClN3O4S m/z 528 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):527.1646,モノアイソトピック質量の実測値(Da):527.1643。
1−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン,トリフルオロアセテート
中間体B13
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
N−Boc−4−ホルミルピペリジン(0.42g、2.0mmol)をMeOH:HOAc(9:1;9mL)に溶解し、そして2−クロロ−5−アミノピリジン(0.26g、2.0mmol)を添加した。NaBH3CN(251mg、4.0mmol)を添加し、そして混合物をr.t.で35分間、撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして5%NaHCO3水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、そして低圧下で濃縮した。溶離液としてEtOAc/トルエン(2:3)を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量394mg(60%)。分析用HPLC:純度96%(システムA、RT=2.37分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09−1.25(m,2H),1.45(s,9H),1.65−1.79(m,3H),2.68(m,2H),3.00(d,J=6.3Hz,2H),4.13(s,2H),6.84(m,1H),7.07(m,1H),7.75(m,1H);C16H24ClN3O2 m/z 270 (M+H−t−Bu)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B72
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(325mg、1.0mmol;中間体B13)、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(220mg、1.1mmol)、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)、NaHCO3(210mg、2.5mmol)を、80%ジオキサン水溶液(5mL)と混合し、そして85℃まで1晩、加熱した。反応混合物を、DCMおよび5%NaHCO3水溶液の間で分別した。有機相を、5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。溶離液としてEtOAc/トルエン(2:3)、続いてMeOH/CHCl3(2:98)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量:28mg(6%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.87分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.13−1.28(m,2H),1.45(s,9H),1.78(m,3H),2.70(m,2H),3.06(s,3H),3.08−3.15(m,2H),4.16(br s,2H),6.95(m,1H),7.62(m,1H),7.98(m,2H),8.05−8.15(m,3H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2035。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B14
tert−ブチル4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.01g、10mmol)をTHF(30mL)に溶解した。NaH(60%、0.48g、12mmol)を添加し、そして混合物を0.5時間、撹拌した。2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.62g、10mmol)を添加した。混合物を室温で1晩、撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮し、そしてEtOAcおよび水を添加した。有機相を塩水で洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)した。溶媒のエバポレーションにより、3.72gの粗生成物(黄色のオイル)を得た。溶離液として25%EtOAcを伴うn−ヘプタンを伴うシリカゲル(40g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量:815mg(25%);分析用HPLC:純度97%(システムA、RT=2.46分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.45(s,9H),1.48−1.62(m,2H),1.81−1.94(m,2H),3.17(m,2H),3.60−3.78(m,3H),4.60(s,2H),7.44(m,1H),7.81(m,1H),8.33(m,1H);C16H23ClN2O3 m/z 271 (M+H−t−Bu)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート。
実施例B73
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(774mg、2.36mmol;中間体B14)、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(519mg、2.60mmol)、Pd(PPh3)4(136mg、0.118mmol)、K2CO3(814mg、5.9mmol)をジオキサン(20mL)および水(5mL)と混合し、そして1晩、90℃まで加熱した。混合物を、セライト(Celite)を介してろ過し、そして低圧下で濃縮した。EtOAc(50mL)を粗残渣に添加した。有機相を、5%NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。EtOAc/トルエン(1:1)を使用するシリカゲル(40g)上での粗生成物(1.42g)のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量:896mg(85%);分析用HPLC:純度93%(システムA、RT=2.16分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H),1.55−1.68(m,2H),1.84−1.95(m,2H),3.08(s,3H),3.09−3.18(m,2H),3.62(m,1H),3.72−3.84(m,2H),4.64(s,2H),7.79−7.91(m,2H),8.02−8.08(m,2H),8.19(m,2H),8.72(m,1H);C23H30N2O5S m/z 447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1870。
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B15
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(448mg、1.0mmol;実施例B73)をDCM(6mL)に溶解し、そしてTFA(1.5mL)を添加した。45分間、r.t.で撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をCHCl3(40mL)と混合し、そして10%Na2CO3水溶液(4mL)、続いて、2M NaOH(2mL)で洗浄した。溶媒のエバポレーションにより、白色固体として表題化合物を得た。収量:325mg(93%);分析用HPLC:純度96%(システムA、RT=1.10分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.58−1.72(m,2H),1.98−2.08(m,2H),2.76(m,2H),3.08(s,3H),3.12−3.22(m,2H),3.59(m,1H),4.63(s,2H),7.73−7.85(m,2H),8.03(m,2H),8.19(m,2H),8.68(m,1H);C18H22N2O3S m/z 347 (M+H)+のLRESIMS。
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン
実施例B74
tert−ブチル4−[(6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ジオキサン(0.4mL)および水(0.1mL)中tert−ブチル4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(10mg、0.03mmol)、4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(7mg、0.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2mg、0.001mmol)、K2CO3(10mg、0.08mmol)の混合物を、マイクロ波照射(130℃)に20分間、暴露した。粗混合物を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物を生じさせた。収量:8mg(60%);分析用HPLC:純度97%(システムA)、純度96%(システムB);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.54−1.67(m,2H)1.86(m,2H)3.06−3.16(m,2H)3.53−3.64(m,1H)3.72−3.83(m,5H)4.58(s,2H)7.48(m,2H)7.64−7.75(m,2H)7.95(m,1H)7.95(m,1H)8.60(m,1H);C24H31N3O5 m/z 442 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):441.2264,モノアイソトピック質量の実測値(Da):441.2258。
tert−ブチル4−[(6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B75
5−[({1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)メチル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン(24mg、0.07mmol;中間体B15)および4−(4−フルオロフェニル)ブタン酸(15mg、0.084mmol)を、DMF(0.7mL)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)に溶解した。TBTU(27mg、0.084mmol)を添加し、そして混合物を室温で4時間、撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮した。分取用HPLC(システムD)により、そのTFA塩として表題化合物を得た。収量27.5mg(63%)。分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=2.21分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72(m,2H),1.86−1.99(m,4H),2.33−2.44(m,2H),2,65(m,2H),3.11(s,3H),3.20−3.96(m,5H),4.74(m,2H),6.96(m,2H),7.12(m,2H),7.94(m,1H),8.01−8.17(m,4H),8.22(m,1H),8.99(m,1H);C28H31FN2O4S m/z 511 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):510.1989,モノアイソトピック質量の実測値(Da):510.1987。
5−[({1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)メチル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
実施例B76
5−({[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]ピリジン(24mg、0.07mmol;中間体B15)およびシクロヘキシル酢酸(12mg、0.084mmol)を、DMF(0.7mL)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol)に溶解した。TBTU(27mg、0.084mmol)を添加し、そして混合物を室温で4時間、撹拌した。混合物を低圧下で濃縮した。分取用HPLC(システムD)により、そのTFA塩として最終化合物を得た。収量35mg(85%)。分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=2.21分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.89−1.33(m,5H),1.58−1.81(m,8H),1.84−2.01(m,2H),2.31(d,2H),3.11(s,3H),3.30−3.55(m,2H),3.66−4.00(m,3H),4.72(m,2H),7.90(m,1H),8.03−8.17(m,5H),8.93(m,1H);C26H34N2O4S m/z 471 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):470.2239,モノアイソトピック質量の実測値(Da):470.2243。
5−({[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン,トリフルオロアセテート
中間体B16
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(1.95g、15mmol)、tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.23g、15mmol)、トリフェニルホスフィン(3.93g、15mmol)およびTHF(85mL)の懸濁液に、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(2.58g、15mmol)を添加した。混合物をr.t.で週末の間、撹拌し、次いで、ろ過し、そしてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(勾配:100%トルエン→10%EtOAc/トルエン)によって、残渣の精製を行った。収量2.3g(47%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=2.64分);C16H23ClN2O3 m/z 327 (M+H)+のLRESIMS。
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B77
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(325mg、1.0mmol;中間体B16)、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(220mg、1.1mmol)、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)、K2CO3(345mg、2.5mmol)をジオキサン(8mL)および水(2mL)と混合し、そして80℃まで1晩、加熱した。混合物をろ過し、そしてろ過物を低圧下で濃縮した。DCMおよび5%NaHCO3水溶液を残渣に添加し、そして有機相を分離し、そして乾燥した。溶離液としてMeOH/CHCl3(1:99)を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、画分(48mg、94%純度)を得、これを分取用HPLC(システムE)によってさらに精製し、表題化合物をもたらした。収量:11mg(2%);分析用HPLC:純度100%、RT=2.32分(システムA);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.30(m,2H),1.46(s,9H),1.84(m,2H),2.01(m,1H),2.76(m,2H),3.07(m,3H),3.91(d,J=6.5Hz,2H),4.17(br s,2H),7.29(m,1H),7.72(m,1H),8.00(m,2H),8.13(m,2H),8.40(m,1H);C23H30N2O5S m/z 447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1872。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B17
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン,トリフルオロアセテート
中間体A5についての記載の手順に従って、tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.560mmol)から表題化合物を調製した。収量250mg(97%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.20分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.49−1.63(m,2H)1.97−2.06(m,2H)2.06−2.19(m,1H)2.92−3.02(m,2H)3.07(s,3H)3.33−3.42(m,2H)3.98(d,J=6.0Hz,2H)7.51(m,1H)7.88(m,1H)7.92−7.98(m,2H)8.05−8.10(m,2H)8.32(m,1H);C18H22N2O3S m/z 347 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):346.1351,モノアイソトピック質量の実測値(Da):346.1346。
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ピリジン,トリフルオロアセテート
実施例B78
イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A2についての記載の手順に従って、中間体B17およびイソブチルクロリドカーボネートから表題化合物を調製した。収量3.1mg(16%);分析用HPLC:純度94%(システムA、RT=2.32分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97(d,J=6.78Hz,6H)1.30−1.43(m,2H)1.86−1.93(m,2H)1.93−2.01(m,1H)2.01−2.13(m,1H)2.78−2.93(m,2H)3.11(s,3H)3.90(d,J=6.5Hz,2H)3.94(d,J=6.3Hz,2H)4.17−4.37(m,2H)7.31(m,1H)7.76(m,1H)8.00−8.06(m,2H)8.13−8.19(m,2H)8.43(m,1H);C23H30N2O5S m/z 447 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):446.1875,モノアイソトピック質量の実測値(Da):446.1872。
イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B79
エチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A2についての記載の手順に従って、中間体B17およびエチルクロリドカーボネートから表題化合物を調製した。収量4.4mg(24%);分析用HPLC:純度92%(システムA、RT=2.04分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.29(t,J=7.0Hz,3H)1.32−1.42(m,2H)1.85−1.93(m,2H)1.99−2.13(m,1H)2.78−2.91(m,2H)3.11(s,3H)3.94(d,J=6.3Hz,2H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)4.21−4.34(m,2H)7.31(m,1H)7.74−7.78(m,1H)8.00−8.06(m,2H)8.13−8.19(m,2H)8.43(m,1H);C21H26N2O5S m/z 419 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):418.1562,モノアイソトピック質量の実測値(Da):418.1559。
エチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B80
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
(Verhart, C. G. J et al., New base-labile amino-protective groups for peptide synthesis; Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1988, 107(11), 621-6に記載の条件と類似の条件を使用して調製した)2−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]エタノール(27mg、0.1mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(34mg、0.15mmol)、酢酸カリウム(29mg、0.3mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(4mg、0.005mmol)およびDME(2mL)の懸濁液を90℃で1時間、加熱した。次いで、混合物に、炭酸水素ナトリウム(27mg、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.1mmol、中間体B16)および水(1mL)を添加した。混合物を90℃で1晩撹加熱し、濃縮し、そして分取用HPLC(システムE、勾配30〜60%MeCN)によって精製した。収量9mg(19%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=2.24分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27−1.41(m,2H)1.50(s,9H)1.83−1.91(m,2H)1.98−2.10(m,1H)2.73−2.86(m,2H)3.38−3.43(m,2H)3.94(d,J=6.3Hz,2H)4.02−4.07(m,2H)4.14−4.28(m,2H)7.31(m,1H)7.76(m,1H)8.02(m,2H)8.18(m,2H)8.43(m,1H);C24H32N2O6S m/z 477 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):476.1981,モノアイソトピック質量の実測値(Da):476.1976。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B81
4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸,アンモニエート
実施例B88についての記載の手順に従って、中間体B16(1.84mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸から表題化合物を調製した。収量:243mg(31%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=2.16分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.13−1.28(m,2H)1.31−1.40(m,9H)1.72−1.81(m,2H)1.88−2.02(m,1H)2.62−2.83(m,2H)3.88(d,J=6.3Hz,2H)4.04(d,J=13.3Hz,2H)7.37(m,1H)7.72(m,1H)7.76−7.82(m,2H)7.90−7.96(m,2H)8.18−8.21(m,1H);C23H28N2O5 m/z 413 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):412.1998,モノアイソトピック質量の実測値(Da):412.1998。
4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸,アンモニエート
実施例B82
tert−ブチル4−{[(6−{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.092mmol)および{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量6.2mg(14%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.59分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,J=7.4Hz,3H)1.26−1.40(m,2H)1.49(s,9H)1.64−1.75(m,2H)1.82−1.91(m,2H)1.96−2.10(m,1H)2.72−2.86(m,2H)3.45−3.53(m,2H)3.93(d,J=6.3Hz,2H)4.13−4.30(m,2H)6.76−6.87(m,1H)7.28(m,1H)7.72(m,1H)7.78−7.80(m,1H)7.80−7.84(m,1H)8.16−8.22(m,1H)8.40(m,1H);C26H34FN3O4 m/z 472 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):471.2533,モノアイソトピック質量の実測値(Da):471.2538。
tert−ブチル4−{[(6−{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B83
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量3.3mg(12%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.22分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.54−0.62(m,2H)0.78−0.86(m,2H)1.15−1.31(m,2H)1.37−1.43(m,9H)1.73−1.83(m,2H)1.87−2.00(m,1H)2.63−2.76(m,2H)2.81−2.91(m,1H)3.83(d,J=6.3Hz,2H)4.04−4.18(m,2H)7.16−7.22(m,1H)7.63(m,1H)7.74(m,2H)7.92(m,2H)8.31(m,1H);C26H33N3O4 m/z 452 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):451.2471,モノアイソトピック質量の実測値(Da):451.2497
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B84
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量3.9mg(15%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.20分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.21(t,J=7.3Hz,3H)1.21−1.30(m,2H)1.40(s,9H)1.74−1.82(m,2H)1.87−2.00(m,1H)2.63−2.76(m,2H)3.41−3.50(m,2H)3.83(d,J=6.27Hz,2H)4.04−4.20(m,2H)7.19(m,1H)7.63(m,1H)7.77(m,2H)7.93(m,2H)8.31(m,1H);C25H33N3O4 m/z 440 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):439.2471,モノアイソトピック質量の実測値(Da):439.2472。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B85
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量6.4mg(25%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.10分);C24H31N3O4 m/z 426 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):425.2315,モノアイソトピック質量の実測値(Da):425.2323。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B86
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ボロン酸から表題化合物を調製した。収量7mg(25%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.15分);C26H32N4O4 m/z 465 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):464.2424,モノアイソトピック質量の実測値(Da):464.2439。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B87
tert−ブチル4−[({6−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量1.3mg(5%);分析用HPLC:純度94%(システムA,RT=2.13分);C26H33N3O4 m/z 452 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):451.2471,モノアイソトピック質量の実測値(Da):451.2479
tert−ブチル4−[({6−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B88
tert−ブチル4−[({6−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.061mmol;中間体B16)を含有する反応チューブに、N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド(19.3mg、0.074mmol)、Pd(PPh3)4(7.0mg、0.0061mmol)、炭酸カリウム(21mg、0.15mmol)、1,4−ジオキサン(2.5mL)および水(1mL)を添加した。懸濁液を、ステムブロック(Stemblock)において、95℃で1晩、加熱した。反応混合物をろ過し、そして低圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用HPLC(システムE、勾配30〜60%MeCN)によって精製した。収量20mg(77%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.99分);1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.25−1.41(m,2H)1.49(s,9H)1.84−1.92(m,2H)1.99−2.13(m,1H)2.16(s,3H)2.77−2.93(m,2H)3.99(d,J=6.3Hz,2H)4.11−4.21(m,2H)7.47(m,1H)7.67(m,2H)7.77(m,1H)7.85(m,2H)8.28(m,1H);C24H31N3O4 m/z 426 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):425.2315,モノアイソトピック質量の実測値(Da):425.2312。
tert−ブチル4−[({6−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
メタノール(1.5mL)中4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸アンモニエート(20mg、0.047mmol;実施例B81において得られた)、(2−メトキシエチル)アミン(4.8μL、0.056mmol)、HOBT(13mg、0.094mmol)およびEDC(11mg、0.094mmol)、トリエチルアミン(25μL、0.19mmol)の溶液を、r.t.で週末の間撹拌した。さらなる(2−メトキシエチル)アミン(4.8μL、0.056mmol)、HOBT(13mg、0.094mmol)、EDC(11mg、0.094mmol)およびトリエチルアミン(25μL、0.19mmol)を添加した。反応混合物を、r.t.で1晩、撹拌した。混合物を低圧下で濃縮し、そして残渣を、分取用HPLC(システムD)によって精製した。収量6.3mg(24%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.07分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.25−1.40(m,2H)1.49(s,9H)1.82−1.91(m,2H)1.96−2.09(m,1H)2.72−2.85(m,2H)3.43(s,3H)3.58−3.64(m,2H)3.67−3.73(m,2H)3.92(d,J=6.3Hz,2H)4.12−4.28(m,2H)6.55−6.61(m,1H)7.25−7.31(m,1H)7.72(m,1H)7.86−7.92(m,2H)8.00−8.05(m,2H)8.41(m,1H);C26H35N3O5 m/z 470 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):469.2577,モノアイソトピック質量の実測値(Da):469.2588。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B90
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89についての記載の手順に従って、実施例B81(0.047mmol)および2−アミノエタノールから表題化合物を調製した。収量1.2mg(5%);分析用HPLC:純度94%(システムA、RT=1.90分);C25H33N3O5 m/z 456(M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):455.2420,モノアイソトピック質量の実測値(Da):455.2428。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B91
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89についての記載の手順に従って、実施例B81(0.047mmol)および1−アミノブタン−2−オールから表題化合物を調製した。収量1.3mg(5%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.04分);C27H37N3O5 m/z 484 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):483.2733,モノアイソトピック質量の実測値(Da):483.2737。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B92
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量8.1mg(30%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.96分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.24−1.39(m,2H)1.49(s,9H)1.82−1.90(m,2H)1.96−2.04(m,1H)2.06(s,3H)2.71−2.85(m,2H)3.91(d,J=6.3Hz,2H)4.12−4.27(m,2H)4.50(d,J=5.8Hz,2H)7.26(m,1H)7.38(m,2H)7.66(m,1H)7.91(m,2H)8.37(m,1H);C25H33N3O4 m/z 440 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):439.2471,モノアイソトピック質量の実測値(Da):439.2464。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B93
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89についての記載の手順に従って、実施例B81(0.047mmol)および1−メチルピペラジンから表題化合物を調製した。収量2.1mg(8%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.82分);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.14−1.32(m,2H)1.40(s,9H)1.72−1.83(m,2H)1.86−2.00(m,1H)2.21−2.51(m,7H)2.62−2.77(m,2H)3.35−3.52(m,2H)3.65−3.80(m,2H)3.83(d,J=6.3Hz,2H)4.03−4.19(m,2H)7.15−7.22(m,1H)7.39−7.45(m,2H)7.60(m,1H)7.86−7.92(m,2H)8.31(m,1H);C28H38N4O4 m/z 495 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):494.2893,モノアイソトピック質量の実測値(Da):494.2898。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B94
tert−ブチル4−({[6−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89についての記載の手順に従って、実施例B81(0.047mmol)およびモルホリン−2−イルメタノールから表題化合物を調製した。収量5mg(10%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.98分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.16−1.31(m,2H)1.40(s,9H)1.72−1.82(m,2H)1.87−1.99(m,1H)2.63−2.77(m,2H)2.82−3.26(m,2H)3.39−3.69(m,6H)3.83(d,J=6.3Hz,2H)4.04−4.19(m,2H)4.34−4.63(m,1H)7.17−7.22(m,1H)7.40−7.44(m,2H)7.58−7.62(m,1H)7.88−7.93(m,2H)8.31(m,1H);C28H37N3O6 m/z 512 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):511.2682,モノアイソトピック質量の実測値(Da):511.2700。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B95
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89についての記載の手順に従って、実施例B81(0.047mmol)およびグリシンアミドから表題化合物を調製した。収量2mg(8%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.86分);C25H32N4O5 m/z 469 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):468.2373,モノアイソトピック質量の実測値(Da):468.2393。
tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B96
4−{[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および4−{[4−(ジヒドロキシボリル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸から表題化合物を調製した。収量12mg(41%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.94分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 1.24−1.39(m,2H)1.49(s,9H)1.83−1.93(m,2H)1.99−2.13(m,1H)2.58−2.73(m,4H)2.76−2.93(m,2H)3.98(d,J=6.3Hz,2H)4.10−4.21(m,2H)7.46(m,1H)7.68(m,2H)7.76(m,1H)7.84(m,2H)8.27(m,1H);C26H33N3O6 m/z 484 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):483.2369,モノアイソトピック質量の実測値(Da):483.2364。
4−{[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸
実施例B97
tert−ブチル4−[({6−[4−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および[4−(シアノメチル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量2.5mg(10%);分析用HPLC:純度96%(システムA、RT=2.30分);C24H29N3O3 m/z 408 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):407.2209,モノアイソトピック質量の実測値(Da):407.2211。
tert−ブチル4−[({6−[4−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B98
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量5.6mg(21%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.17分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.18−1.31(m,2H)1.40(s,9H)1.51−1.54(m,1H)1.74−1.82(m,2H)1.89−1.99(m,1H)2.64−2.75(m,1H)2.69(s,3H)3.84(d,J=6.3Hz,2H)4.03−4.19(m,2H)7.18−7.22(m,1H)7.61−7.68(m,3H)8.02(m,2H)8.32(m,1H);C23H30N2O4S m/z 431 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):430.1926,モノアイソトピック質量の実測値(Da):430.1924。
tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B99
tert−ブチル4−{[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ボロン酸から表題化合物を調製した。収量8.5mg(32%);分析用HPLC:純度96%(システムA、RT=2.00分);C25H33N3O4 m/z 440 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):439.2471,モノアイソトピック質量の実測値(Da):439.2473。
tert−ブチル4−{[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B100
tert−ブチル4−[({6−[3−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.061mmol)および[3−(シアノメチル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量4.1mg(33%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.36分);C24H29N3O3 m/z 408 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):407.2209,モノアイソトピック質量の実測値(Da):407.2208。
tert−ブチル4−[({6−[3−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B101
tert−ブチル4−[({6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.092mmol)および[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量1.8mg(4%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=2.47分);C23H29FN2O5S m/z 465 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):464.1781,モノアイソトピック質量の実測値(Da):464.1774。
tert−ブチル4−[({6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B102
tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例A1についての記載の手順に従って、中間体B16(0.092mmol)および[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ボロン酸から表題化合物を調製した。収量0.9mg(2%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.27分);C23H28FN3O4 m/z 430 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):429.2064,モノアイソトピック質量の実測値(Da):429.2069。
tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B103
tert−ブチル4−[({6−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B80についての記載の手順に従って、中間体B16(0.10mmol)および1−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]アゼチジンから表題化合物を調製した。収量1.2mg(2%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=2.53分);C25H33N3O5S m/z 488 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):487.2141,モノアイソトピック質量の実測値(Da):487.2142。
tert−ブチル4−[({6−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B104
[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸
実施例B80についての記載の手順に従って、中間体B16(1.00mmol)および(4−ブロモフェニル)酢酸から表題化合物を調製した。収量201mg(47%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=2.01分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 1.25−1.39(m,2H)1.49(s,9H)1.84−1.93(m,2H)2.00−2.13(m,1H)2.77−2.93(m,2H)3.56(s,2H)3.99(d,J=6.3Hz,2H)4.11−4.21(m,2H)7.42(m,2H)7.47(m,1H)7.75−7.83(m,3H)8.27(m,1H);C24H30N2O5 m/z 427 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):426.2155,モノアイソトピック質量の実測値(Da):426.2142。
[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸
実施例B105
tert−ブチル 4−{[(6−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89について記載の条件と類似の条件を使用して、ピペリジン−4−オールおよび[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸(実施例B104;0.070mmol)から表題化合物を調製した。収量2.1mg(6%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.92分);C29H39N3O5 m/z 510 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):509.2890,モノアイソトピック質量の実測値(Da):509.2892。
tert−ブチル 4−{[(6−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B106
tert−ブチル4−({[6−(4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89について記載の条件と類似の条件を使用して、モルホリン−2−イルメタノールおよび[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸(実施例B104;0.070mmol)から表題化合物を調製した。収量1.8mg(5%);分析用HPLC:純度98%(システムA、RT=1.90分);C29H39N3O6 m/z 526 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):525.2839,モノアイソトピック質量の実測値(Da):525.2850。
tert−ブチル4−({[6−(4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B107
tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例B89について記載の条件と類似の条件を使用して、アゼチジン−3−オール塩酸塩および[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸(実施例B104;0.070mmol)から表題化合物を調製した。収量0.6mg(2%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.88分);C27H35N3O5 m/z 482 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):481.2577,モノアイソトピック質量の実測値(Da):481.2571。
tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体B18
2−(4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)ピリミジン。
THF(7mL)中2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(194mg、1.5mmol)、[1−(2−ピリミジニル)−4−ピペリジニル]メタノール(290mg、1.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(393mg、1.5mmol)の撹拌懸濁液に、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(258mg、1.5mmol)を添加した。72時間後、反応混合物をろ過し、そして低圧下で濃縮した。残渣を、分取用HPLC(システムE)によって精製した。収量:12mg(3%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.42分);LRESIMS C15H17ClN4O m/z=305 (M+H)+。
2−(4−{[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)ピリミジン。
実施例B108
2−{4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン
2−(4−{[6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル)ピリミジン(7mg、0.023mmol)を含有する反応チューブに、(4−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(5mg、0.025mmol)、Pd(PPh3)4(触媒量)、炭酸カリウム(8mg、0.058mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.5mL)を添加した。反応混合物を、ステムブロック(Stemblock)において95℃で3時間、加熱した。反応混合物を低圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、分取用HPLC(システムE)によって精製した。収量:1.5mg(15%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.70分);LRESIMS C22H24N4O3S m/z=425 (M+H)+;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):424.1569,モノアイソトピック質量の実測値(Da):424.1552。
2−{4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン
実施例C1
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
THF/MeOH(100mL;1:1)およびトリエチルアミン(8mL)中(6−クロロ−ピリジン−3−イル)酢酸(2.0g、11.66mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.17g、11.66mmol)、HOBT(3.15g、23.31mmol)およびEDC(4.47g、23.31mmol)の混合物を、r.t.で1晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、1M HCl(75mL)およびクロロホルム(100mL)の間で分別した。層を分離し、そして水相をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、3.81gの灰白色の固体を得た。次いで、得られた中間体(tert−ブチル4−[(6−クロロピリジン−3−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;2.0g、5.89mmol)の部分を、1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(1.24g、6.18mmol)、Pd(PPh3)4(340mg、0.295mmol)、炭酸カリウム(2.03g、14.7mmol)と共に、3時間、95℃で加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、水(100mL)およびクロロホルム(100mL)の間で分別した。層を分離し、そして水相をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中勾配100%DCM→50%EtOAc)によって精製した。収量1.71g(61%);分析用HPLC:純度99%(システムA、RT=1.83分);C23H29N3O5S m/z 460 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):459.1828,モノアイソトピック質量の実測値(Da):459.1831。
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例C2
tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(400mg、0.87mmol;実施例C1)およびTHF(5mL)を含有する反応チューブに、ボラン−メチルスルフィド錯体(THF中2M溶液の1mL、2mmol)を添加した。次いで、混合物を、70℃で1.5時間、撹拌した。エバポレーション時、メタノール(10mL)を残渣に添加し、そして加熱を45分間、80℃で継続した。混合物を低圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、分取用HPLC(システムE、勾配30〜70%MeCN)によって精製した。収量314mg(81%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.55分);1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 1.40(s,9H)2.37−2.47(m,4H)2.54−2.63(m,2H)2.76−2.84(m,2H)3.02(s,3H)3.36−3.45(m,4H)7.57−7.63(m,1H)7.64−7.69(m,1H)7.94−7.99(m,2H)8.09−8.14(m,2H)8.51−8.54(m,1H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2033。
tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
中間体C1
1−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン,ビス(トリフルオロアセテート)
中間体A5についての記載の手順に従って、tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例C2において得られた)から表題化合物を調製した。中間体C1は、実施例C3および実施例C4の合成においてさらなる精製を伴わずに使用した。
1−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン,ビス(トリフルオロアセテート)
実施例C3
1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート
実施例A3についての記載の手順に従って、中間体C1(0.063mmol)および4−イソプロポキシ安息香酸から表題化合物を調製した。収量4.2mg(11%);分析用HPLC:純度97%(システムA、RT=1.67分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 1.35(d,J=6.3Hz,6H)3.19(s,3H)3.21−3.28(m,4H)3.34−3.43(m,4H)3.48−3.58(m,4H)4.67−4.75(m,1H)7.00−7.05(m,2H)7.46−7.51(m,2H)7.95−7.99(m,1H)8.02−8.06(m,1H)8.08−8.12(m,2H)8.25−8.29(m,2H)8.69−8.71(m,1H);C28H33N3O4S m/z 508 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):507.2192,モノアイソトピック質量の実測値(Da):507.2195。
1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート
実施例C4
イソブチル 4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
実施例A2についての記載の手順に従って、中間体C1(0.063mmol)およびイソブチルクロリドカーボネートから表題化合物を調製した。収量16.6mg(47%);分析用HPLC:純度100%(システムA、RT=1.57分);1H NMR(400MHz,CD3OD) δppm 0.98(d,J=6.8Hz,6H)1.92−2.04(m,1H)3.20(s,3H)3.24−3.31(m,4H)3.37−3.49(m,4H)3.50−3.58(m,4H)3.94(d,J=6.53Hz,2H)8.06−8.14(m,4H)8.22−8.27(m,2H)8.72−8.75(m,1H);C23H31N3O4S m/z 446 (M+H)+のLRESIMS;HRESIMS,モノアイソトピック質量の計算値(Da):445.2035,モノアイソトピック質量の実測値(Da):445.2037。
イソブチル 4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート,トリフルオロアセテート
生物学的試験
ヒトGPR119活性アッセイ
ヒトGPR119受容体を発現するHEK293細胞におけるサイクリックAMP(cAMP)のヒトGPR119受容体仲介刺激を測定することによって、ヒトGPR119受容体に対するアゴニストを特徴付けた。
ヒトGPR119活性アッセイ
ヒトGPR119受容体を発現するHEK293細胞におけるサイクリックAMP(cAMP)のヒトGPR119受容体仲介刺激を測定することによって、ヒトGPR119受容体に対するアゴニストを特徴付けた。
簡単に説明すると、HTRF技術(均一時間分解蛍光、シスバイオ(Cisbio)カタログ番号62AM2PEC)に基づくcAMPキットを使用して、cAMP含有量を決定した。ヒトGPR119受容体を安定的に発現するHEK293細胞(HEK293−hGPR119細胞)を、10%仔ウシ血清(ハイクローン(Hyclone)番号SH30072.03)、および500μg/mLハイグロマイシンB(ロッシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)843555)を補充したDMEM(ギブコ(Gibco)番号31966−021)中で培養した。80%のコンフルエンシー(confluency)で、トリプシンを使用して細胞を脱離させ、そして凍結用培地(DMEM(ギブコ(Gibco)番号31966−021)、20%BCS(ハイクローン(Hyclone)番号SH30072.03)、10%DMSO(シグマ(Sigma)番号D2650)に5×106細胞/mLの密度でアリコートし、そして−135℃で貯蔵した。実験日に、HEK293−hGPR119細胞を融解し、そしてアッセイ緩衝液(1×HBSS(ギブコ(Gibco)カタログ番号14025−049)、20mM Hepes(ギブコ(Gibco)カタログ番号15630−056)、0.1%BSA、pH7.4)において0.4×106細胞/mLに希釈し、そして試験物質と共に20分間、室温でインキュベートした。溶解緩衝液に希釈したHTRF試薬の添加後、96−または384−ウェルプレートを、1時間、インキュベートし、続いて、665nm/620nmで蛍光比を測定した。試験物質を、化合物用緩衝液(1×HBSS(ギブコ(Gibco)カタログ番号14025−049)、20mM Hepes(ギブコ(Gibco)カタログ番号15630−056)、0.1%BSA、2mM IBMX(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)カタログ番号I7018、pH7.4)に希釈した。アゴニストの有効性を、cAMPのhGPR119誘発性増加の50%活性化を引き起こす濃度、EC50を決定することによって、定量した。
本発明の化合物は、細胞内cAMPレベルの濃度依存的増加を示し、そして一般的に、<5μMのEC50値を有した。本発明の代表的な化合物について得られたEC50値を、表Aに示す。
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するGPR119モジュレーターの効果
インビトロ実験
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するGPR119モジュレーターの効果は、ウィスター(Wistar)ラットおよび糖尿病ラットモデル、例えば、GKラットから単離された膵島において決定される。簡単に説明すると、標準的なプロトコルに従い、コラゲナーゼによる消化によってラットから膵島を単離する。膵島を、11.1mMグルコースおよび10%(vol/vol)ウシ胎児血清を補充したRPMI−1640培地中で、24時間、培養する。実験日に、3つの膵島のバッチを、KRB(クレプス−リンガー(Krebs−Ringer)重炭酸塩)緩衝液および3.3mMグルコースにおいて、30分間、37℃でプレインキュベートする。その後、膵島を伴うバッチを、16.7mMグルコース、およびビヒクルまたは試験化合物を補充したKRB緩衝液において、60分間、37℃でインキュベートする。ウサギ抗ブタインスリン抗体によるラジオイムノアッセイを使用するインスリンの測定のために、培地のアリコートを凍結する。
インビトロ実験
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するGPR119モジュレーターの効果は、ウィスター(Wistar)ラットおよび糖尿病ラットモデル、例えば、GKラットから単離された膵島において決定される。簡単に説明すると、標準的なプロトコルに従い、コラゲナーゼによる消化によってラットから膵島を単離する。膵島を、11.1mMグルコースおよび10%(vol/vol)ウシ胎児血清を補充したRPMI−1640培地中で、24時間、培養する。実験日に、3つの膵島のバッチを、KRB(クレプス−リンガー(Krebs−Ringer)重炭酸塩)緩衝液および3.3mMグルコースにおいて、30分間、37℃でプレインキュベートする。その後、膵島を伴うバッチを、16.7mMグルコース、およびビヒクルまたは試験化合物を補充したKRB緩衝液において、60分間、37℃でインキュベートする。ウサギ抗ブタインスリン抗体によるラジオイムノアッセイを使用するインスリンの測定のために、培地のアリコートを凍結する。
インビボ実験
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するGPR119モジュレーターの効果は、経口ブドウ糖負荷試験を経験している糖尿病マウスモデル(例えば、Lepob/obまたは食餌誘導性肥満(DIO)マウス)において決定される。簡単に説明すると、1晩絶食させたマウスに、所望される用量のビヒクルかまたは試験化合物のいずれかを、強制経口投与する。試験化合物の薬物動態に基づいて、グルコースのボーラス用量を、試験化合物の30分〜2時間後に、強制経口投与によって送達する。尾切開部からの血液回収を使用して、2時間の間、所望される時点において、血漿グルコースおよびインスリンレベルを決定する。グルコメーター(Glucometer)を使用して、血漿グルコースを決定し、そしてヘパリン化チューブにおける血液回収および遠心分離後にインスリンELISAを使用して、血漿インスリンを決定する。
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するGPR119モジュレーターの効果は、経口ブドウ糖負荷試験を経験している糖尿病マウスモデル(例えば、Lepob/obまたは食餌誘導性肥満(DIO)マウス)において決定される。簡単に説明すると、1晩絶食させたマウスに、所望される用量のビヒクルかまたは試験化合物のいずれかを、強制経口投与する。試験化合物の薬物動態に基づいて、グルコースのボーラス用量を、試験化合物の30分〜2時間後に、強制経口投与によって送達する。尾切開部からの血液回収を使用して、2時間の間、所望される時点において、血漿グルコースおよびインスリンレベルを決定する。グルコメーター(Glucometer)を使用して、血漿グルコースを決定し、そしてヘパリン化チューブにおける血液回収および遠心分離後にインスリンELISAを使用して、血漿インスリンを決定する。
GLP−1分泌および体重に対するGPR119モジュレーターの効果
インビボ実験
体重に対するGPR119モジュレーターの効果は、糖尿病および肥満マウスモデル、例えば、Lepob/obまたは食餌誘導性肥満(DIO)マウスにおいて決定される。強制経口投与によるビヒクルまたは試験化合物の中期(subchronic)処置中に、食物摂取および体重増加を測定する。実験終了時に、大静脈血液を回収し、そして例えば、HbA1c、GLP−1、インスリン、ALAT、ASATを測定する。
インビボ実験
体重に対するGPR119モジュレーターの効果は、糖尿病および肥満マウスモデル、例えば、Lepob/obまたは食餌誘導性肥満(DIO)マウスにおいて決定される。強制経口投与によるビヒクルまたは試験化合物の中期(subchronic)処置中に、食物摂取および体重増加を測定する。実験終了時に、大静脈血液を回収し、そして例えば、HbA1c、GLP−1、インスリン、ALAT、ASATを測定する。
Claims (34)
- 以下の式(Ia)
W1およびW2のうち一方はNであり、そして他方はCR12である;
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
DはN、CまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきである;
以下
EおよびGは、独立して、C1−3−アルキレンであって、それぞれ、場合により、C1−3−アルキル、C1−4−アルコキシ、カルボキシ、フルオロ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびフルオロからなる群から独立して選択される置換基で置換され、但し、D、E、NおよびGによって形成される環は、7個以下の環原子を有し、さらに但し、DがNである場合、前記環は6もしくは7個の環原子を有し、なおさらに但し、EおよびGに対する置換基の合計数は2個以下である;
R1はC(O)OR2、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR2R3または−CH2−C(O)NR2R3;あるいは環炭素原子を介して連結された5−もしくは6−員環ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つ以上の位置において、以下から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)塩素、臭素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−CH2−NR6C(O)R4、
(h)−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)CH3OC(O)NH−、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(z)シアノ−C1−6−アルキル、
(aa)グアニジノ、
(bb)アミジノ、
(cc)C1−6−アルキル、
(dd)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(ee)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ff)C2−6−アルケニル、
(gg)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(ii)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(jj)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(kk)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(ll)C2−6−アルキニル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル、
(rr)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(ss)R5R5N−C1−2−アルキル、
(tt)−C(O)OR7、
(uu)−CH2C(O)OR7、
(vv)アリール、
(ww)アリール−C1−4−アルキル、
(xx)アリール−C2−4−アルケニル、
(yy)アリール−C2−4−アルキニル、
(zz)ヘテロアリール、
(aaa)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(bbb)ヘテロアリール−C2−4−アルケニル、および
(ccc)ヘテロアリール−C2−4−アルキニル、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z1から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4−アルコキシ、
(e)−OCF3、
(f)−SCF3、
(g)−CN、
(h)−C(OH)CH3CF3、
(i)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(j)−CF3、
(k)−S(O)2CH3、
(l)−S(O)2NH2、
(m)−S(O)2NHCH3、
(n)−S(O)2N(CH3)2、
(o)−N(CH3)S(O)2CH3、
(p)−N(CH3)C(O)CH3、
(q)−C(O)NH2、
(r)−C(O)NHCH3、
(s)−C(O)N(CH3)2、
(t)−C(O)CH3、
(u)−NH2、
(v)−NHCH3、
(w)−N(CH3)2、
(x)−NO2、および
(y)メトキシカルボニル;
R2は以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)フルオロ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルキニル、
(f)C3−6−アルケニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9R9であり、但し、R1は、C(O)OR2、C(O)NR2R3およびCH2−C(O)NR2R3から選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、C1−4−アルキルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(l)C7−8−ビシクリルメチル、
(m)アザビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
(n)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル、
(p)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(q)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(s)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(t)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(u)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(v)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(w)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(x)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−6−アルキル、
(y)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(aa)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(bb)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C4−6−シクロアルキル、
(dd)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(ee)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ff)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(gg)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(hh)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(ii)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(jj)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(kk)アリール、
(ll)アリール−C1−4−アルキル、
(mm)アリール−C3−6−アルケニル、
(nn)アリール−C3−6−アルキニル、
(oo)ヘテロアリール、
(pp)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
(qq)ヘテロアリール−C3−6−アルケニル、および
(rr)ヘテロアリール−C3−6−アルキニル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、基Z1から選択される置換基で独立して置換される;
R3は以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(f)アミノ−C2−6−アルキル、
(g)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(h)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(i)シアノ−C1−6−アルキル、および
(j)C1−6−アルキルスルホニル−C2−6−アルキル;
R4は以下から独立して選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)フルオロ−C1−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
(f)カルボキシ−C1−3−アルキル、
(g)C3−6−シクロアルキル、
(h)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(i)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(j)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(k)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(l)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(m)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(n)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(o)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(p)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(q)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(r)C1−3−アルキルアミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(s)ジ(C1−3−アルキル)アミノカルボニル−C2−4−アルキル、
(t)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(u)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(v)C−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(w)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(x)アリール、
(y)アリール−C1−2−アルキル、
(z)ヘテロアリール、および
(aa)ヘテロアリール−C1−2−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z2から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルコキシ、
(c)ヒドロキシメチル、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)C1−4−アルキル、
(g)−OCF3、および
(h)−C(O)CH3;
R5はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C3−4−シクロアルキル、
(d)フルオロ−C2−4−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)シアノ−C1−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)ジヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(i)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(j)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(k)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(l)アミノカルボニル−C1−4−アルキル、
(m)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(n)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、
(o)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、および
(p)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR5基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R6は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、および
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル;
R7は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)フルオロ−C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)アミノ−C2−6−アルキル、
(f)C1−3−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(g)ジ(C1−3−ジアルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(h)C1−4−アルキルスルホニル−C2−4−アルキル、
(i)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(m)C3−6−シクロアルキル、
(n)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(o)C3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキル、
(p)アリール、および
(q)ヘテロアリール、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つもしくは2つの位置において、基Z2から選択される置換基で独立して置換される;
R9はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(b)アミノ−C2−4−アルキル、
(c)C1−4−アルキルアミノ−C2−4−アルキル、
(d)ジ(C1−4−アルキル)アミノ−C2−4−アルキル、
(e)C2−3−アシルアミノ−C2−4−アルキル、
(f)C1−4−アルキルチオ−C2−4−アルキル、および
(g)C2−4−アシル−C1−4−アルキル、
あるいは、2つのR9基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−6−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(h)C1−2−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(i)アミノ−C2−6−アルキル、
(j)ジ(C1−3−アルキル)アミノ−C2−6−アルキル、
(k)C1−3−アルキルアミノ−C2−6−アルキル、
(l)シアノ−C1−4−アルキル、
(m)C2−6−アシル、
(n)C2−6−アシル−C1−6−アルキル、
(o)C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、および
(p)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、
(d)C1−4−アルコキシ、および
(e)メチル;
R12はそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)−S(O)2CH3、
(d)−S(O)2CF3、
(e)−OS(O)2CF3、
(f)−S(O)NH2、
(g)−S(O)2NHCH3、
(h)−S(O)2N(CH3)2、
(i)−NHS(O)2CH3、
(j)−N(CH3)S(O)2CH3、
(k)−NHC(O)CH3、
(l)−N(CH3)C(O)CH3、
(m)−C(O)NH2、
(n)−C(O)NHCH3、
(o)−C(O)N(CH3)2、
(p)−CN、
(q)−CF3、
(r)グアニジノ、
(s)アミジノ、
(t)−OH、
(u)C1−4−アルコキシ、
(v)−OCF3、
(w)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(x)−SCF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5R5であって、ここで、各R5は、水素およびC1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか;または2つのR5基は、それらに付着する窒素と共にピロリジンまたはアゼチジン環を形成する、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)C1−3−アルキル、
(cc)C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(dd)C2−3−アシル、
(ee)C2−3−アルケニル、
(ff)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(gg)フルオロ−C2−3−アルキル、
(hh)C2−3−アルキニル、および
(ii)C3−5−シクロアルキル)
の化合物であって、その薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびN−酸化物を含む化合物。 - 式(Ib)
A1はCH2、O、NR10、S、S(O)またはS(O)2である;
B1はCH2、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)またはCONR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
DはNまたはCR11であり、但し、B1がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、およびCONR10から選択される場合、DはCR11であるべきであり、そして前記R11は水素またはメチルであるべきであり、さらに但し、DがNである場合、各mは1である;
Ar1、Z1、Z2、R1〜R9およびR12は請求項1において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)C1−2−アルコキシ−C2−3−アルキル、
(h)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(i)C2−3−アシル、
(j)アミノ−C2−4−アルキル、
(k)メチルアミノ−C2−4−アルキル、
(l)ジメチルアミノ−C2−4−アルキル、
(m)シアノ−C1−4−アルキル、および
(n)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R11は以下から選択される:
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)フッ素、および
(d)メチル)
で表わされる、請求項1に記載の化合物。 - 式(Ic)
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は請求項1において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R10は請求項2において定義されるとおりである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z3から独立して選択される置換基で置換される:
(a)CF3SO3、
(b)臭素、塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)−S(O)2R4、
(e)−S(O)2NR5R5、
(f)−NR6S(O)2R4、
(g)−NR6C(O)R4、
(h)−CH2−NR6C(O)R4、
(i)−C(O)NR5R5、
(j)−CH2−C(O)NR5R5、
(k)−C(O)R4、
(l)H2N−C(O)O−、
(m)CH3−NH−C(O)O−、
(n)(CH3)2NC(O)O−、
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(q)−CN、
(r)−OR8、
(s)−SCF3、
(t)−NO2、
(u)ホスホノオキシ、
(v)C−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、メチルで置換される、
(w)−NR5R5、
(x)−C(OH)CH3CF3、
(y)シアノ−C1−6−アルキル、
(z)グアニジノ、
(aa)アミジノ、
(bb)C1−6−アルキル、
(cc)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(dd)フルオロ−C1−4−アルキル、
(ee)C2−6−アルケニル、
(ff)フルオロ−C2−4−アルケニル、
(gg)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(hh)C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、
(ii)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(jj)C2−3−アシル−C1−3−アルキル、
(kk)C2−6−アルキニル、
(ll)C3−6−シクロアルキル、
(mm)ヒドロキシ−C3−6−シクロアルキル、
(nn)フルオロ−C3−6−シクロアルキル、
(oo)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(pp)C−ヘテロシクリルカルボニル、場合により、メチルで置換される、
(qq)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(rr)R5R5N−C1−2−アルキル、
(ss)−C(O)OR7、
(tt)−CH2C(O)OR7、
(uu)アリール、および
(vv)ヘテロアリール、
ここで、Ar1に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、1つ以上の位置において、請求項1において定義される基Z1から独立して選択される置換基で置換される;
R8は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)CF3、
(d)C3−5−シクロアルキル、
(e)メチル−C3−5−シクロアルキル、および
(f)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される)
で表わされる、請求項1または2に記載の化合物。 - A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;
およびmはそれぞれ1である、
請求項3に記載の化合物。 - Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、以下からなる基Z4から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)C1−4−アルキルスルホニル、
(c)C1−4−アルキルスルフィニル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルキルスルホニル、
(e)C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(f)メチル−C3−5−シクロアルキルスルホニル、
(g)トリフルオロメチルスルホニル、
(h)−S(O)2NR5AR5A、
(i)C1−4−アルキルスルホンアミド、
(j)C2−4−アシルアミノ、
(k)C2−4−アシルアミノメチル、
(l)カルボキシ−C1−3−アルキルカルボニルアミノ、
(m)−C(O)NR5AR5A、
(n)−CH2−C(O)NR5AR5A
(o)−NHC(O)OCH3、
(p)C2−4−アシル、
(q)C3−5−シクロアルキルカルボニル、
(r)C1−4−アルコキシ、
(s)C3−5−シクロアルキルオキシ、
(t)C−ヘテロシクリル、
(u)−CN、
(v)−OH、
(w)−OCF3、
(x)−CF3、
(y)−NO2、
(z)−NR5AR5A、
(aa)−C(OH)CH3CF3、
(bb)シアノ−C1−2−アルキル、
(cc)C1−4−アルキル、
(dd)C3−5−シクロアルキル、
(ee)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(ff)ビニル、
(gg)エチニル、
(hh)ヒドロキシ−C1−2−アルキル、
(ii)C−ヘテロシクリルオキシであって、場合により、メチルで置換される、
(jj)R5AR5AN−C1−2−アルキル、および
(kk)−C(O)OR7A;
(ll)−CH2C(O)OR7A、
R1は、C(O)OR2A、C(O)R2A、S(O)2R2A、C(O)NR2AR3A、−CH2−C(O)NR2AR3A、あるいは環炭素原子を介して連結された5−もしくは6−員環ヘテロアリール基から選択されるR1Aであって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、C1−4−アルキルで置換される;
R2Aは以下から選択される:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(e)フルオロ−C2−6−アルキル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C5−8−シクロアルケニル、
(i)NR9AR9Aであり、但し、R1Aは、C(O)OR2A、C(O)NR2AR3Aおよび−CH2−C(O)NR2AR3Aから選択されない、
(j)C−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
(k)C7−8−ビシクリル、
(l)2−ノルボニルメチル、
(m)アザビシクリル、
(n)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される
(o)C2−3−アシル−C1−4−アルキル、
(p)アリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(q)ヘテロアリールカルボニル−C1−4−アルキル、
(r)[C(OH)CH3CF3]−C1−6−アルキル、
(s)N−ヘテロシクリルカルボニル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(t)ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、
(u)オキソ−C4−6−シクロアルキル、
(v)フルオロ−C4−6−シクロアルキル、
(w)メトキシ−C4−6−シクロアルキル、
(x)メチル−C3−6−シクロアルキル、
(y)オキソ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(z)ヒドロキシ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(aa)フルオロ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(bb)アミノ−N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキル、
(cc)N−ヘテロシクリル−C2−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(dd)C−ヘテロシクリル−C1−4−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
(ee)アリール、
(ff)アリール−C1−4−アルキル、
(gg)ヘテロアリール、および
(hh)ヘテロアリール−C1−4−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、1つ以上の位置において、以下からなる基Z5から独立して選択される置換基で置換される:
(a)塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)エチル、
(d)メトキシ、
(e)エトキシ、
(f)イソプロポキシ、
(g)ヒドロキシ、
(h)−OCF3、
(i)−CF3、
(j)−CN、
(k)−C(OH)CH3CF3、
(l)ジメチルアミノ、
(m)ヒドロキシメチル、
(n)−S(O)2CH3、
(o)−C(O)CH3、および
(p)−C(O)NH2;
R3Aは以下から選択される:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、および
(d)メトキシ−C2−4−アルキル;
R5Aはそれぞれ以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−3−アルキル、
(c)C1−2−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(d)C3−4−シクロアルキル、
(e)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(f)シアノ−C1−3−アルキル、
(g)ジヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)アミノカルボニル−C1−2−アルキル、および
(i)ジ(C1−2−アルキル)アミノ−C2−3−アルキル;
あるいは、2つのR5A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい:
i)以下から選択される置換基:
(aa)ヒドロキシ、
(bb)アミノ、
(cc)メチルアミノ、
(dd)ジメチルアミノ、
(ee)ヒドロキシメチル、および
(ff)アミノメチル;
ii)1つもしくは2つのオキソ基;または
iii)1個もしくは2個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR5A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R7Aは以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−4−アルキル;
2つのR9A基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、次のものによって置換されていてもよい:i)1個のヒドロキシまたはアミノ基、ii)1個もしくは2個のフッ素原子、あるいはiii)1つもしくは2つのオキソ基であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する;および2つのR9A基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)C1−3−アルキル;
R12は以下から独立して選択される:
(a)水素、および
(b)−NO2、
請求項4に記載の化合物。 - R1AはC(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される、請求項5に記載の化合物。
- R1AはC(O)OR2Aであり、ここで、R2Aは、tert−ブチル、ベンジル、イソ−ブチル、エチル、4−メトキシフェニル、2−プロピニル、イソプロピル、シクロブチル、1−クロロプロピルエチル、(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、(1−メチルシクロプロピル)メチルおよび3−ヒドロキシ−3−メチルブチルから選択される、請求項5または6に記載の化合物。
- R1AはC(O)R2Aであり、ここで、R2Aは、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)エチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、シクロヘキシルメチル、5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル、シクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、3−シアノフェニル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−アセチルフェニル、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−オキソ−3−フェニルプロピル、2−ピリジニル、3−ヒドロキシ−2−ピリジニル、4−イソプロポキシフェニル、2−シクロペンチルエチル、(2,3,6−トリフルオロフェニル)メチルおよびn−ブチルから選択される、請求項5または6に記載の化合物。
- Ar1は、メチルスルホニルフェニル、(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニルおよびシアノフェニルから選択される、請求項5〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、水素およびメチルから独立して選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Id)
B1はCH2、OまたはNR10であり、但し、B1がOまたはNR10である場合、A1はCH2である;
mはそれぞれ独立して0もしくは1である;
Z1、Z2、R1〜R7、R9およびR12は請求項1において定義されるとおりであり、但し、R12のうち少なくとも2つは水素である;
R8は請求項3において定義されるとおりである;
R10は請求項2において定義されるとおりである;
R13は水素もしくはメチルである;
Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、請求項3において定義される基Z3から独立して選択される置換基で置換される)
で表わされる、請求項1または2に記載の化合物。 - A1はCH2であり、そしてB1はOもしくはNR10であるか、または
A1はOもしくはNR10であり、そしてB1はCH2である;および
mはそれぞれ1である、
請求項11に記載の化合物。 - Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、請求項5において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は請求項5において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは請求項5において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは請求項5において定義されるとおりである;
R10は以下から独立して選択される:
(a)水素、
(b)C1−3−アルキル;
(c)シクロプロピル、
(d)シクロブチル、
(e)シクロプロピルメチル、
(f)フルオロ−C2−4−アルキル、
(g)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(h)シアノ−C1−4−アルキル、および
(i)テトラヒドロフラン−2−イルメチル;
R12はそれぞれ水素である、
請求項12に記載の化合物。 - Ar1は、メチルスルホニルフェニル、シアノフェニル、[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル、(アミノカルボニル)フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル、カルボキシフェニル、フルオロ[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル、[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル、[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル、[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル、[(2−シアノエチル)アミノカルボニル]フェニル、(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル、(アセチルアミノ)フェニル、[(2−メトキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−ヒドロキシブチル)アミノカルボニル]フェニル、[(アセチルアミノ)メチル]フェニル、[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル、[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イルカルボニル]フェニル、[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニル、[(2−カルボキシエチル)カルボニルアミノ]フェニル、(シアノメチル)フェニル、(メチルスルフィニル)フェニル、フルオロ(メチルスルホニル)フェニル、(アミノカルボニル)フルオロフェニル、(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル、(カルボキシメチル)フェニル、[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル、{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル、および[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニルから選択される、請求項13に記載の化合物。
- R1AはC(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される、請求項13または14に記載の化合物。
- R1AはC(O)OR2Aであり、そしてここで、R2Aは、tert−ブチル、2−メトキシエチル、イソブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、2,2−ジメチルプロピル、プロパ−2−イン−1−イル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、(1R)−1−フェニルエチル、(1S)−1−フェニルエチル、(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、(1−メチルシクロプロピル)メチル、シクロブチルおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルから選択される、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1AはC(O)R2Aであり、そしてここで、R2Aは、tert−ブチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−(4−フルオロフェニル)プロピル、[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、2−メチルプロピル、シクロヘキシル、2,2,−ジメチルプロピル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニルおよび3−クロロ−4−メトキシフェニルから選択される、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- A1はCH2である;および
B1はCH2またはC(O)である、
請求項18に記載の化合物。 - Ar1はフェニルであって、場合により、1つもしくは2つの位置において、請求項5において定義される基Z4から独立して選択される置換基で置換される;
Z5は請求項5において定義されるとおりである;
R1は基R1Aであって、ここで、R1Aは請求項5において定義されるとおりである;
R2A、R3A、R5A、R7AおよびR9Aは請求項5において定義されるとおりである;
R12はそれぞれ水素である、
請求項19に記載の化合物。 - Ar1はC1−4−アルキルスルホニルフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R1AはC(O)OR2AおよびC(O)R2Aから選択される、請求項20または21に記載の化合物。
- R1AはC(O)OR2Aであり、そしてここで、R2AはC1−6−アルキルである、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R1AはC(O)R2Aであり、そしてここで、R2Aはフェニルであって、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから選択される置換基で単置換される、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- ・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({1−[3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−イソプロポキシ−2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン;
・2−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・2−({1−[(4−メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
・2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタン−2−オール;
・1−[3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]エタノン;
・tert−ブチル4−({[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)メトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・N,N−ジメチル−3−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)アニリントリフルオロアセテート;
・4−{4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−1−オン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[1−(ピリジン−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン;
・2−({4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピリジン−3−オール;
・2−{[1−(4−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン−2−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・2−{[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ニトロピリジン;
・tert−ブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・N−{[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・N−{[1−(3−シクロペンチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−({1−[(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリジン−2−アミン;
・5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−ペンタノイルピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2−アミン;
・tert−ブチル4−[(メチル{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−({[1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・イソプロピル4−({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[5−(4−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−シクロプロピルエチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−[メチル({5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−メトキシエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・ベンジル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2,2−ジメチルプロピル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・プロパ−2−イン−1−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・フェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−フルオロフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−メトキシフェニル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1R)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S)−1−フェニルエチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1S,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・(1−メチルシクロプロピル)メチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・シクロブチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−フルオロエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シクロプロピルメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(シアノメチル)({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[エチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソブチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[イソプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−[シクロプロピル({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソプロピル4−{シクロプロピル[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[メチル({6−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)メチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[{[6−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]メチル}(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(アミノカルボニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル(3R*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル(3S*,4S*)−3−メチル−4−[メチル({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・1−[3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルアセチル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−ベンゾイル−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・N−メチル−1−(3−メチルブタノイル)−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(シクロヘキシルカルボニル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3,3−ジメチルブタノイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(2−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(4−フルオロベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・1−(3−クロロ−4−メトキシベンゾイル)−N−メチル−N−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−アミン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[(6−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−3−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・5−[({1−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)メチル]−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・5−({[1−(シクロヘキシルアセチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・イソブチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・エチル4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)安息香酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−フルオロ−4−[(プロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−シアノエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−2−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・4−{[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{3−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[3−(シアノメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アミノカルボニル)−3−フルオロフェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−[({6−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
・[4−(5−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ピリジン−2−イル)フェニル]酢酸;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−({[6−(4−{2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−2−オキソエチル}フェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−{[(6−{4−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
・2−{4−[({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
・tert−ブチル4−({6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・tert−ブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・1−(4−イソプロポキシベンゾイル)−4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン;および
・イソブチル4−(2−{6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
から選択される請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療における使用のための請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防における使用のための請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防のための医薬品の製造における請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防のための方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
- 有効成分としての請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの組み合わせで含有する薬学的製剤。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防における使用のための請求項30に記載の薬学的製剤。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防のための医薬品の製造における、DPP−IVインヒビターとの組み合わせでの請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、GPR119活性に関連する障害の治療または予防のための方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、DPP−IVインヒビターとの組み合わせで、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
- DPP−IVインヒビターをさらに含んでなる、請求項30に記載の薬学的製剤。
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