MX2012013127A - Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10. - Google Patents

Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10.

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Holger Monenschein
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Daniel B Horne
Matthew R Kaller
Thomas T Nguyen
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Essa Hu Harrington
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Abstract

Se describen compuestos heteroariloxiheterociclilo, y composiciones que los contienen, y procesos para preparar tales compuestos. También se proporcionan en la presente métodos para tratar trastornos o enfermedades tratables por inhibición de PDE10, tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares.

Description

COMPUESTOS HE EROARILOXIHETEROCICLILO COMO INHIBIDORES PDE10 Campo de la Invención Se proporcionan en la presente ciertos compuestos heteroariloxiheterociclilo que son inhibidores PDE10, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y procesos para preparar tales compuestos. También se proporcionan en la presente métodos para tratar trastornos o enfermedades tratables por inhibición de PDE10, tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno ' obsesivo-compulsivo, y similares .
Antecedentes de la Invención Los neurotransmisores y hormonas, asi como otros tipos de señales extracelulares tal como luz y olores, crean señales intracelulares al alterar las cantidades de monofosfatos de nucleótido cíclicos (cAMP y cGMP) dentro de las células. Estos mensajeros intracelulares alteran las funciones de muchas proteínas intracelulares. El AMP cíclico regula la actividad de próteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) . La PKA fosforila y regula la función de muchos tipos de proteínas, incluyendo canales de ión, enzimas, y factores de transcripción. Los mediadores cadena abajo de la señalización cGMP también incluyen cinasas y canales de ión. Además de las acciones mediadas por cinasas, cAMP y cGMP enlazan directamente a algunas proteínas celulares y regulan directamente sus actividades.
Los nucleótidos cíclicos se producen de las acciones de adenilil ciclasa y guanilil ciclasa, que convierten ATP a cAMP y GTP a cGMP. Las señales extracelulares , a menudo a través de las acciones de receptores acoplados a la proteína G, regulan las actividades de las ciclasas. Alternativamente, la cantidad de cAMP y cGMP puede alterarse al regular las actividades de las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos. Se mantiene la homeostasis celular por la degradación rápida de los nucleótidos cíclicos después de los incrementos inducidos por estímulo. Las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos se nombran fosfodiesterasas específicas de nucleótido cíclico 3' , 5' (PDEs).
Once familias del gen PDE (PDE1-PDE11) se han identificado con base en sus distintas secuencias de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras, y sensibilidad a inhibidores de molécula pequeña. Estas familias se codifican por 21 genes; y además se transcriben variantes de empalme múltiples de muchos de estos genes. Los patrones de expresión de cada una de las familias del gen son distintos. Las PDEs difieren con respecto a su afinidad para cAMP y cG P.' Las actividades de diferentes PDEs se regulan por señales diferentes. Por ejemplo, PDE1 se estimula por Ca2/calmodulina . La actividad PDE2 se estimula por cGMP. La · PDE3 se inhibe por cGMP. La PDE4 es cAMP especifica y se inhibe específicamente por rolipram. La PDE5 es específica de cGMP. La PDE6 se expresa en retina.
Las secuencias PDE10 se identificaron al usar bioinformática e información de secuencia de otras familias del gen PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234: 109-117, 1999; Soderling et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 96:7071-7076, 1999) . La familia del gen. PDE10 se distingue con base en su secuencia de aminoácidos, propiedades funcionales y distribución de tejido. El gen PDE10 humano es grande, más de 200 kilobases, con hasta 24 exones codificados para cada una de las variantes de empalme. La secuencia de aminoácidos se caracteriza por dos dominios GAF (que enlaza cGMP) , una región catalítica, y alternativamente terminal N y C de empalme. Son posibles numerosas variantes de empalme debido a que al menos tres exones alternativos codifican la terminal N y dos exones codifican la terminal C. PDElOAl es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto cAMP como cGMP. Los valores Km para cAMP .y cGMP son 0.05 y 3.0 micromolar, respectivamente. Además de las variantes humanas, varias variantes con alta homología se han aislado de tejidos tanto de rata como de ratón y bancos de secuencia.
Los transcriptos de ARN PDE10 se detectaron inicialmente en testículos y cerebro humano. El análisis inmunohistoquímico posterior revela que los niveles más altos de PDE10 se expresan en el ganglio basal. Específicamente, las neuronas estriatales en el tubérculo olfativo, núcleo caudado y núcleo accumbens se enriquecen en PDE10. Los Western blots no revelan la expresión de PDE10 en otros tejidos cerebrales, aunque la inmunoprecipitación ' del complejo PDE10 fue posible en tejidos del hipocampo y corticales. Esto sugiere que el nivel de expresión de PDE10 en estos otros tejidos es 100 veces menor que en las neuronas estriatales. La expresión en el hipocampo se limita a los cuerpos celulares, mientras que PDE10 se expresa en .las terminales, dendritos y axones de las neuronas estriatal.
La distribución 'de tejido de PDE10 indica que los inhibidores PDE10 pueden usarse para alcanzar niveles de cAMP y/o cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, en neuronas que comprenden el ganglio basal y por lo tanto sería útil al tratar una variedad de afecciones neurosiquiátricas que involucran el ganglio basal tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, .trastorno compulsivo obsesivo, y similares .
Las técnicas de formación de imagen nuclear, no invasiva, pueden usarse para obtener información básica y de diagnóstico soblre la fisiología y bioquímica de una variedad de sujetos vivos ' que incluyen animales experimentales, humanos y pacientes normales. Estas técnicas dependen del uso de instrumentación de formación de imagen sofisticada que es capaz de detectar radiación emitida de radiotrazadores administrados para tales sujetos vivos. La información obtenida puede reconstruirse para proporcionar imágenes planas y tomográficas que revelan distribución del radiotrazador como una función de tiempo. El uso de radiotrazadores diseñados apropiadamente puede resultar en imágenes que contienen información en la estructura, función y de forma más importante, la fisiología y bioquímica del sujeto. Mucha de esta información no puede obtenerse por otro medio. Los radiotrazadores usados en estos estudios se diseñan para tener comportamientos definidos in vivo que permiten la determinación de información específica con respecto a la fisiología o bioquímica del sujeto o los efectos que varias enfermedades o fármacos tienen en la fisiología o bioquímica del sujeto. Actualmente, los radiotrazadores están disponibles para obtener información útil con respecto a tales cosas como función cardiaca, flujo sanguíneo al miocardio, perfusión pulmonar, función del hígado, flujo sanguíneo- del cerebro, glucosa del cerebro regional y metabolismo del oxígeno.
Los compuestos de la invención pueden etiquetarse con radionúclidos que emiten ya sea positrón o gamma. Para formación de imágenes, los radionúclidos que emiten positrón (PET) más comúnmente usados son nC, 18F, 150, 13N, 76Br, 77Br, 123I, o 125I, en donde nC, 18F, 123I, o 125I se prefieren, todos de los cuales son producidos por el acelerador. En las dos décadas, una de las áreas más activas de investigación de medicina nuclear ha sido el desarrollo de radiotrazadores formadores de imagen receptores. Estos trazadores se enlazan con alta afinidad y especificidad a receptores selectivos y neuroreceptores . Por ejemplo, Johnson and Johnson han sintetizado y evaluado 18F-JNJ41510417 como un radioligando de alta afinidad y selectivo para formación de imágenes de cerebro in vivo de PDE10A usando PET (The Journal of Nuclear Medicine; Vol . 51; No. 10; Octubre 2010) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos heteroariloxiheterociclilo útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por PDE10 y otros padecimientos, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno ' obsesivo-compulsivo. En consecuencia, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades . mediadas por PDE10 y otros padecimientos, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procesos útiles para la preparación de- los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde W, m, p, q, R2, Ra, R4b, X1, X2, X3, X4, y X5 se definen a continuación.
Otros compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, p, q, R1, R2, Ra, R4b, X1, X2, X3r y X4 se definen a continuación .
Otros compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, p, q, Anillo D, R2, Ra, R4b, X1, X2, X3, y X4 se definen a continuación.
Otros compuestos de la invención se representan por la ¦siguiente estructura general: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, p, q, Rla, R2a, R4a, Rb, x1, x2, x3, y x4 se definen a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención actual se refiere a compuestos de la fórmula (I) : 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : X1 es N o CR5; X2 es N o CR5; X3 es N o CR3; X4 es N o CR6; X5 es N o CR6; 1 hasta 2 de X1, X2, X3, X4 y X5 son N; el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 puede fusionarse al anillo A, anillo B, o anillo C; cada uno tiene la fórmula: en donde cada uno del anillo A, anillo B; o anillo C es un anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 4 hasta 6 miembros que contiene 0, 1, 2, o 3 heteroátomos ; y se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10; W es -0-; -NH-; o -NAlq Ci_6; -CH2-; -CH(CH3)-; o C(CH3)2-; m es 0, 1, 2, 3, o 4 ; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; en donde la suma de p y q es 2 hasta 6; el anillo que contiene p y q contiene 0 o 1 enlace doble; R1 es halo, alq Ci_8, haloalq Ci-4, -ORc, -N (Ra) C (=0) Rb, - C(=0)Ra, -C(=0)Rc, -C(=0)-0-Ra, -NRaRc, -N (Rc) C (=0) Rb, N (Ra) C (=0) Rc, -C(=0)NRaRb, -C(=0)NRaRc, o alq C0-4-L1 en donde el grupo alq C1-8 se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos que son halo, haloalq C1-3, -OH, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, OC(=0)alq C1-4, o -N(alq Ci_ )alq Ci-4; R2 es -C(=0)R5 o -L2; cada uno de R3 y R6 es independientemente R1, H, halo, CN, OH, Oalq C1-4, alq C1-4, o haloalq Ci-4; en donde 1 o 2 de R3 y R6 debe ser R1; R4a es H, alq C1-4, o haloalq Ci_4; cada Rb es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci-4, alq C1-4, o haloalq Ci_4; R5 es H, alq Ci-8, o alq C0-8-L3; Ra es independientemente H o Rb; Rb es independientemente fenilo, bencilo, o alq C1-6/ en donde el fenilo, bencilo, y alq C1-6 están siendo sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-4, haloalq C 1-3, -OH, -Oalq Ci_4, -NH2/ -NHalq C1-4, -0C(=0)alq CL-4 o -N(alq Ci_4)alq Ci-4; Rc es alq C0- -L4; y cada uno de L1, L2, L3, y L4 es independientemente un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno o ligado a carbono o un anillo biclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado; cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos que son O, o S;- cada L1, L2, L3, y L4 está sustituido independientemente por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alq Ci_6, haloalq C1-4, -ORa, -Ohaloalq C1-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -Oalq Ci-6NRaRa, -Oalq Ci-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -NRRc, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq d-6ORa, -alq Ci-6NRaRa, -alq Ci-60Ra, u oxo .
En una modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, W es -O- .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo monociclico de , 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq Ci-4, -ORa, -Ohaloalq Ci-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, o -alq Ci_6ORa.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1,. 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq Ci-4, -ORa, -Ohaloalq Ci-4, CN, -C(=0)Rb, C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, . -NRaRc, o -alq Ci-60Ra.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos Rque son independientemente F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq Ci_4, -ORa, -Ohaloalq Ci-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, o -alq Ci-6ORa.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es azepanilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiranil dihidropiridilo, tetrahidropiranilo, benzotiazolinilo, quinolinilo, o quinazolinilo; cada R1 está sustituido independientemente por 0, 1, o 2 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, metilo, metoxi, -CN, -C(=0)CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 -C(=0)NH(CH3) , -C (=0) N (CH3) 2, -NH2, -CH2OH, o -CH2CH2OH.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es R1 o H.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es H.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 es pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, quinoxalinilo, o quinolinilo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III), o (IV), o una. sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo que contiene En otra modalidad .del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno del Anillo A, Anillo B, y Anillo C es un carbociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 4 hasta 6 miembros fusionado que son fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo fusionado; el Anillo A, Anillo B, y Anillo C se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10 que son oxo, alq Ci-6, haloalq Ci-3, -OH, -Oalq Ci_ , -NH2, -NHalq Ci_4, -OC(=0)alq Ci_4, o -N(alq Ci_4)alq Ci_4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno del Anillo A, Anillo B, y Anillo C es un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 5 miembros fusionado que son furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, o isotiazolilo fusionado; el Anillo A, Anillo B, y Anillo C se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10 que son oxo, alq Ci-6, haloalq Ci_3, -OH, -Oalq Ci-4, -NH2, -NHalq Ci_4, o -N ( alq Ci_4 ) alq Ci_4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno del anillo A, anillo B, y Anillo C es un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 6 miembros fusionado que son piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirazinilo, o piperazinilo fusionado; el Anillo A, Anillo B, y Anillo C se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10 que son oxo, alq Ci-6, haloalq C1-3, -OH, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, -OC(=0)alq C1-4, o -N(alq Ci_4)alq C1-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno de p y q es independientemente 1.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno de p y q es independientemente 2.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo que contiene p y q contiene 0 o 1 enlace doble .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la suma de p y q es 3; y el anillo que contiene p y q contiene 0 o 1 enlace doble.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m es 0.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo.
En otra modalidad del. compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es -C(=0)-0-Rb, -C(=0)NRaRb, -ORc, o -C(=0)NRaRc.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ra es H o alq Ci_4; y m es 0.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 es alq Ci-ß o alq C0-8-L3- En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R6 es independientemente H.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ra es H o alq Ci-6 sustituido por 0 o 1 -OH, -Oalq Ci_4, -OC(=0)alq Ci-4, o -N(alq Ci- )alq Ci-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc es un anillo monociclico de 3, 4, 5, 0 5 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a carbono que contiene 0 o 1 átomo N y 0 o 1 átomo que es O, o S, que se sustituye por 0 o 1 grupos R7 que son independientemente F, alq Ci-e, haloalq Ci_4, o -0Ra.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc es un heterociclo de anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o no saturado ligado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxigeno, el heterociclo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente oxo, F,- Cl, Br, Cl, alq Ci_ / haloalq Ci-4/ -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, o -N(alq Ci-4)alq C1-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R2 se sustituye por 0, 1 o 2 grupos R7.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -C(=0)R5 en donde R5 es: H, alq Cl-8, alq C0-8" fenilo, alq Co-s-benzimidazolilo, alq C0-8_pirimidinilo, alq C0- 8-piridinilo, alq C0-8-imidazolilo, alq C0-8-benztiazolilo, alq Co-8-pirrolilo, alq Co-8-q inolinilo, alq Co-8_quinazolinilo, alq Co-8-pirrolilo, ó alq Co-8~indolilo; en donde cada R5 se sustituye por 0, 1 o 2 grupos R7.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, W es -0-; R1 es azepanilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiranil dihidropiridilo, tetrahidropiranilo, benzotiazolinilo, quinolinilo, o quinazolinilo; cada R1 está sustituido independientemente por 0, 1, o 2 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, metilo, metoxi, -CN, -C(=0)CH3, -C (=0) OC (CH3) 3, -C (=0) NH (CH3) , -C(=0)N(CH3)2, -NH2, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es benzamidazolilo, quinolinilo, o quinazolinilo; cada uno de p y q es independientemente 1 o 2; y R3 es R1 o H.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente¦ aceptable de los mismos, en donde : cada uno de X1, X2, y X3 es independientemente N o CR3; y X4 es N; en donde no más de uno de X1, X2, y X3 son N; y en donde cualquier adyacente X1, X2, y X3 puede opcionalmente formar un anillo heteroarilo o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado opcionalmente sustituido fusionado al anillo que contiene X1, X2, X3, y X4; m es 1, 2, 3, o 4 ; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; en donde la suma de p y q es 2 hasta 6; R1 es alq C2-8, haloalq Ci-4, -ORc, -N (Ra) C (=0) R , -C(=0)Ra, -C(=0)Rc, -C(=0)-0-Rb, -NRaRc, -N (Rc) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) Rc, -C(=0)NRaRb, -C(=0)NRaRc, o alq Co-4-L1; en donde el grupo alq C2-8 se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halo, haloalq Ci-3, -OH, -Oalq Ci_ , -NH2 , -NHalq Ci-4, OC(=0)alq Ci-4, o -N(alq Ci_ )alq C'i-4; R2 es -C(=0)R5 o -L2; R3 es H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci_4, alq Ci-4 o haloalq Ci-4," R4a es H, alq Ci_4 o haloalq Ci-4; cada R4b es independientemente H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci-4, alq Ci_ , o haloalq Ci_4; R5 es H, alq Ci_8, o alq C0-8-L3 Ra es independientemente H o Rb; Rb es independientemente fenilo, bencilo, o alq Ci_6, en donde el fenilo, bencilo, y alq Ci-6 están siendo sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-4, haloalq d-3, -OH, -Oalq Ci_4, -NH2, -NHalq C1-4, -OC(=0)alq Ci_ 4, o -N(alq Ci-4)alq Ci-4; R° es alq C0-4-L4; y cada uno de L1, L2, L3, y L4 es independientemente un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno o ligado a carbono o un anillo biclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de O, o S; en donde cada L1, L2, L3, y 1 está sustituido independientemente por 0, 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci_6, haloalq Ci_4, -ORa, -Ohaloalq C1-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, ¦ -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2_ 6NRaRa, -NRaalq C2-60Ra, -alq Ci-6NRaRa, -alq Ci-eOR3, -alq Ci-6N (Ra) C (=0) Rb, -alq Ci-60C ( =0) Rb, -alq Ci-6C (=0) NRaRa, -alq Ci-6C(=0)0Ra u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X1 es N o C, y cada uno de X2 y X3 es C.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X1 y X2 forman un anillo heteroarilo o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo que contiene X1, X2, X3, y X4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X2 y X3 forman un anillo heteroarilo o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo que contiene X1, X2, X3, y X4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo: en donde cada uno de Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3, y M4 es independientemente CR7 o un heteroátomo seleccionado de S, 0, o NR8; en donde no más de uno de Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3, y M4 son N; en donde R7 es H, .halo, alq C1-4, haloalq C1-3, -OH, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq C1-4, -0C(=0)alq C1-4, o -N(alq Ci_4)alq C1-4; y R8 es H, alq C1-4, o haloalq C1-3.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m es 1.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p es 0, 1, o 2.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, q es 0, 1, o 2.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es -C(=0)-0-Rb, -C(=0)NRaRb, -ORc, o -C(=0)NRaRc.
En otra modalidad 'del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo monociclico de 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados, de F, Cl, Br, alq Ci- 6 , haloalq Ci_4, -0Ra, -Ohaloalq Ci-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NRaRa, -NRaRc, u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados de F, Cl, Br, alq C1- 6 , haloalq Ci-4, -ORa, -Ohaloalq Ci-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NRaRa, -NRaRc, u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos. R6 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci_ 6, haloalq Ci_4, -ORa, -Ohaloalq Ci_4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NRaRc, Rc u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 no es metilo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, o quinolinilo, todos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos- R6 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci_ 6, haloalq Ci- , -ORa, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -SRa, u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es alq C2-6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halo, haloalq C1-3, -OH, -Oalq Ci_4, -NH2, NHalq C1-4, o -N(alq Ci-4)alq C1-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es: el enlace punteado es un enlace doble opcional.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci-4, alq C1-4 o haloalq C1- .
En otra modalidad del- compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es H, alq Ci_4/ o haloalq C1-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una- sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R4 es H o alq C1-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno de R4a y R4b es H.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R5 es alq C1-8 o alq Co-8~L3- En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R6 es H.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Ra es H o alq- C1-6 sustituido por 0 o 1 -OH, -Oalq C1-4, -OC(=0)alq C1-4, o -N(alq Ci-4)alq Ci-4.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc es un anillo monociclic'o de 3, 4, 5, 0 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a carbono que contiene 0 o 1 átomo N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0, o S, que se sustituye por 0 o 1 grupos R7 seleccionados de F, alq Ci_6, haloalq Ci-4, o' -ORa..
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc es un heterociclo de anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o no saturado ligado a nitrógeno que contiene el nitrógeno ligado y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxigeno, el heterociclo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, Cl, alq Ci_4, haloalq Ci-4, -Oalq Ci-4, -NH2, -NHalq Ci-4, -N(alq Ci-4)alq Ci_4, u oxo .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc es un anillo monociclico de 3, 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado C0- que contiene 0 o 1 átomo N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, que se sustituye por 0 o 1 grupos R7 seleccionados de F, alq Ci-6, haloalq Ci-4, u -ORa.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -C(=0)R5.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una' sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -C(=0)R5 o -L2; en donde cada uno del R5 o -L2 es En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno del R5 o -L2 es: En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es -C(=0)R5 en donde R5 es: H, alq Ci_8, alq C0-8-fenilo, alq Co-8-benzimidazolilo, alq Co-8-pirimidinilo, alq C0-8-piridinilo, alq Co-8-imidazolilo, alq C0-8_benztiazolilo, alq Co-8-pirrolilo, alq C0-8~quinolinilo, alq C0-8_pirrolilo, o alq Co-8-indolilo .
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos de la fórmula (III): o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Anillos D es -L1; cada uno de X1, X2, y X3 es independientemente N o CR3; y X4 es N; en donde no más de uno de X1, X2, y X3 son N; y en donde cualquier X1, X2, y X3 adyacente puede opcionalmente formar un anillo heteroarilo . o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado opcionalmente sustituido fusionado al anillo que contiene X1, X2, X3, y X4; m es 1, 2, 3, o 4; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; en donde la suma de p y q es 2 hasta 6; R2 es -C(=0)R5 o -L2; R3 es H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci_4, alq Ci-4 o haloalq C1-4 ; Ra es H, alq C1-4, o haloalq Ci-4; cada R4b es independientemente H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq C1-4, alq C1-4, o haloalq Ci_4; R5 es H, alq Ci_8, o alq C0-8-L3; Ra es independientemente H o Rb; Rb es independientemente fenilo, bencilo, o alq C1-6, en donde el fenilo, bencilo, y alq C1-6 están siendo sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-4, haloalq C1-3, ^OH, -Oalq C1-4, -NH2/ -NHalq Ci-4, -OC(=0)alq Ci-4, o -N(alq Ci-4)alq Ci-4 y cada uno de L1, L2, L3, y L4 es independientemente un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado -o no saturado ligado a nitrógeno o ligado a carbono o un anillo biclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de O, o S; en donde cada L1, L2, L3, y L4 está sustituido independientemente por 0, 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados de F, Cl, Br, alq C1-6, haloalq C1-4, -ORa, -Ohaloalq Ci-„, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N (Ra) C (=NRa) NRaR , -N ( Ra ) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2_6ORa, -alq d-6NRaRa, -alq Ci_60R' -alq Cx-6N (Ra) C(=0) Rb, -alq Ci_60C (=0) Rb, -alq Ci_6C (=0) NRaRa, -alq Ci-6C(=0)0Ra u oxp.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una' sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo es piperidinilo .
En otra modalidad del- compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo es azepanilo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo D es un anillo monociclico de 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a carbono, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de O, o S; independientemente sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, .Br, alq Ci-6, haloalq C1-4, -0Ra, -Ohaloalq C1-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)RV -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-6OR\ -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N (R ) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa, -alq Ci_5NRaRa, -alq Ci_60Ra, -alq Ci- 6N(Ra)C(=0)Rb, -alq Cx-eOC (=0) Rb, -alq Ci_6C (=0) NRaRa, -alq Ci-6C (=0) 0Ra u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es un anillo biciclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a carbono, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o '2 átomos seleccionados de O, o S; independientemente sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq Ci-4, -ORa, Ohaloalq Ci_4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -OC(=O)RV -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, N ( Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2. 6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa, -alq Ci-6NRaRa, -alq Ci-60Ra, -alq Ci-6N(Ra)C(=0)Rb, -alq Ci-60C (=0) Rb, -alq Ci-6C (=0) NRaRa, -alq Ci_ 6C(=0)ORa u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es un anillo monociclico de 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de O, o S; independientemente sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq Ci-n, -ORa, -Ohaloalq Ci-4/ CN, -C(=0)R , -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2.6NRaRa, -Oalq C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N ( Ra) C ( =0 ) NRaRa , N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2_60Ra, -alq Ci-6NRaRa, -alq Ci-60Ra, -alq d-6N (Ra) C (=0) Rb, -alq Ci-60C (=0) Rb, -alq Ci_6C (=0) NRaRa, -alq Ci-6C(=0)0Ra u oxo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es un anillo biciclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de 0, o S; independientemente sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci-6, haloalq C1-4, -0Ra, -Ohaloalq C1-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb,. -OC (=0) NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, N ( Ra ) C ( =0 ) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalq C2-6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa, -alq Ci-6NRaRa, -alq Ci-6ORa, -alq Ci-6OC(=0)Rb, -alq Ci_6C (=0) NRaRa, -alq Ci-6C(=0)0Ra u oxo .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, o cicloheptilo .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidrópiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, o tetrahidrotiopiranilo .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una- sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es oxaespiro [3.5 ] nonilo, azepanilo, oxepanilo, o quinolinilo.
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, anillo D es ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidrópiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranil'o, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, o quinolinilo, todos de los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci_ 6, haloalq d-4, -ORa, CN, -C (=0) Rb, . -C (=0) ORa, -NRaRa, -SRa, u oxo .
En otra modalidad del compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno de Xi, X2, y X3 es C; el grupo es piperidinilo; y R2 es -C(=0)R5; en donde R5 es fenilo o piridinilo; en donde el R5 está siendo sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, Cl, alq Ci_4, haloalq Ci-4/ -Oalq Ci_4, -NH2, -NHalq Ci_4, o -N(alq Ci_4)alq Ci_ Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos de la fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : cada uno de X1, X2, y X3 es independientemente N o CR3; y X4 es N; en donde no más de uno de X1, X2, y X3 son N; y en donde cualquier X1, X2, y X3 adyacente puede opcionalmente formar un anillo heteroarilo o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado opcionalmente sustituido fusionado al anillo que contiene X1, X2, X3, y X4; m es 1, 2, 3, o 4; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; en donde la suma de p y q es 2 hasta 6; Rla es F, Cl, Br, I, -ORa, o -C (=0) -0-Rb; R2a es -C(=0)OR6; R3 es H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci_4, alq Ci_4 o haloalq l-4'' Ra es H, alq Ci-4 o haloalq Ci_4; cada Rb es independientemente H, F, Cl, Br, CN, OH, Oalq Ci-4, alq Ci-4, o haloalq Ci-4; R5 es H, alq Ci-8, o alq C0-s-L3; ' Ra es independientemente H o Rb; Rb es independientemente fenilo, bencilo, o alq Ci_6, en donde el fenilo, bencilo,. y alq Ci_6 están siendo sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq Ci_4, haloalq Ci_3, -OH, -Oalq Ci_4, -NH2, -NHalq Ci-4, -OC(=0)alq d-4, o -N(alq Ci- )alq Ci_4; y L3 es independientemente un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno o ligado a carbono o un anillo biclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos seleccionados de O, o S; en donde cada L1, L2, L3, y L4 está sustituido independientemente por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados de F, Cl, Br, alq Ci_6, haloalq Ci_4, -0Ra, -Ohaloalq Ci-4, CN, - C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, - OC(=0)NRaRa, -Oalq C2-6NRaRa, -Oalq C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, - S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, - N ( Ra ) C (=0 ) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalq C2.6NRaRa, -NRaalq C2-6ORa, -alq Ci- 6NRaRa, -alq C!-6ORa, -alq Ci-6N (Ra) C (=0) Rb, -alq Ci_6OC (=0) Rb, - alq Ci-sC (=0) NRaRa, -alq Ci_6C(=0)0Ra u oxo; con la condición de que el compuesto no es En otra modalidad del compuesto de la fórmula (III), R2 es -C(=0)0R5 en donde R5 es H, alq-Ci-s, alq Co-8-fenilo, alq Co-8-benzimidazolilo, alq Co-8-pirimidinilo, alq Co-s- piridinilo, alq Co-8-imida.zolilo, alq C0-8_benztiazolilo, alq Co-8-pirrolilo, alq Co-8-q inolinilo, alq C0-8-pirrolilo, o alq Co-8-indolilo .
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que pueden tratarse con inhibidores PDE10 que comprenden la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de uno de los compuestos de arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad del método,' las afecciones es psicosis, mal de Parkinson, demencias, trastorno compulsivo obsesivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a los fármacos, trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad caudadas o putamen, demencia y manía con enfermedades caudadas y palidales, o compulsiones con enfermedad palidal.
En otra modalidad del método, la afección es esquizofrenia, enfermedad de Hunt'ington, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo.
En otra modalidad del método, la afección es esquizofrenia .
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de uno de los compuestos de arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de cualquiera de uno de los compuestos de arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un medicamento .
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de cualquiera de uno de los compuestos de arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se enlista a continuación: ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-4-il) pirazin-2-iloxi)piperidin-l-il) metanona; 1- (4- (3- (1- (IH-Benzo [d] imidazol-2-carbonil ) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; l-(4-(3-(l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) piperidin-4 -iloxi) irazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (3- (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-il) etanona; 1- (3- (2- ( l-picolinoilazetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona ; (R) y (S)-l-(3-(2-(l-(lH-benzo[d]imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; ( lH-benzo [d] imidazol-2-il ) ( 3- (pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona ; (lH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( ( 3-cloropirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il)metanona; (R) y (S) -1- (3- (2- (1- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona ; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-il)oxi) azetidin-l-il ) metanona; 3- ( (3-cloropirazin-2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato de bencilo; 3- ( (3- ( (lr, 4r) -4-hidroxiciclohexil) piridin-2-il ) oxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (3- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona ; 3- ( (3- ( l-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il ) pirazin-2-il) oxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (3- ( ( 3-morfolinopirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) metanona; 3- (3- ( ( 1- ( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo; 5- (3- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -3, 4-d.ihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo; l-(4-(3-(l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) piperazin-l-il ) etanona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il j (3- ( (3- ( (lr, r) -4-hidroxiciclohexil ) piridin-2-il ) oxi) azetidin-l-il ) metanona; (lH-benzo[d]imidazol-2-il) (3- ( (3- ( (ls,4s) -4-hidroxiciclohexil ) piridin-2-il)oxi)azetidin-l-il) metanona ; 3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) quinoxalin-2-il ) oxi ) azetidin-l-carboxilato de -bencilo; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-carboxilato de bencilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (3- (3- (4- (tert-butildimetilsililoxi ) ciclohex-l-enil) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona; (S) -1- (3- (2- ( (1- (l.H-benzo[d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-i1 ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona o (R) -1- (3- (2- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona; (S)-l-(3-(2-( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona o (R) -1- (3- (2- ( ( 1- ( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) quinoxalin-2-il ) oxi) azetidin-l-il)metanona; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il ) ( 3- ( 3- (piridin-3-il ) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona; 1- (3- (2- ( (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (R) y (S) -1- (3- (2- (1- (6-metilnicotinoil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 3- (3' -metoxi-3, 4' -bipiridin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo; 1- (3- (3- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3- (3- (l-acetilpiperidin-4-il) piridin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; 3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; (R) y (S) -1- (3- (3- (l-acetilpiperidin-3-il)piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) -3, 3-dimetilbutan-l-ona; 1- (3- (2- ( (1- (4-met'il-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (1- (4-metil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)oxi) azetidin-l-il ) metanona; 1- (4- (2- (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) -4-metoxipiperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il)oxi)piridin-3-il) -3-metoxipiperidin-l-il ) etanona; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) (3-( ( 3- ( -hidroxipiperidin-l-il)pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) metanona; 4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) ciclohexanona; 3- (3- (4-hidroxiciclohex-l-enil) piridin-2-iloxi ) azetidin- 1-carboxilato de tert-butilo; (IH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( -hidroxiciclohex-1-enil)piridin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona ; l-(4-(3-(l- (5-metilpicolinoil) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4 - (3- (1- (benzo [d] tiazol-2-il ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (2- (1- (IH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3-(3-(l-acetil-l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo; l-(4-(3-(l- (quinolin-2-il) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (S)-l-(3-(2-( (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona o (R) -1- (3- (2- ( (1-( lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (S) -1- (3- (2- ( (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona o ( R) -1- ( 3- ( 2- ( ( 1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (2- (1- (benzo [d] tiazol-2-il) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (2- (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona ; (S) -1- (3- (2- ( (1- (IH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il ) oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona o (R) -1- (3- (2- ( (1- (IH-benzo [d] imidazol carbonil) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona ; (S) -1- (3- (2- ( (1- (IH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-i1) piperidin-l-il) etanona o (R) -1- (3- (2- ( (1- (IH-benzo [d] imidazol carbonil) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) (pirimidin-4-il ) metanona; (3-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; 1- (4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-il) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; l-(4-(3-(l- (quinolin-2-il) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; piridin-2-il (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2 iloxi) piperidin-l-il) metanona; (S) - (lH-benzo [d] imidazol-2-il } (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; (5-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il) metanona ; ( 6-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il) metanona; (R) - (IH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-1-i1 ) metanona ; (lH-imidazol-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) metanona; (4-metilpiridin-2-.il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; benzo [d] tiazol-2-il (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) p.iperidin-1-il ) metanona; (lH-benzo[d]imidazol-2-il) (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran il ) piridin-2-il ) oxi) piperidin-l-il ) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) pirrolidin-l-il) metanona; (lH-pirrol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin 2 -iloxi) piperidin-l-il ) metanona; isoquinolin-3-il (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin 2-iloxi) piperidin-l-il) metanona; 2- (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 2- (1- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 2- ( 1- ( 6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; 2- (1- (piridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 2- (1- (piridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina; 3-metil-2- (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) piridina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pira z in-2 -iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; 2- (1- (3-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina; 2- (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazina; 2- ( 1- ( 6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-.il ) pirazina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il ) quinolina; 1- (3- (3- (tetrah.idro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) isoquinolina; 2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 1- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina; 1- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) isoquinolina; (R) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2 iloxi ) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (R) -2- (3- (3- (te.trahidro-2H-piran-4-il)piridin-2 iloxi ) pirrolidin-l-il ) quinolina ; (S) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-p'iran-4-il) pirazin-2 iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; 3- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) isoquinolina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) -l-H-indol ; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro--2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) quinolina ; (R) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il).pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) isoquinolina ; (S) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) isoquinolina ; 3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) isoquinolina; 3- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina; (S) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi )pirrolidin-l-il) quinolina ; (R) -2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol; (4-cloropiridin-2-il) (4-(3- ( tetrahidro-2H-piran-4 il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; (5-cloropiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4 il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol; (S) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) quinolina; (R) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; 1- (4- (2- (1- (quinolin-2-il)piperidin-4-iloxi) piridin il ) piperidin-l-il ) etanona ; 2- (4- (3- (piperidin-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-1 il) quinolina; 2-metoxi-l- (4- (3- (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-iloxi )pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona ; l-(4-(2-((l- ( 6-clo'ropiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; (S) -2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi) pirrolidin-1-11) -??-benzo [d] imidazol; 2- (4- ( (3- (2-metoxi-piridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il ) quinolina; l-(4-(2-((l- (piridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- ( (1- ( 6-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4-(2-((l- (4-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 2- (4- ( (3- (piridin-3-il) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-l-il ) quinolina ; 2- (4- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il ) quinolina; l-(4-(3-((l- (piridin-2-il ) piperidin-4-il) oxi ) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; l-(4-(2-((l- (3-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-i-il ) etanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-4-ol ; 2- (4- ( (3- (4-metoxipiperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 1-metil-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperazin-2-ona; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-3-il ) metanol; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; 2- (1- (3- ( (1- (2-quinolini.l) -3-azetidinil) oxi) -2-pirazinil) -4-piperidinil ) etanol; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-carbonitrilo; ( (2S) -1- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil) oxi) -2-pirazinil) -2-pirrolidinil ) metanol ; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) pirrolidi?-3-ol ,· 2- (4- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi ) -2-pirazinil) -l-piperazinil ) etanol; 2- (3- ( (3- (4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil ) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil ) quinolina; N, N-dimetil-1- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil) oxi) pirazinil) -4-piperidinamina; 2-metil-4- (3- ( (1- (.quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) morfolina; (4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il)morfolin-2-il) metanol ; 2- (3- ( (3- (4- (trifluorometil) piperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 1- (3- ( (1- ( 2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi) -2-pirazinil ) -3-azetidinol; isoquinolin-l-il (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi) piperidin-l-il)metanona; quinolin-2-il ( 4 - ( (·3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) metanona ; 1- (4- (3- ( (1- (4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il) oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- ( (1- ( 5-cloropiridin-2-il ) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- ( (1- (4-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; l-(4-(3-((l- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; (S) -1- (3- ( (1- (quinolin-2-il)piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il)pirrolidin-3-ol; (R)-l-(3-((l- (quinolin-2-il)piperidin-4-il) oxi)pirazin-2-il ) pirrolidin-3-ol; 2-{ 4- [3- (2-Metil-piridin-4-il) -pirazin-2-iloxi] -piperidin-l-il } -quinolina; 2- (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (5-bencil-l-benzofuran-2-il) -2-pirazinil) oxi) 1-azetidinil ) quinolina; 6- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi) -2-pirazinil ) 2-quinazolinamina ; 2- (3- ( (3- ( 6-metoxi-3-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil ) quinolina; 2- (3- ( (3- (1, 3-benzotiazol-5-il) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 6-cloro-3-piridinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 3-bromofenil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; (3- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi) -2-pirazinil) fenil ) metanol ; (4- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil) oxi) -2-pirazinil) fenil ) metanol ; 2- (3- ( (3- ( 5-quinol'inil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (5-fenil-2-tiofenil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (3-piridinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil ) quinolina ; 2- (3- ( (3- ( 3-quinolinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 4- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi) -2-pirazinil) enzoato de metilo; 2- (3- ( (3- (3-fluoro-5- ( 1-metiletoxi ) fenil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil ) quinolina; 2- ( 3- ( ( 3- ( 5-pirimidinil ) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metil-4-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil ) quinolina ; 2- (3- ( (3- (6- (ciclopropilmetoxi) -3-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (6-metil-3-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- (3- ( (3-metiloxetan-3-il) etinil ) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) quinolina; 4- (2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il ) morfolina ; 2- ( (1- (5-nitropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi) piperidin-l-il)piridin-3-amina; 2- ( (1- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4^il ) piridina; 2- ( (1- ( 5-bromopiridin-2-il ) piperidin-4-il) oxi) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) morfolina; 2- (4- ( (3- (azetidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-1-il) quinolina; (6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi ) piperidin-l-il) piridin-3- 1) metanol; 2- ( (1- (5-fluoropiridin-2-il) piperidin-4-il ) oxi) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 6- (4 - ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) nicotinonitrilo; 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (1- (5- (trifluorometil ) piridin-2-il ) piperidin-4-il ) oxi) iridina; 1- (6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi) piperidin-l-il) piridin-3-il ) etanona; 4-metil-2- (4- ( ( 3- ( tetrah'idro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; · quinolin-2-il (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi)piperidin-l-il)metanona; l-(4-(3-((l- ( 6-metilpiridin-2-il) piperidin- -1) oxi ) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- ( (1- (3-metilpiridin-2-il) piperidin-4-1) oxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4-(3-((l- (quinolin-2-il ) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-l)piperazin-l-il) etanona ; 2- (4- ( (3- (piperidin-l-il ) pirazin-2-il) oxi ) piperidin-1-1 ) quinolina ; 2- (4- ( (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-1-1) quinolina; 2- (4- ( (3- (3-metilpiridin-4-il) pirazin-2-1 ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; 6-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-1) oxi) piperidin-l-il ) quinolina; isoquinolin-l-il (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-1) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il ) metanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi) pirazin-2-1) azetidin-3-ol ; 2- (4- ( (3- (3-cloropiridin-4^il)pirazin-2-1) oxi) piperidin-l-il ) quinolina; 6- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi ) pirazin-2-1) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano; 6-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-1) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 4-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) ox.i) piperidin-l-il) quinolina; 1- (4- (3- ( (1- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; l-(4-(3-((l- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) piperazin-l-il ) etanona ; 7-metil-2- ( 4- ( ( 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) nicotinato de metilo; l-(4-(2-((l- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi )piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (3- ( (1- ( quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ol; 2- (3- ( (3- (piperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-1 ) morfolina ; 8-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il)oxi)piperidin-l-il) quinolina ; 7-metil-2- (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; 8-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; (4- ( (3-morfolinopirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il ) metanona ; (4- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( (3- ( 2-metilpiridin-4-il ) pirazin-2-il)oxi)piperidin-l-il) metanona ; 1- ( 6- (3- ( ( 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi) pirazin-2-il) -2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-il) etanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4 -il ) oxi) pirazin-2-il ) piperidin- -ona ; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ona; 1- (4- (5-fluoro-2- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; ( - ( ( 3-morfolinopiridin-2-il ) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il ) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( ( 3-morfolinopiridin-2-il) oxi) piperidin-l-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( ( 3-morfolinopirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) metanona; (4- ( (2' -metil- [3, 4' -bipiridin] -2-il) oxi ) piperidin-l-il) (quinolin-2-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( (2' -metil- [3,4' -bipiridin] -2-il) oxi) piperidin-l-il)metanona; 2- (3- ( (3- (p-tolil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) propan-2-ol ; 2- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-4-il) propan-2-ol; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il)oxi)piperidin-l-il) nicotinaldehido; 2- ( (1- (5-cloropiridin-2-il) iperidin-4-il) oxi) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 2- (3- ( (3- (4- (metoximetil)piperidin-l-il)pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (4, 4-difluoropiperidin-l-il ) pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il)quinolina; 2- (3- ( (3- ( 2-metoxipiridin-3-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (o-tolil)'pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina ; 2- (3- ( (3- (2-metoxifenil) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2-(4-((3-(4- (metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; 2- (3- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il ) quinolina ; 2- (3- ( (3- (4-fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-.il) quinolina; 2- (3- ( (3-fenilpirazin-2-il)oxi) azetidin-1-i1 ) quinolina; 2- (3- ( (3- (3-cloropiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) benzonitrilo; 2- (3- ( (3- (m-tolil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il ) quinolina ; 4-(3-((l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il ) benzonitrilo; 2- (3- ( (3- (3-metilp.iridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (piridin-2-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 3- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il) benzonitrilo; N, N-dimetil-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) enzamida; 1- ( - (2- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il ) piperidin-4-carbonitril'o; 2- (3- ( (3- (4, 4-difluoropiperidin-l-il ) piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; 1- (5-fluoro-2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-4-carbonitrilo; 2- (3- ( (3- (4, 4-difluoropiperidin-l-il) -5-fluoropiridin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( (3- ( 4-metilpiperidin-l-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) quinolina ; 1- ( 4- ( 4 - ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) pirimidin- 5-il) piperidin-l-il) etanona; 7- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-i1 ) -2-oxa-7-azaespiro [3.5] nonano; 2-metoxi-l- (4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 2- (3- ( (3- (2-azabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) pirazin-2-il ) oxi ) azetidin-l-il) quinolina ; 2- (3- ( (3- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) quinolina; 2-(3-((3-(azetidin-l-il)pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (azepan-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il ) quinolina ; 2- (3- ( (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-1-il) quinolina; (R)-(l-(3-((l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol; 1- (4- (3- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) piridazin-4-il) piperidin-l-il) etanona; (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 2- (3-((3-(3, 3-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; l-(3-(3-((l- (quinolin-2-.il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) fenil ) etanona ; (S)-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) pirrolidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)piperidin-4-il) metanol ; ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) quinoxalin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) piridazin-4-il)piperidin-4-il) metanol ; ( 1- ( 6- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridazin-4-il ) piperidin-4-il ) metanol ; (R) - (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il.)pirrolidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-il) metanol; 1- ( - ( 3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) fenil ) etanona ; N, N-dimetil-3- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) benzamida; ' 2- (3- ( (3- (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; 3- (3- ( ( 3-bromopiridin-2-il ) oxi ) azetidin-l-il ) piridazina; 4- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de metilo; 4- (3- ( ( 3-bromopiridin-2-il ) oxi) azetidin-l-il ) pirimidina; 1- (4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) quinoxalin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; l-(3-(3-((l-( quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il) fenil) etanol; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) -1, 4-oxazepano; ( 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) pirrolidin-3-il ) metanol ; 2- (3-((3-(3- (metoximetil) fenil) pirazin-2-il) oxi) zetidin-l-il ) quinolina; N-metil-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) benzamida; (S)-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) piperidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-il)metanol; (R)-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) piperidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-il) metanol ; 2- (3- ( (3- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; l-(4-(3-((l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) -1 , 4-diazepan-l-il ) etanona; 1- (4-(3-((l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) fenil) etanol; (S) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina o (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il ) pirazin-2-i1 ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; (S)-2-(3-((3- ( 2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina o (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il ) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; 1- (4- (5-metil-2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) azepan-4-ol; (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-il) oxi) pirrolidin-l-il ) quinolina; (S) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-1) oxi) pirrolidin-l-il) quinolina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azet idin-3-il ) oxi) pirazin-2-1) but-3-in-2-ol; 2- ( 3- ( ( 3- ( 3-metoxiprop-l-in-l-il) pirazin-2-1) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; 3- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azet idin-3-il ) oxi ) pirazin-2 -1 ) prop-2-in-l-ol ; (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-1 ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-3-il ) metanol ; ( 1- ( - ( (l-(quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirimidin-2 1 ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (5- (piperidin-l-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3 1 ) oxi ) pirimidin-2 -i1 ) piperidin-4 -il ) metanol ; ( 1- (5-meti1-2- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-l)oxi)piridin-3-il) piperidin-4-il ) metanol; (1- (6- ( (1- (quinolin-2-il.) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-1 ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (5- (3-metoxifenil) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-1 ) oxi ) pirimidin-2 -il ) piperidin-4 -ü ) metanol ; ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) amino) pirazin-2 1 ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (3- ( (1- (quinoxalin-2-il) azet idin-3-il ) oxi) pirazin-2 l)piperidin-4-il) metanol ; 5- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) ázetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il) icolinonitrilo; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2 -il) piperidin-4-carboxamida; (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-2-il) metanol; (1- (5-bromo- - ( (1- (quinoxalin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol ; l-(l-(3-((l- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2 -il) piperidin-4-il ) etanol; ( 1- (3- ( (1- (quinazolin-2-Íl ) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (5-bromo-6- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi)piridin-2-il) piperidin-4 -il ) metanol; (1- (5-bromo-6- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo; (1- (5-fluoro-4- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4 -i1 ) metanol ; ( 1- ( 5-fluoro-2- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il ) piperidin- 4 -il) metanol ; 1- (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4—i1 ) etanol ; (1- (5-bromo-4- ( (1- ( quina zolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il) iperidin-4 -il) metanol; 1- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridazin-4-il) piperidin-4-il) etanol; 1- ( 5-bromo-4 - ( (1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-ol ; (1- (5-cloro-4- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol ; 2- (3- ( (5-bromo-2- ( -metilpiperidin-l-il ) pirimidin-4-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; (1- (-5-bromo-4- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirimidin-2-il ) pirrolidin-3-il) metanol; (1- (5- (2-metoxipiridin-3-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 2, 3-bis ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalina; (1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (5- (2-metilpiridin-4-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il)piperidin-4-il) metanol; (1- (5- (6-metilpiridin-3-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin- -il) metanol; 4-(3-((l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) quinoxalin-2-il) piperidin-1- carboxilato de tert-butilo; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de bencilo; (1- (5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il) metanol ; (1- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-4-il) metanol; (1- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 2- (3- ( (3- (4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 4 - (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi) pirimidin-5-il ) -5 , 6-dihidropiridin-1 ( 2H) -carboxilato de tert-butilo; 2- (3- ( (3- ( 6-fluoropiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2-(3-((2-(piridin-3-il) pirimidin-4-il ) oxi) azetidin-l-il ) quinolina ; 2- (3- ( (2- (pirid.in-4-il) pirimidin-4-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina ; 4- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azet'idin-3-il ) oxi) pirimidin-2-il ) anilina ; 2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-3-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (3-metoxifenil) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il ) quinolina ; 2- (3- ( (3- ( 4-metilpiridin~3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinazolina; 2- (3-metoxifenil) -3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) quinoxalina ; 2- (3- ( (3- ( 3-metoxifeftil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinazolina; 2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) -3- (m-tolil ) quinoxalina; (1- (5- (2-metoxipiridin-3-il) -4- ( (1- (quinazolin-2-il)azetidin-3-il)o i) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) quinoxalin-2-il) piperidin-4-carbonitrilo; l-(4-(2-(4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirimidin-5-il ) piperidin-1-il)etanona; 2- (3- ( (2- (piridin-2-il) pirimidin-4-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; (4- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il ) fenil ) metanol ; o 2- ( 2-metoxipiridin-3-il) -3- (.(1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalina .
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se enlista a continuación: (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) (pirimidin-4-il) metanona; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) quinolina; (lH-benzo [d] imidazol-2-il ) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; (lH-imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; (lH-pirrol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) metanona ; piridin-2-il (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) metanona; ( 6-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il) metanona; ( 5-metilpiridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (4-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; (3-metilpiridin-2-.il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; benzo [d]tiazol-2-il(4-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l^il ) metanona; isoquinolin-3-il (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin 2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; 3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il )pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) isoquinollna; 1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran.-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) isoquinolina; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) azetidin-l-il ) quinolina; 2- (1- (piridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) irazina; 2- (1- ( 3-metilpiridin-2-il ) piperidin-4-iloxi) -3-( etrahidro-2H-piran-4-il ) pirazina; . 2- (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) irazina; 2- (1- (piridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 2- (1- (6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-iloxi) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazina ; 3-metil-2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) piridina; 2- (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; · 2- (1- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 2- (1- ( 6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 1- (4 - (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) isoquinolina ; 3- ( 4 - ( 3- (tetrahidro-2H-p.iran-4-il ) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il) isoquinolina ; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il )quinolina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il) -lH-indol ; 1- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-ilo i ) piperidin-l-il ) isoquinolina ; 3- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina ; 2- (4 - (3- (tetrahidro-2H-p.iran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il.) quinolina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) -lH-benzo [d] imidazol ; (5-cloropiridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)piperidin-l-il) metanona; (4-cloropiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi) iperidin-l-il ) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H piran-4-il ) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H piran-4-il )pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona ; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H piran-4-il)piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona ; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H piran-4-il)pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona ; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) pirazin-2-iloxi) irrolidin-l-il) metanona ; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) quinolina; (S) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (S) -1- (3- (3- (tetra'hidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi)pirrolidin-l-il) isoquinolina ; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)pirrolidin-l-i'l) -??-benzo [d] imidazol ; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (R) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) -lH-benzo [d] imidazol; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il ) quinolina; (S) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi)pirrolidin-l-il) isoquinolina ; (S)-l-(3-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) -lH-benzo [d] imidazol; l-(4-(2-(l- (benzo [d] tiazol-2-il) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (2- (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-.l (2H) -il) etanona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) metanona ; 3- (3- (l-acetilpiperidin-4-il) piridin-2-iloxi ) azetidin-1-carboxilato de tert-butilo; 3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; 1- (4- (2- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- ( 4-hidroxipiperidin-l-il)pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il)metanona; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( 3- (piridin-3-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona; 1- (4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-il ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-il ) etanona; l-(4-(3-(l- (quinolin-2-il) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) -5 , ß-dihidropiridin-l ( 2H) -il ) etanona ; l-(4-(3-(l- (5-metilpicol'inoil) azetidin-3-iloxi ) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il.) etanona; 1- (4- (3- (1- (benzofd] tiazol-2-il ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (R)-l-(3-(2-(l-( 6-metilnicotinoil ) azetidin-3-iloxi )piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (S) -1- (3- (2- (1- (6-metilnicotinoil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; (R)-l-(3-(3- (l-acetilpiperidin-3-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) -3, 3-dimetilbutan-l-ona; (S) -1- (3- (3- (l-acetilpiperidin-3-il)piridin-2-iloxi) azetidin-l-il ) -3, 3-dimetilbutan-l-ona ; 1- (4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; 1- (4- (2- (1- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 4- ( 3- ( 1- ( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi )pirazin-2-il) ciclohexanona; 3- (3- ( (trans) -4 -hidroxiciclohexil) piridin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- ( (trans) -4-hidroxiciclohexil ) piridin-2-iloxi )azetidin-l-il) metanona; (lH-benzo [d] imi.dazol-2-il ) (3- (3- ( (cis) -4-hidroxiciclohexil ) piridin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; 3- (3- ( 4-hidroxiciclohex-l-enil) piridin-2-iloxi) azetidin-1-carboxilato de tert-butilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( 4-hidroxiciclohex-l-enil) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il)metanona; (R) -1- (3- (2- (1- (4-metil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; (S) -1- (3- (2- (1- (4-metil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (4-m.etil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (R) -1- (3- (2- (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi )piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (S) -1- (3- (2- (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona; 3- ( 3-cloropirazin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (pirazin-2-iloxi) azetidin-1-il) metanona; ( IH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3-cloropirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3-morfolinopirazin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona ; (IH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (2-metilpiridin-4-il ) pirazin-2-iloxi )azetidin-l-il) metanona ; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( 4-hidroxiciclohex-l-enil) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il) metanona; 3-(3-(piridin-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-1-carboxilato de bencilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) ( 3- ( 3- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona; 1- (4- (3- (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) piperazin-l-il ) etanona ; 3- (3' -metoxi-3, ' -bipiridin-2-iloxi) azetidin-1-carboxilato de bencilo; 3- (3- (1-acetil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-carboxilato de bencilo; (??-Benzo [d] imidazol-2-il ) (4- (3- (piridin-4-il ) pirazin-2-iloxi )piperidin-l-il) metanona ; 2- (4- (3- (piperidin-4-il) piridin-2-iloxi) iperidin-1-il ) quinolina ; 1- (4-(2-(l- (quinolin-2-il ) piperidin-4-iloxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona; 2-metoxi-l- (4- (3- (1- (quiholin-2-il) piperidin-4-iloxi )pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona ; l-(4-(3-(l-( 1H-Benzo [d] imidazol-2-carbonil) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-il ) -5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; l-(4-(3-(l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) -5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (3- (2- (l-picolinoilazetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (R)-l-(3-(2-(l- (lH-behzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona; (S) -1- (3- (2- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona; (R) -1- (3- (2- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona; (S) -1- (3- (2- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona ; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (S)-l-(3-(2-(l-( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona ; (R) -1- (3- (2- (1- (IH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi )piridin-3-il) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona ; (S) -1- (3- (2- (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi )piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (R) -1- (3- (2- (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi )piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (S) -1- (3- (2- (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; o (R)-l-(3-(2-(l-( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona .
Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y típicamente se representan en la forma de mezclas racémicas. Esta invención se pretende para abarcar mezclas racémicas, parcialmente mezclas racémicas y enantiomeros y diaestereomeros separados.
La presente invención incluye todos los compuestos istópicamente etiquetados' farmacéuticamente aceptables de la presente invención en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en su naturaleza.
Los ejemplos de isótopos, adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como nC, 13C, y 1C, cloro, tal como 38C1, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución del tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos de tritio radioactivos, esto es 3H, y carbono-14, esto es 14C, son particularmente útiles para éste propósito en vista de su facilidad de incorporación y medio pronto de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan dé mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo incrementada, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrón, tales como UC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupancia del receptor de sustrato.
Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas para aquellos experimentados en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones, acompañantes usando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar del reactivo no etiquetado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Las modalidades especificas de la presente invención incluyen los compuestos . e emplificados en los Ejemplos a continuación y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos farmacéuticamente aceptables, y otros derivados de los mismos. A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones aplican para términos encontrados . en la especificación y reivindicaciones specification y claims: El término "alq Ca- " significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres, .en donde y ß representan enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos enlaces dobles o triples. Una designación de alq C0 indica un enlace directo. Los ejemplos de alquilo Ci-6 incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: El término "grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación de lo cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando vecinalmente se enlaza a otro anillo forma un anillo tipo benceno por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares.
Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =0 (como en carbonilo). y =S (como en tiocarbonilo) , respectivamente .
El término "halo" o "halógeno" significa los átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br o I .
El término "haloalq Ca-p" significa un grupo alq, como se describe arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alq se reemplaza por F, Cl, Br o I .
El término "ligado a carbono" significa que un sustituyente se liga a otro grupo a través de un átomo de carbono. Los ejemplos de sustituyentes "ligados a carbono" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: El término "ligado a nitrógeno" significa que un sustituyente se liga a otro grupo a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de sustituyentes "ligados a nitrógeno" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: El grupo N(Ra)Ra y similares incluyen sustituyentes donde los dos grupos Ra juntos forman un anillo, que incluye opcionalmente un átomo N, O, o S, e include grupos tales como: El grupo N(alq C„-P)alq Ca-p, en donde a y ß son como se definen arriba, incluyen sustituyentes donde los dos grupos alq Ca-(j juntos forman un anillo, que incluye opcionalmente un átomo N, 0, o S, e incluye grupos tales como: El término "carbociclilo" significa un anillo que comprende por si mismo o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca de otra manera, la versión cíclica de "alq 0a-ß". De esta manera, el término "carbociclilo" se entiende para incluirse en los términos "alq Ca-p". Los ejemplos de carbociclo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, o anillo parcialmente no saturado tal como 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclobutileno, ciclohexileno y similares. A menos que se establezca de otra manera, carbocciclo puede incluir anillo completamente saturado tal como fenilo o naftilo.
El término "heteroátomo" significa N, 0 y S.
El término "heterociclilo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, 0, o S. "Heterociclilo" incluye anillo heterociclico aromático que se conoce comúnmente como heteroarilo. De esta manera, el término "heteroarilo" se entiende para incluirse en los términos "heterociclilo". Los ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medio convencional, y son bien conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácideo etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, luego los pares de catión farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos , de amonio, de amonio cuaternarios y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables," y Berge et al., J. Pharm. Sci . 66: 1 (1977).
El término "saturado, parcialmente saturado o no saturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente .no saturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.
Los ejemplos representativos de anillos de cinco hasta ocho miembros "saturados, parcialmente saturados o no saturados", que tienen opcionalmente uno hasta tres heteroátomos , son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenllo. Los anillos de cinco miembros ejemplares adicionales son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 , 2-ditiolilo, 1, 3-ditiolilo, 3H-1, 2-oxatiolilo, 1 , 2 , 3-oxadizaolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-ox'adiazolilo, 1, 3, oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-trizaolilo, 1 , 3, 4-tiadiazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1 , 2 , 4-dioxazolilo, 1, 3, 2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1, 2,'5-oxatiazolilo, y 1 , 3-oxatiolilo .
Los anillos de seis miembros ejemplares adicionales son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1 , 3-dioxinilo, 1 , -dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pindazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, . 1 , 3, 5-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 3, 5-tritianilo, 4H-1, 2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1, 3-oxazinilo, 6H-1, 2-oxazinilo, 1, -oxazinilo, 2H-1 , 2-oxazinilo, 4H-1 , 4-oxazinilo, 1 , 2 , 5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1,2, 6- (3 oxatiazinilo, y 1 , 4 , 2-oxadiazinilo ) .
Los anillos de siete miembros ejemplares adicionales son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1, 2, 4-triazepinilo.
Los anillos de ocho miembros ejemplares adicionales son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo .
El término "monociclico" significa un grupo que tiene un sistema de anillo . saturado, parcialmente saturado o no saturado sencillo. Típicamente un sistema de anillo monociclico puede tener desde 3 hasta 8 átomos en el sistema de anillo. El término incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, y similares.
El término "bicíclico" significa un grupo que tiene dos anillos saturados, parcialmente saturados, o no saturados interconectados que incluyen anillos puenteados, fusionados, o espiro estables. El anillo bicíclico puede unirse a cualquier carbono o heteroátomo que proporciona un grupo estable. Típicamente un sistema de anillo bicíclico puede tener desde 6 hasta 14 átomos en el sistema de anillo. El término incluye, pero no se limita a, benzimidazol , naftilo, biciclo[3.1.0] hexano, biciclo [4.1.0] heptano, espiro [2.4 ] heptano, espiro [2.5] octano, biciclo [ .4.0] decano, biciclo [4.3.0] nonano, biciclo [3.3.1] nonano, biciclo [ 3.2.1 ] octano, 'espiro [4.5] decano, espiro [3.5] nonano, norbornano, biciclo [2.1.0] pentano, biciclo [ 3.3.0 ] octano, biciclo [2.2.2 ] octano, biciclo [3.3.3] undecano, y similares.
El término "triciclico" significa un grupo que tiene tres anillos saturados, parcialmente saturados, o no saturados interconectados que incluyen anillos puenteados, fusionados, o espiro estables. Típicamente un sistema de anillo tricíclico puede tener desde 11 hasta 18 átomos en el anillo en el sistema de anillo. El término incluye, pero no se limita a, adamantilo, triciclo [ 5.2.1.0. sup .2 , 6] decano, y similares.
Los anillos bicíclicos ejemplares que consisten de dos anillos de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, completamente saturados o completamente no saturados fusionados, que tienen opcionalmente uno hasta cuatro heteroátomos , son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta (b) piridinilo, pirano ( 3 , -b ) pirrolilo , benzofurilo, isobenzofurilo, benzo (b) tienilo, benzo (c) tienilo, lH÷indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, einolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido (3, 4-b) piridinilo, pirido (3, 2-b) piridinilo, pirido ( 4 , 3-b) -piridinilo, 2H-1 , 3-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazinilo, 1H-2 , 3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 , 2-benzoxazinilo y 4H-1, 4-benzoxazinilo .
Un grupo de anillo cíclico puede enlazarse a otro grupo en más de una forma. Si no se especifica la configuración del enlace particular, entonces se pretenden todas las configuraciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2, 3, o 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2, o 3-tienilo.
El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno en una molécula o grupo se reemplaza con un grupo o átomo. Los sustituyentes típicos incluyen: halógeno, alquilo Ci_8 , hidroxilo, alcoxi Ci-s, -NRXRX, nitro, ciano, halo o perhaloalquilo Ci_8, alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , -SRX, S(=0)2Rx, -C(=0)0Rx, -C(=0)Rx, en donde cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-e- Se señala que cuando el sustituyente es -NRXRX, los grupos Rx pueden unirse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo.
Un grupo o átomo, que reemplaza un átomo de hidrógeno también se llama un sustituyente.
Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustituyente dependiendo del número átomos de hidrógeno que pueden reemplazarse.
El símbolo "-" represents uñ enlace covalente y también puede usarse en un grupo- radical para indicar el punto de unión a otro grupo. En las estructuras químicas, el símbolo se usa comúnmente para representar un grupo metilo en una molécula.
El término "grupo de partida" generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Tal grupo de partidas son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, ' N-hidroxibenzotriazol , haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos de partida se indican en la presente donde sean apropiados.
El término "grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para prevenir grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de experimentar reacciones indeseadas, tales como nucleofilicas , electrofílicas , de oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente donde sean apropiados. Los ejemplos de amino grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden opcionalmente sustituirse con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, que tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos de acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloro acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse por tanto . un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterociclico con el nitrógeno al cual se enlazan, por ' ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterociclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono, di o tri-sustituidos , tales como nitroftalimidilo . Los g^pos amino también pueden protegerse contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como tert-butilo.
El término "grupos protectores sililo" significa átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, . 1 , 2-bis ( dimetilsilil ) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil ) etano y difenilmetilsililo . La sililación de los grupos amino proporciona grupos mono o di-sililamino .
La sililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado N, , O-trisililo . La eliminación de la función sililo de una función de éter de sililo se realiza fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de fluoruro de amonio o hidróxido de metal, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tert-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y eliminación de grupos protectores sililo son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados amina de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido o ésteres de aminoácido también son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica de química orgánica incluyendo química aminoácido/éster de aminoácido o aminoalcohol.
Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra eliminación de un grupo protector, tal como eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis que utiliza paladio en carbono en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede removerse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o metileno. La sal amino resultante puede fácilmente neutralizarse para proporcionar la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tert-butil, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede removerse bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica.
Debe señalarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicas y acíclicas, grupos heterociclilo aromáticos sustituidos por heteroátomo (Y' = O, S, NR) , y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma se nombra, describe, exhibe y/o reivindica en la presente, todas las formas tautoméricas se pretenden para incluirse inherentemente en tal nombre, descripción, exhibición y/o reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. Lo apropiado y técnicas involucradas para hacer y usar profármacos son bien conocidas por aquellos experimentados en la técnica. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las . aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se desdoblan por esterasas in vivo que liberan el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profarmacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que alivia, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular, o previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.
El término "paciente" significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye sujetos del sexo masculino y feminino.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancias referenciada, tal como un compuesto de la Fórmula I, o una sal de un compuesto de la Fórmula I, o una formulación que contiene un compuesto de la Fórmula I, o un excipente particular, son adecuados para administración a un paciente .
Los términos "que trata", "tratar" o "tratamiento" y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
El término "excipiente" significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante, u otro ingrediente farmacéuticamente aceptable, diferente del ingrediente farmacéutico activo (API), que típicamente se incluye para formulación y/o administración a un paciente.
UTILIDAD Y MÉTODOS DE USO Se proporcionan en la presente métodos para tratar un trastorno o enfermedad al inhibir la enzima PDE10. Los métodos, en general, comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un paciente que necesita del mismo para tratar el trastorno o enfermedad.
En ciertas modalidades, esta invención proporciona un uso de un compuesto como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad tratable por inhibición de PDE10.
Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de enzima PDE10, y por lo tanto elevan los niveles de cAMP o cGMP dentro de células que expresan PDE10. En consecuencia, la inhibición de la actividad de enzima PDE10 será útil en el tratamiento de enfermedades provocadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en las células. Los inhibidores PDE10 también serán de beneficio en casos en donde la cantidad de cAMP o cGMP elevada arriba de los niveles normales resulta en un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 pueden usarse para tratar trastornos del sistema nervioso central y periférico, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastro-digestivas , enfermedades endocrinológicas y enfermedades urológicas.
Las indicaciones que pueden tratarse con inhibidores PDE10, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, incluyen, pero no se limitan a, aquellas enfermedades se cree que se median · en parte por el ganglio basal, cortex prefrontal, e hipocampo. Estas indicaciones incluyen psicosis, mal de Parkinson, demencias, trastorno compulsivo obsesivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a los fármacos, trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad de putamen o caudada, demencia y mania con enfermedades caudadas y palidales, y compulsiones con enfermedad palidal.
Las psicosis son trastornos que afectan una percepción de realidad del individuo. Las psicosis se caracterizan por delirios y alucinaciones. Los compuestos de la presente invención son adecuados para uso al tratar pacientes que padecen de todas las formas de psicosis, incluyendo, pero no limitados a, esquizofrenia, esquizofrenia de comienzo tardío, trastornos esquizoafectivas, esquizofrenia prodrómica, y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia así como para las deficiencias cognitivas- y síntomas negativos. Otras indicaciones para inhibidores PDE10 incluyen psicosis que resultan de abuso de fármaco (incluyendo anfetaminas y PCP) , encefalitis, alcoholismo, epilepsia, Lupus, sarcoidosis, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos Lewy, o hipoglicemia . Otros trastornos psiquiátricos, tipo trastorno de tensión post-traumática (PTSD), y la personalidad esquizoide también puede tratarse con inhibidores PDE10.
El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) se ha ligado a deficiencias en las trayectorias neuronales frontales-estriatales (Saxena et al., Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998). Las neuronas en estas trayectorias proyectan a neuronas estriatales que expresan PDE10. Los inhibidores PDE10 provocan cAMP para elevarse en estas neuronas; las elevaciones en cAMP Gß3µ1?3? en un incremento en fosforilación CREB y por ello mejora el estado funcional de estas neuronas. Los compuestos de la presente invención por lo tanto son adecuados para uso en la indicación de OCD. OCD puede resultar, en algunos casos, de infecciones por estreptococos que provocan reacciones autoinmunitarias en el ganglio basal (Giedd et al., Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000). Debido a que los inhibidores PDE10 pueden servir como un papel neuroprotector, la administración de los inhibidores PDE10 puede prevenir el daño al ganglio basal después de infecciones por estreptococos repetidos y por ello prevenir el desarrollo de OCD.
En el cerebro, el nivel de cAMP o cGMP dentro de las neuronas se considera que está relacionado con la calidad de memoria, especialmente memoria de largo plazo. Sin desear enlazarse a ningún mecanismo particular, se propone que, ya que PDE10 degrada cAMP o cGMP, el nivel de esta enzima afecta la memoria en animales, por ejemplo, en humanos. Un compuesto que inhibe cAMP fosfodiesterasa (PDE) puede por ello incrementar los niveles intracelulares de cAMP, que a su vez activa una proteina cinasa que fosforila un factor de transcripción (proteina de enlace de respuesta cAMP) . El factor de transcripción fosforilado luego enlaza a una secuencia promotora de ADN para activar los genes que son importantes en la memoria de largo plazo. Entre más activos son tales genes, mejor es la memoria de largo plazo. De esta manera, al inhibir una fosfodiesterasa, la memoria de largo plazo puede potenciarse.
Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y deterioro intelectual adicional separada de la memoria. Los compuestos de la presente invención son adecuados para uso al tratar pacientes que padecen de deterioro de la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de acuerdo a su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vasculares (por ejemplo, infartos, hemorragia, trastornos cardiacos), vasculares mezcladas y enfermedad de Alzheimer, meningitis bacteriana, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, traumáticas (por ejemplo, hematoma subdural o lesión del cerebro traumática), infecciosas (por ejemplo, VIH), genéticas (síndrome de down), tóxicas (por ejemplo, metales pesados, alcohol, algunas medicaciones) , metabólicas (por ejemplo, vitamina B12 o deficiencia de folato) , hipoxiadel CNS, enfermedad de Cushing, psiquiáticas (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), e hidrocefalia.
La afección de deterioro de la memoria se manifiesta por deficiencia de la capacidad para aprender nueva información y/o la incapacidad de recordar información aprendida previamente. La presente invención incluye métodos para lidiar con pérdida de memoria separada de demencia, incluyendo deficiencia cognit'iva moderada (MCI) y disminución cognitiva relacionada con la edad. La presente invención incluye métodos de tratamiento para deterioro de la memoria como un resultado de la enfermedad. El deterioro de la memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con tales enfermedades como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut zfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma cerebral así como disminución cognitivo relacionado con la edad. Los compuestos de la presente invención son adecuados para uso en el tratamiento de deterioro de la memoria debido a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) , atrofia de los sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma cerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, hipoxia del CNS, senilidad cerebral, deterioro cognitivo asociado con diabetes, deficiencias de la memoria de exposición temprana de agentes anestésicos, demencia de infarto múltiple y otras afecciones neurológicas que incluyen enfermedades neuronales agudas, así como VIH y enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de la presente invención también son adecuados para uso en el tratamiento de una clase de trastornos conocidos como enfermedades que repiten la poliglutamina . Estas enfermedades comparten una mutación patogénica común. La expansión de una repetición CAG, que codifica la glutamina de aminoácido, dentro del genoma lleva a la producción de una proteína mutante que tiene una región de poliglutamina expandida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington se ha ligado a una mutación de la huntingtina de proteína. En individuos quienes no tienen la enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina que contiene alrededor de 8 hasta 31 residuos de glutamina. Para individuos quienes tienen la enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina con más de 37 residuos de glutamina. Además de la enfermedad de Huntington (HD) , otras' enfermedades con repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubral-palidoluisian, DRPLA (atrofina-1) ; ataxia espinocerebelosa tipo 1 (ataxina-1); ataxia espinocerebelosa tipo-2 (ataxina-2) ; ataxia espinocerebelosa tipo 3 (también nombrada enfermedad Machado-Joseph o MJD) (ataxina-3) ; ataxia espinocerebelosa tipo 6 (canal de calcio dependiente de voltaje alfa la); ataxia espinocerebelosa tipo 7 (ataxina-7 ) ; y atrofia muscular bulbar y espinal (SBMA, también conocida como enfermedad Kennedy) .
Los ganglios básales son importantes para regular la función de neuronas motoras; los trastornos de los ganglios básales resultan en trastornos de movimiento. Los más prominentes entre los trastornos de movimiento relacionados con la función de los ganglios básales es mal de Parkinson (Obeso et al, Neurology. '62(1 Suppl l):S17-30, 2004). Otros trastornos de movimiento relacionados con disfunción de los ganglios básales incluyen discinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva y parálisis cerebral, degeneración corticobasal, atrofia 'del sistema múltiple, enfermedad de Wilson, distonia, tics, y corea. Los compuestos de la invención también son adecuados para uso para tratar trastornos de movimiento relacionados con disfunción de las neuronas de los ganglios básales.
Los inhibidores PDE10 son útiles para elevar los niveles de cAMP o cGMP y prevenir que las neuronas experimenten apoptosis. Los inhibidores PDE10 pueden ser antiinflamatorios al elevar cAMP en células gliales. La combinación de propiedades anti-apoptóticas y antiinflamatorias, así como efectos positivos en plasticidad sináptica y neurogenesis, hace estos compuestos útiles para tratar la neurodegeneración que resulta de cualquier enfermedad o lesión, incluyendo apoplejía, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) , y atrofia de los sistemas múltiples (MSA) .
Las enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas que afectan los ganglios básales pueden resultar en trastornos de los ganglios básales que incluyen ADHD, OCD, tics, enfermedad de Tourette, corea Sydenham. Además, cualquier agresión al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios básales incluyendo apoplejías, anormalidades metabólicas, enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis de fármaco o efectos colaterales, y trauma de la cabeza. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden usarse para detener el progreso de la enfermedad o restablecer circuitos dañados en el cerebro por una combinación de efectos que incluyen plasticidad sináptica incrementada, neurogénesis , antiinflamatorios, regeneración de la célula del nervio y apoptosis disminuida.
El crecimiento de algunas células de cáncer se inhibe por cA P y cGMP. Durante la transformación, las células pueden volverse cancerosas al expresar PDE10 y reduciendo la cantidad de cAMP o cGMP dentro de las células. En estos tipos de células de cáncer, ' la inhibición de la actividad PDE10 inhibe el crecimiento celular al elevar cAMP. En algunos casos, PDE10 puede expresarse en la célula cancerosa, transformada pero nó en la línea celular precursora. En las células de carcinoma renal transformadas, se expresa el PDE10 y los inhibidores PDE10 reducen la tasa de crecimiento de las células en el cultivo. Similarmente , se inhiben las células de cáncer de mama por administración de inhibidores PDE10. Muchos otros tipos de células de cáncer también pueden ser sensibles para detener el · crecimiento por inhibición de PDE10. Por lo tanto, los compuestos descritos en esta invención pueden usarse para detener el crecimiento de células de cáncer que expresan PDE10.
Los compuestos de la invención también son adecuados para uso en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales comó obesidad, al enfocarse en la regulación del sistema de señalización cAMP. Al inhibir PDE-10, especialmente PDE-10A, niveles intracelulares de cAMP se incrementan, por ello incrementan la liberación de gránulos secretorios que contienen insulina y, por lo tanto, incrementa la secreción de insulina. Ver, por ejemplo, WO 2005/012485. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden usarse para tratar enfermedades descritas en la publicación de solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006/019975.
PRUEBA Las actividades inhibidoras PDE10 de los compuestos de la presente invención pueden probarse, por ejemplo, usando los ensayos in vitro e in vivo descritos en los Ejemplos Biológicos a continuación.
ADMINISTRACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven en utilidades similares. La cantidad actual de un compuesto de esta invención, esto es, el ingrediente activo, depende de numerosos factores, . tales como la severidad de la enfermedad a tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) pueden estar en el intervalo desde aproximadamente 0.1-1000 mg por día; preferiblemente 0.5 hasta 250 mg/dia, más preferiblemente' 3.5 mg hasta 70 mg por día.
En general, los compuestos, de esta invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquiera de una de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ajustarse de acuerdo al grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquiera de otras composiciones apropiadas.
La elección de la formulación depende de varios factores, tales como el modo de administración de fármaco (por ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones en la forma de comprimidos, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad con base en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse al incrementar el área de superficie, esto es, tamaño de partícula disminuida. Por ejemplo, Patente de E.Ü.A. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 hasta 1,000 nm en el cual el material activo se soporta en una matriz reticulada de. macromoléculas . La Patente de E.U.A. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia de fármaco se pulveriza a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego dispersado en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe de forma marcada alta biodisponibilidad.
Las composiciones están comprendidas de, en general, los compuestos de la presente invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente ' aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico de los compuestos de la presente invención. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, liquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, el excipiente gaseoso que está generalmente disponible para alguien de experiencia en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados de glicerol, propilen glicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, origen vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Los gases comprimidos pueden usarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18a ed., 1995) .
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por aquellos experimentados en la técnica. Típicamente, la formulación contiene, en una base en porcentaje en peso (% p) , desde alrededor de 0.01-99.99% en peso de los compuestos de la presente invención con base en la formulación total, con el equilibrio siendo uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto se presenta en un nivel de alrededor de 1-80% p.
Los compuestos pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de la memoria, por ejemplo, agonistas -7 nicotínicos, inhibidores PDE4, otros inhibidores PDE10, bloqueadores del canal, de calcio, moduladores mi y m2 muscarínicos, moduladores del receptor de adenosina, ampacinas, moduladores NMDA-R,. moduladores mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoide, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina, y galantanamina) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo puede administrarse ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificación usual · o una dosis debajo de su intervalo de dosificación usual, y puede administrarse ya sea simultáneamente o secuencialmente .
Los fármacos adecuados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos para esquizofrenia adecuados tales como Clozaril, Zyprexa, Risperidone, y Seroquel; fármacos para el trastorno bipolar, incluyendo, pero no limitados a, Lithium, Zyprexa, y Depakote; fármacos para el mal de Parkinson, incluyendo, pero no limitados a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Cogentin; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo, pero no limitados a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen y Cliquinol; agentes usados en el tratamiento de demencia, incluyendo, pero no limitados a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept, y Exelon; agentes usados en el tratamiento de epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, y Felbatol; agentes usados en el tratamiento de esclerosis múltiple, incluyendo, pero no limitados a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato, y Copaxona; agentes usados en el tratamiento de enfermedad de Huntington, incluyendo, pero no limitados a, Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina, y Risperidona; agentes útiles en el tratamiento de diabetes, incluyendo, pero no limitados a, ligandos PPAR (por ejemplo agonistas, antagonistas, tales como Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona) , secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sulfonilurea, tales como Gliburida, Glimepirida, Clorpropamida, Tolbutamida, y Glipizida, y secretagogos no de sulfonilo) , inhibidores de a-glucosidasa (tales como Acarbosa, Miglitol, y Voglibosa) , sensibilizadores de insulina (tales como os agonistas PPAR-?, por ejemplo, las glitazonas; biguanidas, inhibidores PTP-1B, inhibidores DPP-IV, e inhibidores llbeta-HSD) , compuestos que disminuyen la salidad de glucosa hepática (tal como antagonistas de glucagón y metaformina, por ejemplo, Glucofago y Glucofago XR) , insulina y derivados insulina (tanto formas de acción larga como corta y formulaciones de insulina) ;. y fármacos anti-obesidad, incluyendo, pero no limitados a, agonistas ß-3, agonistas CB-1, inhibidores de neuropéptido Y5, Factor Neurotrófico Ciliar y derivados (por ejemplo, Axokina) , supresivos del apetito (por ejemplo, Sibutramina) , e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat) .
EXPERIMENTAL A menos que se señale de otra manera, todos los materiales se adquirieron de Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd y usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones asistidas por microondas se condujeron con un Initiator Synthesizer® de Biotage®. Todos los compuestos muestran espectros RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no se corrigieron. Los datos del espectro de masa se determinaron por técnica de ionización de electrorocio . Todos los ejemplos se purificaron hasta >90% de pureza como se determina por cromatografía líquida de alto desempeño. A menos que se establezca de otra manera, las reacciones se corrieron a temperatura ambiente.
Las siguientes abreviaturas se usan comúnmente: Ac el grupo CH3-(CO)- AcOH o HOAc ácido acético AC2O anhídrido acético BINAP 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno BnO Benciloxi B0C2O dicarbonato de di-tert-butilo BTEA-C1 cloruro de benciltrietilamonio Bz grupo bencilo Cbz éster de bencilo del ácido carboxilico CDI 1, 1' -carbonildiimidazol D Dia DCM Diclorometano DIAD (CH3) 2CHOOCN=NCOOCH (CH3) 2 DIEA N, N-diisopropiletilamina Diox Dioxano DIPEA diisopropiletil amina DMA Dimetilamina D AP 4- (dimetilamino).piridina DME Dimetoxietano D F N, N-dimetilformamida Peryodinano Dess Martin 1,1, 1-Tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro- 1 , 2-benziodoxol-3- ( 1H) -ona DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenil fosforil azida EDC1 clorhidrato de N- ( 3-Dimetilaminopropil) - N-etilcarbodiimida ESI-MS espectrometría de masa de ionización por electrorocío Et20 dietil éter EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico Et3N trietil amina g Gramos h hora u horas HATU hexafluorofosfato de O- (7- Azobenzotriazol-l-il) -1,1,3,3- tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 2- ( ÍH-Benzotriazol- 1-il) -1,1,3, 3-tetrametilaminio HC1 ácido clorhídrico HPLC cromatografía líquida de alta presión IPA alcohol isopropílico iPr2Net Diisopropiletilamina iPrOH alcohol isopropílico ISCO oxidación química in-situ Reactivo Lawe di (tioanhídrido) 4-metoxifeniltiofosfórico cíclico, LR, 2, 4-Bis (4-metoxifenil) -2, 4- ditioxo-1, 3, 2, 4-ditiadifosfetano, 2, 4- disulfuro de 2, 4-Bis- (4-metoxifenil) -1, 3- ditia-2, 4-difosfetano LCMS espectrometría de masa de cromatografía líquida LDA diisopropil amida de litio LiHMDS bis(trimetilsilil) amida de litio Me Metilo MeCN Acetonitrilo Mel Yodometano MeOH alcohol metílico MeOD alcohol metílico deuterado Mg Miligramos Min Min mL Mililitros Mo- (CO) 6 molibdeno hexacarbonilo MTBE éter de tert-butilo de metilo NBS N-bromosuccinimida NMP l-metil-2-pi rolidinona RMN resonancia magnética nuclear NOESY espectroscopia de efecto Overhauser nuclear Pd (dppf ) Cl2 [l,l'-Bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), en complej diclorómetaño PMBC1 1- (clorometil) -4-metoxibenceno PTSA ácido p-toluensulfónico Py Piridina TA TA sat . Saturado t-bu grupo tert-butilo TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada TMSC1 cloruro de trimetilsililo TBDPS Tert-Butilclorodifenilo Tol Tolueno TsCl cloruro de 4-toluensulfonilo (CH3C6H4S02C1 ) Xantphos 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno METODOLOGÍA SINTÉTICA GENERAL: Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de materiales de partida comercialmente disponibles y al usar técnicas sintéticas generales conocidas para aquellos de experiencia en la técnica. A continuación se resumen esquemas de reacción generales adecuados para preparar los compuestos de la invención reivindicados en la presente. La ej emplificación adicional se encuentra en los ejemplos específicos proporcionados. Alguien experimentado en la técnica entenderá que métodos similares o relacionados pueden usarse para la síntesis de los compuestos. Alguien experimentado en la técnica también apreciará que en varios casos es posible cambiar el orden de las etapas usadas en la preparación de estos compuestos y obtener resultados similares .
ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL 1 (i) El Esquema de reacción general 1 de arriba muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I como se define en la presente por medio del compuesto intermediario clave (2). Los ejemplos más específicos del Esquema- de Reacción. General 1 se representan a continuación en los Esquemas de Reacción Generales 1A-1B Y = C, N,u 0 Y = C, N, u O ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL 2 El Esquema de Reacción General 2 muestra un método general para preparar un compuesto intermediario ( 3 ) que es útil en la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Los ejemplos más específicos del Esquema de Reacción General 2 se representan a continuación en los Esquemas de Reacción - 2 B .
Se apreciará que en los Esquemas de Reacción Generales, otros reactivos, tales como (a) ha,0> en donde halo puede ser yodo; o (b) ásteres borónicos, tal como o (éster pinacol borónico) ; éster de metil borónico; o éster de e E Alternativamente, el compuesto (4) puede prepararse como sigue : ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL 3.
El Esquema de Reacción General 3 muestra un método general alternativo adicional para preparar un compuesto intermediario (5) que es útil en la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Los ejemplos más específicos del Esquema de Reacción General 3 se representan a continuación en el Esquema de reacción general 3A.
PG = grupo protector ESQUEMA DE REACCION GENERAL 3A: Y = C,N,0 Aunque las síntesis de ciertos compuestos se representan arriba, se apreciará que los- compuestos de la fórmula I que tienen otro grupo R1; por ejemplo, un anillo heterocíclico de 6 miembros, puede prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción General 3A de arriba.
PREPARACIÓN Pl.l: 1- (QUIN0LIN-2-IL) PIPERIDIN-4-0L Se disolvieron trietilamina (2.9 g, 29.6 mmol), 2-cloro- quinolina (adquirido de Alfa Aesar(TM)) (2.4 g, 14.8 mmol) y piperidin-4-ol (1.5 g, 14.8 mmol) en DMF (20 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla luego se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 70% en éter de petróleo) para dar 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-ol (2.0 g, 8.7 mmol, 60% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 229 calculado para Ci4Hi6N20 228.
TABLA Pl. EJEMPLOS ?1.?-?1.7 PREPARADOS DE ANÁLOGOS PARA LA PREPARACIÓN Pl.l PREPARACIÓN P2.1 : 2- ( 4 - ( ( 3-CLOROPIRAZIN-2-IL) OXI ) PIPERIDIN- 1-IL) QUINOLINA A una solución de 1- ( quinolin-2-il ) piperidin- 4 -ol (ver PREPARACIÓN Pl.l; 2.0 g, 8.7 mmol) en DMF (30 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (60% en p en aceite mineral) (0.47 g, 17.4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min y luego se agregó 2 , 3-dicloro-pirazina (1.2 g, 8.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante la noche y luego diluyó con agua (60 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 mL) y salmuera' (40 mL), secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 10% hasta 30% en éter de petróleo) para dar el producto del titulo (2.0 g, 5.8 mmol, 70% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+1) : 341 calculado para Ci8H17ClN40 340.
TABLA P2. EJEMPLOS P2.l-P2.15 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P2.1 PREPARACIÓN P3.1: 2- ( 3- ( ( 3-BROMOPIRIDIN-4-IL) OXI ) AZETIDIN-IL) QUINOLINA A una solución de 1- (quinolin-2-il ) azet idin-3-ol (ver PREPARACIÓN P1.2, etapa 1; 320 mg, 1.60 mmol) en DMF (10 mL) se agregó CS2CO3 (1.04 g, 3.2 mmol) y 3-bromo-4-cloropiridina (307 mg, 1.60 mmol) . La mezcla se agitó a 90°C durante la noche y luego diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) , secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 5% hasta 30% en éter de petróleo) para dar el producto del título (350 mg, 0.98 mmol, 61% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l): 356 calculado para Ci7Hi4BrN30 355.
TABLA P3. EJEMPLOS P3.1-P3.7 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P3.1 PREPARACIÓN P4.1 : CLORHIDRATO DE 2- ( 3- ( ( 3- ( PIPERIDIN-4 - IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA ETAPA 1: 4 - ( 3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI ) PIRAZIN-2- IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una solución de 2- ( 3- ( ( 3-cloropirazin-2- il) oxi) azetidin-l-il) quinolina (VER PREPARACIÓN P2.6; 624 mg, 2.0 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) - 5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (618 mg, 2.0 mmol) y K3P04 (848 mg, 4.0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y H20 (4mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo atmósfera N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lavó con CH2C12 (50 mL) . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar 4 - ( 3- ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)-5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (600 mg, 1.3 mmol, 65% de rendimiento). ESI-MS (M+l) : 460 calculado para C26H29 5O3 459.
ETAPA 2: 4- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) ZETIDIN-3-IL) OXI ) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Una mezcla de 4- (3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (459 mg, 1.0 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 300 mg) en MeOH (20 mL) se agitó bajo H2 (2.109 kg/cm2 (30 psi)) a temperatura ambiente durante . la noche luego la mezcla de reacción se filtró a través y lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar 4- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 0.86 mmol, 86% de .rendimiento). ESI-MS (M+l): 463 calculado para C26H31 5O3 462.
ETAPA 3: CLORHIDRATO DE 2- ( 3- ( ( 3- ( PIPERIDIN-4-IL) PIRAZ IN-2-IDOXI) AZETIDIN-1-IDQUINOLINA A 4 - ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 0.86 mmol) se agregó HC1 4 M en MeOH (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y concentró. El residuo se secó bajo alto vacio para dar clorhidrato de 2- (3- ( (3- (piperidin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina (310 mg, 0.86 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI- S (M+l) : 362. calculado para C2iH23N50 361.
TABLA P4. EJEMPLOS P4.1-P4.9 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN P .1 PREPARACIÓN P5.1 : ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) ( 3- ( ( 3- ( 1 , 2 , 5 , 6-TETRAHIDROPIRIDIN-3-IL) PIRAZI.N-2-IL) OXI ) AZETIDIN-1-IL) METANONA A una solución de 3- ( 3- ( 1- ( ??-benzo [d] imidazol-2 carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (ver EJEMPLO 10.72; 120 mg 0.252 mmol) en DCM (2 .mL) se agrega ácido 2,2,2 trifluoroacético (116 L, 1.511 mmol). La reacción se agitó temperatura ambiente 24 horas. La reacción se concentró, y el residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y aplicó a una columna de intercambio de iones Varían SCX (1 g) . La sal se eluyó con MeOH (2 x 5 mL) y el producto se eluyó con NH3 2.0 M en MeOH (2 5 mL) . Las fracciones que contienen NH3 se concentraron para dar la amina cruda que se llevo a cabo a la siguiente etapa sin purificación adicional.
TABLA P5. EJEMPLOS 5.1-5.4 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN 5 PREPARACIÓN ?ß.1: 2- (3- ( (6-CLORO-5-YODOPIRIDAZIN-3- IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA Y 2- (3- ( (6-CLORO-4- YODOPIRIDAZIN-3-IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA A una solución de 2, 2, 5, 6-tetrametilpiperidin-l-ida (1.12 mg, 7.8 mmol) en THF ('20 mL). a -78°C se agregó gota a gota n-BuLi (3.3 mL, 7.8 mmol) .· La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y se. agregó 2- (3- ( (6-cloropiridazin-3-il ) oxi ) azetidin-l-il) quinolina (2.02 g, 6.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Luego se agregó I2 (3.3 g, 13.2 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, y entibió a temperatura ambiente, agitó durante 1 hora, y neutralizó con NH4C1 acuoso (20 mL) , diluyó con EtOAc (50 mL) y agua (80 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S203 acuoso (3 x 50 mL) y salmuera (40 mL) , se secaron · sobre gS04, filtraron, y concentraron. El residuo .se purificó por cromatografía por columna instantánea en ' gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 70% en éter de petróleo) para dar el producto del título (1.56 g, 3.6 mmol, rendimiento: 55%); sin separación adicional.
TABLA P6. EJEMPLOS P6.1-P6.3 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN PREPARACIÓN P7.1: (1- (5-BROMO-4- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI) PIRIMIDIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL A una mezcla de 2- ( 3- ( ( 5-bromo-2-cloropirimidin-4-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.ll; 0.1 g, 0.25 mmol) y piperidin-4-il-metanol (0.028 g, 0.25 mmol) se agregó DMSO (2 mL) y trietilamina (0.05 g, 0.50 mmol). La solución se calentó hasta 150°C bajo microondas durante 3 horas. La mezcla luego ' se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secaron sobre a2S04/ y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 60% en hexanos) para dar el producto del título (0.02 g, 0.04 mmol, 17% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 471 calculado para Cza^Br sOa 470.
TABLA P7. EJEMPLOS P7.1-P7.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P7.1 PREPARACIÓN P8.1 : 1- (3- ( ( 1- (QUIN0LIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-ONA Se disolvió 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ol (ver EJEMPLO 1.1; 94 mg, 0.25 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL) , tratado con peryodinano Dess-Martin (DMP) (195 mg, 0.50 mmol, 2.0 equiv) y agitó a temperatura ambiente hasta la conversión completa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de aHCC>3/Na2S2P3 (3 x 10 mL) ) , secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 20% hasta 40% en éter de petróleo) hasta l-(3-((l-(quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ona (75 mg, 0.20 mmol, 80% de. rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 376 calculado para C21H21 5O2 375.
TABLA P8. EJEMPLOS P8.1-P8.5 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN P8.1 PREPARACION P9.1: 3-CLORO-N- ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) PIRAZIN-2-AMINA ETAPA 1. ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) CARBAMATO DE TERT-BUTILO Una mezcla de CS2C03 .(3.2 g, 10.0 mmol) , 2-cloro-quinolina (0.8 g, 5.0 mmol) y azetidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (0.8 g, 5.0 mmol) se disolvió en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , secaron sobre Na2SO,j, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 70% en éter de petróleo) para dar ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) carbamato de tert-butilo (0.8 g, 2.9 mmol, 53% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 300 calculado para Ci7H21N302 299.
ETAPA 2. CLORHIDRATO DE 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-AMINA A ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) carbamato de tert-butilo (0.8 g, 2.9 mmol) se agregó HC1 4 M en MeOH (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y concentró. El sólido restante se secó bajo alto vacío para dar clorhidrato de 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-amina (557 mg, 2.8 mmol, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 200 calculado para Ci2Hi3N3 199.
ETAPA 3. 3-CLORO-N- (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) PIRAZIN-2-AMLNA Se disolvieron trietilamina (560 mg, 5.6 mmol), clorhidrato de 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-amina (557 mg, 2.8 mmol) y 2 , 3-dicloro-pirazina (414 mg, 2.8 mmol) en D F (20 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta 90°C durante la noche. .La mezcla luego se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , secaron sobre Na2SC>4, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 50% en éter de petróleo) para dar \3-cloro-N- ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) pirazin-2-amina (479 mg, 1.5 mmol, 55% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 312 calculado para Ci6Hi4ClN5 311.
PREPARACIÓN P10.1: 3-ME IL-4- (4,4,5, 5-TETRAMETIL-l , 3,2- DIOXABOROLAN-2-IL) PIRIDINA A una solución de' 4-bromo-3-metil-piridina (170 mg, 1.0 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5' , 5' -octametil-2 , 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (254 mg, 1.0 mmol) y KOAc (180 mg, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo atmósfera N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELLTE® y lavó con CH2C12 (30 mL) . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar el producto (105. mg, 0.50 mmol, 60% de rendimiento). ESI-MS (M+l): 220 calculado para Ci2H18BN02 219.
TABLA PIO. EJEMPLOS P10.1-P10.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P8.1 PREPARACION Pll.l: 3- '( 4 , 4 , 5 , 5-TETRAMETIL-l , 3 , 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Y 5- (4, 4 , 5, 5-TETRAMETIL-l, 3, 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -3,4-DIHIDROPIRIDIN-1 (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO COMO MEZCLA ISOMÉRICA ETAPA 1. 3- (TRIFLUOROMETILSULFONILOXI) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-1 (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Y 5- (TRIFLUOROMETILSULFO ILOXI ) -3 , -DIHIDROPIRIDINA-l ( 2H ) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO COMO MEZCLA ISOMÉRICA A una solución de 3-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (10.00 g, 50.2 mraol) en THF (50 mL) a -78°C se agrega gota a gota LiHMDS (55.2 mL, 55.2 mmol) (1.0 M en THF). Después de 20 min, una solución de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metansulfonamida (PhNTf2) (18.83 g, 52.7 mmol) en THF (50 mL) se agregó y la reacción entibió hasta 0°C y agitó 3 horas. La reacción se apagó con solución NaHC03 acuoso saturado (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó a través de un tapón de A1203 neutro (eluyente EtOAc/Hexano al .10%) para dar una mezcla 1:1 de 5-(trifluorometilsulfoniloxi) -3, 4-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (6.28 g, 18.96 mmol, 37.8% de rendimiento) y 3- (trifluorometilsulfoniloxi) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (12.56 g, 37.92 mmol, 75.6% de rendimiento), una mezcla inseparable, como un aceite amarillo ligero, claro.
ETAPA 2. 3- (4, 4, 5, 5-TETRAMETIL-l, 3, 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-1 (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Y 5- (4, ,5,5-TETRAMETIL-1, 3, 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -3, 4-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO COMO MEZCLA ISOMÉRICA Un matraz con 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5' -heptametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2-dioxaborolano) (10.48 g, 43.7 mmol), (dppf ) PdCl2 (0.930 g, 1.139 mmol), y acetato de potasio (11.18 g, 114 mmol) se mojó con N2 (3 X), luego 1,4-dioxano (100 mL) se agregó seguido por una solución de 5- (trifluorometilsulfoniloxi) -3, -dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo y 3-(trifluorometilsulfoniloxi ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) - carboxilato de tert-butilo (relación 1:1, 12.58 g, 38.0 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) . La solución se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 20 horas. La reacción se apagó con agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL) , secaron con sulfato de magnesio (MgS04) , y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando ISCO(TM) (330 g de Si02, EtOAc/hexano al 0-20%) para dar 3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -3,4-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (7.29 g, 23.58 mmol, 62.1% de rendimiento) (inseparable 2:1 mezcla de regioisomeros de olefina) como un sólido blanco.
PREPARACIÓN P12.1: l-(4-(4,4,5, 5-TETRA ETIL-l ,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -IL) ETANONA ETAPA DIOXABOROLAN-2-IL) -1,2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA La mezcla de 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (4.0 g, 12.9 mmol) en HCl/MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se concentró para dar clorhidrato de 4- (4 , 4 , 5, 5-Te.trametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidro-piridina (2.9 g, 11.8 mmol, rendimiento: 91.4%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+l): 210 calculado para C11H20BNO2 209.
ETAPA 2. 1- (4- (4, 4, 5, 5-TETRAMETIL-l, 3, 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -IL) ETANONA A una solución de clorhidrato de 4- (4, , 5, 5-tetrametil- I, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (2.9 g, II.8 mmol) en DCM (30 mL) se agregaron Et3N (3.6 g, 35.4 mmol) y cloruro de acetilo (AcCl) (932 mg, 11.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego diluyó con DCM (20 mL) , lavó con H20 (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , secó sobre Na2S04, y filtró, se evapora para dar el producto crudo (3.2 g, crudo). ESI-MS (M+l): 252 calculado para C13H22BN03 251.
HIDRO-2H-PIRAN-4 dioxano/agua A una solución de 3-bromo-2-cloropiridina (4 g, 10.8 mmol) , 4- (3, 3, , -tetrametil-borolan-l-il ) -3, 6-dihidro-2H-piran (5.7 g, 13.1 mmol) y Na2C03 (2.28 g, 21.6 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) y H20 (6 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (410 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lavó CH2C12. Las capas orgánicas se concentraron para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (3.5 g, 14.2 mmol, 70% de rendimiento).
TABLA P13. EJEMPLOS P13.1-P13.5 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P13.1 PREPARACIÓN P14.1: 1- ( 2-FLUORO-5' , 6' -DIHIDRO- [ 3, 4 ' - BIPIRIDIN] -1' ( 2 ?) -IL) ETANONA dihidropiridin-1 (2H) -carbo'xilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P13.4; 3.72 g, 13.37 mmol) en DCM (50 mL) a 0°C se agrega ácido 2, 2, 2-trifluoroacético (2.059 mL, 26.7 mmol, 2.0 eq.). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y agitó 3 horas. Se agregó ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético adicional (4.059 mL, 53 mmol, 4.0 eq.) y la reacción se agitó unas 3 horas adiconales. La reacción se concentró, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mL) y dividió con NaHCC>3 acuoso saturado (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron con sulfato de magnesio (MgS04) , y concentraron para dar la piperidina cruda (1.20 g, 50%) . La capa acuosa también contiene el producto, la capa acuosa se concentró y el sólido se diluyó con 50 mL de MeOH/CH2Cl2 al 50% y sónico 10 min. El sólido se filtró y el 'filtrado se concentró para dar 2.80 g de producto crudo.
A los dos productos crudos de arriba se agregaron anhídrido acético (1.364 g, 13.37 mmol) . Las soluciones se agitaron a temperatura ambiente durante 40 horas. Las mezclas de reacción se combinaron, y concentraron. El residuo se diluyó con CH2C12 y NaHC03 acuoso saturado y se extrajo. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mL) , y las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio ( gS04) , y concentraron. El producto se aisló como un sólido café y usó en la siguiente etapa sin purificación.
TABLA P14. EJEMPLOS P14.1-P14.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN 14 PREPARACIÓN P15.1: 1- (4- (2-FLUOROPIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-1-IL ) ETANONA Se cargó una botella agitadora Parr de 2L con l-(2-fluoro-5' , 6' -dihidro- [3,4' -bipiridin] -1 (2' H) -il) etanona (ver PREPARACIÓN P14.1; 44'.7 g, 0.203 mol), THF (600 mL) , e hidróxido de paladio en carbono, tipo húmedo al 20% (22 g, 50% pt) . La botella se purgó tres veces con H2 y se agitó a temperatura ambiente bajo 1.406 kg/cm2 (50 psi) de H2. En 1 hora, ^RM crudo indica la conversión completa (jeringa de alícuota filtrada y concentrada) . Esta reacción se filtró (junto con otro lote de 44.7 g) a través de una almohadilla de CELITE. La almohadilla se lavó con THF (2 x 250 mL) . El filtrado se concentró bajo vacio para proporcionar 88.5 g de sólido blanco (98% de rendimiento, >99% de pureza por LCMS, pureza excelente por XHRMN) .
TABLA P15. EJEMPLOS P15.1-15.2 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN 15 PREPARACION P16.1: · 4- ( 3-CLOROPIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1- CARBOXILATO DE TERT-BUTILO ETAPA 1. 4-YODOPIPERIDIN-l-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Una solución de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (246 g, 1.224 mol), imidazol (100 g, 1.469 mol, 1.2 eq.) y trifenilfosfina (385 g, 1.469 mol, 1.2 eq. ) en THF (750 mL) se enfrió usando un baño de hielo. Luego una solución de yodo (373 g, 1.469 mol, 1.2 eq.) en THF (750 mL) se agregó lentamente durante un periodo de 1 hora mientras se mantiene la temperatura interna debajo de 18 °C. La mezcla resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante 5 horas y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (2 L) , salmuera (1 L) y agua (500 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 L x 2) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con sulfito de sodio acuoso al 15% (1 L) , salmuera (1 L) , secaron y concentraron. El residuo resultante se agitó con hexanos (2 L) y el sólido se removió por filtración. El sólido se agitó con hexanos (2 L x 2) y filtró. El filtrado se concentró para dar 363 g de aceite crudo que se purificó por cromatografía por columna (eluido con hexanos/acetato de etilo = 50:1 hasta 20:1) para proporcionar 319 g de 4-yodopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo.
ETAPA 2. 4- (3-CLOROPIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una suspensión de polvo de zinc activado (84.4 g, 1.29 mol, 1.94 eq.) en DMA anhidro (270 mL) se agregó 1,2-dibromoetano (9.1 mL, 0.106 mol, 0.16 eq. ) , seguido por la adición lenta de clorotrimetilsilano (13.5 mL, 0.106 mol, 0.16 eq.) durante un periodo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 15 min bajo nitrógeno. Luego una solución de 4-yodopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (329 g, 1.06 mol, 1.59 eq.) en. DMA anhidro (670 mL) se agregó a la suspensión de arriba durante un periodo de 45 min manteniendo la temperatura interna debajo de 65°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora mientras se enfrió de nuevo hasta temperatura ambiente. El reactivo de zinc preparado se permitió reposar y la solución clara superior se transfirió a una solución bien agitada y desgasificada de 2,3-dicloropirazina (99 g,- 0.664 mol, 1 eq.), PdCl2 (dppf) CH2C12 (16.3 g, 19.9 mrnol, 0.03 eq.) y Cul (7.8 g, 41.2 mmol, 0.062 eq.) en DMA anhidro (670 mL) usando a cánula. Se usó DMA (400 mL) para enjuagar el polvo de zinc restante y se agregó a la mezcla de arriba. La mezcla resultante se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno y agitó durante la noche (19 horas). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con salmuera (1 L) y acetato de etilo (6 L) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 L) y los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera (1 L) , secaron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía por columna (eluido con hexanos/acetato de etilo = 9:1 hasta 6:1) para dar 92 g de 4- ( 3-cloropirazin-2- il) piperidine-l-carboxilato de tert-butilo.
PREPARACIÓN P17.1: 4- (2-FLUOROPIRIDIN-3-IL) MORFOLINA 2-fluoro-3-yodopiridina (adquirido de Maybridge™) (0.565 g, 2.53 mmol), morfolina (adquirido de Aldrich™) (0.221 mi, 2.53 mmol), Pd2(dba)3 (adquirido de Strem(™)) (0.154 g, 0.152 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -dimetoxi-1 , - bifenilo (adquirido de Strem ) (0.135 g, 0.304 mmol), y t- butóxido de sodio (0.8 g, 7.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas modelo Discover® (CEM, Matthews, NC) a 150°C durante 20 min (125 watts, función Powermax, tiempo de elevación 5 min) . Se evaporó el solvente. El producto crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice, y procesó por cromatografía a través de una columna en gel de sílice pre-empacada por Biotage, eluido con un gradiente de MeOH al 1% hasta 5% en CH2CL2, para proporcionar 4- (2-fluoropiridin-3-il) morfolina g, 67.5% de rendimiento).
PREPARACIÓN P18.1: 4- (3-FLUOROPIRAZIN-2-IL) CICLOHEXANONA ETAPA 1. l,4-DIOXAESPIRO[4.5]DECAN-8-OL A una solución de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (244 g, 1.56 mol, 1.0 eq.) en MeOH (5 L) se agregó lentamente NaBH4 (59 g, 1.56 mol, 1.0 eq.). manteniendo la temperatura interna a 10°C usando un baño de hielo. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente luego se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en dietil éter al 50% en EtOAc (5 L) , lavó con NHC1 acuoso saturado (800 mL X 3), salmuera (800 mL) , secó sobre Na2S04 filtró, y evaporó para dar 215 g (87% de rendimiento) de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol. GC-EM: 159 (M+l).
ETAPA 2. 8-YODO-l, 4-DIOXAESPIRO [4.5] DECANO Una mezcla de imidazol (111. g, 1.63 mol, 1.2 eq.), PPh3 (428 g, 1.63 mol, 1.2 eq.) y 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (215 g, 1.36 mol, 1.0 eq. ) en THF (1.5 L) se enfrió usando un baño de hielo bajo N2. A esta mezcla de reacción se agregó lentamente una solución de I2 (414 g, 1.63 mol, 1.2 eq.) en THF (1 L) manteniendo la temperatura interna 12°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se permitibió entibiar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (2 L) , EtOAc (3 L), y salmuera (2 L) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 L X 2). La capa orgánica combinada se lavó con NaHS03 acuoso al 10% (800 mL, la capa orgánica se volvió amarillo ligero), salmuera (1 L) , secó sobre Na2S04, filtró, y evaporó. El producto crudo se disolvió en dietil éter (6 L) , filtró, y el sólido se lavó con dietil éter (300 mL X 3) . El filtrado se concentró y purificó por cromatografía por columna (hexanos al 100% a EtOAc al 5% en hexanos, Rf= 0.3 en EtOAc al 5% en hexanos) para dar 340 g (93.4% de rendimiento) de 8-yodo-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano. GC-EM: 269 (M+l).
ETAPA 3. 2-FLUORO-3- (1,. -DIOXAESPIRO [4.5] DECAN-8-IL) PIRAZINA A una suspensión de polvo de zinc activado (51 g, 0.78 mol, 1.94 eq.) en DMA anhidro (100 mL) se agregó 1,2-dibromoetano (5.5 mL, 0.064 mol, 0.16 eq. ) , seguido por la adición lenta de clorotrimetilsilano (8.1 mL, 0.064 mol, 0.16 eq.) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 15 min bajo nitrógeno. Luego una solución de 8-yodo-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano (172 g, 0.639 mol, 1.59 eq.) en DMA anhidro (300 mL) se agregó a la suspensión de arriba durante 30 min manteniendo la temperatura interna debajo de 65°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y enfrió hasta temperatura ambiente. El reactivo de zinc preparado se permitió reposar y la solución clara superior se transfirió a una solución bien agitada y desgasificada de 2-fluoro-3-yodopirazina (ver PREPARACIÓN P6.2; 90 g, 0.402 mol, 1.0 eq.), PdCl2 (dppf ) CH2C12 (9.8 g, 0.012 mol, 0.03 eq.), y Cul (4.75 g, 0.025 mol, 0.062 eq. ) en DMA anhidro (300 mL) usando una cánula. Se usó DMA (100 mL) para enjuagar el polvo de zinc restante y la solución se agregó a la mezcla de arriba. La mezcla resultante se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno y agitó durante la noche.
Similarmente, otros dos lotes se llevaron a cabo en 10 g (0.045 mol) y 75 g (0.335 mol) a escala y el crudo de tres lotes se combinó junto para elaboración y purificación.
La mezcla se diluyó con salmuera (1.5 L) y EtOAc (10 L) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (6 L) y los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera (1 L) , secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía por columna (hexanos hasta EtOAc al 40% en hexanos, Rf' = 0.4 en EtOAc al 30% en hexanos, activo UV) para dar 92 g de 2-fluoro-3- ( 1 , 4-dioxaespiro [ .5] decan-8-ilo) . GC-EM: 239 (M+l).
ETAPA 4. 4- (3-FLUOROPIRAZIN-2-IL) CICLOHEXANONA Una solución de 2-fluoro-3- ( 1 , 4 -dioxaespiro [ 4.5 ] decan-8 -iDpirazina (91 g, 0.382 mol, 1.0 eq. ) en HC1 acuoso 1N (573 mL) y acetona (4 L) se calentó hasta 37°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y más de acetona se removió bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con EtOAc (4 L) y la solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado (500 mL X 2) , agua (500 mL) , salmuera (500 mL) , secó sobre Na2S04, filtró, y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía por columna (hexanos al 100% hasta EtOAc al 50% en hexanos, Rf = 0.3 en EtOAc al 30% en hexanos) para dar 52 g (70% de rendimiento) de 4-(3-fluoropirazin-2-il j ciclohexanona . GC-EM: 195 (M+l) ; calculado para CioH FN20: 194.21 XH RMN (300 mHz, DMSO-d6) 8.60 - 8.27 (m, 1H) , 8.25 - 8.24 (m, 1H) , 3.57 - 3.48 (m, 1H) , 2.69 - 2.58 (m, 2H) , 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H) TABLA P18.1. EJEMPLOS P18.1-P18.2 · PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P18.1 PREPARACIÓN 19.1: ( 1S , 4 S ) - - ( 2-FLUOROPIRIDIN IL) CICLOHEXANOL ? (IR, R) -4- ( 2-FLUOROPIRIDIN IL) CICLOHEXANOL COMO MEZCLA DIAESTEREOMÉRICA Se disolvió 4- ( 2-fluoropiridin-3-il ) ciclohexanona (ver PREPARACIÓN P18.2; 0.420 g, 2.174 mmol) en 20 mL de MeOH y enfrió hasta 0°C. Se agregó hidrato de sodio boro (0.123 g, 3.26 mmol) lentamente en porciones y se continuó agitando durante 7 horas. La mezcla se evaporó y 3 mL de DCM se agregó al residuo. La mezcla' se purificó y separó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc al 10-100% en hexanos) proporcionando mezcla diaestereomérica (ls,4s)-4-(2-fluoropiridin-3-il) ciclohexanol y ( Ir, 4r) -4- ( 2-fluoropiridin-3-il ) ciclohexanol como sólido blanco.
PREPARACIÓN P20.1: 3- ( 3-CLOROPIRAZIN-2-ILOXI ) AZETIDIN-1 CARBOXILATO DE BENCILO A una solución de éster de bencilo del ácido 3-hidroxi-azetidin-l-carboxílico (5.19 g, 27.4 mmol, adquirido de Ace Synthesis) , 2 , 3-dicloropirazina (4.1 16 g, 27.6 mmol, Oakwood) y DMSO (40 mL) se agregó tert-butóxido de sodio (2.64 g, 27.4 mmol) en tres porciones. La solución se permitió agitar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se vació en agua (200 mL) y la solución acuosa se extrajo con éter (3 X 50 mL) . Las capas de éter combinadas se lavaron con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , y luego concentraron in vacuo. El producto crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y procesó por cromatografía a través de una columna en gel de sílice pre-empacada Redi-Sep(R) (80 g) , eluido con EtOAc al 0% hasta 20% en hexano, para proporcionar 3- ( 3-cloropirazin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo (5.4 g, 61.6% de rendimiento), como un aceite amarillo. EM (ESI) m/z 320.1 (MH+) . IC50 (uM) : 1.33.
TABLA P20.1. EJEMPLOS P20.1-P20.4 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P20.1 PREPARACIÓN P21.1: 2- (AZETIDIN-3-IL0XI ) PIRAZINA A un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno se agregó 3- ( 3-cloropirazin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo (ver PREPARACIÓN P20.1; 0.400 g, 0.688 mmol) y Pd/C (0.10 g, 0.094 mmol) y EtOH (10 mL) . Se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 1 minuto, luego un globo de gas hidrógeno se colocó encima del matraz de fondo redondo. Después de 30 minutos, el globo se removió y el matraz de fondo redondo se selló con un septo de hule. Después de 16 horas, la reacción se filtró a través de CELITE® y la torta se lavó liberalmente con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo para dar 2- (azetidi'n-3-iloxi) pirazina cruda (0.188 g, 181% de rendimiento), como un sólido blanco opaco. El producto se llevo a cabo hacia adelante en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z 152.1 (MH+) .
PREPARACIÓN P22.1: CLORHIDRATO DE 2- (AZETIDIN-3-ILOXI ) -3- CLOROPIRAZINA A una solución de 3- (3-cloropirazin-2-iloxi) azetidin-1-carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P20.2 4.3 g, 15.05 mmol) y DCM (50 mL.) se agregó HC1 4 en dioxano (3.76 mL, 15.05 mmol). Después de 72 horas, un precipitado recubre las paredes del matraz. El líquido se decantó cuidadosamente completamente y se enjuagó con DCM (20 mL) y de nuevo se decantó cuidadosamente fuera. El matraz de fondo redondo recubierto con precipitado se trató con DCM:NaHC03 saturado (1:1, 150 mL) . La capa acuosa se extrajo con MeOH al 10% en DCM (4 X 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar el producto crudo. La capa acuosa todavía contiene la mayoría del producto. La capa acuosa se concentró in vacuo y. los sólidos se agitan con MeOH al 10% en DCM (200 mL) durante 2 horas, luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar más del producto crudo. Los lotes separados del producto crudo se combinaron para dar 2- (azetidin-3-iloxi ) -3-cloropirazina cruda (1.75 g, 62.6% de rendimiento), como un sólido marrón. El producto se llevo a cabo adelante en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z 186.1 (MH+).
TABLA P22.1. EJEMPLOS P22.1-P22.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P22.1 PREPARACIÓN P23.1: ( 1H-BENZO [ D] IMI DAZOL-2-IL ) ( 3- ( 3- CLOROPIRAZIN-2-ILOXI ) AZETIDIN-1-IL) METANONA.
A una solución de 2- (azetidin-3-iloxi) -3-cloropirazina (ver PREPARACIÓN P22.1; 0.38 g, 2.047 mmol), se agregó ácido ??-benzo [d] ímidazol-2-carboxilico (0.37 g, 2.282 mmol), EDCI (0.392 g, 2.047 mmol), butanol (0.121 g, 0.790 mmol) y DCM (25 mL) DIPEA (0.62 mL, 3.56 mmol). Después de 2 horas, la reacción cruda se adsorbió en un tapón de gel de sílice y procesó por cromatografía a través de una columna en gel de sílice pre-empacada Redi-Sep(R) (12 g) , eluida con EtOAc al 0% hasta 50% en hexano, para proporcionar (1H- benzo [d] imidazol-2-il) ( 3- ( 3-cloropirazin-2- iloxi) azetidin-1-il)metanona (270 mg, 0.819 mmol, 40.0% de rendimiento), como un sólido blanco. EM (ESI) m/z 330.0 (MH+) . IC50 ( uM ) 1.375.
TABLA P23. EJEMPLOS ?23.?-?23.2 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN P23.1 PREPARACIÓN P24.1: (1H-BENZ0[D] I IDAZOL-2-IL) (3- HIDROXIAZETIDIN-1-IL) METANONA Se disolvió ácido IH-benzo [d] imidazol-2-carboxilico (1.788 g, 11.03 mmol) en 50 mi de DMF y se agregó HATU (4.19 g, 11.03 mmol) . Esta mezcla (A) se agitó durante 30 min. Se agregó clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (1.2083 g, 11.03 mmol) a 50 mi de DMF, se agregó diisopropiletil amina (5.76 mL, 33.1 mmol) y la mezcla (B) se agitó durante 5 min. La mezcla (B) se agregó a la mezcla (A) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 6 horas. La reacción se hidrolizó con 30 mi de agua y 30 mi de HC1 1M y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y evaporaron. La cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DC ) proporciona ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) (3-hidroxiazetidin l-il)metanona (0.570 g, 2.62 mmol, 23.79% de rendimiento) como un aceite amarillo.
TABLA P24. EJEMPLOS P24.1-P24.3 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P24.1 PREPARACIÓN P25.1: 3- ( (3- (3, 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Se disolvieron 2-cloro-3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -piridina . (ver PREPARACIÓN P13.1; 3.5 g, 17.9 mmol) y 3-hidroxiazetidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.8 g, 17.9 mmol) en DMSO (20 mL) y tert-butóxido de sodio (Z-BuONa) (3.4 g, 35.8 mmol) se agregó a la solución de arriba. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (2.3 g, 7.8 mmol, 75% de rendimiento). 1ti RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d (ppm) 1.38 (s, 9H) , 2.41-2.47 (m, 2H) , 3.75-3.86 (m, 4H) , 4.19-4.30 (m, 4H) , 5.26-5.35 (m, 1H) , 6.15-6.20 (m, 1H) , 7.01 (dd, 1H, J= 7.31 Hz, 4.97 Hz), 7.62 (d, 1H, J= 7.45 Hz) , 8.02 (d, 1H, J= 4.82 Hz) .
TABLA P25.1. EJEMPLOS P25.1-P25.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P25.1 PREPARACIÓN P26.1. CLORHIDRATO DE 2- (AZETIDIN-3-IL0XI ) (3, 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDINA A 3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2- il) oxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P25.1; 2.3 g, 6.9 mmol) se agregó HC1 4 M en MeOH (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a .temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se¦ removió para dar el compuesto del titulo (1.5 g, 6.5 mmol, 95% de rendimiento).
TABLA P26.1. EJEMPLOS P26.1-26.8 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN P26.1 PREPARACIÓN P27.1: 2- (AZETIDIN-3-ILOXI ) -3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDINA Una mezcla de clorhidrato de 2- (azetidin-3-iloxi) -3-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) iridina (ver PREPARACIÓN P26.1; 3.5 g, 15 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 1.0 g) en MeOH (100ml) se agitó bajo H2 (2.812 kg/cm2 (40 psi)) a 30°C durante 3 horas luego la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (3.2 g, 14.6 mmol, 91% de rendimiento).
TABLA P27. EJEMPLOS P27.1-P27.8 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P27.1 PREPARACION P28.1: 4 - ( ( 3- ( 3 , 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4 -IL) PIRIDIN- 2-IL) OXI) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una solución 4- ( (3-bromopiridin-2-il) oxi) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P20.4; 4 g, 11.2 mmol) , 2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) -4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (2..58 g, 12.4 mmol) y Na2C03 (2.38 g, 22.4 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) y H20 (6 raL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (410 mg, 0.56 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CEL'ITE® y lavó con CH2C12. La capa orgánica se concentró y el' producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar el compuesto deseado (3.5 g, 8.7 mmol, 70% de rendimiento).
TABLA P28. EJEMPLOS P28.1-P28.4 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P28.1 PREPARACIÓN P29.1: CLORHIDRATO DE 2- (PIPERIDIN-4-ILOXI) -3- ( TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -IL ) PIRIDINA ETAPA 1. 4- ( (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDIN-2- IL) OXI) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Una mezcla de 4- ( (3- ( 3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin- 2-il) oxi) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P28.1; 3.5 g, 9.6 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 1.0 g) en eOH (100 mL) se agitó bajo.H2 (2.812 kg/cm2 (40 psi) ) a 30°C durante la noche luego la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto deseado (3.2 g, 8.1 mmol, 91% de rendimiento) .
ETAPA 2. CLORHIDRATO DE 2- ( PIPERIDIN-4-IL0XI ) -3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDINA A 4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi) piperidin-l-c'arboxilato de tert-butilo (3.2 g, 8.8 mmol) se agregó HC1 4 M en MeOH (100 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (2 g, 9.8 mmol, 95% de rendimiento). ESI-MS (M+l): 263 calculado para C15H22N2O2 262.
TABLA P29. EJEMPLOS P29.1-P29.7 PREPARADOS ANÁLOGOS A LA PREPARACIÓN P29.1 PREPARACIÓN P30.1. 2- (AZETIDIN-3-IL0XI) -3- (TETRAHIDR0-2H-PIRAN-4-IL) PIRAZINA.
A un matraz de fondo redondo purgado con N2 se agregó 3- (3- (3, 6-dihidro^2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-1-carboxilato de bencilo (ver PREPARACIÓN P28.2; 490 mg, 1.334 mmol), catalizador de pearlman (37.5 mg, 0.267 mmol) y EtOH (10 mL) . Un globo de H2 se colocó encima del matraz de fondo redondo. Después de 20 horas, la reacción se filtró a través de CELITE® y la torta se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró i'n vacuo para dar 2- (azetidin-3-iloxi) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina (240 mg, 1.020 mmol, 76% de rendimiento), como un residuo. EM (ESI) m/z 236.1 (MH+) .
TABLA P30.1. EJEMPLOS P30.1-P30.2 PREPARADOS ANALOGOS PREPARACIÓN P30.1 PREPARACION P31.1: CLORHIDRATO DE 4- (2- (PIPERIDIN-4-ILOXI) PIRIDIN-3-IL) MORFOLINA ETAPA 1. 4- ( (3-MORFOLINOPIRIDIN-2-IL)OXI) PIPERIDIN-1- CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una solución de 4- ( ( 3-bromopiridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P20.4; 4 g, 11.2 mmol), morfolina (1.46 g, 16.8 mmol), Pd2(dba)3 (513 mg, 0.56 mmol) , 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) (349 mg, 0.56 mmol) , tert-butóxido de sodio. (t-BuONa) (2.15 g, 22.4 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y la torta filtro se lavó con CH2C12 (3x20 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto (3.1 g, 8.7 mmol, 70% de rendimiento). ESI-MS (M+l) : 364 calculado para C19H29N3O 363.
ETAPA 2. CLORHIDRATO DE -( 2- ( PI PERIDIN-4 -ILOXI ) PIRI DIN-SIL) MORFOLINA A 4-( ( 3-morfolinopiridin-2-il ) oxi ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (3.2 g, 8.8 mmol) se agregó HCl 4 M en MeOH (100 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.2 g, 8.36 mmol, 95% de rendimiento) . ESI-MS (M+l) : 264 calculado para C14H21N3O2 263.
TABLA P31. EJEMPLOS ?31.?-?31.2 PREPARADOS ANÁLOGOS PREPARACIÓN P31.1 Ejemplo Estructura Nombre Químico M+l 64 65 EJEMPLO 1.1: 1- ( 3- ( (1- (QUINOLIN- 2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-OL · A una mezcla de 2- (4- ( ( 3-cloropirazin-2-il) oxi)piperidin-l-il) quinolina (ver PREPARACIÓN Pl.l; 0.1 g, 0.29 mmol) y piperidin-4-ol (0.029 g, 0.29 mmol) y K2C03 (0.08 g, 0.58 mmol) se agregó alcohol isppropílico (i-PrOH) (2 mL) y agua (0.5 mi). La solución se calentó hasta 160°C bajo microondas durante 5 horas. Luego la mezcla se concentró y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 60% en éter de petróleo) para dar el producto del título (0.02 g, 0.04 mmol, 17% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 406 calculado para C23H27N5O2 405.
TABLA 1A: EJEMPLOS 1.1-1.65 PREPARADOS ANÁLOGOS AL ESQUEMA DE REACCIÓN 1 *Nota: Ejemplo 1.55 puede prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 1. Sin embargo, los datos RMN del producto puro no están disponibles.
TABLA IB: PREPARACIÓN y DATOS RMN DE LOS EJEMPLOS 1.1-1.65 *Nota: Ejemplo 1.55 puede prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 1. Sin embargo, los datos RMN del producto puro no están disponibles.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 EJEMPLOS 2.1 Y 2.2: ( S ) - ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-3-IL)OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL y (R) - ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-3-IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-il ) ETANOL COMO ISÓMEROS SEPARADOS ETAPA 1: ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PI PERIDIN-3-IL ) OXI ) PIRAZ IN-2-il) PIPERIDIN-4-IL) METANOL A una mezcla de 2- ( 3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il) quinolina (mezcla racémica) (ver PREPARACIÓN P2.3; 0.1 g, 0.29 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (0.033 g, 0.29 mmol) y K2C03 (0.08, 0.58 mmol) se agregó' i-PrOH (2 mL) y agua (0.5 mi). La solución se calentó hasta 160°C bajo microondas por 5 horas. Luego la mezcla se concentró y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secáron sobre Na2S04, y filtró. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 60%) EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título (0.020 g, 0.04 mmol, 17% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 420 calculado para C24H29N5O2 419.
ETAPA 2. (S) - (1- (3- ( (1- (QUIN0LIN-2-IL) PIPERIDIN-3-IL) OXI ) PIRAZIN-2-IL) PIPERI DIN- -IL ) METANOL y (R) - (1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-3-IL) OXI ) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol .(0.020 g, 0.04 mmol) se separó por HPLC prep. quiral (Columna: Chiralcel OD-H 250*30mm, 5u; Fase móvil: 85% hexano en EtOH (0.05% amina de dietilo); Velocidad de flujo: 30 mL/minuto) para dar ejemplos 2.1 y 2.2 como enantiómeros separados, y la configuración absoluta de cada compuesto no se determinó además. 1U RMN (CD3OD 400 Hz) : d (ppm) de los dos isómeros separados: 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 7.60-7.50 (m, 1H) ; 7.40-7.37 (m, 2H) ; 7.29-7.27 (m, 1H) ; 7.14-7.12 (m, 1H) ; 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 5.26-5.25 (m, 1H) ; 4.71-4.68 (m, 1H) ; 4.39-4.34 (m, 1H) ; 3.93-3.90 (m, 1H) ; .3.57-3.48 (m, 2H) ; 3.46-3.30 (m, 1H);3.11 (m, 2H) ; 2.437-2.37 (m, 1H) ; 2.22-2.16 (m, 1H) ; 2.06-2.04 (m, 3H) ; 1.44-1.404 (m, 1H) ; 1.35-1.32 (m, 3H) ; 0.93-0.70 (m, 2H) . 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 7.52 (s, 2H); 7.41-7.39 (m, 1H) ; 7.30-7.28 (m, 1H) ; 7.16-7.14 (m, 1H) ; 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 5.27 (s, 1H) ; 4.72-4.37 (ra, 1H) ; 4.35-4.32 (m, 1H) ; 3.93-3.90 (m, 1H) ; 3.55-3.50 (m, 2H) ; 3.40-3.37 (m, 1H) ; 3.12-3.00 (m, 2H) ; 2.42-2.36 (m, 1H) ; 2.22-2.16 (m, 1H) ; 2.05 (s, 2H) ; 1.68-1.66 (m, 1H) ; 1.29-1.25 (m, 1H); 1.16-1.15 (m, 5H) ; 0.82-0.79 (m, 2H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 EJEMPLO 3.1: ' 1- ( 2- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-4-CARBONITRILO Una mezcla de 2- ( 3- ( ( 3-bromopiridin-2-il ) oxi ) azetidin-1-iDquinolina (ver PREPARACIÓN P2.9; 177 mg, 0.50 mmol), piperidin-4-carbonitrilo (55 mg, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.025 mmol), 2, 2' -Bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo ( [BINAP) (16 mg, 0.025 mmol) . y t-BuONa (106 mg, 1.0 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 100°C por 10 horas. La mezcla se dejo hasta alcanzar TA y filtró a través de una almohadilla de CELITE® y la torta filtro se lavó con CH2C12 (30 mL) . El filtrado combinado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea (30% hasta 50% EtOAc en éter de petróleo) y seguido por purificación por HPLC de fase inversa (10% hasta 80% agua/MeCN) para proporcionar 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-4-carbonitrilo (80 mg, 0.20 mmol, rendimiento 40%) . ESI-MS (M+l) : 386 calculado para C23H23N5O 385.
TABLA 2A. EJEMPLOS 3.1-3.9 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 3 TABLE 2B: PREPARACIÓN y DATOS RMN DE EJEMPLOS 3.1-3.9 ESQUEMA DE REACCIÓN 4 EJEMPLO 4.1: ( 1- (2- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL ETAPA 1: 1- ( 2- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) OXI ) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-4-CARBONITRILO A una solución de 2- ( 4- ( ( 3-bromopiridin-2-il) oxi)piperidin-l-il) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.2; 383 mg, 1.0 mmol) en tolueno (10 mL) se le agregaron piperidin-4-carbonitrilo (110 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) (62 mg, 0.1 mmol) y tert-butoxido de sodio (t-BuONa) (180 mg, 2.0 mmol). La mezcla se agitó y calentó- a reflujo durante la noche bajo atmósfera N2. Luego la mezcla de reacción se filtró, diluyó con agua (50 mL) , y extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL) y salmuera (60 mL) , se secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 50% EtOAc en hexanos) para dar el producto del título (290 mg, 0.7 mmol, 70% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l): 414 calculado para C25H27Br 50 413.
ETAPA 2: 1- ( 2- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) OXI ) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-4-CARBALDEHIDO A una solución de 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) PIPERIDIN-4-carbonitrilo (290 mg, 0.70 mol) en 20 mL de THF se agregó DIBAL-H (1.4 mol, 1 en tolueno) gota a gota a -65°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a TA y luego se apagó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto (0.232 g, 0.56 mmol, 80% de rendimiento) . ESI-MS (M+l) : 417 calculado para C25H28 4O2 416.
ETAPA 3: (1- (2- ( (1- (QUÍNOLIN-2-IL) PIPERIDIN- -IL) OXI) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL A una solución de 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-4-carbaldehído (232 mg, 0.56 mol) en 20 mL de THF se le agregó DIBAL-H (1.4 mol, 1 en tolueno) gota a gota a TA. La mezcla se agitó durante 1 hora a TA y luego se apagó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se¦ secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto (0.150 g, 0.36 mmol, 60% de rendimiento) . ESI-MS (M+l) : 419 calculado para C25H30N4O2 418. XH RMN (CD3OD 400 MHz ) d (ppm) : 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H); 7.72-7.70 (m, 1H) ; 7.64-7.60 (m, 2H) ; 7.52-7.48 (m, 1H) ; 7.23-7.16 (m, 3H) ; 6.87-6.84 (m, 1H) ; 5.38 (s, 1H) ; 4.81-4.79 (m, 2H) ; 4.01-3.98 (m, 2H) ; 3.79-3.74 (m, 2H) ; 3.40-3.39 (m, 2H) ; 2.58-2.51 (m, 2H) ; 2.11-2.08 (m, 2H) ; 1.93-1.77 (m, 4H) ; 1.40-1.36 (m, 3H) . PDE10IC50 (uM) : 0.01.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 EJEMPLO 5.1: (MEZCLA RACÉMICA) 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IDOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) ETANOL ETAPA 1. 1- (1- (3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IDOXI) PIRAZIN-2-IL).PIPERIDIN-4-IL)ETANONA A una mezcla de 2- (3- ( (3-clorópirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.6; 312 rag, 1.0 mmol) y 1-(piperidin-4-il ) etanona (127 mg, 1.0 mmol) y 2C03 (276 mg, 2.0 mmol) se le agregó i-PrOH (3 mL) y agua (1.0 mi) . La solución se calentó hasta 160°C bajo microondas por 5 horas. Luego la mezcla se concentró y extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánico-s combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 60% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del titulo (72 mg, 0.18 mmol, 18% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 404 calculado para C23H25N5O2 403.
ETAPA 2: (MEZCLA RACÉMICA) 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL)OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) ETANOL 1- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-il) etanona (100 mg, 0.25 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol. Esta solución se enfrió bajo 0°C usando un baño de hielo y tetraborohidruro de sodio (19 mg, 0.50 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) se agregó. El metanol se evaporó completamente bajo presión reducida luego la mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. Esta extracción se repitió una vez más y luego las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía por columna en gel de sílice para dar (mezcla racémica) 1- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-il) etanol (75 mg, 0.19 mmol, 75% de rendimiento). ESI-MS (M+l): 406 calculado para C23H27N502 405.
TABLA 3A. EJEMPLOS 5.1-5.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 5 TABLA 3B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 5.1-5.2 ESQUEMA DE REACCIÓN 6 EJEMPLO 6.1: 1- ( 4- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN- - IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERAZIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. 2- (4- ( (3- (PIPERAZIN-1-IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA A una mezcla de 2- (4- ( ( 3-cloropirazin-2-il)oxi)piperidin-l-il)quinolina (ver PREPARACIÓN P2.1; 0.34 g, 1.0 mmol) y piperazina (0.83 g, 1.0 mmol) y K2CO3 (0.27 g, 2.0 mmol) se le agregó i-PrOH (2 mL) y agua (0.5 mi) . La solución se calentó hasta 160°C bajo microondas por 5 horas. Luego la mezcla se concentró y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) .
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 60% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título (0.11 g, 0.30 mmol, 30% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 391 calculado para C22H26N60 390.
ETAPA 2. 1- (4- (3- ( (1- (QUIOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERAZIN-1-IL) ETANONA A una solución de 2- (4- ( (3- (piperazin-l-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina (130 mg, 0.33 mmol) en DCM seco (10 mL) se le agregó Et3N (1 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de hielo, y cloruro de acetilo (80 mg, 0.66 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. 1 hora más tarde, la mezcla de reacción se entibió a TA, y se agitó durante la noche. Luego la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice (20%· hasta 45% EtOAc en éter de petróleo) para dar l-(4-(3-((l-( quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi ) pirazin-2-il) piperazin-l-il) etanona (108 mg, 0.25 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l): 433 calculado para C2 H28N6O2 432.
TABLA 4A. EJEMPLOS 6.1-6.4 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 6 TABLA 4B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 6.1-6.4 ESQUEMA DE REACCIÓN 7 EJEMPLO 7.1: 2- ( 4- (( 3- ( 4-METOXIPIPERIDIN-l-IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLI A A una solución de 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ol (ver EJEMPLO 1.1; 100 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo seco (CH3CN) (10 mL) se agregó CS2CO3 (162 mg, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de hielo, y yodometano (70 mg, 0.50 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. 1 hora más tarde, la mezcla de reacción se entibió a TA, y se agitó durante la noche. Luego la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo vacio para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice (20% hasta 45% EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(4-((3-(4-metoxipiperidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-1-il)quinolina (81 mg, 0.19 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 420 calculado para C24H29 5O2 419.
TABLA 5A. EJEMPLOS 7.1-7.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 7 TABLA 5B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 7.1-7.2 ESQUEMA DE REACCIÓN 8 EJEMPLO 8.1: 1- (3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-ONA 1- (3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) piperidin-4-il ) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-ol (ver Ejemplo 1.1; 0.10 g, 0.25 mmol) se disolvió en CH2CI2 anhidro (10 mL) , se trató con peryodinano Dess-Martin (DMP) (200 mg, 0.50 mmol, 2.0 equiv) y se agitó a TA hasta que la conversión se completó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de aHC03 Na2S203 (3 x 10 mL) ) , se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20% hasta 40% EtOAc en éter de petróleo) para dar l-(3-((l-(quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-ona (0.084 g, 0.20 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 404 calculado para C23H25N5O2 403.
TABLA 6A. EJEMPLOS 8.1-8.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 8 TABLA 6B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 8.1-8.2 ESQUEMA DE REACCIÓN 9 EJEMPLO 9.1: 2- ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) PROPAN-2-OL ETAPA 1. l-(3-((l-(QÜINCJLIN-2-IL)PIPERIDIN-4-il)OXI)PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-CARBOXILATO DE METILO A una mezcla de 2- [4- (3-cloro-pirazin-2-iloxi) -piperidin-l-il] -quinolina (ver PREPARACIÓN P2.1; 0.34 g, 1.0 mmol) y piperidin-4-carboxilato de metilo (0.14 g, 1.0 mmol) y K2CO3 (0.27 g, 2.0 mmol) se le agregó i-PrOH (2 mL) y agua (0.5 mi). La solución se calentó hasta 160°C bajo microondas por 5 horas. Luego la mezcla se concentró y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2SO<3, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por. columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 60% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título (0.12 g, 0.27 mmol, 27% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 448 calculado para C25H29N5O3 447.
ETAPA 2. 2- (1- (3- ( (1- (QUIN0LIN-2-IL) PIPERIDIN-4- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) PROPAN-2-OL A un 1- (3- ( ( 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-carboxilo de metilo más tarde (130 mg, 0.30 mol) en 20 mL de THF se le agregó CH3 gBr (0.50 mol, 3 M en éter) gota a gota a TA. La mezcla se agitó durante 1 hora a TA y luego se apagó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc: éter Petróleo = 1:1) .para dar 2- ( 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) propan-2-ol (0.125 g, 0.28 mmol, 66% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l).: 448 calculado para C26H33N5O2 447.
TABLA 7A. EJEMPLOS 9.1-9.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 9 TABLA 7B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 9.1-9.2 ESQUEMA DE REACCIÓN 10 EJEMPLO 10.1: 2- ( 4- ( ( 3- ( 2-METILPIRIDIN-4-IL) PIRAZIN-2- IL) OXI) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA A una solución de 2- (4- ( (3-cloropirazin-2-il) oxi)piperidin-l-il) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.1; 340 mg, 1.0 mmol), 3-metil-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -piridina (ver PREPARACIÓN P12.1; 219 mg, 1.0 mmol ) y K3PO4 (424 mg, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y H20 (2 mL) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo atmósfera N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELLTE® y lavó con CH2C12 (30 mL) . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar 2- (4- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina (200 mg, 0.50 mmol, rendimiento 60%) . ESI-MS (M+l) : 398 calculado para C24H23 5O 397.
TABLA 8A: EJEMPLOS 10.1-10.78 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 10 *Nota: Los Ejemplos 10.3 y 10.15 se pueden preparar de acuerdo a Esquema de reacción 10. Sin embargo, los datos RMN de productos puros no están disponibles.
TABLA 8B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 10.1-10.78 * Nota: Ejemplos 10.3 y 10.15 pueden prepararse de acuedo a Esquema de reacción 10. Sin embargo, los datos R N de los productos puros no están disponibles.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 mezcla racémica EJEMPLO 11.1: ( S ) -2- ( 3 - ( ( 3- ( 2-METILPI RI DIN-4 - IL ) PIRAZ IN-2-IL) OXI) PIPERIDIN-1-IL) QUI OLINA O ( R ) -2 - ( 3 - ( ( 3 - ( 2 -METILPIRIDIN-4-IL) PIRAZ IN-2-IL) OXI ) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA COMO MEZCLA RACÉMICA ETAPA 1: (MEZCLA RACÉMICA) 2 - ( 3 - ( ( 3 - ( 2 -METILPIRI DIN- -IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) PI PERI DIN- 1 - IL ) QUINOLINA A una solución de (mezcla racémica) 2-(3-((3-cloropirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.3; 340 mg, 1.0 mmol), 2 -metil- 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridina (219 mg, 1.0 mmol) y K3P04 (424 mg, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) luego la mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo atmósfera N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se lavó con CH2C12 (30 mL) . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar (mezcla racémica) 2- (3- ( (3- ( 2-met ilpiridiri-4-il ) pirazin-2-il) oxi)piperidin-1-il ) quinolina (200 mg, 0.50 mmol, rendimiento 60%). ESI-MS (M+l) : 384 calculado para C23H2i 50 383.
ETAPA 2. (S) -2- (3- ( (3- (2-METILPIRIDIN-4-IL) PIRAZIN-2-IL) 0X1) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA y (R) -2- ( 3- ( ( 3- (2- METILPIRIDIN-4-IL) PIRAZ IN-2 - IL ) OXI ) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA COMO ISÓMERO SIMPLE SEPARADO.
La 2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin- 1-il ) quinolina (0.020 g, 0.04 mmol) se separó por HPLC prep. quiral (Columna: Chiralcel OD-H 250*30mm, 5u; Fase móvil: 85% hexano en EtOH (0.05% amina de dietilo); Velocidad de flujo: 30 mL/minuto) para dar los Ejemplos 11.1 y 11.2; en donde cada una de la configuración absoluta no se determinó de forma adicional.
TABLA 9A: EJEMPLOS 11.1-11.8 PREPARACIÓN ANÁNOLA A ESQUEMA DE REACCIÓN 11 *Los ejemplos son enantiómeros separados, en donde cada configuración absoluta no se determinó además. Su masa M+l es la misma. Por. lo tanto el RMN reportado y datos PDE10 en la presente pueden ser para cualquier isómero.
TABLA 9B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 11.1-11.8 *Los materiales de partida y condición de reacción usados en la Preparación y datos RMN de los ejemplos 11.1-11.8 son los mismos para cada par de ejemplos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 EJEMPLO 12.1: , - ( 4 - ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2 - IL ) AZET I DIN- 3- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) FENIL) ETANOL COMO MEZCLA RACÉMICA La l-(4- (3-( (l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) fenil) etanona (ver EJEMPLO 10.26; 99 mg, 0.25 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol. Esta solución se enfrió bajo 0°C usando un baño de hielo y tetraborohidruro de sodio (19 mg, 0.50 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) se agregó. El metanol se evaporó completamente bajo presión reducida luego la mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. Esta extracción se repitió una vez más y luego las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía por columna en gel de sílice para dar (mezcla racémica) 1- ( 4 - ( 3- ( ( 1- ( quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) fenil ) etanol (75 mg, 0.19 mmol, 75% de rendimiento). ESI-MS (M+l) : 399 calculado para C24H22N4O2 398.
TABLA 10A. EJEMPLOS 12.1-12.2 PREPARADOS ANÁLOGOS A ESQUEMA DE REACCIÓN 12 TABLA 10B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 12.1-12.2 ESQUEMA DE REACCIÓN 13 EJEMPLO 13.1: 2- ( 3- ( ( 3- ( 4 , -DIFLUOROPIPERIDIN-l-IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA En un matraz de 50 mL, 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ona (ver PREPARACIÓN P8.1 y Ejemplo 8.2; 0.187 g, 0.50 mmol) se disolvió en CH2C12 anhidro (15 mL) . La solución se enfrió a -10°C bajo atmósfera de nitrógeno y trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (0.26 g, 0.10 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se permitió entibiar a TA y se agitó por 2 horas. La mezcla se vació en agua fría (10 mL) . La capa acuosa separada se volvió a extraer dos veces con CH2CI2 (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSC ) . Después de la filtración, el solvente se evaporó in vacuo, y el concentrado se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice (20% hasta 45% EtOAc en éter de petróleo) para dar 2- ( 3- ( ( 3- ( 4 , 4-difluoropiperidin-1-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina (0.148 g, 0.37 mmol, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 398 calculado para C21H21 F2N5O ' 397.
TABLA 13A: EJEMPLOS 13.1-13.5 PREPARACIÓN ANÁLOGA A ESQUEMA DE REACCIÓN 13 TABLA 13B: PREPARACIÓN Y DATOS RMN DE EJEMPLOS 13.1-13.5 ESQUEMA DE REACCIÓN 14 EJEMPLO 14.1: 2 - ( 4 - ( 3- ( PIPERI DIN-4 -IL) PIRIDIN-2- ILOXI) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA ETAPA 1. 4- (2- (1- (QUINOLIN-2-IL) PI PERI DIN-4 - ILOXI ) PIRIDIN-3-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO El hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 254 mg, 10.58 mmol)- se agregó a una solución de 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-ol (ver PREPARACIÓN Pl.l; 805 mg, 3.53 mmol) en DMF (16.8 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 15 mins a TA. El 4-( 3-cloropirazin-2-íl ) piperidin- 1 -carboxilato de tert-butilo (ver PREPARACIÓN P 16.1; 1050 mg, 3.53 mmol) se agregó después, y la mezcla se calentó a 100°C. Después de que la reacción se completó, la mezcla se enfrió a TA y se diluyo con EtOAc y agua. Las capas se separaron y lo acuoso se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron y usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ETAPA 3. 2- (4- (3- (PIPERIDIN-4-IL) PIRIDIN-2- ILOXI) PIPERIDIN-1-IL) QUINOLINA El ácido trifluoroacét ico (0.272 mL, 3.53 mmol) se agregó a una solución. de 4 - ( 3- ( 1- ( quinolin-2 -il ) piperidin-4-iloxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1726 mg, 3.53 mmol) en DCM (2 mL) y se agitó a TA hasta que el material de partida se consumió completamente. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo y neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El sólido café se trituró con acetona y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (370mg, 27% de rendimiento) . [M+l] 390.2. IC50 (uM) 0.05444. 1H RMN (CDCI3 : 400 MHz ) d (ppm) : 1.53-1.69 (m, 1H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 2.12 - 2.34 (m, 6 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.53 - 3.71 (m, 4 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 5.35 -5.43 (m, 1 H) 7.06 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.67 -7.82 (m, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 7.97 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.74 Hz, 1H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 15.1: 4 - ( 3 - ( ( 1 - ( QUINOLTN-2 - IL ) AZE I DIN- 3 -il) OXI) PIRAZIN-2-il) PIPERIDIN-1 -CARBOXILATO DE METILO A una solución de clorhidrato de 2-(3-( (3-(piperidin-4-il)pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il)quinolina (ver PREPARACIÓN P4.1; 100 mg, 0.29 mmol) en DCM seco (10 raL) se agregó Et3N (1 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo, y se agregó carbonoclorhidrato de metilo (54 mg, 0.58 mmol) en gotas a la reacción mixture. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó hasta TA, y agitó durante la noche. Luego la mezcla de reacción se lavó con salmuera, secó sobre a2S04, filtró, y concentró bajo vacio para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc al 20% hasta 45% en éter de petróleo) para dar 4-(3-((l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)piperidin- 1-carboxilato de metilo (93 mg, 0.23 mmol, 79% de rendimiento ) como un sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 404 calculado para C23H25N5O2 403.
TABLA 12A: EJEMPLOS 15.1-15.18 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN TABLA 12B: PREPARACIÓN y DATOS DE RMN DE LOS EJEMPLOS 15.1- 15.18 ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 16.1: 3- (3- ( ( l-'(QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRAZIN-2-IL) PROP-2-IN-1-OL Un tubo de microondas se cargó con 2- (3- ((3-cloropirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.6; 150 mg, 0.5 mmol), trietilamina (100 mg, 1.0 mmol), Cul (10 mg, 0.05 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol), prop-2-in-l-ol (28 mg, 0.05 mmol). Después de varios ciclos de vacio/purga con argón, se agregaron 2 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó entonces a 110°C bajo microondas por 2 horas. La mezcla de reacción se vacia en una solución de NaHC03 y se diluye con EtOAc y las capas se separan. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 5% hasta 30% en éter de petróleo) para dar el producto del título (99 mg, 0.3 mmol, 61% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 333 calculado para Ci9Hi6N402 332.
TABLA 13A: EJEMPLOS 15.1-16.3 PREPARACIÓN ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 15 TABLE 13B: PREPARACIÓN Y DATOS DE RMN DE LOS EJEMPLOS 16.1- 16.3 ESQUEMA DE REACCIÓN 17 EJEMPLO 17.1. 2- (3- ( (3- ( ( 3-METILOXETAN-3-IL) ETINIL) PIRAZIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA ETAPA. 1. TRIMETIL ( (3-METILOXETAN-3-IL) ETINIL) SILANO Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con 3-(2, 2-dibromovinil ) -3-metiloxetano (2.177 g, 8.51 mmol) en THF (85 mL) para dar una solución transparente. El matraz se enfrió en un baño de hielo seco/acetona por 15 min, luego se agregó n-butillitio (7.83 mL, 19.56 mmol) (como una solución 2.5 M en hexano) gota a gota durante cinco min. Después de agitar a -78 °C por 45 min, se agregó trimetilclorosilano (3.81 mL, 29.8 mmol) durante 2 min. El baño de enfriamiento se removió después de 30 min y la reacción se permitió calentar hasta TA por 30 min. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y éter (50 mL) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de éter y se filtra a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice. El filtrado se evaporó para dar trimetil ((3-metiloxetan-3-il ) etinil ) silano (1.344 g, 7.99 mirto1, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
ETAPA.2. 2- (3- ( (3- ( ( 3- ETILOXETAN-3-IL) ETINIL) PIRAZIN-2- IL) 0X1) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA Se combinaron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (288 mg, 0.249 mmol), yoduro de cobre (i) (190 mg, 0.998 mmol) y 2-(3- ( 3-cloropirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) quinolina (ver PREPARACIÓN P2.6; 312 mg, 0.998 mmol) en un vial para microondas que se desgasificó y volvió a llenar con nitrógeno (se repitió el procedimiento tres veces) . Se agregó DMF (1663 pL) seguido por diisopropilamina (2097 i , 14.96 mmol) y trimetil ( ( 3-metiloxetan-3-il ) etinil) silano (840 mg, 4.99 mmol) . El tubo se selló y calentó hasta 85 °C por 16 horas. El solvente se removió ba.jo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con salmuera y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una columna previamente empacada Redi-Sep en gel de sílice (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% EtOAc en hexano, para proporcionar 2- (3- (3-( ( 3-metiloxetan-3-il ) etinil ) pirazin-2-iloxi )azetidin-l-iDquinolina (45 mg, 0.121 mmol, 12.11 % de rendimiento) como un polvo anaranjado. ·? RMN (400 Hz, cloroformo-d) d ppm 1.76 (s, 3 H) 4.28 (dd, J=9.88, 4.21 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 4.67 (dd, J=9.59, 6.65 Hz, 2 H) 4.97 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 5.52 - 5.62 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.21 -7.41 (m, 2 H) 7.45 - 7.65 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.54 Hz, 1 H) . ESI (M+l)' 373.1; calculado para C22H20N4O23 2. (PDE10 IC50 = 0.0446 nM) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 18 EJEMPLO 18.1: '4- (2- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IDOXI) PIRIDIN-3-ID ORFOLINA A una solución de 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-ol (ver PREPARACIÓN P1.2; 237 mg, 1.186 mmol) en DMF (1.6 mL) se agregó hidruro de sodio, 60% en aceite (49.4 mg, 1.235 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a TA por 15 min y se agregó 4-(2-fluoropiridin-3-il)morfolina (ver PREPARACIÓN P 17.1; 150 mg, 0.823 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x>) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una columna previamente empacada Redi-Sep en gel de sílice (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 80% EtOAc en hexano, para proporcionar 4- (2- (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il) morfolina (273 mg, 0.753 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.
TABLA 14A. EJEMPLOS 18.1-18.10 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 18 TABLA 14B: PREPARACIÓN Y DATOS DE R N DE LOS EJEMPLOS 18.1- 18.10 ESQUEMA DE REACCIÓN 19 EJEMPLO 19.1: (1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2-IL) (3- (3- (4- HIDROXICICLOHEX-l-ENIL).PIRAZIN-2-ILOXI ) AZETIDIN-1-IL) METANONA.
ETAPA 1. ( 1H-BENZO [ D] IMIDAZOL-2-IL) ( 3- ( 3- ( 4 - (TERT-BUTILDIMETILSILILOXI.) CICLOHEX-1-ENIL) PIRAZIN-2-ILOXI ) AZETI DIN-l-IL ) METANONA .
Un recipiente para microondas de vidrio se cargó con (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( 3-cloropirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona (ver PREPARACIÓN P23.1; 219 mg, 0.664 mmol), tert-butildimetil ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) ciclohex-3-eniloxi ) silano (366 mg, 1.082 mmol, adquirido de Small Molecules Inc.), carbonato de sodio (21 1 mg, 1.992 mmol), y dioxano:agua (10:1, 15 mL) . La solución se purgó con N2 por 5 minutos, luego se agregó paladio tetraquis (1.53 mg, 0.133 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó en un Biotage Initiator a 120°C por 60 minutos. La reacción se vació en agua (30 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 20 mL) . Las capas EtOAc combinadas se eluyeron a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo para dar la ( ??-benzo [d] imidazol-2-il ) ( 3- ( 3- ( 4- ( tert-butildimetilsililoxi ) ciclohex-l-enil ) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona cruda (550 mg, 164 % de rendimiento), como un sólido amarillo. El producto se llevó adelante en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 506.3 (MH+) .
ETAPA 2. ( 1H-BENZO [ D] IMIDAZOL-2-IL) ( 3- ( 3- ( - (TERT- BUTILDIMETILSILILOXI ) CICLOHEX-1-ENIL) PIRAZIN-2-ILOXI) AZETIDIN-1-IL) METANONA.
A una solución de ( lH-benzo [d] imidazol-2-il ) ( 3- ( 3- ( 4- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohex-l-enil) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) metanona (336 mg, 0.664 mmol) y THF (6 mL) se agregó TBAF 1M en THF (1.6 mL, 1.600 mmol). Después de 24 horas, la solución de reacción se eluyó a través de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo y se adsorbe en un tapón de gel de sílice y procesa por cromatografía a través de una Columna previamente empacada Redi-Sep(R) en gel de sílice (12 g) , eluyendo con MeOH al 0% hasta 4% en DCM, para proporcionar ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (4-hidroxiciclohex-l-enil) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) metanona (75 mg, 28.8 % de rendimiento), como un sólido amarillo ligero. MS (ESI) m/z 392.1 (MH+) . IC50 (uM) 0.07168. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d (ppm) : 1.63-1.67 (m, 1H) , 1.77-1.87 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H) , 2.26-2.35 (m, 1H) , 2.60-2.71 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H) , 4.07-4.13 (m, 1H) , 4.33 (dd, 1H, J = 11.74 Hz, 4.11 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 1 1.74 Hz, 6.65 Hz) , 4.90 (dd, 1H, J = 11.93 Hz, 4.11 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 11.93 Hz, 6.65 Hz), 5.52-5.58 (m, 1H) , 6.76 (br s, 1H) , 7.29-7.41 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H, J = 7.82 Hz) , 7.82 (d, 1H, J = 8.02 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.54 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.54 Hz), 10.59 (s, 1H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 20 EJEMPLO 20.1 : (MEZCLA . RACÉMICA) 1- (1- (3- ( ( 1- (QÜIOLIN-2 IL) AZETIDIN-3-IL)OXI) PrRIDAZIN-4-IL) PIPERIDTN-4-IL) ETANOL ETAPA 1: 1- ( 1- ( 3, 6-DICLOROPIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDRN-4 IL) ETANONA Se disolvió . trietilamina (2.2 g, 20.0 mmol) , 3,4,6 tricloro-piridazina (1.8 g, 10.0 mmol) y 1- (piperidin-4 il)etanona (1.3 g, 10.0 mmol) en · DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se diluyó con agua (50 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron y lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , secaron sobre Na2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 50% EtOAc en hexanos) para dar 1- (1- (3, 6-dicloropiridazin-4-il ) piperidin-4-il)etanona (1.0 g, 3.8 mmol, 39% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l): 274 calculado para CnH13ClN30 273.
ETAPA 2: 1- ( 1- ( 6-CLORO-3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) ETANONA A una solución de .1- (quinolin-2-il) azetidin-3-ol (ver PREPARACIÓN P1.2, etapa 1; 0.78 g, 3.8 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (60% en p. en aceite mineral) (0.18 g, 7.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se agregó 1-(1-( 3 , 6-dicloropiridazin-4 -il ) piperidin-4-il ) etanona (1.0 g, 3.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluye con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL)' y salmuera (10 mL) , secaron sobre a2S04, y filtraron. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (EtOAc al 5% hasta 30% en hexanos) para dar el producto del título (1.1 g, 2.6 mmol, 70% de rendimiento) como sólido blanco. ESI-MS (M+l) : 438 calculado para C24H25C1 402 437.
ETAPA 3: 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) ETANONA Una mezcla de 1- ( 1- ( 6-cloro-3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) piridazin-4-i1 ) piperidin-4-il) etanona (1.1 g, 2.6 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 1.0 g) en MeOH (30 mL) se agitó bajo H2 (2.81 kg/cm2 [40psi]) a temperatura ambiente durante 1.5 hora luego la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lava con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi)piridazin-4-il)piperidin-4-il) etanona (0.98 g, 2.5 mmol, rendimiento 96%) . ESI-MS (M+l) : 404 calculado para C24H26N4O2 403.
ETAPA 4: (MEZCLA RACÉMICA) 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-ID0XI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) ETANOL Se disolvió 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi ) piridazin-4-il ) piperidin-4-il ) etanona (100 mg, 0.25 mmol) en 10 mi de metanol. Esta solución se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo y se agregó tetraborohidruro de sodio (19 mg, 0.50 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) . El metanol se evaporó completamente bajo presión reducida luego la mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo de nuevo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía por columna en gel de sílice para dar (mezcla racémica) 1- ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) piridazin-4-i 1 )piperidin-4-il) etanol ( 76 mg, 0.19 mmol, 75% de rendimiento). ESI- S (M+l): 406 calculado para C23H27N5O2 405. PDE10 IC50 (uM) : 0.0767. 1HRMN (CD3OD 400 MHz) d (ppm) : d (ppm) (m, 1H) ; 8.14-8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 7.97 (d, J== 8.8 Hz, 1H) ; 7.64-7.58 (m, 2H) ; 7.51-(m, 1H); 7.20-7.16 (m, 1H) ; 6.80-6.79 (m, 1H) ; 6.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H); 5.62-5.59 (m, 1H) ; -4.57 (m, 2H) ; 4.18-4.15 (m, 2H); 3.96-3.93 (m, 2H) ; 3.48-3.43 (m, 1H) ; 2.73-2.67 (m, 2H); 1.91-1.88 (m, 1H) ;· 1.66-1.64 (m, 1H) ; 1.42-1.34 (ra, 3H) ; 1.11-1.10 (d, 3H) .
TABLA 15A. EJEMPLO 20.1 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 20 ESQUEMA DE REACCIÓN 21 como mezcla isomérica EJEMPLO 21.1:· 1- ( 4- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. 4- (3-CLORO-6- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Y 4- ( 6-CLORO-3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) ZETIDIN-3-IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO, COMO MEZCLA ISOMÉRICA A una solución de 2- ( 3- ( ( 6-cloro-5-yodopiridazin-3-il) oxi) azetidin-l-il) quinólina · y 2- (3- ( ( 6-cloro-4-yodopiridazin-3-il) oxi) azetidin-l-il) quinólina como mezcla isomérica, (ver PREPARACIÓN P6.1; 521 mg, 1.2 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se trató con Na2C03 (255 mg, 2.4 mmol) en 2 mL de agua como una solución,- seguido por adicional de 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (557 mg, 1.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.12 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo atmósfera N2. La solución se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 70% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del titulo (509· mg, 1.0 mmol, rendimiento: 83%). ESI-MS (M+l): 494 calculado para C26H2BCI 5O3 493.
ETAPA 2. 4- (3-CLORO-6- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO Y 4- (6TCLORO-3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDTNE-1- CARBOXILATO DE TERT-BUTILO COMO MEZCLA ISOMÉRICA A una solución de 4- ( 3-cloro-6- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridazin-4-il) -5, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -carboxilato de tert-butilo y 4- ( 6-cloro-3- ( ( 1-(quinolin-2-il) azetidin-3—il ) oxi) piridazin-4-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (509 mg, 1.0 mmol) como mezcla isomérica obtenida en la Etapa 1 en MeOH (10 mL) se agregó Pd/C (50%, 300 mg) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de CELITE® y concentró para dar el producto (334 mg, 0.73 mmol, rendimiento: 73%). ESI-MS (M+l): 462 calculado para C26H31 5O3 461.
ETAPA 3. 1- (4- (3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA Una mezcla del producto obtenida en la Etapa 2 (334 mg, 0.73 mmol) en HCl/MeOH (10 mL, saturada con gas de HC1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se concentró para dar clorhidrato de 2- (3- ( ( 6-cloro-5-(piperidin-4-il) piridazin-3-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina y clorhidrato de 2- (3- ( ( 6-cloro-4- (piperidin-4-il) piridazin-3-il ) oxi ) azetidin-l-il ) quinolina como mezcla isomérica, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ETAPA 4. 1- (4- (3- ( (1- (QUIN0LIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) 0X1) PIRIDAZIN-4-il) PIPERIDIN-l-IL) ETANONA A una solución de la mezcla del producto obtenida en la Etapa 3 en CH2C12 (10 mL) se agregó Et3N (148 mg, 1.46 mmol) y cloruro de acetilo (69 mg, 0.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluye con CH2CI2 (20 mL) , se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , secó sobre Na2S04, y filtró, evaporó para dar el producto crudo. Se purifica por cromatografía por columna, y seguido por HPLC prep. (10% hasta 80% agua/MeCN) para dar el compuesto del título como el producto principal, mientras que el otro isómero no se generó en cantidad suficiente para caracterizarse (30 mg, 0.07 mmol, rendimiento: 10%). PDE10 IC50 (uM) : 0.851. 1H RMN (CD3OD 400 Hz) d (ppm) : 8.83-8.81 (m, . 1H) , 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H) , 7.57-7.49 (m, 2H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.81-5.79 (m, 1H) , 5.03-4.98 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 3H) , 4.04 (d, J= 10 Hz, 1H) , 3.30-3.14 2H), 2.74-2.69 (m, 1H). , 2.12 (s, 3H) , 2.00-1.95 (ra, 2H) -1.55 (m, 2H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 22 EJEMPLO 22.1 Y 22.2: ( 1- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL Y (l-(6-((l- (QUIN0LIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) 0X1 ) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4- IL) ETANOL COMO MEZCLA ISOMÉRICA ETAPA 1. (1- (3-CLORO-6- ( (1- (QUINOLIN-2-il) AZETIDIN-3- il) OXI) PIRIDAZIN-4-il) PIPERIDI -4-il) METANOL y ( 1- ( 6-CLORO-3- ( (1- (QUIN0LIN-2-Í1) AZETIDIN-3-il) OXI) PIRIDAZIN-4- il) PIPERIDIN-4-il) METANOL COMO MEZCLA ISOMÉRICA A una solución de 2- ( 3- ( ( 6-cloro-5-yodopiridazin-3- il) oxi) azetidin-l-il) quinolina y 2- (3- ( ( 6-cloro-4- yodopiridazin-3-il ) oxi ) azetidin-l-il ) quinolina como mezcla isomérica, (ver PREPARACIÓN P6.1; 655 mg, 1.5 mmol) en 1,4- dioxano (15 mL) se agregó Pd2(dba)3 (83 mg, 0.09 mmol), 2,2'- bis (difenilfosfino) -, 1, ' -binaftilo (BINAP) (56 mg, 0.09 mmol) , tertbutóxido de sodio (t-BuONa) (177 mg, 1.84 mmol) y piperidin-4-ilmetanol (212 mg, 1.84 mmol). La mezcla resultante se calentó a' reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. La solución se filtró a través de CELITE®, y el filtro se concentró. El residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 70% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título (423 mg, 0.99 mmol, rendimiento: 60%). ESI-MS (M+l): 426 calculado para C22H24CIN5O2 425.
ETAPA 2. (1- (3- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI ) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL Y (l-(6-((l- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI) PIRIDAZIN-4-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL COMO MEZCLA ISOMÉRICA A una solución de (mezcla) ( 1- (3-cloro-6- ( ( 1- (quinolin- 2-il) azetidin-3-il) oxi) piridazin-4-il) piperidin-4-il)metanol y (1- (6-cloro-3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)piridazin-4-il)piperidin-4-il)metanol (423 mg, 0.99 mmol) en MeOH (15 mL) se agregó Pd/C (50%, 200 mg) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró, el residuo se purificó por HPLC prep. de fase inversa (10% hasta 80% agua/MeCN) para dar los ejemplos de productos 22.1 y 22.2 como mezcla isomérica sin separación adicional. ESI-MS (M+l) : 392 calculado para C22H25 5O2 391. M+l: 392 PDE10 IC50 (uM) : 0.001 y 0.04 RMN; XH RMN (CD3OD, 400 MHz) d (ppm) 8.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 7.93-7.90 (m, 1H) , 7.82-7.80 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H) , 7.28 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.72-5.68 (m, 1H) , 5.02-4.97 (m, 2H) , 4.74-4.69 (m, 2H) ,' 4.58-4.55 (m, 2H) , 3.46 (d, J= 6.0 Hz, 2 H) , 3.41-3.34 (m, 2H) , 1.98-1.93 (m, 3H) , 1.49-1.45 (m, 2H) . y 8.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J= 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.93-7.80 (m, 2H) , 7.56-7.52 (m, 1H) , 7.00 (d, J= .9.2 Hz, 1H) , 6.88-6.67 (m, 1H) , 5.72-5.70 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H) , 4.67- 4.63 (m, 2H) , 4.33-4.23 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 1.96-1.92 (m, 3H) , 1.50- 1.38 (m, 2H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 23 EJEMPLO 23.1: .1- (4- (4- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXI) PIRIMIDIN-5-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. 4- (2-CLORO-4- ( (1- (QUIN0LIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL)OXI) PIRIMIDIN-5-IL) -5, 6-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una solución de 2- (3- ( (5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)oxi)azetidin-l-il)quinolina (ver PREPARACIÓN P2.ll; 600 mg, 1.5 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se trató con Na2C03 (318 mg, 3 mmol) en 3 mL de agua como una solución, seguido por adicional de 4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo (556 mg 1.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0.15mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. La solución se filtró a través de CELITE®, y el filtro se concentró. El residuo se purificó por cromatografía por columna instantánea en gel de sílice (20% hasta 70%) EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título (472 mg, 0.95 mmol, rendimiento: 63%). ESI-MS (M+l): 494 calculado para CseH^Cl sOs 493.
ETAPA 2. 4-(4-((l-(QUINOLIN-2-IL)AZETIDIN-3-IL)OXI)PIRIMIDIN-5-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERT-BUTILO A una solución de 4--(2-cloro-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-5-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (472 mg, 0.95 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó Pd/C (10%, 200 mg) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de CELITE® y concentró para dar el producto (307 mg, 0.66 mmol, rendimiento: 78%). ESI-MS (M+l) : 462 calculado para C26H31N503 461.
ETAPA 3. 1- (4- (4- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI ) PIRIMIDIN-5-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA La mezcla de 4- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-5-il) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (307 mg, 0.66 mmol) en HCl/MeOH (10 mL, saturada con gas de HC1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se concentró para dar clorhidrato de 2- (3- ( (5- (piperidin-4-il) pirimidin-4-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina que se usó en la siguiente etapa a continuación sin purificación adicional.
A una solución de clorhidrato de 2- (3- ( (5- (piperidin-4-il) pirimidin-4-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina en CH2CI2 (10 mL) se agregaron Et3N (100 mg, 0.99 mmol) y cloruro de acetilo (62 mg, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluye con CH2C12 (20 mL) , se lava con agua (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , seca sobre Na2S04, y filtra, evapora para dar el producto crudo. Se purifica por cromatografía por columna, y seguido por HPLC prep. (10% ' hasta 80% agua/MeCN) para dar 1- (4- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-5-il) piperidin-l-il) etanona (34 mg, 0.08 mmol, rendimiento 13%). M+l IC50 (uM) 404 0.765 XH RMN (CDC13, 400 MHz) d (ppm) 8.73(s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ,. 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.47-7.40 (m, 1H), 6.64 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.04-4.98 (m, 2H) , 4.79-4.71 (m, 2H) , 4.68-4.63 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.26-3.19(m, 1H) , 3.11-3.04 (m, 1H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.03-1.89 (m, 2H) , 1.69-1.63 (m, -2H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 24 EJEMPLO 24.1: (1- (4- ( (1- (QÜINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL)OXI) PIRIMIDIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL Una mezcla de (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi)pirimidin-2-i'l)piperidin-4-íl)metanol (ver PREPARACIÓN P7.1; 115 mg, 0.25 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 50 mg) en MeOH (10 mL) se agitó bajo H2 (1.05 kg/cm2 [15 psi] ) a temperatura ambiente durante 1.5 hora luego la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lava con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar (1- (4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il)metanol (93 mg, 0.24 mmol, rendimiento 96%). ESI-MS (M+l) : 392 calculado para C22H25N5O2 391.
TABLA 16A. EJEMPLOS 24.1-24.3 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 24 TABLA 16B: PREPARACIÓN y DATOS DE RMN DE LOS EJEMPLOS 24.1- 24.3 ESQUEMA DE REACCIÓN 25 EJEMPLO 25.1: ( 1- ( 4 - ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL ) AZETIDIN-3-IL) OXI ) -5-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIMIDIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL ETAPA 1. (1- (5- (3, 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) -4- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL)OXI) PIRIMIDIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL A una solución de (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il) metanol (ver PREPARACIÓN P7.1; 115 mg, 0.25 mmol), 2- ( 3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (52.5 mg, 0.25 mmol ) y K3P04 (100 mg, 0.5 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y H20 (2 mL) se agregó Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) luego la mezcla de reacción se' agitó a 110°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lava con CH2C12 (30 mL) . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por columna en gel de sílice para dar (1- (5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol (100 mg, 0.21 mmol, -rendimiento 84%). ESI-MS ( +l) : 474 calculado para C27H31 5O3 473.
ETAPA 2. (1- (4- ( (1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXI) -5- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIMIDIN-2-IL) PIPERIDIN-4-IL) METANOL Una mezcla de (1- (5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4- ( (1-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il)metanol (100 mg, 0.21 mmol) y Pd-C húmedo (50%, 50 mg) en MeOH (10 mL) se agitó bajo · H2 (2.10 kg/cm2 [30 psi] ) a temperatura ambiente durante 6 horas luego la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y lava con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar ( 1- ( 4- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol (90 mg, 0.19 mmol, rendimiento 90%) . ESI- S (M+l) : 476 calculado para C27H33N5O3 475. PDE10 IC50 (uM) : 0.0029 lH RMN (CDC13, 400 Hz) d (ppm) : 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H) ; 8.08-8.06 (m, 1H) ; 7.95-7.93 (m, 1H) ; 7.80-7.78 (m, 2H) ; 7.55-7.51 (m, 1H) ; 6.74- 6.70 (m, 1H) ; 5.73-5.72 (m, 1H) ; 5.19-5.10 (m, 2H) ; 4.70 -4.51 (m, 4H) ; 4.27 (d, J= 6.4 Hz, 1H) ; 4.08-4.06 (m, 2H) ; 3.57-3.48 (m, 3H); 3.20-3.14 (m, 2H) ; 2.89-2.88 (m, 1H) ; 2.02-1.93 (m, 3H) ; 1.78-1.76 (m, 4H) ; 1.42-4.37 (m, 2H) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 26 EJEMPLO 26.1. ( 3- ( ( 3- ( 3 , 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL ) PIRIDIN-2-IL) OX I ) AZETIDIN-1-IL) (PIRIMIDIN-4-IL) METANONA A una solución de clorhidrato de 2- (azetidin-3-iloxi) -3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridina (ver PREPARACIÓN P26.1; 100 mg,0.45 mmol), ácido pirimidin-4-carboxílico (55 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (96.13 mg, 0.95 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (55 mg, 0.47 mmol) y anhídrido propil fosfónico (500 mg, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el compuesto deseado (48 mg, 0.16 mmol, rendimiento 66%). [M+l] : 339. IC50 (uM) : 0.99.
TABLE 17A. EJEMPLOS 26.1-26.42 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 26 TABLA 17B: PREPARACIÓN y DATOS DE RMN DE LOS EJEMPLOS 26.1- 26.42 ESQUEMA DE REACCIÓN 27 EJEMPLO 27.1. 2- ( 3- ( ( 3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRIDIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-IL) QUINOLINA Una mezcla de 2- (azetidin-3-iloxi) -3 - (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina (ver PREPARACIÓN P27.1; 100 mg, 0.45 mmol) , 2-cloroquinolina (73 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0.062 mmol), 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (BINAP) (40 mg, 0.06 mmol), KI (40 mg, 0.13 mmol) y tert-butóxido de sodio (t-BuONa) (110 mg, 1.2 mmol) se disolvió en tolueno (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 130°C por 4 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar el producto (6.7 mg, 0.018 mmol, rendimiento 10%). [M+l] 363. IC50 (uM) 0.331.
TABLA 18A. EJEMPLOS 27.1-27.84 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 27 TABLA 18B: PREPARACIÓN ' y DATOS DE RMN DE LOS EJEMPLOS 27.1- 27.84 ESQUEMA DE REACCIÓN 28 Nota: -Cbz es -COOCH2-C6H5 EJEMPLO 28.1: 3- (3- ( 1-ACETIL-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE BENCILO ETAPA 1: SAL DE TRICLOROHIDRATO DEL 3- ( ( 3- ( 4 -CLOROPI PERIDIN-4-IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-CARBOXILATO" DE BENCILO.
A una solución agitada de 4-(3-(l- (benziloxicarbonil ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5,6-dihidropiridin-1 ( 2H) -carboxilato de . tert-butilo (ver PREPARACIÓN P28.3; 0.72 g, 1.543 mmol) en DCM (5 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (3.09 mL, 12.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, concentró hasta secarse y se usa en la siguiente etapa. La mezcla también contiene una relación 1:1 de sal de tricloridrato de 3- ( ( 3- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) pirazin-2-il)oxi) azetidin-1-carboxilato de bencilo. MS (m+2): 404.
ETAPA 2: 3- ( ( 3- ( 1-ACETIL-4-HIDROXIPIPERIDIN-4-IL) PIRAZIN-2-IL) OXI) AZETIDIN-1-CARBOXILATO DE BENCILO.
Una mezcla de sal . de triclorohidrato de 3-((3-(4-cloropiperidin-4-il ) pir'azin-2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato de bencilo, 1-acetilimidazol (0.204 g, 1.851 mmol), DIEA (1.58 mL, 9.25 mmol), y l-acetilimidazol (0.204 g, 1.851 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó H20, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se secaron sobre a2S04, concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando ISCO™ (0-60% EtOAc/Hexanos ) para dar el compuesto del título. MS (M+l) : 427 cale.
IC50 (uM) : 0.083; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d (ppm) : 7.59 (1 H , br. s.), 7.17 - 7.50 (6 H, m) , 5.09 (2 H, s) , 4.14 - 4.38 (3 H, m) , 4.01 (1 H, m) , 3.61 - 3.84 (3 H, m) , 3.23-3.34 (4 H, m) , 2.71 (1 H, br. s.), 2.62 (1 H, br . s.), 2.14 (3 H, s) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 29 EJEMPLO 29.1: 4- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3- IL) OXDQUINOXALIN-2-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE BENCILO ETAPA 1: 4-YODOPIPERIDIN-l-CARBOXILATO DE BENCILO Se agregó yodo (17.6 g, 69.2 mmol) gota a gota como una solución en THF (40 mL) durante 1 hora a una solución enfriada en hielo de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de bencilo (15.5 g, 65.9 mmol), imidazol (4.71 g, 69.2 mmol), y trifenilfosfina (18.2 g, 69.2 mmol) en THF (40 mL) . Esta solución roja resultante se agitó durante la noche con calentamiento hasta temperatura ambiente, luego se enfria de nuevo hasta 0°C antes de apagar con sulfito de sodio acuoso al 10%. La mezcla bifásica resultante se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (lx) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04), filtraron, y concentraron in vacuo para dar un aceite que se purificó por cromatografía. en gel de sílice (10% EtOAc/hexano) . para dar 4-yodopiperídin-l-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro (9.50 g, 42% de rendimiento). ETAPA 2: 4- ( 3- ( ( 1- (QUINOLIN-2-IL) AZETIDIN-3-IL) OXDQUINOXALIN-2-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE BENCILO Una mezcla previamente mezclada de TMSC1 y 1,2-dibromoetane (7:5, v/v, 0.80 mL de volumen total agregado) se agregó gota a gota durante 5 minutos a una suspensión de zinc (1.62 g, 24.8 mmol) en DMA (12 mL) bajo atmósfera de argón.
La mezcla se agitó¦ durante 15 minutos antes de agregar 4-yodopiperidin-l-carboxilato de bencilo (7.13 g, 20.67 mmol) gota a gota durante 15 minutos como una solución en DMA (6 mL) . Esta mezcla se agitó durante 15 min adicionales antes de agregarla lentamente a una suspensión de 2-cloro-3- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalina (ver PREPARACIÓN P2.8; 5.0 g, 13.8 mmol), yoduro de cobre (i) (0.26 g, 1.38 mmol), y aducto de Pd'(dppf)Cl2 diclorometano (0.56 cj, 0.69 mmol) en DMA (15 mL) bajo argón. Esta mezcla se agitó a 80 °C por 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y la suspensión se filtró a través de CELITE® para remover el material insoluble. El filtrado se diluyó con más acetato de etilo y luego se lava con agua (3x), salmuera (lx), se secó (MgS04.) , filtró, y concentró in vacuo para dar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 hasta 100% EtOAc/hexano) para dar 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalin-2-il)'piperidin-l-carboxilato de bencilo como un sólido blanco opaco (6.93 g, 92% de rendimiento).
TABLA 19A. EJEMPLOS 29.1-29.2 PREPARADOS DE FORMA ANÁLOGA AL ESQUEMA DE REACCIÓN 29 TABLA 19B: PREPARACIÓN y DATOS DE R N DE LOS EJEMPLOS Los siguientes ejemplos nos. 30.1 hasta 30.29 pueden prepararse por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con las preparaciones y esquemas de reacción anteriores al usar materiales comercialmente disponibles.
TABLA 20: EJEMPLOS 30.1-30.29 EJEMPLOS BIOLÓGICOS: EJEMPLO A INHIBICIÓN Y ACTIVIDAD DE ENZIMA MPDE10A7 Actividad de Enzima. Un ensayo IMAP TR-FRET se usó para analizar la actividad de enzima (Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA) . 5 pL de PDE10A diluido en serie (BPS Bioscience, San Diego, CA) u homogenado de tejido se incubó con volúmenes iguales de cGMP o cAMP etiquetado de fluoresceina diluido por 60 min en placas de ensayo de poliestireno de 384 pozos (Corning, Corning, NY) a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se detuvo al agregar 60 µ?_ de reactivos de enlace diluidos y se incubó por 3 horas durante la noche a temperatura ambiente. Las placas se leyeron en un Envision (Perkin Elmer, altham, Massachusetts ) por el tiempo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta. Los datos se analizaron con GraphPad Prism (La Jolla, CA) .
Inhibición de enzima. ' Para . verificar el perfil de inhibición, 5 \ih de compuestos diluidos en serie se incubaron con 5 L de enzima PDE10 diluida (BPS Bioscience, San Diego, CA) u homogenado de · tejido en una placa de ensayo de poliestireno de 384 pozos (Corning, Corning, NY) por 3C min a temperatura ambiente. Después de la incubación, 10 L de sustrato cGMP o cAMP etiquetado de fluoresceina diluido se agregaron e incubaron por 60 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo al agregar 60 L de reactivos de enlace diluidos y las placas se leyeron en un Envision (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) por el tiempo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta. Los datos se analizaron con GraphPad. Prism (La Jolla, CA) .
EJEMPLO B DÉFICITS INDUCIDOS POR APOMORFINA EN INHIBICIÓN DE PREPULSO DE LA RESPUESTA DE SOBRESALTO EN RATAS, UNA PRUEBA IN VIVO PARA ACTIVIDAD ANTI PSICÓTICA Los trastornos del pensamiento que son característicos de la esquizofrenia pueden resultar de una incapacidad para filtrar, o colar, información sensoriomotriz . La capacidad para colar información sensoriomotriz se puede probar en muchos animales así como en humanos. Una prueba que se usa comúnmente es la inversión de déficits inducidos por apomorfina en la inhibición de prepulso de la respuesta de sobresalto. La respuesta de sobresalto es un reflejo a un estimulo intenso repentino tal como una explosión de ruido. En este ejemplo, las ratas se pueden exponer a un repentino estallido de ruido, en un nivel de 120 db por 40 mseg, por ejemplo, la actividad refleja de las ratas se puede medir. El reflejo de las ratas al estallido de ruido se puede atenuar precediendo el estímulo de sobresalto con un estímulo de intensidad baja, en 3 db hasta 12 db por arriba del fondo (65 db) , que atenúa el reflejo de sobresalto por 20% hasta 80%.
La inhibición de prepulso del reflejo de sobresalto, descrita arriba, se puede atenuar por fármacos que afectan vías de señalización del receptor en el CNS (por sus siglas en ingles) . Un fármaco comúnmente usado es la apomorfina agonista del receptor de dopamina . La administración de apomorfina reduce la inhibición del reflejo de sobresalto producido por el prepulso. Los fármacos anti psicóticos tales como haloperidol evita apomorfina a partir de reducir la inhibición de prepulso del reflejo de sobresalto. Este ensayo se puede usar para probar la eficacia antipsicótica de los inhibidores de PDE10, ya que reduce el déficit inducido por la apomorfina en la inhibición de prepulso de sobresalto.
EJEMPLO C EVITAR LA RESPUESTA CONDICIONADA (CAR) EN RATAS , UNA PRUEBA IN VIVO PARA LA ACTIVIDA AN IPSICÓ ICA El evitar la respuesta condicionada (CAR) ocurre, por ejemplo, cuando un animal aprende que un tono y luz predice el inicio de un golpe de pie leve. El sujeto aprende que cuando el tono y luz están encendidos, debe salir de la cámara y entrar en un área segura. Todos los fármacos anti psicóticos conocidos reducen esta respuesta de evitación en dosis que no causan sedación. El examinar la capacidad de los compuestos de prueba para suprimir la evitación condicionada se ha usado ampliamente por cerca de cincuenta años para proteger los fármacos con propiedades anti psicóticas útiles.
En este ejemplo, un animal se puede colocar en una caja de transporte de dos cámaras y presentar con un estimulo condicionado neutral (CS) que consiste de una luz y tono, seguido por un estimulo no condicionado aversivo (US) que consiste de un golpe de pie leve a través de una rejilla de piso en la cámara de caja de transporte. El animal puede ser libre para escapar de US al correr de una cámara a otra, donde la rejilla no se . electrifica. Después de diversas presentaciones del par de CS-US, el animal típicamente aprende a salir de la cámara durante la presentación del CS y evita el US por completo. Los animales tratados con dosis clínicamente importantes de fármacos anti psicóticos tienen una supresión de su velocidad de evitaciones en la presencia del CS a pesar de su respuesta de escape al golpe por sí mismo no está afectado.
Específicamente, evitación de formación condicionada se puede conducir usando una caja de transporte (Med Associates, St. Albans, VT) . La caja de transporte se divide típicamente en 2 compartimientos iguales que cada uno contiene una fuente de luz, un altavoz que emite un tono 85 dB cuando se activa y una rejilla electrificada que puede suministrar un jolpe de pie mezclado. Las sesiones pueden consistir de 20 ensayos por día (intervalo entre ensayos de 25-40 seg) durante las cuales una iluminación de 10 seg y unas señales de tono de 10 seg simultáneas el suministro posterior de un golpe C.5 mA aplicado por un máximo de 10 seg. La evitación activa, definida como el cruce en el compartimiento opuesto durante los 10 seg que condicionan el estimulo (luz y tono) previene el suministro del golpe al cruzar al otro compartimiento después del suministro del golpe termina el suministro del golpe y se puede grabar como un respuesta de escape. Si un animal no deja la cámara de acondicionamiento durante el suministro del golpe se graba como una falla de escape. La capacitación se puede, continuar diariamente hasta que la evitación de 16 o más golpes fuera de 20 ensayos (80% de evitación) en 2 días consecutivos se alcanza. Después de que se alcanza este criterio a las ratas se les puede dar un dia de pruebas farmacológicas. Un dia de prueba, las ratas se pueden asignar aleatoriamente a grupos experimentales,, pesado e inyectado intraperitonealmente (i.p.) (1 ce jeringa de tuberculina, 26 agujas de calibre 3/8) o por vía oral (p.o.) (aguja de alimentación de 18 calibres) con ya sea soluciones de control o compuesto. Los compuestos se pueden inyectar en l.Oml/kg por administración i.p. y 10 mL/kg por p.o.. Los compuestos se pueden administrar ya sea agudamente o crónicamente. Para la prueba, cada Rata se puede colocar en la caja de transporte, y dar 20 ensayos con los mismos parámetros como se describe arriba para pruebas de capacitación. El número de evitaciones, escapes, y fallas de escape se pueden grabar.
EJEMPLO D HIPERACTIVIDAD INDUCIDA POR PCP (PCP-LMA) Equipo Usado: sistema de actividad de foto haz de luz de jaula de 4 x 8 (PAS) cuadro de San Diego Instruments. Abrir programa PAS y preparar una sesión experimental usando las siguientes variables: Experimento multifase 300 seg/intervalo (5 min) 12 intervalos (1 h) Individual en interruptores de pantalla.
Iniciar la grabación' después del descanso del primer haz de luz.
Finalizar la sesión después del fin del intervalo.
PREPARACIÓN DE JAULA: La jaula de rata Techniplast™ con filtro en la parte superior, pero sin tapa de alambre. Colocar lecho -400 mL y un peletizado de alimento en la jaula y colocar botella de agua de 250 mL de techniplast en- el soporte en la parte superior del filtro. Colocar la jaula preparada en el marco de PAS. Hacer el lecho seguro o no bloquear el peletizado de los foto haces de luz.
PREPARACIÓN DEL ANIMAL: Marcar las ratas y registrar sus pesos. Traer las ratas al cuarto de pruebas.
FASE I: HABITUACION Iniciar la sesión de experimento. Colocar la rata en el cercado. La computadora debe iniciar la grabación cuando detecta la rata que rompe el haz de luz. La computadora grabará por 1 h. Durante la fase de habituación, preparar risperidona (control positivo) : Medir la risperidona, calcular el volumen final en concentración 1 mg/mL y agregar ácido acético glacial al 1% del volumen final para disolver la risperidona. Cuando la risperidona se disuelve, agregar solución salina al volumen final para hacer una concentración de 1 mg/mL. Llenar las jeringas (jeringas de 3 mL con 23gl/2 aguja o aguja de sonda oral) con solución de compuesto Amgen (5 mL/kg) o risperidona (1 mL jeringa con aguja de 23g 1/2) control (1 mL/kg) s.c.
FASE II: PRE-TRATAMIENTO DE COMPUESTO Hacer segura la Fase I que ha terminado. Remover la rata del cercado, iniciar la. siguiente fase usando interruptor individual en la pantalla, compuesto administrado p.o o i.p. y control s.c. y colocar a la rata nuevamente en el cercado.
La computadora debe iniciar la grabación cuando detecta la rata el rompimiento del haz de luz. La computadora grabará por 1 h.
Durante la fase II, preparar pcp: Disolver pcp en solución salina a una concentración de 5 mg/mL.
Rellenar jeringas (1 mL jeringas con 26g aguja 3/8) con solución de pcp (1 mL/kg) .
FASE III: ADMINISTRACIÓN PCP.' Se termina de hacer segura .la fase II. Remover la rata del cercado, iniciar la siguiente fase usando interruptor individual en la pantalla, administrar pcp s.c. y colocar la rata nuevamente en el cercado. La computadora grabará por 1 h.
LIMPIEZA: Finalizar la sesión para terminar el experimento y de modo que la computadora compilará los datos. Exportar los datos en bruto a archivo dé excel para análisis de datos, Aplicar la eutanasia a las ratas y tomar te ido/muestra necesarios para PK.
GENERACION DE DATOS: Exportar datos en bruto a archivo excel para análisis de datos. El tiempo total de movimiento se graba como el número de rompimiento de foto de haz de luz -por la computadora. El tiempo total de movimiento (segundos) se combina en 5 minutos en compartimientos y se promedia por cada grupo de tratamiento por una N de 7-10 animales. Los datos se analizan para significación estadística usando una ANOVA de dos vías seguido por una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples.
La invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para alguien de experiencia en la técnica que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entienden que la descripción anterior se pretende que sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debiera, por lo tanto, determinarse no con referencia a la descripción anterior, pero debiera al contrario determinarse con referencia a las siiuientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones se autorizan .
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan por ello para referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación se denotara individualmente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por rocío para inhalación, rectalmente, . o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contiene los portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PDE10, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, dolor de cabeza en grupo, síndromes vascular mezclado y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, .enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios de vejiga o de vejiga inestable, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, dolor infamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpatéticamente, síndromes de desaferenciación, asma, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simplex, trastornos de movilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes , crecimiento capilar, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o de vejiga. El término parenteral como se usa en la presente incluye, técnicas subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal , de infusión o intraperitonalmente .
El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente se pretende que incluya también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir-, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) considerado que necesita de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por el receptor PDE10, cáncer y/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basan en una variedad de factores, que incluyen el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la afección, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándar. Los niveles de dosificación del orden de alrededor de 0.01 mg hasta 30 mg por - kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica se hace .preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad del ingrediente desde- alrededor de 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria apropiad para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando métodos de rutina.
El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores apropiados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente desde alrededor de .0.1 hasta alrededor de 10 mg/kg, y más preferiblemente desde alrededor de 0.25 rr.g hasta 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, que pueden formularse de acuerdo con el conocimiento usan agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, los ácidos grasos tales como ácido oléico encuentran uso en las preparaciones de inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica apropiada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrado una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al dia. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10%.p/p, por ejemplo desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación.
Las formulaciones apropiadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas apropiadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas apropiadas para administración al ojo, oído, o nariz.
Para administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina, y/o alcohol polivinilico, y formarse en comprimidos o encapsularse para administración convencional.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de retraso en tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diesterato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden hacerse en una forma sólida (incluyendo gránulo.s, polvos o supositorios) o en una forma liquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones). Las · composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tal como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, soluciones amortiguadoras etc.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación liquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como humectantes, endulzantes, saborizantes, y agentes de perfume.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos asi como en la forma de mezclas- racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para ' maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medio convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos, ópticamente activos de la invención pueden obtenerse igualmente al usar materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Símilármente, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, esto es compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los átomos, con relación uno a otro, se configuran diferencialmente . En particular, los sustituyentes de alquileno de los compuestos de esta invención, se configuran normalmente y preferiblemente e insertan en las moléculas como se indica en las definiciones de cada uno de estos grupos, siendo leído de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, alguien experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes se revierten en orientación con relación a los otros átomos en la molécula. Esto es, el sustituyante a insertarse puede ser el mismo como el que se nota arriba excepto que se inserta en la molécula en la orientación revertida. Alguien de experiencia en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención se construyen como abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato', alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persuldato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen por ello.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos , tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases -orgánicas.
También se abarcan en el alcance de la presente invención ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente inestable o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente inestable es uno que puede producir', por ejemplo, un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no es una forma activa de la molécula como se administra pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, desdoblamiento enzimático o hidrolítico. Para una discusión general de los profármacos que involucran ésteres ver Svensson and Tinek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarbonilalquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se desdoblan por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contiene un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo, y butilo, asi como otros ésteres apropiados formados entre una porción ácida y una porción .que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente inestables, pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propiximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como- ce- (alquiloxi (C1-C4) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-l , 3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-l, 3, dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo C1-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc. ; grupos aciloximetilb, por ejemplo, pivaloiloximetilo, cc-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-l-metilo; o grupos a-aciloxi-a-metilo sustituidos, por ejemplo a-acetoxietilo .
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse a partir de solventes comunes tales como etanql, N, N-dimetil-formamida, agua, o similares. De esta manera, las formas cristalinas de los compuestos de la . invención pueden existir como polimorfos, solvatos e/o hidratos de los compuestos precursores o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas igualmente se construyen como que caen dentro del alcance de la invención.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición sencilla.
Lo anterior es únicamente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios a alguien experto en la técnica se pretenden que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
De la descripción anterior, alguien experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance del mismo, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarse a varios usos y condiciones.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I : 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X1 es N o CR6; X2 es N o CR6; X3 es N o CR3; X4 es N o CR6; X5 es N o CR6; 1 hasta 2 de X1, X2, X3, X4 y X5 son N; el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 puede fusionarse al anillo A, anillo B, o anillo C; cada uno teniendo la fórmula: donde cada uno del anillo A, anillo B, o anillo C es un anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 4 hasta 6 miembros que contiene 0, 1, 2, o 3 heteroátomos ; y se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10; W es -0-; -NH-; -NalqCi-6; -CH2-; -CH(CH3)-; o C(CH3)2-; m es 0, 1, 2, 3, o 4; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; en donde la suma de p y q es 2 hasta 6; el anillo que contiene p y q contiene 0 o 1 enlace doble; R1 es halo, alqCi_8, haloalqCi-4, -ORc, -N (Ra) C (=0) Rb, -C(=0)Ra, -C(=0)Rc, -C(=0)-0-Ra, -NRaR°, -N (Rc) C (=0) Rb, N(Ra)C(=0)Rc, -C(=0)NRaRb, -C(=0)NRaRc, o alqCo-4-L1; en donde el grupo alqCi-8 se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos que son halo, haloalqCi-3, -OH/ -OalqCi_4, -NH2, -NHalqCi_4, OC (=0) alqCi-4, o -N (alqCi_4) alqCi_4; R2 es -C(=0)R5 o -L2; cada uno de R3 y R6 es independientemente R1, H, halo, CN, OH, OalqCi-4, alqCi_4, o haloalqCi-4; en donde 1 o 2 de R3 y R6 deberá ser R1; R4a es H, alqCi-4, o haloalqCi_4; cada R4b es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, OalqCi-4, alqCi-4, o haloalqCi-4 ; R5 es H, alqCi-8, o alqC0-8-L3; Ra es independientemente H o Rb; Rb es independientemente fenilo, bencilo, o alqCi_6, en donde el fenilo, bencilo, y alqCi_6 están sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-<j, haloalqCi-3, -OH, -OalqCi_4, -NH2, -NHalqCi_4, -OC (=0) alqCi_4, o -N (alqCi_4) alqCi- ; Rc es alqCo-4-L4; y cada uno de L1, L2, L3, y L4 es independientemente un anillo monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno o ligado a carbono o un anillo biciclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado; cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos N y 0, 1, o 2 átomos que son O, o S; cada L1, L2, L3, y L4 está sustituido independientemente por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alqCi_6, haloalqCi-4, -ORa, OhaloalqCi-4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C (=NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb; -OC (=0) NRaRa, -OalqCi_6NRaRa, -OalqCi-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, -N (Ra)C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRRa, N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa, -NRaalqCi-60Ra, -alqCi-6NRaRa, -alqCi-60Ra, -alqCi-6C(=0)0Ra, u oxo.
2. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque W es -0-.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o- una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R1 es: (a) un anillo mohocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos 0, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alqCi-6, haloalqCi-4, -0Ra, -OhaloalqCi-4, CN, -C(=0)Rb, C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, o -alqCi_60Ra; (b) un anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o. 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos 0, y en donde cada uno del' anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alqCi_6, haloalqCi-4, -0Ra, -OhaloalqCi_4, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, o -alqCi-6ORa; o (c) un anillo biciclico de 8, 9, 10 , 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada uno del anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos N y 0, 1, o 2 átomos O, y en donde cada uno del anillo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, alqCi-6, haloalqCi-4, -ORa, -OhaloalqCi-4 , CN, -C(=0)Rb, C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, o -alqCi-6ORa.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R1 es azepanilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiranilo, benzotiazolinilo, quinolinilo, o quinazolinilo ; cada R1 está sustituido independientemente por 0, 1, o 2 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, metilo, metoxi, -CN, -C(=0)CH3, -C(=0)OC(CH3)3, -C(=0)NH(CH3) , -C (=0) N (CH3) 2, -NH2, -CH20H, o -CH2CH2OH.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R3 es R1 o H; y cada R6 es independientemente H.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 es pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, quinoxalinilo, o quinolinilo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 es
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o unas sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el anillo que contiene X1, X2, X3, X4, y X5 es en donde cada uno del anillo A, anillo B, y anillo C es: (a) un carbociclico fusionado de 4 hasta 6 miembros saturado, parcialmente saturado', o no saturado que son fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo fusionado; (b) un anillo heterociclico fusionado de 5 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado que son furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolilo,. tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, o isotiazolilo fusionado; o (c) un anillo, heterociclico fusionado de 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado que son piranilo, piridinilo, piperidini'lo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirazinilo, o piperazinilo fusionado; y cada uno del anillo A, anillo B, y anillo C se sustituye por 0, 1, o 2 grupos R10 que son oxo, alqCi-6, haloalqCi-3, -OH, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalq Ci-4, -OC(=0)alq Ci_4, o -N(alqCi.- 4)alqCi-4.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque cada uno de p y ¦ q es independientemente 1 o 2; R4a es H o alqCi-4; y m es 0.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, ' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R1 es -C(=0)-0- Rb' -C(=0)NRaRb, -0RC, o -C(=0)NRaRc.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ra es H o alqCi-6 sustituido por 0 o 1 -OH, -OalqCi_4, - OC (=0) alqCi-4 , o -N (alqCi-4) alqCi-4.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rc es: (a) un anillo monociclico de 3, 4, 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a carbono que contiene 0 o 1 átomo N y 0 o 1 átomo que es 0 o S, que se sustituye por 0 o 1 grupos R7 que son independientemente F, alqCi-6, haloalqCi-4 , o -0Ra; o (b) un anillo heterociclo de , 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado ligado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxigeno, el heterociclo se sustituye por 0, 1, 2 o 3 grupos R7 que son independientemente oxo, F, Cl, Br, Cl, alqCi-4, haloalqCi-4, -OalqCi-4, -NH2, -NHalqCi_4, o -N (alqCi_4) alqCi_4.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,, en donde R2 es -C(=0)R5 o -L2; en donde cada uno de R5 o -L2 es independientemente: en donde cada R2 está sustituido por grupos R7.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R2 es -C(=0)R5 en donde R5 es: H, alqCi_8, alqCi-8-fenilo, alqCi_8-benzimidazolilo, alqCo-8-pirimidinilo, alqC0-8-piridinilo, alqCo-8-i^idazolilo, alqCo-8-benztiazolilo, alqCo-8-pirrolilo, alqCo-8-quinolinilo, alqCo-8-quinazolinilo, alqC0-8-pirrolilo, o alqCo-8-indolilo; en donde cada R5 se sustituye por 0, 1 o 2 grupos R7.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es -O-; R1 es azepanilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiranilo, benzotiazolinilo, quinolinilo, o quinazolinilo; cada R1 está sustituido independientemente por 0, 1, o 2 grupos R7 que son independientemente F, Cl, Br, metilo, metoxi, -CN, -C(=0)CH3, -C (=0) OC (CH3) 3, -C (=0) NH (CH3) , -C (=0) N (CH3) 2, -NH2, -CH20H, o -CH2CH2OH; R2 es benzamidazolilo, quinolinilo, o quinazolinilo; cada uno de p y q es independientemente 1 o 2/ y R3 es R1 o H.
17. Un método para tratar afecciones que pueden tratarse con inhibidores PDE 10, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde la afección es psicosis, mal de Parkinson, demencias, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción al fármaco, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados de Parkinson, cambios de personalidad con enfermedad de caudato o putamen, demencia y manía con enfermedades palidal y de caudado, o compulsiones' con enfermedad palidal.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es: ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il ) (4- (3- (piridin-4-il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il) metanona; l-(4-(3-(l-(lH-Benzo[d] imidazol-2-carbonil ) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (3- (1- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil) piperidin-4-iloxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-il) etanona; l-(4-(3-(l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; l-(4-(3-(l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) irazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-il) etanona; 1- (3- (2- ( l-picolinoilazetidin-3-iloxi )piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona; (R) y (S) -1- (3- (2- (1- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil) aze idin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona ; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (pirazin-2-iloxi) azetidin-1-il) metanona; ( ??-benzo [d] imidazol-2-il ) ( 3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi ) azetidin-l-il ) metanona ; (R) y (S)-l-(3-(2-(l-(lH-benzo[d]imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) metanona; 3- ( (3-cloropirazin—2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato de bencilo; 3- ( (3-( (lr, 4r) -4-hidroxiciclohexil) piridin-2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona ; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-1-i1 ) metanona ; 3- ( (3- (l-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato' de bencilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- ( (3-morfolinpirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) metanona ; 3- (3- ( (1- ( ??-benzo' [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) - 5 , 6-dihidropiridin-l ( 2H) -carboxilato de tert-butilo; 5- ( 3- ( ( 1- ( lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -3, -dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo; l-(4-(3-(l-( lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) piperazin-l-il ) etanona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (3- ( (3- ( (lr, 4r) -4-hidroxiciclohexil) piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- ( (3- ( (ls, s) -4-hidroxiciclohexil) piridin-2-il ) oxi) azetidin-l-il ) metanona ; 3- ( ( 3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) quinoxalin-2-il ) oxi ) azetidin-l-carb xilato de bencilo; (lH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; 1- (4- (3- (1- (lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-carboxilato de bencilo; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (4- (tert-butildimetilsililoxi ) ciclohex-l-enil ) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) metanona;. (S)-l-(3-(2-( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona o (R) -1- ( 3- (2- ( ( 1- ( lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona; (S) -1- (3- (2- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona o (R) -1- ( 3- (2- ( ( 1- ( lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) -2-metilpropan-l-ona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) quinoxalin-2-il ) oxi)azetidin-l-il) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- (3- (piridin-3-il) pirazin-2-iloxi)azetidin-l-il) metanona; 1- (3- (2- ( (1- ( lH-indoie-2-carbonil ) a etidin-3-il) oxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; (R) y (S) -1- (3- (2- (1- (6-metilnicotinoil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il ) etanona; 3- (3' -metoxi-3, 4 ' -bipiridin-2-iloxi) azetidin-1-carboxilato de bencilo; l-(3-(3-((l-( IH-be'nzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3- ( 3- ( l-acetilpiperidin-4-il ) piridin-2-iloxi) azetidin-1-carboxílato de tert-butilo; 3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; ( ) y (S) -1- (3- (3- (l-acetilpiperidin-3-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il) -3, 3-diraetilbutan-l-ona ; 1- (3- (2- ( (1- (4-metil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- (1- (4-metil-lH-pirrol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi ) azetidin-l-il ) metanona ; l-(4-(2-(l-( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) piperidin-l-il ) etanona; l-(4-(2-((l- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) -4-metoxipiperidin-l-il ) etanona; l-(4-(2-((l- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi)piridin-3-il) -3-metoxipiperidin-l-il ) etanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (3- ( (3- ( -hidroxipiperidin-l-il)pirazin-2-il)oxi) azetidin-l-il ) metanona; 4- (3- (1- (lH-benzo [d] imid zol-2-carbonil ) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) ciclohexanona; 3- (3- (4-hidroxiciclohex-l-enil) piridin-2-iloxi) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo; (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- (3- ( 4-hidroxiciclohex-l-enil) piridin-2-iloxi ) azetidin-l-il ) metanona ; l-(4-(3-(l- (5-metilpicolinoil) azetidin-3-iloxi ) pirazin- 2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; l-(4-(3-(l- (benzo [d] tiazol-2-il ) azetidin-3-iloxi) pirazin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (2- (1- (lH-ben'zo [d] imidazol-2-carbonil) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 3- (3- (l-acetil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) pirazin-2-iloxi ) azetidin-l-carboxilato de bencilo; 1- (4- (3- (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (S) -1- (3- (2- ( (1- (lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il ) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona o (R) -1- (3- (2- ( ( 1-( lH-indol-2-carbonil ) azetidin-3-ii) oxi ) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona ; · (S) -1- (3- (2- ( (1- (l'H-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona o (R) -1- (3- (2- ( (1-( lH-indol-2-carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- (1- (benzo [d] tiazol-2-il) azetidin-3-iloxi) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; 1- (4- (2— (1— (quinolin-2-il ) azetidin-3-iloxi ) piridin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) metanona ; (S) -1- (3- (2- ( (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il)oxi) piridin-3-il) piperidin-1-il)etanona o (R) -1- ( 3- (2- ( ( 1- ( ??-benzo [d] imidazol-2 carbonil) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-1-il) etanona; (S) -1- (3- (2- ( (1- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-1-il) etanona o (R) -1- ( 3- (2- (( 1- ( lH-benzo [d] imidazol-2 carbonil ) azetidin-3-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-1-il) etanona; (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-p'iran-4-il)piridin-2-il ) oxi ) azetidin-l-il) (pirimidin-4-il ) metanona; (3-metilpiridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona ; 1- (4- (3- (1- (lH-benzo [d] imidazol-2-il) azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; l-(4-(3-(l- (quinolin-2-il) azetidin^3-iloxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-il) etanona; piridin-2-il (4-.(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) me anona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) metanona; ( 5-metilpiridin-2-il) ( 4- ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (6-metilpiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; (lH-imidazol-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (4-metilpiridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran- -il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; benzo [d] tiazol-2-il (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)piperidin-l-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi ) piperidin-l-il ) metanona; (R) - (lH-benzo[d] imidazol-2-il ) (3- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi) pirrolidin-l-il ) metanona; ( lH-pirrol-2-il.) (4 - (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) metanona ; isoquinolin-3-il (4 - (3- ( tetrahj.dro-2H-piran-4-il) p_-ridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; 2- ( 1- ( 4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina ; 2- ( 1- ( 5-metilpiridin-2-il ) piperidin-4-iloxi ) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 2- ( 1- ( 6-metilpiridin-2-il ) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)pirrolidin-l-il) metanona ; 2- (1- (piridin-2-il ) piperidin-4-iloxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 2- ( 1- (piridin-2-il ) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina; 3-metil-2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) piridina ; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; (R) - (lH-benzo [d] imidazol-2-il ) (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi ) pirrolidin-l-il) metanona; 2- ( 1- ( 3-metilpiridin-2-il ) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazina; 2- (1- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina; 2- ( 1- ( 6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-iloxi ) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi ) piperidin-l-il)quinolina; 1- ( 3- ( 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) isoquinolina; 2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 1- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4^il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina; 1- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) isoquinolina ; (R)-l-(3-(3- ( tetrahidro-2H-piran- -i1) piridin-2 iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2 iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (S)-3-(3-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2 iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina ; 3- (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) piperidin-l-il) -lH-indol; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-il)piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2 iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; (S) -1- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; 3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il) isoquinolina; 3- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) isoquinolina; (S) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol; (R)-2-(3-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il)oxi) pirrolidin-l-il) quinolina; (R) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-iloxi)pirrolidín-l-il) -lH-benzo [d] imidazol ; (4-cloropiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4 il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) metanona; (5-cloropiridin-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4 il)piridin-2-iloxi) piperidin-l-il ) metanona; (S) -2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) uinolina; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol; 2- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi ) piperidin-l-il ) -??-benzo [d] imidazol ; (R) -2- (3- (3- (tetra.hidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol; (S)-l-(3-(3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) pirrolidin-l-il) isoquinolina; 2- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) azetidin-l-il ) quinolina; (R) -3- (3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) pirrolidin-l-il ) isoquinolina; 1- (4- (2- (1- (quínolin-2-il ) iperidin-4-iloxi) piridin-il) piperidin-l-il) etanona; 2- (4 - (3- (piperidin.-4-il) piridin-2-iloxi) piperidin-l-il) quinolina; 2-me'toxi-l- (4 - (3- (1- (quinolin-2-il ) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- ( 4- (2- ( ( 1- ( 6-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (S) -2- (3- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi)pirrolidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol; 2- (4- ( (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-il)oxi)piperidin-l-il) quinolina ; l-(4-(2-((l- (piridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin il ) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- ( 6-met.ilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; l-(4-(3-((l-( 6-cloropiridin-2- l) piperidin-4-il ) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (4-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 2- (4-( (3-(piridin-3-il)pirazin-2-il)o ^piperidin-l-il ) quinolina ; 2- (4- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; l-(4-(3-((l- (piridin-2-il ) piperidin-4-il)oxi)pirazin il)piperidin-l-il) etanona; l-(4-(2-((l- (4-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (3-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona; l-(4-(2-((l- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (2- ( (1- (3-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- ( 3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il ) oxi) pirazin-2 il) piperidin-4-ol; 2- (4- ( (3- (4-metoxipiperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il ) quinolina; 1-metí1-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) zetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) piperazin-2-ona; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-3-il) metanol; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-il)metanol; 2- (l-(3-((l- ( 2-quinolinil ) -3-azetidinil)oxi) -2-pirazinil) -4-piperidinil ) etanol; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4-carbonitrilo; ( (2S) -1- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi ) -2-pirazinil) -2-pirrolidinil ) metanol ; 1- (3- ( (1- ( quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) pirrolidin-3-ol; 2- (4- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi ) -2-pirazinil) -1-piperazini1 ) etanol ; 2- (3- ( (3- (4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil) -2-pirazinil)oxi)-l-azetidinil)quinolina; N,N-dimetil-l- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil) oxi) pirazinil) -4-piperidinamina; 2-metil-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) morfolina; ( 4- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) morfolin-2-il ) metanol ; ' 2- (3- ( (3- (4- (trifluorometil) piperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; 1- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil) oxi) -2-pirazinil) -3-azetidinol ; isoquinolin-l-il (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-il ) oxi) piperidin-l-il) metanona; quinolin-2-il (4- ( ('3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) metanona; l-(4-(3-((l- ( 4 -metilpiridin-2-il) piperidin-4 -il) oxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) etanona; l-(4-(3-((l- ( 5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- ( (1- (4-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; l-(4-(3-((l- (3-cloropiridin-2-il) piperidin-4 -il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; (S)-l-(3-((l- (quin'olin-2-il) piperidin-4 -il ) oxi) pirazin-2-il) pirrolidin-3-ol; (R) -1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4 -i1 ) oxi) pirazin-2-il) pirrolidin-3-?G; 2- {4- [3- (2-Metil-piridin-4-il) -pirazin-2-iloxi] -piperidin-l-il } -quinolina ; 2- (3- ( (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (5-bencil-l-benzofuran-2-il) -2-pirazinil) oxi) 1-azetidinil) quinolina; 6- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi) -2-pirazinil) 2-quinazolinamina; 2- (3- ( (3- (6-metoxi-3-piridinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2-(3-((3-(l, 3-benzotiazol-5-il ) -2-pirazinil ) oxi ) -1-azetidinil ) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 6-cloro-3-piridinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (3-bromofenil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; (3- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi ) -2-pirazinil) fenil ) metanol ; ( 4- ( 3- ( ( 1- (2-quinolinil ) -3-azetidinil) oxi ) -2-pirazinil ) fenil ) metanol ; 2- (3- ( (3- (5-quinolinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (5-fenil-2-tiofenil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 3-piridinil ) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 3-quinolinil ) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 4- (3- ( (1- (2-quinolinil) -3-azetidinil ) oxi ) -2-pirazinil) benzoato de metilo; 2- (3- ( (3- (3-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenil) -2-pirazinil)oxi)-l-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (5-pirimidinil) -2-pirazinil ) oxi) -1-azetidinil ) quinolina ; 2- (3- ( (3- ( 2-metilpiridin-4 -il ) pirazin-2-il)oxi)azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metil-4-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- (6- (ciclopropilmetoxi) -3-piridinil) -pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 6-metil-3-piridinil) -2-pirazinil) oxi) -1-azetidinil) quinolina; 2- ( 3- ( 3- ( ( 3-metiloxetan-3-il ) etinil)pirazin-2-iloxi) azetidin-l-il ) quinolina; 4- (2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il) morfolina; 2- ( (1- (5-nitropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi) piperidin-l-il) piridin-3-amina; 2- ( (1- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridina; 2- ( (1- ( 5-bromopiri'din-2-il ) piperidin-4-il) oxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 4-(3-( (l-(quinolin-2-il) piperidin-4 -il ) oxi) pirazin-2-il) morfolina; 2- ( 4 - ( ( 3- (azetidin-l-il ) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina ; (6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il)oxi)piperidin-l-il)piridin-3-il) metanol; 2- ( (1- ( 5-fluoropiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 6- (4- ( (3- (tetrahid'ro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi)piperidin-l-il) nicotinonitrilo; 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (1- (5- (trifluorometil ) piridin-2-il ) piperidin-4-il ) oxi) piridina; 1- (6- (4 - ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) piridin-3-il) etanona; 4-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; quinolin-2-il ( 4- ( ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-il ) oxi ) piperidin-l-il ) metanona; 1- (4- (3- ( (1- ( 6-met'ilpiridin-2-il) piperidin-4-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (4- (3- ( (1- (3-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-l-il ) etanona; 1- ( 4- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-l)piperazin-l-il) etanona; 2- (4- ( (3- (piperidin-l-il) pirazin-2-il)oxi) piperidin-1-1) quinolina; 2- (4- ( (3- (pirrolidin-l-il ) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-1-1 ) quinolina ; 2- (4- ( (3- (3-metilpiridin-4-il)pirazin-2-1) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 6-metil-2- ( 4- ( ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-1) oxi) piperidin-l-il) quinolina; isoquinolin-l-il (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-1) pirazin-2-il ) oxi) piperidin-l-il) metanona; 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) piperidin-4-il ) oxi ) pirazin-2-1) azetidin-3-ol; 2- ( 4 - ( (3- ( 3-clo.ropiridin-4-il) pirazin-2-1) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 6- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) pipe'ridin-4-il ) oxi) pirazin-2-1) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano; 6-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridin-2-l)oxi)piperidin-l-il) quinolina; 4-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-l)oxi)piperidin-l-il)quinolina; 1- (4- (3- ( (1- (5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-l)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona ; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) piperidin-4-il) oxi ) pirazin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; l-(4-(3-((l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il ) piperazin-l-il ) etanona; 7-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) nicotinato de metilo; l-(4-(2-((l- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il ) oxi )piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- ( 3- ( ( 1 - ( quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirazin-2-il) piperidin-4-ol; 2- (3- ( (3- (piperidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-1-il ) quinolina ; 4-(3-((l- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il ) morfolino; 8-metil-2- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; · 7-metil-2- (4- ( ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina; 8-metil-2- (4- ( ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; (4- ( (3-morfolinpirazin-2-il) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il) metanona; (4- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-1-il) (quinolin-2-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il)oxi)piperidin-l-il) metanona ; 1- (6- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il ) -2 , 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-il) etanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-ona; 1- (3- ( (1- ( quinolin-2-il)azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-4 -ona ; 1- (4- (5-fluoro-2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; (4- ( (3-morfolinpiridin-2-il) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( ( 3-morfolinpiridin-2-il)oxi)piperidin-l-il) metanona ; isoquinolin-l-il (4- ( ( 3-morfolinpirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) metanona; (4- ( (2 ' -metil- [3, 4 ' -bipiridin] -2-il) oxi) piperidin-l-il) (quinolin-2-il) metanona; isoquinolin-l-il (4- ( (2 ' -metil- [3,4' -bipiridin] -2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) metanona; 2- (3- ( (3- (p-tolil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-4-il) oxi) pirazin 1) piperidin-4-.il) propan-2-ol; 2- (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)pirazin- 1) piperidin-4-il) propan-2-ol; 6- (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) ríicotinaldehído; 2- ( ( 1- ( 5-cloropiridin-2-il ) piperidin-4-il ) oxi) -3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) piridina; 2-(3-((3-(4- (metoximetil ) piperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2-(3-((3-(4,4 -difluoropiperidin-l-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (o-tolil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-metoxifenil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2-(4-((3-(4- (metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2 -il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolin ; 2- (3- ( (3- (piridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (4-fluoro-2-metilfenil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( ( 3-fenilpirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 3-cloropiridin-4-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) irazin-2-il ) benzonitrilo; 2-(3-((3-(m-tolil) pirazin-2-i1 ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) benzonitrilo ; 2- (3- ( (3- ( 3-metilpiridin-4 -il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (piridin-2-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (2-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 3- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) benzonitrilo; N,N-dimetil-4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il ) benzamida; l-(4-(2-((l- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) piridin-3-il) iperidin-4-carbonitrilo; 2- (3- ( (3- ( , 4-difluoropiperidin-l-il) piridin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 1- (5-fluoro-2-((l- ( quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-4-carbonitrilo; 2- (3- ( (3- (4, 4-difluoropiperidin-l-il) -5-fluoropiridin-2 il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (4-metilpiperidin-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il) quinolina; 1- (4- (4- ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il) oxi) pirimidin-5-il) piperidin-l-il ) etanona; 7 - (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) 2-oxa-7-azaespi.ro [3.5] nonano; 2-metoxi-l- (4-(3-((l-(quinolin-2-il) azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) piperidin-l-il ) etanona ; 2- (3- ( (3- (2-azabiciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( ( 3- ( 3 , 3-difluoropirrolidin-l-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (azetidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (azepan-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-il ) oxi) azetidin-1-1) quinolina; (R) - (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) pirazin--il)pirrolidin-2-il) metanol; 1- (4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) piridazin--il) piperidin-l-il) etanona; ( 1- ( 5-bromo- ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-1 ) oxi ) pirimidin-2-il ) pipéridin-4-il ) metanol ; 2- ( 3- ( ( 3- ( 3 , 3-difluoropiperidin-l-il ) pirazin-2-l)oxi)azetidin-l-il) quinolina; l-(3-(3-((l- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-1 ) fenil ) etanona ; (S)-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) pirrolidin-3-1) oxi)pirazin-2-il) piperidin- -il) metanol; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) quinoxalin-2-1) piperidin- -il) metanol ; ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi )piridazin-4-1) ipe idin- -i1) metanol; ( 1- ( 6- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridazin-4 -l)piperidin-4-il) metanol ; (R) - (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) pirrolidin-3-l)oxi)pirazin-2-il) piperidin-4 -i1) metanol; 1- (4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-1) fenil) etanona; , N-dimetil-3- (3- ("(1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) benzamida; 2- (3-((3-(l- (metilsulfonil) piperidin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) azetidin-l-il) quinolina; 3- (3- ( (3-bromopiridin-2-il) oxi) azetidin-l-il) piridazina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il ) piperidin-l-carboxilato de metilo; 4 - ( 3- ( ( 3-bromopiridin-2-il ) oxi )azetidin-l-il) pirimidina; l-(4-(3-((l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalin-2-il) piperidin-l-il ) etanona; 1- (3- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il) fenil) etanol; 4-(3-( (l-( quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)-1, -oxazepano; (1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il ) pirrolidin-3-il ) metanol ; 2- (3- ( (3- (3- (metoximetil ) fenil).pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; N-metil-4- (3- ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) benzamida; (S) - (1- (3- ( (1- (qui'nolin-2-il) piperidin-3-il) oxi)pirazin-2-il) piperidin-4-il)metanol; (R)-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) piperidin-3-il ) oxi)pirazin-2-il ) piperidin-il ) metanol ; 2- ( 3- ( ( 3- ( 4 -metil-1 , 4 -diazepan-l-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il ) quinolina; 1- (4- (3- ( (1- ( quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)pirazin-2-il) -1, -diazepan-l-il ) etanona; 1- (4-(3-((l- ( quinolin-2-il ) azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il) fenil) etanol; (S) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) irazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina o (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il)pirazin-2-il)oxi)pi eridin-l-il) quinolina; (S) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) piperidin-l-il ) quinolina o (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) piraz.in-2-il) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina ; 2- (3- ( ( 3-cloropirazin-2-il ) oxi) piperidin-l-il) quinolina; 1- (4- (5-metil-2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-3-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azet'idin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) azepan-4-ol; (R) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) pirrolidin-l-il) quinolina; (S) -2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-il ) oxi ) pirrolidin-l-il ).quinolina; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il)but-3-in-2-ol; 2- (3- ( (3- (3-metoxiprop-l-in-l-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 3- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il) prop-2-in-l-ol ; ( 1- ( 5-bromo-4- ( ( 1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-3-il) metanol; (1- (4 - ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirirr.idin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ;¦ ( 1- ( 5- (piperidin-il ) - ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol ; ( 1- ( 5-metil-2- ( ( 1- ( quinolin-2-il)azetidin-3-il ) oxi ) piridin-3-il ) piperidin-4-il) metanol; (1- (6- ( (1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pirazin-2-il)piperidin-4-il) metanol ; (1- (5- (3-metoxifenil) -4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirimidin-2-il ) piperid 4-il) metanol; ( 1- ( 3- ( ( 1- (quinolin-2-?G) azetidin-3-il ) amino) pirazin-2-il) piperidin-4-il) metanol; (1- (3- ( (1- (quinoxalin-2-il) azetidin-3-il) oxi ) pirazin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 5- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirazin-2-il)picolinonitrilo; 1- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2-il) piperidin-4-carboxamida; (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pírimidin-2-il)piperídin-2-il) metanol; (1- ( 5-bromo-4- ( ( 1- (quinoxalin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) metanol ; l-(l-(3-((l- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) pirazin-2 il) piperidin-4-il) etanol; (l-(3-((l-(quinazolin-2-il)azetidin-3-il)oxi)pi azin-2 il) piperidin-4-il ) metanol; (1- (5-bromo-6- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) piridin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 1- ( 5-bromo- ( ( 1- ( quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo; ( 1- ( 5-fluoro-4- ( (l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin- -i1 ) metanol ; ( 1- ( 5-fluoro-2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)piridin-3-il) piperidin-4-il ) metanol ; 1- ( 1- ( 5-bromo-4- ( (1- ( quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi)pirimidin-2-il)p.iperidin-4-il) etanol; ( 1- ( 5-bromo-4- ( (l-(quinazolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4 -il ) metanol ; l-(l-(3-((l- (qu.inolin-2-il ) azetidin-3-il) oxi) piridazin -il) piperidin-4 -il) etanol; 1- ( 5-bromo- ( ( 1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4 -ol ; (l-(5-cloro-4-( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-1 ) oxi ) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol; 2- (3- ( (5-bromo-2- (4-metilpiperidin-il) pirimidin-4-1 ) oxi ) a zetidin-l-il ) quinolina; (1- (5-bromo-4- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-1 ) oxi ) pirimidin-2-il ) pirrolidin-3-il) metanol ; (1- (5- (2-metoxipiridin-3-il) -4- ( (1- (quinolin-2-1) azetidin-3-il)oxi) pirimidin-2-il ) piperidin- -il) metanol ; 2, 3-bis ( (l-(quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) quinoxalina; ( 1- (2- ( (1- (quinolin-2-il) piperidin-il) oxi) piridin-3-1 ) piperidin-4-il ) metanol ; (1- (5- (2-metilpiridin-4-il) -4- ( (1- (quinolin-2-1 ) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidi'n-2-il) piperidin-4-il) metanol ; (1- (5- (6-metilpiridin-3-il) -.4- ( (1- (quinolin-2-1) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il) metanol ; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) quinoxalin-2-1 ) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo; 4- (3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi) quinoxalin-2-1 ) piperidin-l-carboxilató de bencilo; (1- (5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4- ( (1- (quinolin-2-1) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanol; (1- (4- ( (1- (quinolin-2-il ) azetidin-3-il ) oxi ) piridin-3-1) piperidin-4-il) metanol; (1- (4- ( (l-(quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) -5-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) irimidin-2-il ) piperidin-4-il) metanol ; 2- (3- ( (3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 4- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- ( (1- (quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) pirimidin-5-il ) -5 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tert-butilo; 2- (3- ( (3- (6-fluoropiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-1-il) quinolina; 2- (3- ( (2-(piridin-3-il) pirimidin-4-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina ; 2- (3- ( (2- (piridin-4-il) pirimidin-4-il ) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 4-(4-((l-(quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) pirimidin-2-il ) anilina ; 2- (3- ( (3- (2-metilpiridin-3-il)pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- (3-metoxifenil) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- (3- ( (3- ( 4-metilpiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinolina; 2- ( 3- ( (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-il) oxi) azetidin-l-il) quinazolina; 2- (3-metoxifenil) -3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) quinoxalina; 2- ( 3- ( ( 3- ( 3-metoxifenil ) pirazin-2-il)oxi)azetidin-l-il ) quinazolina; 2- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) -3- (m-tolil) quinoxalina; (1- (5- (2-metoxipiridin-3-il) -4- ( (1- (quinazolin-2-il) azetidin-3-il) oxi) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il) metanol; 1- ( 3- ( ( 1- ( quinolin-2-il)azetidin-3-il)oxi) quinoxalin-2 il ) piperidin-4-carbonitrilo; 1- (4- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- ( (1-(quinolin-2-il) azetidin-3-il) o i) pirimidin-5-il ) piperidin-1 il ) etanona ; 2- (3- ( (2- (piridin-2-il) pirimidin-4-il ) oxi) azetidin-1-il) quinolina; ( - ( 4- ( (l-(quinolin-2-il) azetidin-3-il ) oxi ) pirimidin-2 il ) fenil ) metanol ; o 2- (2-metoxipiridin-3-il) -3- ( (1- (quinolin-2-il) azetidin 3-il ) oxi ) quinoxalina .
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