UA112517C2

UA112517C2 - Тетрагідропіридопіримідинові похідні

Info

Publication number: UA112517C2
Application number: UAA201213598A
Authority: UA
Inventors: Найджел Грейєм Кук; Гомес Дос Сантос Пауло Фернандес; Надеж Гравело; Крістіна Хебах; Клеменс Хьогенауер; Грегорі Холлінгворт; Елікзандер Бекстер Сміт; Ніколас Солдерманн; Франк Штовассер; Росс Странг; Нікола Туфіллі; Матт Анетт фон; Ромен Вольф; Фредерік Зекрі
Original assignee: Новартіс Аг
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2016-09-26
Also published as: CL2013000033A1; TWI534145B; US20190218217A1; NZ604302A; WO2012004299A1; ZA201209117B; CA2802132C; US20170267678A1; US20190040061A1; KR101560066B1; EP2590974A1; EP2590974B1; AU2011275777C1; BR112013000275A2; CO6670566A2; JP2013535411A; AR084970A1; AU2011275777B2; PL2590974T3; AR115927A2

Abstract

Даний винахід стосується заміщених тетрагідропіридопіримідинових похідних формули (І):, (I)де Y, R, Rта m приймають значення, представлені у описі. Дані сполуки є придатними для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активністю РІ3К-ферментів.

Description

у в2 м | М

А

М ;() де У, В', В? та т приймають значення, представлені у описі. Дані сполуки є придатними для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активністю РІЗК-ферментів.

У в: тм | в я

М ()

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД

Даний винахід відноситься до одержання та застосування нових тетрагідропіридопіримідинових похідних як потенціальних лікарських засобів у вільній формі або у вигляді фармацевтично прийнятної солі з цінними лікарськими властивостями, такими як, наприклад, метаболічна стабільність та підходящі фармакокінетичні властивості, для модулювання, зокрема інгібування, активності або функціонування сімейства фосфоінозитид 3'

ОН кіназ (далі у даному винаході РІЗК).

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до лікування або окремо, або у комбінації з одним або більше іншими фармакологічно активними сполуками, РІЗК-опосередкованих захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, аутоїмунні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, рак гемопоетичного походження або тверді пухлини.

Даний винахід також відноситься до лікування або окремо, або у комбінації з одним або більше іншими фармакологічно активними сполуками, включаючи способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше з функцій В-клітин, така як продукування антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоіїмунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, АМА (антитіло- опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема.

СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ

В першому аспекті даний винахід відноситься до тетрагідропіридопіримідинових сполук формули (І) та/або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів:

У в: ше | М 2 й () де

У вибраний з О або МКЗ;

А' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або -6(0)-8У, де

В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкілсульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, Сз-С1іг2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" у М-Сі-Св-алкіламіно та М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси; де "Сз-Сіг-циклоалкіл" у Сз-Сі»-циклоалкілі та Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюкокси-С1-

Св-алкілу, аміно, М-Сі-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С:і-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "тгетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також бути необов'язково окислені до різних ступенів окислення;

В? вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хіолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкілкарбонілу;

ВЗ вибраний з Н, С1і-С--алкілу або галоген-С1-С.-алкілу; та т вибраний з 0 або 1.

ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фігура 1 показує порошкову рентгенівську дифрактограму цитратної солі прикладу 1

Фігура 2 показує порошкову рентгенівську дифрактограму фумаратної солі прикладу 1

Фігура З показує порошкову рентгенівську дифрактограму нападизилатної солі прикладу 1

Фігура 4 показує порошкову рентгенівську дифрактограму фосфатної солі прикладу 67

Фігура 5 показує порошкову рентгенівську дифрактограму НСІ солі прикладу 67

Фігура 6 показує порошкову рентгенівську дифрактограму гіпуратної солі прикладу 67

Фігура 7 показує порошкову рентгенівську дифрактограму безводної форми прикладу 1

Фігура 8 показує порошкову рентгенівську дифрактограму тригідрату прикладу 1

Фігура 9 показує порошкову рентгенівську дифрактограму безводної форми прикладу 67

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

Передбачається, що будь-яка формула, приведена у даному винаході, представляє гідрати, сольвати та поліморфи даних сполук, та їх суміші.

Якщо не зазначено особливо, термін "сполуки у відповідності з даним винаходом" відноситься до сполук формули (І) та їх підформул, солей сполук, гідратів або сольватів сполук, солей сполук, а також стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомерів та ізотопно-мічених сполук (включаючи заміщення дейтерієм).

Як застосовують у даному винаході, форми однини, що застосовують у контексті даного винаходу, особливо у контексті формули винаходу, інтерпретуються як такі, що включають і форми однини, і форми множини, якщо не вказано інакше у даному винаході або явно суперечить по смислу.

Всі способи, описані у даному винаході, можна здійснювати у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначено особливо у даному винаході або інакше явно суперечить по смислу. Застосування будь-якого та всіх прикладів або мови прикладів, наприклад, "такий як", приведених у даному винаході, мається на увазі просто для більш гарного освітлення даного винаходу та не представляє обмеження обсягу даного винаходу інакше, ніж заявлено.

Даний винахід може бути більш повно зрозумілим згідно із наступним описом, включаючи 60 наступний словник термінів та заключні приклади. Як застосовують у даному винаході, терміни

"включаючи", "що складається" та "що містить" застосовують у даному винаході у їх відкритому, необмежуючому смислі. Коли згадуються сполуки формули Ї, мається на увазі, що вони включають також таутомери та М-оксиди сполук формули І.

Таутомери, такі як таутомери кето- та енольної форм, лактамної та лактимної форм, амідної форми та форми імідокислоти або енамінової форми та імінової форми, можуть бути представлені, наприклад, у Кі! або К2 частині сполук формули !/. Атоми азоту тетрагідропіридопіримідинового скелету сполук формули !/, а також гетероциклільні та гетероарильні залишки, що містять атоми азоту, можуть утворювати М-оксиди.

При застосуванні форми множини для сполук, солей та подібних, вона також має на увазі одну сполуку, сіль або подібне.

Загальні терміни, застосовні у даному винаході нижче та вище, переважно мають у контексті даного винаходу наступні значення, якщо не зазначено особливо:

Як застосовують у даному винаході, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченого розгалуженого, включаючи одне або декілька розгалужень, або нерозгалуженого вуглеводневого фрагменту, що містить аж до 20 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, алкіл відноситься до вуглеводневих фрагментів, що містять 1-16 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, 1-7 атомів вуглецю або 1-4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3- диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил та подібні. Звичайно, алкільні групи містять 1-7, більш переважно 1-4 атоми вуглецю.

Як застосовують у даному винаході, термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному винаході, який заміщений однією або більше галогеновими групами, як визначено у даному винаході. Галогеналкіл може представляти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити один йод, бром, хлор або фтор у алкільній групі. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити два або більше однакових галогенових атомів або комбінацію різних галогенових атомів у алкілі. Звичайно полігалогеналкіл містить аж до 12, або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенових груп. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, що містить замість всіх атомів водню атоми галогену.

Як застосовують у даному винаході, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до 3-7 членного моноциклічного або 7-10 членного насиченого або частково насиченого кільця або кільцевої системи, яка містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, О та 5, де М та 5 можуть також бути необов'язково окисленими до різних ступенів окислення. "Гетероцикліл" може бути приєднаний до гетероатому або атому вуглецю. "Гетероцикліл" може включати конденсовані кільця або кільця, з'єднані містковим зв'язком, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, тіетаніл, азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, 2,3-дигідротіофеніл, 1-піролініл, 2-піролініл, З-піролініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, тієпаніл та оксепаніл.

Як застосовують у даному винаході, термін "гетероарил" відноситься до 4-, 5-, б- або 7- членного моноциклічного, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членного трициклічного ненасиченого кільця або кільцевої системи, що несе максимально можливу кількість спряжених подвійних зв'язків у кільці (кільцях), які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, О та 5, де М та 5, можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероарил" може бути приєднаний до гетероатому або атому вуглецю. "Гетероарил" може включати конденсовані кільця або кільця, з'єднані містковим зв'язком, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероарилу включають фураніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5- триазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл та 1,3,5- триазиніл.

Як застосовують у даному винаході, термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або частково ненасичених моноциклічних, біциклічних або трициклічних вуглеводневих груп з 3-12 60 атомами вуглецю. Якщо не передбачено інше, циклоалкіл відноситься до циклічних вуглеводневих груп, що містять від З до 10 кільцевих атомів вуглецю або від З до 7 кільцевих атомів вуглецю. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають октагідроіндил, декагідронафтил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають біциклої/2,1,1|)гексил, біциклої2,2,1|гептил, біциклої/2,2 1|гептеніл, 6б,б-диметилбіцикло!3,1,1|гептил, 2,6,6- триметилбіцикло!|3,1,1|гептил, біцикло/2,2,2|октил. Приклади тетрациклічних вуглеводневих груп включають адамантил.

Як застосовують у даному винаході, термін "окси" відноситься до -О- лінкерної групи.

Як застосовують у даному винаході, термін "карбокси" або "карбоксил" представляє собою -

СсоОнН.

Як застосовують у даному винаході, всі замісники пишуться у ряд, показуючи порядок функціональних груп, з яких вони складаються. Функціональні групи визначені у даному винаході вище. "Лікування" включає профілактичне (превентивне) та терапевтичне лікування, а також уповільнення розвитку захворювання або розладу. "Комбінація" відноситься або до фіксованої комбінації у одиничній лікарській формі, або до набору частин для комбінованого введення, де сполука формули (І) та партнер комбінації (наприклад, інший лікарський засіб, як пояснюється нижче, що також називається "терапевтичний агент" або "співагент") можна вводити незалежно одночасно або окремо через інтервали часу, особливо коли дані інтервали часу допускають, щоб партнери комбінації проявляли сумісний, наприклад, синергетичний ефект. Мається на увазі, що терміни "сумісне введення" або "комбіноване введення" або подібні, як застосовують у даному винаході, включають введення вибраного партнера комбінації одному суб'єкту, що потребує лікування, наприклад, пацієнту, та мається на увазі, що вони включають режими лікування, у яких дані агенти необов'язково вводять тим же шляхом введення або в один і той же час. Термін "фармацевтична комбінація", як застосовують у даному винаході, позначає продукт, який є результатом змішування або комбінування більше ніж одного активного інгредієнту та включає і фіксовані, і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" позначає те, що ії активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (І), та партнер комбінації вводять пацієнту одночасно у вигляді одиничної лікарської форми або дози. Термін "нефіксована комбінація" позначає те, що і активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (І), та партнер комбінації вводять пацієнту у вигляді окремих лікарських форм або одночасно, паралельно або послідовно без конкретних обмежень часу, де дане введення забезпечує терапевтично ефективними концентраціями двох сполук у тілі пацієнта. Останнє також застосовне до коктейль-терапії, наприклад, введення трьох або більше активних інгредієнтів.

Різні варіанти здійснення даного винаходу описані у даному винаході. Зрозуміло, що ознаки, описані у кожному варіанті здійснення, можна комбінувати з іншими описаними ознаками, отримуючи додаткові варіанти здійснення.

Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних проліків сполуки формули (І). Зокрема, даний винахід також відноситься до проліків сполуки формули І, як визначено у даному винаході, які перетворюються іп мімо у саму сполуку формули І. Отже, будь- яке посилання на сполуку формули І слід розуміти як посилання на відповідні проліки сполуки формули І, в залежності від конкретного випадку та підручних засобів.

Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних метаболітів сполуки формули (1).

У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І), та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Іа)

Де

У в: 7 | тм 2 м (іа), де В", В? та Х приймають значення, визначені вище.

У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Іа):

Хе у 2

Кк м | в

А

М (а), де В", В? та Х приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (ІБ):

Ля (9) 2

Кк в | тм

А й (ІБ), де ВЕ" та БЕ? приймають значення, визначені вище.

Ге (є) 2

Кк тю | тм

А й (167), де ВЕ" та БЕ? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Іс):

Ге

НМ

2

Кк тм | в а й (іс), де К! та К? приймають значення, визначені вище.

Ля

НМ

2

Ше | тм й й (іс), де К! та К? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ід): (о) м- (є, в" 2

Ше | в

А й (і), де ЕК" та К? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (І): 9) м-4 (о; в

У

М М

А м (іа), де ЕК" та К? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Іє): о) н-4 нм Ге в: тм | в

А м (є), де ВЕ" та 2? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Іе")

о

ХА нм в в: м | М 2 й (іе"), де ЕК" та К? приймають значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (Іа), (ІБ), (16, (Іс), (Іс, (ІЧ), (а, (Іє) або (Іеє") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В: вибраний з нафтилу, піридилу або піримідинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св- алкілу, гідрокси-С:1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-

Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, С--Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (1), (Іа), (Іа"), (ІБ), (ІБ, (Іс), (Іс, (ІЧ), (а, (Іє) або (Іе") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В? вибраний з З-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-

Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М,

М-ди-Сі-Св-алкіламіно, С:-Св-алкілкарбонілу, галоген-Сі-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св- алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу, де один із замісників розташовується у пара-положенні відносно місця приєднання КЗ: до скелету сполуки.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ, (Іс), «Іс, (ІЧ), (а, (Іє) або (Іеє") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

Аг вибраний з З-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, Сі-С4-алкілу, галоген-С1-С4-алкілу, Сі-С4-алкокси або аміно, де один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання Кг до скелету сполуки.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ, (Іс), (Іс, (Ід), (а, (Іє) або (Іеє) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В? вибраний з З-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання Р? до скелету сполуки.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа) або (Іа) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де З представляє собою Н.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (Іа, (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де К' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де К' вибраний з піридилу або піримідинілу.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (Іа"), (ІБ), (ІВ), (Іс) або (Іс) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де К' представляє собою -С(0)-В", де КЕ" приймає значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (Іа"), (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де Е' представляє собою -С(О)-В", де ЕК" приймає значення, визначені вище.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (Па"), (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс), де ЕЕ" представляє собою -2(0)-В"; або сполуки формул (Ід), (ІЧ), (Іє) або (Іе") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

А" вибраний з С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарилу, Сі-Св-алкокси або М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" у М, М-ди-С1-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С--алкокси;

де "Сз-С12-циклоалкіл" у Сз-С12- циклоалкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-

Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-Св-алкілу, гідроксилу, С1-

Св-алкокси, Сі-Св-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1і-Св-алкілу, гідроксилу, С1-Св- алкокси, Сі-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Іс), де Е" представляє собою -С(0)-В"; або сполуки формул (ІЯ), (І), (Іє) або (Іе) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В" вибраний з гетероциклілу, С--Св-циклоалкілу або гетероарилу; де "Сз-С12-циклоалкіл" може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, Сі-С--алкілу, гідроксилу, Сі-Сб4-алкокси; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-С4-алкілу, гідроксилу, С1-

С.-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С:-С4-алкілу, гідроксилу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (1), (Іа), (а), (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс), де ЕЕ" представляє собою -2(0)-В"; або сполуки формул (Ід), (ІЧ), (Іє) або (Іе") та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В" вибраний з гетероциклілу; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-С4-алкілу, гідроксилу, С1-

С-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Іс), де Е" представляє собою -2(0)-В"; або сполуки формул (Ід), (ІЧ), (Іє) або (Іе") та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В? вибраний з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" у М, М-ди-С1-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С--алкокси.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (1), (Іа), (Іа"), (ІБ), (ІБ), (Іс) або (Іс), де Е" представляє собою -С(0)-В"; або сполуки формул (ІЯ), (І), (Іє) або (Іе) та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В" вибраний з С.-Св-алкілу.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (І), (Іа), (а, (ІБ), (ІБ, (Іс) або (Іс), де ЕЕ" представляє собою -2(0)-В"; або сполуки формул (Ід), (ІЧ), (Іє) або (Іе") та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де

В2 вибраний з З-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де один із замісників розташовується у пара-положенні відносно місця приєднання КЗ: до скелету 60 сполуки, та

В2 вибраний з З-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання К2 до скелету сполуки, та

АВ" вибраний з С:-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, Сі--Св-алюокси або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" в М, М-ди-С1і-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С--алкокси.

У іншому варіанті здійснення окремі сполуки згідно з даним винаходом є сполуками, приведеними у параграфі Прикладів нижче.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І), вибраної з ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; ((5)-3-І(І6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; 13-(6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; 2-метокси-5-14-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-П1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 1-(5)-3-(І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4Я|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-ону; 1-(3-(6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-ону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; 13-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл)(тетрагідропіран-4-іл)метанону; 2-аміно-5-14-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-аміно-5-14-(1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; (5)-(3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону; (3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону; (5)-2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)піролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; (5)-5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-6б(5Н)- іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-6(5Н)-іл)- 2г-метоксинікотинонітрилу; (2,4-диметилоксазол-5-іл)-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)уметанону;

(2,4-диметилоксазол-5-іл)-(3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; фуран-З-іл-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; фуран-З-іл-73-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)уметанону; фуран-З-іл-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; фуран-З-іл-73-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)уметанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4 ,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-ілуметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-ілуметанону; (З-метоксициклобутил)-/(5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (З-метоксициклобутил)-/3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; ((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілюксазол-4-ілметанону; (13-І(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілюксазол-4-ілметанону; 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4Я|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-13-І(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(4-метилоксазол-5-іл)метанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(4-метилоксазол-5-іл)метанону; 5-1(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)-1Н-піридин-2-ону; 5-13-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)-1Н-піридин-2-ону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілюксазол-4-ілметанону; 13-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-ілюксазол-4-ілметанону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанону; 13-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-ілюксазол-5-ілметанону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-ілуметанону; 13-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл).(2-метилоксазол-4-іл)метанону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)метанону; 13-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл).(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)уметанону; 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- 60 ілокси|піролідин-1-іл)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)уметанону;

13-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл).(2,4-диметилоксазол-5-іл)метанону; (44-дифторциклогексил)-/(5)-3-(6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (44-дифторциклогексил)-(3-І(6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; 2-метокси-5-14-((5)-1-(2-тетрагідропіран-4-ілацетил)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-(11-(2-тетрагідропіран-4-ілацетил)піролідин-3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 5-14-(5)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-14-(1-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-14-(5)-1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-6б-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-14-(1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилоксазол-4-іл)уметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилоксазол-4-іл)уметанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилізоксазол-4-іл)метанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилізоксазол-4-іл)метанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)метанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)метанону; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)метанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)метанону; ізоксазол-З-іл-/(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; ізоксазол-З-іл-/3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; ізоксазол-5-іл-/(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; ізоксазол-5-іл-/3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; 2-метокси-5-14-Ї(5)-1-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-11-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-11-(1-метил-1 Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1 Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-11-(1-метил-1 Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)уметанону; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-т3-(6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)уметанону; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин- 60 З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону;

(1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-73-(6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3- іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (5)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метанону; 4-((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; 4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(піридин-3-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-3-іл)уметанону; (5)-1Н-імідазол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (1Н-імідазол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; 5-((5)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; 5-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)у(піридин-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-4-іл)уметанону; (5)-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(1 Н-піразол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу1 Н-піразол-4-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)у(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)/1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметанону; 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- 60 ілокси|піролідин-1-ілугіазол-4-ілметанону;

Т3-І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону; (3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)азетидин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; ((5)-3-(І6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; 13-(6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанону;

І(5)-3-(6-хінолін-З3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин- 1 -іл|- (тетрагідропіран-4-іл)уметанону;

ІЗ-(6-хінолін-3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл|- (тетрагідропіран-4-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

Фпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону; 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-ону; 1-1(3-(6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-ону; 2-метокси-5-І4-((5)-1-пропіонілпіролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин-6- іл|нікотинонітрилу; 2-метокси-5-І4-(1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3-4|піримідин-6- іл|нікотинонітрилу; (5)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піридин-2-іл)піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ4,3-4|піримідину; 6-(б6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піридин-2-іл)піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину; (5)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-З3-ілокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину; 6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-З-ілокси)-5,6, 7,8- тетрагідропіридоїЇ4,3-4|піримідину; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)/пропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-іламіно)піролідин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (5)-2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-З-іламіно)-7,8- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно)-7,8-дигідропіридої4,3- а|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; (5)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- 60 Фпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону;

(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)((5)-3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)-піридин-З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)уметанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)-піридин-3З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; ((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-іламіно)піролідин-1-іл)у((15, 4К)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл3у(15, 4К)-4-метоксициклогексил)метанону; ((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-іламіно)піролідин-1-ілу(г, 45)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл.г, 45)-4-метоксициклогексил)метанону; (15, 48)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(6-метокси-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (15, 4Н8)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (1 00 45)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(б-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (г, 45)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілу1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілу1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-4-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)уметанону; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону; (5)-(3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-16-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілуметанону; (тетрагідропіран-4-іл)-(3-16-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- 60 ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-ілууморфоліно)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілууморфоліно)метанону; (5)-(4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; 4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-ілуметанону; (5)-М-(2-гідроксиетил)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)-М-метилпіролідин-1-карбоксаміду;

М-(2-гідроксиетил)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)-М-метилпіролідин-1-карбоксаміду; (5)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; 1-(4-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; (5)-2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3- а|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)піролідин-1-ілуоксазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілух/оксазол-4-іл)метанону; 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперидин- 1-іл)етанону; 1-(4-13-І(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанону; 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанону; ((5)-3-І(І6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин- 1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; або 13-І6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1- ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону.

Сполуки формули (І) можуть мати різні ізомерні форми. Як застосовують у даному винаході, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для зазначеної сполуки у відповідності з даним винаходом, та включають геометричні ізомери. Зрозуміло, що замісник можна приєднувати через хіральний центр атому вуглецю. Отже, даний винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" представляють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями один іншого, що не накладаються. Суміш 1:1 пари енантіомерів представляє собою "рацемічну" суміш. Термін застосовують для позначення рацемічної суміші при необхідності. "Діастереоїзомери" представляють собою стереоізомери, які містять, щонайменше, два асиметричних атоми, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого.

Абсолютну стереохімію показують відповідно до К-5 системи Кана-Інгольда-Прелога. Коли сполука представляє собою чистий енантіомер, стереохімію кожного хірального атому можна показати або В або 5. Розділені сполуки, чия абсолютна конфігурація невідома, можна позначити (ж) або (-) в залежності від напрямку (право- або лівообертальна), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі натрієвої О лінії. Певні сполуки, описані у даному винаході, містять один або більше асиметричних центрів або осей та можуть давати енантіомери, діастереомери та інші стереоіїзомерні форми, які можна визначити, стосовно абсолютної стереохімії, як (В)- або (5)-. Мається на увазі, що даний винахід включає всі дані можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та проміжні суміші. 60 Оптично активні (НБ)- та (5)-ізомери можна отримати, застосовуючи хіральні синтони або хіральні реагенти, або розділяти, застосовуючи загальноприйняті способи. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати Е- або 72-конфігурацію. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс-конфігурацію.

Мається на увазі, що всі таутомерні форми також включені.

Як застосовують у даному винаході, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук у відповідності з даним винаходом та які звичайно не є біологічно або інакше небажаними. У багатьох випадках, сполуки у відповідності з даним винаходом здатні утворювати кислі та/або основні солі за рахунок наявності аміно та/або карбоксильної груп або аналогічних їм груп.

Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна отримати з неорганічними та органічними кислотами, наприклад, ацетатну, аспартатну, бензоатну, безилатну, бромідну/гідробромідну, бікарбонатну/карбонатну, бісульфатну/сульфатну, камфорсульфонатну, хлоридну/гідрохлоридну, хлортеофілінатну, цитратну, етандисульфонатну, фумаратну, глюцептатну, глюконатну, глюкуронатну, гіпуратну, гідройодидну/йодидну, ізетіонатну, лактатну, лактобіонатну, лаурилсульфатну, малатну, малеатну, малонатну, манделатну, мезилатну, метилсульфатну, нафтоатну, напсилатну, нікотинатну, нітратну, октадеканоатну, олеатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, фосфатну/гідрофосфатну/дигідрофосфатну, полігалактуронатну, пропіонатну, стеаратну, сукцинатну, сульфосаліцилатну, тартратну, тозилатну та трифторацетатну солі.

Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та т.п.

Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфокислоту, етансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосаліцилову кислоту та подібні. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можна отримати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, амонієві солі та солі металів з колонок 1-12 періодичної таблиці. У певних варіантах здійснення солі отримані з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають амонієві, калієві, натрієві, кальцієві та магнієві солі.

Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються у природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та подібні. Певні органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, дієтиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.

Фармацевтично прийнятні солі у відповідності з даним винаходом можна отримати з вихідної сполуки, основної або кислої молекули, загальноприйнятими хімічними способами.

Звичайно дані солі можна отримати реакцією форм вільної кислоти даних сполук із стехіометричною кількістю підходящої основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма, Са,

Мо або К або подібні), або реакцією форм вільних основ даних сполук із стехіометричною кількістю підходящої кислоти. Дані реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику, або у суміші обох. Звичайно застосування неводної суміші, подібної ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу, є бажаним, де прийнятно. Список додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у "Нетіпдіоп'є РНаптасецііса оЗсієпсе5", 201п ей, Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еавіоп, Ра., (1985); та у "НапароокК ої

Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесіїоп, апа Ове" ру ані апа М/ептшй (УМієу-МСН, УМ/віпнеїт,

Септапу, 2002).

Для цілей виділення або очищення також можливе застосування фармацевтично неприйнятних солей, наприклад, пікратів або перхлоратів. Для терапевтичного застосування використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки.

Приймаючи до уваги близьку спорідненість нових сполук формули (І) у вільній формі та сполук у вигляді їх солей, включаючи ті солі, які можна застосовувати як проміжні сполуки, наприклад, при очищенні або виявленні нових сполук, будь-яке посилання на сполуки або сполуку формули (І) у даному винаході, вище або нижче, слід розуміти як посилання на сполуку у вільній формі та/або також на одну або більше її солей, в залежності від конкретного випадку та підручних засобів, а також на один або більше сольватів, наприклад, гідратів.

Мається на увазі, що будь-яка формула, приведена у даному винаході, представляє 60 немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, показані формулами, приведеними у даному винаході за виключенням того, що один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуки у відповідності з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 140, 15М, 8Е, зр, згр, 855, 360, 125І, відповідно. Даний винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, як визначено у даному винаході, наприклад, сполуки, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та 776, або сполуки, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як 2Н та "ЗС. Дані ізотопно мічені сполуки є придатними у метаболічних дослідженнях (з ""С), дослідженнях кінетики реакції (наприклад, з 2Н або ЗН), способах детекції або одержання зображення, таких як позитронно- емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстратів у тканинах, або у радіаційному лікуванні пацієнтів. Зокрема, "ЗЕ або мічена сполука може бути особливо придатна для РЕТ або

ЗРЕСТ досліджень. Ізотопно-мічені сполуки у відповідності з даним винаходом та їх проліки можна звичайно отримати проведенням способів, описаних на схемах або у прикладах та прикладах одержання, описаних нижче, заміщенням ізотопно-неміченого реагенту легко доступним ізотопно-міченим реагентом.

Далі, заміщення більш важкими ізотопами, зокрема дейтерієм (тобто "Н або 0), може давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного іп мімо часу напіввиведення або зниженої потрібної дози або підвищення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті вважають замісником сполуки формули (І). Концентрація даного більш важкого ізотопу, наприклад, дейтерію, може визначатися ізотопним коефіцієнтом збагачення. Термін "ізотопний коефіцієнт збагачення", як застосовують у даному винаході, означає відношення між розповсюдженістю ізотопу та розповсюдженістю у природі зазначеного ізотопу. Якщо замісник у сполуці у відповідності з даним винаходом позначений дейтерієм, дана сполука має ізотопний коефіцієнт збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 95 введення дейтерію для кожного позначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (6095 введення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 95 введення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 95 введення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95905 введення дейтерію), щонайменше, 6466,/ (9795 введення дейтерію), щонайменше, 6600 (9995 введення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 95 введення дейтерію).

Ізотопно-мічені сполуки формули (І) можна звичайно отримати загальноприйнятими способами, відомими спеціалістам у даній галузі технікию, або способами, аналогічними способам, описаним у супутніх прикладах та прикладах одержання, застосовуючи підходящі ізотопно-мічені реагенти замість неміченого реагенту, що застосовувався раніше.

Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з даним винаходом включають сольвати, де розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, О2О, де-ацетон, две-ДМСО.

Сполуки у відповідності з даним винаходом, тобто сполуки формули (І), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть бути здатні утворювати співкристали з підходящими утворювачами співкристалів. Дані співкристали можна отримати зі сполук формули (І) відомими способами одержання співкристалів. Дані способи включають подрібнення, нагрівання, сумісну возгонку, сумісне плавлення або контакт у розчині сполук формули (І) з утворювачем співкристалів в умовах кристалізації та виділення утворених таким чином співкристалів. Підходящі утворювачі співкристалів включають утворювачі співкристалів, описані у УМО 2004/078163. Отже, даний винахід, крім того, відноситься до співкристалів, що містять сполуку формули (1).

Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або подібний) сполуки (сполук) у відповідності з даним винаходом може бути присутнім у рацемічній або енантіомерно збагаченій, наприклад, (В)-, (5)- або (В, 5)-конфігурації. У певних варіантах здійснення кожен асиметричний атом містить, щонайменше, 50 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 95 енантіомерний надлишок або, щонайменше, 9995 енантіомерний надлишок (НК)- або (5)- конфігурації. Замісники при атомах з ненасиченими зв'язками, якщо це можливо, присутні у цис- (27)- або транс- (Е)-формі.

Відповідно, як застосовують у даному винаході, сполука у відповідності з даним винаходом може бути у формі одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропоіїзомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді практично чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, 60 діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей.

Суміші ізомерів, що отримують згідно з даним винаходом, можна розділити за способом, відомим спеціалісту у даній галузі техніки, на окремі ізомери; діастереоіїзомери можна розділити, наприклад, розподілом між поліфазною системою розчинників, перекристалізацією та/або хроматографічним розділенням, наприклад, на силікагелі або, наприклад, рідинною хроматографією середнього тиску на колонці із зворотною фазою, та рацемати можна розділити, наприклад, утворенням солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами та розділенням суміші таким чином отриманих діастереоізомерів, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, або колонковою хроматографією на оптично активному матеріалі.

Будь-які отримані у результаті рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можна розділити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням (їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та вивільненням оптично активної кислої або основної сполуки. Таким чином, зокрема, основну сполуку можна застосовувати для розділення сполук у відповідності з даним винаходом на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діадцетилвинною кислотою, ди-О, 0'- п-толуолвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10- сульфокислотою. Рацемічні продукти можна також розділити хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ), застосовуючи хіральний адсорбент.

Сполуки у відповідності з даним винаходом отримують або у вигляді вільної форми, у вигляді їх солі, або у вигляді їх пролікарських похідних.

Коли і основна група, і кисла група присутні у одній молекулі, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть також утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули.

Даний винахід також відноситься до проліків сполук у відповідності з даним винаходом, які перетворюються іп мімо у сполуки даного винаходу. Проліки представляють собою активну або неактивну сполуку, яка модифікується хімічно іп мімо фізіологічною дією, такою як гідроліз, метаболізм та подібні, до сполуки у відповідності з даним винаходом після введення проліків суб'єкту. Придатність та способи, зв'язані з одержанням та застосуванням проліків, є добре відомими спеціалісту у даній галузі техніки. Проліки можна принципово розділити на дві невиключні категорії: проліки, що є біопопередниками, та проліки, що є носіями. Див. Те

Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу, СН. 31-32 (Ед. Мегтцй, Асадетіс Ргез5, Зап Оіедо, Саїї., 2001).

Звичайно проліки, що є біопопередниками, представляють собою сполуки, які є неактивними або мають низьку активність у порівнянні з відповідною активною лікарською сполукою, які містять одну або більше захисних груп та перетворюються у активну форму при метаболізмі або сольволізі. | активна лікарська форма, і будь-які метаболічні продукти, що вивільняються, повинні мати допустиму низьку токсичність.

Проліки, що є носіями, представляють собою лікарські сполуки, які містять транспортний фрагмент, наприклад, який покращує поглинання та/або локалізовану доставку у місце (місця) дії. Для даних проліків, що є носієм, бажано, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та транспортним фрагментом представляв собою ковалентний зв'язок, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який транспортний фрагмент, що вивільнюється, був допустимо нетоксичним. Що стосується проліків, де мається на увазі, що транспортний фрагмент покращує поглинання, вивільнення транспортного фрагменту звичайно повинно бути швидким. У інших випадках бажано застосовувати фрагмент, який забезпечує повільним вивільненням, наприклад, певні полімери або інші молекули, такі як циклодекстрини.

Проліки, що є носіями, можна, наприклад, застосовувати для покращення однієї або більше з наступних властивостей: підвищена ліпофільність, збільшена тривалість фармакологічних ефектів, підвищена сайт-специфічність, знижені токсичність та побічні небажані реакції, та/або полегшення формулювання лікарських засобів (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних властивостей). Наприклад, ліпофільність можна підвищити етерифікацією (а) гідроксильних груп з ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить, щонайменше, одну ліпофільну групу), або (Б) карбоксильних груп з ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить, щонайменше, одну ліпофільну групу, наприклад, аліфатичні спирти).

Типові проліки представляють собою, наприклад, складні ефіри вільних карбонових кислот та 5-ацильні похідні тіолів та О-ацильні похідні спиртів або фенолів, де ацил приймає значення, визначене у даному винаході.

Підходящі проліки часто представляють собою фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, що перетворюються сольволізом у фізіологічних умовах у вихідну карбонову кислоту, 60 наприклад, нижчі алкільні ефіри, циклоалкільні ефіри, нижчі алкенільні ефіри, бензилові ефіри,

моно- або дизаміщені нижчі алкільні ефіри, такі як омега-(аміно, моно- або ди-нижчий алкіламіно, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл)- нижчі алкілові ефіри, альфа-(нижчий алканоїлокси, нижчий алкоксикарбоніл або ди-нижчий алкіламінокарбоніл)-нижчі алкілові ефіри, такі як півалоїлоксиметилові ефіри та подібні, загальноприйнято застосовувані у даній галузі техніки. Крім того, аміни можна маскувати у вигляді арилкарбонілоксиметил-заміщених похідних, які розщеплюються естеразами іп мімо, вивільнюючи вільний лікарський засіб та формальдегід (Випадаага, 9). Мед. Спет. 2503 (1989)). Більше того, лікарські засоби, що містять кислу МН групу, таку як імідазол, імід, індол та подібні, можуть бути масковані М- ацилоксиметильними групами (Випадаага, Оеєевзідп ої Ргодгидв5, ЕІбеміег (1985)). Гідроксигрупи маскують у вигляді складних та простих ефірів. ЕР 039051 (5іІсап апа І Ше) описує проліки, що є продуктом приєднання основи Маніха та гідроксамової кислоти, їх одержання та застосування.

Більше того, сполуки у відповідності з даним винаходом, включаючи їх солі, можна також отримати у формі їх гідратів, або вони містять інші розчинники, що застосовуються для їх кристалізації. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть по своїй природі або навмисно утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); отже, мається на увазі, що даний винахід включає та сольватовані та несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки у відповідності з даним винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) з однією або більше молекулами розчиннику.

Дані молекули розчинників є молекулами, що звичайно застосовуються у фармацевтичній галузі техніки, про які відомо, що вони є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол та подібні. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекула розчиннику є водою.

Сполуки у відповідності з даним винаходом, включаючи їх солі, гідрати та сольвати, можуть по своїй природі або навмисно утворювати поліморфи.

Даний винахід відноситься у другому аспекті до одержання сполуки формули І. Сполуки формули І або їх солі отримують у відповідності із способами, відомими рег зе, хоча раніше не описано одержання сполук формули І.

Загальні способи реакцій:

СхемаА х ро: а м т '

А ня М-во ря

М НУ

(А) (в)

Ї Б с) 1 2 з» 2

Ше в Ше тм ще ще

М М

(С) (0) а), є) | а), є)

У У

: Ь» с) 2

Ше | м нини Ше | м 2 2

М М

() (Е)

У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І (спосіб А), що включає стадії а, с, є, Б та с.

Сполуку формули І отримують на стадії б видаленням Роз зі сполуки формули (Е), де РО? представляє собою підходящу захисну групу, переважно бензильну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище:

у

РО: м | тем а

М

(Є) і з наступною реакційною стадією с з в--на), де БК? визначений вище, та На! представляє собою галоген, зокрема йод або бром; у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд, такий як Х-Рпо5, ди-трет- бутил(2'-метилбіфеніл-2-ілуфосфін або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(М, М-диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Разх(ава)з або Разх(ава)з:СНСІз або РІ(ОАс)»2, переважно

Раг(ара)з з Х-Рпо5, у присутності основи, такої як переважно С520Оз або трет-ВиОМа, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 "С, переважно 120 "С. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон.

Одержання сполуки формули (Е) включає стадію 4 видалення РоО' зі сполуки формули (С), де РО" представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, ВОС, та інші замісники приймають значення, визначені вище: у

РОМ.

М | тм

З

М

(С) з наступною стадією реакції конденсації е з

В'-Асі, стадія е1: де КЕ" представляє собою -С(0)-В", де К" визначений вище, та Асі представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу: реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру. Існує багато відомих способів одержання амідів, карбаміду або карбамінового ефіру. Стадію реакції конденсації можна здійснювати з Асі, що представляє активуючу групу, переважно у одностадійному способі або з Асі, що представляє гідроксигрупу, включаючи або одностадійний, або двостадійний спосіб. Що стосується прикладів реакцій утворення амідного зв'язку, див. МапіаІрені, С.А..М апа Раїдие, М., Атіде Бопа

Тогптаїйоп апа реріїде соиріїпу, Темапедгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, та приведені у ній посилання. Що стосується прикладів одержання карбамідів, див. Загіогі, 5.; Мадді, К. Асусіїс апа сусіїс игеа5, Зсієпсе ої Зупіпезів (2005), 18, 665-758; Саїои, ІзареПе. Опвуттеїйніса! игеав зЗупіпеїїс теїподоіодіез апа арріїсайоп іп дгид дезідп, Огдапіс Ргерагайопе апа Ргоседигев5

Іптегпаїйопаї! (2007), 39(4), 355-383. Що стосується прикладів одержання карбаматів, див. Адатв,

РПїйїр; Вагоп, Егапк А. Евієїв5 ої сатфатіс асіа, Спетіса! Веміємув (1965), 65(5), 567-602. Таким чином, мається на увазі, що приклади, що приводяться у даному винаході, не є вичерпними, але просто ілюстративними; стадія е2: де КЕ" вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Асі представляє собою галоген, зокрема йод або бром: реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи, такої як М, М- діізопропілетиламін. Реакцію здійснюють у присутності органічного розчиннику або переважно без розчиннику при мікрохвильовому нагріванні, наприклад, при 1609 впродовж 20 хвилин.

Альтернативно, реакцію можна здійснювати у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд, такий як Х-Рпо5 або /2-ди-трет-бутилфосфіно-2-(М, //М- диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Разх(аба)з або Раз(ава)з:СНСІз або

РаЯ(ОАс)»г, переважно Ра»з(аба)з з Х-Рпо5, у присутності основи, такої як переважно С52С0Оз або трет-ВиОМа, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 "С, переважно 120 "С. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон.

Сполуку формули (С) отримують, включаючи стадію а конденсації сполуки формули (А), де

РО? представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, бензильну групу, та хХ представляє собою галоген, зокрема хлор або гідрокси; зі сполукою формули (В), де РО!' представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, ВОС, та інші замісники приймають значення, визначені вище:

Х

РОМ.

М | тм 2

М

(А) і ре

Ну (В) стадія аї: де МН представляє собою ОН, та Х представляє собою галоген: реакцію проводять у присутності підходящої основи, такої як гідроксид натрію (маон) або трет-бутоксид калію (ВиОК), та полярного органічного розчиннику, такого як ТНЕ, 2-метилтетрагідрофуран або діоксан, в умовах інертного газу при кімнатній температурі. стадія а2: де УН представляє собою МЕЗН, та Х представляє собою галоген: реакцію проводять у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат калію, або підходящої амінової основи, такої як триетиламін або М, М-діїізопропілетиламін, при підвищеній температурі (наприклад, 120 72) впродовж 20-48 годин. Стандартні умови включають застосування 1,0 еквіваленту сполуки формули (А), 1,0 еквіваленту сполуки формули (В) та 1,5 еквіваленту основи при 120 "С впродовж 48 годин.

Стадія аз: де УН представляє собою МЕЗН, та Х представляє собою гідрокси: застосовують основу, що сприяє фосфонієвій реакції конденсації, в силу чого сполука формули (А) у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, реагує з фосфонієвою сіллю, такою як гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрісідиметиламіно)фосфонію (ВОР), у присутності основи, такої як 1,8-діаза-7-біцикло(5.4.0)ундецен (ОВО), з наступним додаванням сполуки формули (В). Реакційну суміш переважно перемішують при температурі 20 "0-90 "С впродовж 18-72 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, наприклад, азоту або аргону. Стандартні умови включають 1 еквівалент сполуки формули (А), 1,0-1,5 еквіваленту ВОР, 2,0-4,0 еквіваленти ОВО та 2,0-3,0 еквіваленти сполуки формули (В) у ацетонітрилі при 6523 впродовж 72 годин у атмосфері аргону.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І, що включає стадії а, а та е, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (А), де раг представляє собою КЗ (спосіб А-а).

Схема В вх | в. На!- 9) 2

Сени ее ЗНШБВБ о 0 вА--на о В'-мн, о (Р) (6) (Н) 1020. 20. до п) | Вр 0) в" х х ; о ву. ч Кк) вх. з і) Мат о

М | Й -Е----5- М | Й -К---2 2 2 ря р

М М о (А) (А) (9) хесі хеон

Спосіб одержання сполуки формули (А), де РО? представляє собою Кг, включає стадії ї, д,

Й, і та необов'язково К. стадія Її) Кватернізація сполуки формули (Р), РЗ-алкіл, наприклад, бензил, зі сполукою загальної формули К-Наї, де Е? представляє собою алкіл, зокрема метил, та На! представляє собою галоген, зокрема йод або бром, у стандартних умовах, застосовуючи зокрема ацетон як органічний розчинник, приводить до утворення сполуки загальної формули (6). стадія 9) Сполуку формули (Н) отримують реакцією К--МН» зі сполукою загальної формули (С). Реакцію проводять, застосовуючи основу, таку як зокрема КСО», у органічному розчиннику, такому як зокрема 2/1 суміш етанолу та води, та нагріваючи реакційну суміш при 80-100 "С, зокрема 80 "С. стадія п) Сполуку формули ()) отримують реакцією сполуки формули (Н) з основою, такою як зокрема Ман, та сполукою загальної формули (К'90)2СО, де "9 представляє собою алкіл, зокрема метил. Реакційну суміш перемішують при високій температурі (90 7С). стадія ї) Сполуку формули (А), Х»-:ОН, отримують утворенням піримідинового кільця, реакцією сполуки формули с) з формамідинацетатом у присутності основи, такої як метоксид натрію, та у органічному розчиннику, такому як метанол, при підвищеній температурі, такій як 90 "С, впродовж 2-18 годин. стадія К) Сполуку формули (А), Х:СІ, отримують реакцією сполуки формули (А), Х:ОН, з фосфорилхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін, у органічному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі, такій як 100 "С, впродовж 12-18 годин.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І (спосіб В), що включає стадії а, Б, с, а та є.

Сполуку формули І отримують на стадії А видалення РоО' зі сполуки формули (0), де РО!" представляє собою підходящу захисну групу, переважно ВОС групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище: у в: тм тем 2

М

(0)

з наступною реакційною стадією стадія е з

В'-Асі, стадія е1: де КЕ" представляє собою -С(0)-В", де К" визначений вище, та Асі представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу: реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру. Існує багато відомих способів одержання амідів, карбаміду або карбамінового ефіру. Стадію реакції конденсації можна здійснювати з Асі, що представляє активуючу групу, переважно у одностадіному способі або з Асі, що представляє гідроксигрупу, включаючи або одностадійний, або двостадійний спосіб. Що стосується прикладів реакцій утворення амідного зв'язку, див. МапіаІрені, С.А..М апа Раїдие, М., Атіде Бопа

ТОптайоп апа рерііде соиріїпод, Теймапейдгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, та приведені у ній посилання. Що стосується прикладів одержання карбамідів, див. Запогі, 5. Мадді, Р. Асусіїс апа сусіїс игеа5, Зсієпсе ої Зупіпезів (2005), 18, 665-758; Саїои, ІзареПе. Опвуттеїйніса! игеав зЗупіпеїїс теїподоіодіез апа арріїсайоп іп дишд дезідп, Огдапіс Ргерагайопе апа Ргоседигев5

РПїйїр; Вагоп, Егапк А. Евієїв5 ої сатфатіс асіа, Спетіса! Веміємув (1965), 65(5), 567-602. Таким чином, мається на увазі, що приклади, приведені у даному винаході, не є вичерпними, але просто ілюстративними; стадія е2: де КЕ" вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Асі представляє собою галоген, зокрема йод або бром: реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи, такої як М, М- діізопропілетиламін. Реакцію здійснюють у присутності органічного розчиннику або переважно без розчиннику при мікрохвильовому нагріванні, наприклад, при 1609 впродовж 20 хвилин.

Альтернативно, реакцію можна здійснювати у стандартних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий оліганд, як Х-Рпо5 або //2-ди-трет-бутилфосфіно-2-(М, /-М- диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Раз(дба)з або Разх(ава)з:СНСІіІз або

РаЯ(ОАс)»г, переважно Раз(аба)з з Х-Рпо5, у присутності основи, такої як переважно С52С0Оз або трет-ВиОМа, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 "С, переважно 120 "С. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон.

Одержання сполуки формули (0) включає стадію р видалення Ро: зі сполуки формули (С), де РО? представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, бензильну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище: у

РО- 7 | тм

А

М

(с) з наступною реакційною стадією с з в--на), де БК? визначений вище, та На! представляє собою галоген, зокрема йод або бром; у стандартних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд, як Х-Рпо5 або 2-ди- трет-бутилфосфіно-2-(М, М-диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як

Раг(ара)з або Рагз(аба)з-СНСІз або Ра(ОАс)г, переважно Раг(ара)з з Х-Рпо5, у присутності основи, такої як переважно С52СОз або трет-ВиОМа, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80- 120 "С, переважно 120 "С. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон.

Сполуку формули (С) отримують, як описано вище для способу А.

У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І, що включає стадії а, Б та с, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (В), де

РО! представляє собою КК" (спосіб В-а).

Термін "активуюча група", як застосовують у даному винаході, відноситься до групи, яка може активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти, для конденсації з аміновим фрагментом, даючи амідний, карбамідний або карбаміновий ефірний зв'язок, відповідно. Даними групами є хлориди або групи, що утворюються у результаті реакції кислотної компоненти з активуючим агентом. Підходящі активуючі агенти відомі спеціалісту у даній галузі технікию, прикладами таких активуючих реагентів є карбодіїмідні похідні, пентафторфенілефірні похідні, триазольні похідні, імідазольні похідні. "Захисна група":

У способах, описаних вище, функціональні групи, які присутні у вихідних речовинах, та мається на увазі, що вони не приймають участі у реакції, присутні у захищеній формі, за необхідності, та захисні групи, які присутні, відщеплюють, шляхом чого вихідні сполуки можуть також існувати у формі солей за умови, що присутня солеутворююча група та реакція у сольовій формі є можливою. У додаткових стадіях способу, що здійснюються за необхідності, функціональні групи вихідних сполук, які не повинні приймати участь у реакції, можуть бути присутніми у незахищеній формі або можуть бути захищені, наприклад, однією або більше захисними групами. Потім захисні групи повністю або частково видаляють згідно з одним з відомих способів. Захисні групи та способи, якими вони вводяться та видаляються, описані, наприклад, у "Ргоїесіїме сгоирз іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез55, Гопдоп, Мем/ ХогКк 1973 та у "Меїнодеп адег огдапізснеп Спетіє", Ноиреп-УУеу!Ї, 4 еаййоп, Мої. 15/1, Сеогу- Гпіете-Мепая, зішйдаг 1974, та у Тпеодога МУ. Сгеепе, "Ргоїесіїме сгоирз іп Огдапіс 5упіпевзів", Уопп Умієу 5

Боп5, Мем/ ХогК 1981. Характерна особливість захисних груп полягає в тому, що вони можуть легко видалятися, тобто без протікання небажаних побічних реакцій, наприклад, сольволізом, відновленням, фотолізом або альтернативно у фізіологічних умовах.

Крім того, даний винахід включає будь-які варіанти даних способів, у яких проміжний продукт, отримуваний на будь-якій їх стадії, можна застосовувати як вихідну сполуку, та здійснюють решту стадій, або у яких вихідні сполуки утворюються іп 5йи в умовах реакції, або у яких компоненти реакції застосовують у формі їх солей або оптично чистих антиподів.

Сполуки у відповідності з даним винаходом та проміжні сполуки можна також перетворити одну в іншу згідно із способами, звичайно відомими спеціалісту у даній галузі техніки.

Проміжні сполуки та кінцеві продукти можна обробляти та/або очищати згідно із стандартними способами, наприклад, застосовуючи хроматографічні способи, розподільчі способи, (пере-)кристалізацію та подібні.

Приведене далі загалом є застосовним до всіх способів, що приводять у даному винаході вище або нижче.

Всі приведені вище стадії способів можна здійснювати в умовах реакції, які є відомими спеціалісту у даній галузі техніки, включаючи умови, приведені конкретно, за відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними для реагентів, застосовних та розчинних у них, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих агентів або нейтралізуючих агентів, наприклад, іонообмінних речовин, таких як катіонообмінні речовини, наприклад, у Не формі, в залежності від характеру реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні температур від приблизно -1009С до приблизно 1902С, включаючи, наприклад, від приблизно -802С до приблизно 1502С, наприклад, від -80 до -602С, при кімнатній температурі, від -20 до 402С або при температурі кипіння розчиннику, при атмосферному тиску або у закритій колбі, за необхідності під тиском, та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або азоту.

На всіх стадіях реакцій суміші ізомерів, які утворюються, можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоїзомери або енантіомери, або на будь-які потрібні суміші ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, аналогічно способам, описаним у даному винаході вище.

Розчинники, з яких можна вибрати розчинники, які є придатними для будь-якої конкретної реакції, включають розчинники, приведені конкретно або, наприклад, воду, ефіри, такі як нижчий алкіл-нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, ефіри, такі як аліфатичні ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як хлористий метилен або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або М-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, 60 циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан,

метилциклогексан, або суміші даних розчинників, наприклад, водні розчини, якщо не зазначено особливо у описі способів. Дані суміші розчинників можна також застосовувати для обробки, наприклад, хроматографією або розподілом.

Сполуки, включаючи їх солі, можна також отримати у формі гідратів, або їх кристали можуть, наприклад, містити розчинник, застосовуваний для кристалізації. Можуть бути присутніми різні кристалічні форми.

Даний винахід також відноситься до тих форм способу, у яких сполуку, отримувану як проміжна сполука на будь-якій стадії способу, застосовують як вихідну сполуку, та здійснюють решту стадій способу, або у яких вихідна речовина утворюється в умовах реакції або застосовують у вигляді похідної, наприклад, у захищеній формі або у вигляді солі, або сполуку, отримувану за способом згідно з даним винаходом, отримують в умовах способу та обробляють додатково іп 5йи.

Всі вихідні речовини, структурні елементи, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі агенти, розчинники та каталізатори, застосовувані для одержання сполук у відповідності 3 даним винаходом, є або наявними у продажу, або їх можна отримати за способами органічного синтезу, відомими спеціалісту у даній галузі техніки (Ноибеп-МУєу! 47 Ед. 1952, Меїновдз ої

Огодапіс Зупіпезів, Тпієте, Моїште 21).

Члени фосфоінозитид-3 кіназного (РІЗК) сімейства приймають участь у клітинному рості, диференціації, виживаності, ремоделюванні цитоскелету та переміщенні внутрішньоклітинних органел у багатьох різних типах клітин (ОКкКеппацд апа Ууутапп, Маїиге Кеу. Іттипої. 3:317 (2003).

У даний час у ссавців виявлено вісім РІЗК, розділених на три основних класи (І, ІІ та ІІ) на основі їх послідовності онтогенезу, структури, адаптерних молекул, експресії, способу активації та переважного субстрату.

РІЗКО представляє собою ліпідну кіназу, що належить до класу І РІЗК сімейства (РІЗКО, ВД, у та б), які генерують сигнали вторинних месенджерів після рецепторів, спряжених з тирозинкіназами.

РІЗКО представляє собою гетеродимер, що складається з адапторного білку та р110б каталітичної субодиниці, яка перетворює фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат (Рідіп5Р2) у фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфат (Ріаіп5РЗ3). Ефекторні білки взаємодіють з Рідіп5РЗ та запускають специфічні сигнальні шляхи, що приймають участь у клітинній активації, диференціації, міграції та виживанні клітин.

Експресія р1!10б та рі1б0у каталітичних субодиниць переважна для лейкоцитів. Експресія також спостерігається у клітинах гладких м'язів, міоцитах та ендотеліальних клітинах. Навпаки, р1тТОса та р110фД експресуються всіма типами клітин (Магопе еї аї. Віоспітіса еї Віорпузіса Асіа 1784:159 (2008)).

РІЗКО пов'язана з розвитком та функціонуванням В-клітин (ОККеппацу єї аїЇ. 5сієпсе 297:1031 (2002)).

В-клітини також грають важливу роль у патогенезі ряду аутоїмунних та алергічних захворювань, а також у процесі відторгнення трансплантату (Мапіп апа Спап, Аппи. Кем.

Іттипої. 24:467 (2006)).

Хемотаксис приймає участь у багатьох аутоїмунних або запальних захворюваннях, у ангіогенезі, інвазії/метастазі, нейродегенерації або загоєнні ран (Сегага еї аї. Маї. Іттипої. 2:108 (2001)). Часові чіткі явища міграції лейкоцитів у відповідь на хемокінез повністю залежать від

РІЗКбО та РІЗКУ (Гім еї а. Віоса 110:1191 (2007).

РІЗКа та РІЗКДВ грають важливу роль у підтриманні гомеостазу, та фармакологічне інгібування даних молекулярних цілей пов'язане з терапією раку (Маїга еї аІ. Ехрегп Оріп. Тег.

Тагдеїв 12:223 (2008)).

РІЗКа приймає участь у інсуліновій сигналізації та шляхах клітинного росту (ЕошиКаз еї аї.

Маїшге 441:366 (2006)). Очікують, що інгібітор, селективний до РІЗКО ізоформи, буде уникати побічних ефектів, таких як гіперглікемія та порушення метаболізму або росту.

Даний винахід відноситься у третьому аспекті до застосування сполук у відповідності з даним винаходом як фармацевтичних засобів. Зокрема, сполуки формули | мають цінні фармакологічні властивості, як описано у даному винаході вище та нижче. Таким чином, даний винахід відноситься до: сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, як фармацевтичного засобу/для застосування як фармацевтичний засіб; сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, як лікарського засобу/для застосування як лікарський засіб; 60 сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для застосування у терапії;

сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК ферментів, переважно активністю РІЗКО ізоформи; застосування сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для одержання лікарського засобу для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК ферментів, переважно активністю РІЗКО ізоформи; застосування сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК ферментів, переважно активністю РІЗКО ізоформи; застосування сполуки формули І, як визначено у даному винаході, для інгібування РІЗК ферментів, переважно РІЗКО ізоформи; застосування сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, вибраного з аутоімунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, раку гематопоетичного походження або солідних пухлин; застосування сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, де продукція антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез є порушеним або небажаним, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоіїмунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром

Гудпасчера, АМА (антитіло-опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане В- клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема; застосування сполуки формули (І), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, вибраного з ревматоїдного артриту (ВА), пухирчатки звичайної (РУ), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІГР), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТР), аутоїмунної гемолітичної анемії (АІНА), набутої гемофілії типу А (АНА), системного червоного вовчаку (ЗЕ), розсіяного склерозу (М5), важкої міастенії (МО), синдрому Шегрена (55), АМСА-зв'язаного васкуліту, кріоглобулінемії, хронічної аутоїмунної кропив'янки (САМ), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантату та раку гематопоетичного походження; способу регулювання активності РІЗК ферментів, переважно РІЗКО ізоформи, у суб'єкта, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули Ї, як визначено у даному винаході; способу лікування розладу або захворювання, опосередкованого РІЗК ферментами, переважно РІЗКО ізоформою, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у даному винаході; способу інгібування РІЗК ферментів, переважно РІЗКО ізоформи, у клітині, що включає контакт зазначеної клітини з ефективною кількістю сполуки формули І, як визначено у даному винаході.

Як застосовують у даному винаході, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайно тварина представляє собою ссавця. Суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та подібних. У певних варіантах здійснення суб'єкт представляє собою примата. У ще інших варіантах здійснення суб'єкт представляє собою людину.

Як застосовують у даному винаході, термін "інгібувати" або "інгібування" відноситься до зниження або пригнічення зазначеного стану, симптому або розладу, або захворювання, або значного зниження вихідної активності біологічної активності або процесу.

Як застосовують у даному винаході, термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті здійснення, до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки або ослаблення розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" відноситься до ослаблення або покращення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи параметри, які можуть бути непомітні у 60 пацієнта У ще іншому варіанті здійснення, "лікувати" або "лікування" відноситься до регулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізацією видимих симптомів), фізіологічно (наприклад, стабілізацією фізичних параметрів), або обома. У ще іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" відноситься до попередження або уповільнення виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу.

Як застосовують у даному винаході, суб'єкт є "потребуючим" лікування, якщо даний суб'єкт міг би мати користь біологічно, з медичної точки зору або покращити якість життя у результаті даного лікування.

Термін "введення" суб'єкту сполуки означає забезпечення сполукою даного винаходу та її проліками потребуючого лікування суб'єкта. Введення "у комбінації з" одним або більше додатковими терапевтичними агентами включає одночасне (паралельне) та послідовне введення у будь-якому порядку та будь-яким шляхом введення.

Даний винахід відноситься до застосування нових тетрагідропіридопіримідинових похідних для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК ферментів.

Відповідно, даний винахід відноситься до лікування, або окремо або у комбінації, з однією або більше іншими фармакологічно активними сполуками, РіЗК-зв'язаних захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, аутоімунні розлади, запальні захворювання, алергічні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, рак гематопоетичного походження або солідні пухлини.

Даний винахід також відноситься до лікування, або окремо або у комбінації, з однією або більше іншими фармакологічно активними сполуками, включаючи способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій В-клітин, таких як продукування антитіл, антигенова репрезентація, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоіїмунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, АМА (антитіло- опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема.

Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій нейтрофілів, такі як вивільнення супероксиду, стимульований екзоцитоз або хемотаксична міграція, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, сепсис, легеневі або респіраторні захворювання, такі як астма, запальний дерматоз, такий як псоріаз, та інші.

Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій базофілів та тучних клітин, такі як хемотаксична міграція або алерген-ІдЕ- опосередковане порушення, є порушеними або є небажаними, включаючи алергічні захворювання (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), а також інші захворювання, такі як ХОЗЛ, астма або емфізема.

Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій Т клітин, така як синтез цитокінів або клітинно-опосередкована цитотоксичність, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, гостре або хронічне відторгнення клітинної тканини або трансплантуємих органів або рак гематопоетичного походження.

Крім того, даний винахід включає способи лікування нейродегенеративних захворювань, серцево-судинних захворювань та агрегації тромбоцитів.

Крім того, даний винахід включає способи лікування захворювань шкіри, таких як пізня шкірна порфірія, поліморфний фотодерматоз, дерматоміозит, сонячна кропив'янка, червоний плаский лишай слизової рота, панікуліт, склеродерма, уртикарний васкуліт.

Крім того, даний винахід включає способи лікування хронічних запальних захворювань, таких як саркоїдоз, анулярна гранулема.

У інших варіантах здійснення стан або розлад (наприклад, РІЗК-опосередкований) вибрано з групи, що складається з поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, мієлофіброзу з мієлоїдною метаплазією, астми, ХОЗЛ, ОРДС, синдрому Леффлера, еозинофільної пневмонії, 60 паразитарних захворювань (зокрема багатоклітинними), зараження (включаючи тропічну еозинофілію), бронхолегеневого аспергілезу, вузелкового поліартриту (включаючи синдром

Черджа-Строса), еозинофільної гранулеми, захворювань, зв'язаних з еозинофілами, що впливають на дихальні шляхи, викликаних реакцією на лікарський препарат, псоріазу, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, осередкової алопеції, мультиформної еритеми, дерматиту Дюринга, склеродерми, вітиліго, алергічного васкуліту, кропив'янки, булезного пемфігоїду, червоного вовчаку, пухирчатки, набутого булезного епідермолізу, аутоїмунних гематологічних розладів (наприклад, гемолітичної анемії, апластичної анемії, чистої форми серповидно-клітинної анемії та ідіопатичної тромбоцитопенії), системного червоного вовчаку, поліхондриту, склеродермії, гранулематозу Вегенера, дерматоміозиту, хронічного активного гепатиту, міастенії, синдрому Стіенса-Джонсона, ідіопатичної спру, аутоїмунних запальних захворювань кишечнику (наприклад, виразкового коліту та хвороби Крона), ендокринної офтальмопатії, хвороби Грейвса, саркоїдозу, альвеоліту, хронічного алергічного пневмоніту, розсіяного склерозу, первинного жовчного цирозу печінки, увеїту (переднього та заднього), інтерстиціального фіброзу легені, псоріатичного артриту, гломерулонефриту, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, гіпертонії, тромбозу глибоких вен, інсульту, інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, тромбоемболії, емболії легеневої артерії, тромболітичних захворювань, гострої артеріальної ішемії, периферичних тромботичних оклюзій та хвороби коронарної артерії, реперфузійних ушкоджень, ретинопатії, такої як діабетична ретинопатія або ретинопатія, викликана гіпербаричним киснем, та станів, що характеризуються підвищеним внутрішньоочним тиском або секрецією водянистої вологи ока, таких як глаукома.

У іншому варіанті здійснення сполуки у відповідності з даним винаходом є придатними для лікування, попередження або покращення аутоїмунного захворювання та запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з етіологією, що включає аутоімунний компонент, таких як артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, хронічний прогредієнтний артрит та деформуючий артрит) та ревматичні захворювання, включаючи запальні стани та ревматичні захворювання, включаючи остеопороз, запальний біль, спондилоартропатію, включаючи анкілозуючий спондилоартрит, синдром Рейтера, реактивний артрит, псоріатичний артрит та ентеропатичний артрит, гіперчутливість (включаючи та гіперчутливість дихальних шляхів, та шкірну гіперчутливість) та алергії. Специфічні аутоїмунні захворювання, для яких можна застосовувати антитіла у відповідності з даним винаходом, включають аутоімунні гематологічні розлади (включаючи, наприклад, гемолітичну анемію, апластичну анемію, чисту форму серповидно-клітинної анемії та ідіопатичну тромбоцитопенію), набуту гемофілію А, синдром холодової аглютинації, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром

Шегрена, системний червоний вовчак, запальні захворювання м'язів, поліхондрит, склеродому, васкуліт, зв'язаний з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, І(9М-опосередковану невропатію, синдром опсоклонуса-міоклонуса, гранулематоз Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, важку міастенію, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, пухирчатку звичайну, листовидну пухирчатку, ідіопатичний спру, аутоїмунне запальне захворювання кишечнику (включаючи, наприклад, виразковий коліт, хворобу Крона та синдром подразненого кишечнику), ендокринну офтальмопатію, хворобу Грейвса, саркоїдоз, розсіяний склероз, оптикомієліт, первинний жовчний цироз печінки, юнацький діабет (цукровий діабет типу І), увеїт (передні, проміжний та задній, а також панувеїт), сухий кератокон'юнктивіт та весняний кератокон'юнктивіт, інтерстиціальний фіброз легені, псоріатичний артрит та гломерулонефрит (з та без нефротичного синдрому, наприклад, включаючи ідіопатичний нефротичний синдром або нефропатію з мінімальними змінами), пухлини, запальні захворювання шкіри та рогівки, міозит, ослаблення кісткових імплантатів, метаболічні порушення, такі як атеросклероз, цукровий діабет та дисліпідемія.

У іншому варіанті здійснення сполуки у відповідності з даним винаходом є придатними для лікування станів або розладів, вибраних з групи, що складається з первинної шкірної В-клітинної лімфоми, імунобулезного захворювання, пухирчатки звичайної, листовидної пухирчатки, паранеопластичної пухирчатки, булезного пемфігоїду, пемфігоїду слизових оболонок, набутого булезного епідермолізу, хронічної реакції трансплантату проти хазяїна, дерматоміозиту, системного червоного вовчаку, васкуліту, васкуліту невеликих судин, уртикарного васкуліту з гіпокомплементемією, васкуліту, зв'язаного з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, кріоглобулінемії, синдрому Шніцлера, макроглобулінемії Вальденстрема, набряку

Квінке, вітиліго, системного червоного вовчаку, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, розсіяного склерозу, синдрому холодової аглютинації, аутоїмунної гемолітичної анемії, васкуліту, зв'язаного 3 антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, реакції "трансплантат проти хазяїна", кріоглобулінемії та тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до процесу або способу лікування одного з розладів або захворювань, приведених у даному винаході вище, особливо захворювання, яке реагує на інгібування РІЗК ферментів. Сполуки формули ! або їх фармацевтично прийнятну сіль можна вводить як є або у вигляді фармацевтичних композицій, профілактично або терапевтично, переважно у кількості, ефективній проти зазначених захворювань, теплокровній тварині, наприклад, людині, якій потрібне дане лікування, причому сполуки зокрема застосовують у вигляді фармацевтичних композицій.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як є або у вигляді фармацевтичної композиції, щонайменше, з одним фармацевтично прийнятним носієм, для терапевтичного і також профілактичного лікування одного або більше з захворювань, приведених у даному винаході вище, опосередкованих РІЗК ферментами.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, особливо сполуки формули І, яка вважається кращою, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання фармацевтичної композиції для терапевтичного та також профілактичного лікування одного або більше із захворювань, приведених у даному винаході вище, особливо розладу або захворювання, вибраного з аутоїмунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, раку гематопоетичного походження або солідних пухлин.

Даний винахід відноситься у четвертому аспекті до фармацевтичних композицій, що містять сполуку у відповідності з даним винаходом. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить (тобто що включає або що складається з) сполуку, як визначено у даному винаході, та один або більше носіїв/допоміжних речовин; фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули

Ї як визначено у даному винаході, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв/допоміжних речовин.

Як застосовують у даному винаході, термін "фФармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі з розчинників, диспергатору, агентів для нанесення покриття, поверхнево- активних речовин, антіоксидантів, консервантів (наприклад, антибактеріальних агентів, антигрибкових агентів), ізотонічних агентів, агентів, що уповільнюють всмоктування, солей, консервантів, лікарських засобів, стабілізаторів лікарських засобів, зв'язуючих, допоміжних речовин, розпушувачів, змащуючих речовин, підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників та подібних, та їх комбінацій, як відомо спеціалісту у даній галузі техніки (див., наприклад,

Ветіпдіоп'є Рпаптасешіса! бсіепсев, 181п Еа. Маск Ріїпііпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За виключенням випадків, коли будь-який загальноприйнятий носій є несумісним з активним інгредієнтом, мається на увазі його застосування у терапевтичних або фармацевтичних композиціях.

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку у відповідності з даним винаходом та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна формулювати для конкретних способів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення і т.д. Крім того, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можна отримати у твердій формі (включаючи без обмежень капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії) або у рідкій формі (включаючи без обмежень розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можна піддати загальноприйнятим фармацевтичним операціям, таким як стерилізація, та/або вони можуть містити загальноприйняті інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні речовини, а також допоміжні лікарські речовини, такі як консерванти, стабілізатори, підсолоджувачі, емульгатори та буфери і т.д.

Звичайно фармацевтичні композиції представляють собою таблетки або желатинові капсули, що містять активний інгредієнт разом з а) розріджувачами, наприклад, лактозою, глюкозою, сахарозою, манітом, сорбітом, целюлозою та/або гліцином; р) змащуючими агентами, наприклад, діоксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, її магнієвою або кальцієвою сіллю та/або поліетиленгліколем; для таблеток також с) зв'язуючими, наприклад, алюмосилікатом магнію, крохмальним клейстером, желатином, трагакантом, метилцелюлозою, карбоксиметилцелюлозою натрію та/або полівінілпіролідоном, при бажанні а) розпушувачами, наприклад, крохмалями, агаром, альгіновою кислотою або її натрієвою 60 сіллю, або шипучими сумішами; та/або

Зо е) абсорбуючими речовинами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами.

Таблетки можуть бути покриті або плівкою, або ентеросолюбільною оболонкою у відповідності із способами, відомими у даній галузі техніки.

Підходящі композиції для перорального введення включають ефективну кількість сполуки у відповідності з даним винаходом у формі таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів.

Композиції, запропоновані для перорального застосування, отримують згідно із будь-яким способом, відомим у галузі одержання фармацевтичних композицій, та дані композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників та консервантів, для забезпечення фармацевтично першокласними та приємними на смак препаратами. Таблетки можуть містити активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які є підходящими для одержання таблеток. Дані допоміжні речовини представляють собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі, наприклад, крохмаль, желатин або камедь; та змащуючі агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не покривають або покривають відомими способами для затримання розпаду та поглинання у шлунково-кишковому тракті та шляхом цього забезпечують пролонгованою дією впродовж більш тривалого періоду часу.

Наприклад, можна застосовувати затримуючі речовини, такі як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Склади для перорального застосування можуть бути представлені твердими желатиновими капсулами, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або м'якими желатиновими капсулами, де активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом.

Певні ін'єктуємі композиції представляють собою водні ізотонічні розчини або суспензії, та супозиторії переважно отримують з жирних емульсій або суспензій. Приведені композиції можна стерилізувати, та/або вони можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі агенти або емульгатори, речовини, що сприяють розчиненню, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини. Приведені композиції отримують згідно із загальноприйнятими способами змішування, гранулювання або нанесення покриття, відповідно, та вони можуть містити приблизно 0,1-75 95 або містити приблизно 1-50 95 активного інгредієнту.

Підходящі композиції для трансдермального застосування містять ефективну кількість сполуки у відповідності з даним винаходом з підходящим носієм. Носії, підходящі для трансдермальної доставки, містять всмоктувані фармакологічно прийнятні розчинники, що допомагають проходженню через шкіру хазяїна. Наприклад, пристроями для трансдермальної доставки є бинт, що містить підтримуючу частину, ємкість, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково матеріал, що контролює швидкість, для доставки сполуки на шкіру хазяїна при контрольованій або заздалегідь визначеній швидкості впродовж тривалого періоду часу, та засобу для закріплення пристрою на шкірі.

Підходящі композиції для місцевого застосування, наприклад, на шкіру та очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувані склади, наприклад, для доставки аерозолем або подібним. Дані системи для місцевої доставки будуть зокрема підходити для кожного застосування, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для профілактичного застосування у сонцезахисних кремах, лосьйонах, спреях та подібних. Таким чином, вони, зокрема, є придатними у місцевих, включаючи косметичні, складах, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буфери та консерванти.

Як застосовують у даному винаході, місцеве застосування може також відноситися до інгаляції або інтраназального застосування. Їх зручно доставляти у формі сухого порошку, або окремо, у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, або частинок змішаних компонентів, наприклад, з фосфоліпідами, з порошкового інгалятору або у вигляді аерозольного спрею з ємкості під тиском, насосу, струменем, розпилювача або небулайзера, з або без застосування підходящого пропеленту.

Крім того, даний винахід відноситься до безводних фармацевтичних композицій та лікарських форм, що містять сполуки у відповідності з даним винаходом як активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розкладу певних сполук.

Безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми у відповідності з даним винаходом 60 можна отримати, застосовуючи безводні інгредієнти або інгредієнти, що містять невелику кількість вологи, та умови з низькою вологістю або вмістом вологи. безводну фармацевтичну композицію можна отримати та зберігати таким чином, щоб зберігати безводні умови.

Відповідно, безводні композиції упаковують, застосовуючи речовини, про які відомо, що вони перешкоджають впливу води, таким чином, що їх можна включать у підходящі набори для рецептур. Приклади підходящих упаковок включають, але не обмежуються ними, герметизовану фольгу, пластмасові упаковки, ємкості для одиничних доз, наприклад, ампули, блістерні упаковки та контурні упаковки.

Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій та лікарських форм, які містять один або більше агентів, які знижують швидкість, з якою сполука у відповідності з даним винаходом як активний інгредієнт буде розкладатися. Дані агенти, які називають у даному винаході "стабілізатори", включають, але не обмежуються ними, антіоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН-буфери або сольові буфери тощо.

Приклади фізіологічно прийнятних носіїв включають буфери, такі як фосфатні, цитратні та інші органічні кислоти; антіоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту; низькомолекулярний (менше 10 залишків) поліпептид; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни, гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон, амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін або лізин, моносахариди, дисахариди та інші цукри, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕОТА; цукрові спирти, такі як маніт або сорбіт; солеутворюючі протиїони, такі як натрій, та/або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як П/ЕЕМФ), поліетиленгліколь (РЕС) та РІ ШКОМІСЗФО)

Підходящі допоміжні речовини/носії можуть представляти собою будь-яку тверду, рідку, напівтверду або, у випадку аерозольної композиції, газоподібну допоміжну речовину, яка є звичайно доступною спеціалісту у даній галузі техніки.

Тверді фармацевтичні допоміжні речовини включають крохмаль, целюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат магнію, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, хлорид натрію, сухе знежирене молоко тощо.

Рідкі та напівтверді допоміжні речовини можна вибрати з гліцерину, пропіленгліколю, води, етанолу та різних масел, включаючи масла нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісове масло, соєве масло, мінеральне масло, кунжутне масло та т.д. Кращі рідкі носії, зокрема для розчинів для ін'єкцій, включають воду, фізіологічний розчин, водну декстрозу та гліколі.

Стиснені гази можна використовувати для диспергування сполуки формули (І) у вигляді аерозолю. Інертні гази, підходящі для даної цілі, представляють собою азот, двоокис вуглецю тощо. Інші підходящі фармацевтичні допоміжні речовини та препарати на їх основі описують у

Кетіпдіоп'є Рпаптасецшіїса! Зсіепсев, під редакцією Е. МУ. Магіп (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, 181 ей., 1990).

Доза активного інгредієнту залежить від захворювання, яке будуть лікувати, та від виду, віку пацієнта, маси та індивідуального стану, індивідуальних фармакокінетичних показників та способу введення. Кількість сполуки у складі може змінюватися у всьому діапазоні, застосовуваному спеціалістом у даній галузі техніки. Звичайно склад буде містити, на основі масових відсотків (96 по масі), від приблизно 0,01 до 99,99 95 по масі сполуки формули (1) відносно всього складу, причому залишок маси становить одну або більше підходящих фармацевтичних допоміжних речовин.

Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), як визначено у даному винаході, у сполученні, щонайменше, з одним фармацевтичним прийнятним носієм (таким як допоміжна речовина та/або розріджувач), можна отримати загальноприйнятим способом, наприклад, шляхом загальноприйнятого змішування, гранулювання, нанесення покриття, розчинення або ліофілізації.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для введення теплокровній тварині, особливо людям або промислово значимим ссавцям, що страждають від захворювання, яке реагує на інгібування РІЗК ферментів, що містить ефективну кількість сполуки формули І для інгібування РІЗК ферментів або її фармацевтично прийнятної солі, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним носієм.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для профілактичного або, особливо, терапевтичного лікування розладу або захворювання, вибраного з аутоїмунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, раку гематопоетичного походження або солідних пухлин; у теплокровної тварини, особливо людини або промислово значимого ссавця, що потребує даного лікування.

Даний винахід відноситься у п'ятому аспекті до комбінацій, що містять сполуку формули І та один або більше додаткових активних інгредієнтів. Таким чином, даний винахід відноситься до комбінації, зокрема, фармацевтичної комбінації, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І та один або більше терапевтично активних агентів, наприклад, імунодепресантів, імуномодулюючих, протизапальних або хіміотерапевтичних агентів, наприклад, як показано нижче; комбінованої фармацевтичної композиції, пристосованої для одночасного або послідовного введення, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено у даному винаході; терапевтично ефективну кількість (кількості) одного або більше партнерів комбінації наприклад, імунодепресанту, імуномодулюючого, протизапального або хіміотерапевтичного агенту, наприклад, як показано нижче; один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; комбінованої фармацевтичної композиції як визначено у даному винаході, (ї) як фармацевтичний засіб, (ії) для застосування у лікуванні захворювання, опосередкованого РІЗК ферментами, (іїї) у способі лікування захворювання, опосередкованого РІЗК ферментами.

Під "комбінацією" мають на увазі або фіксовану комбінацію у одній одиниці дозування, або набір частин для комбінованого введення, де сполуку формули (І) та партнер комбінації можна вводить незалежно одночасно або окремо у межах інтервалів часу, які зокрема дозволяють партнерам комбінації проявляти кооперативний, наприклад, синергетичний ефект.

Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки у відповідності з даним винаходом відноситься до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка буде викликати біологічну або медичну відповідну реакцію у суб'єкта, наприклад, зниження або інгібування ферментативної або білкової активності, або полегшувати симптоми, полегшувати стани, уповільнювати або затримувати розвиток захворювання або попереджати захворювання та т.д.

У необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка при введенні суб'єкту, є ефективною для (1) щонайменше, часткового покращення, інгібування, попередження та/або полегшення стану або розладу або захворювання, (ї) опосередкованого порушенням регуляції РІЗК дельта, або (ії) зв'язаного з порушенням регуляції РІЗК дельта, або (ії) що характеризується порушенням регуляції РІЗК дельта; або (2) зниження або інгібування активності РІЗК дельта. У іншому необмежуючому прикладі термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка, при введенні у клітину або тканину, або неклітинний біологічний матеріал або середовище, буде ефективною для, щонайменше, часткового зниження або інгібування РІЗК дельта.

Сполуки формули І можна вводити у вигляді єдиного активного інгредієнта або у сполученні з, наприклад, як допоміжною речовиною, іншими лікарськими засобами, наприклад, імуносупресорними або імуномодулюючими агентами або іншими протизапальними агентами, наприклад, для лікування або попередження ало- або ксенотрансплантатного гострого або хронічного відторгнення або запальних або аутоїмунних захворювань, або хіміотерапевтичним агентом, наприклад, антипроліферативним агентом для пухлинних клітин. Наприклад, сполуки формули !/ можна застосовувати у комбінації з інгібітором кальциневрину, наприклад, циклоспорином А або ЕК 506; тто інгібітором, наприклад, рапаміцином, 40-0-(2- гідроксиетил)-рапаміцином, ССІ779, АВТ578, АР23573, ТАЕА-93, біолімузом-7 або біолімузом-9; аскоміцином, що має імуносупресивні властивості, наприклад, АВТ-281, АЗМО981 та т.д.; кортикостероїдами; циклофосфамідом; азатіопреном; метотрексатом; лефлуномідом; мізорибіном; мікофеноловою кислотою або сіллю; мікофенолатом мофетилу; 15- дезоксиспергуаліном або імуносупресорним гомологом, аналогом або його похідною; РКС інгібітором, наприклад, як описано у УМО 02/38561 або УМО 03/82859, наприклад, сполукою прикладу 56 або 70, ОАКЗ кіназним інгібітором, наприклад, М-бензил-3,4- дигідроксибензиліденціаноацетамідом а-ціано-(3,4-дигідрокси)-|ІМ-бензилциннамамідом (тирфостин АС 490), продигіозином 25-С (РМИО156804), (4-(42-гідроксифеніл)-аміно-6, 7- диметоксихіназоліном| (МУНІ-Р 131), І4-(3'-бром-4-гідроксилфеніл)-аміно-6,7- диметоксихіназоліном| (МУНІ-Р 154), І4-(3,5'-дибром-4-гідроксилфеніл)аміно-6,7 - диметоксихіназоліном| УМНІ-РУ7, КАХ-211, 3-(ЗН, 48Н8)-4-метил-3-Іметил-(7/Н-пирроло|2,3-

Фпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-ілу-З-оксопропіонітрилом, у вільній формі або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, наприклад, моноцитрату (що також називається СР-690550), або сполукою, як описано в М/О 04/052359 або УМО 05/066156; імуносупресорними моноклональними антитілами, наприклад, моноклональними антитілами до лейкоцитних рецепторів, наприклад, МНС, СО2, СО3, 204, 207, 208, 2025, 2028, 2040, 2045, 2052, СО58, 60 СО80, СО86б, або їх лігандівх іншими імуномодулюючими сполуками, наприклад,

рекомбінантними звязуючими молекулами, що містять, щонайменше, частину позаклітинного домену СТІ А4 або його мутанту, наприклад, щонайменше, позаклітинну частину СТІ А4 або його мутанту, сполучену з не-СТІ А4 білковою послідовністю, наприклад, СТІ А4Ід (наприклад, позначеною АТСС 68629), або її мутантом, наприклад, ГЕА29У; інгібіторами адгезивних молекул, наприклад, І РА-1 антагоністами, ІСАМ-1 або -3 антагоністами, МСАМ-4 антагоністами або М А-4 антагоністами; або антигістаміновими агентами; або протикашлевими засобами, або бронхорозширюючим агентом; або блокаторами ангіотензинових рецепторів; або протиінфекційним агентом.

Коли сполуки формули І вводять у сполученні З іншою імуносупресорноюй/муномодулюючою, протизапальною, хіміотерапевтичною або протиінфекційною терапією, дози введеної разом імуносупресорної/муномодулюючої, протизапальної, хіміотерапевтичної або протиінфекційної сполуки будуть, звичайно, змінюватися в залежності від типу застосовуваного разом лікарського засобу, наприклад, чи є він стероїдним інгібітором або інгібітором кальциневрину, від конкретного застосовуваного лікарського засобу, від захворювання, що піддається лікуванню, і так далі.

Сполуку формули (І) можна також з користю застосовувати у комбінації з кожним іншим або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, особливо іншими антипроліферативними агентами. Дані антипроліферативні агенти включають, але не обмежуються ними, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази І; інгібітори топоізомерази ІІ; активні агенти відносно мікротрубочок; алкілуючі агенти; інгібітори гістондеацетилази; сполуки, які викликають клітинну диференціацію; інгібітори циклооксигенази; ММР інгібітори; ттом інгібітори; протипухлинні антиметаболіти; платинові сполуки; сполуки, націлені/знижуючі білкову або ліпідну кіназну активність, та додаткові антиангіогенні сполуки; сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність білкової або ліпідної фосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічного відгуку; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори Ка онкогенних ізоформ; інгібітори теломерази; інгібітори протеосом; агенти, застосовувані для лікування гематологічних злоякісних пухлин; сполуки, які направлені, знижують або інгібують активність ЕК-3; Нзрооб інгібітори; темозоломід (ТЕМОБАЇ У); та лейковорин.

Термін "інгібітор ароматази", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполуки, яка інгібує синтез естрогену, тобто перетворення субстратів, андростенедіону та тестостерону в естрон та естрадіол, відповідно. Термін включає, але не обмежується ними, стероїди, особливо атаместан, екземестан та форместан; та, зокрема, нестероїди, особливо аміноглютетимід, роглетимід, піридоглютемід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою АКОМАФЗІМ. Форместан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ГЕМТАКОМ. Фадрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою АРЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою

АКІМІОЕХ. Летрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою РЕЕМАКА або РЕМАК. Аміноглютетимід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ОКІМЕТЕМ. Комбінація у відповідності з даним винаходом, що містить хіміотерапевтичний агент, який представляє собою інгібітор ароматази, є, зокрема, придатною для лікування пухлин, позитивних у відношенні рецепторів гормонів, наприклад, пухлин молочної залози.

Термін "антиестроген", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполуки, яка перешкоджає дії естрогенів на рівні естрогенових рецепторів. Термін включає, але не обмежується ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та гідрохлорид ралоксифену.

Тамоксифен можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою МОЇ МАОЕХ. Гідрохлорид ралоксифену можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ЕМІЗТА. Фулвестрант можна формулювати, як описано у патенті США Мо 4659516, або його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ЕАБІООЕХ. Комбінація у відповідності 3 даним винаходом, що містить хіміотерапевтичний агент, який є антиестрогеном, є, зокрема, придатною для лікування пухлин, позитивних у відношенні естрогенового рецептору, наприклад, пухлин молочної залози.

Термін "антиандроген", як застосовують у даному винаході, відноситься до будь-якої речовини, яка здатна інгібувати біологічні ефекти андрогенових гормонів та включає, але не обмежується ним, бікалутамід (САБООЕХ), який можна формулювати, наприклад, як описано у 60 патенті США Мо 4636505.

Термін "агоніст гонадореліну", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, абарелікс, гозерелін та ацетат гозереліну. Гозерелін описують у патенті

США Мо 4100274 та його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою 2ОГАРЕХ. Абарелікс можна формулювати, наприклад, як описано у патенті США Мо 5843901.

Термін "інгібітор топоізомерази І", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9- нітрокамптотецин та макромолекулярний камптотециновий кон'югат РМО-166148 (сполука А1 в

УМО 99/17804). ІГринотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою САМРТОБАК. Топотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою НУСАМТІМ.

Термін "інгібітор топоїзомерази ІІ", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин, включаючи ліпосомальну рецептуру, наприклад, САБЕЇМУХ, даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, неморубіцин; антрахінони, мітоксантрон та лозоксантрон; та подофілотоксини, етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою

ЕТОРОРНОЗ. Теніпозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ММ 26-ВКІ5ТОЇ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою АОКІВІАЗТІМ або АОКІАМУСІМ. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою

ЕАКЕМОКИиВІСІМ. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою 2АМЕБОЗ5. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою МОМАМТВОМ.

Термін "активний агент відносно мікротрубочок" відноситься до агентів, що стабілізують або дестабілізують мікротрубочки, та інгібіторів полімеризації мікротрубочок, включаючи, але не обмежуючись ними, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел; алкалоїд барвінку, наприклад, вінбластин, особливо вінбластинсульфат; вінкристин, особливо вінкристинсульфат, та вінорелбін; дискодермоліди; колхіцин; та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або

О або їх похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, ТАХОЇ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ТАХОТЕНЕ. Вінбластинсульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою МІМВГАБЗТІМ К.Р.

Вінкристинсульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою ЕАКМІЗТІМ. Дискодермолід можна отримати, наприклад, як описано у патенті

США Мо 5010099. Також включеними є епотилонові похідні, які описують у УМО 98/10121, патенті

США Мо 6194181, МО 98/25929, УМО 98/08849, УМО 99/43653, МО 98/22461 та МО 00/31247.

Особливо кращими є епотилон А та/або В.

Термін "алкілуючий агент" як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовину (ВСМО або гліадель). Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою СУС О5ТІМ. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою НОГОХАМ.

Термін "інгібітори гістонової деацетилази" або "НОАС інгібітори" відноситься до сполук, які інгібують гістонову деацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Термін включає сполуки, описані у МО 02/22577, особливо М-гідрокси-3-(4-((2-гідроксиетил)(2-(1Н-індол-3- іл)етил|іаміно|метил|феніл|-2Е-2-пропенамід, М-гідрокси-3-І(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-3- іл)етил|іаміно|метилІфеніл|-2Е-2-пропенамід та їх фармацевтично прийнятні солі. Він додатково, зокрема, включає субероїланілідгідроксамову кислоту (ЗАНА).

Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується ними, 5-фторурацил або 5-ЕМ; капецитабін; гемцитабін; ДНК деметилюючі агенти, такі як 5-азацитидин та децитабін; метотрексат та едатрексат; та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед. Капецитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою

ХЕГОБА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він продається, наприклад, під торговою маркою СЕМ2АК. Також включеним є моноклональне антитіло, трастузумаб, яке можна вводити, наприклад, у формі, у якій воно продається, наприклад, під торговою маркою

НЕВСЕРТІМ.

Термін "платинова сполука", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, карбоплатину, цис-платину, цисплатину та оксаліплатину. Карбоплатину можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою

САКВОРІ АТ. Оксаліплатину можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою ЕГОХАТІМ.

Термін "сполуки, націлені на знижуючі білкову або ліпідну кіназну активність; або білкову або ліпідну фосфатазну активність; або додаткові антиангіогенні сполуки", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, інгібітори білкових тирозинкіназ та/або серінових та/або треонінових кіназ або інгібітори ліпідних кіназ, наприклад, а) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність рецепторів фактору росту тромбоцитів (РОСЕК), такі як сполуки, які націлені на, знижують або інгібують активність

РОСЕК, особливо сполуки, які інгібують РОСЕ рецептор, наприклад, М-феніл-2- піримідинамінова похідна, наприклад, іматиніб, 5З0О101, 506668 та СЕВ-111;

Б) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність рецепторів фактору росту фібробластів (ЕСЕК); с) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність рецептору І інсуліноподібного фактору росту (ІСЕ-ІК), такі як сполуки, які направлені, знижують або інгібують активність ІСЕ-

ІМ, особливо сполуки, які інгібують ІЗЕ-ІК рецептор, такі як ті сполуки, які описані в. УМО 02/092599; а) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність сімейства ТІК рецепторних тирозинкіназ; е) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність сімейства Ах! рецепторних тирозинкіназ;

Її) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність с-Меї рецептору; 9) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність КИ/5СЕК рецепторної тирозинкінази;

Р) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність С-Кїї рецепторних тирозинкіназ - (частина РОСЕК сімейства), такі як сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність сімейства с-Кі рецепторних тирозинкіназ, особливо сполуки, які інгібують с-Кії рецептор, наприклад, іматиніб; її сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність членів с-АБріІ сімейства та їх продуктів злиття генів, наприклад, ВСК-АБІ кіназ, такі як сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність членів с-АБІ сімейства та їх продуктів злиття генів, наприклад, М-феніл- 2-піримідинамінова похідна, наприклад, іматиніб, РО180970, АсС957, МЗС 680410 або РО173955 від РагкеОамів;

Ї) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність членів сімейства протеїнкіназ С (РКС) та Каї сімейства серін/треонінових кіназ, членів МЕК, КС, ЗАК, БАК, РОК та Каз/МмАРК сімейства, або РІ(3) кіназного сімейства, або кіназного сімейства, спорідненого з РІ(3)-кіназами, та/або членів циклінзалежного кіназного сімейства (СОК) та представляють собою, зокрема, те стауроспоринові похідні, які описані у патенті США Мо 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади додаткових сполук включають, наприклад, ШСМ-01; сафінгол; ВАМ 43-9006; бріостатин 1; перифозин; ілмофозин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ібі5 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як ті, що описані у УМО 00/09495; ЕТІ; РО184352; або ОАМб697 (РІЗК інгібітор);

К) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність інгібіторів білкової тирозинкінази, такі як сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність інгібіторів білкової тирозинкінази, включають іматинібмезилат (СІ ЕЕМЕС) або тирфостин. Тирфостин є переважно низькомолекулярною (Мг«1500) сполукою або її фармацевтично прийнятної сіллю, особливо сполукою, вибраною з бензиліденмалонітрильного класу або 5-арилбензолмалонітрильного або бісубстратного хінолінового класу сполук, більш конкретно будь-якою сполукою, вибраною з групи, що складається з тирфостину А23/КО-50810, АС 99, тирфостину АС 213, тирфостину АС 1748, тирфостину АС 490, тирфостину В44, (ї) енантіомеру тирфостину В44, тирфостину АС 555, АС 494, тирфостину АС 556, АСУ57 та адафостину, адамантилового ефіру (4-(2,5- дигідроксифеніл)метиліаміно)бензойної кислоти, М5С 680410, адафостину; та

Ї) сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність сімейства факторів росту епідермісу рецепторних тирозинкіназ (ЕСЕК, ЕгбЬВ2, ЕгрВ3, ЕгОВ4 у вигляді гомо- або гетеродимерів), такі як сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність сімейства рецепторів епідермального фактору росту, зокрема, сполуки, білки або антитіла, які інгібують члени сімейства ЕСЕ рецепторних тирозинкіназ, наприклад, ЕСЕ рецептор, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ та

ЕгрВ4, або які зв'язуються з ЕСЕ або ЕСЕ спорідненими лігандами, та є, зокрема, тими сполуками, білками або моноклональними антитілами, загалом та конкретно описаними у УХО 97/02266, наприклад, сполуками прикладу 39, або у ЕР 0564409; УМО 99/03854; ЕР 0520722; ЕР 60 0566226; ЕР 0787722; ЕР 0837063; 0.5. патент Мо 5747498; МО 98/10767; УМО 97/30034; УМО

Зб

97/(49688; МО 97/38983 та, особливо, ММО 96/30347, наприклад, сполукою, відомою як СР 358774; УМО 96/33980, наприклад, сполукою 20 1839; та УМО 95/03283, наприклад, сполукою 2М105180, наприклад, трастузумабом (НЕКСЕРТІМ), цетуксимабом, іресса, тарцева, О51-774,

СІ-1033, ЕКВ-569, СМУ-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Еб.2, Еб.4, Е2.11, Еб.З або Е7.6,3; та 7Н-піроло- (2,3-4ЧІпіримідиновими похідними, які описані у УМО 03/013541.

Додаткові антиангіогенні сполуки включають сполуки, що мають інший механізм своєї активності, наприклад, неспоріднений з інгібуванням білкових та ліпідних кіназ, наприклад, талідомід (ТНАГОМІВ) та ТМР-470.

Сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність білкової або ліпідної фосфатази, представляють собою, наприклад, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А, РТЕМ або СОС25, наприклад, окадаїкову кислоту або її похідну.

Сполуки, які викликають процеси клітинної диференціації, представляють собою, наприклад, ретиноєву кислоту, а-, у- або б-токоферол або а-, у- або б-токотриєнол.

Термін інгібітор циклооксигенази, як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, наприклад, Сох-2 інгібітори, 5-алкіллзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (СЕГЕВКЕХ), рофекоксиб (МІОХХ), еторикоксиб, валдекоксиб або 5-алкіл-2-ариламінофенілоцтову кислоту, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6'- фтораніліно)фенілоцтову кислоту або луміракоксиб.

Термін "бісфосфонати", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, ризедронову та золедронову кислоту. "Етридонову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою ОСІОКОМЕГ. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою ВОМЕРО5. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою ЗКЕГІЮ. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою АКЕОІАТМ, "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою РОЗАМАХ. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою ВОМОКАМАТ. "Ризедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою

АСТОМЕЇГ. "Золедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою маркою гОМЕТА.

Термін "тт інгібітори" відноситься до сполук, які інгібують мішень рапаміцину у клітинах ссавців (ТТОРЕ) та які мають антипроліферативну активність, таких як сіролімуз (Гаратипе"), еверолімуз (Сегіїсап М), ССІ-779 та АВТ578.

Термін "інгібітор гепаранази", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполук, які націлені на, знижують або інгібують руйнування гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується ним, РІ-88.

Термін "модифікатор біологічної відповіді", як застосовують у даному винаході, відноситься до лімфокіну або інтерферонів, наприклад, інтерферону у.

Термін "інгібітор Каб онкогенних ізоформ", наприклад, Н-НКа5, К-Ка5 або М-Кав, як застосовують у даному винаході, відноситься до сполук, які направлені на, знижують або інгібують онкогенну активність Ка, наприклад, "інгібітору фарнезилтрансферази", наприклад, І - 744832, ОК8О557 або К115777 (7агпезіга).

Термін "інгібітор теломерази", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполук, які направлені на, знижують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність теломерази, представляють собою, зокрема, сполуки, які інгібують теломеразний рецептор, наприклад, теломестатин.

Термін "інгібітор метіонінамінопептидази", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполук, які направлені на, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази.

Сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність метіоніинамінопептидази, представляють собою, наприклад, бенгамід або його похідну.

Термін "інгібітор протеасоми", як застосовують у даному винаході, відноситься до сполук, які направлені на, знижують або інгібують активність протеасоми. Сполуки, які направлені на, знижують або інгібують активність протеасоми, включають, наприклад, Р5З-341 та МІ-М 341.

Термін "інгібітор матриксної металопротеїнази" або "ММР інгібітор", як застосовують у даному винаході включає, але не обмежується ними, колагенпептидоміметичні та непептидоміметичні інгібітори, тетрациклінові похідні, наприклад, гідроксаматний пептидоміметичний інгібітор батимастат та його перорально біодоступний аналог маримастат

(88-2516), приномастат (АС3340), метастат (МЗС 683551) ВМ5-279251, ВАМ 12-9566, ТАА211,

ММІ270ОВ або ААШеОб.

Термін "агенти, застосовувані у лікуванні гематологічних злоякісних пухлин", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, ЕМб5-подібні тирозинкіназні інгібітори, наприклад, сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі активність

ЕМ5-подібних тирозинкіназних рецепторів (Е-ЗЕ); інтерферон, 1-6-ЮО-арабінофуранозилцитозин (ага-с) та бісульфан; та АГК інгібітори, наприклад, сполуки, які націлені на, знижують або інгібують кіназу анапластичної лімфоми.

Сполуки, які націлені на, знижують або інгібують активність ЕМ5-подібних тирозинкіназних рецепторів (Р-ЗЕ), представляють собою, зокрема, сполуки, білки або антитіла, які інгібують членів ЕйК-ЗК рецепторного кіназного сімейства, наприклад, РКС412, мідостаурин, стауроспоринова похідна, 5011248 та МІ М518.

Термін "Н5РЗО інгібітори", як застосовують у даному винаході, включає, але не обмежується ними, сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі природну АТФазну активність НЗРОО; руйнуючі, націлені на, знижуючі або інгібуючі НЗРОО клієнт-білки убіквітин-протеасомним шляхом. Сполуки, націлені на, знижуючі або інгібуючі природну АТФазну активність НОРОО, представляють собою, зокрема, сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТФазну активність

НЗРОО, наприклад, 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААсС), гелданаміцинова похідна, інші споріднені гелданаміцину сполуки, радицикол та НОАС інгібітори.

Термін "антипроліферативні антитіла", як застосовують у даному винаході, включають, але не обмежуються ними, трастузумаб (Негсерііїп"М), трастузумаб-ОМ1, ерлотиніб (Тагсема"М), бевацизумаб (Амабвіїп"М), ритуксимаб (ЕйихапУ), РКОб4553 (анти-СО40) та 2С4 антитіло. Під антитілами розуміють, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, утворені, щонайменше, з двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, за умови, що вони мають потрібну біологічну активність.

Для лікування гострої мієлоцитарної лейкемії (АМІ), сполуки формули (І) можна застосовувати у комбінації зі стандартними терапіями лейкемії, особливо у комбінації з терапіями, застосовуваними для лікування АМІ.. Зокрема, сполуки формули (І) можна вводити у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими засобами, придатними для лікування АМІГ., такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ага-С, МР-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатина та РКС412.

Структуру активних агентів, що визначається кодовим Мо, генетичну або торгову назву можна отримати з сучасного видання стандартного довідника "пе МегскК Іпаех" або з баз даних, наприклад, Раїепіз Іпіегпайопаї, наприклад, ІМ5 Уопа Рибіїсайопв.

Приведені вище сполуки, які можна застосовувати у комбінації з сполукою формули (1), можна отримати та вводити, як описано у даній галузі техніки, як у документах, приведених вище.

Сполуку формули (І) можна також з користю застосовувати у комбінації з відомими терапевтичними способами, наприклад, введенням гормонів або, особливо, опроміненням.

Сполука формули (І) можна, зокрема, застосовувати як радіосенсибілізатор, особливо для лікування пухлин, які мають низьку чутливість до радіотерапії.

Під "комбінацією" розуміють або фіксовану комбінацію у одній одиниці дозування, або набір частин для комбінованого введення, де сполуку формули (І) та партнер комбінації можна вводити незалежно одночасно або окремо у межах інтервалів часу, які зокрема дозволяють, щоб партнери комбінації проявляли кооперативний, наприклад, синергетичний ефект, або будь- яку їх комбінацію. Мається на увазі, що терміни "сумісне введення" або "комбіноване введення" або подібні, як застосовують у даному винаході, включають введення вибраного партнера комбінації одному потребуючому лікування суб'єкту (наприклад, пацієнту), та мається на увазі, що вони включають режими лікування, у яких агенти необов'язково вводять однаковим шляхом введення або одночасно. Термін "фармацевтична композиція", як застосовують у даному винаході, означає продукт, який є результатом змішування або комбінування більше, ніж одного активного інгредієнту та включає і фіксовані і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів.

Термін "фіксована комбінація" означає те, що активні інгредієнти, наприклад, сполука формули та партнер комбінації, обидва вводяться одночасно у вигляді однієї форми або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає те, щ активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (І) та партнер комбінації, обидва вводяться пацієнту у вигляді окремих форм одночасно, паралельно або послідовно без конкретного обмеження часу, де дане введення забезпечує терапевтично ефективними концентраціями двох сполук в тілі пацієнта. Останнє також застосовують для коктейль-терапії, наприклад, введення трьох або більше активних інгредієнтів. 60 Опис експериментів:

Оскільки одержання вихідних сполук конкретно не описують, сполуки є відомими або їх можна отримати аналогічно до способів, відомих у даній галузі техніки або як описано у даному винаході нижче.

Наступні приклади ілюструють даний винахід без якого-небудь обмеження.

Скорочення:

АсОнН оцтова кислота

Водн. водний

Аг арил

ВОС трет-бутилкарбонат

ВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситріс(ідиметиламіно)-фосфонію уш.с уширений синглет

СОсСіз хлорформ-й

СІ 1,1-карбонілдіімідазол

СНесСі2 дихлорметан

СНІСМ ацетонітрил

С52бО»з карбонат цезію д дуплет дд дуплет дуплетів

ПІРЕА М-етилдіїзопропіламін

ОМЕ 1,4-диметоксиетан

ОМЕ М, М-диметилформамід

ОВи 1,8-діаза-7-біцикло/5,4,Фундецен

ДМСО диметилсульфоксид дт дуплет триплетів

ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлорид екв. еквівалент

ЕКОАс етилацетат

ЕСС колонкова флеш-хроматографія год. годинаси)

НВТИ гексафторфосфат (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уронію

НСІ хлористоводнева кислота

НОВТ бензтриазол-1-ол

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

НТ висока пропускна здатність

НгО вода

Нуйо Нуйо Зирег Се! середовище

Івоїше? 50Х-2 макропористий полістирол з сульфогрупами

К кельвін

К»бОз карбонат калію

І С рідинна хроматографія

М молярний

Меснм ацетонітрил

Мео0 метанол-а4

Меон метанол 2-Ме-ТНЕ 2-метилтетрагідрофуран

Ма5о»х сульфат магнію

МГц мегагерц

М5 мас-спектроскопія м мультиплет мбар мілібар мл мілілітр мм міліметр

ММ мілімолярний хвил. хвилина(и) тм мікрохвильовий маон гідроксид натрію

Ма»5О» сульфат натрію

МанНсозгідрокарбонат натрію

МаОтретВи трет-бутоксид натрію 60 МЕЇїз триетиламін

МН:»з аміак

МНАОН концентрований розчин аміаку у воді, що має відносну густину 0,88

ММР М-метилпіролідинон

ЯМР ядерний магнітний резонанс

ОВО оптимальна щільність упакування

РаЯ(ОАсС)»: ацетат паладію

РА(ОН) С гідроксид паладію на вугіллі

Раг(ава)з тріс(дибензиліденацетон)дипаладій

Раг(ава)з.СНез комплекс тріс(дибензиліденацетон)дипаладію з хлороформом

РІ-НСО»з МР макропористий полістирол з гідрокарбонатними групами

РІ-5ОЗН МР макропористий полістирол з сульфогрупами кт (КТ) кімнатна температура

Кі час утримання с синглет

ЗОСХ-2 макропористий полістирол з сульфогрупами т триплет

ТВМЕ трет-бутилметиловий ефір третВисОКкК трет-бутоксид калію трет-ВиОМа трет-бутоксид натрію

ТЕА трифтороцтова кислота

ТНЕ тетрагідрофуран

ОРГІС ультраефективна рідинна хроматографія

Х-Рпо5 дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфін

Застосовуваним мікрохвильовим обладнанням є Віоїаде Іпйіаг?

Всі сполуки називають, застосовуючи АшоМот.

Застосовувані Ї СМ5 способи:

ЇС спосіб 1 (БІ 3): час утримання (БО одержували на Адієпі ВЕРХ системі з

АзсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (Зиреїсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 95 мурашина кислотан3,75 мМ ацетат амонію/СНзСМ--0,04 956 мурашина кислота) 90/10-5/95 впродовж 3,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ЇС спосіб 2 (КІ 23: Час утримання (Б) одержували на Адієпі ВЕРХ системі з

АзсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 95 мурашина кислотан3,75 мМ ацетат амонію/СНзСМ--0,04 956 мурашина кислота) 95/5-5/95 впродовж 3,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ЇС спосіб З (БІ 9): Час утримання (БО одержували на Адіепі ВЕРХ системі з АвсепіїзбЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 95 мурашина кислотає3,75 мМ ацетат амоніюлдСНзСМ--0,04 956 мурашина кислота) 99/1 впродовж 0,5 хвилини та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику, потім 99/1-5/95 впродовж 1,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилин з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм -

М5.

ЇС спосіб 4 (БК): Час утримання (КО одержували на Адієпі ВЕРХ системі з

АзсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 95 мурашина кислотан3,75 мМ ацетат амонію/(СНзСМ--0,04 956 мурашина кислота) 90/10-5/95 впродовж 1,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ЇС спосіб 5 (БІ 53): Час утримання (БО одержували на Адіепі ВЕРХ системі з

АзсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 956 ТЕАДСНзіСМ--0,04 95 ТЕА) 95/5-5/95 впродовж 3,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ЇС спосіб 6 (КІ 9): Час утримання (Б) одержували на Адієпі ВЕРХ системі з

АвсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (ЗиреїЇсо), застосовуючи градієнт (НгО-ТЕАМмСНзІСМ--0,04 96 ТЕА) 99/1 впродовж 0,5 хвилини та 1,2 мл/хвил. як потоку 60 розчиннику, потім 99/1-5/95 впродовж 1,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім

5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ЇС спосіб 7 (БК7): Час утримання (КОЮ одержували на Умаїег5 Адієпі ВЕРХ системі з

АзсепіїзФЕхргез5 колонкою С18 30х2,1 мм, 2,7 мкм (Зиреїсо), застосовуючи градієнт (НгО--0,05 95. ТЕАМСНзіСМ--0,04 96 ТЕА) 90/10-5/95 впродовж 1,7 хвилин та 1,2 мл/хвил. як потоку розчиннику та потім 5/95 впродовж 0,7 хвилини з 1,4 мл/хвил. як потоку розчиннику та 40 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

ІС спосіб 8 (БІ 83): Час утримання (Б) одержували на Умаїег5 ВЕРХ аїйапсе-НТ системі з

ХТета колонкою М5 С18, 50х4,6 мм, 5 мкм, обернено-фазова, застосовуючи градієнт (На2б-О1 95 ТЕАУ(СНІСМ--О0,1 95 ТЕА) 95/5-0/100 впродовж 8,0 хвилин та 2,0 мл/хвил. як потоку розчиннику та 45 "С для температури сушильної шафи. Спосіб детекції УФ 220-400 нм - М5.

Спосіб очищення:

Препаративна обернено-фазова сіїзоп ВЕРХ

Спосіб А: колонка 5ипРіге ргер С18 ОВО 5 мкм, 30х100 мм від УУАТЕК5, з НгО--0,1 95 ТРА та ацетонітриля0,1 95 ТРА як рухомою фазою. Спосіб детекції УФ 220-400 нм

Спосіб В: колонка Айапіїх ргер ТЗ ОВО 5 мкм, 30х150 мм від УМАТЕК5, з НгО--0,1 95 ТРА та ацетонітриля-0,1 95 ТРА як рухомою фазою. Спосіб детекції УФ 220-400 нм

Спосіб С: колонка ХТеіта ЕРІ1І8 ОВО 5 мкм, 19х50 мм від УМАТЕК5, з Нг2гО--0,1 95 ТРА та ацетонітриля-0,1 95 ТРА як рухомою фазою. Спосіб детекції УФ 220-400 нм

Рентгенівська дифракція на порошку

Вимірювальні прилади:

Спосіб Х1

Спосіб Х2

Одержання проміжних сполук

О.М а

А,

Е

Проміжна сполука 1: 5-бром-2-метокси-3-трифторметилпіридин

До 2-метокси-3-(трифторметил)піридину (20,0 г, 113,0 ммоль) та 1,3-дибром-5,5- диметилімідазоліден-2,4-діону (43,6 г, 152,0 ммоль) додавали ТЕА (80 мл), та отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин у атмосфері аргону. ТЕА видаляли у вакуумі (50 мбар, 45"С), та залишок суспендували у трет- бутилметиловому ефірі (200 мл). Отриману у результаті безбарвну тверду речовину видаляли фільтрацією та промивали трет-бутилметиловим ефіром (50 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі та суспендували у ЕІЮАс (50 мл). Нерозчинну безбарвну тверду речовину видаляли фільтрацією та промивали ЕТОАс (50 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі, розводили сумішшю гептан/трет-бутилметиловий ефір (5/1, 20 мл), та нерозчинну безбарвну тверду речовину видаляли фільтрацією. Фільтрат очищали колонковою хроматографією на силікагелі з гептан/ЕїОАс, 100/0-90/10. Неочищений продукт фільтрували через шар Мансоз (20 г), та фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло золотого кольору (27,9 г). Масло розчиняли у гептані (20 мл) та очищали фільтруванням через шар силікагелю (80 г), елююючи гептаном,

отримуючи 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)піридин у вигляді безбарвного масла (22,5 г, 74 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, 298К): б ч/млн 4,03 (с, ЗН) 7,95 (д, 1Н) 8,4 (д, 1Н). у.

М що,

Проміжна сполука 2: 1-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)у-пропан-1-он (5)-піролідин-3-ол (10,0 г, 81,0 ммоль), триетиламін (23,6 мл, 170,0 ммоль) та СНосСі» (150 мл) змішували у грушоподібній колбі, отримуючи суспензію бежевого кольору. Суміш охолоджували до -10 "С та додавали по краплям впродовж 15 хвилин пропіонілхлорид (7,06 мл, 81,0 ммоль), підтримуючи температуру між -10 та 0"С. Отриману у результаті суспензію бежевого кольору перемішували впродовж 2 годин при 0 "С. Додавали Меон (9,8 мл) та суміш нагрівали до кімнатної температури, потім перемішували впродовж 1 години, отримуючи розчин коричневого кольору. Суміш упарювали у вакуумі, отримуючи залишок бежевого кольору, який перемішували у діетиловому ефірі (200 мл) та фільтрували. Фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи 1-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)упропан-1-он у вигляді масла жовтого кольору (11,23 г, 95 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К): б ч/млн 0,92-1,02 (м, ЗН) 1,67-1,97 (м, 2Н) 2,13- 15. 2,28 (м, 2Н) 3,18-3,52 (м, 4Н) 4,17-4,32 (м, 1Н) 4,85-4,97 (м, 1), ГОМ 5: |МаАНІн--144,0. ) (6)

М що,

Проміжна сполука 3: ((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Гідрохлорид (5)-піролідин-3-олу (3,69 г, 29,9 ммоль) та триетиламін (6,65 г, 9,16 мл, 65,7 ммоль) поміщали у СНоСі» (15 мл). Суспензію охолоджували до «3 "С. До даної суміші повільно додавали розчин тетрагідропіран-4-карбонілхлориду (4,67 г, 29,9 ммоль) у СНоСі» (15 мл). Потім отриману у результаті реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 годин при 3-10 С. Потім реакційну суміш концентрували, отримуючи порошок. До даного порошку додавали ЕІЮАс (100 мл). Тверді речовини фільтрували та промивали ЕАс. Потім вилучений фільтрат концентрували, отримуючи ((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон у вигляді порошку бежевого кольору. (6,77 г, 98 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-ая, 298К): б ч/млн 1,59-2,15 (м, 6Н) 2,69-2,86 (м, 1Н) 3,43-3,75 (м, 6Н) 3,94-4,00 (м, 2Н) 4,37-4,48 (м, 1Н). І СМ5:

ІМАНІ-199,9, КО -0,86 хвилин. в)

Н

Се о ід в)

Проміжна сполука 4: трет-бутиловий ефір ((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3- іл)карбамінової кислоти

До енергійно перемішуваного розчину тетрагідро-2Н-піран-4-карбонілхлориду (0,455 г, 3,06 ммоль) у СНесСіг (10 мл) додавали одночасно порціями насич. МанНсСоз (водн.) (10 мл) та розчин трет-бутилового ефіру (5)-піролідин-З-іл|Ікарбамінової кислоти (570 мг, 3,06 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз, концентрували у вакуумі та очищали флеш-хроматографією на силікагелі з

СНегСІг/Меон, отримуючи трет-бутиловий ефір |(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3- іл|карбамінової кислоти у вигляді безбарвної смоли (0,623 г, 68 95 вихід) Г/СМ: (МАНІ-299,6,

ВКО-0,73 хвилин.

Ф)

Су о)

Проміжна сполука 5: (5)-3-амінопіролідин-1-іл-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

До трет-бутилового ефіру (5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілікарбамінової кислоти (проміжна сполука 4) (0,623 г, 2,09 ммоль) у СНесСі» (2,0 мл) додавали ТРЕА (2,0 мл), та отриману у результаті суміш залишали при кімнатній температурі впродовж 8 годин. Упарювали у вакуумі та елюювали через ізоїшще? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи |(5)-3-амінопіролідин-1-іл- (тетрагідропіран-4-ілуметанон у вигляді безбарвної твердої речовини (0,34 г, 82 95 вихід) | СМ:

ІМАНІ-199,0, ВІ 9-0,1 хвил. 7

М

(в) г

У

З

М о.

Проміжна сполука 6: йодид 3-(4-ацетилпіперазин-1-карбоніл)-1-метил-ЗН-імідазол-З-ію 1-«(Піперазин-1-іл/у'етанон (143 мг, 1,12 ммоль) та СОЇ (199 мг, 1,23 ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником у ТНЕ (10 мл) у атмосфері аргону впродовж ночі. Охолоджували до кімнатної температури, розводили СНоСі» (20 мл) та водою (5 мл), та органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі. Розчиняли у ацетонітрилі (5 мл) у скляній пробірці та додавали метилйиодид (0,279 мл, 4,46 ммоль). Пробірку закривали кришкою та витримували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Розчинник упарювали у вакуумі, та залишок розтирали з гептан/Е(Ас, 10/11 (10 мл), отримуючи йодид 3-(4- ацетилпіперазин-1-карбоніл)-1-метил-ЗН-імідазол-3-ію у вигляді безбарвної смоли (400 мг), яку застосовували без додаткового очищення.

(о;

У.

М що, 2

М

Проміжна сполука 7: трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти

РА(ОН) С (1,2 г, 1,71 ммоль) продували аргоном, додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(6- бензил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (10,95 г, 26,7 ммоль), розчинений у метанолі (25 мл), з наступним додаванням форміату амонію (1,68 г, 26,7 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту та концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (СНеСі», потім ТВМЕ, потім ТВМЕ/Меон 100/0-90/10, потім ТВМЕ/Меон/МНаОнН 85/15/5) забезпечувало одержання трет-бутилового ефіру /(5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (7,39 г, 87 95 вихід) у вигляді липкого масла жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а», 298К) б ч/млн 1,46-1,46 (м, 9Н) 2,10-2,30 (м, 2Н) 2,78-2,83 (м, 2Н) 3,11-3,14 (м, 2Н) 3,41-3,60 (м,

ЗН) 3,65-3,72 (м, 1Н) 3,78 (с, 2Н) 5,68 (м, 1Н) 8,52 (с, 13). І. СМ5: ІМАНІ-321,2, В2-0,87 хвилин.

Альтернативне одержання проміжної сполуки 7:

РА(ОН) С (1,54 г, 2,2 ммоль) продували азотом, додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(6- бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо/4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (8,5 г, 20,67 ммоль), розчинений у метанолі (50 мл), з наступним додаванням форміату триетиламонію (7,9 г, 53,7 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту, та фільтрат розподіляли між 2-Ме-ТНЕ (50 мл) та водою (20 мл). Верхній органічний шар збирали, та нижню водну фазу повторно екстрагували 2-Ме-ТНЕ (10 мл). Всі органічні шари об'єднували та концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (6,2 г, 94 95 вихід) у вигляді смоли жовтого кольору. і)

У

М

ЩО, со

А

М трет-Бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-гідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (0,94 г, 5,01 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали у атмосфері аргону Ман (0,23 г, 5,78 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 25 хвил., потім додавали б-бензил-4-хлор- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин (1 г, 3,85 ммоль), та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Суміш гасили НгО, екстрагували СНеСі». Органічний шар фільтрували та упарювали досуха. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі

(гептан/«етилацетат, 1/1) забезпечувало одержання трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-бензил- 5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (1,35 г, 85 95 вихід) у вигляді смоли жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,39 (с, 9Н) 2,00-2,20 (м, 2Н) 2,35-2,81 (м, 4Н) 3,36-3,63 (м, 6Н) 3,70 (уш.с, 2Н) 5,50-5,59 (м, 1Н) 7,25-7,37 (м, 5Н) 8,56 (с, 1Н). І СМ: (М-А-НІ--411,6, ВК7-1,00 хвил.

Альтернативне одержання трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-гідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (6,21 г, 33,16 ммоль) та 6-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідину (9 г, 34,65 ммоль) у 2-

Ме-ТНЕ (100 мл) додавали у атмосфері азоту трет-ВИОК (8,17 г, 72,95 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 25 хвил. Суміш гасили НгО. Органічний шар промивали сольовим розчином. Отриманий у результаті органічний розчин концентрували у вакуумі отримуючи трет-бутиловий ефір /(5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (12,6 г, 89 95 вихід) у вигляді смоли жовтого кольору. н

М й | ЩО,

М ран р.

Проміжна сполука 8: 6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин 5-Бром-2,4-диметоксипіримідин (89 мг, 0,41 ммоль), Х-Рпо5 (46 мг, 0,09 ммоль), біс(дибензиліденацетон)паладій(0) (29 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезію (203 мг, 0,62 ммоль) змішували та продували 10 хвилин аргоном. До даної суміші додавали трет-бутиловий ефір (5)- 3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (100 мг, 0,31 ммоль) у діоксані (4 мл), пробірку закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при 120 С впродовж 4,5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розводили Е(ОАс (20 мл) та промивали насич. Мансоз (водн.) (10 мл), сольовим розчином (10 мл), сушили (Маг50О54) та концентрували у вакуумі. Розчиняли у діоксані (4 мл) та додавали у скляну пробірку, що містить 5-бром-2,4- диметоксипіримідин (89 МГ, 0,41 ММОль), Х-РпПо5 (46 МГ, 0,09 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (29 мг, 0,03 ммоль), карбонат цезію (203 мг, 0,62 ммоль).

Пробірку закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при 120 "С впродовж 4,5 годин.

Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розводили ЕІЮАсС (20 мл) та промивали насич. МансСОз(водн.) (10 мл), потім сольовим розчином (10 мл), сушили (Маг2505) та концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(6- (2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1- карбонової кислоти, яку застосовували без додаткового очищення. трет-Бутиловий ефір (5)-3-(6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти розчиняли у СНесСі» (2,0 мл) та додавали

ТЕА (1 мл). Отриману у результаті суміш перемішували впродовж 30 хвил. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищення препаративною обернено- фазовою сіїзоп ВЕРХ та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій РІ-НСОЗ картриджем та ліофілізація давали 6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-4-((5)-піролідин-З3-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/4,3-4|Іпіримідин у вигляді порошку жовтого кольору (11 мг, 10 95 вихід за 2 стадії). І СМ: (МаАНІ--359,1, ЕК2-0,79 хвилин.

н

М во КО, не Зк. со 2

М

Проміжна сполука 9: 2-аміно-5-І4-((5)-піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридоїЇ4,3- а|піримідин-6-іл|нікотинонітрил трет-Бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1- карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (84 мг, 0,263 ммоль), 2-(І5-бром-3-(ціано)-2-піридиніл|- и1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти (115 мг, 0,289 ммоль), Х-Рпо5 (376 мг, 0,079 ммоль), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (24 мг, 0,026 ммоль), карбонат цезію (171 мг, 0,526 ммоль) змішували у скляній пробірці та продували 10 хвилин аргоном. До даної суміші додавали діоксан (4,0 мл), пробірку закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при 120 "С впродовж 1,5 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розводили ЕТОАс (20 мл) та промивали насич.

МанНсСоОз(водн.) (10 мл) та сольовим розчином (10 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували у вакуумі, отримуючи (5)-трет-бутил 3-(6-(6-(біс(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-(ціано)піридин-3- іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоксилат, який застосовували без додаткового очищення. (5)-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-5-(ціано)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоксилат розчиняли у СНесСі» (2,0 мл) та додавали ТЕА (1 мл). Отриману у результаті суміш перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищення препаративної обернено-фазової біїзоп ВЕРХ та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій РІ-НСОЗ картриджем та ліофілізація давали 2-аміно-5-|4- ((5)-піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин-6б-іл|нікотинонітрил у вигляді порошку жовтого кольору (17 мг, 19 95 вихід за 2 стадії). СМ: (МАНІ--338,3, ВІЗ -1,16 хвил. б-ит хх (о) Х- цс. Вг 2-І5-Бром-3-(ціано)-2-піридиніл|-, 1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти

До 2-аміно-5-бромнікотинонітрилу (0,785 г, 3,96 ммоль), триетиламіну (0,553 мл, 3,96 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (20 мг, 0,164 ммоль) у СНоСі» (25 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (2,16 г, 9,91 ммоль), та отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Упарювали досуха у вакуумі та розтирали у гептані (25 мл) впродовж 72 годин. Отриманий у результаті осад фільтрували та промивали гептаном (10 мл), отримуючи 2-(5-бром-3-(ціано)-2-піридиніл|-, 1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти у вигляді твердого залишку бежевого кольору (1,1 г, 70 95 вихід). /Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ», 298К) 1,51 (с, 18Н) 8,16 (д, 1Н) 8,77 (д, 1). СМ: ІМ-АНІ--398/400,1,

ВКО-1,43 хвил.

0 - у-о о; ва «--

М

Проміжна сполука 10: трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(5,6-диметоксипіридин-3З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

Фпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (1,00 г, 3,12 ммоль),

Б-бром-2,3-диметоксипіридин (0,82 г, 3,75 ммоль), трет-бутоксид натрію (0,46 г, 4,68 ммоль), трісідибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,11 г, 0,13 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(М, М- диметиламіно)біфеніл (0,06 г, 0,18 ммоль) та безводний толуол (10 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 18 годин при 80 "С. Охолоджували та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розводили Е(ОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (20 мл). Органічний шар відділяли, сушили (Маг50О4) та концентрували у вакуумі. Очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з ЕЮАСс/МеОН, 98/2-92/18, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(5,6- диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонову кислоту у вигляді піни блідо-жовтого кольору (1,05 г, 74 95 вихід). СМ: (ІМАНІ--458,1, Б-1,02 хвил. , С ех

М о М рай ГФ) о) щУ - М М

М | А -ї

М

Проміжна сполука 11: трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(5-ціано-б-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (630 мг, 1,97 ммоль),

Б-бром-2-метоксинікотинонітрил (419 мг, 1,97 ммоль), карбонат цезію (1281,0 мг, 3,93 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (180 мг, 0,20 ммоль), Х-Рпо5 (319 мг, 0,67 ммоль) та безводний діоксан (10,0 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1 години при 110 "С, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНеоСі» (100 мл) та водою (30 мл) та фільтрували через шар целіту. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі з гептан/г(ОАс, 80/20-0/100, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-І6-(5-ціано-6- метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді смоли коричневого кольору (350 мг, 3995 вихід) СМ: |МеНІ|н-453,6,

ВІКО-1,29 хвил.

ох

О.М м- що -

М

Проміжна сполука 12: трет-бутиловий ефір (5)-3-І6-(5-фтор-б-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

Фпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (150 мг, 0,47 ммоль),

Б-бром-3-фтор-2-метоксипіридин (96 мг, 0,47 ммоль), карбонат цезію (305 мг, 0,94 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (43 мг, 0,05 ммоль), Х-Рпо5 (76 мг, 0,16 ммоль) та безводний діоксан (2,0 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1,5 годин при 110 "С, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНесСіг (25 мл), фільтрували через шар целіту та концентрували у вакуумі. Очищали обернено-фазовою сбіЇ5оп

ВЕРХ (спосіб А), отримуючи трифторацетат трет-бутилового ефіру (5)-3-І(І6-(5-фтор-6- метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді смоли коричневого кольору (45 мг, 17 95 вихід) ЇСМ5: (МаАНІ--446,4, ВКО-1,41 ХВвИиЛл. , С -

М ! (в) М є Г 1 |! о

Е

Е -

М

Проміжна сполука 13: трет-бутиловий ефір (5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

Б-бром-2-метокси-3-(трифторметил)піридин (проміжна сполука 1) (120 мг, 0,47 ммоль), карбонат цезію (305 мг, 0,94 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (43 мг, 0,05 ммоль), Х-РнНо5 (76 мг, 0,16 ммоль) та безводний діоксан (2,0 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1 години при 110 "С, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНеСі» (10 мл) та водою (2 мл), фільтрували через шар целіту. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі. Очищали обернено-фазовою

Сіївоп ВЕРХ (спосіб А), отримуючи трифторацетат трет-бутилового ефіру (5)-3-І6-(б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1- карбонової кислоти у вигляді смоли коричневого кольору (90 мг, 3295 вихід) І СМ5:

ІМ-ААНІ--496,5, ВК7-1,43 хвил.

шо -

М

Проміжна сполука 14: 4-метокси-6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин

У скляну пробірку додавали 4-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин (М/О 2008/130481, стор. 47) (0,570 г, 3,45 ммоль), 5-бром-2-метокси-З-метилпіридин (0,697 г, 3,45 ммоль), карбонат цезію (2,25 г, 6,90 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)-дипаладій(О) (0,316 г, 0,345 ммоль), Х-Рпо5 (0,493 г, 1,04 ммоль) та безводний діоксан (5 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1 години 45 хвилин при 110 "С, потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та концентрували у вакуумі. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі гептан/г(ОАс, 100/0-0/100, потім ЕТОАсС/МеоОН, 90/10, отримуючи 4-метокси-6-(6-метокси-5- метилпіридин-3З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|(4,3-4Іпіримідин у вигляді смоли коричневого кольору (0,36 г, 36 95 вихід) І СМ: МАНІ-287,0, ЕК7-0,80 хвил. й Со -

М

Проміжна сполука 15: 6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-4-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин

У скляну пробірку додавали 4-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин (М/О 2008/130481, стор. 47) (0,273 г, 1,65 ммоль), 5-бром-3-хлор-2-метоксипіридин (0,368 г, 1,65 ммоль), трет-бутоксид натрію (318 мг, 3,31 ммоль), діацетоксипаладій (0,037 г, 0,17 ммоль), Х-

Рпоз5 (0,079 г, 0,17 ммоль) та безводний толуол/трет-бутанол, 5/1 (б мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 2 годин при 110 "С, потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 днів. Розводили СНеоСі»г (10 мл) та водою (2 мл), фільтрували через шар целіту. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі гептан/Е(ОАс /100/0-0/100, отримуючи 6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-4-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин у вигляді твердого залишку жовтого кольору (95 мг, 19 95 вихід)

І СМ: ІМ-АНІ--307,0/308,9, ВІЗ) -1,62 хвил.

АМ / о7

Е

Е ЕЕ 2

М

Проміжна сполука 16: 4-метокси-6-(5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин

У скляну пробірку додавали 4-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин (0,273 г, 1,65 ммоль), 3-бром-5-(трифторметил)піридин (0,373 г, 1,65 ммоль), карбонат цезію (1,08 г, 3,31 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,076 г, 0,083 ммоль), Х-Рпо5 (0,079 г, 0,165 ммоль) та безводний діоксан (5 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1,5 годин при 110 "с.

Фільтрували через шар целіту, концентрували у вакуумі та очищали флеш-хроматографією на силікагелі гептан/г(ОАс, 100/0-0/100, отримуючи 4-метокси-6-(5-трифторметилпіридин-3З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин у вигляді смоли помаранчевого кольору (195 мг, 34 95 вихід) "Н ЯМР (ДМСО-адв, 298К) 2,95 (т, 2Н) 3,77 (т, 2Н) 4,02 (с, ЗН) 4,37 (с, 2Н) 7,67-7,71 (м, 1Н) 8,30-8,34 (м, 1Н) 8,63 (с, 1Н) 8,67-8,71 (1Н, м). І СМ5: (М--НІ--311,2, ВІ)-0,94 хвил.

О.М

З

М | М

А

М

Проміжна сполука 17: 6-(6б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- 9|піримідин-4-ол

До 4-метокси-6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину (проміжна сполука 14)(360 мг, 1,26 ммоль) у МеОнН (2,0 мл) у скляній пробірці додавали 2М

Маоніводн.) (2,0 мл). Пробірку закривали кришкою та нагрівали при 90 "С впродовж 24 годин.

Підкисляли льодяною АСОН до рН 6, упарювали у вакуумі, та залишок екстрагували СНеоСі» (2х30 мл). Для кожної екстракції СН»2Сі» шар декантували з твердого залишку. СН2Сі» шари змішували та елюювали через іхоЇше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 6-(6б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ол у вигляді смоли коричневого кольору (260 мг, 76 95 вихід) І СМ: |(МАНІ-273,1, ВІЗ -1,33 хвил. о.

СО

-

М

Проміжна сполука 18: 6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ол

До 6-(5-хлор-б-метоксипіридин-3-іл)-4-метокси-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (проміжна сполука 15)(95 мг, 0,31 ммоль) у Меон (5,0 мл) у скляній пробірці додавали 2М

Маоніводн.) (3,0 мл). Пробірку закривали кришкою та нагрівали при 90 "С впродовж 24 годин.

Підкисляли льодяною АСОН до рН 6, упарювали у вакуумі, та залишок екстрагували СНеоСі» (1х50 мл при перемішуванні). Для кожної екстракції СНо2Сіг шар декантували з твердого залишку. СНе2Сіг шари змішували. Потім твердий залишок промивали водою (10 мл) та фільтрували. Даний відфільтрований залишок змішували з СНоСі» шарами та упарювали у вакуумі, отримуючи 6-(5-хлор-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ол у вигляді твердого залишку жовтого кольору (90 мг, 107 95 вихід) СМ: (МАНІн-293,0/294,8,

ВІЗ -1,38 хвил.

М й | он ко

Е ЕЕ -

М

Проміжна сполука 19: 6-(5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- 9|піримідин-4-ол

До 4-метокси-6-(5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (проміжна сполука 16) (190 мг, 0,612 ммоль) у МеОнН (2,0 мл) у скляній пробірці додавали 2М

Маон (водн.) (2,0 мл). Пробірку закривали кришкою та нагрівали при 90 "С впродовж 24 годин.

Підкисляли льодяною АСОН до рН 6, упарювали у вакуумі, та залишок екстрагували СНеоСі» (2х30 мл з обробкою ультразвуком). Для кожної екстракції СН»СіІ» шар декантували з твердого залишку. СНоСі» шари змішували та елюювали через ізоїше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 6-(5-«трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин-4-ол у вигляді твердого залишку жовтого кольору (167 мг) СМ: (МАНІ-297,2, ВКО-0,69 хвил. де сего

М

Проміжна сполука 20: трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти

До 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-олу (проміжна сполука 17) (178 мг, 0,654 ммоль) у ацетонітрилі (2,0 мл) додавали ВОР (376 мг, 0,854 ммоль) та СОВИ (0,197 мл, 1,31 ммоль). Отриманий у результаті розчин витримували при кімнатній температурі впродовж 2 хвилин, потім додавали (5)-трет-бутил З-амінопіролідин-1- карбоксилат (365 мг, 1,96 ммоль) у ацетонітрилі (2,0 мл), та нагрівали суміш при 752С впродовж 72 годин. Реакційну суміш упарювали у вакуумі та очищали обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А), отримуючи трифторацетат трет-бутилового ефіру (5)-3-І(6-(б-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (60 мг, 1795 вихід) у вигляді смоли коричневого кольору. ЇСМ5: (МаНІ--441,2,

ВІЗ) -1,50 хвил. , ях сим ко ще

Проміжна сполука 21: трет-бутиловий ефір (5)-3-І(І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти

До 6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-олу (проміжна сполука 18) (90 мг, 0,31 ммоль) у ацетонітрилі (3,0 мл) додавали ВОР (177 мг, 0,40 ммоль) та

ОВО (0,15 мл, 0,99 ммоль). Отриманий у результаті розчин витримували при кімнатній температурі впродовж 2 хвилин, потім додавали (5)-трет-бутил З3-амінопіролідин-1-карбоксилат (0,17, 0,93 ммоль) та нагрівали суміш при 702С впродовж 96 годин. Реакційну суміш упарювали у вакуумі та очищали обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А), отримуючи трифторацетат трет-бутилового ефіру /(5)-3-(І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-

а|Іпіримідин-4-іламіно|Іпіролідин-1-карбонової кислоти (50 мг, 3595 вихід) у вигляді смоли коричневого кольору. СМ: (М'АНІ--461,1/463,0, БК-0,93 хвил. 0 У- у-о 0;

НМ

Фо. п

М

Проміжна сполука 22: трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-

Фпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти 6-Бензил-4-хлор-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин (5,0 г, 19,06 ммоль), (5)-трет-бутил

З-амінопіролідин-1-карбоксилат (4,11 г, 20,96 г) та триетиламін (3,98 мл, 28,6 ммоль) нагрівали у герметично закритій пробірці при 1202 впродовж 42 годин. Суміш охолоджували, розводили трет-бутилметиловим ефіром (100 мл), та отриману у результаті суспензію перемішували впродовж 10 хвил. Суміш розводили водою (50 мл), та органічний шар відділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили (Маг25О4) та упарювали у вакуумі, отримуючи смолу коричневого кольору. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі ЕЮАс/Меон, 98/2-82/18, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді піни блідо- жовтого кольору (7,36 г, 93 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз, 298К): б ч/млн 1,48 (с, 9Н) 2,10- 2,31 (м, 2Н) 2,80-2,96 (м, 4Н) 3,15-3,87 (м, 8Н) 4,44-4,77 (м, 1Н) 5,62-5,73 (м, 1Н) 7,29-7,45 (м, 5Н) 8,50 (с, 1Н). І СМ: ІМАНІ--410,0, ВК -1,39 хвил.

Альтернативне одержання проміжної сполуки 22: (5)-трет-Бутил-3-амінопіролідин-1-карбоксилат (50 г, 192,5 ммоль) додавали до б-бензил-4- хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину (39,440 г, 211,8 ммоль) у ММР (200 мл) розчині, з наступним додаванням К2СОз (39,9 г, 288,8 ммоль). Суміш нагрівали при 1209С впродовж 20 годин. Суміш охолоджували, розподіляли між водою (300 мл) та етилацетатом (500 мл). Нижню водну фазу відкидали, та верхній органічний шар промивали сольовим розчином (150 мл) та концентрували у вакуумі, отримуючи неочищений трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді піни блідо- жовтого кольору (76,44 г, 97 95 вихід). 0 у- у-о о; нм щік! | М 2

М

Проміжна сполука 23: трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 22) (30,1 г, 73,5 ммоль) у МеОнН (100 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (3,3 г), потім форміат амонію (4,63 г, 73,5 ммоль), та суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години. Додавали форміат амонію (0,38 г, 6,02 ммоль) та продовжували кип'ятіння із зворотним холодильником впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через шар целіту, промиваючи МЕОН (50 мл), потім СНеСі2 (50 мл). Фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Розчиняли у СНеСіг (100 мл), додавали твердий Мансоз (10 г) та фільтрували через шар целіту. Фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Розчиняли у

ЕОАс (50 мл) та осаджувався твердий залишок, який фільтрували, отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти. у вигляді твердого залишку бежевого кольору (15,55 г, 66 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К): б ч/млн 1,40 (с, 9Н) 1,81-1,98 (м, 1Н) 2,05-2,17 (м, 1Н) 2,92 (т, 2Н) 3,10-3,46 (м, 5Н) 3,49- 3,63 (м, ЗН) 4,47-4,63 (м, 1Н) 6,46 (д, 1Н, М-Н) 8,25 (с, 18). ГОМ5: |ІМАНІн-320,0, ВК -1,29 хвил.

Альтернативне одержання проміжної сполуки 23:

РаА(ОН)2г/С (6,60 г, 5,3 ммоль) продували азотом, додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(6- бензил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 22), розчинений у метанолі (164 мл), з наступним додаванням форміату триетиламонію (28,4 г, 188,0 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з метил трет-бутилового ефіру (200 мл) та гептану (50 мл), отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді твердого залишку бежевого кольору (25,7 г, 85 95 вихід). 0 -

У-о о,

За щ ус й й М

Проміжна сполука 24: трет-бутиловий ефір (5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 23) (3,5 г, 10,96 ммоль),

Б-бром-2-метокси-3-(трифторметил)піридин (проміжна сполука 1) (3,09 г, 12,05 ммоль), трет- бутоксид натрію (1,58 г, 16,44 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,502 г, 0,548 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфіно-2-(М, М-диметиламіно)біфеніл (0,225 г, 0,657 ммоль) та безводний трет-бутанол (б мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 5 годин при 100 "с.

Охолоджували та розподіляли між Е(ОАс (100 мл) та водою (20 мл), та фільтрували двофазну суміш через шар целіту. Органічний шар відділяли, сушили (Мд5О54) та концентрували у вакуумі.

Очищали колонковою флеш-хроматографією через Віоїаде? аміносилікагель, елююючи гептан/єг(ОАс, 100/0-0/100, потім ЕЮАс/Меон (90/10), отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-І(6- (б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно|Іпіролідин-1-карбонової кислоти у вигляді піни жовтого кольору (4,00 г, 7495 вихід).

І См: (М-еАНІ---495,2, ВІЗ) -1,59 хвил.

Альтернативне одержання проміжної сполуки 24:

У скляну колбу додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 23) (6,331 г, 15,86 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-(трифторметил)піридин (проміжна сполука 1) (4,465 г, 17,442 ммоль), трет-бутоксид натрію (2,29 г, 23,78 ммоль), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,726 г, 0,793 ммоль), ди-трет-бутил(2'-метилбіфеніл-2-ілуфосфін (0,297 г, 0,951 ммоль) та безводний трет-бутанол (30 мл). Колбу продували потоком азоту впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником при перемішуванні впродовж 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між ЕІЮАс (100 мл) та водою (20 мл). Двофазну суміш фільтрували через шар целіту. Органічний шар відділяли та концентрували у вакуумі, отримуючи неочищений трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(б-метокси-5-

трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1- карбонової кислоти у вигляді піни жовтого кольору (7,46 г, 95 95 вихід). 0 У- у-о

М м С о са ни рай щі; м 2

М

Проміжна сполука 25: трет-бутиловий ефір (5)-3-(6-(5-ціано-б-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 23) (566 мг, 1,77 ммоль), 5-бром-2-метоксинікотинонітрил (453 мг, 2,13 ммоль), карбонат цезію (1155 мг, 3,54 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (162 мг, 0,18 ммоль), Х-Рпо5 (287 мг, 0,60 ммоль) та безводний трет-бутанол (5 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 18 годин при 110 "С. Охолоджували та розподіляли між СНеСі2 (20 мл) та водою (10 мл), та фільтрували двофазну суміш через шар целіту. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі. Очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі гептан/нОАс, 100/0-0/100, потім ЕОАсС/МеонН (90/10), отримуючи трет-бутиловий ефір (5)-3-І6-(5-ціано-6-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно|Іпіролідин-1-карбонової кислоти у вигляді смоли коричневого кольору (234 мг, 29 95 вихід). І СМ5: (МаАНІн--452,1, БКУ-0,90 хвил.

Приклади одержання

Схема 1 (в) у- о У- у-о у-9

М М

СІ К Ко м й ? що, що,

М Му, но А- а, з ь з т. М щи «Кто М, нм фі

М М

І ІІ ІМ с | вх о в' Н о у-

У- М у-о о" е ві а о" 2 --- тм Б во з | -- - 8

Со є о

М м

МИ МІ М а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти ПШ спочатку одержували реакцією б-бензил-4-хлор- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину з трет-бутиловим ефіром (5)-3-гідроксипіролідин-1-

карбонової кислоти у присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію (Ман), та полярного органічного розчиннику, такого як ТНЕ або діоксан, у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі. Б) М-дебензилування проводять за стандартних умов гідрування з переносом водню, застосовуючи допустимі паладієві каталізатори, переважно гідроксид паладію на вугіллі,

РЯА(ОН)2/С, та допустиму форміатну сіль, переважно форміат амонію, та органічний розчинник, такий як переважно метанол. Реакцію переважно здійснюють в умовах кип'ятіння із зворотним холодильником. с) Реакцію крос-сполучення по Бухвальду-Хартвігу між трет-бутиловим ефіром (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоновою кислотою ІМ та арилбромідом загальної формули К--Х, де Х-бром або йод, проводять за стандартних умов реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд як Х-Рпо5 або 2-ди-трет-бутилфосфіно- 2-(М, М-диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Ра»з(ара)з або

Раз(ара)з:СНСіз або РІ(ОАСс)»2, переважно Раз(ава)з з Х-Рпо5, основа, така як переважно С52СОз або переважно трет-ВиОМа, та органічний розчинник, такий як переважно діоксан або переважно ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 С, переважно 120 "С. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. 4) М-ВОС деблокування проводять за стандартних умов ВОС деблокування, застосовуючи допустиму кислоту, переважно трифтороцтову кислоту або НСІ та підходящий органічний розчинник, такий як СН2Сі2» або дітиловий ефір. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. е) Реакція сполук загальної формули МІ з хлорангідридом кислоти формули К"С(О)СІ або карбоновою кислотою формули К"С(О)ОН. Спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що існує багато відомих способів одержання амідів. Наприклад, див. Мапіаїреці,

С.А.О.М та РаїЇдшиеє, М., Атіде ропа гогтайоп апа реріїде сошріїпа, Теїанпеагоп, 2005, 61(46), рр 10827-10852, та посилання, приведені у ній. Таким чином, мається на увазі, що приклади, що відносяться до даного винаходу, не є вичерпними, але просто ілюстративними.

Застосовували наступні загальні способи і-м. і. До енергійно перемішуваного розчину хлорангідриду кислоти (1,3 екв.) у СН»Сі» додавали одночасно порціями надлишок насич. Мансоз (водн.) та розчин аміну загальної формули МІ (1,0 екв.) у СНоСі» при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Органічний шар відділяли, сушили (М9505), концентрували у вакуумі та очищали або обернено-фазовою хроматографією, хроматографією з нормальною фазою або кристалізацією. і. До аміну загальної формули МІ (1,0 екв.) у СН2Сі» додавали хлорангідрид кислоти (1,1 екв.) та триетиламін (3,0 екв.) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та далі розподіляли між водою та підходящим органічним розчинником та очищали або обернено- фазовою хроматографією, хроматографією з нормальною фазою або кристалізацією. ії. До карбонової кислоти (1,0 екв.) та НВТИи (1,2 екв.) у ОМЕ додавали триетиламін (4,0 екв.). Суміш перемішували впродовж 20 хвилин, та потім додавали амін загальної формули МІ (1,0 екв.) у ОМЕ. Суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі та далі розподіляли між водою та підходящим органічним розчинником. Органічний шар відділяли, сушили (Ма50О54), концентрували у вакуумі та очищали або обернено-фазовою хроматографією, хроматографією з нормальною фазою або кристалізацією. їм. До карбонової кислоти (1,0 екв.) та аміну загальної формули МІ (1,0 екв.) у ОМЕ додавали

ОСС (1,2 екв.) у ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин та концентрували у вакуумі та очищали або обернено-фазовою хроматографією, хроматографією з нормальною фазою або кристалізацією. м. До карбонової кислоти (1,1 екв.) та аміну загальної формули МІ (1,0 екв.) у СНоСі2 додавали бензтриазол-1-ол (1,1 екв.) та ЕОС (1,6 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин та далі розподіляли між водою та підходящим органічним розчинником. Органічний шар відділяли, сушили (Мод5О»5), концентрували у вакуумі та очищали або обернено-фазовою хроматографією, хроматографією з нормальною фазою або кристалізацією.

Схема 2 у-о х М ; б; ;

С о" о у. а КУ В, М М со СО й 4 М М

М Х

І їх с (о; о я у-я

У-в М і ,

Ко, о" о а ч

ВА. з ши 20 НМ | М м й м

М

МІ хі а) М-ВОС деблокування проводять за стандартних умов ВОС деблокування, застосовуючи допустиму кислоту, переважно трифтороцтову кислоту, та органічний розчинник, переважно

СНесСі». Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. 5) Реакція сполуки загальної формули ІХ з хлорангідридом кислоти формули К"С(О)СІ або карбоновою кислотою формули

В'С(ФОН, застосовуючи загальні способи і-м, як описано на схемі 1, стадія е. Спеціалісту у даній галузі техніки зрозуміло, що існує велика кількість відомих способів одержання амідів.

Наприклад, дивись Мапіа|Ірейці, С.А.0.М та РаїІдшиє, М., Атіде Бопа топтаїйоп апа рерійде соширіїпа,

Темганеагоп, 2005, 61(46), рр 10827-10852 та посилання, приведені у ній. Таким чином, мається на увазі, що приклади, що відносяться до даного винаходу, не є вичерпними, а просто ілюстративними. с) Видалення бензильної захисної групи проводять, застосовуючи стандартну методологію, як описано у "Ргоїесіїпа дгоир5 іп Огдапіс Зупіпевзіб" Т.МУ. Сгеепе та Р. Ууція, 3 еайіоп, 1999, Чопйп УмМіеу апа 5оп5. Стандартні умови включають 1,0 екв. сполуки загальної формули Х (8,0 екв. форміату амонію та 20 95 (мас./мас.) гідроксиду паладію РаЯа(ОН)г/С (каталізатор), що нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником у метанолі. а) Реакцію крос-сполучення по Бухвальду-Хартвігу між сполукою загальної формули ХІ та сполуками загальної формули БК2-Х, де ХАбром або йод, проводять за стандартних умов реакції

Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд, як Х-Рпо5 або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2"-(М, М- диметиламіно)біфеніл, з паладієвим каталізатором, таким як Разх(абва)з або Раз(ава)з: СНСІз або

РаЯ(ОАс)», переважно Раз(аба)з з Х-Рпо5, основу, таку як переважно С520Оз або переважно трет-

ВиОМа, та органічний розчинник, такий як переважно діоксан або переважно ТНЕ. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-150 "С, переважно 120 "С. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон.

Схема З 9 У дує м'о сі у й

Со Ко ї ї

М М я М А- ст М зм Ь Нм М щ- но- о | А ----- ьк | А

М М

І х хи ХІМ с | вх (0) 0) в' ра г дл п (о) е (в) ч (о) 2 2 2 що. --- зер зер

М щ- м

ХУ ХМ ХМ

Сполуки загальної формули ХМІЇ можна отримати аналогічним способом, як описано для стадій а-е на схемі 1, виходячи з б-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину (І) та трет-бутил 3-гідроксиазетидин-1-карбоксилату (ХІЇ).

Схема 4 а в

З у-9 )-о

М М сі КЕ є

Со 4 учи учи

М М Н.М А- а ь ч ня І ---- й: ню М м 2 с о М | А | А

М М

І ХУПІ ХІх хх с | кох й в н (в; у- )- Ї )-9

С нм о С 2 НМ е ВА. ч 9 НМ У

КУ ----- М М ? мм ще -5-525 бум 2 М м м

ХХ ХХІЇ ХХІ а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти ХІХ спочатку одержували реакцією б-бензил-4-хлор- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-Я|Іпіримідину з трет-бутиловим ефіром (5)-3-амінопіролідин-1- карбонової кислоти у присутності підходящої основи, такої як триетиламін або М, М- діізопропілетиламін, при підвищеній температурі (наприклад, 12022) впродовж 24-48 годин.

Стандартні умови включають 1,0 екв. б-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину, 1,0 екв. трет-бутилового ефіру (5)-3-амінопіролідин-і1-карбонової кислоти та 1,5 екв. триетиламіну при 1202С впродовж 48 годин. 5) Видалення бензильної захисної групи проводять, застосовуючи стандартну методологію, як описано у "Ргоїесіїпд дгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів"

Т.М. Стгеєпе апа Р. М/ш, З'Я еайоп, 1999, допп УМіеу апа оп5. Стандартні умови включають 1,0 екв. трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти ХІХ, 1,1-8,0 екв. форміату амонію та 2095 (м/м) гідроксиду паладію Ра(ОН)г/С (каталізатор), що нагрівають при кип'ятінні із зворотним холодильником у метанолі. с) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

Фпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти ХХ реагує з галогенідом К2-Х (де В: визначений вище, та Х представляє собою галоген та переважно бром або йод), у присутності підходящої основи, такої як трет-бутоксид натрію або карбонат цезію, та підходящої каталітичної системи, такої як Разара)з з 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(М, М- диметиламіно)біфенілом або Раз(ара)з з Х-Рпо5, у підходящому розчиннику, такому як безводний трет-бутанол або безводний діоксан, при нагріванні при підвищеній температурі (наприклад, 1002). Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1 екв. трет-бутилового ефіру (5)-3-(5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти ХХ, 1-1,5 екв. К2-Х, 1,5-2,0 екв. трет-бутоксиду натрію, 5-10 мольних 95 Раз(ара)з та 5-10 мольних 95 2-ди-трет- бутилфосфіно-2'-(М, М-диметиламіно)біфенілу у безводному трет-бутанолі при 1002С впродовж 5-24 годин у атмосфері аргону. 4) М-Вос деблокування проводять за стандартних умов Вос деблокування підходящою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у підходящому розчиннику, такому як СНоСі», при кімнатній температурі. Стандартні умови включають 1 екв. сполуки загальної формули ХІЇ у надлишку трифтороцтової кислоти у СНеСі2 при кімнатній температурі впродовж 1-3 годин. е) Реакція сполук загальної формули ХХІ! з хлорангідридом кислоти формули К"С(О0)СІ або карбоновою кислотою формули К"С(О)ОН, застосовуючи стандартні способи і-м, як описано на схемі 1, стадія е. Спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що існує велика кількість відомих способів одержання амідів. Наприклад, див. МапіаїБенцйі,

С.А.О.М та РаїЇдшиє, М., Атіде ропа гогтайоп апа рерііде соиріїпд, Те(гапейдгоп, 2005, 61(46), рр 10827-10852, та посилання, приведені у ній. Таким чином, мається на увазі, що приклади, що відносяться до даного винаходу, не є вичерпними, а просто ілюстративними.

Схема 5 о , о

ХМІЇ СД СД

07 вх , о7 ; ОН ни С нм С с ВА ч вк зм ВА

М а М М М хХМ ХХМ ХХМІ ХХІ

Е о 0 У- з-є Ч о

М нм С е ; нм С 4 ; нм Ко, в. ши о--- КК м в зм

НО, що що м М М

ХХІ ХХІ ХХІ а) 4-Метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин (МУО 2008/130481, р 47) реагує з галогенідом К--Х (де К2 визначений вище, та Х представляє собою галоген та переважно бром або йод), у присутності підходящої основи, такої як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, та підходящої каталітичної системи, такої як Раз(ара)з з Х-Рпо5 або РО(ОАс)2 з Х-Ріпо5, у підходящому розчиннику, такому як діоксан або ТНЕ, що нагрівають при підвищеній температурі (наприклад, 1102С). Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1 екв. 4-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

Фпіримідину, 1-1,5 екв. К2-Х, 1,5-2,0 екв. карбонату цезію, 5-10 мольних 95 Раг(аба)з та 5-10 мольних 95 Х-Рпоз5 у діоксані при 11023 впродовж 5-24 годин у атмосфері аргону. Б) Сполуки загальної формули ХХМ реагують з водним гідроксидом натрію у підходящому розчиннику, такому як метанол або діоксан, при підвищеній температурі (наприклад, 10022) впродовж 18-24 годин. Стандартні умови включають 1 екв. сполук загальної формули ХХМ у надлишку 2н гідроксиду натрію (водн.) у метанолі при 1009С впродовж 18 годин. с) Сполуки загальної формули ХХІ можна отримати, застосовуючи основу, що сприяє реакції конденсації у присутності фосфонію, шляхом чого сполуки загальної формули ХХМІ у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, реагують з фосфонієвою сіллю, такою як гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрісідиметиламіно)фосфонію (ВОР), у присутності основи, такої як 1,8- діаза-7-біцикло/|5.4.ФО3ундецен (ОВ), з наступним додаванням (5)-трет-бутил 3-амінопіролідин- 1-карбоксилату. Реакційну суміш переважно перемішують при температурі 2020-9092 впродовж 18-72 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, наприклад, азоту або аргону. Стандартні умови включають 1 еквівалент сполук загальної формули ХХМІ, 1,0-1,5 екв. ВОР, 2,0-4,0 екв. ОВИ та 2,0-3,0 екв. (5)-трет-бутил З-амінопіролідин-1-карбоксилату у ацетонітрилі при 659С впродовж 72 годин у атмосфері аргону. Стадії 4) та е) можна здійснювати аналогічним способом, описаним для стадій с) та є) на схемі 1. Стадію Її) можна здійснювати, застосовуючи основу, що сприяє реакції конденсації у присутності фосфонію, аналогічним способом як на стадії с) у схемі 5. Стандартні умови включають 1 екв. сполук загальної формули ХХМІ, 1,0-1,5 екв. ВОР, 2,0-4,0 екв. ОВО та 2,0-3,0 екв. аміну загальної формули ХМІЇ у ацетонітрилі при 902С впродовж 24 годин у атмосфері аргону.

Схема 6 9)

У в З-«е

М М с СО С

Зм о) а о о т А ж нон м. ст М зм Ь нм зм ме А Я 0-х СЛ Я

М М

І ХХ Х ХІ с | ох був о о" 2 шт Я; щ-

М а) Спирт загальної формули ХХМІЇ! реагує з 6б-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- дФ|Іпіримідином за стандартних умов депротонуванням вторинного спирту, застосовуючи гідрид натрію (Ман) та органічний розчинник ТНЕ, у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі. Б) М-дебензилування проводять за стандартних умов гідрування з переносом водню, застосовуючи допустимі паладієві каталізатори, переважно гідроксид паладію РаА(ОН)», та допустиму форміатну сіль, переважно форміат амонію, та органічний розчинник, такий як переважно метанол. Реакцію переважно здійснюють в умовах кип'ятіння із зворотним холодильником. с) Реакцію крос-сполучення по Бухвальду-Хартвігу між сполукою загальної формули ХІ та сполуками загальної формули К2--Х проводять за стандартних умов реакції

Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд, як Х-Рпо5 або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2"-(М, М- диметиламіно)біфеніл, з паладієвим каталізатором, таким як Разх(ава)з або Разх(авра)з:СНСІз або

РаЯ(ОАс)», переважно Раз(абва)з з Х-Рпо5, основу, таку як переважно С520Оз або переважно трет-

Схема 7 о у-х о" 2 йо,

М

ХХХ о лк с у- в в? сі и в о м о (6) / уУ- хв у-с уд ;Ф М М ни; ; І; р), Її х У

І; ххх о" о"

У а о в ві

Ве с --- 5 '(ЙО8- М в й г що а щ- щ

М МІ

; ХХІХ ххх о Ки Н

М с е Ь | ді "в? зро о Кк

М

2 |. о" що 13 м м

ХХХІ! ХХХ а) Сполука загальної формули МІ реагує з фосгеном у підходящому розчиннику, такому як

СНесі», у присутності підходящої основи, такої як триетиламін або М, М-діїзопропілетиламін, при 5 температурі 0920-2592; впродовж 1-2 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1,0 екв. сполуки загальної формули МІ, 1,0-5,0 екв. фосгену, 3,0-4,0 екв. триетиламіну у СНоСі» у атмосфері аргону впродовж 1 години. б) Сполука загальної формули ХХІХ реагує з аміном КВУМН у присутності підходящої основи, такої як триєтиламін або М, М-дізопропілетиламін, у підходящому розчиннику, такому як СНоСі» або М, М-диметилформамід, при температурі 1090-302С впродовж 1-18 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1,0 екв. сполуки загальної формули ХХІХ, 1,0-1,2 екв.

ВУВУМН, 3,0-4,0 екв. триетиламіну у СНоСіІ» у атмосфері аргону впродовж 2 годин. с) Сполука загальної формули МІ реагує з карбамоїлхлоридом КРВЯМСОСІ у присутності підходящої основи, такої як триетиламін або М, М-діїзопропілетиламін, у підходящому розчиннику, такому як

СНесСіІг або М, М-диметилформамід, при температурі 09С-259С впродовж 1-18 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1,0 екв. сполуки загальної формули МІ, 1,0-1,2 екв. Е"ВМСОСІ, 3,0-4,0 екв. триетиламіну у СНоСі» у атмосфері аргону впродовж 18 годин. а) Сполуки загальної формули МІ реагують із сполуками загальної формули ХХХІ у присутності підходящої основи, такої як триетиламін або М, М-діїізопропілетиламін, у підходящому розчиннику, такому як СНосСі» або М,

М-диметилформамід, при температурі 0090-2590 впродовж 1-18 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови бо включають 1,0 екв. сполуки загальної формули МІ, 1,0-1,2 екв. сполуки загальної формули ХХХІ, 1,0-2,0 екв. триетиламіну у СНеСі» у атмосфері аргону впродовж 18 годин. е) Сполуки загальної формули МІ реагують із сполуками формули К'"ОСОСІ у присутності підходящої основи, такої як триетиламін або М, М-діїізопропілетиламін, у підходящому розчиннику, такому як СНосСі» або М,

М-диметилформамід, при температурі 090-259С впродовж 1-18 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Стандартні умови включають 1,0 екв. сполуки загальної формули МІ, 1,0-1,2 екв. сполук загальної формули

В'ОСОСІ, 3,0-4,0 екв. триетиламіну у СНоСі у атмосфері аргону впродовж 18 годин.

Схема 8 ворде в в а віх Ь , о ; о

Сея РО ж бо, оо в) к-Х о в'-мн, СХ с

Ге) ІФ)

ХХХ ХхХхМ ХХХУ ХХХМІ ! ув

М

С ; Сі ; он

Ми; 4 А

А (о; а М М м у-п ми Іф; ХХХМІ ХХМІ но"

ХХ а) Кватернізація третинного аміну загальної формули ХХХІ (де КУ-алкіл, наприклад, бензил) зі сполукою загальної формули КУ-Х (де К":алкіл, наприклад, метил, та Х-бром або йод) за стандартних умов, застосовуючи зокрема ацетон як органічний розчинник. б)

Аплкілування аміну загальної формули К2-МНо четвертинним аміном ХХХІМ проводять, застосовуючи основу, таку як зокрема К2СОз, та органічний розчинник, такий як зокрема 2/1 суміш етанолу та води, та нагріваючи реакційну суміш при 80-100 "С, зокрема 80 "С. с) Сполука загальної формули ХХХМ реагувала з основою, такою як зокрема Ман, та сполукою загальної формули (К'0)2СО (де К'о-алкіл, наприклад, диметиловий ефір карбонової кислоти).

Реакційну суміш перемішують при високій температурі (90 "С). 4) Утворення піримідинового кільця здійснюють реакцією сполуки загальної формули ХХХМІ з формамідинацетатом з основою, такою як метоксид натрію, та органічним розчинником, таким як метанол, при підвищеній температурі, такій як 90 "С, впродовж 2-18 годин. е) Сполука загальної формули

ХХМІ реагувала з фосфорилхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін, у органічному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі, такій як 100 "С, впродовж 12-18 годин. Спирт загальної формули ХХМІІЇ реагує зі сполукою загальної формули ХХХМІ! за стандартних умов депротонуванням вторинного спирту, застосовуючи гідрид натрію (ман) та органічний розчинник ТНЕ у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі.

Коли вказується, що сполуки одержували за способом, описаним для більш раннього прикладу, спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що час реакції, число еквівалентів реагентів та температури реакції можна змінювати для кожної конкретної реакції, та що, тим не менше, може бути необхідно або бажано застосовувати відмінні умови обробки або очищення.

й,

М реф чи та

Приклад 1: 1(5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Одержання прикладу 1 - спосіб Та (згідно із схемою 8)

Гідрид натрію (60 95 у диспергуючому маслі, 17,88 мг, 0,447 ммоль) додавали у атмосфері аргону до розчину проміжної сполуки З (75 мг, 0,378 ммоль) у 2 мл сухого ТНЕ. Суспензію перемішували у атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища впродовж 15 хвилин. Додавали 4-хлор-6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- 9|Ііпіримідин (100 мг, 0,344 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж додаткових З годин. Реакційну суміш гасили НоО, екстрагували СНеоСіг». Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та упарювали досуха.

Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (СНгСІг/Меон 95/5) забезпечувало одержання ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)у-(тетрагідропіран-4-ілуметанону у вигляді смоли світло-жовтого кольору (115 мг, 74 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-д4, 298К) б ч/млн 1,59-1,87 (м, 4Н) 2,20 (с, ЗН) 2,27-2,43 (м, 2Н) 2,74-2,91 (м, 1Н) 2,97-3,03 (м, 2Н) 3,42-4,14 (м, 15Н) 5,75-5,86 (м, 1Н) 7,39-7,43 (м, 1Н) 7,63-7,68 (м, 1Н) 8,57-8,61 (м, 1). СМ: (МАНІ -454,2, ВІЗ -1,46 хвил. о. со -

М

4-хлор-6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин

Суміш 6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-олу (650 мг, 2,387 ммоль), фосфороксихлориду (0,334 мл, 3,58 ммоль), триетиламіну (0,665 мл, 4,77 ммоль) та толуолу (12 мл) нагрівали при 100 "С впродовж 16 годин. Суміш нейтралізували додаванням твердого бікарбонату натрію, фільтрували, та розчин концентрували у вакуумі.

Чорний залишок, що залишився, розчиняли у СНесСі» та воді, шари розділяли, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи твердий залишок темно-коричневого кольору. Твердий залишок розтирали у етилацетаті, фільтрували та сушили при високому вакуумі, отримуючи 4-хлор-6-(б-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин (630 мг, 9195 вихід) у вигляді твердого залишку коричневого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 2,15 (с, ЗН) 3,03 (т, 2Н) 3,53 (т, 2Н) 3,82 (с, ЗН) 4,26 (с, 2Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 8,85 (с, 1Н). І СМ5:

ІМАНГ-291,1, ВКО-0,97 хвил. я

ХХ он о --

М

6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4Я|піримідин-4-ол

Суміш метилового ефіру 6'-метокси-5'і-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-3- карбонової кислоти (900 мг, 3,23 ммоль), формамідинацетату (521 мг, 4,85 ммоль), метоксиду натрію (5,4 ммоль) у метанолі (2,395 мл, 12,94 ммоль) та метанолу (4 мл) нагрівали при 907 впродовж З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили у СНесі», нейтралізували оцтовою кислотою (0,741 мл, 12,94 ммоль) та гасили НгО. Шари розділяли, та водний шар промивали двічі СНеСіг, органічні шари змішували, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та упарювали, отримуючи твердий залишок жовтого кольору. Твердий залишок розтирали у етилацетаті, отримуючи 6-(6-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоІ4,3-4|Іпіримідин-4-ол (669 мг, вихід 76 95) у вигляді порошку білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 2,14 (с, ЗН) 2,72 (т, 2Н) 3,39 (т, 2Н) 3,81 (с, ЗН) 3,90 (с, 2Н) 7,42 (д, 1Н) 7,67 (д, 1Н) 8,07 (с, 1Н) 12,46 (уш.с, 1Н). СМ5:

ІМАНІ-273,1, ВІЗ) -1,30 хвил. (в) метиловий ефір 6'-метокси-5'-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-3- карбонової кислоти

До перемішуваної суспензії гідриду натрію (60 95, 153 мг, 6,36 ммоль) у диметилкарбонаті (3,82 мл, 45,4 ммоль) при кімнатній температурі повільно додавали 6'-метокси-5'-метил-2,3,5,6- тетрагідро-И1,З|біпіридиніл-4-он (1 г, 4,54 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником (90 7С) впродовж 1 години та потім охолоджували до кімнатної температури.

Суміш розподіляли між СНоСі» та водою, та обережно додавали розчин ін НСІ. Водний шар відділяли та промивали додатковою порцією СНеСіг. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та упарювали, отримуючи неочищений продукт, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/етилацетат

З/1), отримуючи метиловий ефір 6'-метокси-5'-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-З-карбонової кислоти (975 мг, вихід 77 95) у вигляді твердого залишку білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, 298К) (суміш кето та енольного таутомерів, що спостерігається) б ч/млн 2,12 (с, 6Н) 2,36-2,69 (м, 4Н) 3,26-3,96 (м, 20Н) 7,34-7,77 (м, 4Н) 11,84 (с, 13). ГОМ: |МАНІ-279,1, ВІЗ -1,51 хвил. (таутомер 1) та 1,70 хвил. (таутомер 2).

ОМ

ХА мо! (в) 6'-метокси-5'-метил-2,3,5,6-тетрагідро-П1,З3|біпіридиніл-4-он

Суспензію йодидної солі 1-бензил-1-метил-4-оксо-піперидинію (посилання: Тогіоіапі, К.; Ого.

Гей., Мої. 1, Мо 8, 1999) (3,61 г, 10,86 ммоль) у воді (10 мл) додавали повільно до киплячого розчину 2-метокси-5-аміно-3-піколіну (1 г, 7,24 ммоль) та карбонату калію (0,140 г, 1,013 ммоль) у етанолі (20 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж додаткових

З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між СНеСіг та водою. Органічний шар відділяли та промивали додатковою порцією СНесСі». Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи неочищений продукт, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гептан/етилацетат 1/1), отримуючи 6'-метокси-5'-метил-2,3,5,6-тетрагідро-

И,Збіпіридиніл-4-он (1,15 г, вихід 72 95) у вигляді смоли світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (400

МГц, ДМСО, 298К) 5 ч/млн 2,12 (с, ЗН) 2,42 (т, АН) 3,46 (т, 4Н) 3,80 (с, ЗН) 7,40 (д, 1Н) 7,71 (д, 1). СМ: (МАНІ -221,1, ВІЗ -1,41 хвил.

Одержання прикладу 1 - спосіб 15 (згідно із схемою 1)

Стадія З

До суміші 6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (639 мг, 1,87 ммоль) у СНеСі» (5 мл) додавали хлорангідрид кислоти, тетрагідро-2Н-піран-4-карбонілхлорид, (306 мг, 2,06 ммоль) та триетиламін (0,522 мл, 3,74 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищення препаративною обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій екстракцією СНеСіг/1н Масон, відділення органічного шару через пробірку для розділення фаз та випарювання забезпечували одержання /(5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону (432 мг, 51 95 вихід) у вигляді порошку білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,50- 1,65 (м, 4Н) 2,10-2,32 (м, 5Н) 2,62-2,78 (м, 1Н) 2,85-2,95 (м, 2Н) 3,30-3,95 (м, 1З3Н) 4,0-4,20 (м, 2Н) 5,61-5,72 (м, 1Н) 7,42 (уш., 1Н) 7,68 (м, 1Н) 8,60-8,61 (м, 1Н). СМ: ІМАНІ-454,2, ВКО-1,42 хвил.

М

І м С р. 6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- дФ|іпіримідин

Стадія 2 трет-Бутиловий ефір (5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти (2,05 г, 4,63 ммоль) розчиняли у ТЕА/СНеСі2 (1/2) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розводили СНесСіг, органічний шар промивали 1н Маон, потім сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та упарювали, отримуючи 6-(6б-метокси-5- метилпіридин-З-іл)-4-((5)-піролідин-З3-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-Я|піримідин. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, 298К) б ч/млн 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,00-3,06 (т, 2Н), 3,09-3,18 (м, 1Н),

З,22-3,37 (м, ЗН), 3,45-3,50 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,10 (с, 2Н), 4,20-4,65 (уш.с, 1Н), 5,63-5,69 (м, 1Н), 7,21-7,252 (м, 1Н), 7,70-7,74 (м, 1Н), 8,60 (с, 13). ГСМ5: МАНІ -341,9, ВК7-0,61 хвил. "пах у-о

М

"х що; «й трет-бутиловий ефір (5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

Стадія 1

Х-Ріоз (0,96 г, 2,01 ммоль, 0,3 екв.), Раз(аба)з (0,615 г, 0,672 ммоль, 0,1 екв.), С520Оз (4,38 г, 13,44 ммоль, 2 екв.) змішували та продували 10 хвилин аргоном. До даної суміші додавали розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин- 1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (2,15 г, 6,72 ммоль) у діоксані (б мл) та 5-бром-2- метокси-З-метилпіридин (1,76 г, 8,73 ммоль) при кімнатній температурі, та реакційну суміш перемішували при 120 "С впродовж 2 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували через Нуйо, додавали АСОЕЇ, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у діоксані (б мл) та додавали у скляну пробірку, що містить 5-бром-2-метокси-3- метилпіридин (1,76 г, 8,73 ммоль), Х-Рпоз (0,96 г, 2,01 ммоль), Раг(ава)з (0,615 г, 0,672 ммоль),

С52бОз (4,38 г, 13,44 ммоль). Пробірку закривали кришкою, та реакційну суміш перемішували при 120 "С впродовж 2 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували через Нуйо, додавали АсСОЕЇї, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (СНоСі», потім ТВМЕ, потім ТВМЕ/Меон 99/1-90/10) забезпечувало одержання трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-

Фпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді піни жовтого кольору (2,05 г, 69 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,35-1,44 (уш.с, 9Н) 2,07-2,23 (м, 2Н), 2,14 (с,

ЗН), 2,87-2,93 (м, 2Н), 3,39-3,68 (м, 6Н), 3,81 (с, ЗН), 4,03-4,08 (м, 2Н), 5,56-5,63 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 8,60 (с, 13). ГСМ5: МАНІ -342,2, ВК -0,94 хвил.

Кристалізація сполуки прикладу 1 нагріванням та охолодженням у ацетонітрилі 1 частину сполуки прикладу 1 (екв. 100 мг) змішували з 5 частинами ацетонітрилу (0,5 мл для кожних 100 мг сполуки) при перемішуванні. Розчин одержували нагріванням до 40-60 "С.

Потім суміш повільно охолоджували до кімнатної температури. Після додаткового охолодження впродовж ночі (5 "С) спостерігали осадження. У випадку відсутності осадження, об'єм етанолу можна знизити, застосовуючи потік азоту та повторюючи впродовж ночі стадію охолодження.

Суміш центрифугували для видалення етанолу. Твердий залишок сушили у вакуумі при 257 та 70 мбар. Одержували кристалічну безводну форму сполуки прикладу 1 з температурою плавлення 131 "С. Кристалічну форму також спостерігали при застосуванні інших способів та/або розчинників, таких як нагрівання та охолодження в етанолі, ацетоні, етилацетаті, ізопропанолі, суспендування у гептані, або додавання антирозчиннику до ТНЕ або З3-метил-1- бутанолу, застосовуючи гептан як антирозчинник. Отримані результати показують відтворюваність та масштабуємість одержання кристалічної форми, а також показують, що ту ж форму можна отримати у експериментальних умовах, відмінних від умов, описаних вище.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми безводної форми сполуки прикладу 1 (спосіб Х2):

Кристалізація тригідрат форми сполуки прикладу 1 суспендуванням у воді

Суспендування сполуки прикладу 1 у воді, наприклад, 1 частини сполуки прикладу 1 у 10 частинах води, при кімнатній температурі давало тригідратну форму сполуки прикладу 1.

Кристали відділяли центрифугуванням та сушили при кімнатних умовах.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми тригідратної форми сполуки прикладу 1 (спосіб Х2):

пиши жи хннн 11117188 Ї111111111171798 нншЕУниннишиншн: шишш 11111171 292 | ...7717171984щД2 83311118

Одержання цитратної солі сполуки прикладу 1 0,5 г сполуки прикладу 1 (аналіз 91,8 95) розчиняли у 5 мл метилетилкетону та 0,25 мл води та нагрівали при 60 "С. 213 мг лимонної кислоти додавали при 50 "С, та суміш охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвил. Кристалізація протікала при 4570. Суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією.

Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл метилетилкетону та потім сушили впродовж 16 годин при 50"С та приблизно 10 мбар вакуумі. Елементний аналіз цитратної солі показав 1:1 (моногідрат) форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми цитратної солі сполуки прикладу 1 (спосіб Х1): 11207. 11111118 н"нЕСХ ни п 777.7.298..ЮЙ. | ....8

Одержання фумаратної солі сполуки прикладу 1

0,5 г сполуки прикладу 1 (аналіз 91,8 95) розчиняли у 15 мл ацетонітрилу та 0,2 мл води та нагрівали при 76 "С. 129 мг фумарової кислоти додавали при 60 "С. Розчин охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвил. Сіль осаджувалася, та суспензію перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією. Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл ацетонітрилу, та потім сушили впродовж 16 годин при 50 "С та приблизно 10 мбар вакуумі. Елементний аналіз фумаратної солі показав 1:1 (моногідрат) форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми фумаратної солі сполуки прикладу 1 (спосіб Х1): 77117601 00 77717798 Її 8 247 11111116

Одержання нападизилатної солі сполуки прикладу 1 0,5 г сполуки прикладу 1 (аналіз 91,8 95) розчиняли у 5 мл абсолютного етанолу та 0,25 мл води при 60 "С. Додавали 250 мг нафталіндисульфокислоти при 50 "С, та суміш охолоджували до кімнатної температури впродовж З0 хвил. Кристалізація протікала при 40 "С. Суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією.

Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл етанолу, та потім сушили впродовж 16 годин при 50 С та приблизно 10 мбар вакуумі. Елементний аналіз нападизилатної солі показав 2:1 (моногідрат) форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми нападизилатної солі сполуки прикладу 1 (спосіб Х1): 777.94 16 777.220. | .9

Приклади 2-9 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 1 (спосіб 15), використовуючи підходящі вихідні сполуки. в,

М

ОМ С ВІС (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 2 да о 471,3 121

М. Фо ло я

Назва: 4(5)-3-І6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб С

Одержували, застосовуючи стадію З способу 156 з проміжної сполуки 8 та тетрагідропіран-4- карбонілхлориду

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 1,50-1,86 (м, 4Н) 2,20-2,45 (м, 2Н) 2,70-2,87 (м, 1Н) 2,96-2,99 (м, 2Н) 3,35-4,14 (м, 18Н) 5,69-5,85 (м, 1Н) 7,96 (м, 1Н) 8,58 (м, 1Н) 9) ня

М

ОМ С ВІС (хвил.) М: (МАНІ

Приклад З ХХ (о) 1,42 465,2 хх

С М М о - --

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридо(4,3-4|Іпіримідин-6б-іл)нікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 156 з проміжної сполуки 11 та тетрагідропіран-4- карбонілхлориду

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,50-1,64 (м, 4Н) 2,10-2,31 (м, 2Н) 2,62-2,77 (м, 1Н) 2,87-2,95 (м, 2Н) 3,29-3,96 (м, 1З3Н) 4,08-4,21 (м, 2Н) 5,58-5,73 (м, 1Н) 8,06-8,09 (м, 1Н) 8,23-8,27 (м, 1Н) 8,60-8,64 (м, 1Н)

О

7

ОО, Ам Со ВІ (хвил.) М: (М-НІ-- 2 . :

Приклад 4 ХХ о 1,27 4142 ов -

М

Назва: 1-(5)-3-(6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іліупропан-1-он

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 16 з проміжної сполуки 10 та пропіонілхлориду

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз-й, 298К) б ч/млн 1,10-1,20 (м, ЗН) 2,19-2,49 (м, 4Н) 3,02-3,08 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,56-3,68 (м, 2Н) 3,72-3,90 (м, 2Н) 3,91 (с, ЗН) 3,99 (с, ЗН) 4,07-4,12 (м, 2Н) 5,75- 5,78 (м, 1Н) 6,89-7,01 (м, 1Н) 7,44-7,46 (м, 1Н) 8,60-8,62 (м, 1Н)

ня

М

Приклад 5 (Ф) А ЩО, ВІ (хвил.) М: (МАНІ в 1,25 470,2 оо -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 156 з проміжної сполуки 10 та тетрагідропіран-4- карбонілхлориду

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз-й, 298К) б ч/млн 1,56-1,68 (м, 2Н) 1,88-2,00 (м, 2Н) 2,20-2,38 (м, 2Н) 2,53-2,70 (м, 1Н) 3,05-3,10 (м, 2Н) 3,39-3,54 (м, 4Н) 3,59-3,82 (м, 4Н) 3,91 (с, ЗН) 3,99 (с, ЗН) 4,01- 4,10 (м, 4Н) 5,62-5,78 (м, 1Н) 6,89-6,90 (м, 1Н) 7,40-7,43 (м, 1Н) 8,60-8,65 (м, 1Н) ) ня

М

Приклад 6 нм ІМ ЩО, ВК (хвил.) М: (МАНІ

АХ 1ло 450,2 - лм "М

М щи

М

Назва: 2-аміно-5-14-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|піримідин-6б-іл)нікотинонітрил

Одержували, застосовуючи стадію З способу 156 з проміжної сполуки 9 та тетрагідропіран-4- карбонілхлориду

Спосіб очищення: 1 - хроматографія з нормальною фазою СНеСіІг/Меон як розчинником 2 - Обернено-фазовий спосіб А

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 1,45-1,75 (м, 2Н) 1,86-2,02 (м, 2Н) 2,20-2,40 (м, 2Н) 2,50-2,75 (м, 1Н) 3,02-3,09 (м, 2Н) 3,38-4,20 (м, 12Н) 4,96 (с, 1Н) 5,70-5,78 (м, 1Н) 7,39 (м, 1Н) 8,13-8,14 (м, 1Н) 8,62-8,64 (м, 1Н) я

Приклад 7 | С ВЕ? (хвил.) М: ІМНІ-- , 1,41 458,1 ав

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5-фтор-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Віоїаде 119 КР-МН картридж, елююючи гептан/г(ОАс 100/0-0/100

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 156 з проміжної сполуки 12 та тетрагідропіран-4- карбонілхлориду

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», 298К) б ч/млн 1,56-1,74 (м, 2Н) 1,87-2,02 (м, 2Н) 2,19-2,42(м, 2Н) 2,51- 2,74 (м, 1Н) 3,01-3,09 (м, 2Н) 3,39-4,20 (м, 15Н) 5,70-5,79 (м, 1Н) 7,13-7,20 (м, 1Н) 7,63-7,69 (м, 1Н) 8,59-8,66 (м, 1Н)

БД

М

Приклад 8 ОМ С ВІС (хвил.) М: (МАНІ

ХХ 9) 1,35 425 - жк М

М | А

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(2-метокси-ацетил)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 156 з проміжної сполуки 11 та метоксиацетилхлориду

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,11-2,32 (м, 2Н) 2,88-2,95 (м, 2Н) 3,26-3,32 (м, ЗН) 3,46-3,84 (м, 6Н) 3,91-3,95 (м, ЗН) 3,98-4,08 (м, 2Н) 4,13-4,19 (м, 2Н) 5,59-5,71 (м, 1Н) 8,07-8,10 (м, 1Н) 8,25-8,28 (м, 1Н) 8,61-8,62 (м, 1Н) -

М

(8)

Приклад 9 о. М що, йо (хвил.) Ме: (Манія

ХХ 449 1 шля сим

М | А

М

Назва: 5-І4-((5)-1-циклопентанкарбонілпіролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин- б-іл|-2-метоксинікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадії 2-3 способу 156 з проміжної сполуки 11 та циклопентанкарбонілхлориду 6) з

М ов

Со

М

Приклад 10: (2,4-диметилоксазол-5-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)уметанон

Стадія 1

Суміш 2,4-диметилоксазол-5-карбонової кислоти (36,4 мг, 0,258 ммоль), НТВИ (98 мг, 0,258 ммоль), ОІРЕА (86 мкл, 0,49 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. Потім додавали розчин 6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-3- ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (отриманого у прикладі 1, спосіб 160, стадія 2) (80 мг, 0,23 ммоль) та ОСІРЕА (8бмкл, 0,49 ммоль) у ОМЕ (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш безпосередньо очищали препаративною обернено-фазовою сіЇзоп ВЕРХ, та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій над РІ-НСОз МР давала (2,4-диметилоксазол-5-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанон (91 мг, 84 95 вихід) у вигляді ліофілізованого порошку білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-д4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,27-2,52 (м, 8Н) 2,95-3,03 (м, 2Н) 3,44-3,55 (м, 2Н) 3,70-4,26 (м, 9Н) 5,76-5,92 (м, 1Н) 7,40 (уш.с, 1Н) 7,64 (уш.с, 1Н) 8,55-8,62 (м, 1Н). І СМ5: |МАНІн--465,2, ВІГ)-1,51 хвил.

Приклади 11-49 та 51-53 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 10, стадія 1, використовуючи підходящі вихідні сполуки. (Ф) / () -

М

(п)

Приклад 11 Ге) М. о С ВІ вип) М: (Мені. ве 436,2 що й

М

Назва: фуран-З-іл-((5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- аІпіримідин-4-ілокси|Іпіролідин-1-ілі'метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи фуран-3-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,30-2,45 (м, 2Н) 2,93-3,05 (м, 2Н) 3,45- 3,54 (м, 2Н) 3,72-4,21 (м, 9Н) 5,79-5,86 (м, 1Н) 6,78-6,82 (м, 1Н) 7,37-7,44 (м, 1Н) 7,56-7,61 (м, 1Н) 7,61-7,69 (м, 1Н) 8,01-8,12 (м, 1Н) 8,54-8,62 (м, 1Н) уж

УК

М

(40;

Приклад 12 о. М С ов (хвил.) Ме: (Манія їх о 437,2

Со -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи оксазол-5-карбонову кислот

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,30-2,39 (м, 1Н) 2,41-2,50 (м, 1Н) 2,95- 3,03 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,76-4,32 (м, 9Н) 5,79-5,94 (м, 1Н) 7,40 (уш.с, 1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 7,15-1,82 (м, 1Н) 8,34-8,40 (м, 1Н) 8,56-8,61 (м, 1Н) х оч

У

М

Приклад 13 о. М о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХХ 1иЗ 450,2

СО

-

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілі-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 3-метил-ЗН-імідазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,30-2,45 (м, 2Н) 2,93-3,05 (м, 2Н) 3,43- 3,55 (м, 2Н) 3,74-4,24 (м, 12Н) 5,82 (уш.с, 1Н) 7,35-7,56 (м, 2Н) 7,66 (м, 1Н)

З

М.

М

Приклад 14 о. М о С ВЮ) (хвил.) М: (МАНІ

ХХ 149 451,2 що

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 2-метилоксазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,27-2,43 (м, 2Н) 2,43-2,50 (м, ЗН) 2,95- 3,02 (м, 2Н) 3,45-3,53 (м, 2Н) 3,72-4,33 (м, 9Н) 5,78-5,89 (м, 1Н) 7,37-7,43 (м, 1Н) 7,61-7,67 (м, 1Н) 8,25-8,31 (м, 1Н) 8,57-8,60 (м, 1Н) /

У 0-9

М

ОМ С ВК) (хвил.) М: (М--НІ--

Приклад 15 ХХ (в) 1,53 4542 со -

М

Назва: (З-метоксициклобутил)-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(/4,3-дІпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іліметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 3-метоксициклобутанкарбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 1,99-2,55 (м, 9Н) 2,78-2,95 (м, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н) 3,20-3,23 (м, ЗН) 3,47-3,52 (м, 2Н) 3,52-4,10 (м, ТОН) 5,73-5,81 (м, 1Н) 7,38-7,42 (м, 1) 7,63- 7,67 (м, 1Н) 8,57 (с, 1Н)

О

М акт У

ОД

Ге) М ми .

Приклад 16 4 о ВІ (хвил.) М: (МАНІ чу 1 437,2 й

М

Назва: (1(5)-3-(6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-4-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи оксазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,29-2,37 (м, 1Н) 2,37-2,44 (м, 1Н) 2,94- 3,03 (м, 2Н) 3,45-3,53 (м, 2Н) 3,75-4,38 (м, 9Н) 5,79-5,89 (м, 1Н) 7,38-7,42 (м, 1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 8,19-8,26 (м, 1Н) 8,44-8,48 (м, 1Н) 8,56-8,61 (м, 1Н)

У в)

М

Ф;

Приклад 17 о. ем о" ВК (хвил.) М: (Манія ро 1,35 495,2

М | Ді

М

Назва: 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 1-ацетилпіперидин-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 1,49-1,89 (м, 4Н) 2,06-2,13 (м, ЗН) 2,18 (с, ЗН) 2,23- 2,43 (м, 2Н) 2,61-2,93 (м, 2Н) 2,95-3,04 (м, 2Н) 3,15-3,25 (м, 1Н) 3,42-3,53 (м, 2Н) 3,55-4,12 (м,

ТОН) 4,46-4,59 (м, 1Н) 5,74-5,86 (м, 1Н) 7,38-7,45 (м, 1Н) 7,62-7,67 (м, 1Н) 8,56-8,61 (м, 1Н) о) М у ї і ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 18 " о" 147 451,2 со й

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(4-метилоксазол-5-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 4-метилоксазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,29-2,47 (м, 5Н) 2,95-3,3,03 (м, 2Н) 3,45-3,52 (м, 2Н) 3,73-4,30 (м, 9Н) 5,79-5,90 (м, 1Н) 7,41 (м, 1Н) 7,65 (уш.с, 1Н) 8,19-8,24 (м, 1Н) 8,55-8,61 (м, 1Н)

М у

М щ-

Приклад 19 ц М т; Ві (хвил) Ме: (Манія

ХХ о 1,25 463,1 со -

М

Назва: 5-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)-1 Н-піридин-2-он

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,19 (с, ЗН) 2,30-2,40 (м, 2Н) 2,95-3,05 (м, 2Н) 3,45- 3,55 (м, 2Н) 3,74-4,22 (м, 9Н) 5,73-5,85 (м, 1Н) 6,50-6,56 (м, 1Н) 7,39-7,45 (м, 1Н) 7,60-7,70 (м, 1Н) 7,18-7,90 (м, 2Н) 8,50-8,60 (м, 1Н) / () М 5-23 ,ч

Приклад 20 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХХ о 1,22 450,2 со

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілі-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4, 298К) б ч/млн 2,17 (с, ЗН) 2,28-2,41 (м, 2Н) 2,94-3,02 (м, 2Н) 3,45- 3,52 (м, 2Н) 3,73-4,35 (м, 12Н) 5,80-5,85 (м, 1Н) 7,38-7,43 (м, 1Н) 7,60-7,69 (м, ЗН) 8,55-8,61 (м, 1Н о) Меса

Ко

М

Приклад 21 о. Ам о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ і 1,23 453,1 -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-4-ілметанон

Спосіб очищення: хроматографія з нормальною фазою з ЕІОАс/Меон як розчинником

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та спосіб 15 стадії 2 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи оксазол-4-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,10-2,37 (м, 2Н) 2,81-2,99 (м, 2Н) 3,46-4,27 (м, 14Н) 5,58-5,77 (м, 1Н) 7,08-7,20 (м, 1Н) 7,30-7,42 (м, 1Н) 8,43-8,54 (м, 1Н) 8,55-8,69 (м, 2Н

Ге) о

Ам

М

ОМ С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 22 Фе о 18 453,

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи оксазол-5-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 37ЗК) б ч/млн 2,22-2,42 (м, 2Н) 2,80-3,00 (м, 2Н) 3,50-4,30 (м, 14Н) 5,63-5,83 (м, 1Н) 7,06-7,09 (м, 1Н) 7,38-7,40 (м, 1Н) 7,69 (с, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 8,57 (с, 1Н) о) ме

У-к о

М о. мМ С ВК) (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 23 в о 1,3 467,2 до

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та стадію 2, спосіб 16 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2-метилоксазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,11-2,36 (м, 2Н) 2,40-2,44 (м, ЗН) 2,81-2,97 (м, 2Н) 3,40-4,28 (м, 14Н) 5,62-5,78 (м, 1Н) 7,11-7,21 (м, 1Н) 7,29-7,41 (м, 1Н) 8,42-8,52 (м, 1Н) 8,59-8,67 (м, 18)

в)

М

Приклад 24 о. Ам С ВК) (хвил.) М: (МАНІ

Фе о 1,38 498,3 ря

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 0,97-1,24 (м, 6Н) 1,28-1,58 (м, 4Н) 2,08-2,34 (м, 2Н) 2,72-2,97 (м, ЗН) 3,43-4,12 (м, 16Н) 5,55-5,76 (м, 1Н) 7,14-7,20 (м, 1Н) 7,31-7,37 (м, 1Н) 8,59-8,64 (м, 18) о

Ам

М

Приклад 25 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ ве (в) 1,32 481,2 -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,11-2,48 (м, 8Н) 2,83-2,98 (м, 2Н) 3,43-4,18 (м, 14Н) 5,56-5,89 (м, 1Н) 7,12-7,20 (м, 1Н) 7,32-7,40 (м, 1Н) 8,57-8,67 (м, 1Н

Ге) Е а

М

6) М С са і)

ВК) (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 26 олег 1,57 504,3 - щ-

Назва: (4,4-дифторциклогексил)-((5)-3-(6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілі"'метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 10 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 4,4-дифторциклогексанкарбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,49-2,35 (м, 10ОН) 2,61-2,67 (м, 1Н) 2,84-2,99 (м, 2Н) 3,42-3,83 (м, 12Н) 4,00-4,19 (м, 2Н) 5,57-5,78 (м, 1Н) 7,11-7,25 (м, 1Н) 7,29-7 43 (м, 1Н) 8,52-8,68 (м, 1Н)

о

М ВЕ (хвил.) М: (Манія

Приклад 27 і М С 146 479,2

ВЗ хх 2 М М

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(2-тетрагідропіран-4-ілацетил)піролідин-3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридо(4,3-4|Іпіримідин-6б-іл)нікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи (тетрагідропіран-4-іл)уоцтову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,11-1,28 (м, 2Н) 1,49-1,64 (м, 2Н) 1,87-1,99 (м, 1Н) 2,07-2,29 (м, 4Н) 2,86-2,95 (м, 2Н) 3,19-3,30 (м, 2Н) 3,42-3,88 (м, 8Н) 3,90-3,96 (м, ЗН) 4,09-4,19 (м, 2Н) 5,57-5,70 (м, 1Н) 8,07-8,11 (м, 1Н) 8,22-8,28 (м, 1Н) 8,58-8,65 (м, 1Н) о

ХМ

М

Приклад 28 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХХ о 1,51 476,2 ж 2 М М

М

Назва: 5-А4-((5)-1-(-2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- а|піримідин-6-іл)у-2-метоксинікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2,4-диметилоксазол-5-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,16-2,46 (м, 5Н) 2,30 (с, ЗН) 2,85-2,96 (м, 2Н) 3,50- 4,20 (м, 8Н) 3,92 (с, ЗН) 5,64-5,80 (м, 1Н) 8,04-8,12 (м, 1Н) 8,22-8,30 (м, 1Н) 8,62 (с, 1Н) (9)

Ус» о,

ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Приклад 29 ХХ о" 1,58 493,2 хх - М М

М

Назва: 5-4-((5)-1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7, 8-дигідро-5|Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-ілу-2-метоксинікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,00-1,24 (м, 6Н) 1,28-1,73 (м, 4Н) 2,10-2,34 (м, 2Н) 2,62-2,97 (м, ЗН) 3,43-3,84 (м, 8Н) 3,94 (с, ЗН) 4,09-4,20 (м, 2Н) 5,58-5,75 (м, 1Н) 8,05-8,11 (м, 1Н) 8,20-8,29 (м, 1Н) 8,59-8,65 (м, 1Н)

(Ф) Мк хо

М

Приклад 30 6) Ам о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХЕ 1,55 дБ

Се

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилоксазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 5-метилоксазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,10-2,32 (м, 2Н) 2,13 (с, ЗН) 2,52-2,54 (м, ЗН) 2,85- 2,93 (м, 2Н) 3,42-3,50 (м, 2Н) 3,61-4,22 (м, 6Н) 3,81 (с, ЗН) 5,64-5,72 (м, 1Н) 7,41-7,45 (м, 1Н) 7,67-7,71 (м, 1Н) 8,27-8,33 (м, 1Н) 8,59-8,64 (м, 1Н) е) М хо

М

Приклад 31 о. Ам о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ ро 153 дБ со -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(5-метилізоксазол-4-іл)метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 5-метилізоксазол-4-карбонову кислоту

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,10-2,31 (м, 2Н) 2,14 (с, ЗН) 2,54-2,59 (м, ЗН) 2,83- 2,97 (м, 2Н) 3,41-3,53 (м, 2Н) 3,59-4,15 (м, 6Н) 3,81 (с, ЗН) 5,65-5,73 (м, 1Н) 7,40-7,48 (м, 1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 8,56-8,66 (м, 1Н) 8,83-8,95 (м, 1Н) о) М е;

М

Приклад 32 ц М С Ві (хвил) Ме: (Манія ро о 1,53 451,1 со «--

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 3-метилізоксазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,08-2,37 (м, 8Н) 2,82-2,95 (м, 2Н) 3,40-3,53 (м, 2Н) 3,55-4,16 (м, 9Н) 5,65-5,75 (м, 1Н) 7,41-7,48 (м, 1Н) 7,68-7,73 (м, 1Н) 8,57-8,65 (м, 1Н) 9,28-9,40 (м, 1Н) -

М

Приклад 33 О.М о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХХ 1,59 437,2 ев, -

М

Назва: ізоксазол-З-іл-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи ізоксазол-3-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,13 (м, ЗН) 2,21-2,31 (м, 2Н) 2,86-2,94 (м, 2Н) 3,43- 3,50 (м, 2Н) 3,66-4,15 (м, 9Н) 5,67-5,73 (м, 1Н) 6,84-6,91 (м, 1Н) 7,42-7,46 (м, 1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 8,57-8,64 (м, 1Н) 9,05-9,13 (м, 1Н) о) 9-М

У--

М

Приклад 34 О.А СО ВІ (хвил.) М: (МАНІ

ХЕ о 15 4372 о. -

М

Назва: ізоксазол-5-іл-(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- аІпіримідин-4-ілокси|Іпіролідин-1-ілі"'метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи ізоксазол-5-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,08-2,16 (м, ЗН) 2,19-2,36 (м, 2Н) 2,85-2,95 (м, 2Н) 3,42-3,49 (м, 2Н) 3,66-4,23 (м, 9Н) 5,66-5,78 (м, 1Н) 7,06-7,13 (м, 1Н) 7,41-7,46 (м, 1Н) 7,68-7,74 (м, 1Н) 8,59-8,64 (м, 1Н) 8,73-8,79 (м, 1Н) о ек

У-К 5

М

Приклад 35 6) А о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ в 1,5 464,1 ме7лох се Й -

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3- а|піримідин-6-іл)нікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи тіазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 2,30-2,37 (м, 2Н) 3,07-3,12 (м, 2Н) 3,46-3,53 (м, 2Н) 3,81-4,43 (м, 9Н) 5,80-5,85 (м, 1Н) 7,55-7,59 (м, 1Н) 8,09-8,13 (м, 1Н) 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,63-8,69 (м, 1Н) 8,75-8,85 (м, 1Н) -

М Ме

Ф;

О.М КУ

Приклад 36 Фе о ВК? (хвил.) М: (Манія 1,35 461,2 -

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридоЇ4,3-4Іпіримідин-б-ілінікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 2,24-2,47 (м, 2Н) 3,03-3,17 (м, 2Н) 3,45-3,58 (м, 2Н) 3,87-4,20 (м, 12Н) 5,75-5,85 (м, 1Н) 7,54-7,60 (м, 1Н) 7,73-7,90 (м, 2Н) 8,09-8,14 (м, 1Н) 8,61-8,68 (м, 18)

ус х мох

Ф;

Приклад 37 о. Ам о" ВІ (хвил.) М: (МАНІ ве 147 461,2

ХУ гу -

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-7,8-дигідро-5Н- піридоЇ4,3-4Іпіримідин-б-ілінікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1-метил-1 Н-піразол-З-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 2,24-2,41 (м, 2Н) 3,07-3,14 (м, 2Н) 3,44-3,58 (м, 2Н) 3,74-4 44 (м, 12Н) 5,77-5,86 (м, 1Н) 6,78-6,84 (м, 1Н) 7,33-7,39 (м, 1Н) 7,54-7,59 (м, 1Н) 8,08-8,14 (м, 1Н) 8,63-8,70 (м, 1Н) в)

М

Приклад 38 ц М І; ВК (хвил.) Ме: (Манія хх о" 1,58 482,3 со -

М

Назва: (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(/4,3-дІпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іліметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,02-1,21 (м, 6Н) 1,27-1,71 (м, 4Н) 2,08-2,32 (м, 5Н) 2,67-2,94 (м, ЗН) 3,41-4,08 (м, 1З3Н) 5,60-5,73 (м, 1Н) 7,41-7,46 (м, 1Н) 7,65-7,72 (м, 1Н) 8,58-8,65 (м, 18)

Ф зш-Оо

М

Приклад 39 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ в о 1,60 ББб,

М

Назва: (1,1-діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-1(5)-3-І6-(б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1- іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,90-2,37 (м, 6Н) 2,72-3,27 (м, 7Н) 3,43-3,81 (м, 6Н) 3,89-3,97 (м, ЗН) 4,13-4,20 (м, 2Н) 5,61-5,75 (м, 1Н) 7,80-7,86 (м, 1Н) 8,15-8,22 (м, 1Н) 8,60-8,65 (м, 18)

о.

ХМ

М

Приклад 40 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Б і, 1,77 519,2

Усо -

Р М

Назва: (2,4-диметилоксазол-5-іл)-((5)-3-І6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілі"'метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2,4-диметилоксазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,13-2,45 (м, 8Н) 2,89-2,96 (м, 2Н) 3,54-4,21 (м, 11Н) 5,64-5,79 (м, 1Н) 7,81-7,85 (м, 1Н) 8,218-8,22 (м, 1Н) 8,61-8,65 (м, 1Н) «ШИ

Ум

М

Приклад 41 |) М о С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Е || 1,69 507,1

Ус -

Й М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілугіазол-5-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи тіазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,15-2,42 (м, 2Н) 2,88-2,97 (м, 2Н) 3,53-3,61 (м, 2Н) 3,67-4,11 (м, 7Н) 4,15-4,24 (м, 2Н) 5,67-5,79 (м, 1Н) 7,81-7,88 (м, 1Н) 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,35-8,45 (м, 1Н) 8,60-8,66 (м, 1Н) 9,22-9,29 (м, 1Н

Х о 0 М-м -

М

Приклад 42 4 м С ВІ (хвил.) Ме: (Мені

Ех о" 1,74 5042

Е ЩІ. й

М | р --

Р М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл).(2-метил-2Н-піразол-3-іл)метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 2-метил-2Н-піразол-3-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,15-2,35 (м, 2Н) 2,88-2,97 (м, 2Н) 3,51-4,13 (м, 12Н) 4,13-4,25 (м, 2Н) 5,63-5,74 (м, 1Н) 6,63-6,74 (м, 1Н) 7,43-7,52 (м, 1Н) 7,81-7,89 (м, 1Н) 8,17-8,25 (м, 1Н) 8,57-8,67 (м, 1Н)

Н

9-Х " й

Приклад 43 о. мМ С ВК (хвил.) М: (МАНІ в з ів; 1,47 507,2 тс

Е М

Назва: 4-(5)-3-І(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-он

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 5-оксо-піролідин-3-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,10-2,43 (м, 4Н) 2,89-2,96 (м, 2Н) 3,35-3,79 (м, 9Н) 3,90-3,94 (м, ЗН) 4,15-4,20 (м, 2Н) 5,60-5,73 (м, 1Н) 7,53-7,62 (м, 1Н) 7,81-7,87 (м, 1Н) 8,17-8,22 (м, 1Н) 8,60-8,64 (м, 1Н

У

От

Приклад 44 о. М. С ВІ (хвил.) М: (МАНІ є о 1,63 5ОЇ1,2 со - й М

Назва: 4(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)іпіридин-3-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи нікотинову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,11-2,37 (м, 2Н) 2,87-2,99 (м, 2Н) 3,51-4,13 (м, 9Н) 4,13-4,29 (м, 2Н) 5,60-5,75 (м, 1Н) 7,43-7,53 (м, 1Н) 7,81-8,04 (м, 2Н) 8,17-8,28 (м, 1Н) 8,53-8,82 (м, ЗН) о) М

УА че

Приклад 45 ОМ С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Ра о 1,36 490,2 каш ови пд

Й М

Назва: (1Н-імідазол-4-іл)-(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілі"'метанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1Н-імідазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,12-2,35 (м, 2Н) 2,87-2,95 (м, 2Н) 3,60-4,31 (м, 11Н) 5,63-5,76 (м, 1Н) 7,57-7,65 (м, 1Н) 7,70-7,78 (м, 1Н) 7,80-7,85 (м, 1Н) 8,16-8,21 (м, 1Н) 8,61-8,65 (м, 1Н)

М

Приклад 46 і М С ВК (хвил.) М: (Манія х Ге) 1,47 507,2

Е ФІ. -

М | Ві

Е М

Назва: 5-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-он

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 5-оксопіролідин-2-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,78-2,40 (м, 6Н) 2,89-2,97 (м, 2Н) 3,43-3,86 (м, 6Н) 3,90-3,94 (м, ЗН) 4,15-4,20 (м, 2Н) 4,30-4,45 (м, 1Н) 5,60-5,75 (м, 1Н) 7,70-7,89 (м, 2Н) 8,16-8,22 (м, 1Н) 8,61-8,63 (м, 1Н) м

Приклад 47 ОМ С ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Б о 1,61 5ОТ,2

Ус --ї й М

Назва: 4(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іліпіридин-4-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи ізонікотинову кислот

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,12-2,36 (м, 2Н) 2,86-2,99 (м, 2Н) 3,46-3,81 (м, 5Н) 3,84-4,13 (м, 4Н) 4,14-4,28 (м, 2Н) 5,59-5,74 (м, 1Н) 7,44-7,56 (м, 2Н) 7,82-7,91 (м, 1Н) 8,18-8,27 (м, 1Н) 8,52-8,72 (м, ЗН)

КА

ЧА

М

Приклад 48 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ в З о 1,62 518,2 со

Е М

Назва: (1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-((5)-3-І16-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(/4,3-дІпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-іліметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1,3-диметил-1Н-піразол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,13-2,35 (м, 5Н) 2,89-2,97 (м, 2Н) 3,53-4,06 (м, 12Н) 4,14-4,22 (м, 2Н) 5,64-5,72 (м, 1Н) 7,80-7,88 (м, 1Н) 7,99-8,11 (м, 1Н) 8,16-8,22 (м, 1Н) 8,58-8,66 (м, 1Н)

д Н

М

Приклад 49 о. мМ С ВІ (хвил.) М: (МАНІ в о 1,51 490,1 тс

Е М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(1 Н-піразол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1Н-піразол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,12-2,39 (м, 2Н) 2,87-2,97 (м, 2Н) 3,43-4,11 (м, 9Н) 4,12-4,22 (м, 2Н) 5,63-5,79 (м, 1Н) 7,78-7,94 (м, 2Н) 8,10-8,25 (м, ЗН) 8,59-8,68 (м, ІН о. 3-6 а

Приклад 51 о. М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ и о 1,72 5Об,2

Ус -

Р М

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 5-метил-І1,3,4|оксадіазол-2-карбонову кислоту

У м

Приклад 52 ОМ С ВІ (хвил.) М: (М--НІ--

ДИ п о 17 Бог, ус -

Р М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іліу-піразин-2-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи піразин-2-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 2,15-2,36 (м, 2Н) 2,87-2,97 (м, 2Н) 3,52-3,64 (м, 2Н) 3,66-4,11 (м, 7Н) 4,12-4,24 (м, 2Н) 5,67-5,75 (м, 1Н) 7,81-7,87 (м, 1Н) 8,17-8,25 (м, 1Н) 8,56-8,80 (м, ЗН) 8,97-9,02 (м, 1Н) о) "7

УА ще

Приклад 53 о. М С ВК) (хвил.) М: (МАНІ

Б о 1,45 504,2 тс -

Й М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 13 та стадію 2, спосіб 15 прикладу 1, з наступною стадією 1 прикладу 10, застосовуючи 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,07-2,36 (м, 2Н) 2,82-3,05 (м, 2Н) 3,20-4,43 (м, 14Н) 5,60-5,74 (м, 1Н) 7,59-7,72 (м, 2Н) 7,78-7,87 (м, 1Н) 8,14-8,21 (м, 1Н) 8,59-8,66 (м, 1Н)

Ж

0-

М о 7 Фо.

М

Приклад 54: 4(5)-3-І(6-(б-метокси-5--трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметанон

До суміші 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1, приклад 91, з проміжної сполуки 13) (44 мг, 0,11 ммоль), 1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (15 мг, 0,12 ммоль), бензтриазол-1-олу (19 мг, 0,12 ммоль) у СНесСі» (1,0 мл) додавали ЕОС (34 мг, 0,18 ммоль), та отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.

Розподіляли між СНесСі» (10 мл) та насич. Мансоз (водн.) (2,0 мл), та органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз. Концентрували у вакуумі та очищали флеш- хроматографією через Віоїаде? аміносилікагель, елююючи циклогексан/Е(ОАс, 100/0-0/100, отримуючи 1(5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметанон у вигляді ліофілізованого порошку білого кольору (44 мг, 75 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз-й, 298К) б ч/млн 2,26-2,45 (м, 2Н) 3,04-3,10 (м, 2Н) 3,49-3,57 (м, 2Н) 3,89-4,00 (м, 7Н) 4,01 (с, ЗН) 4,10-4,18 (м, 2Н) 5,78-5,83 (м, 1Н) 7,60-7,62 (м, 1Н) 7,76-7,89 (м, 2Н) 8,04-8,07 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н) Ме: МАНІ -504.2,

ВІЗ) -1,59 хвил.

Приклад 55 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 54, застосовуючи підходящі вихідні речовини.

Структура че м

М

Приклад 55 | С ВК (хвил) Ме: (Мені во о" 1,77 5О7,2

Я

«--

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілугіазол-4-ілметанон

Спосіб очищення: флеш-хроматографія на Віоїаде аміносилікагелі, елююючи циклогексан/гОАс 100/0-0/1 00

Одержували, застосовуючи тіазол-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 2,29-2,40 (м, 2Н) 3,05-3,12 (м, 2Н) 3,49-3,56 (м, 2Н) 3,80-4,45 (м, 9Н) 5,80-5,86 (м, 1Н) 7,60-7,62 (м, 1Н) 8,04-8,18 (м, 1Н) 8,21-8,25 (м, 1Н) 8,64-8,68 (м, 1Н) 8,79-8,84 (м, 1Н)

а, о; сим Я; й

Приклад 56: 1(5)-3-І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

До /6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої4,3-

Фпіримідину (97 мг, 0,196 ммоль) у СНоСі» (5 мл) додавали хлорангідрид кислоти, тетрагідро- 2Н-піран-4-карбонілхлорид (36,7 мг, 0,235 ммоль) та триетиламін (0,035 мл, 0,254 ммоль) при температурі 0-10 "С. Реакційну суміш перемішували при «3 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очищення препаративною обернено-фазовою біїхоп ВЕРХ та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій над РІ-НСОз МР давали 4(5)-3-(6-(5-хлор-6- метоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу- (тетрагідропіран-4-ілуметанон (38 мг, 41 95 вихід) у вигляді ліофілізованого порошку білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв-а, 298К) б ч/млн 1,56-1,68 (м, 2Н) 1,86-2,04 (м, 2Н) 2,20-2,40 (м, 2Н) 2,50-2,72 (м, 1Н) 3,05-3,13 (м, 2Н) 3,38-4,16 (м, 16Н) 5,70-5,78 (м, 1Н) 742-745 (м, 1Н) 7,78-7,81 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н). СМ: (МАНІ -474,2, ВК2-1,52 хвил.

Н

В, си фо ря

М

6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- дФ|іпіримідин трет-Бутиловий ефір (5)-3-І(І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

Фпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти (766,2 мг, 1,66 ммоль) розчиняли у

ТЕА/СНеоСІ» (1/2) розчині та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розводили СНеоСі», органічний шар промивали ін. МаоОН, потім сольовим розчином, сушили над Маг25О4, фільтрували та упарювали, отримуючи 6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин. СМ: (МАНІ -362,1, ВІЗ -1,28 хвил. "пня у-о о си зм Я; м трет-бутиловий ефір (5)-3-І6-(5-хлор-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

Х-Рпоз (0,073 г, 0,154 ммоль), Раз(ава)з (0,100 г, 0,110 ммоль), МаОтрет-Ви (0,395 г, 4,11 ммоль) та 5-бром-3З-хлор-2-метоксипіридин (0,732 г, 3,29 ммоль) змішували та продували потоком аргону впродовж 10 хвил. До даної суміші додавали при кімнатній температурі розчин трет-бутилового ефіру /(5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо(|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-

карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (2,15 г, 6,72 ммоль) у ТНЕ (6 мл), та реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж З годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, додавали ЕОАСс, суміш фільтрували через шар целіту та концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (СН»СІг/МеОнН 99/1-95/5) забезпечувало одержання трет- бутилового ефіру (5)-3-І(І6-(5-хлор-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді піни жовтого кольору (0,766 г, 60 95 вихід). І СМ: (МАНІ -462,1, ВІ) -1,84 хвил.

У о

НМ. М. о" ща йо й

Й М

Приклад 57: 4(5)-3-(6-(6б-аміно-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

До розчину (5)-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5- (трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)-піролідин-1 (120 мг, 0,18 ммоль) у СНоСі» (2,0 мл) додавали ТЕА (2,0 мл), та суміш витримували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували у вакуумі та елюювали через ізоїшще? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 5-І(4-(5)-піролідин-3З-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин-б-іл|-3- (трифторметил)піридин-2-іл)амін (61 мг, 90 95 вихід). 5-(4-((5)-піролідин-З3-ілокси)-7 8-дигідро-5Н- піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-іл|-3-"'трифторметил)піридин-2-іл)амін (30 мг, 0,079 ммоль) розчиняли у

СНосСі» (2,0 мл) та додавали одночасно порціями насич. Мансоз (водн.) (2,0 мл) до енергійно перемішуваного розчину тетрагідро-2Н-піран-4-карбонілхлориду (15 мг, 0,10 ммоль) у СНеСі» (2,0 мл) при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Розводили СНо2Сі» (10 мл), та органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі.

Очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 3(5)-3-(6-(6-аміно-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілуметанон у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (19 мг, 50 95 вихід) /Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, 298К) б ч/млн 1,56-1,72 (м, 2Н) 1,87-2,03 (м, 2Н) 2,23-2,74 (м, ЗН) 3,04- 3,14 (м, 2Н) 3,48-4,13 (м, 12Н) 5,15-5,43 (м, 2Н, Аг-МНа) 5,73-5,79 (м, 1Н) 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,93- 8,02 (м, 1Н) 8,61-8,67 (м, 1Н). СМ: ІМАНІ--397,1, ККЗ -1,32 хвил. 0 ва у-о

Де, М 7-9, щ,

УМ М. ої ог, тво,

Е М

(5)-трет-бутил 3-(6-(6-(біс(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-(трифторметил)-піридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоксилат

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір (5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 7) (100 мг, 0,312 ммоль), 2-І5-бром-3-(трифторметил)-2-піридиніл)|-, 1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти (138 МГ, 0,312 ммоль), карбонат цезію (203 МГ, 0,62 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (29 мг, 0,03 ммоль), Х-Рпо5 (51 мг, 0,11 ммоль) та безводний діоксан (2 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1 години при 110"С, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Охолоджували та розподіляли між

СНесїг (10 мл) та водою (2 мл) та фільтрували двофазну суміш через шар целіту. Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі.

Очищення обернено-фазовою Сзбоп ВЕРХ (спосіб А) забезпечувало одержання трифторацетату (5)-трет-бутил 3-(6-(6-(бис(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5- (трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1- карбоксилату (у вигляді смоли жовтого кольору (120 мг, 48 95 вихід). СМ: (МНІн-б681,5,

ВКО-1,49 хвил. в

Ши тай М ре о -4 Вг

Есе 2-І5-бром-3-(трифторметил)-2-піридинілі|-, 1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти

До 5-бром-3-(трифторметил)піридин-2-аміну (1,72 г, 7,14 ммоль), триетиламіну (0,995 мл, 17,14 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (20 мг, 0,164 ммоль) у СНесСі» (50 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (3,89 г, 17,84 ммоль), та отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Упарювали досуха у вакуумі та розтирали у гептані (25 мл) впродовж 72 годин. Отриманий у результаті осад фільтрували та промивали гептаном (10 мл), отримуючи 2-(5-бром-3-(трифторметил)-2-піридинілі|-, 1,3-біс(1,1-диметилетиловий) ефір імідодикарбонової кислоти у вигляді твердого залишку бежевого кольору (2,23 г, 71 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, 298К) 1,35 (с, 18Н) 8,15 (д, 1Н) 8,76 (д, 1Н), СМ5:

ІМеАНІ-441/443,1, ВКО-1,46 хвил.

У

М го Ф 97

Е м

Приклад 58: 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси|азетидин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

До трет-бутилового ефіру 3-І(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|їазетидин-1-карбонової кислоти (186 мг, 0,312 ммоль) у СНесіг (2,0 мл) додавали ТЕА (1,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Упарювали у вакуумі, отримуючи дитрифторацетат 4-(азетидин-З3-ілокси)-(6- (б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4ЧІпіримідину у вигляді смоли коричневого кольору (110 мг). До енергійно перемішуваного розчину тетрагідро-2Н-піран- 4-карбонілхлориду (19 мг, 0,128 ммоль) у СН2Сіг2 додавали одночасно порціями насич. МанСоОз (водн.) (2,0 мл) та розчин дитрифторацетату 4-(азетидин-З3-ілокси)-(6-(б-метокси-5- трифторметил-піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (60 мг, 0,099 ммоль) у

СНесіг (2,0 мл) при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Розводили СНе2Сі» (10 мл), органічний шар відділяли, сушили (М95О54), концентрували у вакуумі та очищали обернено- фазовою біїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|азетидин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон.:Ч у вигляді твердого залишку жовтого кольору (3,0 мг, 5 95 вихід другої стадії) "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,42-1,67 (м, 4Н) 2,90-2,98 (м, 2Н) 3,55-3,62 (м, 2Н) 3,78-4,32 (м, 13Н) 4,61-4,69 (м, 1Н) 5,42-5,49 (м, 1Н) 7,86-7,90 (м, 1Н) 8,22-8,26 (м, 1Н) 8,58-8,62 (с, 1Н) І СМ5:

ІМ-ААНІ--494,6, ВК7-0,98 хвил.

З ох

І | Л й

О.М и о

Е 2

М трет-бутиловий ефір 3-І(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|)азетидин-1-карбонової кислоти

У скляну пробірку додавали трет-бутиловий ефір 3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-ілокси)азетидин-і-карбонової кислоти (110 мг, 0,359 ммоль), 5-бром-2-метокси-3- (трифторметил)піридин (92 мг, 0,359 ммоль), карбонат цезію (234 мг, 0,718 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (33 мг, 0,036 ммоль), Х-Рпо5 (58 мг, 0,122 ммоль) та безводний діоксан (2,0 мл). Пробірку продували потоком аргону впродовж 15 секунд та закривали кришкою. Суміш нагрівали при перемішуванні впродовж 1,5 годин при 110 "С, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНесСіг (50 мл), фільтрували через шар целіту та концентрували у вакуумі. Очищали обернено-фазовою о1іЇ5оп

ВЕРХ (спосіб А), отримуючи трифторацетат трет-бутилового ефіру 3-(6-(б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|азетидин-1- карбонової кислоти у вигляді смоли коричневого кольору (186 мг, 87 95 вихід) І! СМ5:

ІМ-ААНІ-482,3, ВК7-1,56 хвил.

З ох: ре , мо; -

М трет-бутиловий ефір 3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)зазетидин- 1- карбонової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)азетидин-1-карбонової кислоти (425 мг, 1,07 ммоль) у МеонН (20 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (90 мг), потім форміат амонію (473 мг, 7,51 ммоль), та суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через шар целіту, промиваючи Меон (20 мл), потім СНеоСі2» (20 мл). Фільтрат упарювали у вакуумі та очищали флеш-хроматографією на силікагелі СНоСІг/МеОНн/0,88

МНАОН, 100/0/0-90/10/1, отримуючи трет-бутиловий ефір 3-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-4-ілокси)азетидин-1-карбонової кислоти у вигляді смоли жовтого кольору (220 мг, 67 95 вихід) СМ: (МАНІ -307,3, БКУ-0,81 хвил.

З ох в) в, о

Со -

М трет-бутиловий ефір 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)азетидин- 1-карбонової кислоти трет-Бутиловий ефір З-гідроксиазетидин-1-карбонової кислоти (217 мг, 1,25 ммоль) розчиняли у атмосфері аргону у ТНЕ (10 мл) та додавали Ман (58 мг, 1,44 ммоль). Отриману у результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж 15 хвилин, з наступним додаванням розчину б-бензил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідину (250 мг, 0,963 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, гасили водою (20 мл) та розводили СНеСі». Органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі Очищення флеш- хроматографією на силікагелі гептан/СНеСі», 50/50-0100, потім ЕЮАс, забезпечувало одержання трет-бутилового ефіру 3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4Я|Іпіримідин-4- ілокси)дазетидин-1-карбонової кислоти у вигляді смоли жовтого кольору (425 мг, 111 95 вихід)

І См: (МеАНІ--397,4, ВІ-0,98 хвил.

Приклад 59 одержували згідно із загальним способом, описаним на схемі 2. 0, (в)

М о; во о

М. Фо а

Приклад 59: 3(5)-3-І6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)у-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Стадія 4

Суміш 5-бром-2-метоксипіримідину (0,218 ммоль), Х-Рпо5 (28,4 мг, 0,060 ммоль), Разх(ава)з (18,2 мг, 0,020 ммоль) та С52СОз (129 мг, 0,397 ммоль) продували аргоном перед додаванням розчину (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин- 1-ілІметанону у діоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж 1 години у герметично закритій пробірці, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через

Нуйо. Відділений органічний шар промивали МанСОз та сольовим розчином, сушили над

Ма»5О», фільтрували та концентрували. Очищення препаративною обернено-фазовою біїЇ5зоп

ВЕРХ та нейтралізація об'єднаних фракцій пропусканням через 5СХ-2 картридж (картридж промивали ацетонітрилом, СНеСі» та Меон, потім розчином МНз у Меон 3,5н застосовували для вивільнення очікуваного продукту) давали 4(5)-3-І6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон (18,7 мг, 21 95 вихід) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»-а, 298К) б ч/млн 1,62-1,70 (м, 2Н) 1,87-2,01 (м, 2Н) 2,20- 2,41 (м, 2Н) 2,49-2,71 (м, 1Н) 3,07-3,19 (м, 2Н) 3,37-4,19 (м, 16Н) 5,76 (м, 1Н) 8,32 (с, 2Н) 8,65- 8,67 (м, 1). ГОМ5: |МАНІн-441,2, ВІК -1,12 хвил.

У, (в)

М що,

А

(тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1- іл|Іметанон

Стадія З

І(5)-3-(6-Бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин- 1 -іл|- (тетрагідропіран-4-ілуметанон (10,9 г, 25,8 ммоль) розчиняли у метанолі (300 мл) та додавали

РаЯ(ОН)» на вугіллі (2 г, 14,24 ммоль) та форміат амонію (3,35 г, 51,6 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували та упарювали при високому вакуумі впродовж 2 годин, отримуючи (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл|метанон (8,45 г, 95 95 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 298К) 5 ч/млн 1,44-1,67 (м, 4Н) 2,08-2,32 (м, 2Н) 2,55-2,83 (м, ЗН) 2,96 (т, 2Н) 3,22-3,96 (м, 11Н) 5,53-5,68 (м, 1Н) 8,49-8,59 (м, 1Н). ГОМ5: |МАНІ--333,5, БК -1,24 хвил.

У

(в)

М й що,

ОО р

І(5)-3-(6-бензил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин- 1-іл|- (тетрагідропіран-4-ілуметанон

Стадія 2

До розчину 6-бензил-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину (420 мг, 1,35 ммоль) у 4 мл СНоСіг2 додавали тетрагідропіран-4-карбонілхлорид (0,210 мл, 1,637 ммоль) та ЕМ (0,380 мл, 2,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, потім гасили Н2гО, екстрагували СНоСі», фільтрували та упарювали у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (СНС/Меон 95/5) забезпечувало одержання І(5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл|-(тетрагідропіран-4-ілуметанону (420 мг, 73 95 вихід) у вигляді піни жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,37-1,64 (м, 4Н) 1,95-2,29 (м, 2Н) 2,56-2,83 (м, 4Н) 3,28-3,91 (м, 13Н) 5,54-5,68 (м, 1Н) 7,24-7,36 (м, 5Н) 8,54-8,59 (м, 1). /!СМ5:

ІМеАНІ-423,6, ВК7-0,68 хвил.

н

М

А к ря р. б-бензил-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин

Стадія 1

До розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридої4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбонової кислоти (560 мг, 1,364 ммоль) у 2 мл СНеСі2» додавали ТЕА (1,576 мл, 20,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували та потім елюювали через ізхоїшще 5СХ-2 картридж (10 г) для видалення надлишку

ТЕА (ї) мебон, (її) МНз/Меон, та основну фракцію упарювали у вакуумі, отримуючи 6б-бензил-4- ((5)-піролідин-З3-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин (420 мг, кількісний вихід) у вигляді смоли жовтого кольору. І СМ: (М--НІ-311,2, ВІЗ)-0,11 хвил.

Приклади 60-62 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 59, використовуючи підходящі вихідні сполуки.

У

(9) -М

Приклад 60 М С ВК (хвил.) М: (МАНІ фе о 127 460,2 і Со йо є

Назва: ((5)-3-(6-хінолін-3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)-піролідин-1-іл|- (тетрагідропіран-4-ілуметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 3-бромхінолін

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»-а, 298К) б ч/млн 1,60-1,72 (м, ЗН) 1,89-2,04 (м, 2Н) 2,24-2,46 (м, 2Н) 2,53-2,73 (м, 1Н) 3,08-3,21 (м, 2Н) 3,39-3,52 (м, 2Н) 3,67-4,11 (м, 8Н) 4,20-4,40 (м, 2Н) 5,73-5,83 (м, 1Н) 7,47-7,62 (м, ЗН) 7,73-7,80 (м, 1Н) 8,02-8,14 (м, 1Н) 8,62-8,68 (м, 1Н) 8,86-8,91 (м, 1Н) (9; і-й,

М

Приклад 61 (Ф) М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ єї з о 117 508,7

Е ря

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 1

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,50-1,66 (м, 4Н) 2,07-2,46 (м, 2Н) 2,60-2,80 (м, 1Н) 2,88-2,97 (м, 2Н) 3,30-3,95 (м, 1З3Н) 4,08-4,23 (м, 2Н) 5,59-5,74 (м, 1Н) 7,79-7,85 (м, 1Н) 8,16-8,23 (м, 1Н) 8,60-8,65 (м, 1Н)

ву /к

М

Приклад 62 ц М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ х ох 211 494,2

А д

М | а

Е рай

М

Назва: 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- 4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілІ/-3,3-диметил-бутан-1-он

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадію 2 прикладу 59 та 3,3-диметилбутирилхлорид, з наступними стадіями 3-4 прикладу 59, застосовуючи проміжну сполуку 1

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», 298К) б ч/млн 1,00-1,12 (м, 9Н) 2,13-2,35 (м, 4Н) 3,08-3,15 (м, 2Н) 3,45- 3,93 (м, 6Н) 4,02 (с, ЗН) 4,03-4,15 (м, 2Н) 5,72-5,79 (м, 1Н) 7,57-7,62 (м, 1Н) 8,03-8,07 (м, 1Н) 8,64-8,69 (м, 1Н)

Приклад 63 одержували згідно із загальним способом, описаним на схемі 2. ик

М

Ге) ДА що,

Е

- р

Приклад 63: 1-1(5)-3-І(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-он

Стадія З 1-(5)-3-(5,6,7,8- Тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл|пропан-1-он (47,8 мг, 0,173 ммоль), Х-Рпо5 (28 мг, 0,059 ммоль) та Рагз(дба)зСНСЇІз (17,90 мг, 0,017 ммоль) змішували та продували аргоном впродовж декількох хвилин перед додаванням дегазованого діоксану. Потім додавали до реакційної суміші 5-бром-2-метокси-3-трифторметилпіридин (проміжна сполука 1) (54,5 мг, 0,213 ммоль) та С520Оз (113 мг, 0,346 ммоль), та отриману у результаті суміш продували аргоном та нагрівали при 150 "С впродовж 30 хвил. у герметичній пробірці. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через Нуйо та упарювали. Очищення препаративною обернено-фазовою Сібоп ВЕРХ та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій над РІГ-НСОз МР забезпечувало одержання 1-(5)-3-І(6-(6- метокси-5-трифторметилпіридин-з3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілупропан-1-ону (26 мг, 33 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав, 298К) б ч/млн 0,94-1,00 (м, ЗН) 2,05-2,17 (м, 4Н) 2,95-3,0 (м, 2Н) 3,45-3,97 (м, 9Н) 4,07-4,11 (м, 2Н) 5,58- 5,72 (м, 1Н) 7,81-7,86 (м, 1Н) 8,18-8,23 (м, 1Н) 8,62 (с, 1Н). М5: МАНІ--452,2, КК)-1,74 хвил.

С.

М що, нм | тем

А

М

1-(5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4Я|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл|-пропан-1-он

Стадія 2

РаА(ОН)» (150 мг, 1,070 ммоль) поміщали у круглодонну колбу та продували у атмосфері аргону впродовж 5 хвилин. Додавали розчин 1-((5)-3-(б-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)|Іпропан-і-ону (560 мг, 1,528 ммоль) у 22 мл Меон, з наступним додаванням форміату амонію (482 мг, 7,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні (70 "С) впродовж 2 годин. Суміш фільтрували через шар целіту та сушили при високому вакуумі, отримуючи 1-(5)-3-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл|І-пропан-1-он. Без додаткового очищення (т-420 мг, кількісний вихід). Мо:

ІМ-АНІ-277,5, ВКУ-О,71 хвил.

С.

М що,

Ото : - р 1-(5)-3-(6-бензил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл|Іпропан- 1- он

Стадія 1

До розчину 1-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)упропан-1-ону (проміжна сполука 2) (358 мг, 2,503 ммоль) у 5 мл ТНЕ додавали Ман (108 мг, 2,70 ммоль) у атмосфері Аг. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин, потім додавали б-бензил-4-хлор-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин (500 мг, 1,925 ммоль) та 5 мл ТНЕ та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Реакцію гасили НгО та екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над М9505, фільтрували та упарювали досуха. Залишок очищали флеш-хроматографією, застосовуючи Ізсо Сотрапіоп систему (12 г

ЗІОг2) СНеСіг/Меон(95/5). Зібрані фракції змішували, упарювали та сушили при високому вакуумі, отримуючи 1-(5)-3-(6-бензил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл|Іпропан-1-он. (т-560 мг, вихід 78 95). МО: ІМ--НІ-367,6, ВК7-0,64 хвил.

Приклад 64 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 63, використовуючи підходящі вихідні сполуки.

С.

М

Приклад 64 і М І; ВІ (хвил.) М: (МАНІ

Хі о 1,46 409,2 і м2 м | УМ

А

М

Назва: 2-метокси-5-(4-((5)-1-пропіонілпіролідин-З-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридоЇ4,3-4|піримідин- б-іл|нікотинонітрил

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи стадію З прикладу 59 та 5-бром-2-метоксинікотинонітрил

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 0,95-1,02 (м, ЗН) 2,10-2,35 (м, 5Н) 2,89-2,98 (м, 2Н) 3,40-3,90 (м, 5Н) 3,93 (с, ЗН) 4,16 (с, 2Н) 5,58-5,71 (м, 1Н) 8,08-8,10 (м, 1Н) 8,24-8,28 (м, 1Н) 8,61 (м, 18)

МА о. ЯМ ОО -

Е р | о М Й

Е о

Е ря

М

Приклад 65: 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-3- ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин

У скляну пробірку додавали дигідрохлорид 6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-4-((5)- піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1 прикладу 91 з проміжної сполуки 13) (75 мг, 0,16 ммоль), 2-бромпіридин (1 мл, 10,25 ммоль) та

М, М-діззопропілетиламін (0,14 мл, 0,80 ммоль). Пробірку закривали кришкою, та суміш нагрівали у НВЧ-печі при 1602С впродовж 20 хвил. Очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій над РІ-НСОз МР забезпечували одержання 6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-З3-іл)-4-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-З3-ілокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину у вигляді твердого залишку світло-коричневого кольору (19 мг, 25 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 2,24-2,44 (м, 2Н) 2,92 (т, 2Н) 3,47-3,69 (м, 5Н) 3,7 7-3,85 (м, 1Н) 3,88-3,93 (м, ЗН) 4,12-17 (м, 2Н) 5,73-5,81 (м, 1Н) 6,40-6,52 (д, 1Н) 6,56-6,58 (м, 1Н) 7,43-7,54 (м, 1Н) 7,77-7,84 (м, 1Н) 8,02-8,09 (м, 1Н) 8,13-8,20 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н). І СМ: |МАНІ--473,0, ВКО-0,85 хвил. де

М хх У є Г | о х-й

Е ч-

Е р

М

Приклад 66: 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-1-піримідин-2-ілпіролідин-3- ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин

У скляну пробірку додавали дигідрохлорид 6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-4-((5)- піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1 прикладу 91 з проміжної сполуки 13) (75 мг, 0,16 ммоль), 2-бромпіримідин (55 мг, 0,342 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламін (0,15 мл, 0,85 ммоль). Пробірку закривали кришкою, та суміш нагрівали у НВЧ-печі при 1602С впродовж 20 хвил. Очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ

(спосіб А) та наступна нейтралізація об'єднаних фракцій над РІ-НСОз МР забезпечували одержання 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-1-піримідин-2-ілпіролідин-З3-ілокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину у вигляді твердого залишку коричневого кольору (17 мг, 21 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 2,23-2,43 (м, 2Н) 2,85-2,99 (т, 2Н) 3,22-3,94 (м, 9Н) 4,08-4,27 (м, 2Н) 5,70-5,80 (м, 1Н) 6,56-6,66 (т, 1Н) 7,76-7,87 (м, 1Н) 8,12-8,27 (м, 1Н) 8,28-8,42 (м, 2Н) 8,59-8,68 (м, 1Н). СМ: |МАНІн-474,2, ВІ)-1,91 хвил.

Приклад 67 одержували згідно із загальним способом, описаним на схемі 4.

У

; о; ше нм

Е А с

М | М

Р щ-

Приклад 67: 1-1(5)-3-І(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-1-он

До розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 24) (13,4 г, 27,1 ммоль) у СНоСі» (100 мл) додавали ТЕА (41,8 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували у вакуумі та розподіляли між 2М

Маон (водн.) (300 мл) та СНоСі» (200 мл). Органічний шар відділяли, та водну фазу екстрагували СНоСі» (2х200 мл). Органічні шари змішували, сушили (М9505) та упарювали у вакуумі, отримуючи піну коричневого кольору. Піну розчиняли у СНоСі» (50 мл) та додавали одночасно порціями насич. МансСоОз (водн.) (50 мл) до енергійно перемішуваного розчину пропіонілхлориду (2,63 г, 28,5 ммоль) у СНеСі2 (50 мл) при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години.

Додавали додаткову кількість пропіонілхлориду (0,566 г, 6,12 ммоль) та продовжували енергійне перемішування впродовж 20 хвил. Органічний шар відділяли, та водний шар екстрагували СНесСі» (100 мл). Органічні шари змішували, сушили (Мд5О54) та концентрували у вакуумі, отримуючи смолу коричневого кольору. Смолу перемішували у ЕЮАс (100 мл), та отриманий у результаті твердий залишок фільтрували (9,4 г). Маточні розчини концентрували у вакуумі та очищали колонковою хроматографією через Віоїаде? аміносилікагель, елююючи

ЕЮАс/Меон, 100/0-90/10, отримуючи піну жовтого кольору, яку потім перемішували у ЕЮАс (20 мл), та отриманий у результаті твердий залишок фільтрували (870 мг). Обидві порції твердих речовин змішували та перемішували у киплячому ЕТОАс (50 мл) впродовж 1 години.

Фільтрували, отримуючи 1-4(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-і-он у вигляді безбарвного твердого залишку (9,42 г, 76 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 0,95-1,05 (м,

ЗН) 1,87-2,32 (м, 4Н) 2,77-2,86 (м, 2Н) 3,25-3,88 (м, 6Н) 3,93 (с, ЗН) 3,98 (с, 2Н) 4,55-4,80 (м, 1Н) 6,70-6,80 (м, 1Н, М-Н) 7,86-7,92 (м, 1Н) 8,27-8,33 (м, 1Н) 8,33-8,37 (м, 1Н). ГОМ5: ІМАНІ--451,0,

ВІ -1,49 хвил.

Альтернативне одержання сполуки прикладу 67

Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-І6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 24) (29,04 г, 58,73 ммоль) у 2-Ме-ТНЕ (100 мл) додавали по краплям до водного НСІ розчину (150 мл, 31 95) впродовж 15 хвил. Реакційну суміш розподіляли між водою (300 мл) та ізопропілацетатом (100 мл), та верхній органічний шар відкидали. Водну фазу розподіляли між 25595 Маон (водн.) (200 г) та 2-Ме-ТНЕ (200 мл), та органічний шар збирали та сушили.

Триетиламін (16,32 мл, 117,48 ммоль) додавали до органічного шару, з наступним додаванням по краплям пропіонілхлориду (6,0 г, 64,6 ммоль) при 09С. Отриману у результаті суміш перемішували при 0С впродовж 1 години. Реакційну суміш промивали водою (110 мл), та отриманий у результаті органічний шар концентрували у вакуумі, отримуючи смолу коричневого кольору. Залишок перекристалізовували з ізопропанолу та метил трет-бутилового ефіру, отримуючи 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-іл)упропан-1-он у вигляді безбарвного твердого залишку (17,2 г, 65 95 вихід).

Кристалізація сполуки прикладу 67 нагріванням у ацетонітрилі/воді 2,0 г сполуки прикладу 67 (4,440 моль) розчиняли у 10 мл ацетонітрилу та 0,5 мл води при 7576. Розчин охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвилин, отримуючи у результаті суспензію. Суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі.

Кристали збирали фільтрацією. Осад на фільтрі промивали 2 рази 1 мл ацетонітрилу та потім сушили впродовж 16 годин при 24 "С та приблизно 10 мбар вакуумі. Елементний аналіз речовини показав безводну форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми безводної форми сполуки прикладу 67 (спосіб Х1): 7771717796 17771788 щ 111717134.....Й.11118 1111767 17111119 111200.17711111111718

Одержання фосфатної солі сполуки прикладу 67 2,0 г сполуки прикладу 67 (4,440 моль) розчиняли у 10 мл ацетонітрилу та 0,5 мл води при 7576. Додавали 512 мг ортофосфорної кислоти 85 95 (4,440 моль) при 70 "С. Кристалізація протікала швидко при 70 "С. Суспензію охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Суспензію розводили 10 мл ацетонітрилу та перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією. Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл ацетонітрилу та потім сушили впродовж 16 годин при 24 "С та приблизно 10 мбар вакуумі.

Елементний аналіз фосфатної солі показав 1:1 (безводну) форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми фосфатної солі сполуки прикладу 67 (спосіб Х1): 77717798 2 ЮщЩ(! 5 Ж

Одержання гідрохлоридної солі сполуки прикладу 67 2,0 г сполуки прикладу 67 (4,440 моль) розчиняли у 20 мл ацетонітрилу та 1,0 мл води при 7076. Додавали 459 мг 37 9о хлористоводневої кислоти (4,440 моль) при 70 "С. Кристалізація протікала швидко при 70 "С. Суспензію охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвилин та перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією. Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл ацетонітрилу та потім сушили впродовж 16 годин при 24 "С та приблизно 10 мбар вакуумі. Елементний аналіз НСІ солі показав 1:1 (безводну) форму.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми гідрохлоридної солі сполуки прикладу 67 (спосіб Х1):

Одержання гіпуратної солі сполуки прикладу 67 0,4 г сполуки прикладу 67 (0,888 ммоль) розчиняли в 8 мл ацетонітрилу та 0,2 мл води при 7076. Додавали 167 мг гіпурової кислоти (0,888 ммоль) при 70 "С. Розчин охолоджували до кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Кристалізація протікала при 40 "С. Суспензію перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Кристали збирали фільтрацією.

Осад на фільтрі промивали З рази 1 мл ацетонітрилу та потім сушили впродовж 16 годин при 50"С та приблизно 10 мбар вакуумі.

Перелік найбільш репрезентативних піків з порошкової рентгенівської дифрактограми гіппуратної солі сполуки прикладу 67 (спосіб Х1): 1103 77711160 771 нини ши шн шиш

Приклади 68-69 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 67, використовуючи підходящі вихідні сполуки.

в;

М

Приклад 68 о. им. НМ С ВІК (хвил.)! МБ: (М--НІ-

Е || 1,26 507,2

Со -

Е М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- аІпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий ВЕРХ спосіб А

Одержували, застосовуючи тетрагідропіран-4-карбонілхлорид

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,48-1,67 (м, 4Н) 1,88-2,35 (м, 2Н) 2,59-2,87 (м, ЗН) 3,26-4,03 (м, 15Н) 4,56-4,83 (м, 1Н) 6,82-6,92 (м, 1Н, М-Н) 7,86-7,90 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,37- 8,42 (м, 1Н) я

М

Приклад 69 о. М. НМ Со ВІ (хвил.)) МО: |(М--НІ--

ХХ 1,06 464,2

Я сим

М | А

М

Назва: 2-метокси-5-14-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно|-7,8-дигідро-5Н- піридоЇ4,3-4Іпіримідин-б-ілінікотинонітрил

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 25 та тетрагідропіран-4-карбонілхлорид

І"Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 1,59-1,86 (м, 4Н) 2,07-2,47 (м, 2Н) 2,75-2,98 (м, ЗН) 3,44-4,13 (м, 15Н) 4,64-5,24 (м, 1Н, сигнал, прихований піком води) 7,94-7,99 (м, 1Н) 8,20-8,26 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м, 1Н)

У

(в) о,

О.М» нм"

Е ФІ. дЙйо

М | р -

Е М

Приклад 70: 1-(4-4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)-етанон трет-Бутиловий ефір (5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 24) (160 мг, 0,32 ммоль) розчиняли у СНеСі» (2,0 мл) та додавали ТЕА (1,0 мл). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім упарювали у вакуумі, отримуючи дитрифторацетат (|6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридої4,3-4|піримідин-4-іл|-(5)-піролідин-З-іламіну у вигляді смоли коричневого кольору (160 мг), яку застосовували без додаткового очищення. До дитрифторацетату (6-(6- метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іл|-(5)- піролідин-З-іламіну (40 мг, 0,06 ммоль) додавали 1-ацетилпіперидин-4-карбонову кислоту (12 мг, 0,07 ммоль)), М, М-діізопропілетиламін (0,05 мл, 0,26 ммоль), СНесСі»г (3,0 мл) та потім НВТО (29 мг, 0,08 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин та потім розподіляли між СНеСі» (10 мл) та водою (5 мл). Органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та упарювали у вакуумі. Здійснювали очищення обернено-фазовою оіїЇ5зоп

ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоЇшще?

ЗСХ-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|-піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанон.:- у вигляді твердого залишку блідо-жовтого кольору (19 мг, 50 95 вихід для другої стадії). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,20-1,70 (м, 4Н) 1,79-2,35 (м, 5Н) 2,53-2,85 (м, 4Н) 3,04-3,14 (м, 1Н) 3,35-4,79 (м, 14Н) 6,80-6,87 (м, 1Н, М-Н) 7,87-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,31 (м, 1Н) 8,35-8,41 (м, 1). СМ: ІМ-АНІ-548,2, ВІ-1,22 хвил.

Приклади 71-80 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 70, використовуючи підходящі вихідні сполуки. (9) (в;

М

Приклад 71 (в) М о; ВІ (хвил.)! МБ: І(М--НІ- є НМ 1,40 535,3 уоз ря й М

Назва: (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілуметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазова ВЕРХ спосіб А

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,05-1,20 (м, 6Н) 1,30-1,58 (м, 4Н) 1,86-2,35 (м, 2Н) 2,70-2,90 (м, ЗН) 3,34-4,03 (м, 13Н) 4,55-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,76 (м, 1Н, М-Н) 7,86-7,89 (м, 1Н) 8,26- 8,31 (м, 1Н) 8,32-8,37 (м, 1Н)

О о хАМ

М

Приклад 72 (в) М /; ВІ (хвил.)! МУ: (МАНІ єї НМ 1,22 490,

Кк Фо,

Е -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон

Одержували, застосовуючи оксазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,89-2,39 (м, 2Н) 2,78-2,86 (м, 2Н) 3,50-4,20 (м, 11Н) 4,65-4,84 (м, 1Н) 6,75-6,83 (м, 1Н, М-Н) 7,75-7,83 (м, 1Н) 7,86-7,92 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,35- 8,38 (м, 1Н) 8,55-8,60 (м, 1Н)

4-9 х о; ша: нм"

Е ФІ. -

М М ВІ (хвил.) ,

Е що 1,38 (ізомер 1) | МУ: ІМеНІх

М 1,48 зом я

Приклад 73 о ізомер

Приклад 74 од с 2) 535,2 с транс не (зомер 2) визначені ше: нм"

Е щу. -д

М | М

Е щ-

Назва: ((5)-3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-піридої|4,3- д9|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілі(1 Кк, 4К)-4-метокси-циклогексил)метанон ((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл(1К, 45)-4-метоксициклогексил)метанон

Одержували, застосовуючи 4-метоксициклогексанкарбонову кислоту (суміш цис/гтранс)

ІН ЯМР (ізомер 1 цис/гранс не визначено) (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,04-1,47 (м, 4Н) 1,64-2,45 (м, 7Н) 2,77-2,86 (м, 2Н) 3,00-3,77 (м, 1ОН) 3,87-4,03 (м, 5Н) 4,53-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,78 (м, 1ТН, М-Н) 7,85-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,38 (м, 1Н)

ІН ЯМР (ізомер 2 цис/гранс не визначено) (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,32-1,48 (м, 4Н) 1,55-2,50 (м, 7Н) 2,78-2,84 (м, 2Н) 3,01-3,77 (м, 1ОН) 3,87-4,03 (м, 5Н) 4,53-4,80 (м, 1Н) 6,67-6,78 (м, 1Н, М-Н) 7,85-7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,38 (м, 1Н) о; о. М ни"

Е ФІ. -

М | Мі шо ВІ (хвил.)

Е 4 18 М: (Мені

М (ізомер 1) '

Приклад 75 о 129 5212

Приклад 76 ен! В (ізомер 1) (ізомер 2) 5212

М цис/ Од

С транс не (ізомер 2) о. им ни" визначені

Е ФІ -дй

М | р

Е М

Назва: (15, 4К)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)-піридин-З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)у-метанон (18, 45)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)уметанон

Одержували, застосовуючи 4-гідроксициклогексанкарбонову кислоту (суміш цис/гтранс)

ІН ЯМР (ізомер 1 цис/гранс не визначено) (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,06-1,44 (м, 4Н) 1,57-2,86 (м, 9Н) 3,01-3,76 (м, 7Н) 3,88-4,03 (м, 5Н) 4,50-4,78 (м, 2Н) 6,68-6,78 (м, 1Н, М-Н) 7,86- 7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м, 1Н)

ІН ЯМР (ізомер 2 цис/гранс не визначено) (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,28-1,52 (м, 4Н) 1,59-2,85 (м, 9Н) 3,03-3,83 (м, 8Н) 3,88-4,03 (м, 5Н) 4,55-4,79 (м, 1Н) 6,68-6,77 (м, 1Н, М-Н) 7,85- 7,91 (м, 1Н) 8,26-8,32 (м, 1Н) 8,33-8,39 (м, 1Н) ра (Ф,; / М 4 че

Приклад 77 о М С АК (хвил.)| МБ: (М--НІ- ре НИ 0,89 4492 -

М | М 2

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно|піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметанон

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 20 та 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 2,07-2,44 (м, 5Н) 2,86-2,95 (м, 2Н) 3,44-4,43 (м, 14Н) 4,77-4,87 (м, 1Н) 7,44-7 48 (м, 1Н) 7,60-7,70 (м, 2Н) 7,72-7,79 (м, 1Н) 8,32-8,41 (м, 1Н) о

У

М

Приклад 78 (в) М. "о; ВІ (хвил.)! МУ: (МАНІ

ХА Нм 0,99 436,2 ак і; є

Назва: 45)-346-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-аІпіримідин-4- іламіно|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 20 та оксазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,95-2,35 (м, 5Н) 2,74-2,83 (м, 2Н) 3,35-4,20 (м, 11Н) 4,62-4,83 (м, 1Н) 6,73-6,81 (м, 1Н) 7,44-7,49 (м, 1Н) 7,75-7,85 (м, 2Н) 8,33-8,38 (м, 1Н) 8,54-8,59 (м, 18) 6) Ме

У-Ко о;

І ВІ (хвил.)| М: (МАНІ

Приклад 79 В нм" 1,01 4362 ов -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно|Іпіролідин-1-ілюксазол-4-ілметанон

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 20 та оксазол-4-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,93-2,35 (м, 5Н) 2,75-2,82 (м, 2Н) 3,38-4,27 (м, 11Н) 4,61-4,78 (м, 1Н) 6,74-6,80 (м, 1Н) 7,45-7,49 (м, 1Н) 7,78-7,84 (м, 1Н) 8,32-8,37 (м, 1Н) 8,47-8,53 (м, 1Н) 8,61-8,66 (м, 1Н)

(е; в)

М

Приклад 80 6) М. НМ СО ВІ (хвил.)! МУ: (МАНІ ре 18 481,3 йо ря

М

Назва: (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-іл)уметанон

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 20 та 2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбонову кислоту

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 298К) б ч/млн 1,05-1,22 (м, 6Н) 1,30-1,58 (м, 4Н) 1,90-2,29 (м, 5Н) 2,75-2,85 (м, ЗН) 3,35-3,77 (м, 7Н) 3,82 (с, ЗН) 3,87-3,97 (м, ЗН) 4,54-4,79 (м, 1Н) 6,66-6,75 (м, 1Н) 7,А7 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н) 8,35 (д, 1Н) о У

М

(Ф) М С ря

М | М 2

М

Приклад 81: 1-(5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-4-іламіно|піролідин-1-іліпропан-1-он

До розчину трифторацетату трет-бутилового ефіру (5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно|Іпіролідин-1-карбонової кислоти (проміжна сполука 20) (60 мг, 0,11 ммоль) у СНесСі» (2,0 мл) додавали ТЕА (2,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 (години. Концентрували у вакуумі, отримуючи дитрифторацетат 1|6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іл)|-(5)-піролідин-З3-іл)аміну (60 мг). Дитрифторацетат |б-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іл|-(5)-піролідин-3-ілламіну (30 мг, 0,053 ммоль) розчиняли у

СНесі» (2,0 мл) та додавали одночасно порціями насич. МансСоз (водн.) (2,0 мл) до енергійно перемішуваного розчину пропіонілхлориду (7 мг, 0,07 ммоль) у СНосСіг (2,0 мл) при кімнатній температурі. Отриману у результаті двофазну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 45 хвил. Розводили СНесСі»г (10 мл) та насич. Мансо»з (водн.) (2,0 мл). Органічний шар відділяли фільтрацією через пробірку для розділення фаз та концентрували у вакуумі.

Здійснювали очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїшще? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 1-((5)-3-(6-(б-метокси-

Б-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-1- он у вигляді безбарвного порошку (7 мг, 21 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 1,20-1,28 (м, ЗН) 2,04-2,44 (м, 7Н) 2,88-2,94 (м, 2Н) 3,48-4,04 (м, 11Н) 4,73-4,88 (м, 1Н) 744-748 (м, 1Н) 7,73-7,77 (м, 1Н) 8,34-8,38 (м, 1Н). ГСМ5: ІМАНІн-397,1, ККЗ) -1,32 хвил.

Приклади 82-83 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 81, використовуючи підходящі вихідні сполуки.

о,

М

Приклад 82 Ге) М "б; ВІ) (хвил.) | М: (М--НІ--

ХХ Нм 13 473,2 -

СІ М | М 2

М

Назва: 4(5)-3-І6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 21 та тетрагідропіран-4-карбонілхлорид

І"Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) 5 ч/млн 1,58-1,87 (м, 4Н) 2,04-2,45 (м, 2Н) 2,73-2,96 (м, ЗН) 3,39-4,14 (м, 15Н) 4,71-4,90 (м, 1Н) 7,67-7,74 (м, 1Н) 7,88-7,93 (м, 1Н) 8,34-8,39 (м, 1Н) 6)

УС в;

М: (МАНІ є (7

Приклад 83 (Ф); М нм" ВІ (хвил.) 453,6 0,86 що, й-

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазова ВЕРХ спосіб А, потім спосіб С

Одержували, застосовуючи проміжну сполуку 20 та тетрагідропіран-4-карбонілхлорид

І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб-ав, 298К) 5 ч/млн 1,57-1,88 (м, 4Н) 2,04-2,45 (м, 5Н) 2,73-2,96 (м, ЗН) 3,37-4,12 (м, 15Н) 4,73-4,88 (м, 1Н) 7,45-7,48 (м, 1Н) 7,73-7,77 (м, 1Н) 8,36-8,39 (м, 1Н) (Ф,;

М о; 4 | НМ о

Е аа | М

ЕЕ 2

М

Приклад 84: (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілуметанон

До 6-(5-(трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-олу (проміжна сполука 19) (59 мг) у ацетонітрилі (1,0 мл) додавали ВОР (114 мг, 0,258 ммоль) та ОВИи (0,060 мл, 0,398 ммоль). Отриманий у результаті розчин витримували при кімнатній температурі впродовж 1 хвилини, потім додавали |(5)-З-амінопіролідин-1-іл-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон (проміжна сполука 5) (79 мг, 0,398 ммоль) у ацетонітрилі (1,0 мл), та нагрівали суміш при 85С впродовж 25 годин. Реакційну суміш упарювали у вакуумі та очищали обернено-фазовою оіїЇ5зоп

ВЕРХ та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи неочищену заявлену у заголовку сполуку, яку додатково очищали флеш- хроматографією на силікагелі з ЕІОАСс/МеонН 100/0-80/20, отримуючи (тетрагідропіран-4-іл)-((5)- 3-16-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-піридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)уметанон (19 мг, 6 95 вихід) у вигляді безбарвного твердого залишку. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, 298К) б ч/млн 1,47-1,69 (м, 4Н) 1,83-2,37 (м, 2Н) 2,58-2,89 (м, ЗН) 3,23-

4,20 (м, 12Н) 4,56-4,82 (м, 1Н) 6,75-6,89 (м, 1Н, М-Н) 7,68-7,79 (м, 1Н) 8,28-8,42 (м, 2Н) 8,74-8,83 (м, 1Н). ГОМ: (МаАНІ--477,6, КК7-0,84 хвил.

От,

МЛ

М

Ф;

О.М У є о как.

Е А

М

Приклад 85: 4(5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон

До розчину /6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоІ4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1, приклад 91, з проміжної сполуки 13) (23,0 мг, 0,058 ммоль) та триетиламіну (0,016 мл, 0,116 ммоль) у СНеСіг (2 мл) додавали гідрохлорид 4-метилпіперазин-1-карбонілхлориду (11,6 мг, 0,058 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНоСі» (10 мл) та промивали насич. МанНсоз (водн.) (2 мл). Органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та упарювали у вакуумі. Очищення проводили обернено-фазовою сбіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїшще? 5СХ-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 1(5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)метанон (25 мг, 58 95 вихід) у вигляді порошку жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», 298К) б ч/млн 2,17- 2,27 (м, 2Н) 2,55 (с, ЗН) 2,65-2,78 (м, 4Н) 3,07 (т, 2Н) 3,45-3,73 (м, 9Н) 3,86-3,95 (м, 1Н) 4,02 (с,

ЗН) 4,13 (с, 2Н) 5,66-5,73 (м, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 8,06 (д, 1Н) 8,64 (с, 1Н). СМм5: ІМАНІ-522,3,

ВІО-1,21 хвил.

Приклад 86 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 85, використовуючи підходящі вихідні сполуки. о м

УМ

М

Приклад 86 (в) М /; ВК (хвил.) | М: (М--НІ-- є о 171 509,2

Е - ; о

Е -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуморфолін-4-ілметанон

Одержували, застосовуючи морфолін 4-карбонілхлорид

І"Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 2,21-2,31 (м, 2Н) 3,03 (т, 2Н) 3,23-3,42 (м, 4Н) 3,48- 3,81 (м, 9Н) 3,82-3,88 (м, 1Н) 3,99 (с, ЗН) 4,17 (с, 2Н) 5,72-5,77 (м, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,59 (с, 1Н)

і зон

М

СО

О.М ої

Е

Е З М | м

Е 2

М

Приклад 87: (4-гідрокси-піперидин-1-іл)-/(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанон

До СНесі» (5 мл) у круглодонній колбі додавали розчин фосгену (20 95 в толуолі, 0,20 мл, 0,379 ммоль), та отриманий у результаті розчин охолоджували до 5С у атмосфері аргону.

Додавали розчин 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-З3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоІ4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1, приклад 91, з проміжної сполуки 13) (50,0 мг, 0,126 ммоль) та триетиламін (0,053 мл, 0,380 ммоль) у СНесСі» (1,0 мл), та суміш нагрівали до кімнатної температури при перемішуванні у атмосфері аргону впродовж 1 години. Упарювали досуха барботуванням потоку аргону через суміш, отримуючи смолу коричневого кольору. Розчиняли у СНоаСі» (3 мл), отримуючи (5)-3-І6-(б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1- карбонілхлорид у вигляді розчину у СН2Сі». СМ: 458,4 МаА1І", ВК7-1,38 хвил. Даний розчин застосовували без додаткового очищення. 1,5 мл даного розчину додавали до розчину піперидин-4-олу (6,4 мг, 0,063 ммоль) та триетиламіну (0,053 мл, 0,380 ммоль) у СНесСі», та суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж 1 години.

Додавали М, М-диметилформамід (0,5 мл), та перемішування продовжували впродовж 2 годин.

Розводили СНеоСіг (2 мл) та промивали насич. МанНсСОз (водн.) (2 мл). Органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та упарювали у вакуумі. Здійснювали очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50Х-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи (4-гідроксипіперидин- 1-іл)-((5)-3-

І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-іл)уметанон у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (22 мг, 64 95 вихід). "Н

ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 1,35-1,57 (м, 2Н) 1,80-1,94 (м, 2Н) 2,20-2,31 (м, 2Н) 2,94- 3,09 (м, 4Н) 3,45-3,87 (м, 1ОН) 3,98 (с, ЗН) 4,17 (с, 2Н) 5,70-5,76 (м, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 8,13 (д, 1Н) 8,58 (с, 1). СМ: |(МАНІН-523,2, ВІП)-1,58 хвил.

Приклад 88 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 87, використовуючи підходящі вихідні сполуки. он о "З щ-М

М М5: (МАН

Приклад 88 | С ВІ (хвил.) Й й о. М У 1,58 '

Що ?

Е

Ус

Е М

Назва: (2-гідроксиетил)метиламід (5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

Одержували, застосовуючи 2-метиламіноетанол

І"Н ЯМР (400 МГц, меон-а4, 298К) б ч/млн 2,20-2,32 (м, 2Н) 2,97 (с, ЗН) 2,98-3,06 (т, 2Н) 3,27- 3,38 (м, 1Н) 3,40-3,80 (м, 8Н) 3,82-3,89 (м, 1Н) 3,98 (с, ЗН) 4,18 (с, 2Н) 5,71-5,76 (м, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 8,14 (д, 1Н) 8,58 (с, 1Н)

б 4

М / о

М

С

ОМ КУ

Е - | ІФ)

Е є

Приклад 89: 1-(4-4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанон

До розчину /6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (одержували, застосовуючи стадію 1, приклад 91, з проміжної сполуки 13) (25 мг, 0,063 ммоль) та триетиламіну (0,013 мл, 0,095 ммоль) у СНеоСіг (2 мл) додавали йодид 3-(4-ацетилпіперазин-1-карбоніл)-1-метил-ЗН-імідазол-3-ію (проміжна сполука 6) (15 мг, 0,063 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж 18 годин. Розподіляли між СНоСі» (10 мл) та насич. МаНсСоОз (водн.) (2 мл), та органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та упарювали у вакуумі.

Здійснювали очищення обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50СХ-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи 1-(4-(5)-3-(6-(6- метокси-5-трифторметилпіридин-з3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)уетанон у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (9 мг, 25 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, мМеон-ая4, 298К) 5 ч/млн 2,14 (с, ЗН) 2,24-2,33 (м, 2Н) 3,04 (т, 2Н) 3,25-3,91 (м, 1ЗН) 3,99 (с, ЗН) 4,18 (с, 2Н) 5,74-5,78 (м, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 8,14 (д, 1Н) 8,60 (с, 1). .СМм5: ІМ-АНІ--550,2, ВІ)-1,58 хвил.

Му ше Сл уся зо зм І

М

0-4 / о

Приклад 90: метиловий ефір (5)-3-(6-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти

До розчину 2-метокси-5-(4-(5)-піролідин-3З-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридоЇ4,3-4|піримідин-6б- іл|Інікотинонітрилу (одержували, застосовуючи проміжну сполуку 11 та спосіб 16, стадія 2, приклад 1) (25,0 мг, 0,071 ммоль) та триетиламіну (0,04 мл, 0,29 ммоль) у СНоСіг (2 мл) додавали метилхлорформіат (0,006 мл, 0,078 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розводили СНесСі» (2 мл) та промивали насич. Мансо»з (водн.) (1 мл). Органічний шар фільтрували через пробірку для розділення фаз та упарювали у вакуумі.

Очищення проводили обернено-фазовою сіїзоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій елююванням через ізоїше? 50СХ-2 картридж, елююючи метанолом, потім 2М аміаком у метанолі. Основні фракції концентрували у вакуумі, отримуючи метиловий ефір (5)-3-

І6-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1- карбонової кислоти (10 мг, 35 95 вихід) у вигляді порошку жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 2,09-2,31 (м, 2Н) 2,91 (т, 2Н) 3,45-3,75 (м, 9Н) 3,93 (с, ЗН) 4,17 (с, 2Н) 5,58-5,65 (м, 1Н) 8,09 (д, 1Н) 8,27 (д, 1Н) 8,61 (с, 1Н). ГСМ5: |МАНІн--411,1, ВК7-1,58 хвил.

м7То че й

Е К | 1 й

І Ве

Приклад 91: 3(5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілюксазол-4-ілметанон

Стадія 2

До оксазол-4-карбонової кислоти (27 мг, 0,24 ммоль)) та НВТИи (89 мг, 0,24 ммоль) у ОМЕ (1 мл) додавали М, М-діїізопропілетиламін (0,08 мл, 0,45 ммоль). Суміш перемішували впродовж 20 хвилин, та потім додавали дигідрохлорид 6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)- піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину (100 мг, 0,214 ммоль) та додаткову кількість М, М-діїізопропілетиламіну (0,08 мл, 0,45 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Очищали обернено-фазовою (сзібоп ВЕРХ (спосіб А) та наступною нейтралізацією об'єднаних фракцій над РІ -НСОз МР, отримуючи 4(5)-3-(6-(6б-метокси-

Б-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин- 1- іл)уоксазол-4-ілметанон у вигляді твердого залишку жовтого кольору (38 мг, 36 95 вихід) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 6 ч/млн 2,11-2,39 (м, 2Н) 2,80-3,01 (м, 2Н) 3,22-4,29 (м, 11Н) 5,59-5,80 (м, 1) 7,72-7,94 (м, 1Н) 8,10-8,29 (м, 1Н) 8,41-8,55 (м, 1Н) 8,57-8,77 (м, 2Н). І СМ5:

ІМААНІ-491,1, ВК-1,69 хвил. і М Ан 2НОЇ й 6) уче

М | М

Е С дигідрохлорид 6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідину

Стадія 1 трет-Бутиловий ефір (5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти (1,0 г, 1,69 ммоль) у

СНесЇї»г (5 мл) додавали 2М безводний НСІ у діетиловому ефірі (25,3 мл, 50,5 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Отриманий у результаті осад фільтрували та промивали дієтиловим ефіром, отримуючи дигідрохлорид 6-(б-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-4-((5)-піролідин-З-ілокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідину у вигляді твердого залишку жовтого кольору (1,01 г, 128 95 вихід). (МАНІ--396,0, БКО-0,71 хвил.

Вільну основу можна отримати розподілом дигідрохлоридної солі між дихлорметаном та ін розчином гідроксиду натрію (водн.), відділенням органічного шару та упарюванням у вакуумі.

ІМеАНІ-396,0, ВКО-0,71 хвил.

Приклад 92 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 91, використовуючи підходящі вихідні сполуки.

о 6) ик

М

Приклад 92 0 М С ВІ (хвил.) М: (МАНІ й 4 і ів) 1,58 5492 со ри й М

Назва: 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)/піперидин-1-іл)етанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) б ч/млн 1,21-1,77 (м, 4Н) 1,92-2,02 (м, ЗН) 2,08-2,36 (м, 2Н) 2,42-2,80 (м, 2Н) 2,88-2,98 (м, 2Н) 3,00-3,18 (м, 1Н) 3,39-4,24 (м, 13Н) 5,60-5,74 (м, 1Н) 7,80-7,87 м, 1Н) 8,15-8,22 (м, 1Н) 8,59-8,65 (м, ІН у" ою

Ум

М

Приклад 93 і М С Вко(хвил) | М: (Манія 2 о 1,37 5041 нара

Е М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу-(З-метил-ЗН-імідазол-4-ілуметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи 3-метил-ЗН-імідазол-4-карбонову кислот "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,14-2,38 (м, 2Н) 2,78-3,08 (м, 2Н) 3,44-4,04 (м, 12Н) 4,08-4,27 (м, 2Н) 5,66-5,73 (м, 1Н) 7,32-7,57 (м, 1Н) 7,70-7,97 (м, 2Н) 8,13-8,28 (м, 1Н) 8,56-8,69 (м, 18)

Ге) 6) 7

ХМ

М

Приклад 94 о. Ам о С ВЕ? (хвил.) М: ІМНІ--

Е Е | 0,95 490,9 со

Е -

М

Назва: 4(5)-3-І6-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридої|4,3- а|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон

Спосіб очищення: Обернено-фазовий спосіб А

Одержували, застосовуючи оксазол-5-карбонову кислоту "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 2,28-2,43 (м, 2Н) 2,86-3,00 (м, 2Н) 3,39-4,27 (м, 11Н) 5,60-5,85 (м, 1Н) 7,72-7,91 (м, 2Н) 8,15-8,30 (м, 1Н) 8,53-8,68 (м, 2Н)

Приклад 95 одержували, застосовуючи способи, аналогічні способам, застосовуваним у прикладі 1, спосіб Та, використовуючи підходящі вихідні сполуки згідно із схемою 8.

Структура в,

М

Приклад 95 | СТ ВІЗ (хвил | М: МаНІч ох о" 1,39( 440,1 - є

Назва: 4(5)-3-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон

Спосіб очищення: флеш-хроматографія на силікагелі з СНгС/МЕеОнН

Одержували, застосовуючи йодид 1-бензил-1-метил-4-оксопіперидинію (посилання: Тогіоіапі, К.;

Ого. І ей., Мої. 1, Мо 8, 1999) та 2-метоксипіридин

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 298К) 5 ч/млн 1,48-1,65 (м, 4Н) 2,05-2,30 (м, 2Н) 2,59-2,78 (м, 1Н) 2,85-2,93 (м, 2Н) 3,25-4,11 (м, 15Н) 5,59-5,73 (м, 1Н) 6,73-6,79 (м, 1Н) 7,53-7,59 (м, 1Н) 7,86-7,89 (м, 1Н) 8,58-8,64 (м, 1Н)

Фармацевтична композиція або комбінація у відповідності з даним винаходом може бути у вигляді одиничної дози приблизно 1-2000 мг активного інгредієнту (інгредієнтів) для суб'єкта приблизно 50-70 кг, або приблизно 1-500 мг або приблизно 1-250 мг або приблизно 1-150 мг або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінації залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, розладу або захворювання, яке піддають лікуванню, або його важкості. Терапевт, клінічний лікар або ветеринар може легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідних для попередження, лікування або інгібування розвитку розладу або захворювання.

Приведені вище властивості доз можна продемонструвати у іп міїго та іп мімо випробуваннях, застосовуючи переважно ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп, або виділені органи, тканини та їх препарати. Сполуки у відповідності з даним винаходом можна застосовувати іп міо у вигляді розчинів, наприклад, водних розчинів, та іп мімо або ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або у водному розчині. Доза іп мйко може знаходитися у діапазоні від приблизно 103 молярної до 109 молярної концентрації.

Терапевтично ефективна кількість іп мімо може знаходитися у діапазоні, в залежності від шляху введення, приблизно 0,1-500 мг/кг, або приблизно 1-100 мг/кг.

Біологічні дослідження

Активність сполуки згідно з даним винаходом можна оцінити за наступними іп міїго та іп мімо способами.

Біологічні аналізи 1 Визначення інгібування ферментних РІЗК альфа та РІЗК дельта ізоформ 11 Випробування на ліпідкіназну активність

Ефективність сполук прикладів 1-117 як інгібіторів РІЗ кіназ можна визначити наступним чином:

Кіназну реакцію проводять у кінцевому об'ємі 50 мкл на лунку напівплощі СОЗТАК, 96- лункового планшету. Кінцеві концентрації АТФ та фосфатидилінозитолу у аналізі складають 5

МКМ та 6 мкг/мл, відповідно. Реакцію починають додаванням РІЗ кінази, наприклад, РІЗ кінази б. р1106. Компоненти аналізу додають на лунку наступним чином: "10 мкл випробуваної сполуки у 5 95 ДМСО на лунку у колонки 2-1. " сумарну активність визначають додаванням 10 мкл 595 об/0б6 ДМСО у перші 4 лунки колонки 1 та останні 4 лунки колонки 12. " фонові величини визначають додаванням 10 мкл контрольної сполуки до останніх 4 лунок колонки 1 та перших 4 лунок колонки 12. " отримують 2 мл "суміші для аналізу" на планшет: 1,912 мл НЕРЕ5 буфера для аналізу 8,33 мкл З мМ вихідного розчину АТФ, отримуючи кінцеву концентрацію 5 мкМ на лунку 1 мкл РЗРІ|АТФ в день визначення активності, отримуючи 0,05 мкКю на лунку 30 мкл 1 мг/мл РІ вихідного розчину, отримуючи кінцеву концентрацію 6 мкг/мл на лунку мкл 1 М вихідного розчину МаоСі2, отримуючи кінцеву концентрацію 1 мМ на лунку "20 мкл суміші для аналізу додають на лунку. "-2 мл "ферментної суміші" отримують на планшет (х мкл РІЗ кінази р110рД в 2 мл кіназного буферу). "Ферментну суміш" тримають на льоді в процесі додавання до планшетів для аналізу. 5 "20 мкл "ферментної суміші" додають на лунку для початку реакції. " Потім планшет витримують при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин. " Реакцію зупиняють додаванням 50 мкл суспензії ММЗА-5РА гранул (ЗсіпіШайноп Ргохітйу гранули для аналізу, покриті агглютиніном з паростків пшениці) на лунку. " Планшет для аналізу герметично закривають, застосовуючи Торзеа!І-5 (гаряча герметизація для полістирольних мікропланшетів, РегкіпЕІтег ГАБ (Оецї5спІапа| отрн, Коддаи,

Септапу) та витримують при кімнатній температурі впродовж, щонайменше, 60 хвилин. " Потім планшет для аналізу центрифугують при 1500 об/хвил. впродовж 2 хвилин, застосовуючи Хдоцап настільну центрифугу (доцап Іпс., Мапіе5, Егапсе). " Планшет для аналізу зчитують, застосовуючи РасКага ТорСоипі, причому кожну лунку зчитують впродовж 20 секунд. " Об'єм ферменту залежить від ферментативної активності використовуваної партії.

У більш переважному аналізі, кіназну реакцію проводять у кінцевому об'ємі 10 мкл на лунку мало об'ємного незв'язуючого СОКМІМО, 384 лункового чорного планшету (кат. Мо Ж3676).

Кінцеві концентрації АТФ та фосфатидилінозитолу (РІ) у аналізі становлять 1 мкМ та 10 мкг/мл, відповідно. Реакцію починають додаванням АТФ.

Компоненти аналізу додають на лунку наступним способом: 50 нл випробовуваних сполук у 90 95 ДМСО на лунку, у колонки 1-20, 8 концентрацій (1/3 та 1/3,33 стадія серійного розведення) у одному. " Нижній контроль: 50 нл 90 96 ДМСО у половину лунок колонок 23-24 (0,45 95 у кінці). " Верхній контроль: 50 нл контрольної сполуки (наприклад, сполуки прикладу 7 в МО 2006/122806) у іншу половину колонок 23-24 (2,5 мкМ у кінці). " стандарт: 50 нл контрольної сполуки, як тільки що приводилось, розведеного як досліджувані сполуки у колонках 21-22. " отримують 20 мл "буферу" на аналіз: 200 мкл 1 М ТКІЗ НС рН7,5 (10 мМ у кінці) 60 мкл 1 М Мосі» (З мМ у кінці) 500 мкл 2 М Масі (50 мМ у кінці) 100 мкл 10 95 СНАРЗ (0,05 95 у кінці) 200 мкл 100 мМ ОТ (1 мМ у кінці) 18,94 мл ультрачистої води " отримують 10 мл "Рі" на аналіз: 200 мкл 1 мг/мл 1-альфафосфатидилінозитолу (І їмег Воміпе, Амапії Роїаг ІГірій5 кат. Мо 840042 МУУ-909,12), отриманого у З 95 октилглюкозиді (10 мкг/мл у кінці) 9,8 мл "буферу" «10 мл "АТФ" отримують на лунку: 6,7 мкл З мМ вихідного розчину АТФ, отримуючи кінцеву концентрацію 1 мкМ на лунку 10 мл "буферу" -2,5 мл кожного РІЗК конструкту отримують на аналіз в "Рі" з наступною кінцевою концентрацією: 10 нМ РІЗК альфа ЕММ В1075 25 нМ бета ЕММ ВУ949 10 нМ дельта ЕММ ВМ10О6О0 150 нМ гама ЕММ ВУ950 «5 мкл "РІ/РІЗК" додають на лунку. "5 мкл "АТФ" додають на лунку для початку реакції. " Потім, планшети витримують при кімнатній температурі впродовж 60 хвилин (альфа, бета, дельта) або 120 хвилин (гама). " Реакцію зупиняють додаванням 10 мкл Кіпазе-сіо (Рготеда кат. Мо Ж6714). " Планшети для аналізу зчитують через 10 хвилин у Зупегду 2 рідері (ВіоТек, Мегтопі ОА) з часом інтегрування 100 мілісекунд та чутливістю, встановленою на 191. " результат: верхній контроль знаходиться у районі приблизно 60000 одиниць, та нижній контроль становить 30000 або менше "- даний люмінесцентний аналіз дає підходяще 2" відношення між 0,4 та 0,7. 2 величина представляє собою універсальну міру коректності аналізу. 2" між 0,5 та 1,0 60 вважають прекрасним аналізом.

Для даного аналізу приведені РІЗК конструкти отримують наступним чином: 1.2 Одержання генних конструктів

Два різних конструкти, ВМ 1052 та ВМ 1075, застосовують для одержання білків РІЗ кінази « для скринінгу сполук.

РІЗКа ВМУ-1052 реб(іЗН2г)-С1у лінкер-р1 10а(Ог2Оаа)-С-кінцева Ні мітка

РЦеР-продукти для іпіег 5Н2 домену (ІЗН2) р8в5 субодиниці та для р110-а субодиниці (з делецією перших 20 амінокислот) одержували та зливали ПЛР за методом перекривного сплайсинг-розширення.

ІЗН2 ПЛР-продукт одержували з першого ланцюгу кДНК, застосовуючи спочатку праймери джс130-ро1 (5і-ССАСААТАТаАТАСАТТАТАТИААСІААТ-3) (ЗЕО ІЮО МО: 1) та дс130-рог (5-тааттТ-ААТасСстТатТСАТАСИатТТттТатСААТ-3) (БО ІЮ МО: 2). Далі у другій ПЛР реакції,

Саїеуау (Іпмігодеп АС, Вазеї, Зм/ї7епПапа) рекомбінантні АКВІ сайти та лінкерні послідовності додають на 5'"-кінці та 3'-кінці рве5 іІзЗН2 фрагменту, відповідно, застосовуючи праймери джс130-роз (5-апсАСААДИТТТаТтАСААААААдаСАсастАСа,ААдааАсАТАТАСАТАТ- аСаАСААТАТИАТАСАТТАТАТОаААСААТ-3) (5ЕО ІЮО МО: 3) та джс152-ро4 (5-ТАССАТААТТССАССАССАССАССИЯСАААТТОССССТасаттт-

ААТаСтТатТтСАТАСИТТТатсСААТ-З) (5ЕО ІО МО: 4). рі10-а фрагмент також одержували з першого ланцюгу кКДНК, застосовуючи спочатку праймери дис152-ро1 (Е-СТАИТапйААТатТТТАСТАССААДАТОИ-3) (ЗЕО ІЮ МО: 5) та джс152-ро2 (-СТТСААТа-САТастатТТААТТатат-3) (5ЕО ІЮ МО: 6).

У наступній ПЛР реакції лінкерну послідовність та гістидинову мітку додають на 5'-конці та 3-конці р110-а фрагменту, відповідно, застосовуючи праймери дж152-роз 5-ассоасААТТТоСсОСатастаатастацаААТТАТОааТтАС- тТАСТасСААТатТТТАСТАСС-АДАТОасА-3) (ЗЕО І МО: 7) та джс152-роб (5-астосатадтаатадтаатадтатастосСатТСААТО-

САТаСтТатТТААТТатат-3) (5ЕО ІЮО МО: 8). реб-ізНаг/р110-а білок злиття збирали у третій ПЛР реакції лінкерами, що перекриваються, на З3-конці І2ЗН2 фрагменту та 5-конці р!10-а фрагменту, застосовуючи приведені вище джс130-рОоЗ праймер та праймер, що містить гістидинову мітку, що перекривається, та АЧВ2 рекомбінантні послідовності (5-сапАССАСТТТаТтТАСААаААдАааСтасиа п ТАдастосатаатаатаАтаатаАТ- стасСтоо-3) (5ЕО ІО МО: 9).

Даний кінцевий продукт рекомбінували у (Іпмігодеп) ОК реакції у донорний вектор рООМК201, отримуючи ОКЕЗ18 вихідний клон. Даний клон підтверджували секвенуванням та застосовували у Саїєулау ІК реакції, переносячи вставку у Саїеул"ау адаптований рВіІсеВас4.5 (Іпмігодеп) вектор для одержання екпресуючого бакуловірусного вектору І К410.

РІЗКа ВМ-1075 реб(іЗН2г)-12 ХО1Уу лінкер-р1 10а(Ог2Оаа)-С-кінцева Нів мітка

Конструкт для бакуловірусного ВМ-1075 одержували тричастним лігуванням, що складається з рв5 фрагменту та р1і10-а фрагменту, клонованих у вектор рВісеВас4.5. рв5 фрагмент одержували з плазмідного р1ібб1-2, обробленого Мпе/б5ре. р110-а фрагмент одержували з І К410 (дивись вище) у вигляді 5реїІ/Ніпапй фрагменту. Клонуючий вектор рВіІснеВас4.5 (Іпийгодеп) обробляли Мпе/Нніпан. Це приводило у результаті до конструкту РЕЮ 153.8. рев5 компонент (ІЗН2) одержували ПЛР, застосовуючи ОКЕ 318 (описаний вище) як матрицю та один прямий праймер

КАС1028 (5-БИСТАаСАТаСсАСААТАТИАТАСАТТАТАТаААСААТАТАСС) (ЗЕО ІЮО МО: 10) та два зворотних праймери,

КАС1029 (-Я4ССТОСАССАССТОСОЯОоСТасТ ТТААТтастТатТСАТАССЯТТТато) (ЗЕО ІЮО МО: 11) та

КАС1039 (Б;'-ТАСТАСТССасстоСАССАССТОСОаССТОСАССАССТОСОСС) (ЗЕО ІО МО: 12).

Два зворотних праймери перекриваються та вводять 12х Су лінкер та М-кінцеву послідовність р110а гену у 5реї сайт. 12х Су лінкер заміщає лінкер у ВМ1052 конструкті. ПЛР фрагмент клонують у рСК2.1 ТОРО (Іпмігодеп). З отриманих у результаті клонів визначають, що р1661-2 є правильним. Дану плазміду обробляють Ме та Зреї, та отриманий у результаті фрагмент виділяють гель-фільтрацією та очищують для субклонування. рі10-а клонуючий фрагмент отримують ферментативним переварюванням клону І К410 (див. вище) 5ре І та Ніпапі. ре! сайт знаходиться у кодуючій області рі110а гену. Отриманий у результаті фрагмент виділяють гель-фільтрацією та очищують для субклонування.

Клонуючий вектор, рВіІсеВас4.5 (Іпмиїгодеп) отримують ферментативним переварюванням

Мпе та Ніпапі. Розрізаний вектор очищують Оіадеп (Оціадеп М.М, Мепіо, Мешепапавз) колонкою, та потім дефосфорилюють лужною фосфатазою з кишечнику теля (СІР) (Мем Еподіапа Віої арз,

Ірзугісп, МА). Після завершення СІР реакції розрізаний вектор знову очищують на колонці для одержання кінцевого вектору. З-частне лігування проводять, застосовуючи Коспе Каріа лігазу та специфікацію постачальника.

РІЗКВ ВУ-949 реБ(іІЗН2)-С1у лінкер-р110Б5(повнорозмірний)-С-кінцева Ні мітка

ПЛР продукти для іпіег ЗН2 домену (І5Н2) р85 субодиниці та для повнорозмірної р110-р субодиниці одержували та зливали ПЛР за методом перекривного сплайсинг-розширення.

ІЗН2 ПЛР продукт одержували з першого ланцюгу кКДНК, застосовуючи спочатку праймери джс130-ро1 (5і-ССАСААТАТаАТАСАТТАТАТИААСІААТ-3) (ЗЕО ІЮО МО: 1) та дс130-рог (5-ТасТттТт-ААТасСтТаттСАТАССИСТТТаТСААТ-3) (5ЕБЕО ІЮО МО: 2). Далі, у другій ПЛР. реакції

Саїеулау (Іпмігодеп) рекомбінантні АКВІ1 сайти та лінкерні послідовності додають до 5'-кінця та 3-кінця рв5 ІЗН2 фрагменту, відповідно, застосовуючи праймери джс130-роз (5-аппАСААаТТТатТАСАААААдасСсАавастАСаААааАсАТА-

ТАСАТАТаСаАСААТАТаАТАСАТТАТАТОИААСІААТ-3) (ЗЕО ІЮ МО: 3) та джс130-ро5 (Ї-АСТаААдаСАТССТОСТОСТОСТОСТоСтТОаСаТтТТТААТ- аСстТатТСАТАСИТТтТато-3) (5ЕО ІО МО: 13). рі10-6 фрагмент також одержували з першого ланцюгу кКДНК, застосовуючи спочатку праймери джио130-ро4 (5-

АТТАААССАСОАсасаАа,аА,сАсаАааАТастТтсАСТТСАТААТасСо-тоСтТаст-3) (5ЕБЕО І

МО: 4), який містить лінкерні послідовності та 5'-кінець р110-5 та дмса130-роб (5-АастоСсатаАтаатаадтаатаата,атасССАСАТтСсТаИатАатсттт-

ССадАСтТатата-з3) (ЗЕО І МО: 14), який містить послідовності 3'-кінця р110-Б, злитого з гістидиновою міткою. реб-ізНаг/р110-Ь6 білок злиття збирають ПЛР реакцією за методом перекривного сплайсинг- розширення лінкерів на 3-кінці І(ЗН2 фрагменту та 5-кінці р!10-6б фрагменту, застосовуючи вищеприведені дмж(з130-р0О3 праймер та праймер, що містить гістидинову мітку, що перекривається, та АЧВ2 рекомбінантні послідовності (5- сааАСсСАСТТТатАСААСААдАааСтТассиаттт-ААастосатадтастаатаатаататастсо-3 (ЗЕО ІО МО: 15).

Даний кінцевий продукт рекомбінують у Сагемау (Іпийгодеп) ОК реакції в донорний вектор рООМК201, отримуючи ОКЕ253 вихідний клон. Даний клон перевіряють секвенуванням та застосовують у Сай(еулау ІК реакції, переносячи вставку в Саїемжау адаптований рВісеВас4.5 (Іпмігодеп) вектор для одержання екпресуючого бакуловірусного вектору І К280.

РІЗКО ВУ-1060 реб(іЗН2)-СІу лінкер-р1104д(повнорозмірний)-С-кінцева Ні мітка

ПЛР продукти для іпіег ЗН2 домену (ІЗН2) р8в5 субодиниці та для повнорозмірної р110-а субодиниці одержували та зливали ПЛР за методом перекривного сплайсинг-розширення.

Саїеулау (Іпмігодеп) рекомбінантні АКВІ1 сайти та лінкерні послідовності додають до 5'-кінця та 3-кінця рв5 ІЗН2 фрагменту, відповідно, застосовуючи праймери дма130-роз (5-айпсаАСААСТТТаТтАСААДАААддасСсАавастАСаААасСАсСАТАТАСАТ-

АТаСаАСААТАТИАТАСАТТАТАТОаААСААТ-3) (5ЕО ІЮО МО: 3) та джс154-ро4 (-ТСОСТОСТОоСТОоСтТоСстоСтТастт ТААТаСТатТтСАТАСатттато-3) (5ЕО І

МО: 16). рі10-а фрагмент також одержували з першого ланцюгу кКДНК, застосовуючи спочатку праймери дмж(154-рО1 (5-АТОСССССТасастТасАСТассСсССАТ-3) (ЗБО ІЮ МО: 17) та дмса154-ро2 (Г-СТАСТО-ССТОТТаТатстттасАсСАССИТ-3) (ЗЕО ІО МО: 18).

У наступній ПЛР реакції лінкерні послідовності та гістидинову мітку додавали до 5'-кінця та 3-кінця р110-4 фрагменту, відповідно, застосовуючи праймери дж154-роз (5-АТТАААССАсСсаСАаасАаасАаасалачаацсАсососставсастасцАс- тТасССССАТОаСА-3) (5БО 10 МО: 19) та джєс154-роб (5-;даСстоСсатадтастаАТ- саетаататаст-ссстасстатта7атсттасАсСАСаИттат-3) (5ЕО І МО: 20). реб-ізНаг/р110-й білок злиття збирають ПЛР реакцією за методом перекривного сплайсинг- розширення лінкерів на 3-кінці І(ЗН2 фрагменту та 5-кінці р!10-4 фрагменту, застосовуючи вищеприведені дм130-рОоЗ праймер та праймер, що містить перекривну гістидинову мітку та

АНВ2 рекомбінантні послідовності (5-апспАССАСТТТаТА-СААДЧАдААХаСтТасаттт-

АдастосатадтастаАатТаатадтатастоо-3) (5ЕО ІЮ МО: 21).

Даний кінцевий продукт рекомбінують у Саїеулау (Іпмігодеп) ОК реакції у донорний вектор рООМК201, отримуючи ОКЕЗ319 вихідний клон. Даний клон перевіряють секвенуванням та застосовують у Са(еулау ІК реакції, переносячи вставку у Саїешау адаптований рВісеВас4.5 (Іпмігодеп) вектор для одержання експресуючого бакуловірусного вектору І К415.

РІЗКУ ВМ-950 р11б09(0144аа)-С-кінцева Ні мітка

Даний конструкт отримують у Кодег ММШіат»е5 Іар, МКС Іарогаюгу ої МоїІесшаг Віоіоду,

Сатрбгідде, ОК (Мометрег, 2003). Опис конструкта у: Расоїа М. Е. еї аї. (2000) СеїІ 103, 931-943. 1.3 Експресія білку та очищення

Способи одержання рекомбінантного бакуловірусу та білку для РІЗК ізоформ: рВісе-Вас4.5 (для а, Б та а ізоформ) або рмі 1393 (для д) плазміди, що містять різні РІЗ кіназні гени, разом трансфікували з Васшосоїй УМТ геномною ДНК (ВО Віозсієепсе5, ЕгапкКіїп

Іаке5, МУ, О5А), застосовуючи способи, рекомендовані постачальником. Далі, рекомбінантний бакуловірус, отриманий після трансфекції, очищують в колонії на 519 клітинах комах, отримуючи декілька ізолятів, що експресують рекомбінантний білок. Позитивні клони відбирають анти-НІ5 або вестерн-блотингом із застосуванням анти-ізоформного антитіла. Для РІЗК альфа та дельта ізоформ, друге очищення в колонії проводять на перших культурах, клонованих вірусом, РІЗК.

Ампліфікацію всіх бакуловірусних ізолятів проводять при низькій множинності зараження (тої), отримуючи культуру з високим титром та низьким пасажем для одержання білку. Бакуловіруси позначають ВМ1052 (а) та ВМ1075 (с), ВМ949 (р), ВМ1060 (5) та ВМО950О (у).

Одержання білку включає зараження (пасаж З або менше) суспендованих Тп5 (Тгіспоріивіа пі) або ТіпіРго (Ехргевзіоп Зузіетв5, ГІ. С, МооаіІапа, СА, О5А) клітин у безбілковому середовищі при тої 2-10 впродовж 39-48 годин в 2-л скляних колбах Ерленмейєра (110 об/хвил.) або хвильових біореакторах (22-25 об/хвил.). Спочатку, у хвильові біореактори з 10-л робочим об'ємом висівають при щільності Зе5 клітин/мл до половини об'єму (5 л). Реактор качають при 15 об/хвил. впродовж фази росту клітин впродовж 72 годин, забезпеченої 5 95 киснем, змішаним з повітрям (0,2 л на хвилину). Безпосередньо перед зараженням культури хвильових реакторів аналізують на щільність, життєздатність та розводять до приблизно 1,5е6 клітин/мл. 100-500 мл вірусу з високим титром та низьким пасажем додають через 2-4 години додаткового культивування. Вміст кисню збільшують до 35 95 впродовж 39-48-годиного періоду зараження та обороти на хвилину платформи для струшування збільшують до 25. В процесі зараження клітини контролюють МісеїЇ аналізатором життєздатності (ВесКтап СоциКег, Іпс, Ешегпоп, СА,

О5А) на життєздатність, діаметр та щільність. Показання Мома біоаналізатору (МОМА Віотеаісаї

Согр., УМайнтат, МА, О5А) різних параметрів та метаболітів (рН, О: насичення, глюкоза та т.д.) отримують кожні 12-18 годин перед збиранням клітин. Клітини хвильових біореакторів збирають у межах 40 годин після зараження. Клітини збирають центрифугуванням (4 градуса С при 1500 об/хвил), та далі витримують на льоді у процесі об'єднання осаду після центрифугування для лізису та очищення. Збір осаду здійснюють з невеликими кількостями холодного середовища

Грейса без добавок (м/о протеазні інгібітори).

Протокол очищення РІЗК альфа для НТЗ5 (ВМ1052)

РІЗК альфа очищують у три хроматографічні стадії: афінна хроматографія з імобілізованим металом на Мі зерпагозе смолі (СЕ НеайПпсаге, що належить Сепегаї ЕІесігіс Сотрапу, Раїпеїа,

СТ, ОА), гель-фільтрація, застосовуючи БЗирегдех 200 26/60 колонку (СЕ Неаїйвсаге), та, нарешті, катіонообмінна стадія на 5Р-ХІ. колонці (ЗЕ Неайсаге). Всі буфери охолоджують до 42С, та лізис проводять на льоді. Колонкове фракціонування проводять швидко при кімнатній температурі.

Стандартно заморожені клітини комах лізують у гіпертонічному лізуючому буфері та наносять на приготовлену ІМАС колонку. Смолу промивають 3-5 об'ємами колонки лізуючого буферу, з наступними 3-5 об'ємами колонки буферу для промивки, що містить 45 мМ імідазолу, та потім цільовий білок елююють буфером, що містить 250 мМ імідазолу. Фракції аналізують

Соотавхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують та наносять на підготовлену СЕС колонку. Фракції з СЕС колонки аналізують

Соотавхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують. Об'єднані фракції з СЕС колонки розводять у буфері з низьким вмістом солі та наносять на підготовлену 5Р-ХІ. колонку. Колонку промивають буфером з низьким вмістом солі до досягнення стійкого А280 фонового поглинання, та елююють, застосовуючи градієнт 20 об'ємів колонки від 0 мМ Масі до 500 мМ Масі. Знову, фракції з 5Р-ХІ колонки аналізують

Соотавхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, 60 об'єднують. Кінцеві об'єднані фракції піддають діалізу у буфері для зберігання, що містить 50 95 гліцерин, та зберігають при -202С. Кінцеві об'єднані фракції аналізують на активність у фосфоінозитолкіназному аналізі.

Протокол очищення РІЗК бета для НТЗ (ВМ949)

РІЗК бета очищують у дві хроматографічні стадії: афінна хроматографія з імобілізованим металом (ІМАС) на Мі 5ерпагозе смолі (СЕ Неайвсаге) та гель-фільтрація (СЕС), застосовуючи

Зирегдех 200 26/60 колонку (ЗЕ Неаййсаге). Всі буфери охолоджують до 49С, та лізис проводять з охолодженням на льоду. Колонкове фракціонування швидко проводять при кімнатній температурі.

Стандартно заморожені клітини комах лізують у гіпертонічному лізуючому буфері та наносять на приготовлену ІМАС колонку. Смолу промивають 3-5 об'ємами колонки лізуючого буферу, з послідуючими 3-5 об'ємами колонки буферу для промивки, що містить 45 мМ імідазолу, та потім цільовий білюь елююють буфером, що містить 250 мМ імідазолу. Фракції аналізують Соотавбхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують та наносять на підготовлену СЕС колонку. Фракції з СЕС колонки аналізують

Соотавбзіе профарбованими 5ЗЮО5-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують. Кінцеві об'єднані фракції піддають діалізу у буфері для зберігання, що містить 50 95 гліцерин, та зберігають при -202С. Кінцеві об'єднані фракції аналізують на активність у фосфоінозитолкіназному аналізі.

Протокол очищення РІЗК гама для НТ5 (ВМ950)

РІЗК гама очищують у дві хроматографічні стадії: афінна хроматографія з імобілізованим металом (ІМАС) на Мі Зерпагозе смолі (СЕ Неайвсаге) та гель-фільтрація (СЕС), застосовуючи

Зирегдех 200 26/60 колонку (ЗЕ Неаййсаге). Всі буфери охолоджують до 49С, та лізис проводять з охолодженням на льоді. Колонкове фракціонування швидко проводять при кімнатній температурі.

Соотавхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують. Кінцеві об'єднані фракції піддають діалізу у буфері для зберігання, що містить 50 95 гліцерин, та зберігають при -202С. Кінцеві об'єднані фракції аналізують на активність у фосфоінозитолкіназному аналізі.

Протокол очищення РІЗК дельта для НТ5 (ВМ1060)

РІЗК дельта очищують в три хроматографічні стадії: афінна хроматографія з імобілізованим металом на Мі Зерпагозе смолі (СЕ Неайпсаге), гель-фільтрація, застосовуючи Зирегдех 200 26/60 колонку (ЗЕ Неайсаге), та, нарешті, аніонообмінна стадія на О-НР колонці (СЕ

Неапйрсаге). Всі буфери охолоджують до 49С, та лізис проводять на льоду. Колонкове фракціонування проводять швидко при кімнатній температурі.

Соотавбзіе профарбованими 5ЗЮО5-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують та наносять на підготовлену СЕС колонку. Фракції з СЕС колонки аналізують

Соотавхзіе профарбованими 505-РАСЕ гелями, та фракції, що містять цільовий білок, об'єднують. Об'єднані фракції з СЕС колонки розводять у буфері з низьким вмістом солі та наносять на підготовлену О-НР колонку. Колонку промивають буфером з низьким вмістом солі до досягнення стійкого А280 фонового поглинання, та елююють, застосовуючи градієнт 20 об'ємів колонки від 0 мМ Масі до 500 мМ Масі. Знову, фракції з О-НР колонки аналізують

ІСво визначають стандартною апроксимацією кривою з чотирма параметрами, яка супроводжується "апроксимацією в ехсеі!". Логістичне рівняння з чотирма параметрами застосовують для розрахунку ІСво величин (085 ХО) процентного інгібування кожної сполуки для 8 концентрацій (звичайно 10, 3,0, 1,0,.0,3, 0,1, 0,030, 0,010 та 0,003 мкМ). Альтернативно,

ІСво величини розраховують, застосовуючи іаЬБ5ХІїїй модель 204, яка представляє собою логістичну модель з чотирма параметрами.

Ще альтернативно, для аналізу на вичерпування АТФ, сполуки формули І, які будуть випробовувати, розчиняють у ДМСО та безпосередньо розподіляють у білі 384-лункові планшети по 0,5 мкл на лунку. Для запуску реакції 10 мкл 10 нМ РІЗ кінази та 5 мкг/мл 1- альфафосфатидилінозитолу (РІ) додають у кожну лунку, з наступним додаванням 10 мкл 2 мкм

АТФ. Реакцію проводять до приблизно 50 95 вичерпування АТФ, та потім зупиняють додаванням 20 мкл Кіпазе-СіІо розчину (Рготеда Согр., Мадізоп, УМА, ОА). Припинену реакцію витримують впродовж 5 хвилин, та потім решту АТФ визначають люмінесценцією. Потім визначають ІСво величини.

Деякі сполуки прикладів 1-49 та 51-95 мають деякий ступінь селективності відносно різних паралогів РІЗК а, ВД, у та б.

Відповідно, сполуки прикладів 1-49 та 51-95 мають деякий ступінь селективності відносно ізоформи РІЗКО, наприклад, як показано у іп міго та іп мімо випробуваннях відносно різних паралогів РІЗК а та ВД.

Діапазон активності, виражений як ІСв5о, у даних аналізах переважно знаходиться між 1 нм та 5000 нМ, більш переважно між 1 нМ та приблизно 1000 нМ. 2. Клітинні аналізи 2.1 АК 1/2 (5473) фосфорилювання у Каї-1 клітинах, опосередковане фосфоінозитид-3 кіназою (РІЗК)

Ваї-1 клітини, що стабільно експресують міристоїльовану форму каталітичної субодиниці людської фосфоінозитид-3 кінази (РІЗК) альфа, бета або дельта, наносили в 384-лункові планшети при щільності 7500 (РІЗК альфа), 6200 (РІЗК бета) або 4000 (РІЗК дельта) клітин у 30 мкл готового поживного середовища (модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла (ОМЕМ з високим вмістом глюкози), забезпеченого 10 95 (м/м) фетальною бичачою сироваткою, 195 (м/м) МЕМ з замінними амінокислотами, 10 мМ НЕРЕ5, 2мМ І -глютаміну, 10 мкг/мл піроміцину та 1 95 (м/М) пеніцилін/стрептоміцин), та витримували при 3795 С/5595 СО2/95 95 вологості впродовж 24 годин. Сполуки розводили у 384-лункових планшетах для сполук, отримуючи 8-точкові серійні розведення для 40 випробуваних сполук у 90 95 ДМСО, а також 4 контрольних сполуки плюс 16 верхніх контролів та 16 нижніх (інгібованих) контролів.

Попередньо розведені планшети одержували розподілом піпеткою 250 нл розчинів сполук у

З384-лункові поліпропіленові планшети, застосовуючи НиттіпдууеїЇ нанолітрову піпетку-дозатор.

Сполуки попередньо розводили додаванням 49,75 мкл готового поживного середовища. 10 мкл попередньо розведеного розчину сполуки переносили у клітинний планшет, застосовуючи 384- лунковий піпетковий дозатор, отримуючи у результаті кінцеву ДМСО концентрацію 0,11 Ор.

Клітини витримували впродовж 1 години при 37 95 С/5 95 СО2/95 95 вологості. Кондиціоноване середовище видаляли, клітини лізували у 20 мкл буферу для лізису для АІрпабсгеєеп?Ф зЗигенігеф детекції.

Для детекції р-АКТ(Зег473) застосовували ЗигегРігеФ р-АКІ 1/2 (Зег473) набір для аналізу (РекіпЕїІтег, 0О.5.А). 5 мкл клітинного лізату переносили у 384-лункові малооб'ємні Ргохіріасе5 для детекції, застосовуючи 384-лунковий піпетковий дозатор. Додавання АїПІрпазсгеєпФ зЗигенігет реагентів здійснювали згідно протоколу виробника. Спочатку додавали 5 мкл суміші буферу для реакції та буферу для активації, що містить АІрпабсгеепФ акцепторні гранули, планшет герметично закривали та витримували на планшетному шейкері впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Потім додавали 2 мкл буферу для розведення, що містить АіІрпазсгеєпФ донорні гранули, та планшет витримували на планшетному шейкері, як вище, впродовж додаткових 2 годин. Планшет зчитували на АїЇІрпазЗсгееп?б сумісному планшет-рідері, застосовуючи стандартні АІірпазсгеепФ налаштування. 2.2 Визначення активації мишачих В-клітин

Визнано, що РІЗКО модулює функціонування В-клітин, коли клітини стимулюють через В- клітинний рецептор (ВСК) (ОККеппацд еї аїЇ. Зсіепсе 297:1031 (2002). Для оцінки інгібуючої здатності сполук на В-клітинну активацію, позитивну регуляцію маркерів активації СО86 та СО69 на мишачих В-клітинах, отриманих з антитіла селезінки миші, вимірювали після стимуляції анти-

ЗМ. СОб69 є добре відомим маркером активації для В- та Т-клітин (Запспйо еї аї. Тгепав Іттипої. 26:136 (2005). СО86 (також відомий як В7-2) переважно експресується на антиген-презентуючих клітинах, включаючи В-клітини. Непорушні В-клітини експресують СО86б з низькою концентрацією, але концентрація підвищується після стимуляції, наприклад, ВСЕ або ІІ -4 рецептору. СО86б на В-клітині взаємодіє з СЮО28 на Т-клітинах. Дана взаємодія потрібна для оптимальної Т-клітинної активації та для одержання оптимальної Ідс1 відповіді (Сагтепо еї аї. 60 Аппи Вем Іттипої. 20:29 (2002)).

Селезінку ВаІр/с мишей збирали, виділяли спленоцити та промивали двічі КРМІ, що містить 10 95 фетальну бичачу сироватку (ЕВ5), 10 мМ НЕРЕЗ, 100 одиниць/мл пеніцилін/стрептоміцин.

ЕРМІ, доповнене таким способом, далі називали середовищем. Клітини доводили до 2,5х106 клітин/мл у середовищі та 200 мкл клітинної суспензії (5х105 клітин) додавали в підходящі лунки 9б-лункових планшетів.

Потім клітини стимулювали додаванням 50 мкл анти-(дМ тАр в середовищі (кінцева концентрація: З0 мкг/мл). Після витримування впродовж 24 годин при 37 "С, клітини профарбовували наступними коктейлями антитіл: анти-мишаче СО86-РІЇТС, анти-мишаче СОб9-

РегСрР-Су5,5, анти-мишаче СО19-РегСР для оцінки В-клітин, та анти-мишаче СОЗ3-РІТС, анти- мишаче СОб69-РЕ для оцінки Т-клітин (2 мкл кожного антитіла/лунку). Через один час при кімнатній температурі (КТ) у темноті клітини переносили у планшети з 96 глибокими лунками.

Клітини промивали один раз 1 мл РВ5, що містить 2 95 ЕВ5, та після повторного суспендування в 200 мкл зразки аналізували на ЕАС5 Саїїриг проточному цитометрі. Лімфоцити розділяли на

ЕЗС/55С точковій діаграмі згідно розміру та гранулярності та додатково аналізували на експресію СО19, СОЗ та маркерів активації (СО86, СОб69). Дані розраховували з точкових діаграм у вигляді відсотків клітин, профарбованих позитивно для маркерів активації у СО1Т9 або СОЗ» популяції, застосовуючи ВО СеїОеві програмне забезпечення.

Для оцінки інгібуючої здатності сполук, сполуки спочатку розчиняли та розводили у ДМСО, з наступним розведенням 1:50 в середовищі. Спленоцити ВаІр/с мишей виділяли, повторно суспендували та переносили у 9б-лункові планшети, як описано вище (200 мкл/лунка).

Розведені сполуки або розчинник додавали до планшетів (25 мкл) та витримували при 37 "С впродовж 1 години. Потім культури стимулювали 25 мкл анти-ІДМ тАБбБ/лунку (кінцева концентрація 30 мкг/мл) впродовж 24 годин при 37 "С та профарбовували анти-мишачим СО86-

РІТС та анти-мишачим СО19-РегСР (2 мкл кожного антитіла/лунку). СО86 експресію на СО19 позитивних В-клітинах визначали кількісно проточною цитометрією, як описано вище. 3. Визначення синтезу антитіл до еритроцитів вівці (5КВС).

Коротко, ОБА щурам вводили ін'єкцією внутрішньовенно еритроцити вівці у 0 день та обробляли перорально впродовж чотирьох наступних днів (0 день - З день) досліджуваними сполуками. Суспензії клітин вівці одержували на 4 день, та лімфоцити поміщали на м'який агар у присутності індикаторних клітин (5КВС) та комплементу. Лізис індикаторних клітин у результаті секреції ЗКВС-специфічного антитіла (переважно ДМ підклас) та присутності комплементу давав бляшки. Кількість бляшок у планшеті зчитали та виражали у вигляді числа бляшок на селезінку.

Імунізація: Групи з п'яти жіночих особин ОЕБА щурів імунізували у 0 день 2х108/мл 5КВС (отриманих у Іарогаїгу Апіта! Зегмісе5 АБ, Момапіх Рпаппа АС) у об'ємі 0,5 мл на щура внутрішньовенною ін'єкцією.

Обробка сполуками: Тварин обробляли сполукою, суспендованою у 0,595 СМС, 0,5 95

Тмееп80 впродовж 4 наступних днів (дні 0, 1, 2 та 3), починаючи з дня імунізації. Сполуку вводили перорально двічі на день з 12-годиними інтервалами між дозами в застосовуваному об'ємі 5 мл/кг маси тіла.

Одержання суспензій клітин селезінки:

На 4 день тварин усипляли СО». Селезінки видаляли, зважували та розміщали у пластмасових пробірках, що містять 10 мл холодного (4 "С) збалансованого сольового розчину

Хенкса (НВ55; сібрсо, рН 7,3, що містить 1 мг Рпепоїгеа/100 мл) для кожної щурячої селезінки.

Селезінки гомогенізували скляним гомогенізатором Поттера, залишали на льоду впродовж 5 хвилин, та 1 мл кондиціонованого середовища переносили у нову пробірку. Клітини промивали один раз 4 мл НВ5Б5, потім кондиціоноване середовище відкидали, та осад у пробірці повторно суспендували в 1 мл НВ5Б5. Число лімфоцитів на селезінку визначали автоматичним лічильником клітин, та суспензії клітин селезінки доводили до концентрації клітин 3З0х105/мл.

Аналіз бляшкоутворення:

Чашки Петри з м'яким агаром одержували з 0,7 95 агарозою (ЗЕКМА) в НВ55.

Крім того, один мл 0,7 95 агарози одержували у пластмасових пробірках та зберігали при 48 "С у водній бані. 50 мкл З0х106/мл суспензії клітин селезінки та 50 мкл 5КВС при 40х108/мл додавали, швидко змішували (Могієх) та виливали на приготовлені агарозні чашки. Чашки Петрі злегка повертали для досягнення рівномірного розподілу клітинної суміші на агарозному шарі.

Чашки залишали при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин та потім витримували при 37 "С впродовж 60 хвилин. Потім додавали 1,4 мл комплементу морської свинки (Нагіап; 10 95), та витримування продовжували протягом наступних 60 хвилин при 37 "С. 5КВС-специфічні антитіла вивільнювалися адсорбованими В-клітинами, зв'язаними з антигеном (ЗЕВС) в їх 60 околіи. Дані комплекси антиген-антитіло активували комплемент та приводили до лізису 5КВС,

залишаючи ярку пляму (бляшку) у червоному шарі ерітроцитів. Бляшки зчитали за допомогою мікроскопу.

Застосовували наступну формулу для визначення інгібування бляшкоутворення: 95 інгібування-С"100/Л/-100 де: М- середня кількість бляшок/селезінку для групи без сполуки; С- середня кількість бляшок/селезінку для групи, обробленої сполукою.

Посилання:

М.К. Уете в А.А. Могаїп (1963) Ріадне їоптаїййоп іп адаг Бу 5іпдіє апіроду-ргодисіпу сеїв.

Зсіепсе 140:405.

М.К. Уегпе, А.А. Могаїп в б. Непгу (1963) Тне адаг ріадне їесппідие Тог гесодпігіпу апіїроду- ргодисіпуд сеїЇв. Іп: "Се! Вошпа Апііродієв", В. Ато5 8 Н. Коргомув5Ккі, Еав., Муівтаг Іпв5і. Ргевв,

Рийадеї!рніа рр, 109-125.

Біологічні дані

Ферментативний аналіз нижининннш линии ур 811Г1111111111111249411771111111111171 11111100 81 Г111111111111111290611111111111111117111111111111110009СсСщС

6017 1777177717171711111111111133337777171711111111Ї111111111111100451 776617 1717777717111111111111тево11111111111111Ї111111111111100141 ниж нн пиши ши коту Ди нини: тк: пиши пили кот пол 80717770 0016С1 ши: Інн шини кни 8917 Г17777777111111111111т8я77777777111111171Ї1711111111111100291 9017 Г17777777711111111111119911111111111111171Ї11111111111110038.1

Клітинні аналізи п: ли ПК ХВОЯ ПОП Є: ПОД

ЗАВ аналіз 11111110 бляшки/селезінкад//

Далі йдуть додаткові варіанти здійснення даного винаходу:

Варіант здійснення 1: тетрагідропіридопіримідинова сполука формули (І) та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі: у ді ев | о 2 й () де

ХУ вибраний з О або МЕЗ;

В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, С1-Св-алкіл-сульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-

Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" в М-С1-Св-алкіламіно та М, М-ди-С1-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси; де "Сз-Сі2-циклоалкіл" в Сз-С1і2-циклоалкілі та Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюкокси-С1-

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, М, М-ди-С1і-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу;

де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "тгетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- 5 оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-Сі-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення;

В2 вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хінолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу;

Варіант здійснення 2: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (ІБ) та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі: дя (о) 2

Ше М 2 й (ІБ), де

АВ' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або -6(0)-8У, де

В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкілсульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, Сз-С1іг2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" у М-Сі-Св-алкіламіно та М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси; де "Сз-Сіг-циклоалкіл" у Сз-Сі»-циклоалкілі та Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С:1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазиніла, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-

алкіламіно, М, М-ди-С1і-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; 5 де "тетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення;

В? вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хінолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу.

Варіант здійснення 3: сполука згідно з варіантом здійснення 1 або 2, формули (ІБ):

Ж» (о) ві 7 | тм 2 й (167), та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі.

Варіант здійснення 4: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (Іс) та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі:

Ж ни 2

Ше тем 2

М (іс), де

В' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або -6(0)-8У, де

В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкілсульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, Сз-С1іг2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл" у М-Сі-Св-алкіламіно та М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси;

де "Сз-Сіг-циклоалкіл" у Сз-Сі»-циклоалкілі та Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюкокси-С1-

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, М, М-ди-С1і-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "тетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "тгетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення;

В? вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хінолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, С1-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбоніла або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу.

Варіант здійснення 5: сполука згідно з варіантом здійснення 1 або 4, формули (ІС):

Хе ни 2

Кк м | тм

А з5 й (іс), та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі.

Варіант здійснення 6: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (Ід) та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі: о н-4 (о) Ге зи 2

І

А й (і), де

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "тгетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; та

Варіант здійснення 7: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (Іє) та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі: де;

М нм в ді ше | тм 2

М (іє), де

В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкілсульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, Сз-С1іг2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М, М-ди-С1-Св- алкіламіно,

де "Сі-Св-алкіл" у М-Сі-Св-алкіламіно та М, М-ди-Сі-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси; де "Сз-Сіг-циклоалкіл" у Сз-Сі»-циклоалкілі та Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алюкокси-С1-

Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, М, М-ди-С1і-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "тгетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; та

В? вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хінолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алюокси-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св- алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкілкарбонілу.

Варіант здійснення 8: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (14: о м-ї (0) Ге ді

А

М (а, та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі.

Варіант здійснення 9: сполука згідно з варіантом здійснення 1, формули (Іе"): 9) н-4

НМ Ге 2 іх й

М (іе)),

та/або її таутомери та/або М-оксиди та/або фармацевтично прийнятні солі.

Варіант здійснення 10: сполука згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-9, де

В? вибраний з нафтилу, піридилу або піримідинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М, М-ди-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідрокси-С1-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілкарбонілу.

Варіант здійснення 11: сполука згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-10, де

В", якщо він присутній, представляє собою -С(0)-ВУ, де

ВА" вибраний з гетероциклілу, С4--Св-циклоалкілу або гетероарилу; де "Сз-С12-циклоалкіл" може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, Сі-С--алкілу, гідроксилу, Сі-Сб4-алкокси; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-С4-алкілу, гідроксилу, С1-

С.-алкілкарбонілу; де "тгетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С:-Са-алкілу, гідроксилу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення.

Варіант здійснення 12: сполука згідно з будь-яким з варіантів здійснення 1-10, де

В", якщо він присутній, представляє собою -С(0)-ВУ, та

Варіант здійснення 13: сполука формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-12, у вигляді солі, вибраної з а) цитрату, фумарату або нападизилату; або р) фосфату, гідрохлориду або гіпурату.

Варіант здійснення 14: сполука формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, для застосування як фармацевтичний засіб.

Варіант здійснення 15: комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, та один або більше терапевтично активних агентів.

Варіант здійснення 16: застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, для одержання лікарського засобу для лікування захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК ферментів, переважно активністю РіІЗКб ізоформи.

Варіант здійснення 17: фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

Варіант здійснення 18: спосіб модулювання активності РІЗК ферментів, переважно РІЗКО ізоформи у суб'єкта, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13.

Варіант здійснення 19: спосіб лікування розладу або захворювання, опосередкованого РІЗК ферментами, переважно РІЗКО ізоформою, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1- 13.

Варіант здійснення 20: спосіб згідно з варіантом здійснення 19, де розлад або захворювання вибране з аутоімунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату; синтез антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез є порушеним або небажаним, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, 60 тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоїмунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, АМА (антитіло- опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема.

Варіант здійснення 21: спосіб згідно з варіантом здійснення 19, де розлад або захворювання вибране з ревматоїдного артриту (ВА) пухирчатки звичайної (РУ), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТР), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТР), аутоїмунної гемолітичної анемії (АІНА), набутої гемофілії типу А (АНА), системного червоного вовчаку (51 Е), розсіяного склерозу (М5), важкої міастенії (МС), синдрому Шегрена (55), АМСА-зв'язаного васкуліту, кріоглобулінемії, хронічної аутоїмунної кропив'янки (САМ), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантату та раку гематопоетичного походження.

Варіант здійснення 22: застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, для лікування розладу або захворювання у суб'єкта, опосередкованого активністю РІЗК ферментів, переважно активністю РІЗКО ізоформи.

Варіант здійснення 23: застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, для лікування розладу або захворювання, вибраного з аутоїмунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату; синтез антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез є порушеним або небажаним, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоіїмунну гемолітичну анемію, АМСА-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоіїмунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, АМА (антитіло-опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема.

Варіант здійснення 24: застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1-13, для лікування розладу або захворювання, вибраного з ревматоїдного артриту (ВА), пухирчатки звичайної (РМ), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТР), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТР), аутоїмунної гемолітичної анемії (АЇІНА), набутої гемофілії типу А (АНА), системного червоного вовчаку (5ГЕ), розсіяного склерозу (М5), важкої міастенії (МС), синдрому Шегрена (55), АМСА-зв'язаного васкуліту, кріоглобулінемії, хронічної аутоїмунної кропив'янки (СА), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантату та раку гематопоетичного походження.

Варіант здійснення 25: спосіб одержання сполуки формули (І) згідно з варіантом здійснення 1, що включає стадії способу А: р) деблокування сполуки формули (Е):

У й се

М | тм 2

М

(Е)

де РО представляє собою підходящу захисну групу та К", М та т приймають значення, визначені для сполуки формули (І), с) з наступною реакцією з в--на), де К? приймає значення, визначені для сполуки формули (І), та На! представляє собою галоген, за стандартних умов реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд з паладієвим каталізатором, у присутності основи, у органічному розчиннику; де одержання сполуки формули (Е) включає стадію а) видалення РО! зі сполуки формули (С): у

Ро ев

М

(С) з де РО! представляє собою підходящу захисну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище, е) з наступною реакцією конденсації з

В'-Асі, де коли К' представляє собою -С(0)-В", де К" приймає значення, визначені для сполуки формули (І), та Асі представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу, реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру, або де коли Б' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Асі представляє собою галоген, реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи або, альтернативно, реакцію здійснюють за стандартних умов реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд з паладієвим каталізатором у присутності основи; де одержання сполуки формули (С) включає стадію а) конденсації сполуки формули (А): х

РОМ.

М | тем

А

М

(А) з де Х представляє собою галоген, та Рог приймає значення, визначені вище; зі сполукою формули (В):

НУ

(в) де замісники приймають значення, визначені вище, де коли УН представляє собою ОН та Х представляє собою галоген, реакцію проводять у присутності підходящої основи, або де коли УН представляє собою МЕЗН та Х представляє собою галоген, реакцію проводять у присутності підходящої основи, або де коли УН представляє собою МЕЗН та Х представляє собою гідрокси, застосовують основу, що каталізує реакцію конденсації із застосуванням фосфонію; або, альтернативно, включає стадії а), а) та е) способу А, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (А), де РО? представляє собою КВ; або, альтернативно, включає стадії способу В: а) деблокування сполуки формули (0): у / 2

Кк 7 | тм

В

М

(0) де РО! представляє собою підходящу захисну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище, е) з наступною реакцією конденсації з

В'-Асі, де коли К' представляє собою -С(0)-В", де К" приймає значення, визначені для сполуки формули (І), та Асі представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу, реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру, або де коли К' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу та Асі представляє собою галоген, реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи або, альтернативно, реакцію здійснюють за стандартних умов реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд з паладієвим каталізатором у присутності основи; де одержання сполуки формули (0) включає стадію р) видалення Ро! зі сполуки формули (С): у

Ро-

А

М

(С) де РО! представляє собою підходящу захисну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище, с) з наступною реакцією конденсації з

В2-Наї, де К2 приймає значення, визначені для сполуки формули (І) та НаЇ представляє собою галоген, за стандартних умов реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд з паладієвим каталізатором, у присутності основи, у органічному розчиннику; де сполуку формули (С) отримують, як описано вище; або, альтернативно, включає стадії а), Б) та с) способу В, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (В), де РО!" представляє собою В, або, при необхідності, перетворення сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (Її), перетворення солі отриманої сполуки формули (І) у вільну основу або іншу сіль, перетворення отриманої вільної сполуки формули (І) в її сіль, та/або розділення отриманої суміші ізомерів сполуки формули І на окремі ізомери.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Тетрагідропіридопіримідинова похідна формули (І) та/або її таутомери та/або М-оксиди, та/або фармацевтично прийнятні солі: Ко ве2 м | м А " 0) де У вибраний з О або МА; В' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4- триазинілу, 1,3,5-триазинілу або -6(0)-8", де В" вибраний з Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, С1-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкілсульфоніл-С1-Св-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-С1-Св- алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, Сз-Сі2- циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-С:і-Св-алкілу, гідрокси, Сі-Св-алкокси, аміно, М-С1-Св-алкіламіно або М,М-ді-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкілл: у М-Сі-Св-алкіламіно та М,М-ді-С1-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С.-алкокси; де '"Сз-Сі2-циклоалкіл' у Сз-Сі2-циклоалкілі та Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С1-Св- алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С:1-Св-алкоксі-С1- Св-алкілу, аміно, М-С1-Св-алкіламіно, М,М-ді-С1-Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1- Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або С:і-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу; де "гетероциклілл вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тієтанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, З-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1- 5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, С:і-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміно, М-С1-Св- алкіламіно, /М,М-ді-Сі-Св-алкіламіно, С:-Св-алкілкарбонілу, галоген-Сі-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбонілу; де тетероцикліл' може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М- та/або 5- гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де тетероарил' вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4- тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідроксі-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, аміно, М-Сі-Св-алкіламіно, /М,М-ді-Сі--Св-алкіламіно, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св- алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу; де тетероарил' може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М- та/або 5- гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; В? вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хінолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідроксі-С1-Св-алкілу,

гідроксилу, Сі-Св-алюкокси, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміно, М-Сі-Св-алкіламіно, М,М-ді-С1-Св- алкіламіно, С1-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-С1-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбонілу; ВЗ вибраний з Н, С1-С--алкілу або галоген-С1-С.-алкілу; та т вибраний з 0 або 1.

2. Сполука за п. 1 формули (І) (в) дх е2 м | м А й (г) та/або її таутомери та/або М-оксиди, та/або фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполука за п. 1 формули (Іе") (в) ХХ НМ в е2 м | М 2 М (іє) та/або її таутомери та/або М-оксиди, та/або фармацевтично прийнятні солі.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В2 вибраний з нафтилу, піридилу або піримідинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св- алкілу, гідроксі-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, аміно, М-С1- Св-алкіламіно, М,М-ді-Сі-Св-алкіламіно, С-і-Св-алкілкарбонілу, галоген-Сі-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілкарбонілу.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де А", якщо він присутній, являє собою -С(0)-В", де В" вибраний з гетероциклілу, С4-Св-циклоалкілу або гетероарилу; де "Сз-Сі2- цдиклоалкілл може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, С1-С--алкілу, гідроксилу, Сі-С4-алкокси; де тетероцикліл!' вибраний З піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, Сі-Са-алкілу, гідроксилу, С1-

С.-алкілкарбонілу; де тетероцикліл' може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М- та/або 5- гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де тетероарил' вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С1-С4-алкілу, гідроксилу; де тетероарил' може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де М- та/або 5- гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де А", якщо він присутній, являє собою -С(0)-В", та В? вибраний з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси або М,М-ді-С1-Св- алкіламіно, де "Сі-Св-алкіл' у М,М-ді-С1і-Св-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або Сі-С--алкокси.

7. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону;

((5)-3-І(І6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону; 13-(6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанону;

13-(І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанону; 2-аміно-5-14-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої4,3- д9|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-аміно-5-14-(1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-

д9|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; (5)-(3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин- 1-іл)ухутетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону;

(5)-2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксіацетил)піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідропіридої4,3-4|піримідин- 6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксіацетил)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-6(5Н)- іл)нікотинонітрилу; (5)-5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідропіридої|4,3-4|піримідин-6(5Н)-іл)-

2-метоксинікотинонітрилу; 5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-6(5Н)-іл)-2- метоксинікотинонітрилу; (2,4-диметилоксазол-5-іл)-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д9|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону;

(2,4-диметилоксазол-5-іл)-(3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д9|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; фуран-З-іл-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-9|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)уметанону; фуран-З-іл-73-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ4,3-4|піримідин-4-

((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-ілуметанону; 13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(2-метилоксазол-4-ілуметанону; (З-метоксициклобутил)-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-

13-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-ілюксазол-4-ілметанону; 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-13-І(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

60 ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону;

іл)уоксазол-5-ілметанону; 4((5)-3-І6-(5,6-диметоксипіридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4д|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл).(2-метилоксазол-4-іл)метанону; 13-(І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1- іл) (2-метилоксазол-4-іл)метанону;

1-іл).(2,4-диметилоксазол-5-іл)метанону; 13-(І6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси|піролідин-1- іл)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)метанону; (44-дифторциклогексил)-/(5)-3-(6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону;

5-14-(5)-1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої4,3- д9|піримідин-6-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-14-(1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- д9|піримідин-6-іл)-2-метоксинікотинонітрилу; ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-

60 ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилізоксазол-4-іл)уметанону;

д9|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-11-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин-6б- іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-д|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу;

2-метокси-5-14-11-(1-метил-1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридої|4,3- д9|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5Н- піридо|4,3-д|Іпіримідин-б-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-14-11-(1-метил-1Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-

д9|піримідин-6-іл)нікотинонітрилу; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-т3-(6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону;

(1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3- іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-73-(6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3З-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілуметанону; (5)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-

тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; (2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)уметанону;

(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1Н-піразол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1Н-піразол-5-іл)метанону; 4-((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; 4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-3-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-3-іл)уметанону;

(5)-О Н-імідазол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-

тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; (ІН-імідазол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-«"«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; 5-((5)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону;

5-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

60 ілокси)піролідин-1-ілу(піридин-4-іл)уметанону;

(5)-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; (1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу1 Н-піразол-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу1 Н-піразол-4-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-іл)у(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)у(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)метанону;

(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4д|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанону; 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3З-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-Я|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанону;

ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; Т3-І6-(5-хлор-б6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси|піролідин- 1-іл)(тетрагідропіран-4-іл)метанону;

(5)-(3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону;

(3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)азетидин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; ((5)-3-І6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-

ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону; 13-(6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-«|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанону; І(5)-3-(6-хінолін-З3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|Іпіримідин-4-ілокси)піролідин- 1 -іл|- (тетрагідропіран-4-іл)уметанону;

ІЗ-(6-хінолін-3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин- 1-іл|- (тетрагідропіран-4-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону;

60 іл|нікотинонітрилу;

6-(б6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піридин-2-іл)піролідин-З-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину; (5)-6-(6-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-З3-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину; 6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-З-ілокси)-5,6, 7,8-

тетрагідропіридо|4,3-4|піримідину; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (5)-2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно)-7,8-дигідропіридої|4,3-

9|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно)-7,8-дигідропіридої|4,3- 9|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; (5)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|Іпіримідин- 4-іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону;

1-(4-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-д|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)((5)-3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-

тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)уметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону;

((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілу(15,48)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілу(15,48)-4-метоксициклогексил)метанону; ((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

іламіно)піролідин-1-іл)д(17,45)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)д(17,45)-4-метоксициклогексил)метанону; ((15,48)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону;

((15,48)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (11,45)-4-гідроксициклогексил)((5)-3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|(4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (11,45)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-

тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл3у1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл3у1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-5-іл)метанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

60 іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-4-іл)метанону;

(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілуоксазол-4-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)((5)-3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону;

(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)(3-(6-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|Іпіримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (5)-1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4-

іламіно)піролідин-1-іл)упропан-1-ону;

(5)-(3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону;

(5)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4- іламіно)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-іл)метанону; (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(6-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-

9|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілуметанону; (тетрагідропіран-4-іл)-(3-(6-(5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3- 9|піримідин-4-іламіно)піролідин-1-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-ілуметанону;

(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-ілуметанону; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілууморфоліно)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-ілууморфоліно)метанону; (5)-(4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону; (4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(б-метокси-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-5,6, 7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)уметанону;

(5)-М-(2-гідроксіетил)-3-(6-(б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)-М-метилпіролідин-1-карбоксаміду; М-(2-гідроксіетил)-3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3- д9Іпіримідин-4-ілокси)-М-метилпіролідин-1-карбоксаміду; (5)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|Іпіримідин-

4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; 1-(4-(3-(6-(6б-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3-д|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; (5)-2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)-7,8-дигідропіридої|4,3- 9|піримідин-6(5Н)-іл)нікотинонітрилу;

2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)-7,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 6(5Н)-іл)нікотинонітрилу; (5)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси)піролідин-1-ілух/оксазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-

ілокси)піролідин-1-ілу(оксазол-4-іл)метанону; 1-(4-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин- 4-ілокси|піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-13-І(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону;

4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4д|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; 13-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3З-іл)-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-Я|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанону; 4((5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4д|піримідин-4-

60 ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанону;

8. Сполука формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-7, у вигляді солі, вибраної з а) цитрату, фумарату або нападизилату; або р) фосфату, гідрохлориду або гіпурату.

9. ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон або його фармацевтично прийнятна сіль.

10. ((5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметанон або його фармацевтично прийнятна сіль.

11. 1-5)-3-(6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 4-іламіно|Іпіролідин-1-ілупропан-1-он або його фармацевтично прийнятна сіль.

12... 5(5)-3-І6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-д|піримідин-4- іламіно|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон або його фармацевтично прийнятна сіль.

13. 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4З|Іпіримідин-4- іламіно|піролідин-1-ілупропан-1-он або його фармацевтично прийнятна сіль.

14. Цитрат 3(5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону.

15. Сіль за п. 14 у вигляді моногідрату, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 5,7, 11,5, 12,1, 14,3, 15,4, 17,2, 17,9, 19,3, 20,2, 20,7, 21,9, 23,3, 23,9, 25,5,27,0, 27,7, 29,8 та 30,3.

16. Фумарат 5(5)-3-І6-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|4,3-4|піримідин-4- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанону.

17. Сіль за п. 16 у вигляді моногідрату, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 6,0, 6,5, 9,8, 12,3, 13,1, 15,6, 17,7, 191, 19,7, 23,9, 24,7, 24,9, 25,2, 26,4 та 27,0.

18. Нападизилат 1(5)-3-І6-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|4,3- д9|піримідин-4-ілокси|піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанону.

19. Сіль за п. 18 у вигляді моногідрату, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 4,3, 8,5, 9,4, 12,2, 12,9, 13,5, 15,0, 15,6, 16,0, 17,7, 18,9, 19,3, 20,0, 20,8, 21,2, 22,0, 23,0, 24,5 та 26,5.

20. Фосфат 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-1-ону.

21. Сіль за п. 20 у безводній формі, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 5,2, 9,8, 10,3, 11,6, 14,9, 15,5, 15,9, 16,6, 19,5, 20,7, 21,5, 22,1, 23,3, 25,8, 26,4, 27,2 та 28,2.

22. Гідрохлорид 1-4(5)-3-(6-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-«|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-1-ону.

23. Сіль за п. 22 у безводній формі, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 5,6, 11,0, 11,3, 11,8, 14,7, 171, 18,7, 19,4, 22,0, 22,6, 23,1, 23,7, 24,9 та 25,5.

24. Гіпурат 1-(5)-3-(І6-(б-метокси-5о-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- д9|піримідин-4-іламіно|піролідин-1-ілупропан-1-ону.

25. Сіль за п. 24 у безводній формі, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенівська дифрактограма містить наступні піки, виражені у градусах 2-тета: 5,2, 7,5, 10,3, 10,9, 11,8, 131, 16,1, 16,7, 17,7, 18,4, 21,2, 23,2, 24,2 та 26 2.

26. Сполука формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, для застосування як фармацевтичного засобу.

27. Комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, та один або більше терапевтично активних агентів.

28. Застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, для одержання лікарського засобу для лікування захворювань або розладів, які опосередковані активністю РІЗК-ферментів, переважно активністю РІЗКо-ізоформи.

29. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

30. Спосіб лікування розладу або захворювання, опосередкованого РіІЗК-ферментами, переважно РіІКо-ізоформою, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25.

31. Спосіб за п. 30, де розлад або захворювання вибрано з ревматоїдного артриту (ВА), пухирчатки звичайної (РМ), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІГР), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТР), аутоїмунної гемолітичної анемії (АІНА), набутої гемофілії типу А (АНА), системного червоного вовчака (51 Е), розсіяного склерозу (М5), важкої міастенії (МО), синдрому Шегрена (55), АМСА-асоційованих васкулітів, кріоглобулінемії, хронічної аутоїмунної кропив'янки (СА), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантата та раку гематопоетичного походження.

32. Застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, для лікування розладу або захворювання у суб'єкта, опосередкованого активністю РІЗК-ферментів, переважно активністю РІЗКо-ізоформи.

33. Застосування сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з пп. 1-25, для лікування розладу або захворювання, вибраного з ревматоїдного артриту (ВА), пухирчатки звичайної (РМ), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТР), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТР), аутоїмунної гемолітичної анемії (АІНА), набутої гемофілії типу А (АНА), системного червоного вовчака (5 Е), розсіяного склерозу (М5), важкої міастенії (МС), синдрому Шегрена (55), АМСА-асоційованих васкулітів, кріоглобулінемії, хронічної аутоїмунної кропив'янки (СА), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантата та раку гематопоетичного походження. Ї пт (підрахунок) 30000 20000 - ЦІ ние ненине ни нини нини п ОН кни В й пи и пи нн пн нин по ни нн ние 2 10 20 Зо 30 2-Тста - Шкала

ФІГ. 1

Кв (підрахунок) ІН 30000 -- : 20000 30000 ! . о пон нн нн нн нн нн п нн нн в и ну 10 20 зо 40 2«Тети я Шкала ж: І ла (підрахунок) з 10000 - : се ШО вв. 0005 : п зво в. ум си КАМИ а нн

Г. пн п п п п п о п п п п п п п п по по п п п по п п пи пис нини ме 2 10 2 Зо 40 ЗТета- Шкала «ФІГ.

ГІ лв (підрахунок) 15000 щі 14000 - 12000 - 10000 АХ 7 ПЕН Я МТ М У ААДЛАМ КИМ ІФ) полннне ние списи ниви ним просо пи нини ом пористими спини опо ви орав ни ни поси повинно поросі пон поси пови нене ниви 2 10 20 30 40 З-Тета - Шкала

ФІГ. І підрахунок) 24000 22000 20000 18000. 18000 7 14600 - 12000 7 10000 . вю ше о насе ссон ни нв В ? 10 20 за 40 бета Шкала

ФІГ. 5

І евопідрахунокі 80003 : во ї Е шо ї в ши ши ш ШИ ен п, З ши; пиши шишнш п не В пи; У у п п и ЕЕ юю, У ла БО в МНН пе В ИН рю вм Не Ії НИ нин и НЯ З Не Пт з Е | . ЩЕ І Я : : Кк : х у й й че і у и дути я кА : А і Маки з я ше З нин и и и 2 10 20 Зо 40 2-Тета - Шкала

ФІГ. 6 Ці (підрахунок) з : 1200. 1000 5 Я воо ше !

во. р я о, А ле Й В НН У Ал ; 1 і й А Н : ра що м що ож ЩО Я куди й х жк 7 10 Раш зо З-Еета - Шквза

ФІГ.

Цій (підрахунок) ! 1600 1400. Е 1200 5 : Во ї во ! 200 т | ! Й ПА А. і гй одини А ця тк ре ко 7 10 20 о З-Тета - Шкала

ФІН. В Еа підрахунок 40000. зво: Зоо водо | , п І ще 15000. : о ши 10000. ши ши ши ши З-Тета - Шкана

ФІГ. 9