UA112558C2 - Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину - Google Patents

Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину Download PDF

Info

Publication number
UA112558C2
UA112558C2 UAA201404866A UAA201404866A UA112558C2 UA 112558 C2 UA112558 C2 UA 112558C2 UA A201404866 A UAA201404866 A UA A201404866A UA A201404866 A UAA201404866 A UA A201404866A UA 112558 C2 UA112558 C2 UA 112558C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
yloxy
dihydro
pyrrolidin
oxazin
benzo
Prior art date
Application number
UAA201404866A
Other languages
English (en)
Inventor
Джорджо Караватті
Сільве Шамуен
Паскаль Фуре
Клеменс Хьогенауер
Констанца Гурт
Крістоф Каліс
Карен Каммертьонс
Ян Льюїс
Генрік Мьобітц
Елікзандер Бекстер Сміт
Ніколас Солдерманн
Ромен Вольф
Фредерік Зекрі
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA112558C2 publication Critical patent/UA112558C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину формули (І) та/або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів:, (І)де Y, V, W, U, Q, R, R, Rта Rприймають значення, визначені у описі. Такі сполуки є придатними для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активністю ферментів РІ3К.

Description

Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до одержання та застосування нових похідних дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину як ліків-кандидатів у вільному виді або у вигляді фармацевтично прийнятної солі з цінними подібними лікарським властивостями, такими як, наприклад, метаболічна стабільність та підходяща фармакокінетика, у формі для модулювання, зокрема, інгібування активності або функціонування сімейства фосфоінозитид 3" ОН кіназ (тут і далі РІЗК).
Передумови створення винаходу
Члени сімейства фосфоінозитид-З3-кіназ (РІЗК) залучені у клітинний ріст, диференціацію, виживання, реконструкцію цитоскелету та спрямовану міграцію внутрішньоклітинних органел у багатьох різних типах клітин (ОКкКеппацод апа Умутапп, Маїшиге Кем. Іттипої. 3:317 (2003).
На сьогоднішній день у ссавців було ідентифіковано вісім РІЗК, розбитих на три основні класи (І, ІІ та ІІ) на основі їх генетичної послідовності, структури, адаптуючих молекул, експресії, методу активації та кращого субстрату.
РІЗКО є ліпідною кіназою, що належить до класу І сімейства РІЗК (РІЗКО, р, у та б), яка генерує другий сигнальний месенджер у каскаді пов'язаних з тирозинкіназою рецепторів.
РІЗКО являє собою гетеродимер, що складається з адаптерного білку та каталітичної субодиниці р1і10б, яка перетворює фосфатидилінозитол-4,5-біс-фосфат-(Рідіп5Р2). у фосфатидилінозитол-3,4,5-три-фосфат-(Рідіп5РЗ3). Ефекторні білки взаємодіють із РідІп5РЗ та запускають специфічні сигнальні шляхи, задіяні у клітинній активації, диференціації, міграції та виживанні клітин.
Експресія каталітичних субодиниць р1і10б та рі1б0у є преференційною для лейкоцитів.
Експресія також спостерігається у клітинах гладких м'язів, міоцитах та ендотеліальних клітинах.
Навпаки, рі1ї0с та рі10р експресуються всіма видами клітин (Магопе еї аї., Віоспітіса еї
Віорпузіса Асіа 17842159 (2008)).
РІЗКО пов'язаний з розвитком та функціонуванням В-клітин (ОККеппацо еї аї., Зсіепсе 297:1031 (2002)).
В-клітини також відіграють визначальну роль у патогенезі великого числа аутоїмунних та алергійних захворювань, а також у процесі відторгнення трансплантату (Магіп апа Спап, Аппи.
Зо Веу. Іттипої. 24:467 (2006)).
Хемотаксис бере участь у багатьох аутоїмунних або запальних захворюваннях, у ангіогенезі, інвазії/метастазах, нейродегенерації або ранозагоєнні (Сегага еї аї., Маї. Іттипої. 2:108 (2001).
Розділені у часі випадки міграції лейкоцитів у відповідь на хемокіни повністю залежать від РІЗКО та РІЗКУ (Сім еї а!., Віоса 110:1191 (2007)).
РІЗКа та РІЗКВД, що відіграють істотну роль у підтримці гомеостазу та фармакологічного інгібування зазначених молекулярних мішеней, були пов'язані з терапією злоякісних новоутворень (Маїга єї а!., Ехрегі Оріп. Тег. Тагдеїв5 12:223 (2008)).
РІЗКа приймає участь у сигнальному каскаді інсуліну та у шляхах клітинного росту (ЕГоиКа5 еї аїЇ.,, Маїшге 441:366 (2006)). Як очікується, селективне інгібування ізоформи РІЗКО дозволить уникнути можливих побічних ефектів, таких як гіперглікемія та дисрегуляція метаболізму або росту.
Паразитарні інфекції як і раніше являють собою одну з найбільш важливих причин захворюваності та смертності в усьому світі. Серед паразитів, які викликають патологію у людини та тварини, тип Апікомплекси (Арісотріеха) містить групу трансмісивних паразитів, які відповідальні за найрізноманітніші серйозні захворювання, включаючи, але цим не обмежуючись, малярію, лейшманіоз та трипаносоміаз. Тільки малярією інфіковано 5-10 95 людства, та вона приводить до приблизно двох мільйонів смертей на рік. (Зспойеїй еї аї., "Іттипоіодіса! ргосеззез іп таїагіа раїподепевів", Маї Нем Ітт 20051, (Зспоїйеа Г, "Іпігамазсшаг іптійкатез апа огдап-зресіїйс іпйаттаїйоп іп таїага раїподепевів)|, (Мівнга єї аї., "Пи іп СМ5
Рагавійс іп'есіїопв", Си Тор Місто Ітт 20091, (Вонієаи еї а!., "Тпегару ої месіог-рогте ргоїо2оап іптесіоп5 іп попепдетіс зейіпдв5", Ехреп Нему. Апії іптесі. Тпег., 20111.
Толл-подібні рецептори (ТІК) є філогенетично прадавніми молекулами, що кодуються генами зародкової лінії, які розпізнають еволюційні консервативні структурні релевантні молекули (відомі як патогенасоційовані молекулярні патерни (РАМР)) у патогенних мікроорганізмах. Ряд різних типів клітин, включаючи клітини імунної системи, експресують ТІК і, таким чином, здатні виявляти присутність РАМР. На даний момент у людей було ідентифіковано 10 функціональних членів сімейства ТІК (ТІ К1-10), всі яких розпізнають специфічні молекули РАМР. Після розпізнавання цих специфічних РАМР ТІК індукують та виробляють імунну відповідь хазяїна на інфікування бактеріями, вірусами, грибами та бо паразитами. І(Недауаї еї а!І., "Тагдейпуд ої Тіт: а аесаде ої ргодге55 іп сотрБраїйіпд іптесіоив5 дієвазе", гемієму, Гапсеї Іптесібив дібеазе 2011, (Куаї єї аї., "Пив апа ШНеїк стозеїаІК м/п оїтйег іппайе гесеріогз іп іптесіоп апа іттипіу", гемівму, Іттипіу Мау-20111.
Імунна система інфікованого хазяїна відповідає на інфекцію індукованою ТІК продукцією прозапальних цитокінів, головним чином Т-хелперів 1 типу (ТП1). У той час як адекватна кількість цих цитокінів є доброчинною та необхідна для боротьби з інфекцією, надпродукція цих медіаторів шкідлива для хазяїна та пов'язана з опосередкованою імунопатологією, включаючи невропатологію та ушкодження тканин з важкими та часто фатальними наслідками. Одним з відомих та досить актуальних прикладів такої опосередкованої імуннопатології є гостра та церебральна малярія (СМ), яка викликає важкі клінічні симптоми та нерідко приводить до смерті. (Зспойеїа еї аї., "Іпптипоіодіса! ргосе5зев іп таїагіа раїодепевзів", Маї Нем Ітт 20051,
ІБспойеа І, "Іпіамазсшіаг іп'йгаевз апа огдап-5ресіїїс іпїаттайоп іп таїйагіа раїйподепевзіві|,
ІМізНга евї аї!., "Тк іп СМ5 Рагазійс іптесіопв", Си Тор Місго Ітт 20091, |Вонієац еї аї., ""Пнегару ої месіої-рботе ргоюз2оап іпіесіоп5 іп попепдетіс зейіпд5", Ехреп Нему. Апії іпТесії. ТНег., 2011)
ІНедауаї еї аї., "Тагдейпу ої Тіг5: а десаде ої ргодгев5 іп сотбаїйпо іптесіив5 дібзеазе", гемівму,
І апсеї ІпТесійоиз аізеазе 2011|. Незважаючи на прогрес, досягнутий у лікуванні та ліквідації малярії, рівень смертності, пов'язаний з важкою формою малярії, включаючи СМ, залишається неприйнятно високим. Тому стратегії, спрямовані винятково на винищування паразита у хазяїні, не є достатніми, щоб запобігти неврологічним ускладненням та смертність у всіх випадках СМ.
Розробка нових інноваційних терапевтичних стратегій активного впливу на ефективне зменшення пов'язаних з СМ смертності та захворюваності, які обумовлені, зокрема, імунопатологією, опосередкованою хазяїном, залишається тому терміновою медичною потребою. ІНіддіп5 еї аї., "Іттипораїподепевів ої ТаіІсірагит таїагіа: ітріїсайопе їТог адіипсіїме
ІШегару іп Ше тападетепі ої земеге апа сегебга! таїагіа", Ехреп Рем. Апії Іптесі. Тег. 20111.
Нещодавно було отримане ще одне свідчення того, що ТІ КО відіграє ключову роль у розпізнаванні та реакції на паразитів, включаючи, але цим не обмежуючись, плазмодії, лейшманії, трипаносоми та токсоплазмози |СбСом/да еї аї., "Мисівєозоте і5 Ше ТІ КО9-5ресіїїс
Іттиповіїтиціаюгу сотропепі ої ріазтоадійт ГаіІсірагит іНаї асіїмаїез Осв", Ріо ОМЕ, дипе 20111,
ІРеїхою-Рапові евї а!., "Сапаїдаїе депе апаїувіз ої осціаг Іохоріазтозвів іп Вга?і!: емідепсе їог а гоЇе тог ТІ НУ", Мет Іпві ОвулаІдо Сти? 20091, (Реїеядніпі єї а!., "ТНе гоїе ої Тіу5 апа адоріїме іттипйу іп
Ше демеіортенпі ої ргоїесіїме ог рашо|одіса! іттипе гезроп5е піддегтейа Бу Ше ТПурапозота сги?гі ргоїо2оап", Ешіиге Місгобіо! 20111), та що втручання у активацію ТІК, включаючи ТІ КО, являє собою перспективну стратегію щодо запобігання небажаних запальних реакцій при важкій церебральній формі малярії (ЕгапкКіїп еї аї., "Тпегарешііса! загдейіпд ої писіеїс асід-зепвзіпу Тік ргемепів ехрегітепіа! сегебга! таїага", РМАБ 20111.
Малярія являє собою інфекційне захворювання, викликуване чотирма найпростішими паразитами: Ріазтодіит аіІсірагит - збудником тропічної малярії; Ріазтодіцт мімах - збудником триденної малярії; Ріазтоаішт омаіе - збудником овале-малярії; та Ріахтодішт таїйагіає - збудником чотириденної малярії. Ці чотири паразити звичайно переносяться через укус інфікованої самки малярійного комара роду АпорпеІе5х. Малярія є проблемою у багатьох частинах світла, та протягом останніх декількох десятиліть захворюваність малярією неухильно зростає. За оцінками, від малярії щорічно вмирають 1-3 млн. людей - в основному, діти у віці до 5 років. Це збільшення смертності від малярії обумовлене, зокрема, тим, що Ріазтодішт
ТаІсірагит, найсмертоносніший малярійний паразит, набув стійкості до майже всіх наявних протималярійних препаратів, за винятком похідних артемізиніну.
Лейшманіоз викликається одним або декількома з 20 видів найпростіших паразитів, які відносяться до роду ГГ еіхпітапіа, та передається через укуси самок піщаних мух. Лейшманіоз є ендемічним захворюванням у приблизно 88 країнах, включаючи багато тропічних та субтропічних країн. Існують чотири основні форми лейшманіозу. Вісцеральний лейшманіоз, що також називається кала-азар, є найбільш важкою формою та викликається паразитом
І еіїзптапіа допомапі. Пацієнти, у яких розвивається вісцеральний лейшманіоз, можуть умерти протягом декількох місяців, якщо вони не одержують лікування. Двома основними лікарськими засобами для лікування вісцерального лейшманіозу є похідні п'ятивалентної сурми: стибоглюконат натрію (Репіобіат(ф) та меглуміну антимонат (СіисапійптФф). Стибоглюконат натрію використовувався приблизно останні 70 років, та резистентність до цього препарату являє собою зростаючу проблему. Крім того, лікування є відносно довгим та болючим та може викликати небажані побічні ефекти.
Людський африканський трипаносомоз, також відомий як сонна хвороба, є трансмісивною паразитарною хворобою. Паразитами є найпростіші, що відносяться до роду Тгтурапозота.
Вони передаються людям при укусах мух цеце (рід Сіо55іпа), які самі інфікуються від людей або 60 тварин, що є хазяями цих патогенних паразитів людини.
Хвороба Шагаса (що також називається американський трипаносомоз) являє собою ще одне паразитарне захворювання людини, яке є ендемічним серед бідних верств населення на американському континенті. Захворювання викликане найпростішим паразитом Тгурапохота сги7і, який передається людям кровосисними комахами. Захворювання людини протікає у дві стадії: гостра стадія, яка починається незабаром після інфікування, та хронічна стадія, яка може розвиватися протягом багатьох років. Хронічне інфікування приводить до різних неврологічних розладів, включаючи деменцію, ушкодження серцевого м'язу та іноді розширення травного тракту, а також зниження ваги. Неліковане хронічне захворювання нерідко приводить до смерті.
Препаратами, наявними у цей час для лікування хвороби Шагаса, є ніфуртимокс та бензнідазол. Проте, проблеми із цими методами лікування, що проводяться, полягають у наявності різноманітних побічних ефектів, необхідності тривалого лікування та потребі медичного спостереження у процесі лікування. Крім того, лікування є дійсно ефективним тільки тоді, коли здійснюється під час гострої стадії захворювання. Уже зустрічаються випадки резистентності до цих двох передових лікарських засобів. У якості другої лінії препаратів був запропонований протигрибковий засіб амфотерицин В, але цей препарат є дорогим та відносно токсичним.
Токсоплазмоз являє собою ендемічне захворювання у більшості країн світу, яким може заразитися більша частина дорослого населення. 1,2 Однак його поширеність відрізняється у різних країнах. З Згідно з оцінками, інфіковано, щонайменше, 10 95 дорослого населення у північних помірних країнах та більше половини дорослих у середземноморських та тропічних країнах 4 Збудник токсоплазмозу Тохоріаєта допаї є уУубіквітарним облігатним внутрішньоклітинним паразитом та вважається найпоширенішою причиною інфекційного ретиніту у людей, який залежить від безлічі факторів, включаючи клімат, дотримання гігієни та харчові звички. 5-7 Перебіг хвороби у імунокомпетентних дорослих звичайно протікає безсимптомно та самообмежується. Як тільки відбулося інфікування, паразит утворює латентні кисти у сітківці та у інших органах тіла, які можуть активізуватися через роки після первинного інфікування, викликаючи гострий ретинохороідит та утворення нових ретинохороіїдальних уражень. |Агемаїо еї аІ., "Осшаг Тохоріазтоб5і5 іп Ше аемеїІоріпуд угогіа", Іпієгпаї. Орптнаї. Сіїп 20101.
Зо Нейроцистицеркоз є найпоширенішим паразитарним захворюванням ЦНС (-2,5 мільйонів випадків по всьому світу), викликаним личинками Таепіа 5оЇїшт. Захворювання має тривалу безсимптомну фазу у людей, що характеризується відсутністю обумовленої запальної реакції у тканинах, що оточують паразита. Загальна імунна відповідь протягом безсимптомної фази являє собою фенотип Тп2. Проте, знищення личинок терапевтичною обробкою або звичайне вмирання паразита викликають сильну запальну реакцію, що часто включає хронічну гранулематозну реакцію та прояв типових симптомів захворювання. Імунна відповідь у ЦНС у симптоматичних пацієнтів складається з відкритого фенотипу ТИ1 або змішаної відповіді ТА1,
Тп2 та ТЗ, залежно від відсутності або наявності гранулем. Надзапальна реакція, що переважає під час симптоматичної фази у ЦНС, відповідальна за важку невропатологію та смертність, пов'язані з нейроцистицеркозом. ІМіз5Нга еї аї., "Т5 іп СМ5 Рагавійс іпТесіопв", Си
Тор Місто Ітт 20091.
Існує потреба у нових інгібіторах РІЗК, які були б гарними кандидатами лікарських засобів.
Зокрема, сполуки відповідно до винаходу повинні ефективно приєднуватися до РІЗК, при цьому проявляти слабку спорідненість до інших рецепторів та проявляти функціональну активність як інгібітори. Вони повинні добре всмоктуватися зі шлунково-кишкового тракту, бути метаболічно стабільними та мати сприятливі фармакокінетичні властивості. При націлюванні на рецептори центральної нервової системи вони повинні вільно перетинати гематоенцефалічний бар'єр та, коли вони вибірково націлені на рецептори периферичної нервової системи, тоді не повинні перетинати гематоенцефалічний бар'єр. Вони повинні бути нетоксичними та проявляти незначні побічні ефекти. Крім того, ідеальний кандидат лікарського засобу повинен існувати у фізичній формі, яка є стабільною, не гігроскопічною та такою, що легко вводиться до складу лікарського препарату.
Сполуки відповідно до винаходу проявляють деякий рівень селективності у відношенні різних паралогів РІЗК с, ДВ, у та б. Зокрема, проявляють деякий рівень селективності для ізоформи РІЗКО.
Сполуки відповідно до даного винаходу, отже, є потенційно корисними при лікуванні широкого спектру розладів, зокрема, розладів, які включають, але цим не обмежуються, аутоїмунні захворювання, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання або інфекції, пов'язані з імунопатологіями, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та СОРО,
відторгнення трансплантату, злоякісні новоутворення, наприклад, кровотворного походження, або солідні пухлини.
Винахід також відноситься до лікування, або окремо, або у комбінації з однією або декількома іншими фармакологічно активними сполуками, включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при який одна або кілька функцій В-клітин, таких як продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез, є аномальними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку та пов'язані з нею захворювання, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію гравіс, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром
Гудпасчера, АМЕК (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане В- клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому неХоджкіна; лімфоми; первинну поліцитемію; есенційну тромбоцитемію; мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема, а також захворювання або інфекції, пов'язані з імунопатологією.
Суть винаходу
Даний винахід відноситься до дигідробензооксазинових та дигідропіридооксазинових сполук формули (І) та/або до їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів, ре: зу
Ії т
І, во 5 30
Кк М р ве 5
МІ но ха 5 КЕ й () де
У вибраний з О або МН;
М вибраний з СЕ: або М;
МІ вибраний з СН»: або 0;
И вибраний з М або СН;
О вибраний з М або СКе; де ) та О обидва не являють собою М;
В" вибраний з фенілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4- триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або -Х-Ві де Х вибраний з С(О), 5(0)»2 або СН», та
В" вибраний з С:-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкілу, ціано-С1-Св-алкілу, М, М-ди-С1-С4-алкіл-аміно-С1-Св-алкілу, Сі-С4-алкіл-сульфоніл-С1-Св- алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-окси групи, гетероцикліл-Сі-Св-алкілу, Сз-С12- циклоалкілу, Сз-С1іг2-циклоалкіл-окси групи, Сз-С1і2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарил-окси групи, гетероарил-С:-Св-алкіл, гідрокси групи, Сі-Св-алкокси групи, аміно групи,
М-Сі-Св-алкіл-аміно групи або М, М-ди-С1-Св-алкіл-аміно групи, де С:і-Св-алкіл у М-Сі-Св-алкіл-аміно групі та у М, М-ди-С1-Св-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси групи або С1-С4- алкокси групи; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7--ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену,
Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси групи, С1-Св- алкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С1-Св-алкіл-аміно групи,
Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-С1-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл-карбонілу або Сі-Св- алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразолої|1,5-а|Іпіримідин або імідазо(2,1-Б|тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, С1-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, С1-
Св-алкокси групи, Сі-Св-алюкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С1-
Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-Сі-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл- карбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення;
В? вибраний з водню, галогену, Сі-С4-алкілу, галоген-С1-Са-алкілу, Сі-С4-алкокси групи, Сі-
С.4-алкіл-сульфонілу, Сі-С4-алкіл-сульфінілу, Сі-С4-алкіл-сульфанілу, галоген-С1-С4-алкокси групи, Сі-Са--алкокси-С1-С--алкілу, аміно групи, М-Сі-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С:1-Св-алкіл- аміно групи;
В' вибраний з водню, галогену, ціано групи, нітро групи, Сі-С--алкілу, галоген-Сі-С4-алкілу,
Сі-Сл-алкокси групи, М(КЗ)»-сульфонілу, С1-Са-алкіл-сульфонілу, С1-С.--алкіл-сульфоніл-аміно групи, С1і-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи або М, М-ди-С1-Св- алкіл-аміно групи; або Ке та К" разом являють собою СНАСН-СН-СН, де КУ незалежно вибраний з водню, С1-С4-алкілу, Сі-С4-алкокси групи, або два КЗ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, О, 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з Сі-С4-алкілу;
В? незалежно вибраний з Н, 0, Е або Сі-Сг-алкілу;
Ко) ВЗ незалежно вибраний з Н, 0 або ЕК.
Короткий опис малюнків
На фігурі 1 представлені дані порошкової рентгенівської дифрактограми продукту відповідно до прикладу ЕТ, кристалічна безводна форма
На фігурі 2 представлений графік диференційної скануючої калориметрії продукту відповідно до прикладу Е1, кристалічна безводна форма
Детальний опис винаходу
Якщо спеціально не зазначене іншого, термін "сполуки відповідно до даного винаходу" відноситься до сполук формули (І) та її підформул, солей сполук, гідратів або сольватів сполук та/або солей, а також до всіх стереоізомерів (включаючи діастереоіїзомери та енантіомери), таутомерів та ізотопно-мічених сполук (включаючи заміщені дейтерієм). Сполуки відповідно до даного винаходу, крім того, включають поліморфи сполук формули (І) (або її підформул) та їх солей. Коли вказуються сполуки формули (І), це означає, що включені також таутомери та М- оксиди сполук формули (І).
Винахід може бути у більш повній мірі оцінене з посиланням на наступний опис, включаючи наступний словник термінів та підсумкові приклади. Як використовується у даному документі, терміни "що включає", "що містить" та "що має" використовуються тут у їхньому відкритому необмежуючому сенсі.
Таутомери, такі як таутомери кето- та енольної форм, лактам- та лактим-форм, амідної форми та імідної форми кислоти або енамінової форми та імінової форми, можуть бути представлені, наприклад, по групі ЕК" сполук формули (І). Азот-вмісні гетероциклільні та гетероарильні залишки можуть утворювати М-оксиди.
Коли використовується множина для позначення сполук, солей та тому подібне, це має на увазі також і однину для позначення сполук, солі або тому подібне.
Загальні терміни, використовувані вище, тут та далі, переважно, мають у контексті їх опису наступні значення, якщо не зазначено іншого:
Як використовується у даному документі, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченої розгалуженої, включаючи одне або множину відгалужень, або нерозгалуженої вуглеводневої групи, що містить аж до 20 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, алкіл відноситься до вуглеводневих груп, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до бо 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Показові приклади алкілу включають, але цим не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил та тому подібне. Звичайно алкільні групи містять 1-7 атомів вуглецю, більш переважно, 1-4 атоми вуглецю.
Як використовується у даному документі, термін "галоген-алкіл" відноситься до алкілу, описаного у даному документі, який заміщений однією або декількома групами галогену, описаних у даному документі. Галогеналкіл може являти собою моно-галоген-алкіл, ди-галоген- алкіл або полі-галоген-алкіл, включаючи пер-галоген-алкіл. Моно-галоген-алкіл може містити у алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Ди-галоген-алкільні та полі-галоген- алкільні групи можуть містити у алкілі два або більше однакових атомів галогену або комбінації різних галогенових груп. Звичайно полі-галоген-алкіл містить аж до 12, або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенових групи. Необмежуючі приклади галоген-алкілу включають фтор- метил, ди-фтор-метил, три-фтор-метил, хлор-метил, ди-хлор-метил, три-хлор-метил, пента- фтор-етил, гепта-фтор-пропіл, ди-фтор-хлор-метил, ди-хлор-фтор-метил, ди-фтор-етил, ди- фтор-пропіл, ди-хлор-етил та дихлор-пропіл. Пер-галоген-алкіл відноситься до алкілу, у якого всі атоми водню замінені на атоми галогену.
Як використовується у даному документі, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до від 3- до 7--ленного моноциклічного або від 7- до 10--ленного насиченого або частково насиченого кільця, або до кільцевої системи, які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, О та 5, де М та 5, крім того, необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю. "Гетероцикліл" може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця.
У контексті К", приклади гетероциклів включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, тіетаніл, ацетитиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5- дигідрофураніл, 2,3-дигідротіофеніл, 1-піролініл, 2-піролініл, З-піролініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксатіаніл, діоксаніл, піперазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідротіопіраніл, азепаніл, тієпаніл та оксепаніл.
У контексті Б8З, приклади гетероциклів включають піролініл, піперидиніл, морфолініл,
Зо тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл та азепаніл.
Як використовується у даному документі, термін "гетероарил" або "гетероарильний" відноситься до 4-, 5-, 6- або 7-членного моноциклічного, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членного трициклічного ненасиченого кільця або кільцевої системи, що несуть максимально можливу кількість спряжених подвійних зв'язків у кільці(ях), які мають, щонайменше, один гетероатом, вибраний з М, О та 5, де М та 5, крім того, необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю. "Гетероарил" може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероарилу включають фураніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,5- оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,4- тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридизиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл та 1,3,5-триазиніл.
Як використовується у даному документі, термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої групи, що складається з 3-12 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, циклоалкіл відноситься до циклічних вуглеводневих груп, що містять від З до 10 кільцевих атомів вуглецю або від З до 7 кільцевих атомів вуглецю. Приклади біциклічних вуглеводневих груп включають октагідроїнденіл, декагідронафтил. Приклади трициклічних вуглеводневих груп включають біциклої2,1 ,1)гексил, біциклоЇ2,2,1|гептил, біцикло(2,2,1|гептеніл, 6,6- диметилбіцикло!ї3,1,1|гептил, 2,6,6-триметилбіцикло!Ї3,1,1|гептил, біцикло(2,2,2|октил. Приклади тетрациклічної вуглеводневої групи включають адамантил.
Як використовується у даному документі, термін "окси" відноситься до -О-приєднаної групи.
Як використовується у даному документі, термін "карбокси" або "карбоксил" являє собою -
СоОн.
Як використовується у даному документі, всі замісники описані таким чином, щоб показати порядок розташування функціональної (их) групи(груп), з яких вони складаються. Функціональні групи описані у даному документі вище.
У даному документі описані різні перераховані варіанти винаходу. Слід мати на увазі, щ ознаки, приведені конкретно у кожному з варіантів винаходу, можуть бути об'єднані з іншими 60 конкретними ознаками, щоб забезпечити додаткові варіанти відповідно до даного винаходу.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (1"): о. в -Ж усе 9. ;
Е. в 30 й М ж ЗХ "
М в | ди М в/о х. е ще де К", В», В", ВЗ0, У, М, МУ, О та О приймають значення, визначені вище. 5 У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іа): о ра у а
Я. е 30 й 9, КЕ в в у в? М 5
КЕ М е (в а), де К", В», В", ВЗ0, У, М, О та О приймають значення, визначені вище.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іа"): о й у З
Я. е 30 ; 9, КЕ во в М у в? | чЩх 5 т о й Ах 1 ке (в) а), де В", В», В", ВЗО, У, М, О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ІБ): о й у а ще , е 30 ; 9, КЕ во в М о в? вк
М
! | / 5 і)
КЕ зви в?
де К", В», В", ВЗ0, М, МУ, О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ІБ"): о улох р в ех в
В м г) й | М 5
КЕ ди в? (16), 5 де В", В», В", ВЗО, М, МУ, О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іс): а ул р в? й в "о і) М 1
Р (с), де В", В», В", О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іс"): ге! в ул ря в? водо,
М
(о) хі
В (су де В", В», В", О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ід): а ул
М о)
АДМ М ів) ха
К (ву де К", В», В", Ш та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іа"): в паз ря в!
М о)
С Су не, р М о хі
В (Фу де В", В», В", О та О приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (є): в? в!
М7лосе - в? ово,
М іо) М.
А (ву де В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Іе"): в? в! м/с ря в! тро і) М 1
А (і) де В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (І: в? в!
Мб се р в?
М і)
ЕМ і) М
В (в (І,
де К", В», НЄ та КЕ" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (І): в? в! м/с р в?
М о) й у НО,
ДМ М і) х.
В (ту де К", В», НЄ та КЕ" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ід):
Гей в! пе тро 6) М в:
Хо (ву де Х, А", В», Ве та К" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (19д4"):
Ге
Г- З
Ме: ря
Е?
СТО і) М в! ра
Каву де Х, В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ІЙ):
еЕЇ в! м/с р в!
М і)
М в) М в!
Х-- (п), де Х, А", В», Ве та К" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ій"):
ЕЕ? в' м/о се й в!
М о) й Су ЩО;
М в) М в! ), , в (7, де Х, В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ЇЇ): в? в! мб се р
ССО
М
(о) ух о (і), де К", В», НЄ та КЕ" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ІЇ"):
в? в! м/с р й в "о
М
(о) ух о (у, де В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (ІЇ): в? в! м/с р
М і)
ОО
АД М
(6) у
Ге! . в (І/), де В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (1Ї"): в? в! ех р
М о)
ОО
АД М
(о) ух і) е (І) де В", В», Не та Е" приймають значення, визначені вище.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формул (І), (1"), (Іа), а", (ІБ), (167) (Іс), (Іс"), (4), (473, (І), (Іе"), (І), (РУ, (19), (97), (ІМ), (ІН), (І), (Ії, (І) або (1/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
А" вибраний з Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, ціано-С1-Св- алкілу, М, М-ди-С1-С--алкіл-аміно-С1-Св-алкілу, С1-С4-алкіл-сульфоніл-Сі-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарила, гетероарил-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіл-аміно групі та у М, М-ди-С:1-Св-алкіл-
аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі1-С4- алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С-Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл- карбонілу, галоген-С1-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкіл-карбонілу або С:і-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразолої|1,5-а|Іпіримідин або імідазо(2,1-Б|тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, С1-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, С1-
Св-алкокси групи, Сі-Св-алюкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С1-
Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-Сі-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл- карбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І), «1І"), (Іа), а", (ІБ), (157) (Іс), (Іс"), (94), (а"), (Іе), (е"), (І, (РУ, (19), (9"), (І), (Ій"У, (Ії), «Ії, (І) або (І/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
А" вибраний з Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, ціано-С1-Св- алкілу, М, М-ди-С1-С--алкіл-аміно-Сі-Св-алкілу, Сі-С--алкіл-сульфоніл-Сі-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіл-аміно групі та у М, М-ди-С:1-Св-алкіл-
Зо аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або С1-С4- алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, діоксанілу або дигідропіранілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з оксо групи, Сі-Св-алкілу або С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" вибраний з |імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, 1,2,5- оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піразоло|1,5-а|піримідину або імідазо|2,1-Б|тіазолу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з Сі-Св-алкілу, гідроксилу або аміно групи; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І), (1"), (Іа), (Іа"), (ІБ), (157) (Іс), (Іс"), (94), (а"), (Іе), (е"), (І, (РУ, (19), (9"), (ІР), (Ій"), (Ії), «Ії, (І) або (І/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
АЯ вибраний з галогену, Сі-С4-алкокси групи, Сі-С4-алкіл-сульфонілу або галоген-С1-С4- алкокси групи.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (1), (1"), (Іа), (Іа"), (ІБ), (157) (Іс), (Іс"), (94), (а"), (Іе), (е"), (І, (РУ, (19), (9"), (І), (Ій"У, (Ії), «Ії, (І) або (І/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
В" вибраний з водню, галогену, ціано групи, Сі-С4-алкілу, галоген-Сі1-С4-алкілу або С1-С4- алкокси групи.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І), (1"), (Іа), (Іа"), (ІБ), (157) (Іс), (Іс"), (94), (а"), (Іе), (е"), (І, (РУ, (19), (9"), (І), (Ій"У, (Ії), «Ії, (І) або (І/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
А" вибраний з Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, ціано-С1-Св- 60 алкілу, М, М-ди-С1-С4-алкіл-аміно-Сі-Св-алкілу, Сі-С4-алкіл-сульфоніл-Сі-Св-алкілу, фенілу,
гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіл-аміно групі та у М, М-ди-С:1-Св-алкіл- аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або С1-С4- алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7--ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С-Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл- карбонілу, галоген-С1-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкіл-карбонілу або С:-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5-а|Іпіримідин або імідазо(2,1-Б|тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, С1-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, С1-
Св-алкокси групи, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-Сч1-
Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-Сі-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл- карбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; та 25 вибраний з галогену, Сі-С«-алкокси групи, Сі-С«-алкіл-сульфонілу або галоген-С1-С4- алкокси групи.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І), (1"), (Іа), (Іа"), (ІБ), (16") (Іс), (Іс", (іа), (а"), (Іє), (е"), (І, (13, (194), (94"), (Р), (Ій"), (Ії), (І, (І) або (1/") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
А" вибраний з Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, ціано-С1-Св- алкілу, М, М-ди-С1-С--алкіл-аміно-Сі-Св-алкілу, Сі-С--алкіл-сульфоніл-Сі-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіл-аміно та у М, М-ди-С1-Св-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або С.--С--алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7--ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С-Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл- карбонілу, галоген-С1-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкіл-карбонілу або С:-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5-а|Іпіримідин або імідазо(2,1-Б|тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-
Св-алкокси групи, Сі-Св-алюкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С1-
Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-Сі-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл- карбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; та ЕК" вибраний з водню, галогену, ціано групи, Сі-С--алкілу, галоген-С1-С4-алкілу або С1-С4- алкокси групи.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (І), (1"), (Іа), а"), (ІБ), (16") (Іс), (Іс", (іа), (а"), (Іє), (е"), (І, (13, (194), (94"), (Р), (Ій"), (Ії), (І, (І) або (1/") та/або її бо фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де
А" вибраний з Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкілу, ціано-С1-Св- алкілу, М, М-ди-С1-С--алкіл-аміно-Сі-Св-алкілу, Сі-С--алкіл-сульфоніл-Сі-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С1-Св-алкілу, Сз-С12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіл-аміно та у М, М-ди-С1-Св-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або С.--С--алкокси групою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-С1і2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або Сі-Са-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7--ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, С1-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С-Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл- карбонілу, галоген-С1-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-Сі-Св-алкіл-карбонілу або С:-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5-а|Іпіримідин або імідазо(2,1-Б|тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, С1-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідрокси-С1-Св-алкілу, гідроксилу, С1-
Св-алкокси групи, Сі-Св-алюкокси-С1-Св-алкілу, аміно групи, М-С1-Св-алкіл-аміно групи, М, М-ди-С1-
Св-алкіл-аміно групи, Сі-Св-алкіл-карбонілу, галоген-Сі-Св-алкіл-карбонілу, гідрокси-С1-Св-алкіл- карбонілу або Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М та/або 5 гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення;
АЯ вибраний з галогену, Сі-С4-алкокси групи, Сі-С4-алкіл-сульфонілу або галоген-С1-С4- алкокси групи, та К" вибраний з водню, галогену, ціано групи, С1-С4-алкілу, галоген-С1-С-алкілу або С1-С4-
Зо алкокси групи.
У іншому варіанті здійснення винаходу окремі сполуки у відповідності з винаходом представлені у розділі приклади далі.
Як використовується у даному документі, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних стереоіїзомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки відповідно до даного винаходу, та включає геометричні ізомери. Зрозуміло, що замісник може бути приєднаний до хірального центру атому вуглецю. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість не-накладанності на свого дзеркального партнера, у той час як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які є накладанними на свого дзеркального партнера. Таким чином, винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які не є дзеркальним відображенням один іншого. Суміш 1:11 пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш.
Термін використовується для позначення рацемічної суміші, де це можливо. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які містять, щонайменше, два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Абсолютна стереохімія визначається, коли сполука являє собою чистий енантіомер, тоді стереохімія на кожному хіральному атомі вуглецю може бути або В, або 5. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені (ж) або (-), в залежності від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони повертають площину поляризованого світла при довжині хвилі ЮО-лінії натрію. Деякі сполуки, описані у даному документі, містять один або декілька асиметричних центрів або осей та можуть, таким чином, утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії як (Н)- або (5)-.
Залежно від вибору вихідних речовин та способів сполуки можуть бути представлені у вигляді окремих можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді чистих оптичних ізомерів або у вигляді сумішей ізомерів, таких як рацемати та діастереоізомерні суміші, залежно від числа асиметричних атомів вуглецю. Даний винахід має на увазі включення всіх таких можливих ізомерів, включаючи рацемічні суміші, діастереомерні суміші та оптично чисті форми. Оптично активні (НК)- та (5)-ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділені з використанням загальновідомих методів. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати Е або 7 конфігурацію.
Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, тоді циклоалкільний замісник може мати цис- або транс-конфігурацію. Передбачається, що також включені всі таутомерні форми.
Як використовується у даному документі, терміни "сіль" або "солі" відносяться до кислотно- адитивних солей або основно-адитивних солей сполук відповідно до винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук відповідно до винаходу, та які звичайно не є біологічно або іншим способом небажаними. У багатьох випадках сполуки відповідно до даного винаходу можуть утворювати солі з кислотою та/або основою завдяки наявності аміно та/або карбоксильної груп або подібних їм груп.
Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, такі солі як ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат.
Неорганічні кислоти, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та тому подібне.
Органічні кислоти, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, піровиноградну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислота, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та тому подібне. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами.
Неорганічні основи, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, солі амонію та металів з колонок І-ХІЇ періодичної таблиці. У деяких варіантах здійснення винаходу солі отримують з натрієм, калієм, амонієм, кальцієм, магнієм, залізом, сріблом, цинком та міддю; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.
Органічні основи, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та тому подібне. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані за допомогою основної або кислотної групи за загальновідомими хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії вільних кислотних форм зазначених сполук із стехіометричною кількістю підходящої основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма, Са,
Ма або К або тому подібне) або шляхом взаємодії вільних основних форм зазначених сполук із стехіометричною кількістю підходящих кислот. Такі реакції звичайно проводять або у воді, або у органічному розчиннику, або у суміші обох. Звичайно бажаним є застосування неводного середовища, такого як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, як зручніше.
Перелік додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у огляді "Кетіпдіоп'5
Рпагтасецшііса! бсівєпсев", 201 ед., Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., (1985); та у настанові "Нападроок ої Ріпаптасеціїса! Заїїв: Ргорепієв, ЗеІесіп, апа Ове" Бу етапі апа М/ептшй (УМіеу-
МСН, М/віпнєїт, Септапу, 2002).
Будь-яка формула, представлена у даному документі, призначена для представлення немічених форм, а також мічених ізотопами форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, представлені формулами, наведеними у даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені на атом, що має вибрану атомну масу або масове число.
Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 190, 15М, 8Е р, згр, 855, 9601, 125), відповідно. Винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, описані у даному документі, наприклад, такі, у яких є радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та 7""С, або такі, у яких є не- радіоактивні ізотопи, такі як 2Н та "ЗС. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути використані у дослідженнях метаболізму (з 7С), дослідженнях кінетики реакції (наприклад, з "Н або ЗН), методах візуалізації або виявлення, таких як позитронно-емісійна томографія (РЕТ) або бо однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), включаючи аналізи розподілу у тканинах лікарського засобу або субстрату, або при радіаційному лікуванні пацієнтів. Зокрема, 18 або мічена сполука може бути особливо бажаною при дослідженнях РЕТ або 5РЕСТ.
Ізотопно-мічені сполуки формули (І), в основному, можуть бути отримані за звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки або способами, аналогічними тим, які описані у прикладених прикладах та способах одержання, за допомогою відповідного ізотопно- міченого реагенту замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
Крім того, заміна на більш важкі ізотопи, зокрема, на дейтерій (тобто, "Н або 0), може давати деякі терапевтичні переваги, що випливають із більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення часу напівжиття іп мімо або зниження необхідного дозування або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник у сполуці формули (І). Концентрація такого важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може бути визначена за допомогою коефіцієнту ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення", як використовується у даному документі, означає відношення між вмістом ізотопу та природним вмістом конкретного ізотопу. Якщо як замісник у сполуці відповідно до даного винаходу зазначений дейтерій, наприклад, сполука має коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного зазначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 У5-ве включення дейтерію для кожного зазначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (60 9о-ве включення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 95--ве включення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 95-ве включення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 Уо--ве включення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 Фо-ве включення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 95-ве включення дейтерію), щонайменше, 6466, 7 (97 У6-ве включення дейтерію), щонайменше, 6600 (9995-не включення дейтерію), або, щонайменше, 6633,3 (99,5 Ууо-ве включення дейтерію).
Фармацевтично прийнятні сольвати у відповідності з винаходом включають такі, де розчинник при кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, 020, две-ацетон, ДМСО-
Ав.
Сполуки відповідно до винаходу, тобто сполуки формули (І), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть бути здатними до утворення співкристалів з відповідними утворювачами кристалів. Зазначені співкристали можуть бути отримані зі сполук формули (І) за відомими способами утворення співкристалів. Такі способи включають
Зо розтирання, нагрів, спільну сублімацію, спільне плавлення або зв'язування у розчині сполуки формули (І) з утворювачем кристалів в умовах кристалізації та виділення отриманих таким чином співкристалів. Підходящі утворювачі співкристалів включають такі, які описані у М/О 2004/078163. Тому винахід додатково охоплює співкристали, що містять сполуку формули (1).
Як використовується у даному документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують абсорбцію, солі, консерванти, стабілізатори лікарських засобів, зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушуючі агенти, лубриканти, поїідсолоджувачі, ароматизатори, барвники та тому подібне та їх комбінації, як повинно бути відомо фахівцям у даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп РПпагтасецшіїса! бсіепсев, 181 Ба. Маск Р'ііпіпд Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). Розглядається їхнє застосування у терапевтичних або фармацевтичних композиціях, за винятком випадків, коли якийсь звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки відповідно до даного винаходу відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь у суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або поліпшення симптомів, полегшення симптомів, уповільнення або відстрочку початку прогресування захворювання, або запобігання захворювання та т.д. У одному необмежуючому варіанті термін ""нерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні пацієнтові є ефективною для (1) щонайменше, часткового полегшення, інгібування, запобігання та/або поліпшення стану, або розладу, або захворювання, (ї) опосередкованого РІЗК, або (ії) пов'язаного з активністю РІЗК, або (ії) що характеризується активністю (нормальною або аномальною) РІЗК, або (2) зниження або інгібування активності РІЗК, або (3) зменшення або інгібування експресії РІЗК. У іншому необмежуючому варіанті термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні у клітину, або у тканину, або у неклітинний біологічний матеріал, або у середовище, є ефективною для, щонайменше, часткового зниження або інгібування активності РІЗК; або, щонайменше, часткового зниження або інгібування експресії РІЗК. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", як показано у наведеному вище варіанті здійснення для РІЗК, також застосовне у тому ж сенсі до будь-яких інших відповідних до білків/пептидів/ферментів.
Як використовується у даному документі, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайно твариною є ссавець. Термін суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, люди, чоловіки або жінки), корови, вівці, кози, коня, собаки, кішки, кролики, щури, миші, риби, птахи та тому подібне. У деяких варіантах здійснення винаходу суб'єктом є примат. У інших варіантах здійснення винаходу суб'єктом є людина.
Як використовується у даному документі, термін "інгібують", "інгібування" або "інгібуючий" відноситься до зменшення або інгібування даного стану, симптому або розладу, або захворювання, або значного зменшення базової активності або біологічної активності процесу.
Як використовується у даному документі, термін "лікувати", "терапія" або "лікування" будь- якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті, до поліпшення процесу захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки, або ослаблення розвитку захворювання, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до ослаблення або полегшення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи такі, які можуть бути не помітні пацієнтом. У ще одному варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до модулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізація помітного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до запобігання або затримки початку, або розвитку, або прогресування захворювання або розладу.
Як використовується у даному документі, суб'єкт "потребує" лікування, якщо такому суб'єктові піде на користь таке лікування у біологічному сенсі, медичному сенсі або щодо якості життя.
Як використовується у даному документі, форма однини, використовувана у контексті відповідно до даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу) повинна тлумачитися, що як така, що охоплює і однину, і множину, якщо не зазначено іншого або немає явного протиріччя контексту.
Усі способи, описані у даній заявці, можуть бути здійснені у будь-якому підходящому
Зо порядку, якщо не зазначено іншого або немає явного протиріччя контексту. Використання будь- яких та всіх прикладів, або вказівка як приклади (наприклад, шляхом "такий як"), наведені у даному документі, призначене тільки для кращого розкриття винаходу та не накладає обмежень на обсяг винаходу яким-небудь чином.
Будь-який асиметричний атом (наприклад, атом вуглецю або тому подібне) сполуки(сполук) відповідно до даного винаходу може бути представлений рацемічно або енантіомерно збагаченим, наприклад, що мають (Н)-, (5)- або (В, 5)-конфігурацію. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний асиметричний атом має, щонайменше, 50 95-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 95-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 95-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 95-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 9б5- ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 95-ий енантіомерний надлишок, або, щонайменше, 99 95-ий енантіомерний надлишок у (Н)- або (5)- конфігурації. Замісники у атомів з ненасиченими подвійними зв'язками, якщо можливо, можуть бути представлені у цис- (7)- або транс- (Е)-формі.
Відповідно, як використовується у даному документі, сполука відповідно до даного винаходу може бути у вигляді одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді по суті чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей.
Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені на основі фізико-хімічних відмінностей у їхній будові, на чисті або по суті чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, шляхом хроматографії та/"або шляхом фракційної кристалізації.
Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та виділення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, таким чином, для розділення сполук відповідно до даного винаходу на їхні оптичні антиподи може бути використана основна група, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, піровиноградною кислотою, дибензоїл-піровиноградною кислотою, діацетил піровиноградною кислотою, ди-О, О'-п-толуоїл піровиноградною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною бо кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можуть бути розділені за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) з використанням хірального адсорбенту.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у вигляді їх гідратів, або можуть включати інші розчинники, використовувані для їхньої кристалізації. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть по своїй природі або по будові утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); таким чином, передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.
Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки відповідно до даного винаходу (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) з однією або декількома молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику, звичайно використовувані у фармацевтичних методах, які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол та тому подібне. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекулою розчиннику є вода.
Сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, гідрати та сольвати, по своїй природі можуть бути представлені у вигляді поліморфів.
Звичайно сполуки формули (І) можуть бути отримані у відповідності зі способами, представленими далі.
Схема А во я ! в М он з М-вс" В те Ж шия й | 1) стадія є) (вв мед вена а) ві 2) стадія Б) в (А) пе т | ж
І у ве ГУ ву ие я ій
М у " -. ві ій хх у до - в) в- ом -хі в в о Ха ні М сх ово - Ре я ве А (с) Ме в
ІЗ а - що пише: рЕ в) 1) стадія Ю ї х ве к 2) стадія а)
Фі | и : Рец
Й в в в ва м д х лий М ? М--во!
Е | Ше з ше в ях - (в) в о т ще й ро
В
(в) 1урстадія с) 2) стадія й) в--дег т у к
Її -, в Кк Га де " І У 5 й | В М їй вот дк М в ха
І: й
ЩО
У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб А), що включає стадії а, Б, с, й.
Сполуку формули (І) одержують, здійснюючи стадію видалення захисної групи РО! у сполуці формули (Е), де РО! являє собою підходящу захисну групу, таку як група Вос, а інші замісники приймають значення, визначені вище, 7 пах и 24 в? зо щ | у Е. в 5 в | й5 М в ди М во М те РО (в) з наступною стадією а реакції конденсації з К'-Асі, стадія с1: коли КК" являє собою -С(0)-В" або -5(0)2-В", де В" приймає значення, зазначені вище, та Асі" являє собою активовану групу або гідрокси групу: реакція конденсації є реакцією утворення аміду, сечовини, складного ефіру карбамінової кислоти або сульфонаміду. Відомо безліч способів одержання амідів, сечовини, складних ефірів карбамінової кислоти або сульфонамідів. Стадія реакції конденсації може бути здійснена з Асі, що являє собою активовану групу, переважно, у одну стадію процесу, або з Асі", що являє собою гідрокси групу, або у одну, або у дві стадії процесу. Як приклади утворення амідних зв'язків дивись Мапіа!|рені, С.Аа.М апа Радше, М., Атіде ропа Гоптаїоп апа реріійде соцуріїпду, Теманеагоп, 2005, 61(46), рр. 10827-10852, та цитовані посилання. У якості прикладів синтезу сечовини дивись загіогі, (.;
Мадді, В. Асусіїс апа сусіїс игеа5, Зсіепсе ої Зупіпевзів (2005), 18, 665-758; СааПои, ІзабеїІвє.
Опзуттеїйса! шгєаз Зупіпеїйс теїПйодоіодієз апа арріїсайоп іп агид аезідп, Огдапіс Ргерагайоп5 апа Ргосєдигев Іпіегпайопа! (2007), 39(4), 355-383. Як приклади синтезу карбаматів дивись
Адатв, РНіїр; Вагоп, Егапк А. Евієїв ої сатбатіс асід, Спетіса! Веміємв (1965), 65(5), 567-602.
Таким чином, приклади, наведені у даному описі, не повинні розглядатися як вичерпні, а лише як ілюстративні; стадія с2: коли КЕ! вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридизинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Асі! являє собою галоген, особливо йод або бром: реакція конденсації може бути здійснена у присутності основи аміну, такої як М, М- діізопропілетиламін. Реакцію проводять у присутності органічного розчиннику або без розчиннику в умовах мікрохвильового нагрівання. Альтернативно, реакцію проводять у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, таких як ті умови, що описані вище. Реакцію, переважно, проводять у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон.
Зо Сполуку формули (Р) отримують, здійснюючи стадію 5 конденсації сполуки формули (С), де
РО! являє собою підходящу захисну групу, таку як Вос, та інші замісники приймають значення, визначені вище, в? 5 в зх
Кк | йФ;
Во ду М в 0 М це РО (С) із сполукою формули (0), де Х" являє собою галоген, такий як йод або бром, та інші замісники приймають значення, визначені вище,
о ул ря хх (0) у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, використовуючи підходящу комбінацію Ра каталізатор/ліганд, таку як Раз(дба)з/2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл або Разх(ава)з/2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-біфеніл, Разх(ара)з/Хх-Рпов5, Раз(абва)з/гас)-ВІМАР,
РаЯ(ОАс)г/(гас)-ВІМАР або біс(три-трет-бутилфосфін)паладій, та підходящу основу, таку як
МаюоіВи, С52бОз або КзРО»., та органічний розчинник, такий як толуол, діоксан або ТГФф.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 660-140 С, наприклад, при температурі від 100 С до 110"С та, необов'язково, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію здійснюють, переважно, у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон.
Сполуку формули (С) отримують, здійснюючи стадію конденсації сполуки формули (А), де замісники приймають значення, визначені вище, із сполукою формули (В), де РО! являє собою підходящу захисну групу, таку як Вос група, та Асі? являє собою активуючу групу або Н, та інші замісники приймають значення, визначені вище, в? кН в? М он в в | р до М 5 Ге) х 1 й Асе- Моро в? зу (2) (в) стадія а!: коли У являє собою 0, та Асі" являє собою активуючу групу, таку як мезилат: реакція протікає у присутності підходящої основи, такої як гідроксид натрію (Маон), К»2СОз або трет-бутоксид калію (трет-ВиОК), у підходящому полярному органічному розчиннику, такому як
ДМФА, ТГФ, 2-метилтетрагідрофуран або діоксан, при підходящій температурі, такій як від кімнатної температури до 100 "С. стадія а2: коли М являє собою О, та Асі? являє собою Н: реакція протікає з використанням звичайних умов реакції Міцунобу, наприклад, використовуючи РиізР та ОЕАО у органічному розчиннику, такому як ТГФ, у атмосфері інертного газу при підвищеній температурі, такій як 7076. стадія аЗ: коли М являє собою МН, та Асі? являє собою Н: використовується основа, що сприяє реакції фосфонієвої конденсації, за допомогою якої сполуку формули (А) у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, піддають взаємодії з фосфонієвою сіллю, такою як бензотриазол-1-ілокситрісідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (ВОР), у присутності основи, такої як 1,8-діаза-7-біцикло|5,4,Ф3ундецен (0ОВІ), потім додають сполуку формули (В).
Реакційну суміш перемішують при температурі від 20 "С до 100 С.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб А-а), що включає стадії а та б, як описано вище для способу А, використовуючи сполуку формули (В), де РО! являє собою К!.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб В), що включає стадії є, Б, ї, а, с та й.
Сполуку формули (І) отримують, здійснюючи стадії с та а, як описано вище для способу А, виходячи з сполуки формули (Р).
Сполуку формули (Р) отримують, здійснюючи стадію ї шляхом видалення захисної групи ра? у сполуки формули (Е), де РО? являє собою підходящу захисну групу, таку як силільна захисна група, та інші замісники приймають значення, визначені вище
(в) Кк уох -д в? е2
М і) в? | ся в: уд в 0 в? (Е) , у відповідності з реакцією конденсації зі стадії а, описаної вище для способу А, із сполукою формули (В).
Сполуку формули (Е) отримують, здійснюючи стадію е введення захисту у сполуку формули (А) за допомогою підходящої захисної групи РО, з наступним утворенням сполуки формули (Е), де РО являє собою підходящу захисну групу, таку як силільна захисна група, та далі здійснюючи реакцію конденсації стадії 0, як описано вище для способу А, із сполукою формули (0).
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб В-а), що включає стадії е, Б та ї, як описано вище для способу В, з використанням сполуки формули (В), де РО" являє собою В.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб С), використовуючи сполуку формули (А"), де Х" являє собою галоген, та інші замісники приймають значення, визначені вище в? 5 Н й М Хх" е | ех
ВЗ ДУ в о ве? (5) що включає стадії р, с та а, як описано вище для способу В, з використанням сполуки формули (В) та модифікованої стадії а4. стадія а4: коли У являє собою МН, та Асі? являє собою Н: реакція протікає у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат калію або підходяща основа аміну, така як триетиламін або М, М-діізопропілетиламін, при підвищеній температурі, такій як від 100 "С до 140 "С. Альтернативно, реакцію проводять у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, таких як умови, описані вище. Реакцію, переважно, проводять у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон.
У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) (спосіб С-а), що включає стадії Б, а4, с та й, як описано вище для способу В', з використанням сполуки формули (В), де РО" являє собою В.
Термін "активуюча група", як використовується у даному документі, відноситься до групи, яка може активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти для зв'язування з аміногрупою з утворенням амідної групи, уреїдної групи або складноефірної
Зо групи карбамінової кислоти, відповідно, (Асі") або групи, яка може активувати гідрокси групу для зв'язування з іншою гідрокси групою з утворенням простого ефіру (Асіг).
Групи, які можуть активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти для зв'язування з аміногрупою з утворенням аміду, уреїду або складного ефіру карбамінової кислоти, являють собою хлориди або групи, отримані шляхом взаємодії похідної кислоти з активуючим агентом. Підходящі активуючі агенти відомі спеціалістам у даній галузі прикладами таких активуючих реагентів є похідні карбодіїміду, похідні пентафторфенілового ефіру, похідні триазолу, похідні імідазолу.
Групи, які можуть активувати гідрокси групу для зв'язування із сусідньою гідрокси групою з утворенням простого ефіру, відомі спеціалістам у даній галузі, прикладами таких активуючих груп є мезилати та тозилати.
Термін "захисна група", як використовується у даному документі, відноситься до групи, яка захищає функціональну групу, наявну у вихідних продуктах, а її участь у реакції не передбачається. У додаткових стадіях процесу, здійснюваних за бажанням, функціональні групи вихідних сполук, які не повинні приймати участі у реакції, можуть бути представлені у незахищеному вигляді або можуть бути захищені, наприклад, однією або декількома захисними групами. Захисні групи потім повністю або частково видаляються у відповідності 3 одним з відомих способів. Захисні групи та способи, за допомогою яких їх вводять та видаляють, описані, наприклад, у огляді "Ргоїесіїме Стоимрзв іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргезв, І опдоп, Мем
Уогк 1973, та у настанові "Меїйподеп адег огдапізспеп Спетіе", Ноиреп-М/еуї, АХА еайіоп, Мої. 15/1,
Сеогу- Гпієте-Мегіад, Біда, 1974, та у огляді Тпеодога МУ. Сгеепе, "Ргоїесіїме СгоцМрз іп
Огдапіс Зупіпевів", доп Уміеу 5 Зоп5, Мем/ ХогК 1981. Характерною властивістю захисної групи є те, що вона може бути легко вилучена, тобто без протікання небажаних побічних реакцій, наприклад шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, альтернативно, у фізіологічних умовах.
Винахід далі включає будь-який варіант представлених способів, у якому проміжний продукт, який може утворюватися на якій-небудь стадії, використовується у якості вихідного продукту, та здійснюють інші стадії, або у якому вихідні продукти утворюються іп 5йи в умовах реакції, або у якому компоненти реакції використовуються у вигляді їх солей або оптично чистих продуктів.
Сполуки відповідно до винаходу та проміжні сполуки також можуть бути перетворені одна у іншу у відповідності зі способами, звичайно відомими спеціалістам у даній галузі.
Проміжні сполуки та кінцеві продукти можуть бути оброблені та/або очищені за стандартними способами, наприклад, використовуючи хроматографічні методи, методи розподілу, (пере)кристалізацію та тому подібне.
Наступне застосовне звичайно до всіх способів, згаданих у даному документі вище, тут та далі.
Зо Усі вищезгадані стадії процесу можуть здійснюватися в умовах реакцій, які відомі спеціалістам у даній галузі техніки, включаючи ті, які зазначені особливо, під час відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними стосовно використовуваних реагентів та розчиняють їх під час відсутності або у присутності каталізаторів, агентів конденсації або нейтралізації, наприклад, іонообмінних смол, таких як катіонообмінні смоли, наприклад, у Ну формі, у залежності від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у інтервалі температур від приблизно -1009С до приблизно 1902С, включаючи, наприклад, від приблизно -802С до приблизно 1502С, наприклад, при температурі від -80 до - 602С, при кімнатній температурі, при температурі від -20 до 402с або при температурі кипіння, при атмосферному тиску або у закритій посудині під підходящим тиском та/або у атмосфері інертного газу, наприклад, у атмосфері аргону або азоту.
На всіх стадіях реакцій утворювані суміші ізомерів можуть бути розділені на окремі ізомери, наприклад, діастереоїзомери або енантіомери, або на бажані суміші ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, аналогічно способам, описаним у даному документі вище.
Розчинники, з яких можуть бути вибрані такі розчинники, які є підходящими для проведення якої-небудь конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як нижчий алкіл-нижчий алканоат, наприклад етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотні основи, наприклад, піридин або М- метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, метилциклогексан, або суміші зазначених розчинників, наприклад, водні розчини, якщо не зазначено іншого у описі процесу. Такі суміші розчинників також можуть бути використані при обробці, наприклад, шляхом хроматографії або розподілу.
Сполуки, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у вигляді гідратів або кристалів, наприклад, що включають розчинник, використовуваний при кристалізації. Можуть бути представлені різні кристалічні форми.
Винахід відноситься також до таких варіантів способу, коли сполуку, яка може бути отримана як проміжна на будь-якій стадії процесу, використовують у якості вихідного продукту, та проводять інші стадії процесу, або коли вихідний продукт утворюється в умовах реакції або використовується у вигляді похідної, наприклад, у захищеному вигляді або у вигляді солі, або сполука, одержувана способом у відповідності з винаходом, утворюється в умовах процесу та зазнає подальшої обробки іп 5йи.
У іншому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може бути включена у препарат для конкретного способу введення, такого як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.д. Крім того, фармацевтична композиції відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у твердій формі (включаючи, без обмеження, капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії) або у рідкій формі (включаючи, без обмеження, розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можуть бути піддані звичайним фармацевтичним операціям, таким як стерилізація, та/або можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори та буфери і т.д.
Звичайно, фармацевтичні композиції являють собою таблетки або желатинові капсули, що містять активний інгредієнт разом з наступними інгредієнтами: а) розріджувачі, наприклад, лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбітол, целюлоза та/або гліцин; р) лубриканти, наприклад, силікагель, тальк, стеаринова кислота, її магнієва або кальцієва сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також с) зв'язувальні речовини, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, тракагант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон; якщо бажано
Зо а) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінова кислота або її натрієва сіль, або шипучі суміші; та/або е) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі.
Таблетки можуть бути покриті плівкою або ентеросолюбільною оболонкою у відповідності зі способами, відомими у даній галузі.
Підходящі композиції для перорального введення включають ефективні кількості сполуки відповідно до винаходу у вигляді таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, отримують у відповідності з будь-яким способом, відомим у галузі одержання фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити одну або кілька речовин, вибраних з групи, що складається з підсолоджуючих агентів, ароматизаторів, барвників та консервантів, для забезпечення фармацевтично елегантних та із привабливим смаком препаратів. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які є підходящими для виробництва таблеток. Такими наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі речовини та речовини для поліпшення розпадності таблеток, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь; та змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк.
Таблетки можуть бути не покритими або покриті з використанням відомих методів для того, щоб затримувати розпад та абсорбцію у шлунково-кишковому тракті й, таким чином, забезпечувати пролонговану дію впродовж більш тривалого періоду часу. Наприклад, може бути використана речовина для затримки у часі, така як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Композиції для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водним або масляним середовищем, наприклад, горіховим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом.
Деякі композиції, що вводять ін'єкцією, являють собою водні ізотонічні розчини або суспензії, а супозиторії переважно отримують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції бо можуть бути стерилізовані та/або містити допоміжні речовини, такі як консерванти,
стабілізатори, зволожуючі або емульгуючі агенти, підсилювачі розчинності, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони можуть також містити інші терапевтично значимі речовини. Зазначені композиції отримують у відповідності із звичайними способами змішування, гранулювання або утворення покриттів, відповідно, та вони містять приблизно 0,1-75 95 або містять приблизно 1-50 95 активного інгредієнту.
Підходящі композиції для трансдермального введення включають ефективні кількості сполуки відповідно до винаходу з підходящим носієм. Носії, що підходять для трансдермальної доставки, включають абсорбуємі фармакологічно прийнятні розчинники для полегшення проходження через шкіру реципієнта. Наприклад, трансдермальні обладнання мають форму бандажа, що містить підкладку, резервуара, що містить сполуку, необов'язково, з носієм, необов'язково, бар'єр, що контролює швидкість доставки сполуки через шкіру реципієнта з контрольованою та попередньо визначеною швидкістю впродовж тривалого періоду часу та засобу для прикріплення обладнання до шкіри.
Підходящі композиції для місцевого нанесення, наприклад, на шкіру та очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розприскувані композиції, наприклад, для доставки за допомогою аерозолю або тому подібне. Такі системи для місцевої доставки будуть, зокрема, підходящими для нанесення на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для профілактичного застосування у сонцезахисних кремах, лосьйонах, спреях та тому подібне.
Вони, таким чином, особливо підходять для застосування у композиціях для місцевого застосування, включаючи косметичне, добре відомих у даній галузі. Такі композиції можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що підсилюють тонічність, буфери та консерванти.
Як використовується у даному документі, місцеве нанесення може також відноситися до інгаляції або до інтраназального застосування. Композиції можуть бути легко доставлені у вигляді сухого порошку (або окремо, у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, або частками змішаних компонентів, наприклад, з фосфоліпідами) з інгалятору для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском, насосу, спрею, атомайзеру або розпилювача, з використанням або без використання підходящого пропеленту.
Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять сполуки відповідно до даного винаходу як активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розкладанню деяких сполук.
Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низькою вологістю та в умовах низької вологості або невеликого змочування. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігатися у таких умовах, щоб підтримувалася її безводна природа.
Відповідно, безводні композиції можуть бути впаковані з використанням матеріалів, відомих для запобігання впливу води таким чином, щоб вони могли бути у складі підходящих наборів препаратів. Приклади підходящого упакування включають, але цим не обмежуються, герметично закриваючі плівки, пластмаси, стандартні лікарські контейнери (наприклад, флакони), блістерні упакування та контурні стрічкові упакування.
Винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять один або декілька агентів, що дозволяють знизити швидкість, з якою сполука відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт буде розкладати. Такі агенти, які називають у даному документі як "стабілізатори", включають, але цим не обмежуються, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери і т.д.
Сполуки формули І у вільному виді або у вигляді солей проявляють різні фармакологічні властивості, наприклад, що модулюють РіІЗК властивості, наприклад, як презентовано у дослідженнях іп міго та іп мімо, описаних у наступних розділах, і, таким чином, показані для терапії або для застосування як дослідницькі хімічні сполуки, наприклад, як інструментальні сполуки.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані при лікуванні станів, захворювань або порушень, включаючи імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією, при яких одна або кілька функцій В-клітин, такі як продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдний органогенез, є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку та зв'язані захворювання, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром
Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, АМК (опосередковане бо антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенційну тромбоцитемію; мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією; та хвороба Вальденстрема.
Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при яких одна або декілька з функцій нейтрофілів, такі як вивільнення супероксидів, стимульоване екзоцитозом, або хемоатрактивні міграції є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, сепсис, пульмональні або респіраторні розлади, такі як астма, запальні дерматози, такі як псоріаз, а також імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією, та інші.
Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при яких одна або кілька функцій базофілів та тучних клітин, такі як хемоатрактивна міграція або активована алергеном (ДЕ опосередкована дегрануляція, є аномальними або є небажаними, включаючи алергійні захворювання (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), а також інші розлади, такі як СОРО, астма або емфізема.
Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при який одна або кілька функцій Т-клітин, такі як продукція цитокінів або опосередкована клітинами цитотоксичність, є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, гостре або хронічне відторгнення трансплантатів клітинної тканини або органів або злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією.
Крім того, винахід включає способи лікування нейродегенеративних захворювань, серцево- судинних захворювань та агрегації тромбоцитів.
Крім того, винахід включає способи лікування шкірних захворювань, таких як хронічна гематопорфірія, поліморфний фотодерматоз, дерматоміцет, сонячна кропив'янка, червоний плаский лишай слизової оболонки порожнини рота, панікуліт, склеродермія, уртикарний васкуліт.
Крім того, винахід включає способи лікування хронічних запальних захворювань, таких як саркоїдоз, анулярна гранулема.
Зо У інших варіантах здійснення винаходу стан або захворювання (наприклад, РІЗК- опосередковані) вибрані із групи, що складається з наступних: справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія, мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією, астма, СОРО, АКОБ, синдром Леффлера, еозинофільна пневмонія, паразитарне (зокрема, метазоан) зараження (включаючи тропічну еозинофілію), бронхопульмональний аспергілез, нодозний поліартеріїт (включаючи синдром Черга-Страусса), еозинофільна гранулома, зв'язані з еозинофілами розлади, що зачіпають дихальні шляхи, викликані реакцією на лікарські засоби, псоріаз, контактний дерматит, атопічний дерматит, осередкова алопеція, еритема, герпетиформний дерматит, склеродермія, вітиліго, алергійний ангіїт, кропив'янка, булезний пемфігоїд, червоний вовчак, пухирчатка, булезний епідермоліз набутий, аутоїмунні гематологічні розлади (наприклад, гемолітична анемія, апластична анемія, чиста еритроцитарна анемія та ідіопатична тромбоцитопенія), системний червоний вовчак, поліхондрит, склеродермія, грануломатоз
Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенія, синдром Стівенса-Джонсона, ідіопатична спру, аутоїмунне запальне захворювання кишечнику (наприклад, виразковий коліт та хвороба Крона), ендокринна офтальмопатія, хвороба Грейвса, саркоїдоз, альвеоліт, хронічний алергійний пневмоніт, розсіяний склероз, первинний біліарний цироз, увеїт (передній та задній), інтерстиціальний фіброз легені, псоріатичний артрит, гломерулонефрит, серцево- судинні захворювання, атеросклероз, гіпертонія, тромбоз глибоких вен, інсульт, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, тромбоемболія, пульмональна емболія, тромболітичні захворювання, гостра артеріальна ішемія, периферійні тромботичні оклюзії та захворювання коронарної артерії, реперфузійні травми, ретинопатія, така як діабетична ретинопатія або ретинопатія, індукована гіпербаричним киснем, та стани, що характеризуються підвищеним внутрішньоочним тиском або секрецією очної водянистої вологи, таких як глаукома.
У іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані при лікуванні, профілактиці або полегшенні аутоїмунного захворювання та запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з етіологією, що включає аутоїмунний компонент, таких як артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, хронічний прогресуючий артрит та деформуючий артрит) та ревматичні захворювання, включаючи запальні стани та ревматичні захворювання, включаючи втрату кісткової маси, запальні болі, спондилоартропатії, включаючи ангілозуючий спондиліт, хворобу Рейтера, реактивний артрит, псоріатичний артрит та бо ентеропатичний артрит, гіперчутливість (включаючи як гіперчутливість дихальних шляхів, так і гіперчутливість шкіри) та алергії. Конкретні аутоїмунні захворювання, при яких можуть бути використані антитіла відповідно до винаходу, включають аутоїмунні гематологічні розлади (включаючи, наприклад, гемолітичну анемію, апластичну анемію, чисту еритроцитарну анемію та ідіопатичну тромбоцитопенію), набуту гемофілію А, хворобу холодових аглютинінів, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Шегрена, системний червоний вовчак, запальні ураження м'язів, поліхондрит, склеродому, васкуліти, асоційовані з антитілами до цитоплазми анти-нейтрофілів, невропатії, опосередковані ДМ, опсоклонус- міоклонус синдром, грануломатоз Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенію, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, звичайну пухирчатку, листоподібну пухирчатку, ідіоматичну спру, аутоїмунне запальне захворювання кишечнику (включаючи, наприклад, виразковий коліт, хворобу Крона та синдром роздратованого кишечнику), ендокринну офтальмопатію, хворобу Грейвса, саркоїдоз, розсіяний склероз, нейромієліт зорового нерву, первинний біліарний цироз печінки, ювенільний діабет (цукровий діабет типу І), увеїт (передній, серединний та задній, а також панувеїт), сухий кератокон'юнктивіт та весняний кератокон'юнктивіт, інтерстиціальний фіброз легенів, псоріатичний артрит та гломерулонефрит (з нефротичним синдромом та без нього, наприклад, включаючи ідіопатичний нефротичний синдром або нефропатію з мінімальними змінами), пухлини, запальні захворювання шкіри та роговики, міозит, ослаблення кісткових імплантатів, метаболічніє розлади, такі як атеросклероз, цукровий діабет та дисліпідемія.
У іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані при лікуванні станів або розладів, вибраних з групи, що включає первинну В- клітинну лімфому шкіри, імунобулезне захворювання, звичайну пухирчатку, пухирчатку листоподібну, ендемічну форму бразильської пухирчатки (0до 5єЇмадет), паранеопластичну пухирчатку, булезний пемфігоїд, пемфігоїд слизової оболонки, вроджений булезний епідермоліз (Ерідептоїувіє ВиПоза Асдиізйа), хронічне захворювання трансплантат проти хазяїна, дерматоміозит, системний червоний вовчак, васкуліт, васкуліт невеликих судин, гіпокомплементемічний уртикарний васкуліт, антинейтрофільний цитоплазматичний антитіло- васкуліт, кріоглобулінемію, синдром Шніцлера, макроглобулінемію Вальденстрема, набряк
Квінке, вітиліго, системний червоний вовчак, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, розсіяний
Зо склероз, хворобу холодових аглютинінів, аутоїмунну гемолітичну анемію, антинейтрофільний цитоплазматичний антитіло-асоційований васкуліт, захворювання трансплантат проти хазяїна, кріоглобулінемію та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру.
Таким чином, як наступний варіант здійснення винаходу, даний винахід відноситься до застосування сполук формул (І), (1"), (Іа), (Іа"), (ІБ), (ІБ") (Іс), «Іс"), (9), а", (І), (е"), (ІЮ, (І, (9), (1973, «ІР), «ІН, (Ії), (Ії"), (у) або (1/") у терапії. Як наступний варіант, терапія вибрана для лікування захворювань, на які може впливати інгібування РІЗК. У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране з вищезгаданого переліку, що відповідає наступним: аутоїмунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та СОРО, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоіїмунну гемолітичну анемію, АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, АМЕК (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу
Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (КА), звичайна пухирчатка (РМ), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (5 Е), розсіяний склероз (М5), міастенія (МО), синдром Шегрена (55), АМСА- асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (СА), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз.
Винахід забезпечує спосіб лікування захворювання, на які може впливати інгібування РІЗК, включаючи введення терапевтично прийнятної кількості сполуки формул (І), (1"), Па), Па"), (ІБ), (1Б") (Іс), (1с"), (9), (47, (є), (е"), (10, (Р), (9), 097), (Р), (І), (І), (7, ()) або (7. У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране із згаданого вище переліку, що відповідає наступним: аутоїмунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та СОРО, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера,
АМК (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане В-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (КА), звичайна пухирчатка (РМ), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (5ІЕ), розсіяний склероз (М5), міастенія (МО), синдром Шегрена (55), АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (САМ), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз.
Таким чином, як наступний варіант здійснення винаходу, даний винахід відноситься до застосування сполук формул (1), (1"), (Іа), а"), (ІБ), (167) (Іс), (Іс"), (19), а"), (Іє), (Іе"), (І), (Р, (19),
Зо (197), (ІМ), «(Іп"), (І), «Ії"), (3) або ("У для одержання лікарського засобу. Як наступний варіант, терапія вибрана для лікування захворювань, на які може впливати інгібування РІЗК. У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране із зазначеного вище переліку, що відповідає наступним: аутоїмунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та СОРО, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемію, АМСА- асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, АМЕК (опосередковане антитілами відторгнення трансплантата), опосередковане В-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (КА), звичайна пухирчатка (РМ), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (5 Е), розсіяний склероз (М5), міастенія (МО), синдром Шегрена (55), АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (СА), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз.
Фармацевтична композиція або комбінація відповідно до даного винаходу може бути представлена у вигляді одиничного дозування приблизно 1-1000 мг активного(их) інгредієнту(ів) для суб'єкта масою близько 50-70 кг, або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. бо Терапевтично ефективне дозування сполуки, фармацевтичної композиції або комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, розладу або захворювання, які піддають лікуванню, або їх важкості. Лікар, клініцист або ветеринар можуть легко визначити ефективну кількість кожного активного інгредієнту, необхідного для профілактики, лікування або інгібування протікання розладу або захворювання.
Властивості зазначених вище дозувань продемонстровані у випробуваннях іп міго та іп мімо з використанням, переважно, ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп, або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані іп мійго у вигляді розчинів, наприклад, водних розчинів, та іп мімо, кожним з наступних методів: ентерально, парентерально, переважно, внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Дозування іп міго може варіюватися між приблизно 103 молярною та 109 молярною концентраціями. Терапевтично ефективна кількість іп мімо може варіюватися в залежності від шляху введення, у інтервалі приблизно 0,1-500 мг/кг або у інтервалі приблизно 1-100 мг/кг.
Сполука відповідно до даного винаходу може бути введена або одночасна, або попередньо, або після введення одного або декількох інших терапевтичних агентів. Сполука відповідно до даного винаходу може бути введена окремо одним і тим же або різними шляхами введення, або разом у одній і тій же фармацевтичній композиції з іншими агентами.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до продукту, що містить сполуку формули (Ії) та, щонайменше, один інший терапевтичний агент, як об'єднаний препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування у терапії. У одному з варіантів винаходу лікуванням є лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК. Продукти, представлені у об'єднаному препараті, включають композицію, що містить разом сполуку формули (І) та інший(і) терапевтичний) агент(и) у одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполуку формули (І) та інший(і) терапевтичний(ї) агент(и) у окремих формах, наприклад, у вигляді набору.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) та інший(ї) терапевтичний(ї) агент(и). Необов'язково, фармацевтична композиція може включати фармацевтично прийнятний носій, як описано вище.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до набору, що містить дві або більше
Зо окремі фармацевтичні композиції, щонайменше, одна з який містить сполуку формули (1). У одному з варіантів здійснення винаходу набір містить засіб для окремого зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакетик з фольги.
Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовується для упакування таблеток, капсул та тому подібне.
Набір відповідно до винаходу може бути використаний для введення різних дозованих форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій відносно одна іншої. Для надання допомоги у дотриманні режиму до набору відповідно до винаходу звичайно додаються вказівки щодо введення.
У комбінаційних методах лікування відповідно до винаходу сполука відповідно до винаходу та інший терапевтичний агент можуть бути виготовлені та/або включені у препарат одним і тим же або різними виробниками. Крім того, сполука відповідно до винаходу та інший терапевтичний можуть бути об'єднані разом у комбінаційній терапії: (|) перед видачею комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що містить сполуку відповідно до винаходу та інший терапевтичний агент); (ії) самим лікарем (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (ії) самими пацієнтами, наприклад, послідовним введенням сполуки відповідно до винаходу та іншого терапевтичного агенту.
Відповідно, винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) при лікуванні захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де лікарський засіб виготовлений для введення з іншим терапевтичним агентом. Винахід відноситься також до застосування іншого терапевтичного агенту для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де лікарський засіб вводиться разом зі сполукою формули (1).
Винахід відноситься також до сполуки формули (І) для застосування у способі лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де сполука формули (І) отримана для введення з іншим терапевтичним агентом. Винахід відноситься також до іншого терапевтичного агенту для застосування у способі лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де інший терапевтичний агент призначений для введення зі сполукою формули (І). Винахід відноситься також до сполуки формули (І) для бо застосування у способі лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де сполука формули (І) вводиться з іншим терапевтичним агентом. Винахід відноситься також до іншого терапевтичного агенту для застосування у способі лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де інший терапевтичний агент вводиться зі сполукою формули (1).
Винахід відноситься також до застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де пацієнт попередньо (наприклад, за 24 години) був оброблений іншим терапевтичним агентом. Винахід відноситься також до застосування іншого терапевтичного агенту для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ферменту РІЗК, де пацієнт попередньо (наприклад, за 24 години) був оброблений сполукою формули (1).
Сполуки формули І можуть бути введені у вигляді окремого активного інгредієнту або у комбінації, наприклад, як допоміжні речовини, з іншими лікарськими засобами, наприклад, імуносупресантами або імуномодуляторами, або іншими анти-запальними агентами, наприклад, для лікування або профілактики гострого або хронічного відторгнення ало- або ксенотрансплантату, або запальних або аутоїмунних розладів, або з хіміотерапевтичним агентом, наприклад, анти-проліферативним агентом для злоякісних клітин. Наприклад, сполуки формули | можуть бути використані у комбінації з наступними: інгібітор кальцинеурину, наприклад, циклоспорин або ЕК 506; інгібітор МРМ, наприклад, рапаміцин, 40-0-(2- гідроксиетил)-рапаміцин, ССІ779, АВТ578, АР23573, ТАБА-93, біолімус-7 або біолімус-9; аскоміцин, що має імуно-пригнічуючу властивість, наприклад, АВТ-281, АБМОУ981 та т.д.; кортикостероїди; циклофосфамід; азатіопрен; метотрексат; лефлуномід; мізорибін; мікофенольна кислота або сіль; імунодепресанти мікофеноляту; 15-деоксисперспергуалін або його імуносупресантний гомолог, аналог або похідна; інгібітор РКС, наприклад, як описано у МО 02/38561 або УМО 03/82859, наприклад, сполука відповідно до прикладів 56 або 70; інгібітор кінази ЗАКЗ, наприклад, М-бензил-3,4-дигідрокси-бензилиден-ціаноацетамід с-ціано-(3,4- дигідрокси)|--бензилциннамамід (тирфостин АС 490), продигіозин 25-С (РМО156804), І4-(4- гідроксифеніл)аміно-б, 7-диметоксихіназоліні| (ІБК-Р131), (4-(3'-бром-4-гідроксилфеніл)аміно-6,7- диметоксихіназоліні| (ІБК-Р154), (4-(3',5'-дибром-4-гідроксилфеніл)аміно-6, 7-диметоксихіназолін)
ІБК-РУ7, КАХ-211, 3-(ЗВ, 4Н8)-4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|-
Зо піперидин-1-ілу-З-оксо-пропіонітрил, у вільному вигляді або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, наприклад, моно-цитрату (що також називається СР-690,550), або сполука, як описано у УМО 04/052359 або УМО 05/066156; імуносупресантні моноклональні антитіла, наприклад, моноклональні антитіла до рецепторів лейкоцитів, наприклад, МНС, 202 СО3, С04, сор7, сО8, с025, 0028, ср40, ср45, с052, Сср58, СО80, СО86 або їх ліганди; інші імуномодулюючі сполуки, наприклад, рекомбінантна зв'язуюча молекула, що має, щонайменше, частину позаклітинного домену СТІ А4 або його мутант, наприклад, щонайменше, позаклітинну частину СТІ А4 або його мутант, приєднану до не-СТІ А4 білкової послідовності, наприклад,
СТІ А4Ід (наприклад, позначений як АТСС 68629) або його мутант, наприклад, І ЕА2г9У; інгібітори адгезії, наприклад антагоністи І БА-1, антагоністи ІСАМ-1 або -3, антагоністи МСАМ-4 або антагоністи МІ А-4; або антигістаміни; або протикашлевий агент, або бронхолітичний агент; або блокатори ангіотензинового рецептору; або анти-інфекційний агент.
Коли сполуки формули І вводяться у комбінації З іншим імуносупресивним/муномодулюючим, анти-запальним, хіміотерапевтичним або анти- інфекційним лікарським засобом, дозування спільно введеної імунодепресантої, імуномодулюючої, анти-запальної, хіміотерапевтичної або анти-інфекційної сполуки, будуть, звичайно, варіюватися в залежності від виду спільно використовуваного лікарського засобу, наприклад, будь то стероїд або інгібітор кальциневрину, від конкретного використовуваного лікарського засобу, від стану, що підлягає лікуванню, і так далі.
Сполука формули (І) також може бути використана для зручності у комбінації одна з іншою або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, особливо, з іншими антипроліферативними агентами. Такі антипроліферативні агенти включають, але цим не обмежуються, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази І; інгібітори топоіїзомерази ІЇ; активні агенти мікротрубочок; алкілуючі агенти; інгібітори гістонових деацетилаз; сполуки, які індукують диференціювання клітинних процесів; інгібітори циклооксигенази; інгібітори ММР; інгібітори тТОК; антинеопластичні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки націлюючі/зменшуючі активність протеїн або ліпід кінази та, крім того, антіангіогенні сполуки; сполуки, які націлюють, зменшують або інгібують активність протеїн або ліпід фосфатази; агоністи гонадореліну; анти- андрогени; інгібітори метіонін амінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори ізоформи онкогенного бо Ка»; інгібітори теломерази; інгібітори протеасоми; агенти, використовувані при лікуванні
Зо гематологічних злоякісних захворювань; сполуки, які націлюють, зменшують або інгібують активність ЕК-3; інгібітори Н5ро0; темозоломід (ТЕМОБАЇ! У); та лейковорин.
Термін "інгібітор ароматази", як він використовується у даному документі, відноситься до сполуки, яка інгібує продукцію естрогену, тобто, перетворення субстратів андростендіон та тестостерон у естрон та естрадіол, відповідно. Термін включає, але цим не обмежується, стероїди, особливо атаместан, ексеместан та форместан; та, зокрема, нестероїдні сполуки, особливо аміноглютетимід, роглетимід, піридоглютетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан може бути введений, наприклад, у тому вигляді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою АКОМАЗІМ. Форместан може бути введений, наприклад, у тому вигляді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою ГЕМТАКОМ. Фадрозол може бути введений, наприклад, у тому виді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою АРЕМА. Анастрозол може бути введений, наприклад, у тому вигляді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою АКІМІОЕХ. Летрозол може бути введений, наприклад, у тому вигляді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою РЕМАКА або РГЕМАК. Аміноглютетимід може бути введений, наприклад, у тому вигляді, як він продається, наприклад, під торговельною маркою ОКІМЕТЕМ. Комбінація відповідно до винаходу, що містить хіміотерапевтичний агент, який є інгібітором ароматази, особливо корисна для лікування пухлин, рецептор-позитивних до гормонів, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "анти-естроген", як використовується у даному документі, відноситься до сполуки, яка викликає антагонізм до дії естрогенів на рівні естрогенових рецепторів. Термін включає, але цим не обмежується, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен та ралоксифен гідрохлорид.
Тамоксифен може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою МОЇ МАОЕХ. Ралоксифен гідрохлорид може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ЕМІЗТА. Фульвестрант може бути включений у препарат, як описано у патенті США Мо 4659516, або він може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою
ЕАБІОЮЕХ. Комбінація відповідно до винаходу, що містить хіміотерапевтичний агент, який являє собою антиестроген, зокрема, може бути використана для лікування пухлин, рецептор- позитивних до естрогенів, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "анти-андроген", як використовується у даному документі, відноситься до будь-якої речовини, яка здатна інгібувати біологічні ефекти андрогенних гормонів та включає, але цим не обмежується, бікалутамід (САБОЮЕХ), який може бути у складі препарату, наприклад, як описано у патенті США Мо 4636505.
Термін "агоніст гонадореліну", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, абарелікс, гозерелін та гозерелін ацетат. Гозерелін описаний у патенті США Мо 4100274 та може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою 2ОГАРЕХ. Абарелікс може бути включений у склад препарату, наприклад, як описано у патенті США Мо 5843901.
Термін "інгібітор топоїзомерази І", як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9- нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148 (сполука АТ в МО 99/17804). Іринотекан може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою САМРТО5АК. Топотекан може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою НУСАМТІМ.
Термін "інгібітор топоїзомерази ІІ", як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, антрациклін, такий як доксорубіцин, включаючи ліпосомний препарат, наприклад, САЕЇМХ; даунорубіцин; епірубіцин; ідарубіцин; неморубіцин; антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон; та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою
ЕТОРОРНОЗ5Б. Теніпозид може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ММ 26-ВКІ5ТОЇ. Доксорубіцин може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою
АОКІВІГАЗТІМ або АОКІАМУСІМ. Епірубіцин може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою РАКМОКИВІСІМ. Ідарубіцин може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою 2АМЕБО5. Мітоксантрон може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою МОМАМТКОМ.
Термін "активний агент мікротрубочок" відноситься до агентів, що стабілізують мікротрубочки, дестабілізують мікротрубочки, та інгібіторів полімеризації мікротрубочок, 60 включаючи, але цим не обмежуючись, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел,
алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, особливо сульфат вінбластину, вінкристин, особливо сульфат вінкристину, та вінорелбін; дискодермоліди; колхіцини; та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або ОО або їх похідні. Паклітаксел може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною назвою ТАХОЇ.
Доцетаксел може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ТАХОТЕКЕ. Вінбластин сульфат може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою МІМВІГАЗТІМ К.Р.
Вінбластин сульфат може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ЕАКМІЗТІМ. Дискодермолід може бути отриманий, наприклад, як описано у патентах у патенті США Мо 5010099. Також включені похідні епотилону, які описані у УМО 98/10121, патенті США Мо 6194181, УУО 98/25929, УМО 98/08849, УМО 99/43653,
УМО 98/22461 та УМО 00/31247. Найбільш кращими є епотилон А та/або В.
Термін "алкілуючий агент", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовину (ВСМИ або сііадеї)).
Циклофосфамід може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною назвою СУСІ О5ТІМ, а іфосфамід - під торговельною маркою НОЇ ОХАМ.
Термін "інгібітори гістондеацетилази" або "інгібітори НОАС" відноситься до сполук, які інгібують гістондеацетилазу та які проявляють антипроліферативну активність. Такі сполуки включають сполуки, описані у УМО 02/22577, особливо М-гідрокси-3-(4-((2-гідроксиетил)(2-(1 Н- індол-З-іл)/етиліаміно|метил|феніл|-2Е-2-пропенамід, М-гідрокси-3-І4-((2-(2-метил-1 Н-індол-3- іл)етил|іаміно|метилІфеніл|-2Е-2-пропенамід та їх фармацевтично прийнятні солі. Такі сполуки, крім того, включають субероїланілід гідроксамової кислоти (ЗАНА).
Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але цим не обмежується, 5-фторурацил або 5-РО; капецитабін; гемцитабін; агенти, що деметилюють ДНК, такі як 5-азацитидин та децитабін; метотрексат та едатрексат; та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пемретрексед.
Капецитабін може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ХЕГОБА. Гемцитабін може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою СЕМ2АК. Також включено моноклональне антитіло трастузумаб, яке може бути введене, наприклад, у вигляді
Зо комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою НЕКСЕРТІМ.
Термін "сполука платини", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, карбоплатин, цис-платин, цисплатин та оксаліплатин. Карбоплатин може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою
САКВОРГАТ. Оксаліплатин може бути введений, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ЕГОХАТІМ.
Термін "сполуки, що зв'язуються із протеїн- або ліпідкіназою/ що знижують їх активність; або що зв'язуються із протеїн- або ліпідфосфатазою/ що знижують їх активність або інші антіангіогенні сполуки", як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, інгібітори протеїнтирозинкінази та/або серін- та/або треонінкінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад, а) сполуки, що зв'язуються з рецептором тромбоцитарного фактору росту (РОСЕК), що знижують або інгібують його активність, такі як сполуки, які зв'язуються з РОСЕК, знижують або інгібують його активність, особливо сполуки, які інгібують рецептор РОСЕ, наприклад, похідна
М-феніл-2-піримідинаміну, наприклад, іматиніб, 50101, 506668 та СЕВ-111; р) сполуки, що зв'язуються з рецептором фактору росту фібробластів (ЕСЕК), що знижують або інгібують його активність; с) сполуки, що зв'язуються з рецептором 1 інсуліноподібного фактору росту (ІСБЕ-1К), що знижують або інгібують його активність, такі як сполуки, які зв'язуються з ІЗЕ-1К, знижують або інгібують його активність, насамперед сполуки, які інгібують рецептор ІСБЕ-1К, такі як сполуки, описані у УМО 02/092599; а) сполуки, що зв'язуються із сімейством рецептору ТІК тирозинкіназ, що знижують або інгібують його активність; е) сполуки, що зв'язуються із сімейством рецептору Ах! тирозинкіназ, що знижують або інгібують його активність; ї) сполуки, що зв'язуються з рецептором с-Меї, що знижують або інгібують його активність; 9) сполуки, що зв'язуються з рецептором КІИЗСЕРЕ тирозинкіназ, що знижують або інгібують його активність;
Р) сполуки, що зв'язуються з рецептором с-КіИї тирозинкіназ (підродини РОСЕК), що знижують або інгібують його активність, такі як сполуки, які зв'язуються з рецептором с-Кії сімейства тирозинкіназ, знижують або інгібують його активність, особливо сполуки, які інгібують рецептор с-Кії, наприклад, іматиніб; її сполуки, що зв'язуються з членами сімейства с-АБІ та відповідними гібридними білками, що знижують або інгібують їх активність, наприклад, кінази ВСЕ-АБІ, такі як сполуки, які зв'язуються зі членами сімейства с-АБІ та відповідними гібридними білками, знижують або інгібують їх активність, наприклад, похідна М-феніл-2-піримідин-аміну, наприклад, похідна М- феніл-2-піримідин-аміну, іматиніб, РО180970, Асое57, МС 680410 або РО173955 фірми
РаікеОбамів;
Ї) сполуки, що зв'язуються з членами сімейства протеїнкіназ С (РКС) та сімейства серін/треонінкіназ Каї, членами сімейств МЕК, 5КС, У9АК, ГАК, РОК та Каз/мМАРК або сімейства кіназ РІ(3) або сімейства кіназ, споріднених з кіназою РІ(3) та/або членами циклін-залежних кіназ (СОК), що знижують або інгібують їх активність, особливо похідні стауроспорину, описані у патенті США Мо 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ОСМ-01; сафінгол; ВАМ 43-9006; бріостатин 1; перифозин; ілмофозин; КО 318220 та
КО 320432; 650 6976; ісис 3521; І У333531/ 379196; сполуки ізохіноліну, такі як сполуки, описані у УУМО 00/09495; ЕТІ; РОТ184352 або ОАМб97 (інгібітор РІЗК);
К) сполуки, що зв'язуються з протеїнтирозинкіназою, що знижують або інгібують її активність, такі як сполуки, які зв'язуються з протеїнтирозинкіназою, знижують або інгібують її активність, включають іматиніб мезилат (СІ ЕЕМЕС) або тирфостин. Тирфостин, переважно, є низькомолекулярною сполукою (ММ«1500) або її фармацевтично прийнятною сіллю, особливо сполукою, яка вибрана зі сполук класу бензиліденмалонітрилів або класу 5- арилбензолмалонітрилів або бісубстратів хінолінів, більш переважно, будь-якою сполукою, яка вибрана з групи, що включає тирфостин А23/К0-50810, АС 99, тирфостин АС 213, тирфостин
Ас 1748, тирфостин АС 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (ж) енантіомер, тирфостин Ас 555,
АС 494, тирфостин Ас 556, АСбУ5/ та адафостин (адамантиловий ефір (4-Щ(2,5- дигідроксифеніл)метилІіаміно)бензойної кислоти, МЗС 680410, адафостин); та
І) сполуки, що зв'язуються з сімейством рецепторних тирозинкіназ епідермальних факторів росту (ЕСЕК, ЕгрВ2, ЕгЬВ3З, ЕгЬВаА у вигляді гомо- та гетеродимерів), що знижують або інгібують їх активність, такі як сполуки, які зв'язуються з рецепторами сімейства епідермальних факторів
Зо росту, знижують або інгібують їх активність, особливо сполуки, білки або антитіла, які інгібують активність членів сімейства рецепторів тирозинкіназ ЕСЕ, наприклад, рецептору ЕСЕ, ЕгГЬВа2,
ЕгтрВЗ та ЕгЬВ4, або зв'язуються з ЕСЕ або ЕсСЕ-подібними лігандами, та, зокрема, сполуки, білки або моноклональні антитіла, описані у М/О 97/02266, наприклад, сполука, описана у прикладі 39, або у патентних документах ЕР 0564409, УМО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226,
ЕР 0787722, ЕР 0837063, патенті США Ме5747498, УМО 98/10767, УМО 97/30034, УМО 97/49688,
УМО 97/38983 та, особливо, у МО 96/30347, наприклад, сполука, відома як СР 358774; у УМО 96/33980, наприклад, сполука 20 1839; та у УМО 95/03283, наприклад, сполука 2М105180, наприклад, трастузумаб (НЕКСЕРТІМ), цетуксимаб, іресса, тарцева, О51-774, СІ1-1033, ЕКВ-569,
СМУ-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Еб.2, Еб.4, Е2.11, Еб.3 або Е7.6.3, та похідні 7Н-піроло|2,3- а|піримідину, які описані у УМО 03/013541.
Інші антіангіогенні сполуки включають сполуки, що мають інший механізм прояву активності, наприклад, не зв'язаний з інгібуванням протеїн- або ліпідкінази, наприклад, талідомід (ТНАГОМІВ) та ТМР-470.
Сполуки, що зв'язуються з протеїн- або ліпідкіназою/знижують їх активність, являють собою, наприклад, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А, РТЕМ або СОС25, наприклад, окадаєву кислоту або її похідні.
Сполуки, які індукують процеси диференціації клітин, являють собою, наприклад, ретиноєву кислоту, а-, у- або б-токоферол або а-, у- або б-токотриєнол.
Термін інгібітор циклооксигенази, як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, наприклад, інгібітори Сох-2, 5-алкіл заміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (СЕ ЕВКЕХ), рофекоксиб (МІОХХ), еторикоксиб, валдекоксиб або
Б5-алкіл-2-ариламінофенілоцтову кислоту, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6'- фтораніліно)фенілоцтову кислоту або луміракоксиб.
Термін "бісфосфонати", як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, етридонову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, ризедронову та золедронову кислоту. "Етридонова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ОІОКОМЕГ. "Клодронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ВОМЕРО5. "Тилудронова кислота" може бути введена, наприклад, у бо вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою З5КЕГІО. "Памідронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою АКЕОІАтТМ. "Алендронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою РГОЗАМАХ. "Ібандронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою ВОМОКАМАТ. "Ризедронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою АСТОМЕГ. "Золедронова кислота" може бути введена, наприклад, у вигляді комерційного препарату, наприклад, під торговельною маркою 2ОМЕТА.
Термін "інгібітори ттоОк" відноситься до сполук, які інгібують зв'язування з рапаміцином ссавців (ЯТТОЕ) та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (Раратипе"), еверолімус (Сегіїсап М), ССІ-779 та АВТ578.
Термін "інгібітор гепаранази", як використовується у даному документі, відноситься до сполук, які зв'язуються з сульфатом гепарину, знижують або інгібують його деградацію. Даний термін включає, але цим не обмежується, РІ-88.
Термін "модифікатор біологічної відповідної реакції"? як використовується у даному документі, відноситься до лімфокіну або інтерферонів, наприклад, інтерферону у.
Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Ка", наприклад, Н-НКа5, К-Ка5 або М-Кав, як використовується у даному документі, відноситься до сполук, які зв'язуються з онкогенною Каб, знижують або інгібують онкогенну активність Кавх, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, І -744832, ОК8О557 або К115777 (7ХАКМЕЗТКА).
Термін "інгібітор теломерази", як використовується у даному документі, відноситься до сполук, які зв'язуються з теломеразою, знижують або інгібують її активність. Сполуками, які зв'язуються з теломеразою, знижують або інгібують її активність, насамперед є сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин.
Термін "інгібітор метіонінамінопептидази", як використовується у даному документі, відноситься до сполук, які зв'язуються з метіонінамінопептидазою, знижують або інгібують її активність. Сполуками, які зв'язуються з метіонінамінопептидазою, знижують або інгібують її активність, є, наприклад, бенгамід або його похідна.
Термін "інгібітор протеасоми", як використовується у даному документі, відноситься до
Зо сполук, які зв'язуються з протеосомою, знижують або інгібують її активність. Сполуки, які зв'язуються з протеосомою, знижують або інгібують її активність, включають, наприклад, РО-341 та МІМ 341.
Термін "інгібітор матричної металопротеїнази" або "інгібітор ММР", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, інгібітори колагенових пептидоміметиків та непептидоміметиків, похідні тетрацикліну, наприклад, інгібітор - пептидоміметик гідроксамат батимастату та його пероральні біодоступні аналоги маримастат (В8В-2516), приномастат (АС3340), метастат (МЗС 683551) ВМ5-279251, ВАМ 12-9566, ТАА211, ММІ27ОВ або ААШеЗ9Зб.
Термін "агенти, використовувані при лікуванні злоякісних захворювань крові", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, інгібітори тирозинкіназ типу ЕМ5, наприклад, сполуки, які зв'язуються з рецепторами тирозинкіназ типу ЕМС (Е-ЗНЕ), знижують або інгібують їх активність; інтерферон, 1-6-ЮО-арабінофуранзилцитозин (ага-с) та бісульфан; та інгібітори АК, наприклад, сполуки, які зв'язуються з кіназою анапластичної лімфоми, знижують або інгібують її активність.
Сполуки, які зв'язуються з рецепторами тирозинкіназ типу ЕМО (РІ-ЗЕК), знижують або інгібують їх активність, насамперед являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують члени сімейства рецепторів кінази Ей-3, наприклад, РКС412, мідостаурин, похідна стауроспорину, 5011248 та МІ. М518.
Термін "інгібітори НЗРОО", як використовується у даному документі, включає, але цим не обмежується, сполуки, які зв'язуються з НОРОО, знижують або інгібують АТФ-азну активність
Н5ЗРОО, зв'язуються з клієнтними білками НЗРО0О; розщеплюють, знижують або інгібують їх активність через убіхітиновий шлях протеосоми. Сполуками, які зв'язуються з НЗРОО, знижують або інгібують АТФ-азну активність НОРОО, є, насамперед, сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТФф-азну активність Н5ЗРО0О, наприклад, 17-аліламіно-17-деметоксигелданаміцин (17ААС), похідні гелданаміцину, інші сполуки, споріднені з гелданаміцином, радицикол та інгібітори НОАС.
Термін "антипроліферативні антитіла", як використовується у даному документі включає, але цим не обмежується, трастузумаб (Негсеріїп М), трастузумаб-ОМІ1, ерлотиніб (Тагсема "М), бевацизумаб (Амабвіїп"М), ритуксимаб (ЕйихапУ), РКОб4553 (анти-СО40) та 2С4 антитіло. Під антитілами маються на увазі, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, отримані, щонайменше, з двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл достатньої довжини для прояву потрібної біологічної активності.
Для лікування гострого мієлогенного лейкозу (АМІ) сполуки формули (І) можуть бути використані у комбінації із стандартними методами лікування лейкемії, насамперед, у комбінації з методами лікування, що використовуються при лікування АМГ.. Зокрема, сполуки формули (1) можуть бути введені у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими засобами, використовуваними для лікування АМІ., такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ага-С, УР-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин та РКСА12.
Сполука формули (І) також може бути ефективно використана у комбінації одна з іншою або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, особливо іншими анти-малярійними агентами.
Такі анти-малярійні агенти включають, але цим не обмежуються, прогуаніл, хлорпрогуаніл, триметоприм, хлорохін, мефлохін, люмефантрин, атовакуон піриметамін-сульфадоксин, піриметамін-дапсон, галофантрин, хінін, хінідин, амодіахін, амопірохін, сульфонаміди артемізиніну, артефлен, артеметер, артезунату примахін, інгальований МО, І -аргінін, дипропілентри-амін МОМОат (донор МО), розиглітзон (агоніст РРАКУ), активоване вугілля, еритропоетин, левамізол та піронаридин.
Сполука формули (І) також може бути ефективно використана у комбінації одна з іншою або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, такими як використовується для лікування лейшманіозу, трипаносомозу, токсоплазмозу та нейроцистицеркозу. Такі агенти включають, але цим не обмежуються, хлорохін сульфат, атовакуон-прогуаніл, артеметер-люмефантрин, хінін- сульфат, артезуната, хінін, доксициклін, кліндаміцин, меглумін антимоніат, натрію стибоглюконат, мілтефозин, кетоконазол, пентамідин, амфотерицин В (АтВ), ліпосомальний
АтВ, паромоміцин, ефлорнітином, ніфуртимокс, сурамін, меларсопрол, преднізолон, бензнідазол, сульфадіазин, піриметамін, кліндаміцин, триметропим, сульфаметоксазол, азитроміцин, атовакуон дексаметазон, празиквантелем, альбендазол, бета-лактами, фторхінолони, макроліди, аміноглікозиди, сульфадіазин та піриметамін.
Структура активних агентів з визначеними кодовими номерами, загальними або торговими назвами можуть бути взяті із сучасного видання стандартної настанови "Пе МегскК Іпдех" або з баз даних, наприклад, Раїепів Іпіегпайіопаї, наприклад, ІМ5 Умопа Рибіїсабіопв5.
Зо Зазначені вище сполуки, які можуть бути використані у комбінації зі сполукою формули (1), можуть бути отримані та введені, як відомо з рівня техніки, наприклад, як описано у документах, цитованих вище.
Сполука формули (І) також може бути ефективно використана у комбінації з відомими терапевтичними методами, наприклад, введенням гормонів або, особливо, опромінюванням.
Сполука формули (І), зокрема, може бути використана як радіосенсибілізатор, особливо для лікування пухлин, які проявляють слабку чутливість до променевої терапії.
Під "комбінацією" мається на увазі або фіксована комбінація у вигляді однієї дозованої одиничної форми, або набір частин для об'єднаного введення, де сполука формули (І) та партнер по комбінації можуть бути введені незалежно у один і той же час або окремо з інтервалом у часі, що насамперед дозволяє дати можливість партнерам по комбінації виявити спільний, наприклад, синергетичний, ефект, або будь-яка їхня комбінація. Терміни "спів- введення" або "об'єднане введення" або тому подібне, як використовується у даному документі, означають введення обраного партнеру по комбінації одному суб'єктові, при необхідності цього (наприклад, пацієнту), та які призначені для включення режимів лікування, при яких агенти не обов'язково вводяться одним і тим же шляхом введення або у один і той же час. Термін "фармацевтична комбінація", як використовується у даному документі, означає продукт, який утворюється при змішуванні або об'єднанні декількох активних інгредієнтів та включає як фіксовану, так і нефіксовану комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука формули І та партнер по комбінації, обидва вводяться пацієнту одночасно у вигляді єдиного цілого або дозованої частини. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (Її) та партнер по комбінації, обидва вводяться пацієнту як окремі об'єкти або одночасно, або паралельно, або послідовно, без конкретного обмеження у часі, при цьому таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні двох сполук у організмі пацієнта. Останнє також відноситься до змішаної терапії, наприклад, введення трьох або більше активних інгредієнтів.
Приклади
Подробиці експерименту:
Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу та не повинні розглядатися як обмежуючі яким-небудь чином. Температура вказана у градусах Цельсію. Якщо не зазначено бо іншого, всі упарювання здійснювали при зниженому тиску, звичайно у інтервалі між приблизно
15 мм рт. ст. та 100 мм рт. ст. (- 20-133 мбар). Структури цільових продуктів, проміжних сполук та вихідних продуктів були підтверджені стандартними аналітичними методами, наприклад, за допомогою мікроаналізу та спектроскопічних характеристик, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР.
Використовувані абревіатури є загальноприйнятими у даній галузі техніки.
Всі вихідні продукти, складові, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі агенти, розчинники та каталізатори, використовувані у синтезі сполук відповідно до даного винаходу є або комерційно доступними, або можуть бути отримані за способами органічного синтезу, відомими звичайному спеціалісту у даній галузі (Ноиреп-М/єу! 4 Еа. 1952, Меїподз ої Огдапіс Зупіпевзів, ТНіете,
МоІште 21). Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за допомогою способів органічного синтезу, відомих звичайному спеціалісту у даній галузі, як показано у наступних прикладах.
Абревіатури
АСМ ацетонітрил сон оцтова кислота
Вос трет-бутоксикарбоніл
Восго ди-трет-бутил дикарбонат
ІВи трет-бутил
ІВиОН трет-бутанол
ВгейРнов5 2-(Дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4-6'-триіїзопропіл-1,1'-біфеніл ушир. с. широкий синглет ев) (1-ціано-2-етокси-2-оксоетилиденаміноокси)-диметиламіно-морфоліно- карбеній гексафторфосфат конц. концентрований д день(дні) д дублет дд дублет дублетів дра дибензиліденацетон дхмМ дихлорметан
ОЕА діетиламін
РЕАО діетил азодикарбоксилат
ОЕАР діетиламінопіридин
ПОІРЕА діізопропілетиламін
ДМФА диметилформамід
ОММЕ диметоксиметан пиде:в) диметилсульфоксид
ОРРА дифенілфосфорил азид
ОРРЕ 1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен
ЕОС 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлорид екв. еквівалент(и)
ЕБІ іонізація електророзпиленням
ЕВМ триетиламін
ЕБО дієтиловий ефір
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
Нв О-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуроній гексафторфосфат нМО5 гексаметилдисилазан
НОВ 1-гідрокси-бензтриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРА ізопропанол
ІЇСМ5 рідинна хроматографія з мас-спектрометрією тСРВА мета-хлорпероксибензойна кислота меон метанол
М мультиплет хвил. хвилинаси)
М5 мас-спектрометрія тм мікрохвильове випромінювання
ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу
МаоїВи трет-бутоксид натрію
МР нормальна фаза
Зб ово оптимальна щільність шарів
Раз(ава)з трісідибензиліденацетон)дипаладій
РІ-НСОз МР Бікарбонатний картридж на полімерній підкладці для видалення кислоти
ЗРЕ преп. препаративна
РРИз трифенілфосфін кв квартет
Вас-ВІМАР рацемічний 2,2-біс(ди-п-толілфосфіно)-1,1"-бінафтил
ВР обернена фаза
ВІ час утримання кт кімнатна температура
ВиРпо5 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ді-ізопропокси-1,1"-біфеніл насич. насичений зЗоХх-2 сульфонова кислота на полімерній підкладці макропористий полістирол т триплет
ТВМЕ трет-бутиловий метиловий ефір
ТВАБГ тетрабутиламоній фторид тТвВОМ5еЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид
Тетраметил-трет-бутил -ХРпПО5 2-ди-трет-бутилфосфіно-3,4,5,6-тетраметил-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл тФОоК трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
ОРІС надпродуктивна рідинна хроматографія
ХРПО5 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл
РАЯДІВиРПозі (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл)паладій(І!)
Використовуваним мікрохвильовим апаратом є Віоїаде Іпйаг?
Всім сполукам дані назви з використанням АшіоМот.
Одержання відповідно до прикладів - Загальні методи
Схема 1 но но о Ь шо ім "Сн ау в пт о о
В т що Во (К)-піропідин-3-ол и п
Кк А
Є М о, КЕ а М о іх -- СО як се
М он 9) 2 К 7
СО У м ве М а) (В)-піролідин-3-ол та хлорангідрид кислоти формули К"С(О)СІ або карбонову кислоту формули К"С(О)ОН піддавали взаємодії з метою одержання аміду загальної формули І.
Спеціалістам у даній галузі техніки буде зрозуміло, що є багато відомих шляхів одержання амідів. Наприклад, дивись, МапіаІрейі, С.А.О.М апа РаЇІдшие, М., Атіде ропа топтаїййоп апа рерііде соцріїпуо, Тетрапейгоп, 2005, 61(46), рр10827-10852, та процитовані посилання. Були використані наступні загальні способи і-ії. і. Розчин карбонової кислоти та ДМФА (1 екв.) у ДХМ обробляли оксалілхлоридом (1,5 екв.) впродовж 1 години при температурі З "С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розчиняли у ДХМ та додавали до розчину гідрохлориду (К)-піролідин-З-олу (1,0 екв.) та ЕВМ (2,5 екв.) у ДХМ при температурі З "С. Отриману суміш енергійно перемішували при температурі
З "С впродовж 1 години, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли ЕТАс та фільтрували. Залишок промивали ЕОдАс, та об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою флеш хроматографії. і. Розчин комерційного хлорангідриду кислоти (1,0 екв.) у ДХМ додавали до розчину гідрохлориду (К)-піролідин-З-олу (1,0 екв.) та ЕїзМ (2,5 екв.) у ДХМ при температурі З "с.
Отриману суміш енергійно перемішували при температурі З"С впродовж 1 години, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли ЕОАс та фільтрували. Залишок промивали ЕОАСс, та об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою флеш хроматографії.
Типові умови для проведення реакцій утворення амідного зв'язку показані у прикладах далі у розділі В) умови утворення амідного зв'язку. р) Мезилатні сполуки загальної формули ЇЇ були отримані у звичайних умовах, переважно, шляхом взаємодії ІІ з метансульфонілхлоридом (2 екв.) та ЕБМ (2 екв.) у ДХМ при температурі 0 с. с) Сполуки загальної формули М отримували шляхом взаємодії 3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-6б-олу ІМ зі сполуками загальної формули І у присутності підходящої основи, такого як гідрид натрію (Ман), та полярного органічного розчиннику, такого як ДМФА, у атмосфері інертного газу при температурі 50 "С. Типові умови для здійснення таких реакцій показані у прикладах далі у розділі С) Умови введення бічних ланцюгів. а) Реакцію конденсації Бухвальда-Хартвіга між М та арилгалогенідом загальної формули В2-
Х", де Х'-бром або йод, здійснювали у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга з використанням комбінації Ра каталізатор/ліганд, такої як, переважно, Раз(абва)з/2- (дициклогексилфосфіно)біфеніл або Рах(авра)з/2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл- біфеніл або біс(три-трет-бутилфосфін)паладій, та основи, такої як, переважно, МасїВи, та органічного розчиннику, такого як, переважно, толуол. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 80-120 "С, переважно, 110 "С, та реакцію здійснювали, переважно, у мікрохвильовому реакторі. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови проведення реакції конденсації Бухвальда-Хартвіга показані далі у прикладах у розділі А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом.
Зо Схема 2
Н Н
М он а М о, о оС -- - сто о о о в'о є) МИ
ІМ іа
МІ о
К" - М5, Н
В
М о, о : Со : ----» ---» о-ї-
Б-Х ІФ)
ІХ
2 - и 7
Кк ; а 5-9 у? з во
М (б) ' й бою -- бує еще;
Го) (в); (б) х МІ а) (5)-трет-Бутил 3-((3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І/1,4оксазин-б-іл)уокси)піролідин-1-карбоксилат (сполука МІ) отримували шляхом взаємодії 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-олу ІМ із сполукою загальної формули МІЇ за допомогою одного з наступних способів ії) у випадку
Х-мезилат, сполуки ІМ та МІ! піддавали взаємодії у присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію (Ман), та полярного органічного розчиннику ДМФА у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі, і) у випадку ХАН, сполуки загальної формули ІМ та МІ! піддавали взаємодії з використанням звичайних умов реакції Міцунобу, переважно, використовуючи РІзР (1,4 екв.) та ОЕАО (1,4 екв.) у органічному розчиннику, такому як ТГФ, у атмосфері інертного газу при температурі, переважно, 70 "С. Типові умови для здійснення таких реакцій показані далі у прикладах у розділі С) Умова введення бічних ланцюгів.
Юр) Реакцію конденсації Бухвальда-Хартвіга між МИ! та арилгалогенідом загальної формули
В2-Х", де Х'бром або йод, здійснювали у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга з використанням комбінації Ра каталізатор/ліганд, такої як, переважно, Раз(авра)з/х-Рнов,
Раг(ава)з/(гас)-ВІМАР, Ра(ОАс)2г/гас)-ВІМАР або біс(три-трет-бутилфосфін)паладій, та основи, такої як, переважно, МаоОіВи, С52С0Оз або КзРО».:, та органічного розчиннику, такого як, переважно, толуол, діоксан або ТГФ. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 60-120 С та реакцію, переважно, здійснювали у мікрохвильовому реакторі. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон.
Типові умови проведення реакції конденсації Бухвальда-Хартвіга показані далі у прикладах у розділі А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом. с) Видалення захисної групи М-ВОС у сполук загальної формули ІХ здійснювали у звичайних умовах видалення захисних ВОС груп з використанням, серед іншого, підходящих кислот, переважно, трифтороцтової кислоти, та органічного розчиннику, переважно, ДХМ. Реакцію, переважно, проводили при кімнатній температурі. а) Сполуку загальної формули Х та хлорангідрид кислоти формули К"С(ОСІ або карбонову кислоту формули Е"С(ООН піддавали взаємодії з метою одержання аміду загальної формули
МІ з використанням звичайних умов амідного зв'язування: на додаток до способів, описаних на схемі 1, стадія а), кращими конденсуючими реагентами були НВТО, НОВИУЕОС, СОМИ/ПІРЕА.
Реакції конденсації здійснювали у органічному розчиннику, такому як, переважно, ДМФА або
Зо ДХМ, та цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови для проведення реакцій утворення амідного зв'язку показані далі у прикладах у розділі В) Умови утворення амідного зв'язку.
Схема З н Н
М ОН а М о.
СО - С 7Кк (6) (в;
ІМ ХІ т т 8) М о. с М он
ТО Як ОТО
КАХ о (в; вн и вх , те ХИЇ ца в? а М о, в) сниневшаее - їв
З (в; оо о
СА
ШІ Кк МІ а) 3,4-Дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6-ол ІМ піддавали О-захисту стандартними способами силілювання з використанням силілюючого агенту, переважно, ТВОМФЗСЇІ, та основи, переважно, ман, у органічному розчиннику, переважно, ТГФ, при кімнатній температурі. р) Реакцію конденсації Бухвальда-Хартвіга між ХІ та арилгалогенідом загальної формули В2-
Х", де Х'-бром або йод, здійснювали у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга з використанням комбінації Ра каталізатор/ліганд, такої як, переважно, Ра»з(ара)з/х-Рнов,
Рагз(ава)з/дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфеніл або біс(три-трет-бутилфосфін)- паладій, та основи, такої як, переважно, МаосоіВи, органічного розчиннику, такого як, переважно, толуол. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 110-140 "С, та реакцію здійснювали, переважно, у мікрохвильовому реакторі. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Типові умови проведення реакції конденсації Бухвальда-Хартвіга показані далі у прикладах у розділі А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом. с) Видалення захисної групи О-ТВОМ5 у сполук загальної формули ХІ!Ї здійснювали у звичайних умовах видалення захисних груп з використанням, переважно, ТВАКЕ, та органічного розчиннику, переважно, ТГФ. Реакцію, переважно, проводили при кімнатній температурі.
Я) Сполуки загальної формули Хі конденсували з мезилатами загальної формули ПІ, використовуючи підходящу основу, таку як, переважно, гідрид натрію (Ман) або КоСОз, та полярний органічний розчинник, такий як ДМФА, у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі або при підвищених температурах аж до 100 "С. Цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови для здійснення таких реакцій показані далі у прикладах у розділі С) Умова введення бічних ланцюгів.
Схема 4
В СЯ
М он а М о, о ----- --3- ( ,/ ві ( в Си -- о о Мо 11,0 о хі й Т- ХІМ мі тм о с
М - о, сн,
А" - М5, Н 2 - и 7 п, не у в в?
Ь ' с '
М о, М о) о ( ,;в/ Г вн ---тт - -к ( Т- о М мо (в;
ХМ М а) Сполуки загальної формули ХІЇЇ (отримані, як описано на схемі 3) піддавали взаємодії зі сполуками загальної формули одним з наступних способів: 1) у випадку Х-мезилат, сполуки ХІЇЇ та Мі! піддавали взаємодії у присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію (ман), та полярного органічного розчиннику ДМФА у атмосфері інертного газу при кімнатній температурі, і) у випадку ХАН, сполуки загальної формули ХІЇ! та МІ! піддавали взаємодії у звичайних умовах
Зо реакції Міцунобу, переважно, використовуючи РиЕзР (1,4 екв.) та ОЕАО (1,4 екв.), у органічному розчиннику, такому як ТГФ, у атмосфері інертного газу при температурі, переважно, 70 "с.
Типові умови для здійснення таких реакцій показані далі у прикладах у розділі С) Умова введення бічних ланцюгів.
Юр) Видалення захисної групи М-ВОС здійснювали у звичайних умовах видалення захисних
ВОС груп, використовуючи з підходящих кислот, переважно, трифтороцтову кислоту, та органічний розчинник, переважно, СНеоСі». Реакцію, переважно, проводили при кімнатній температурі. с) Утворення амідного зв'язку проводили з використанням сполук загальної формули ХМ та хлорангідриду кислоти формули Е"С(О)СІ або карбонової кислоти формули Е"С(ООН з метою одержання аміду загальної формули МІ; були використані звичайні умови зв'язування амідного зв'язку, як описано на схемі 1, стадія а). На додаток до способів, описаних на схемі 1, стадія а), застосовували конденсацію карбонових кислот з використанням НОВИЕОС або конденсацію з використанням хлорформіатів або хлорангідридів карбамінових кислот. Реакції конденсації здійснювали у органічному розчиннику, такому як, переважно, ДМФА або ДХМ, та цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови для проведення реакцій утворення амідного зв'язку показані далі у прикладах у розділі В) Умови утворення амідного зв'язку.
Схема 5
Н н
ОМ ях (Ф) а М. (Фі Ь
ОО лу хх о що М ІФ) в-х
ХМ ХМІ РІ 7
Кк ' Фе у (й в
І
М хх СІ с М с он
С -М (С | М
Ге) ол
ХМ ХІХ
: Є -- -» М У О,, а е
Ю С | ом " о-4- -5- ж ол і) лики хх
МІ
2 в А
М (в) Ї М що, о -х ця щ
Сов - ССО
ХХІ ХХІ а) 7-Хлор-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5І11,4|оксазин ХМ отримували виходячи з 7-хлор-1Н- піридоЇ3,4-5111,4оксазин-2-ону ХМІ за звичайними способами відновлення, використовуючи як відновлюючий агент, переважно, ВНз"ТГФ, та як розчинник, переважно, ТГФ. ХМІ можна отримати шляхом нітрування 2-хлор-5-(2-метокси-2-оксоетокси)піридин-1-оксиду з наступними відновленням та циклізацією.
Б) Конденсацію ХМІЇ та арилгалогеніду загальної формули К?-Х", де Х'-бром або йод, здійснювали у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга з використанням комбінації Ра каталізатор/ліганд, такої як, переважно, Раз(ара)з/Х-Рпо5, та основи, такої як, переважно,
С52бОз, та органічного розчиннику, такого як, переважно, діоксан. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 100 С, та реакцію можна було здійснювати у мікрохвильовому реакторі. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Типові умови проведення реакції конденсації
Бухвальда-Хартвіга показані далі у прикладах у розділі А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом. с) Гідроксилювання ХМ проводили, використовуючи водний КОН та комбінацію Ра каталізатор/ліганд, таку як, переважно, Раз(аба)з/тетраметил-трет-бутил-Хрпо5, та органічний розчинник, такий як, переважно, діоксан. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 100 "С. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. а) Конденсацію сполуки загальної формули ХІХ із сполукою загальної формули МіІЇ проводили з використанням підходящої основи, такого як гідрид натрію (Ман, С52СОз, КСО), та полярного органічного розчиннику, такого як ДМФА, у атмосфері інертного газу при температурі переважно, 60-80 "С. Типові умови для здійснення таких реакцій показані далі у прикладах у розділі С) Умова введення бічних ланцюгів. е) Видалення захисної групи М-ВОС здійснювали у звичайних умовах видалення захисних
ВОС груп, використовуючи з підходящих кислот, переважно, трифтороцтову кислоту, та органічний розчинник, переважно, СНеоСі». Реакцію, переважно, проводили при кімнатній температурі.
І) Утворення амідного зв'язку здійснювали з використанням сполук загальної формули ХХІ та хлорангідриду кислоти формули К"С(О)СІ або карбонової кислоти формули К"С(ООН з метою одержання аміду загальної формули ХХІЇ; були використані звичайні умови зв'язування амідного зв'язку, як описано на схемі 1, стадія а), крім того, застосовували зв'язування карбонових кислот з використанням НОВІЕОС. Реакції конденсації здійснювали у органічному розчиннику, такому як, переважно, ДМФА або ДХМ, та цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови для проведення реакцій утворення амідного зв'язку показані далі у прикладах у розділі В) Умови утворення амідного зв'язку.
Схема 6
Н а Н ь
М дй СІ М хх он
С М ( ам о
У -
ІФ) ІФ) ото А то
ХМІЇ ХХ
МІ
Н о Я
М (в; с (в) хе " М о,
Он срок о о вх ол о-4-
ХХІМ , па вВ' хх у в БУ а і М о (в)
М (в) е и я ---- й п, з»
ССО воша де
ХХІ ХХІ
Зо а) Гідроксилювання 7-хлор-2,3-дигідро-1Н-піридо|3,4-51(11,4оксазину ХМІІ з одержанням 2,3- дигідро-1Н-піридо|3,4-5І1,оксазин-7-олу ХХІ проводили, використовуючи водний КОН та комбінацію Ра каталізатор/ліганд, таку як, переважно, Раз(аба)з/тетраметил-трет-бутил-Хрнов, та органічний розчинник, такий як, переважно, діоксан. Реакційну суміш перемішували,
переважно, при температурі приблизно 100 "С. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон.
Б) Конденсацію сполуки ХХІ з мезилатом МІ! здійснювали з використанням підходящої основи, такої як гідрид натрію (Ман), та полярного органічного розчиннику, такого як ДМФА, у атмосфері інертного газу при температурі, переважно, 80 "С. Типові умови для здійснення таких реакцій показані далі у прикладах у розділі С) Умова введення бічних ланцюгів. с) Зв'язування між ХХІМ та арилгалогенідом загальної формули К2-Х", де Х'єЄбром або йод, здійснювали у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга з використанням комбінації Ра каталізатор/ліганд, такої як, переважно, Разх(авра)з/Х-Рпо5 або Раз(аба)з/гас)-ВІМАР, та основи, такої як, переважно, С52С0Оз3 або МаоїВи, та органічного розчиннику, такого як, переважно, діоксан або толуол. Реакційну суміш перемішували, переважно, при температурі приблизно 100 С, та процес можна здійснювати у мікрохвильовому реакторі. Переважно, реакцію проводили у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Типові умови проведення реакції конденсації Бухвальда-Хартвіга показані у прикладах у розділі А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом далі.
Я) Видалення захисної групи М-ВОС здійснювали у звичайних умовах видалення захисних
ВОС груп, використовуючи з підходящих кислот, переважно, трифтороцтову кислоту та органічний розчинник, переважно, СНеоСі». Реакцію, переважно, проводили при кімнатній температурі. е) Утворення амідного зв'язку проводили з використанням сполук загальної формули ХХІ та хлорангідриду кислоти формули КС(О)СІ або карбонової кислоти формули К"С(О)ОН з метою одержання аміду загальної формули ХХІ; були використані звичайні умови зв'язування амідного зв'язку, як описано на схемі 1, стадія а), або застосовуючи конденсацію карбонових кислот з використанням НВТИО, НОВІЕОС або НАТИ. Реакції конденсації здійснювали у органічному розчиннику, такому як, переважно, ДМФА або ДХМ, та цільові сполуки очищали за допомогою нормальної або обернено фазової хроматографії. Типові умови для проведення реакцій утворення амідного зв'язку показані далі у прикладах у розділі В) Умови утворення амідного зв'язку.
Основні хроматографічні характеристики
РХМС спосіб М1 (Вімі)
РХВТ-колонка, 2,1х50 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Асдийу ОРІ С Н5З Т3, 1,8 мкм РХВТ-елюент: А) вода «ж 0,05 об.-95 мурашина кислота « 3,75 мМ ацетат амонію В) АСМ-О,04 об.-95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 2-98 95 В за 1,4 хвил., 98 95 В 0,45 хвил., потік - 1,2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, ос температура:
РХМС спосіб М2 (Вімг)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода я 0,05 об.-95 мурашина кислота я 3,75 мМ ацетат амонію В) АСМ--0,04 об.-95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 2-98 95 В за 1,4 хвил., 0,75 хвил. 98 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, ос температура:
РХМС спосіб МЗ3 (Вімз)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода - 0,05 об.-96 мурашина кислота х 3,75 мМ ацетат амонію В)
АСМ-0,04 об.-96 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 2-98 95 В за 8,5 хвил., 1 хвил. 98 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, ос температура:
РХМС спосіб МА (Віма)
РХВТ-колонка, 4,6х50 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Зи,пРїге С18, 5 мкм
РХВТ-елюент А) вода 0,1 об.-95 ТФОК, В) АСМО,1 об.-96 ТФОК
РХВТ-градієнт: 5-100 95 В за 8,0 хвил. В, потік - 2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, 40 с температура:
РХМС спосіб М5 (Вім5)
РХВТ-колонка, 0,46х25 см розміри:
РХВТ-тип колонки: СпігаІсеІ 03-Н (1189)
РХВТ-елюент еЕюнН/Меон 60:40
РХВТ-градієнт: ізократичний, потік- О,5мл/хвил.
Детектор: УФ 220 НМ
РХМС спосіб Мб (Вімв)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода я 0,05 95 ТФОК, В) АСМ0,04 95 ТФОК
РХВТ-градієнт: 2-98 95 В за 1,4 хвил., 0,75 хвил. 98 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, ос температура:
РХМС спосіб М7 (Вім?)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода я 0,05 95 ТФОК, В) АСМ0,04 95 ТФОК
РХВТ-градієнт: 10-95 95 В за 3,0 хвил., 1 хвил. 95 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХВТ-колонка, ос температура:
РХМС спосіб М8 (Вімв)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепіїз Ехрге55 С18 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода -- 0,05 95 мурашина кислота «з 3,75 мМ ацетат амонію, В) ацетонітрил 10,04 95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 10-95 95 В в 3,0 хвил., потік - 1,2 мл/хвил.
РХМС спосіб МО (Вімо)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепіїз Ехрге55 С18 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода -- 0,05 95 мурашина кислота «з 3,75 мМ ацетат амонію, В) ацетонітрил 10,04 95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 10 95 В від 0,0 до 0,5 хвил. потім від 0,5 хвил. до 3,0 хвил. градієнт 10- 95 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХМС спосіб М10 (Вім'о)
РХВТ-колонка, 2,1х50 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода 0,1 об.-95 мурашина кислота, В) ацетонітрил
РХВТ-градієнт: 20-25 95 В в 1,00 хвил., потім 25-95 95 В за 3,20 хвил., потім 95-100 95 В за 0,10 хвил., потім 100 95 впродовж 0,20 хвил., потік - 0,7 мл/хвил.
РХМС спосіб М11 (Віміт)
РХВТ-колонка, 2,1х50 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода 0,1 об.-95 мурашина кислота, В) ацетонітрил
РХВТ-градієнт: 5-10 95 В за 1,00 хвил., потім 10-90 95 В за 3,00 хвил., потім 90-100 б» В в 0,10 хвил., потім 100 95 впродовж 0,40 хвил., потік - 0,7 мл/хвил.
РХМС спосіб М12 (Віміг)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепіїз Ехрге55 С18 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода з 0,1 об.-95 ТФОК, В) ацетонітрил
РХВТ-градієнт: 10-95 95 В впродовж 1,7 хвил. та 1,2 мл/хвил. у вигляді потоку розчиннику та потім 95 95 В впродовж 0,7 хвил., потік - 1,4 мл/хвил...
РХМС спосіб М13 (Вім'з)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепіїз Ехрге55 С18 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода т 0,05 9о мурашина кислота « 3,75 мМ ацетат амонію, В) ацетонітрил 10,04 95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 10-95 95 В у 3,7 хвил., потік - 1,2 мл/хвил.
РХМС спосіб М14 (Вім'ія)
РХВТ-колонка, 2,1х30 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Азсепіїв Ехргев5 С18, 2,7 мкм
РХВТ-елюент А) вода -- 0,05 95 мурашина кислота «з 3,75 мМ ацетат амонію, В) ацетонітрил 10,04 95 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 10-95 95 В за 1,5 хвил., 1 хвил. 95 95 В, потік - 1,2 мл/хвил.
РХМС спосіб М15 (Вім'в)
РХВТ-колонка, 0,46х25 см розміри:
РХВТ-тип колонки: СпігаІсеІ ОБ-Н (1194)
РХВТ-елюент гексан/г (ОН 50:50--0,05 95 ОЕА
РХВТ-градієнт: ізократичний, потік - 0,5 мл/хвил.
Детектор: УФ 220 НМ
РХМС спосіб М16 (Вім'є)
РХВТ-колонка, 2,1х50 мм розміри:
РХВТ-тип колонки: Асдийу ОРІ С НЗ5 13, 1,8 мкм
РХВТ-елюент А) вода - 0,05 об.-96 мурашина кислота х 3,75 мМ ацетат амонію В)
АСМ-0,04 об.-96 мурашина кислота
РХВТ-градієнт: 5-98 95 В за в 1,4 хвил., 98 95 В 0,4 хвил., потік - 1,0 мл/хвил.
РХВТ-колонка, 60 с температура:
Порошкова рентгенівська дифрактографія
Контрольно-вимірювальні прилади:
Спосіб Х1
Прилад ВгиКег 08 САБО Оізсомег
Випромінювання СикКа (40 кВ, 40 мА)
Детектор НІ-5ТАК Агеа детектор
Діапазон кутів сканування 67-39" (значення 2 тета)
Визначення точки плавлення:
Точку плавлення визначали за допомогою диференційної скануючої калориметрії (0550).
ОС реєстрували на 02000 ТА Іпзігитепі5 ОС при швидкості нагріву 10 "С/хвил. Зразок масою 0,6 мг відважували у стандартний алюмінієвий тигель (тигель ї- кришка, ТА 900786.901, 900779.901). Прилад керувався за допомогою програмного забезпечення М.2.6.0.367. Тпептаї!
Адуапіаде 0О-Зегіезє та програмного забезпечення МУ4.69 Тпепта! Айдмапіаде. Індикація температури характеризувалася за допомогою Опімегза! Апаїузіз М4.ЗА Вій 4.3.0.6. Зразки визначали у порівнянні із зразком у тиглі без точкового отвору. Зразок обробляли у відповідності з протоколом далі:
Стадія 1: урівноважування при температурі 0 "С
Стадія 2: Катр 10 "С/хвил. до 300 С
Одержання відповідно до прикладів
Коли вказано, що сполуки були отримані за способом, описаним у відношенні більш раннього прикладу, спеціалісту буде зрозуміло, що час реакції, число еквівалентів реагентів та температура реакції можуть бути модифіковані для кожної конкретної реакції, та що може бути тим не менше необхідним або бажаним використовувати різні умови обробки або очищення. о7 хх
ОО
ІФ)
Приклад АТ: (5)-(3-((4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензої|511,4|оксазин-6- іл)окси)піролідин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанон (у відповідності зі схемою 1) а!) (Н)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанон
Перемішуваний розчин тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (СА5 реєстр 5337-03-1) (0200 г, 1,537 ммоль) та ДМФА (0,012 мл, 0,154 ммоль) у ДХМ (3 мл) обробляли оксалілхлоридом (0,202 мл, 2,305 ммоль) при температурі З "С. Через 1 годину витримування при температурі З"С реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок потім розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали у перемішуваний розчин гідрохлориду (К)-піролідин-3-олу (СА5 реєстр 104706-47-0) (0,190 г, 1,537 ммоль), ЕВМ (0,535 мл, 3,84 ммоль) у ДХМ (З мл) при температурі З3"С. Через 1 годину витримування при температурі З"С реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли ЕОАс (10 мл) та фільтрували.
Залишок промивали ЕгОАСс, та об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску. Сирий
Зо продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт ДХМ/метанол) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ЕБІМ5: 200 (М.Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 4,61-4,50 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,77-3,40 (м, 6Н), 2,70-2,53 (м, 1Н), 2,20-1,85 (м, 4Н), 1,75-1,69 (м, ЗН). альтернативний спосіб аг: замість одержання хлоранигідриду кислоти іп о віш використовували комерційно доступний хлорангідрид кислоти, подібний пропаноїл хлориду (СА5 реєстр 79-03-8). 01) (8)-1-«тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іл метансульфонат
Перемішуваний розчин //(К)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону (0,245 г, 1,230 ммоль) у ДХМ (10 мл) обробляли ЕїЇзМ (0,343 мл, 2,459 ммоль) та метансульфоніл хлоридом (0,192 мл, 2,459 ммоль) при температурі 0 "С. Через 1 годину при температурі 0 "С додавали воду (20 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином масі (20 мл), сушили за допомогою М950О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Сирий продукт очищали шляхом розтирання у діетиловому ефірі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ЕБІМ5: 278 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 5,40-,5,29 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,56 (м, ЗН), 3,52-3,41 (м, 2Н), 3,11-3,04 (м, ЗН), 2,70-2,10 (м, ЗН), 2,02-2,87 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н). с1). (5)-(3-((3,4-дигідро-2Н-бензої|51І(/1,4оксазин-б-іл)іокси)піролідин-1-ілу"тетрагідро-2Н-піран- 4-ілуметанон
Перемішуваний розчин 3,4-дигідро-2Н-бензоксазин-6-олу (СА5 реєстр 26021-57-8) (0,140 г, 0,926 ммоль) у ДМФА (З мл) обробляли гідридом натрію (60 95-ий у мінеральному маслі, 0,445 г,
1,111 ммоль) при кімнатній температурі. Після витримування 10 хвил. при кімнатній температурі додавали (К)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-З-іл метансульфонат (0,283 г, 1,019 ммоль). Посудину герметично закривали та нагрівали при температурі 50 "С впродовж З годин.
Через зазначений час реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ЕОАс (50 мл) та додавали воду (50 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином масі (20 мл), сушили за допомогою Мо95О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт
ДХМ/метанол) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді аморфної твердої речовини сірого кольору.
ВЕРХ Кіміо-2,07 хвил.; ЕБІМ5: 333 |((М.-АН)УЯ.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 6,55-6,50 (м, 1Н), 6,15-6,11 (м, 1Н), 6,07-6,00 (м, 1Н), 5,77 (ушир.с, 1Н), 4,88-4,74 (м, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,90-3,22 (м, 10ОН), 2,75-2,58 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,65-1,45 (м, 4Н). ат) (5)-(3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|5ІП ,оксазин-6- іл)окси)піролідин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанон
Перемішуваний розчин /(5)-(3-((3,4-дигідро-2Н-бензо|51І/1,4оксазин-6б-іл)окси)піролідин-1- іл)х/тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону (0,050 г, 0,150 ммоль) у толуолі (1 мл) обробляли 5-бром- 2-метокси-3-метилпіридином (СА5 реєстр 760207-87-2) (0,030 г, 0,150 ммоль), МасіВи (0,022 г, 0,226 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)біфенілом (САБ реєстр 247940-06-3) та Разх(аба)з (0,004 г, 0,005 ммоль) при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Реакційну посудину герметично закривали та нагрівали при температурі 110 С у мікрохвильовому реакторі впродовж З годин. Через зазначений час реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт циклогексан/ЕЮАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
ВЕРХ Кім'іо-2,85 хвил.; ЕБІМ5: 454 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 6,32-6,24 (м, 1Н), 6,07-6,02 (м, 1Н), 4,86-4,73 (м, 1Н), 4,29-4,23 (м, 2Н), 4,02-3,92 (м, 5Н), 3,80-3,40 (м, 8Н), 2,85-2,60 (м, 1Н), 2,25-1,91 (м, 5Н), 1,85-1,50 (м, 4Н).
Зо альтернативний спосіб а2: 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (САЗ реєстр 247940-06-3) замінювали на 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6-триізопропілбіфеніл (СА5 реєстр 564483-18-7) альтернативний спосіб аз: 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (САЗ реєстр 247940-06-3) та
Раг(ава)з замінювали на біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (СА5 реєстр 53199-31-8)
Приклади від А2 до А43: Сполуки, представлені у таблиці 1, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі А1.
Таблиця 1
Прик- ВЕРХ КІ де лад Сполука І(хвил.| Іт/2; (спосіб) Ма1)-
Ї о яв. ем о ІФ о
Хо ще
М 2,50 де С С; о (М'0) 517
Диметиламід 5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4оксазин-4-ілу-піридин-3-сульфонова кислота
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, а1 (проміжна сполука
ІАТЗ
Продовження таблиці 1 зв.
ЩІ й М го :
А ін
М (6) п 1,10 7 С Го мі) (6) ((5)-3-14--5-"(Морфолін-4-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, а1 (проміжна сполука
ІА14 о. «М 7 й
І Ів, й ха
М 1,78 да ОС г; о (міо) 0799 4(5)-3-І4-(6-Метил-5-нітро-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, а1 (проміжна сполука ІА15) й с
М (6) е т 1,03 й, С в, (то (мі (6) ((5)-3-І(4-(6-Метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин- б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, а1 (проміжна сполука
ІА16
Е
Е
А я
М о, й 1,21
Ав й ві щ; о (Міг) 479
Ф) (Тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(5-трифтор-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, а1 (проміжна сполука
ІА18
Продовження таблиці 1
Мах
Ух с
М о, й
М 2,44
А С що о (міо) 075 5-16-(5)-1-("Тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З3-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4|оксазин-4-ілі-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІА17 0о-5-50
Мо -
М о,
АВ (С ві Ся 146(М8) | 432 о о 1-(5)-3-І(4-(6-Метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, 82 (проміжна сполука
ІА4О о7
Мах в зм -й
М о, й 2,80 з обо Ме |з () 2-Метокси-5-І(6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З-ілокси)-2,3-дигідро- бензо|1 ,Я|оксазин-4-іл|-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІАТ12 -Ж-
ЕЕ ЕГО
Е
Е | М дп
М о, о 2,74 по й ві с (мі) | 72
Ф) 1-(5)-3-І4-(6-Метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІА21
Продовження таблиці 1 о7
Е
ЩІ, -й
М О,, о к ССО Ме |» (6) 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІАТО о7
Ї
(9; | м -
М О,, о 3,00 ді? (С в с (М10) 418 (6) 1-(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІА11 о7
ЩІ, -д
М о, о 2,93 й ОО Му
Ф) 1-(5)-3-(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІД9
Мн, (6) | м -
М Ох, й 1,98 ді й в ла (міб) Зв (Ф) 1-(5)-3-(4-(6-Аміно-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, 82 (проміжна сполука
ІА46
Продовження таблиці 1 ото 57
Їе;
М о, їй 2,76 й вододе Мо (б) 2-Метокси-М, М-диметил-5-І(6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З-ілокси)- 2,3-дигідро-бензо|1 4|оксазин-4-іл|- бензолсульфонамід
Використовуваний шлях синтезу: аг, 01, с1, а2 (проміжна сполука
ІАбО ого, 8 (б)
М о, їй 2,56
Ав й в ла (М'о) 461 (б) 1-4(5)-3-І4-(3-Метансульфоніл-4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІА5О
Е Е МН,
Е | М -
М о, о н 2,67 щи й в с (міо) 10797 (6) 1-(5)-3-(4-(6-Аміно-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, а2 (проміжна сполука
ІА2З с )
Я о 0-550 (6) ра, дл
А18 Ма | 1,60 (М9) 546
М
Со 1-((5)-3-14-(6-Метокси-5-(4-метил-піперазин-1-сульфоніл)-піридин-
З-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси)-піролідин- 1-іл)- пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІА24А
Продовження таблиці 1 )
С
(6)
М У
ХХ о
ХУ
А19 М 1,32 (МУ) 424
Со ((5)-3-(4-(2-Метилпіридин-4-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин- б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІА61 в) щ 2; (в; (6)
М с недо шне: і: М дго 1,47 (М9 454
Ї о (Ме) ((5)-3-І(4-(6-Метоксиметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІА25 ) ме;
Е Е 2
М ХХ с) хх
Аг М 1,61 (М9) 478
Со (Тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(2--трифторметилпіридин-4-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІА6З ) о; (6) (6)
М У пд й: М
Аг2 1,43 (М 44
Се "Аз (МУ) 0 ((5)-3-І4-(2-Метокси-піридин-4-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІАб2
Продовження таблиці 1 )
Б; (6)
Н.М М г ро о им дг3 Е 1,57 (МУ 493
Е Со (м8) ((5)-3-І4-(6-Аміно-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІА2З ) м... о Не, ша "5Х (6) сю
Ага4 М 2,04 (МУ) 514
Со 1-((5)-3-14-(4-Метил-3-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл/|-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗ1 о |в) вино й "5х (6) (6)
Аг25 М 1,83 (М9) 532
Со 1-((5)-3-14-(4-Метокси-3-(морфолін-4-сульфоніл)-феніл|-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси)-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗ2 о (6)
Се о "ву «0 о і
Маю
А26 М 1,83 (М9) 503
Со 1-((5)-3-4-(І5-(Морфолін-4-сульфоніл)-піридин-3-ілІ|-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-6б-ілокси)-піролідин-1-іл)у-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗЗ
Продовження таблиці 1
З-
М (6)
Сов "5у (6) (6) то до? ї 222(М9) | 545
Со 1-((5)-3-14-(4-Метокси-3-(4-метил-піперазин-1-сульфоніл)-феніл|- 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-іл)-пропан- 1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗА й |)
М слова "5у (6)
Ме, і
Маю д28 М 2,08 (МУ) 516
Со 1-((5)-3-14-І5-(4-Метил-піперазин-1-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси)-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗЬ
- (6) Н Ів) м.со не 75 (6) (6)
А29 М 2,82 (МУ) 506
Со 2,М-диметокси-М-метил-5-І(6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З-ілокси)- 2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-іл|- бензолсульфонамід
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗб - (6) |) нс и
Я 7ву (6)
Ще, і
Мах
АЗО М 2,69 (МУ) 477
Со метокси-метиламід / 5-І6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З-ілокси)-2,3- дигідро-бензо|(1,4|оксазин-4-іл|-піридин-3-сульфонової кислоти
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗ7
Продовження таблиці 1 - о) Н 9) оо се н'сза (в) (6)
АЗІ1 М 2,72 (МУ) 492
Со 2,М-Диметокси-5-І(6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З-ілокси)-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-іл|- бензолсульфонамід
Використовуваний шлях синтезу: аг, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІАбЬ ) ах
ІЙ о і
Мах
АЗ2 М 2,49 (МУ) 379
Со 5-І6-(5)-1-Пропіонілпіролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро- бензо|1,Я|оксазин-4-іл|-нікотино-нітрил
Використовуваний шлях синтезу: аг, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІА17 )
Не; (6) (6) й о
М.:х М
АЗЗ 1,54 (МУ) 440
Со ((5)-3-І4-(5-Метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗВ в) ох
СІ (6) й с)
Мах
АЗА М 1,76 (МУ) 444
Со 4((5)-3-І4-(5-Хлорпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б- ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, р1, с1, аз (проміжна сполука
ІАЗО
Продовження таблиці 1 о7
М о,
АЗ5 (С в С 124(мб) | 413 о у 1-(5)-3-І4-(3,4-Диметокси-феніл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІА6б
ЩІ, -
М о,
Зб й в у; 1,02(М6) 404 о т 1-(5)-3-(4-Хінолін-3-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|( 1 4|оксазин-б-ілокси)- піролідин-1-іл|-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІАб4 ) 8
ХМ: «а о) -
М О,,
АЗ7 (С в Сх 1,03 (Мб) 432 о ї 1-4(5)-3-(4-(5-Метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІА55
А СЕ тх
Й Е
-
М О,,
АЗВ8 (С в ; 124(М6) | 422 о т 1-(5)-3-І4-(5-Трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІА18
Продовження таблиці 1 о ль ул й о -
М О,,
АЗУ (С в С 1,13 (Мб) 461 о (6) 5-І6-(5)-1-Пропіонілпіролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро- бензо|1,4|оксазин-4-іл|-піридин-3-сульфонова кислота диметиламід
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІАТЗ
М о, дао (С ві С 183(Мм6) | 392 о (6) 2-Метил-5-І(6-((5)-1-пропіоніл-піролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро- бензо|1 ,4|оксазин-4-іл|-бензонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІА5б р
О ЕЕ Е
С
М О,, дл й в С 1АА(МЕ) | 451 о я (6) 1-(5)-3-І4-(4-Метокси-3-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілі-пропан-1-он
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01, с1, аз (проміжна сполука
ІА57
Е
Е Е
М'с ру ІФ)
Адо М о, 182(М6) | 478 с щ; о Ф) (Тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(б-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІА26
Продовження таблиці 1 0о-5-0
М/о р ІФ)
М о, да й ві С 144(Мб) | 488 о Ф) ((5)-3-(4-(6-Метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, Б1, с1, аз (проміжна сполука
ІА4О 0о-5-50
Ме -
М о, о воще; (6) (6)
Приклад ВІ: 1(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)у- метанон (у відповідності зі схемою 2)
о о. в м-ї «со о н н
М он М О,, о с С Ман. дМФА, кт., 22 год. ( в Сх - о а) о -3 о
Вг ще
НЯ Ох 85хО ра ара): ХРіох, Масиви, ше: діюксан, 110,12 год. ! -Е пово ово ааик ий м о о ь т. вододяя о о
І.
ОБО о Ох82О мое й ее:
ТФОК, ДХМ це ЕБМ. ДХМ кл. 1 год. кл.,15 хв. -
ССО
М
ІФ) а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин- 1- карбонової кислоти
Розчин 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6-олу (САЗ реєстр 26021-57-8) (4,0 г, 26,5 ммоль) у
ДМФА (150 мл) обробляли Ман (2,117 г, 52,9 ммоль) впродовж 20 хвил. при температурі 20 "С.
Додавали трет-бутиловий ефір (К)-3-метансульфонілокси-піролідин-1-карбонової кислоти (СА5 реєстр 127423-61-4) (9,13 г, 34,4 ммоль). Після перемішування впродовж 22 годин при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували досуха, потім обробляли ЕІОАс, фільтрували через пуйо, та фільтрат промивали насиченим водним розчином Маг2СОз. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, фільтрували та випарювали.
Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/ізопропанол від 100:0 до 85:15 впродовж 40 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору.
ВЕРХ Кіме-1,84 хвил.; ЕБІМ5: 321 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,52 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,01-40,5 (м, 2Н), 3,27-3,50 (м, 4Н), 3,22-3,26 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 2Н), 1,39 (м, 9Н).
Б) трет-Бутиловий ефір (5)-3-І4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Суміш трет-бутилового ефіру (5)-3-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин- 1- карбонової кислоти (2,12 г, 6,62 ммоль), 5-бром-2-метансульфоніл-З-метилпіридину (проміжна сполука ІА) (2,091 г, 7,94 ммоль), МаосїВи (1,272 г, 13,23 ммоль), ліганду ХРіоз (0,158 г, 0,331 ммоль) та Раз(ара)з (0,303 г, 0,331 ммоль) у діоксані (3,5 мл) дегазували та перемішували впродовж 12 годин при температурі 110 "С. Додавали насичений водний розчин Мансо»з, та реакційну суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:ї, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 100:0 до 50:50) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
ВЕРХ Кіміа-1,25 хвил.; ЕБІМ5: 490 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,33 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,69-4,73 (м, 12Н), 4,23-4,28 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,41-3,58 (м, 4Н), 3,34 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,96-2,17 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). с) 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-(5)-піролідин-3-ілокси)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(4-(6б6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (1,5 г, 3,06 ммоль) та ТФОК (0,236 мл, 3,06 ммоль) у ДХМ (15 мл) перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до температури 0 "С, додавали насич. водний розчин МагСОз, та реакційну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували та випарювали з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
ВЕРХ Кім2-0,66 хвил.; ЕБІМ5: 390 |((М'Н)Я.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,33 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,12-3,22 (м, 2Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 1,88-2,08 (м, 2Н). а) (5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-метанон
Суміш 4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-піролідин-3-ілокси)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазину (0,085 г, 0,218 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл хлориду (СА5 реєстр 40191-32-0) (0,049 мг, 0,327 ммоль) та ЕївМ (0,046 мл, 0,327 ммоль) у ДХМ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Реакційну суміш концентрували досуха. Сирий продукт очищали за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка БипЕіге С18, Н2гО-0,1 95
ТФОК/АСМ--0,1 95 ТФОК від 90:10 до 30:70 у 12 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ВЕРХ Кім?7-1,62 хвил.; ЕБІМ5: 502 |((М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 8,38-8,42 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,50- 6,57 (м, 1Н), 4,82-4,94 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,28-3,88 (м, 1ОН), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 1,95-2,13 (м, 2Н), 1,44-1,62 (м, 4Н).
Приклади від В2 до В122: Сполуки, представлені у таблиці 2, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі В1.
Таблиця 2
Прик ВЕРХ КІ Мо лад Сполука/Умови реакції І(хвил.| Іт/2; (спосіб) МА-1)- о
Ко, о) - воще; во о і) 2,00(Мм8)| 468 4(5)-3-І4-(6-Етокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ5 26021-57-8, 127423-61-4,
ІА19, 40191-32-0 бо
Продовження таблиці 2 )
Ох
ІЙ о
М і: М в Со 15З(М8)| 379 4-І(6-((5)-1-Пропіонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідро- бензо|1,оксазин-4-іл|-піридин-2-карбонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: СА12
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу:
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІАЗО, 79-03-8 ) п -я (в) (6) М
ХА
Зо ві Со 158(МУ)| Аа 1-(5)-3-(4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІАЗІ1, 79-03-8 в) со (6)
М ува хх
З. М оо во Со (мо) 460 1-((5)-3-14-І5-«Пропан-2-сульфоніл)-піридин-3-ілІ|-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ5 26021-57-8, 127423-61-4,
ІАЗО, 79-03-8
Продовження таблиці 2 о 2; 6)
М
ККД
9) ть Со 1,50 (МУ) 560 ((5)-3-14-І5-«Пропан-2-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІАЗО, 40191-32-0 оо 857
Мм'се -
М о, о веде;
В7 Ф) 1,37 (М8) 486
Ф) ((5)-3-І(4-(6-Етансульфінілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1З
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА5В, 40191-32-0 до тво ше» р
М о, о
СО ва о Маші МУ 1,27(м8)!| 498 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА14
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, 41716-18-1
Продовження таблиці 2 де) вк
МО о. -д )
М о, воще; о о 134(М8)| 518 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метокси-піридин-З-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА14
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА45, 40191-32-0
Ко) тво мух ря м о, Тй воще; (б) вто Е 1,68 (М8) 522
Е
(4,4-Дифторциклогексил)-((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метокси- піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин- 1-ілууметанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА14
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА45, 122665-97-8 о м'я й й
М о, о
СХ
(6) ві 7-о 1,67(М8)| 506 (6) (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-І4-(5-фтор- б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/64096-87-3
Продовження таблиці 2 о7
Ме СІ - м о, Тй воще; (6)
Ві2 7-о 1,80 (М8) | 522, 524 (6) 4((5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-
Тлямбда"6"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА11/64096-87-3 о
Мо їй
Н м о о
ОБТОЄ о 87
ВІЗ Ко! 1,74 (М8) 488 (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(4-(6- метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА16
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-4ЛА9 /4785-67-5 р (6) Е Е м'я Е -
М о, о воще; (6) в1і4 йо 195(М8)| 556 (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6- метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА21/64096-87-3
Продовження таблиці 2 о7
М с - (6)
М о,
СО
(6)
В15 , , , 1,89 (М7) 440 ((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАЗ/89364-31-8
Хіральне розділення: СОЗ9 -ЖКО (6)
М'ос - (6)
М о,
СОС
(6)
В16 , , , 1,89 (М7) 440 ((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423- 614ЛАЗ/89364-31-8
Хіральне розділення: СОЗ9 (6) м о оо
Іо 97 ря
М О,, воще;
В17 о о 1,88 (М8) 516 (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6б-етокси-
Б-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 ,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ7
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА19/64096-87-3
Продовження таблиці 2 о7 с: «Й -
М о, о воще; (б) вВ18 о 1,686 (М7) 458 ((5)-3-І(4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідро-піран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/40191-32-0
ІФ) до (6) ру о) ДМ 5:-- ие)
Со в19 1,04 (М2) 516 (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(5-етил-6- метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА48/64096-87-3 -ЖХ (6)
І
-
М О,, о воще; (б) / М вго /й 1,70 (М8) 450 1(5)-3-І(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-гН- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-піразол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛАЗ/5952-92-1
Продовження таблиці 2 о
ЩІ д-
М О,, о воще; (в) М х во її 1,87(М8)| 450 ((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-З-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-піразол-3- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАЗ/25016-20-0 о - 5 - 20 хе» -
М о, о воще; вг2 о ух 0,85(М6)| 495 - М ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-піридин-4-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ 26021-57-8/127423-61- 4ЛА1/55-22-1 і) - 2-2 -:0 ех -
М О,, о ( ві сту
Ге) іх вг3 / м 0,92(м6)| 496
М-/ ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-піримідин-5-іл- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/4595-61-3
Продовження таблиці 2 й - 2-2 -0
МО й
М О,, о воще; в24 (6) / У 0,95 (Мб) 485
Ф) ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-оксазол-4-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ 26021-57-8/127423-61- 4ЛА1/23012-13-7 т - 5 -А«:0
М
-
М о, о с С 9) в2г5 (в; / А 0,94 (Мб) 485
М
((5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-оксазол-5-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/118994-90-4 о - 54-00
МО
-дй
М о, о воде; (6) в2гб 1,01 (Мб) 530 (6) (2,2-Диметил-тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-
Б-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: САБ 26021-57-8/127423-61- 4ЛА1/52916-16-2
Продовження таблиці 2 о
Мо -
Н м о Тй
ССС о 87 в27 о 162(м2)| 488 (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(4-(6- метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-4ЛА9 /4785-67-5
Хіральне розділення: СО8 р (6)
Мо -
Н м о Тй водо; -О (6) 57 в2гв8 о 1,62 (М2) 488 (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(4-(6- метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАЗ/А785-67-5
Хіральне розділення: СО8 6)
Сх 6)
М о, и Щ тм о те Се вгзо 1,53 (Мб) 564 (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-14-(5- (пропан-2-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-4ЛАЗО/ 64096-87-3
Продовження таблиці 2 о7 де
М'с -х
О м о, в) о Фі щу; М о / У взо т 1,50 (М9) 464 2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)-піролідин-
З-ілокси|-3,3-дидейтеро-2,3-дигідро-бензо|1 4оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: СА15
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІО1, СА5 127423-61-4, ІА12, СА5 41716-18-1 0-5-50
М
-
М О,, о вода; (6)
ВЗ31 (в) 0,94 (Мб) 488 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА 89364-31-8 0о-5-50
М
-
М о, о воша вз32 о Кі 0,92(м6)| 462 1-(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-2-метокси-етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА 625-45-6
Продовження таблиці 2 0-5-0
МО дж
М о, о воще; в о 1,01 (Мб) 460 1-(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-2-метил-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА 79-31-2 0-5-0
М'с -
М о, о воще; в34 о 1,05 (Мб) 494 ((5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу"феніл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА5 65-85-0 0-5-0
МО
Ж
М О,, о воще; с) Ко) в35 З20 0,87 (М2) 536 (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(4-(6-
Метансульфоніл-5-метил-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА5 4785-67-5
Продовження таблиці 2 0-550
М/о -
М о, о
С 0; )
Ф) в36 / 0,88 (М2) 504
Ф)
П1,4)Діоксан-2-іл-(5)-3-(4-(6-Метан-сульфоніл-5-метилпіридин-3- іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин- 1-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА5 89364-41-0 0-550
МО
-дХ
М О,, о вошеде 837 о о- 0,88 (М2) 476 1-1(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метил-піридин-З-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-З-метокси-пропан-1- он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІАТ, СА5 2544-06-1 о7
МО о. -
М о, о воще;
Ф) взв о 0,93 (М2) 470 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, СА5 127423-61-4,
ІА29, ацилхлорид 40191-32-0
Продовження таблиці 2 то
МО о. --
Н
М с) о
ОСС і)
Й / в39 о 0,91 (М2) 472 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,4|діоксан-2-іл- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛА29/89364-41-0 то ми -
Н
М о о водо; (6) в40 (Ф) 0,92 (М2) 456 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА2У/89364-31-8 то ж: «ші ра
М О,, о воще; с) Ко) ва 5:20 бе1(м2)| 504 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА29/4785-67-5
Продовження таблиці 2 о-5-0
М/о -
М ої о
ССС» о о вВ42 0,91 (М2) 502 ((5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/873397-34-3 - 6)
Мм'се о. - н
М є) о
ССС о (в) ваз 0,96 (М2) 470 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА2У/873397-34-3
Б
(6) й: «ше -
Н
М о о
ОБ, вад о х 0,90 (М2г) 430 1-(5)-3-(4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-2-метокси-етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА2У/б25-45-6
Продовження таблиці 2 то
МО ак ря
Н
М є) о
С в; но; о 57 ва45 о Ко) 0,89 (М2) 492 1-(5)-3-(4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-З3-метансульфоніл- пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛА29/645-83-0 ме му -
Н
М о о
С в; но; в46 Ф) о- 0,92 (М2) 444 1-(5)-3-(4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-метокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА29/2544-06-1 то
Мм'се о. -
Н
М о о воде; (6) в47 о) б9о0(мМ2г)| 518 (6) 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-
Тлямбда"6"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА29/64096-87-3
Продовження таблиці 2 ме
МО ак -
М о. о воще;
М
(в; / У вав й 0,85 (М2) 466 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА29/41716-18-1 0-50 м/с ря
М О,, о воще; ва49 (в) 1,06 (М2) 500
Циклогексил-(5)-3-(4-(6б6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3З-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/98-89-5 0-550
М
-
М о, о воще; (б) во / 0,86 (М2) 516 он (4-Гідрокси-циклогексил)-((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5- метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/3685-26-5
Продовження таблиці 2 0о-5-0
М" -д
М о, о воще; (в) во 0,89 (М2) 516 он (4-Гідрокси-циклогексил)-((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5- метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1/3685-22-1 0о-5-0
І
-
М ої о водо де о о 0,88 (М2) во2 1513 488 ((5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- (СО10) бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1Т/89364-31-8
Хіральне розділення: СО4 0-5-0
ЩІ, -й
Н
М о) о
ОГО о З 0,88 (М2) в5З 18,70 488 ((8)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- (СО190) бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1Т/89364-31-8
Хіральне розділення: СО4
Продовження таблиці 2
СІ
МОЄ о. - м о, т воще; (6) ва о 3,21 (М3) | 474, 476 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА49/Ацилхлорид: 40191 -32-0
СІ мих - м о, КК
М в55 ( в С 3,30 (М3) | 418, 420 (б) 1-(5)-3-І4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4АЛА49/Ацилхлорид: 79-03-8
СІ
Мм'се ак ря
М о, їй воще; о 20 вьб о 3,02 (М3) | 522, 524 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-
Тлямбда"6"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА49/64096-87-3
Продовження таблиці 2
СІ
Мм'с о. й
М о, 7 в57 (6) ОН 0,88 (М2) | 434, 436 1-(5)-3-І4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-гідрокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА49/503-66-2
СІ
МО
- м о, їй вода; (6) вьв о 3,36 (М3) | 458, 460 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4АЛАБО/Ацилхлорид: 40191 -32-0
СІ
М
- м о, о
СО вьо9 (6) 3,47 (М3) | 402, 404 1-(5)-3-І4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4АЛАБО/Ацилхлорид: 79-03-8
Продовження таблиці 2
СІ ше» -
М о, їй воще; о 20 вбо о 3,17 (М3З) | 506, 508 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-
Тлямбда"6"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАБО/64096-87-3
СІ
Мм'ос ря м о, ?
Со вві о он 0,91 (М2) | 418, 420 1-(5)-3-І4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-гідрокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАБО/503-66-2
СІ ше: «ве - м о, їй
СО Ор о Що вб2 й 25е(М3)| 469 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА49/41716-18-1
Продовження таблиці 2
СІ ам -
М о, о воще; йИНх о М вбЗ х 2,85 (М3) | 482, 483 (6) 5-1(5)-3-І(4-(6-Хлор-5-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-1 Н-піридин-2-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА49/5006-66-6
СІ
М
- м о, ?
ССО о що вва й 2,71(М3)| 453 4((5)-3-І4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАБО/41716-18-1
СІ
МО ря м о, їй во; йт6ЬН о МН вб5 хх 2,97 (М3) | 466, 468
Ф) 5-1(5)-3-І(4-(6-Хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-1 Н-піридин-2-он
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛАБО/5006-66-6
Продовження таблиці 2 то
МИ он -
М О,,, 0; (6) вв о о88(м2)| 0484 4(5)-3-І4-(5,6-Диметокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(4-гідрокси- циклогексил)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САВ8
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА2У/З3685-26-5 0-5-0
М"
М ї-- / х
М о, -- воще; 867 (в); о 0,86 (М2) 509 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(З-метилпіридин-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА1/4021-12-9 0-50
Су - / тм
М О,, ш- с 0, (в) вв (6) 0,77 (М2) 509 1-(5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-5-метил-піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-2-піридин-4-іл- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА1/6622-91-9
Продовження таблиці 2 0-550 Е
МО Е
-
М о, о воще; (в) вб9 о 0,93 (М1) 556 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-трифторметилпіридин-3З-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: скорочено: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4АЛАЗ/Ацилхлорид: 40191-32-0 0-550 г
М" Е -
М о, о воще; в) 70 о 0,91 (МІ) 538 ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4АЛА4/Ацилхлорид: 40191-32-0 0о-5-50 м: «а ря
М о, о воще; (о;
В о 0,88 (М1) 520 ((5)-3-(4-(5-Фторметил-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛАБ/Ацилхлорид: 40191-32-0
Продовження таблиці 2 о
М/о -
М О,, о воще; в) в72 о 1,07 (М1) 490 4(5)-3-І4-(6-Дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАВ/Ацилхлорид: 40191-32-0
Е о
М
! ря
М о, о воще,; (в) з:
В7З о 1,01 (МІ) 538 4((5)-3-(4-(6-Дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-6- тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАВ/64096-87-3 0-550 2
Мм'се Е --
М О,, о воще;
М о; Й У в74 т 0,81 (МІ) 534 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАЗ4/41716-18-1
Продовження таблиці 2 (в) й
Е - 550 6)
Е | М М
А СХ
М о вВ75 0 0,88 (М1) 524 ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метансульфоніл-піридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(В)- тетрагідрофуран-З3-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА10
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАД/В1 (о) о 5
Е -8550 / (6)
Е | М М
А СО
М о в76 С 0,88 (М1) 524 ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(5)- тетрагідрофуран-З3-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛА4/В2 0о-5-:0
МИ
-
Ів)
М о, воша; (6)
В77 о 0,85 (МІ) 517 ((5)-3-(4-(6-Метансульфоніл-5-метиламіно-піридин-З-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАБбБ1/Ацилхлорид: 40191-32-0
Продовження таблиці 2 0-550 ми - (в)
М (б) воше;
ВВ о о 0,86(М1)| 0531 ((5)-3-(4-(5-Диметиламіно-6-метансульфоніл-піридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/109431-87-
ОЛАБ2/Ацилхлорид: 40191 -32-0 0-50 м» СІ -
М о, о воще; (6) в79 0,98 (МІ) 522 (6) 4((5)-3-(4-(5-Хлор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА5З, ацилхлорид 40191-32-0 о-5-0
МО
Ж
М о, о веде; вво о 0,94 (МІ) 458
Циклопропіл-/(5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, ацилхлорид 4023-34-1
Продовження таблиці 2 0-550
М" -
М о, о ;О0 воще: (6) в81 о 0,95 (М1) 538 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-|(5)-1- (тетрагідропіран-4-сульфоніл)-піролідин-3-ілокси|-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,оксазин
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, сульфоніл хлорид 338453-21-7 0о-550
МО
-
М о, 9 о воще; вв о / 0,99(М1)| 496 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-(пропан-2- сульфоніл)-піролідин-З-ілокси|-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1, оксазин
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, сульфоніл хлорид 10147-37-2 0о-5-50
Мо -
М О,, о ;о0 воще;: ввЗ о) й». 0,96(М1)| 494 6-(5)-1-Циклопропансульфонілпіролідин-З-ілокси)-4-(6- метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,оксазин
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, сульфоніл хлорид 139631-62-2
Продовження таблиці 2 0о-8-0
М'с -д-
М о) щи 5 -0 воще; в84 о М-3 0,94 (МІ) 482 6-(5)-1-Етансульфонілпіролідин-З-ілокси)-4-(б-метансульфоніл-5- метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,Йоксазин
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, сульфоніл хлорид 594-44-5 0-5-0
МО й ря
М О,, ( ва й ,;в/ С о-К 1о8(М1)| 494
Ф) (5)-3-І4-(5-Фтор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти трет- бутиловий ефір
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, 12 0-5-0
Мм'се й ря
М о, о воще; (6) в86 (в); 0,80 (М1) 506 ((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1О
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА2, ацилхлорид 40191-32-0
Відщеплення ВОС з використанням НСЇІ у діоксані замість ТФОК
Продовження таблиці 2 0-5-0
М'с ря м о, їй ве; 87 9) а 1,57(М7)| 502 ((5)-3-(4-(6-Етансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1З
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА5В, ацилхлорид 40191-32-0 р (6) ше» - (6)
М о " АХ
Вова; ввв ї 1,45 (М8) 450 1(5)-3-І(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-гН- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(З-метил-ЗН-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 41806-40-0 о7
М се - (6)
М О,, М "т (б) М вв89 Х 1,52 (М8) 450 ((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 41716-18-1
Продовження таблиці 2 о7
М
- )
М о, воще;
Ге) М во ро 1,69 (М8) 495 1-(4-(5)-3-(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-піперидин-1-іл)- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 25503-90-6 о7
М ос ря )
М О,, вошеле
Ге) М во 1,53 (М8) 463
Ф) 4-((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-1 Н-піридин-2-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 22282-72-0 о7
М ос - (6)
М о, вощеше вог (б) Мо 1,54 (М8) 463 5-(5)-3-І(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-1 Н-піридин-2-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 5006-66-6
Продовження таблиці 2 о
Мо о (6)
М о, воще; о 5-го во 6) 1,71 (М8) 502 (1,1-Діоксо-гексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6- метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 64096-87-3 о7
М се - (6)
М О,,
СОС вод і) 1,88(М8)| 440 1(5)-3-І(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-гН- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 89364-31-8 о7
М се ря (6)
М О,,
ОС ое (6)
М (6) в95 | 1,59 (М8) 477 5-(5)-3-І(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2 Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-1-метил-1 Н- піридин-2-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА9, 3719-45-7
Продовження таблиці 2 о-5-0
М/о -
М о, їй й а воб о 1,50 (М7) 446 1-(5)-3-І(4-(6-Етансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: СА1З
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА5В, ацилхлорид 79-03-8 0о-5-0
Мм'се й м о, ?
ТО
897 о 1,53 (М8) 446 1-(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, 127423-61-4, ІА, ацилхлорид 79-03-8 о7 й ря
М о, о воще; вов о о 183(М7)| 444 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-З-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/89364-31-8
Продовження таблиці 2 о7 ми - (6)
М о,
С в Со, в99 (в) 1,77 (М7) 418 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-2-метокси-етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/625-45-6 р 6) ше: й -
М о, їй
ОО во о) Мао 1,87 (М7) 41 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-оксазол-4-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛА10/23012-13-7 о7
МО й - м о, їй воще; о 529
В101 Ге) 1,81 (М7) 492 (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(4-(5-фтор-6- метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/4785-67-5
Продовження таблиці 2 о7
Мм'осе й -
М о, їй
ОТО о І віо2 й 148(М7)| 453 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4- ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/41716-18-1 о7
МОЄ й -д м о, їй
ОО вто о о. М 1,80(М7)| 441 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-оксазол-5-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/118994-90-4 о7 с: й - м о, їй
СО о ім в104 -і 1,75 (М7) 452
М
4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-піримідин-5-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/4595-61-3
Продовження таблиці 2 о7
М СІ ря м о, ? воще; о 8729
В105 о) 1,84 (М8) | 508, 510 4(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА11/4785-67-5 о
М» СІ - м о, їй воще; о Ко;
В106 5. 1,78 (М8) | 496, 498 ще; 1-(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-З3-метансульфоніл- пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА11/645-83-0 о7 ме СІ
Му (Фін!
М о, С воша:
В107 о 1,67 (М8) | 434, 436 1-(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-гідрокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА11/503-66-2
Продовження таблиці 2 о7 м СІ я р ке хо
М О,, ( в Сто вт1о8 о 1,84 (МВ) | 457, 459 4((5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-оксазол-5-іл-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА11/118994-90-4 о7 ме СІ - 5--М
М О,,, (
С Ото
В109 о 1,88 (М8) | 429, 431 3-5(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-оксо-пропіонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА11/372-09-8 о7 ме СІ -
М О,, Кз
С Око
Віто о 190(М8)!| 482 1-(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-2-метансульфоніл- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА11/2516-97-4
Продовження таблиці 2 о7 м'я й - " що 9
М -
СО
В111 6); 6); 1,70 (М8) 466 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-2-метансульфоніл- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/2516-97-4 о7
МОЄ й - м о, ? ( в ла о 5. в112 о Ох 1,77(мМ8)| 480 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-З3-метансульфоніл- пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/645-83-0 о7 ми - м о, їй вошеде
В113 о он 1,57(М8) 418 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-гідрокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА1Т0/503-66-2
Продовження таблиці 2 о7
МОЄ й -
М о, ? ( С
В114 о от 1,84 (М8) 432 1-(5)-3-(4-(5-Фтор-6б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-метокси-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛА10/2544-06-1 о7
МО й - м о, ? ( 8, Су»
В115 о В, 183(М8)) 459 (6)
П1,4)Діоксан-2-іл-/(5)-3-(4-(5-фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/89364-41-0 о7
Мо й - м о, їй воден
В116 о 1,85 (М8) 413 3-5(5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-3-оксо-пропіонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/372-09-8
Продовження таблиці 2 о зай - м о, їй воще; (6)
В117 он зиЗ(М3)| 472 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(4-гідрокси- циклогексил)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА10/3685-26-5 о7
МО й й м о, їй
СХ
(о;
В118 Он 3,40 (М3) 472 4((5)-3-І4-(5-Фтор-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(4-гідрокси- циклогексил)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА10/3685-22-1
ОТ ЕЕ
Ме Е д
М о, о воще; в) йо
В119 о 0,97 (МІ) 538 ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-6- тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
АЛАб/64096-87-3
Продовження таблиці 2
ОТ Е
Мм'се Е ! -
М о, і, воще; в)
В120 в) 1,03 (М1) 490 ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛАбв/Ацилхлорид 40191-32-0 -0 57
МО
-
М о, я
В121 й в Ся 1,42 (М8) 430
Ф) 1-(5)-3-(4-(6-Етансульфінілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: СА14
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-4, ІА44, ацилхлорид СА5 79-03-8 о7
МО
- (в)
М О,, о
Спо о (6)
Ві22 | 1-((8)-3-4(5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- 0 1,66(М8)| 481 бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбоніл)-піролідин-1-іл)- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-4, ІА9,
СА5 72925-16-7, Продукт, отриманий після реакції Оебос з використанням ТФОК у СНоСі2 піддавали обробці звичайним чином та на закінчення ацилювали по аналогії з прикладом У ої дм
МО
-д
М О,, о воще; (б) (б)
Приклад С1: /2-Метокси-5-16-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил (у відповідності зі схемою 3)
ХРНов, Ра.двраз
Ман, ТВОМ5ОЇ, , Масиви, топуся,
СС ТГФ, 1 год. ку. СС Як 1Тгод., 1102С пече ее ее поча о а о ов -е й 09 ух о от в; сс дм
ХУ де
М ТВАЕ, ТТГ, МО Ман, дмеа, - 30 хв, кл. | р 5год, БИ Є о / с
М О. ді М о а / ж (С о (о; о7 м де еМех о о
І о, 5 ох 0) 5 а) 6-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин
До розчину 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б6-олу (САЗ реєстр 26021-57-8) (5,60 г, 37,0 ммоль) у ТГФ (200 мл) у атмосфері аргону по частинам додавали Ман (2,96 г, 74,1 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. повільно додавали ТВОМ5ЗСІ (СА5 реєстр 18162-48-6) (7,26 г, 486,р2 ммоль) та перемішування продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш розводили ЕСО, промивали насиченим водним розчином Мансоз та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МозоО», концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ЮАс від 100:0 до 60:40 впродовж 15 хвил.) у вигляді масла жовтого кольору (9,20 г, 94 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кім':іо-3,65 хвил.; ЕБІМ5: 266 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 6,46 (д, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,91 (м, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 3,91- 4,12 (м, 2Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 0,87-1,01 (с, 9Н), 0,03-0,21 (с, ЗН).
Бр) 5-(6-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-2,3-дигідробензо|1 Яоксазин-4-іл|-2-метокси нікотинонітрил
До суспензії 6-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазину (9,00 г, 33,2 ммоль), 5-бром-2-метокси-нікотинонітрилу (СА5 реєстр 941294-54-8) (7,79 г, 36,6 ммоль),
МмаоіївВи (4,79 г, 49,8 ммоль) у толуолі (270 мл) у атмосфері аргону додавали ХРпоз (САЗ реєстр 564483-18-7) (0,79 г, 1,7 ммоль) та Раз(ара)з (САБ реєстр 51364-51-3) (1,52 г, 1,7 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі 110 "С впродовж 1 години та концентрували з одержанням твердої речовини коричневого кольору, яку промивали сумішшю ДХМ/МеОсон (8:2) та фільтрували. Фільтрат концентрували, отриманий залишок розчиняли у ДХМ/МеОН (8:2), фільтрували через пуйо, фільтрат концентрували та розтирали у Меон з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (10,14 г, 77 Уо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі11-3,89 хвил.; ЕБІМ5: 398 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б 8,35-8,51 (м, 1Н), 8,16-8,31 (м, 1Н), 6,60-6,79 (м, 1Н), 6,15-6,32 (м, 1Н), 5,92-6,09 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,51-3,74 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н). с) 5-(6-гідрокси-2,3-дигідробензо|1 А|оксазин-4-іл)-2-метокси-нікотинонітрил
До оорозчину / 5-І(6-«трет-бутил-диметил-силанілокси)-2,3-дигідробензо(1,4|оксазин-4-іл|-2- метокси-нікотинонітрилу (10 г, 25,2 ммоль), розчиненого у ТГФ (200 мл), додавали ТВАЕ (ІМ у
ТГФ) (37,7 мл, 37,7 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил., розводили ЕЮАсС, промивали насиченим водним розчином МансСоО»з та насиченим сольовим розчином. Водні шари знову екстрагували ЕЇОАс, концентрування органічних фаз після висушування над Мд5О54 давало залишок коричневого кольору, який розчиняли у ДХМ/МЄеОН (111) та фільтрували через пуйо. Концентрування та розтирання у ЕСО фільтрату приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (6,63 г, 93 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кім'іо-2,56 хвил.; ЕБІМ5: 284 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,11-4,32 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,54-3,68 (м, 2Н). а) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
У атмосфері аргону до розчину 5-(6-гідрокси-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)-2-метокси- нікотинонітрилу (100 мг, 0,35 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали Ман (31 мг, 0,78 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. Додавали (К)-1-(тетрагідропіран-4- карбоніл)-піролідин-З-іловий ефір метансульфонової кислоти (проміжна сполука ІС1) (98,0 мг, 0,35 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С впродовж 4 годин. Після охолодження додавали Ман (0,5 екв., 8,47 мг, 0,21 ммоль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. та додавали (К)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- піролідин-З-іловий ефір метансульфонової кислоти (проміжна сполука ІС1) (49,0 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 50С впродовж 1 години.
Концентрування та очистка за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (Зипіїге РгерС18 ОВО 30х100 мм, 5 мкм; розчинник А: НгО--0,1 об.-96 ТФОК; розчинник В: СНзСМО,1 об.-95 ТФОК) приводили, після підлужування об'єднаних фракцій та екстракції ЕОАс, до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (72 мг, 43 95-ий вихід).
ВЕРХ Кіміо-2,72 хвил.; ЕБІМ5: 465 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,36 (д, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 4,81 (ушир. с, 1Н), 4,17-4,37 (м, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 3,90-4,03 (м, 2Н), 3,56-3,81 (м, 5Н), 3,39-3,54 (м,
ЗН), 2,59-2,89 (м, 1Н), 1,87-2,29 (м, 2Н), 1,48-1,87 (м, 4Н).
Приклади від С2 до С26: Сполуки, представлені у таблиці 3, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі С1.
Таблиця З
Прик- ВЕРХ КІ Мо ла Сполука/Умови реакції І(хвил.| Іт/2; д (спосіб). | (Ма1)- о7
Мак с (б) -
М (б) сг й ве 211 465 (б) (М10) (б) 2-Метокси-5-16-(В)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІС2 у в) сх
Ж й 9 й 2,71 й й в, на мів |в в) 1-(8)-3-І(4-(6-Метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: СА7
Умова введення бічного ланцюгу: ССЗ
Використовувані попередники: ІСЗ ьо в)
ФІ.
Ж в) й що 271 с4 й г (М'0) 384 в) 1-41(5)-3-І4-(6-Метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-пропан-1-он
Умови амінування за Бухвальдом: СА7
Умова введення бічного ланцюгу: ССЗ
Використовувані попередники: ІС4А
Продовження таблиці З о
Маю
Ме с М (6) с67х 2,83
М О,, пово: мо
С5 (Ф) 479 . . . 16,981 2-Метокси-5-(3-метил-6-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-іл)- МБ нікотинонітрил (Мо)
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 704879-75-4, ІСІ
Хіральне розділення: СОЗ -ЖО (6)
Мах
Ме: с М (6) -б 2,83
М О,,
СО ме
Сб ГФ) 479 . . . 19,957 2-Метокси-5-(3-метил-6-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил (М5)
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 704879-75-4, ІСІ
Хіральне розділення: СОЗ -
М (6) хх з д М ко
М о, о воще;
ГФ) -М
С7 мо 413(М4) | 449 5-16-(5)-1-(Фуразан-3-карбоніл)-піролідин-З3-ілокси)|-2,З-дигідро- бензо|1,оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА12/88598-08-7
Продовження таблиці З
М "о ще
Ме й М ко
М о, о воще; о - с8 -М 2 4,11 (МА) 461
М
2-Метокси-5-16-((5)-1-(2-метил-2Н-піразол-3-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА12/16034-46-1 з-
М 6) с ем що
М о, о воще; 9) со о ЇМ 417(М4) 448 5-16-((5)-1-(Ізоксазол-5-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро- бензо|1,оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВІ
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
А4ЛА12/21169-71-1
М То хх
Ме д М ко
М о, о воще; о --
Сто «Ин 3,60 (М4) 447
М
2-Метокси-5-16-((5)-1-(1Н-піразол-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА12/37718-11-9
Продовження таблиці З
М То хх
Ба М щк
М о,, о й со 58-
С11 (6) о 3,73 (М4) 473 5-16-(5)-1--2-Метансульфоніл-ацетил)-піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідро-бензо|(1,4|оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА12/2516-97-4
М Со ж
Ме дд М що
М О,,, о вощеде -М о О.М
С12 Т 4,02(М4) | 463 2-Метокси-5-16-((5)-1-(5-метил-П1,3,4|оксадіазол-2-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61-
АЛА12/518048-06-1
М Со ще хх ем ко
М о, о воще; с1З о / м 3,72(М4) 459
М- й 2-Метокси-5-16-((5)-1-(піримідин-5-карбоніл)-піролідин-З3-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8/127423-61- 4ЛА12/4595-61-3
Продовження таблиці З о7 м сг
М
ХУ
М о, я; воще;
З с14 о / 2 4,02(ма) | 464 2-Метокси-5-16-|(5)-1-(тіазол-5-карбоніл)-піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 14527-41-4 о7 м ш
МУ і ог
М о, о го (9) п х
С15 М- 4,03 (М3) 459 2-Метокси-5-16-((5)-1-(піразин-2-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 1339899-95-4 о7 м са
М ог
М о, о воще; їх сів 9) тм 327(М3) 458 2-Метокси-5-16-((5)-1-(піридин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВІ
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 59-67-6
Продовження таблиці З ом 2
МУ о
М о, о воще; с17 о / 320(М3)| 458 - М 2-Метокси-5-16-|(5)-1-(піридин-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 5-22-1 ом 2
М
Кк
М о, о воще; о - с18 зм 3,94(М3) | 475 5-16-(5)-1-(1,3-Диметил-1 Н-піразол-4-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)-2-метокси- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 78703-53-4 07 м д
М ог
М о, і, воще; о М
С19 3,44 (М3) 464
Ф) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(5-оксо-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 7268-43-1
Продовження таблиці З о7 М с
М ж
М о, о
С пов о (в; , М б2о ї 4,27 (М3) 476 5-(6-(5)-1-(2,4-Диметилоксазол-5-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1 4|оксазин-4-ілу.2-метокси-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 2510-37-4 о7 м
Ж
М о
М о, у,
СО о 9) / б21 4,33 (М3З) 505 (б) 5-16-(5)-1-(6,6-Диметил-4-оксо-5,6-дигідро-4Н-піран-2-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілу.2-метокси- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 80866-93-9 07 м 4
М і хх
М о, о
С Оу
Х о) м / ХМ
С22 ІМ 3,87(М3) | 498
Са 2-Метокси-5-16-Ї(5)-1-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 25940-35-6
Продовження таблиці З о7 м ж
М о
М о, о ( 0;
М с23 і, о 3,47(М3) | 464 2-Метокси-5-16-((5)-1-(5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 149-87-1 07 м 4
М хх
М О,, о ! Н вошеде зва
Ф) і (М10) б24 о 467 22,58 5-16-(5)-1-«(11,4|Діоксан-2-карбоніл)-піролідин-3-ілокси)|-2,З-дигідро- (СО7) бензо|1,4|оксазин-4-іл)у-2-метоксинікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВІ
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 89364-41-0
Хіральне розділення: СО 7 ре 9 М 4
МУ хх
М о, о
ГО її і) М1о о 7, (мо) б25 о 33,80 467 5-16-(5)-1-«(11,4|Діоксан-2-карбоніл)-піролідин-3-ілокси)|-2,З-дигідро- бензо|1,оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил (07)
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 89364-41-0
Хіральне розділення: СО 7
Продовження таблиці З о7 м й
М с
С
М о, о воще; с26 9) (о) 1,57(М9) 465 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-3-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: СА5 26021-57-8, ІА12, 127423-61-4, 873397-34-3
М Со с
Ше д М що
М О,, о вододе о -
Му, Ме
Приклад 01: (5)-2-метокси-5-(6-(1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)-піролідин-З3-іл)окси)-2Н- бензо|(б|1 «оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил (у відповідності зі схемою 4) а!) 6-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3,4-дигідро-2Н-бензої|р111,оксазин
Перемішуваний розчин 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-олу (СА5 реєстр 226021-57-8) (6,00 г, 39,70 ммоль) у ТГФ (200 мл) при кімнатній температурі обробляли гідридом натрію (60 95-ий у мінеральному маслі, 3,18 г, 79,00 ммоль). Після витримування 20 хвил. при кімнатній температурі додавали ТВОМЗСЇ (7,78 г, 51,6 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин. Після зазначеного часу додавали дієтиловий ефір (500 мл) та насичений водний розчин Мансо»з (100 мл). Водний шар екстрагували діетиловим ефіром, та об'єднані органічні екстракти сушили за допомогою МозО»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт циклогексан/Ег!(ОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору.
ВЕРХ Кім:іи1-3,37 хвил.; Е5БІМ5: 266 МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 6,48-6,44 (м, 1Н), 6,09-6,05 (м, 1Н), 5,94-5,89 (м, 1Н), 5,76- 5,70 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н). р1) 5-(6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2Н-бензо|51/1,оксазин-4(ЗН)-іл)-2- метоксинікотинонітрил
Перемішуваний розчин 6-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІ(1,4|оксазину (8,88 г, 32,80 ммоль) у толуолі (270 мл) обробляли 5-бром-2- метоксинікотинонітрилом (СА5 реєстр 941294-54-8) (7,68 г, 36,10 ммоль), МасіВи (4,87 г, 49,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфенілом (САЗ реєстр 564483-18-7) (0,806 г, 1,64 ммоль) та Рагабаз (1,501 г, 1,64 ммоль) при кімнатній температурі у атмосфері аргону.
Реакційну суміш нагрівали при температурі 110 "С впродовж 1,5 годин. Після зазначеного часу реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ДХМ (200 мл), фільтрували через шар з целіту та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у
МеонН та піддавали впливу ультразвуком деякий час з одержанням залишку
Зо жовтого/помаранчевого кольору. Залишок фільтрували, промивали метанолом та сушили у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ВЕРХ Кімі11-3,90 хвил.; ЕБІМ5: 398 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,45-8,42 (м, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 6,24- 6,19 (м, 1Н), 6,06-6,03 (м, 1Н), 4,24-4,18 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,66-3,61 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н). альтернативний спосіб 02: дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (САЗ реєстр 564483-18-7) та Раз(ара)з був замінений на біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (САЗ реєстр 53199-31-8) с1) 5-(6б-гідрокси-2Н-бензоїб1/1,4оксазин-4(ЗН)-іл)-2-метоксинікотинонітрил
Перемішуваний розчин 5-(6-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2Н-бензо|5|/1 ,Аоксазин-4(ЗН)- іл)у-2-метоксинікотинонітрилу (10,85 г, 27,30 ммоль) у ТГФ (220 мл) при кімнатній температурі обробляли ТВАБЕ (1,0 М у ТГФ, 40,9 мл, 40,90 ммоль). Після витримування впродовж 40 хвил. при кімнатній температурі додавали Е(ОАс (300 мл) та насичений водний розчин МанНсСоз (200 мл). Органічні екстракти сушили за допомогою Мо95О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали шляхом розтирання у діетиловому ефірі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору.
ВЕРХ Кімі11-2,00 хвил.; ЕБІМ5: 284 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 8,71 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,12 (дд, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,64-3,59 (м, 2Н). ат) (5)-трет-бутил. 3-((4-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(б|/1,оксазин- б-іл)окси)піролідин-1-карбоксилат
Перемішуваний розчин 5-(6б-гідрокси-2Н-бензої|51І11,4оксазин-4(ЗН)-іл)-2- метоксинікотинонітрилу (3,70 г, 13,06 ммоль) у ДМФА (60 мл) при кімнатній температурі обробляли гідридом натрію (60 95-ий у мінеральному маслі, 1,31 г, 32,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Після зазначеного часу додавали (К)-1-Вос-3-метансульфонілоксипіролідин (СА реєстр 141699-57-2) (5,36 г, 19,59 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С впродовж З годин. Після
Зо зазначеного часу реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт циклогексан/ацетон) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ВЕРХ Кімі11-3,13 хвил.; ЕБІМ5: 453 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,31 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,74-4,68 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,39 (м, 4Н), 2,17-1,92 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). альтернативний спосіб а2: мезилітований спирт, гідрид натрію та ДМФА були замінені на відповідний гідрокси-ізоксазолідин, ОЕАЮО та ТГФ в умовах реакції Міцунобу, описаної у способі
Со4 е1) (5)-2-метокси-5-(6-(піролідин-З-ілокси)-2Н-бензо|5ІП1 ,Аоксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил
Перемішуваний розчин (5)-трет-бутил 3-((4-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|б|/1 «оксазин-б6-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (4,35 г, 9,32 ммоль) у ДХМ (160 мл) при кімнатній температурі обробляли ТФОК (35,9 мл, 466 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після зазначеного часу реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ДХМ (500 мл), та додавали насичений водний розчин Мансоз (500 мл). Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином Масі (50 мл), сушили за допомогою Ма5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт (зазначена у заголовку сполука, тверда речовина жовтого кольору) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ Кім'іо-2,06 хвил.; ЕБІМ5: 353 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,31 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,32-4,27 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,22-2,90 (м, 4Н), 2,08-1,88 (м, 2Н).
М) (5)-2-метокси-5-(6-((1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-іл)окси)-2Н- бензо|б|1 «оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил
Перемішуваний розчин 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (СА5 реєстр 41716-18-1) (0,578 г, 4,45 ммоль) у ДМФА (40 мл) при кімнатній температурі обробляли НОВТ (0,695 г, 4,45 ммоль), ЕОС (0,870 г, 4,45 ммоль) та ЕМ (1,24 мл, 8,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Після зазначеного часу додавали (5)-2-метокси-5- бо (6-(піролідин-3-ілокси)-2Н-бензо|5І/1,4оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил (1,10 г, 2,97 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж З годин 15 хвил. при кімнатній температурі. Після зазначеного часу реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у
ДХМ (200 мл) та додавали насичений водний розчин МансСоОз (200 мл). Органічні екстракти сушили за допомогою МБО», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (градієнт ДХМ/метанол) та препаративної ВЕРХ (колонка б!ипРіге С18, градієнт СНз3СМ/1 96ТФОК у НО, чисті фракції обробляли ДХМ та насиченим водним розчином Мансо»з; об'єднані органічні екстракти сушили за допомогою М95О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ВЕРХ Кіміо-2,27 хвил.; ЕБІМ5: 461 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,46-8,41 (м, 1Н), 8,30-8,26 (м, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 6,77- 6,72 (м, 1Н), 6,37-6,29 (м, 1Н), 6,14-6,07 (м, 1Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,98-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 7Н), 2,10-1,93 (м, 2Н). альтернативний спосіб 12: карбонова кислота, НОВТ, ЕОС та ДМФА були замінені на хлорангідрид карбонової кислоти та ДХМ альтернативний спосіб 13: карбонова кислота, НОВТ, ЕОС та ДМФА були замінені на хлорформіат та ДХМ альтернативний спосіб 14: карбонова кислота, НОВТ та ЕС були замінені на хлорангідрид карбамінової кислоти.
Приклади від Ю2 до 040: Сполуки, представлені у таблиці 4, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі 01.
Таблиця 4
Прик- ВЕРХ КІ Мо ла Сполука І(хвил.| Іт/2; д (спосіб) | (Маї)у" то
М о
М о, о рег ( в Суто 2,07 455 о М/ (М10) 1-41(5)-3-І4-(6-Метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-гН- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-2-морфолін-4-іл- етанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, 62 (проміжна сполука: реєстр СА 163129-79-1), с1, а1, е1, Я (проміжна сполука: реєстр СА5 89531-58-8 їн
Ф)
М
-
М О,, о
М / 2,08 - вошеде 06 | м о М (МІ10) 2-Диметиламіно-1-((5)-3-(4-(6-метокси-піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензої|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-етанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, 62 (проміжна сполука: реєстр СА5 163129-79-1), с1, 1, е1, Я (проміжна сполука: реєстр СА5 1118-68-9
Продовження таблиці 4
М То с ем -
Ото
М 2,72 ра о З (міб) 0265
Ф) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 62 (проміжна сполука ІА12), с1, а1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 40191-32-0
М "о ще
Ме д М ко
М о, о
С гу (в) 2,61 рь у- (Міо) 506 в) 5-16-(5)-1-(1-Ацетилпіперидин-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)у-2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 25503-90-6 -
М о с
З ий М - го м 2,22 ' 438 о М (МО) 5-(16-(5)-1-(2-Диметиламіно-ацетил)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 1118-68-9 -
Маю о
З и М чу
СО
(С тва КД 2,714
М (Ф) з 07 о ЧИ, (МІ10) 480 2-Метокси-5-16-((5)-1-(-2-морфолін-4-іл-ацетил)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 89531-58-8
Продовження таблиці 4
М То ще
ЗХ д М - воше о
М 2,14
С У (мі) | 280 5-І6-((5)-1-Ізобутирил-піролідин-З-ілокси)-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл|-2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 89531-58-8 бе
М о що де - м о, г о
М 3,19
С КЕ (о 451 5-16-(5)-1-(3,3-Диметилбутирил)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА 7065-46-5 ж
М (в) хе ее д М -
М о, о
М 3,06 рто С ве (19) 437 2-Метокси-5-16-Ї(5)-1-(З-метил-бутирил)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 108-12-3
М То хх ва М -
М о, о рі ( в СА - каб ді о о (МО)
Метиловий ефір (5)-3-І(4-(5-ціано-6-метокси-піридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, ІЗ (проміжна сполука: реєстр САЗ 79-22-1
Продовження таблиці 4
М То о й М -
М о, (в)
М 2,63 р1і2 й в Ся Ж ' 425 о У (М10) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(2-метокси-ацетил)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 38870-89-2 -
Маю 0
Зх де М ко
СС у (в)
М різ о З (Мі) 463 5-І6-(5)-1-Циклогексанкарбонілпіролідин-З-ілокси)-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл|-2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 2719-27-9 -
М (6) хе 5 ок що
М О,, о воще; 2,23
ГФ) з р1і4 (М10) 478
М х 2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піролідин-
З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо| 1 ,4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 68947-43-3
М Со хх
Ба М що
М о, о
М 2,67 р15 (С ,в, С р (міо) | 389
Ф) 5-16-(5)-1-(2-Гідрокси-2-метил-пропіоніл)-піролідин-З3-ілокси|-2,3- дигідро-бензо|(1,4|оксазин-4-іл)у-2-метоксинікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 594-61-6
Продовження таблиці 4 -К (6) в М
МО
-
М о, о шою (6) 1,62 р16 5-0 (М8) 513 (6) 5-(6-(5)-1-(1,1-Діоксо-гексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4- карбоніл)-піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)- 2-метокси-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 64096-87-3 р о М д-
М
С
М о, о воще; о у 1,55 017 М (М13) 488 / о 2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- карбоніл)-піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, а1, е1, Я (проміжна сполука: реєстр СА5 3719-45-7 р (6)
ДМ
М
- 9)
М О,, шк
Її м 5) 1,75 рт (С і о, о (мі3) 100778 (6) 2-Метокси-5-16-|(5)-1-(оксазол-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 23012-13-7
Продовження таблиці 4 ре о дм
Мм' і о
М О,,, о
ОО - р19 о хи М, (М13) 488 2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- карбоніл)-піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 33972-97-3 о дам
М" ! -
М О,, о
ОО рго о зи чо (Мв) 474 2-Метокси-5-16-І((5)-1-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА 5006-66-6 07 дм мс ! ря (о)
М О,, с сосе 1,50 (о) зх МН , раї (М13) 474 2-Метокси-5-(6-Ї(5)-1-(2-оксо-1,2-дигідро-піридин-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 22282-72-0 оо я; о
ОМ
-Кх - М
М 3,01 рег Со (МІ10) 467 2-Метокси-5-16-(В)-2-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-ізоксазолідин- 4-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 82 (проміжна сполука реєстр СА5 878385-72-9), е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА5 40191-32-0
Продовження таблиці 4 о о ле (в);
Фо М
А М зи
МУ ; раз Со (міо) 2-Метокси-5-І6-(Н)-2-пропіоніл-ізоксазолідин-4-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 ,4|оксазин-4-іл|-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 82 (проміжна сполука реєстр СА5 878385-72-9), е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА 79-03-8
Об о і; (Ф)
О.М рай
АХ :
С М 1,63 рга М ' 467
Фе (М9) 2-Метокси-5-16-|(5)-2-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-ізоксазолідин- 4-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 82 (проміжна сполука реєстр СА5 1092454-84-6), е1, 12 (проміжна сполука: реєстр САБ5 40191-32-0 о о
Р
(в); о Ам
А
М 1,66 ргеб5 С, о (Ме) 411 2-Метокси-5-І(6-((5)-2-пропіоніл-ізоксазолідин-4-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 ,4|оксазин-4-іл|-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 82 (проміжна сполука реєстр СА5 1092454-84-6), е1, 12 (проміжна сполука: реєстр СА 79-03-8 нг то; о се хх 2 М
МУ 2,31 ргв Со (МІ0) 463 2-Метокси-5-(6-МКА)-2-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)- ізоксазолідин-4-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)у- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 41716-18-1
Продовження таблиці 4 в)
Сх о т о М с 2 М
МУ 2,62 рг? Со (М10) 461 2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-4-карбоніл)-піролідин-
З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 5952-92-1 з
Мак о
З М й
М о, о (в) 2,68 рагв (в) (МІ0) 451 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідрофуран-З-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 89364-31-8).
Ізомер 1
М "о ще
Ме дй М що
М о, о
Ом (9) 2,68 ргз о (МІ10) 451 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідрофуран-З-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 89364-31-8).
Ізомер 2 то
М що
М о, в) о 2,63 рзо с (МІ10) 440 ((5)-3-І4-(6-Метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)- метанон
Використовуваний шлях синтезу: а1, 02 (проміжна сполука реєстр СА5 163129-79-1), с1, 1, е1, 12 (проміжна сполука: реєстр САБ5 40191-32-0
Продовження таблиці 4
М "о с сх ем ко
М о, о воша (9) що 2,24 рЗ1 -М ам (МО) 461 2-Метокси-5-(6-((5)-1-(З-метил-ЗН-імідазол-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 41806-40-0 от в М ех - (о)
М о, шк я М
М / 1,69 рве ( в о, о-7 (міз) 100778 2-Метокси-5-16-|(5)-1-(оксазол-5-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 118994-90-4 о - М м - (о;
М о,
Оз С в, І; 4, ТВО | або о о (М13) 2-Метокси-5-(6-Ї(5)-1-(4-метил-оксазол-5-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 2510-32-9 р
ІФ) дм
М
- 6) о, за СУ ж: мі3) 466 (М13) в) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(морфолін-4-карбоніл)-піролідин-З3-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 14 (проміжна сполука: реєстр СА5 15159-40-7
Продовження таблиці 4 -Е- о дк
М
СО
(о; м о, о
Сх о : р35 1,30 493 2-Метокси-5-(6-|(5)-1-(4-метокси-циклогексанкарбоніл)- (М13) піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 95233-12-8)
Ізомер 1 р (9) дк
М
7 (о)
М о, воще; о у зе МУ 2-Метокси-5-16-І(5)-1-(4-метокси-циклогексанкарбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 95233-12-8)
Ізомер 2 -ЖХ о лк
М до од
М о, вощеже
М
Ух 1,28 037 щ (М13) 475 2-Метокси-5-(6-1(5)-1-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-ацетилі|- піролідин-З-ілокси)-2,З-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 (проміжна сполука реєстр СА5 941294-54-8), с1, 1, е1, 7 (проміжна сполука: реєстр СА5 2625-49-2 то
Ма Ку щу м о, о воще; й 2,19
М з рзв Й (МІ10) 464 2-Метокси-5-16-((5)-1-(піперидин-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 проміжна сполука ІА12, с1, а1 реєстр СА5 127423-61-4, Й реєстр СА5 84358-13-4 остання стадія: видалення захисної Вос групи з використанням
ТФОК звичайним шляхом.
Продовження таблиці 4
М То
Я а - І
М о, о
Ом. (в; 2,24 рзо МН (МО) 450 2-Метокси-5-16-((5)-1-((5)-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 проміжна сполука реєстр САЗ ІА1Т2, с1, а1 реєстр СА5 127423-61-4, П реєстр СА5 140148-70-5 остання стадія: видалення захисної Вос групи з використанням
ТФОК звичайним шляхом. -
М 6) хх 5 д М що
М О,, о воще; 2,24 ра (6) М (МО) 450 2-Метокси-5-16-((5)-1-(А)-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
Використовуваний шлях синтезу: а1, 01 проміжна сполука ІА12,
С1, а1 реєстр СА5 127423-61-4, 7 реєстр САБ5 72925-16-7,
Остання стадія: видалення захисної групи Вос з використанням
ТФОК загальновідомим способом. о7 ех хо
М о о ут воще;
АДМ М о) / У
М
Приклад Е1: 1(5)-3-(1-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4- 5 БІ1,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)у-метанон (у відповідності зі схемою 5)
ат
Ще ж
Н вну тгФ,тгФ Н С5,СО,, Раддба),, ХРАов
Оси Ме гло с 2 год. ВИС М. лис Вг діоксан, 3.5 год. 100С ї | М С | - М ь о а) о - - о КОН водни., Рава)», о ме тетраметил-трет-бутил-ХРров, Ма діоксан, 17.5 год., 10076
ЕЕ ПОМ О ОВО -- с)
ОС во о лк о М ц ч
Се -
Ман, ДМФА.19 год, 50, 18год., 80С М о о ТФОК, ДХМ, 18 год., кл, пенненневнснсінсдевтнсннсінвніевненінніевайевн ев жеве нене ево жене нев неенсненснсо іфня чх що -- опором поно нап попало попав воваввввас нні є ССО тя о;
За о -о но
Моз М М ще У її рн
М о, М о, (Ф) й | й Сян НВТИ, ОІРЕА, ДМФА, 20 год. К.т. | сх Сх
Р яння -М М й Її о в
М а) 7-Хлор-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5І1П1,оксазин
Суміш 7-хлор-1Н-піридої/3,4-511,оксазин-2-ону (СА реєстр 928118-43-8) (630 мг, 3,41 ммоль) та ВНаТГФ (1 М у ТГФ) (10,2 мл, 10,2 ммоль) у ТГФ (20 мл) перемішували впродовж 2 годин при температурі 80 "С. Реакційну суміш гасили за допомогою МеонН, додавали 1 М водний розчин МаоОН, та суміш екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 100:0 до 50:50 впродовж 12 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (432 мг, 74 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім:-0,47 хвил.; ЕБІМ5: 171 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,74 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н) 4,21-4,25 (м, 2Н), 3,48- 3,51 (м, 2Н). р) 7-Хлор-1-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-5111,4-оксазин
Суміш 7-хлор-2,3-дигідро-1Н-піридо/3,4-511,4|оксазину (127 мг, 0,74 ммоль), 5-бром-2- метокси-3-метилпіридину (САЗ реєстр 760207-87-2) (0,196 г, 0,986 ммоль), С52СОз (534 мг, 1,64 ммоль) та ХРіо5 (28 мг, 0,06 ммоль) у діоксані (3,5 мл) дегазували за допомогою аргону та додавали Раг(ара)з (27 мг, 0,03 ммоль). Після перемішування впродовж 3,5 годин при температурі 100 "С реакційну суміш фільтрували через пуйо, додавали насичений водний розчин Мансо», та суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О5, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 95:5 до 40:60 впродовж 14 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (190 мг, 87 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,04 хвил.; ЕБІМ5: 292 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,94 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,34-4,37 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,68-3,72 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН). с) 1-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридо/3,4-5111,4оксазин-7-ол
Суміш 7-хлор-1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазину (190 мг, 0,65 ммоль), тетраметил-трет-бутил-ХРіпо5 (13 мг, 0,03 ммоль) у діоксані (З мл) та 5М водному розчині КОН (0,04 мл, 1,95 ммоль) дегазували за допомогою аргону та додавали
Рах(арва)з (6 мг, 0,01 ммоль). Після перемішування впродовж 17,5 годин при температурі 100 С реакційну суміш фільтрували через Ппуйо, фільтрат сушили над Маг250О:4, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (ЕОАсС/Меон від 100:0 до 85:15 впродовж 17 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (111 мг, 62 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,67 хвил.; ЕБІМ5: 274 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,32 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,61-3,66 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН). а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4- 11, Яоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Розчин 1-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-олу (111 мг, 0,41 ммоль) у ДМФА (3 мл) обробляли Ман (33 мг, 0,81 ммоль) впродовж 10 хвил. при температурі 20 С. Додавали трет-бутиловий ефір (К)-З-метансульфонілокси-піролідин-1- карбонової кислоти (СА5 реєстр 127423-61-4) (162 мг, 0,61 ммоль). Після перемішування впродовж 19 годин при температурі 60 "С та 18 годин при температурі 80 "С додавали насичений водний розчин Мансо», та реакційну суміш екстрагували ТВМЕ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі
Зо (гептан/б(ОАс від 93:7 до 40:60 впродовж 13,5 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору (107 мг, 59 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,21 хвил.; ЕБІМ5: 443 |(М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,93 (д, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,32 (ушир. с 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,32 (ушир.с, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,37-3,61 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 1,58 (с, 9Н), 0,82-0,97 (м, 2Н). е) 1-(6-Метокси-5-метилпіридин-З-іл)-7-((5)-піролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4- 5І1,оксазин
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-11-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-5111,4|-оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (103 мг, 0,23 ммоль) та ТФОК (0,179 мл, 2,33 ммоль) у ДХМ (1,8 мл) перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин МагСОз, та реакційну суміш екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Ох4, фільтрували та випарювали, зазначена у заголовку сполука була у вигляді піни блідо-жовтого кольору (72 мг, 90 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,64 хвил.; ЕБІМ5: 343 |((М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,93 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,29-5,35 (м, 1Н), 4,29-4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,65-3,69 (м, 2Н), 2,82-3,14 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 1,80-2,10 (м, 2Н).
І) ((5)-3-11-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,оксазин-7- ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-метанон
Суміш 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (СА5 реєстр 41716-18-1) (15 мг, 0,12 ммоль), НВТИО (53 мг, 0,14 ммоль) та СІРЕА (0,025 мл, 0,14 ммоль) у ДМФА (0,6 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. Додавали розчин 1-(6-метокси-5- метилпіридин-З-іл)-7-((5)-піролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4|оксазину (0,037 г, 0,11 ммоль) у ДМФА (0,6 мл). Після перемішування впродовж 20 годин при кімнатній температурі додавали воду, та реакційну суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, фільтрували та випарювали.
Сирий продукт очищали за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка Зи!йпРіге С18, Н2О--0,1 95
ТФОК/АСМО,1 95 ТФОК від 90:10 до 60:40 впродовж 16 хвил.) з одержанням зазначеної у бо заголовку сполуки у вигляді піни блідо-жовтого кольору (24 мг, 49 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім:і-0,74 хвил.; ЕБІМ5: 451 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 8,00 (м, 1Н), 7,58-7,63 (м, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,29- 5,40 (м, 1Н), 4,23-4,29 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,77-4,19 (м, 2Н), 3,66 (м, 5Н), 3,39-3,63 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,89-2,11 (м, 2Н).
Приклади від Е2 до Е11: Сполуки, представлені у таблиці 5, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі Е1.
Таблиця 5
Прик- ВЕРХ КІ Мо ла Сполука/Умови реакції Іхвил.| Іт/2; д (спосіб) | (Ма1)- о7 їх Ме ! до
М о, о
С С с о М (9)
Е2 1,19 (МІ 443 (5)-3-(1-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- (МП) піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, ІА9, 127423-61-
А о
Мо -
М. ки 9) шсгон, о (в)
Е8З ОЇ (85)-3-11-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н- 0,84 (МІ) 455 піридоЇ3,4-Б111,оксазин-7-ілокси|-піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА9, ацилхлорид 40191-32-0
Е а
МО р
М (в; о хх ця
С ог (в)
Е4 йко 1,09 (МІ) 328 ((5)-3-(1-(6-Дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо/3,4-5111 ,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо- гексагідро-Ілямбда"б"-тіопіран-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, ІА8, 127423-61- 4, 64096-87-3
Продовження таблиці 5 о7 м» (4 -
М о, їй вОще; о" їо
Е5 Го! 0,79 (МІ) 523 ((5)-3-(1-(5-Хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ ,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-гексагідро-
Тлямбда"б"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА11, 64096-87-3 - о ее їх Ме: Е р
М о, о воще; о" по
Еб (в) 0,92 (МІ) 557 (1,1-Діоксо-гексагідро-1їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-11-(6- метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ, Цоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛА21/64096-87-3 - 6) Е
Е
МОЄ Е
-
М с) о а во;
АМ М
(в; / У
Е7 ї 0,87 (МІ) 505 4((5)-3-(1-(6-Метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо|3,4-5111 ,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛА21/41716-18-1
Продовження таблиці 5 о7 м СІ ри
М о, о воще;
М ол ГУ
М
ЕВ | 0,75 (МІ) 471 4(5)-3-(1-(5-Хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо|3,4-5111 ,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА11, 41716-18-1
АХ мк о)
МО
-
М о, о воще; ол"
Е9 о 0,95 (МІ) 491 ((5)-3-(1-(6-Дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-Б111,оксазин-7-ілокси|-піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
АЛАВ/5337-03-1
А
ЕЕ о
М" -
М о, ух воще;
М М о / У
ЕТО М 0,84 (МІ) 487 ((5)-3-(1--6-Дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо|3,4-5111 ,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
А4ЛАВ/А1 716-18-1
Продовження таблиці 5
А
Е 6)
М'с
Ж
М о) о а воще,
З ол 101(М)| 447
Циклопропіл-/(5)-3-1-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)- 2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-60111,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛАВ/Ацилхлорид: 4023-34-1
Посилальні приклади від Е12 до Е13: Сполуки, представлені у таблиці 5а, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі ЕТ, з використанням стратегій адекватних захисних груп.
Таблиця 5а
ВЕРХ МС
Прик- ш ВІ ,
Сполука/Умови реакції Іт/2; лад І(хвил. . (Му спосіб он
М'с ря
М о) о ит воще; о 27 0,54
Е12 т ' 489 по (МІ6) (6; (1,1-Діоксо-гексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-11-(6- гідрокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ, Цоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ7
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
АЛАбУ/б4096-87-3
Продовження таблиці 5а о7
МО он ! - (6)
М О,,
СС о 27 0,63 що) ,
Ет1З є (М'Є) 519 (1,1-Діоксо-гексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-11-(5- гідроксиметил-б-метокси-піридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ, Цоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ7
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
АЛА7О/64096-87-3
Приклад А: (1,1-Діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(1-(б-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридо/3,4-Б1(1,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон (у відповідності зі схемою 6)
вадара). (СН) трет-бутил- хРІюЮв
Н вно тгФ, т, Н КОН, діоксан/ НО
СІ зи що З ! с зи " 2 рф Т 1Тгод, 7570 Кв ) 5 год. 100
М. пита М. и ниття то а) щі в) о о, ше
Н го 9 н
М он Ман, дме, М. и ОХ о
Ше Н ' лк (С С 18год. ОС й в С -- о - с) а - ІФ)
М и х
Ве хи 9) о
Що
Рах(ба);, ХРПов, Ї ж тФоК, ДХМ, масиви, діоксан, 18 год., Кт. 2 год, 100 М. ла я, о птн в ( ІХ С й ) 07 - о о
Ве: 5х і дО ї
НВТИ, РІРЕА, М о а
М хи. ДМФА, 1 год. Кт. (с й о; ( їх Сн бо о йо о а) 7-Хлор-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5І1П1,оксазин
Розчин 7-хлор-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-2-ону (САБ реєстр 928118-43-8) (3,70 г, 20 ммоль) у ТГФ (63 мл) обробляли ВНз.-ТГФ (1М у ТГФ, 47 мл, 47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 75 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та гасили метанолом (24 мл, 600 ммоль). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок обробляли ЕОАс та промивали насиченим водним розчином
Ммансоз. Органічний шар сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (3,3 г, 96 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,47 хвил.; ЕБІМ5: 171 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,53 (с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,17- 3,38 (м, 2Н). р) 2,3-Дигідро-1Н-піридо|3,4-5111,4оксазин-7-ол
Суміш 7-хлор-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4|оксазину (1,08 г, 6,33 ммоль), водного розчину
КОН (1,07 г, 19 ммоль КОН у 5,4 мл води), 2-ди-трет-бутилфосфіно-3,4,5,6-тетраметил-2",4",6- три-ізо-пропілбіфенілу 98 95 (0,30 г, 0,63 ммоль) та Раг(авба)з (0,29 г, 0,32 ммоль) у діоксані (32,5 мл) дегазували три рази за допомогою азоту, пробірку герметично закривали, та реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С впродовж 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через Ппуйо, промивали ЕТАс та метанолом.
Фільтрати концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеоОН, від 98:2 до 75:25) у вигляді залишку помаранчевого кольору (660 мг, 69 95-ий вихід)
ОРІ С Вімі-0,34 хвил.; ЕБІМ5: 153 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,33 (ушир.с, 1Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,25 (м, 2Н). с) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4|оксазин-7-ілокси)-піролідин- 1- карбонової кислоти
Сухий розчин 2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,оксазин-7-олу (0,66 г, 4,34 ммоль) та трет- бутилового ефіру (К)-3-метансульфонілокси-піролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр 127423-61-4) (1,73 г, 6,51 ммоль) у ДМФА (40 мл) обробляли гідридом натрію (60 95-ий у мінеральному маслі, 0,21 г, 8,68 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С впродовж 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ТВМЕ та промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Мд5О5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс, від 95:5 до 30:70) у вигляді масла жовтого кольору (1,035 г, 75 95-ої чистоти, 56 95-ий вихід)
ОРІ С Вім:і-0,65 хвил.; ЕБІМ5: 322 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 7,54 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н). а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4- 11, Яоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Суміш трет-бутилового ефіру /(5)-3-(2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси)- піролідин-1-карбонової кислоти (254 мг, 0,79 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпіридину (СА5 реєстр 760207-87-2) (208 мг, 1,03 ммоль), ХРпоз (30 мг, 0,06 ммоль) та МаСіВи (167 мг, 1,74 ммоль) у діоксані (б мл) дегазували за допомогою аргону впродовж 5 хвил., потім додавали
Раг(ава)з (29 мг, 0,03 ммоль). Пробірку продували за допомогою аргону, герметично закривали,
Зо та реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С впродовж 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через пуйо, промивали ЕАс, та фільтрати промивали насиченим водним розчином МанНсСОз. Водний шар два рази знову екстрагували ЕЇОАсС, об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/г(ОАс, від 100:0 до 50:50) у вигляді прозорої смоли (274 мг, 78 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,20 хвил.; ЕБІМ5: 443 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,93 (д, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,34-5,46 (м, 1Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,68 (т, 2Н), 3,34-3,62 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,01- 2,09 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). е) 1-(6-Метокси-5-метилпіридин-З-іл)-7-((5)-піролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4- 5І1,оксазин
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-11-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (364 мг, 0,82 ммоль) у ДХМ (6 мл) обробляли ТФОК (0,63 мл, 8,23 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, потім гасили насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Мо950О05, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді масла червоного кольору, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення (313 мг, 90 9Уо-ва чистота, кількісний вихід).
ОРІ С Вім:і-0,65 хвил.; ЕБІМ5: 343 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,93 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,26-5,36 (м, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,67 (т, 2Н), 2,95-3,15 (м, ЗН), 2,81-2,92 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,98- 2,10 (м, 1Н), 1,79-1,90 (м, 1Н).
У 00((1,1-Діоксогексагідро-Ілямбда"б"-тіопіран-4-іл)-у(5)-3-11-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-5111,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Розчин 1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-карбонової кислоти (САЗ реєстр 64096- 87-3) (106 мг, 0,59 ммоль) у ДМФА (4 мл) обробляли НВТИ (225 мг, 0,59 ммоль) та ПІРЕА (0,24 мл, 1,37 ммоль). Отриманий розчин помаранчевого кольору перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил., потім додавали розчин 1-(6б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-7-((5)- бо піролідин-3-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-піридоЇ3,4-Б111 ,4|оксазину (156 мг, 0,46 ммоль) у ДМФА (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім концентрували при зниженому тиску, та залишок обробляли ДХМ та промивали насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар сушили шляхом пропускання його через розділюючий фази картридж, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після 5ЕС хроматографії (колонка ОЕАР (250 мм х30 мм, 6ОА, 5 мкм) Ргіпсейфоп, градієнт 11-16 Фо метанолу у надкритичному СО» за 6 хвил.) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (112 мг, 49 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,81 хвил.; ЕБІМ5: 503 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,01 (с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 5,24-5,43 (м, 1Н), 4,26 (ушир.с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,59-3,79 (м, ЗН), 3,41-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,39 (м, 1Н), 2,98- 3,21 (м, 4Н), 2,67-2,83 (м, 1Н), 1,84-2,20 (м, 9Н).
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 8,01 (с, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 5,55-5,51 (м, 1Н), 5,43-5,24 (м, 1Н), 4,29-4,22 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,80-3,60 (м, 2Н), 3,56-3,37 (м, ЗН), 3,28-2,99 (м, 5Н), 2,89-2,66 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 4Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, ЗН).
Кристалізація сполуки відповідно до прикладу ЕЇ шляхом нагрівання та охолодження у суміші ізопропаноловий/діетиловий ефір 474 мг аморфного продукту відповідно до прикладу Е1 суспендували у 1,4 мл ізопропанолу.
Суміш нагрівали при температурі 70 "С та перемішували при температурі 70 "С для повного розчинення сполуки відповідно до прикладу Е1. Розчин охолоджували до кімнатної температури, утворювався липкий залишок. Додавали 2 мл діетилового ефіру, та суспензію перемішували впродовж 48 годин. Утворювалася суспензія білого кольору. Суспензію фільтрували, та тверду речовину сушили при температурі 40 "С, 15 мбар. Отримували дрібний порошок білого кольору. Продукт містив тільки невеликий залишок розчиннику («0,5 95).
Отримували кристалічну безводну форму сполуки відповідно до прикладу ЕТ з точкою початку плавлення 148,77 "С.
Список найбільш значних піків кута розсіювання згідно з даними порошкової рентгенівської дифрактограми з допусками 50,5 для безводної форми сполуки відповідно прикладу Е1 (спосіб
МІ) (включаючи зазначення низьких/слабких піків для інформації). Увага: Цей список піків не є вичерпним, приведений тільки як "зокрема".
Коо)
Приклади від Е2 до Е15: Сполуки, представлені у таблиці б, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі Е1.
Таблиця 6
Прик- ВЕРХ КІ де ла Сполука/Умови реакції І(хвил.| Іт/2; д спосіб МА1)- о7 ж: ай -
М о о
Би воще; о АМ 0,79
Е2 Зо (М) 507 (6) (1,1-Діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-1(5)-3-11-(5-фтор- б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридо/3,4-5111,4|оксазин- 7- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ2
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛА10/64096-87-3 то зай
Ж
М о о у ля воно
М ши щ 07
ЕЗ М ' 455 (МІ) 4((5)-3-(1-(5-Фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо|3,4-5111,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ2
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛА10/41716-18-1
Продовження таблиці 6 р (в) дм іх Ме» ! -
М о,, о (С С у - в) 0,83
Е4 о (МІ) 466 2-Метокси-5-17-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3- ілокси|-2,3-дигідро-піридоЇ3,4-5111,4|оксазин-1-іл)-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА12, ацилхлорид 40191-32-0 о дм
МО ї-й
М о, уй воще;
М ол / У
М 0,73 462 (МІ) 2-Метокси-5-17-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)-піролідин-
З-ілокси|-2,3-дигідро-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-1-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА12, 41716-18-1 0-5-0
М'с -
М о, о ри шо,
АМ о 0,76
Е з б о (МІ) 503 (5)-3-(1--6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-З-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-Щ111,оксазин-7-ілокси|-піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА1, ацилхлорид 40191-32-0
Продовження таблиці 6
ТО
МО Е
-
Н
М ре о (в); ша м о зх ИМ - 0,82
Е7 2 ' 539 й (М') (5)-3-(1--5-Дифторметил-б-метоксипіридин-З-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо/3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1- діоксогексагідро-ТІлямбда"6б"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ2
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
АЛАб/64096-87-3
ТО
МО Е ря
Н
М ре о (в; ее; о ай 0,88
ЕВ о (МІ) 491 (5)-3-(1--5-Дифторметил-б-метоксипіридин-З-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-Щ111,оксазин-7-ілокси|-піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛАбв/Ацилхлорид 40191-32-0
ТО ЕЕ
Мо Е -
Н
М ре о о (С і на ж М го о х МО 1 1-(5)-3-1-(5-Дифторметил-б-метокси-піридин-3-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піридо/3,4-5111,оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)у-2-метокси- етанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛАбв/Ацилхлорид: 38870-89-2
Продовження таблиці 6
ТО ЕЕ
МОЗ ОТЕ
-д-
Н
М д- о 6) еще; с М й / Х 0,77 о М " 487 (МІ) (5)-3-(1--5-Дифторметил-б-метоксипіридин-З-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридо|3,4-5111,4|оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61-
А4ЛАб/А1 716-18-1
Оо-550 Е
М'се Е дхдй
Н
М д- о о (С і м ж им 0,76 11 Ф) х (МІ) 499 1-(5)-3-1-(5-Дифторметил-б6-метан-сульфонілпіридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-іл)-2- метокси-етанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА1
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/127423-61- 4ЛА4/Ацилхлорид: 38870-89-2 з (о)
М
-
М о о вх вод; о п 53-О0 0,81 г й (МІ) 503 (1,1-Діоксогексагідро-ТІлямбда"6б"-тіопіран-4-іл)-73-(1-(6-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридо/3,4-5111,4оксазин-7- ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА4
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8/141699-57- гЛАЗ/б4096-87-3
Продовження таблиці 6 -Ж-
ІФ) дк
Ме де
М о, о воще; о М з:0 1,12 з І (МІ) 454 5-(17-(5)-1-(1,1-Діоксогексагідро-їлямбда"6"-тіопіран-4-карбоніл)- піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідро-піридоЇ3,4-511,4оксазин-1-іл)-2- метокси-нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 928118-43-8, 127423-61-4,
ІА12,64096-87-3 о7
М" -
М о, о во; р о Е 0,89 б: (МІ) 6) 14 0 35,9 521 . . с. . (СО12) (1,1-Діоксогексагідро-Ілямбда"6"-тіопіран-4-іл)-((8)-3-фтор-4-(1- (б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ, Цоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 869481-93-6/11 74020-51-9
Хіральне розділення спосіб: СО12 о7
М" -
М о, о воще;
ОО 0,89 52о (МІ)
Щі 45,8 521 (1,1-Діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((В)-З-фтор-4-1- | (012) (б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІ, Цоксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 869481-93-6/11 74020-51-9
Хіральне розділення спосіб: СО12
Приклад с1: Імідазої|2,1-БбіІгіазол-б-іл-/(5)-3-(1-(б-метокси-5-трифторметил-піридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридо|3,4-5111,оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Б) о о ї Іо
Є Н
СС ВНУ ТРФОТЕФО Волю М ман, тгФ пт Ї у пн
Може о ВО, 1.5 год. Ж, Кт. о год. є) кон І й о одн поч, З-за
Ра оба)», ої 7 - і ча тетраметил-трет- Й он о ; й ів;
Ве М бутил-ХРНов з го пет І в Ман. ДМФА
М ре діюжсам, 1002, 19 год. ГО) - аа ооо й о ВОС, 17 год.
Е Є ї
Е а -о а є Е о ж Вг що Е
М о. о Гоне о. сно (С і С МабіВи, ХРНов, РохаВа)» о ол 0-02 Али М. ли я м-ї діоксан, 10020, 2 год. (С . | Ам о-4- о)
ТО и Ше: -
Е те ОО є
В я А й і Її р Е 9) КИ, м» Е тФОК, дхМ НВТи, ОІРЕА, дМФфА Й кло,17 год. ССС кл. 17 год. с с ще о воля" - М о Й У мов
Бе а) 7-Бром-2,З-дигідро-1 Н-піридо|3,4-5111,4|оксазин
Розчин 7-бром-1Н-піридоїЇ3,4-5111 оксазин-2-ону (САЗ реєстр 943995-72-0) (2,93 г, 12,79 ммоль) у ТГФ (40 мл) обробляли ВНз"ТГФ (1М у ТГФ, 30 мл, 30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С впродовж 1,5 години, потім охолоджували до кімнатної температури та гасили метанолом. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок обробляли ЕІАс та промивали 1М водним розчином Маон Органічний шар сушили над Маг250»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. (2,48 г, 90 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,49 хвил.; ЕБІМ5: 217 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,72 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 4,20-4,24 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н).
Б) Бензиловий ефір 7-бром-2,3-дигідропіридо/3,4-5111,4оксазин-1-карбонової кислоти
Сухий розчин 7-бром-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4Цоксазину (1,85 г, 8,60 ммоль) у ТГФф (50 мл) порціями обробляли при температурі 0 "С 60 95-им Ман у мінеральному маслі (0,52 г, 12,90 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С впродовж 1 години. Додавали по каплям бензил хлорформіат (СА5 реєстр 501-53-1) (1,40 мл, 9,85 ммоль), та реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 20 годин, на завершення гасили метанолом та потім розводили насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували ЕТОАс. Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/ЕіОАс, від 100:0 до 60:40) у вигляді твердої речовини білого кольору (2,06 г, 68 Уб-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,14 хвил.; ЕБІМ5: 349 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,35-7,46 (м, 5Н), 5,30 (с, 2Н), 4,20-4,27 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 2Н). с) 2,3-Дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-511,4оксазин-7-ол
Суміш бензилового ефіру 7-бром-2,3-дигідро-піридо/3,4-5111,4Цоксазин-1-карбонової кислоти (1,27 г, 3,63 ммоль), водного розчину КОН (0,90 г, 16 ммоль КОН у 3,2 мл води), 2-ди-трет- бутилфосфіно-3,4,5,6-тетраметил-2", 4" б-три-ізо-пропілбіфенілу 98 95 (0,26 г, 0,54 ммоль) у діоксані (16 мл) дегазували за допомогою аргону впродовж 5 хвил., потім додавали Раз(ава)з (0,25 г, 0,27 ммоль). Пробірку продували за допомогою аргону, потім герметично закривали, та реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С впродовж 19 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через пуйо, промивали ЕЮАс та метанолом. Фільтрати сушили над Маг5О4, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МЕеОН, від 95:5 до 60:40) у вигляді залишку помаранчевого кольору (262 мг, 47 Уо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,32 хвил.; ЕБІМ5: 153 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,33 (Бг.5, 1Н), 7,03 (Бг.5, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,25 (тд, 2Н). а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси)-піролідин-1- карбонової кислоти
Сухий розчин 2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,оксазин-7-олу (200 мг, 0,66 ммоль) та трет- бутилового ефіру (К)-3-метансульфонілокси-піролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр
Зо 127423-61-4) (262 мг, 0,99 ммоль)» у ДМФА (б мл) обробляли гідридом натрію, 60 9У5-ий у мінеральному маслі (53 мг, 1,33 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С впродовж 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ТВМЕ та промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/є(ОАс, від 88:12 до 0:100) у вигляді масла (140 мг, 66 95-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,66 хвил.; ЕБІМ5: 322 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,54 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,42 (бг.5, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н). е) трет-Бутиловий ефір (5)-3-І11-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-5111 ,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Суміш трет-бутилового ефіру /(5)-3-(2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси)- піролідин-1-карбонової кислоти (115 мг, 0,36 ММОЛЬ), 5-бром-2-метокси-3- трифторметилпіридину (СА5 реєстр 1214377-42-0) (119 мг, 0,47 ммоль), ХРпоз5 (14 мг, 0,03 ммоль) та МасіВи (76 мг, 0,79 ммоль) у діоксані (2,5 мл) дегазували за допомогою аргону впродовж 5 хвил., потім додавали Раг(дра)з (13 мг, 0,01 ммоль). Пробірку продували за допомогою аргону, потім герметично закривали, та реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С впродовж 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через пуйо, промивали ЕІФАс, та фільтрати промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз. Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували, концентрували та отримували зазначену у заголовку сполуку після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/нОАс, від 93:7 до 40:60) у вигляді прозорої смоли. (91 мг, 51 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,27 хвил.; ЕБІМ5: 497 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 8,29 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,36-5,46 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 3,70 (т, 2Н), 3,34-3,62 (м, 4Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
І) 1-(6-Метокси-5-трифторметилпіридин-З-іл)-7-((5)-піролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-Б111,оксазин
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(1-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піридоїЇ3,4-5111,оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (88 мг, 0,18 ммоль) у ДХМ бо (1,3 мл) обробляли ТФОК (0,14 мл, 1,77 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, потім гасили насиченим водним розчином МажбОз та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг5О»., фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (66 мг, 94 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,72 хвил.; ЕБІМ5: 397 (МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,28 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,31-5,39 (м, 1Н), 4,31-4,37 (м, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,01-3,18 (м, ЗН), 2,85-2,97 (м, 1Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 1Н). 9) Імідазо|2,1-5гіазол-б-іл-((5)-3-П1-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-Щ111,оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Розчин гідроброміду (1:1) імідазо|2,1-5Ігіазол-б-карбонової кислоти (САЗ реєстр 725234-39- 9) (25 мг, 0,10 ммоль) у ДМФА (0,45 мл) обробляли НВТИ (41 мг, 0,11 ммоль) та ОІРЕА (0,04 мл, 0,21 ммоль). Отриманий розчин помаранчевого кольору перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил., потім додавали розчин 1-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3- іл)-7-((5)-піролідин-З-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-піридо|3,4-511,4|оксазину (32 мг, 0,08 ммоль) у
ДМФА (0,45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, потім концентрували при зниженому тиску, та залишок обробляли ЕТОАс та промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О»4, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення преп. ОФ-ВЕРХ (Зипіїге РгерС18 30х100 мм, 5 мкм; розчинник А: НгО--0,1 Об.-95 ТФОК; розчинник В: СНзЗСМ--0,1
Об.-95 ТФОК, градієнт 15-45 95 В впродовж 16 хвил.). Після фільтрування на картриджі Адіїепі
РІ-НСО»з МР 5РЕ отримували зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (23 мг, 52 Ффо-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,00 хвил.; ЕБІМ5: 547 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,49 (дд, 1Н), 8,16-8,20 (м, 2Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 5,33-5,45 (м, 1Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 3,52-4,14 (м, 9Н), 1,88-2,12 (м, 2Н).
Приклади від 032 до 3: Сполуки, представлені у таблиці 7, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі 1.
Таблиця 7
Прик- ВЕРХ КІ де ла Сполука/Умови реакції Іхвил.| Іт/2; д (спосіб) | (Ма1)» то
М'с -
М о) о ох воще; о М с2 йо 0,80 (МІ) | ОЗ
Ф) (1,1-Діоксогексагідро-їІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((2)-3-11-(6- метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Б11,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 943995-72-0/132945-75- бЛАЗУ/64096-87-3
Коо)
Продовження таблиці 7 й (6) Е
Е
ПОН
-д
М о, о воще;
АМ М о) / У оз ба 0.86 520 (МІМІ) (5-Аміно-1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-((5)-3-11-(6-метокси-5- трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
БІП1,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА2
Умови амідного зв'язування: СВ1
Умова введення бічного ланцюгу: СС1
Використовувані попередники: СА5 943995-72-0/127423-61-
АЛА21)У/ВЗ3)/Продукт, отриманий після реакції Оерос з використанням ТФОК у СНесіг, здійсненої звичайним шляхом
Приклади від Ні до НІ6б: Сполуки, представлені у таблиці 8, були отримані шляхом хроматографічного розділення діастереомерів.
Таблиця 8
Прик- ВЕРХ КІ де ла Сполука/Умови реакції І(хвил.| Іт/2; д (спосіб). | (Ма1)у" о-8-0
МС
-
М о, в) вощех ні о рр, 0,87 й 1 57 (ма 00
М в) (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(1-(6-
Метансульфоніл-5-метил-піридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридої3,4-
БІП1,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА1,САБ5 127423-61-4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО5
Продовження таблиці 8 0о-5-0
М с -д
М о, (Ф) шОГОчЬ (6) і, 7 0,87 не 5, 536 о (мг) (1,1-Діоксо-тетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-((5)-3-(1-(6-
Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-піридої3,4-
БІП1,4оксазин-7-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА1,САБ5 127423-61-4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО5 0о-5-0
Мм'с -
М о, о 8; в о 0,88
ГФ) з нЗ Що, (М) 504
Ф)
П,41Діоксан-2-іл-((5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)- 3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІАТ1,САБ5 127423-61-4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СОб 0о-5-0
МО
-
М о, о ото ) о 0,88 на Що, (М2) 504
Ф)
П,41Діоксан-2-іл-((5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)- 3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА1), СА 127423-61-4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СОб
Продовження таблиці 8 о7 дк: «ак -
М о, і) вощеа і В;
Н5 о (ме) 472 4(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,4|діоксан-2-іл- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІАЗ1, СА 52605-98-8, 127423-61- 4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СО1 о7 шк: «Ше ї-
М о, (6);
ССО
? В; не 9) (ме) 472 4(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,4|діоксан-2-іл- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА31,САБ5 52605-98-8, 127423-61- 4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СО1 р (б)
Мм'осе о. -
М о, в)
СОУ
(0); о 0,91
Н7 (М) 472 1(5)-3-І4-(5,6-Диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-2-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САЗ9
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА29, СА 52605-98-8, 127423-61- 4/1264293-76-6
Хіральне розділення спосіб: СО1
Продовження таблиці 8 о7 ми тд
М о, о вошех: о 6); 0,91 нв " 472 ((5)-3-І4-(5,6-Диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- (мг) бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у-(тетрагідрофуран-2-іл)- метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА29, СА 52605-98-8, 127423-61- 4/1264293-76-6
Хіральне розділення спосіб: СО1 о7 ми -
М о, ІФ) вошев
До) не о (ме) 504 1(5)-3-І4-(5,6-Диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА29, СА 52605-98-8, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО1 ра 9
МО о -
М о, ІФ) оо о Ко) 0,91 нто (6) (М2) 504 1(5)-3-І4-(5,6-Диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВА
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА29, СА 52605-98-8, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО1
Продовження таблиці 8 о
Мо й -
М о, хв)
ОС О-5 -о й 5
Ні о з | 492 (1,1-Діоксотетрагідро-Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)-і(5)-3-І4-(5-фтор-6- (Мг) метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 ,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА10,САБЗ 124432-70-8, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО1 р (в)
М'се й -
М о, о
Ого
Ко) й 5, ні о (Ме) 492 (1,1-Діоксотетрагідро-їлямбда"б"-тіофен-З-іл)-1(5)-3-І(4-(5-фтор-6- метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 ,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА10,САБЗ 124432-70-8, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО1 р (о;
Ме СІ -
М о, 6) воще; о (о; 5. нІЗ 9 (м) 508 4(5)-3-І4-(5-Хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА11,СА5 848366-28-9, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО2
Продовження таблиці 8 о м СІ де
М о, (в) о о) 6) 5 нія ? (мг) 508 4((5)-3-І4-(5-Хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксо-тетрагідро-
Тлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА11,СА5 848366-28-9, 127423-61- 4/64096-87-3
Хіральне розділення спосіб: СО2 -ЖХ (6) де: ай -
М о, (в);
ОО
(о); о / 3,28
НІ о (М) 460
П1,4)Діоксан-2-іл-((5)-3-(4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА10,САБЗ 124432-70-8, 127423-61- 4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СО! -ЖКЕО 6) в: «ай д-
М (Ф)
Ото ? В; 3,32
ГФ) з
НІТ6 (М2) 460
П1,4)Діоксан-2-іл-((5)-3-(4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВ5
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: ІА10,САБЗ 124432-70-8, 127423-61- 4/89364-41-0
Хіральне розділення спосіб: СО1
Приклад 11: (1,1-Діоксогексагідро-1їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(5-фтор-4-(6-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон а) Ге). у о; їн Кн
Ве М. зо Ме о М. о ввсню, НО М. -о р ник у 7 о Меон, во, 20 год. о від ОС до кт, 17 тод. о но о у а, б ще но М й о й
ВНУ-тгФ, тФ ) ОЕАО, РЕА, ( ай -- від "Об до кт. 17 год. о пт о тгФ, від "С до 60 19 год. о7 ше 8 в я у І ех г : . і вне пов|папладацики, -4 Е на Ян в дюксані йо виро М о Н (Ф) сна, М а ін тов ЦД Ге тя г Тв масиви, дюксан, о- кт,за. 100, 23 год. о о
Ф ат но о А ач о о Її я
Е
ТЕА, НАТО, Н сн,сі, ср о п я М
ОС, 1.5 год. о ве.
Бо о а) 5-Фтор-6-метокси-4Н-бензо| 1 4|оксазин-3-он
Розчин 6-бром-5-фтор-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону (САЗ реєстр 1029421-36-0) (5,0 г, 20 ммоль) у МеонН (10 мл) обробляли розчином метоксиду натрію (30 95 у Меон, 11,3 мл, 61 ммоль) та Сиї (0,4 г, 2 ммоль). Після перемішування впродовж 20 годин при температурі 80 С реакцію гасили за допомогою насиченого водного розчину МанНСОз та екстрагували Ес.
Органічний шар сушили над Маг250.5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору. (2,2 г, 92 9У5-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,64 хвил.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 6,74 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН). р) 5-Фтор-6-гідрокси-4Н-бензо|1 4оксазин-3-он
Розчин 5-фтор-6-метокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-ону (2,0 г, 10 ммоль) у ДХМ (50 мл) обробляли при температурі 0 "С трибромідом бору (9,6 мл, 101 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, потім охолоджували до температури 0 "С та гасили метанолом. Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок обробляли ЕОАс та промивали насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар промивали 10 95 водним розчином Маг52045, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, від 100:0 до 60:40) у вигляді твердої речовини коричневого кольору (780 мг, 42 9о-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,49 хвил.; ЕБІМ5: 228 (МАНСОО) І.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б 11,00 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 4,50 (с, 2Н). с) 5-Фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6б-ол
Розчин 5-фтор-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-ону (780 мг, 4,2 ммоль) у ТГФ (10 мл) обробляли ВНз"ТГФ (1М у ТГФ, 12,8 мл, 12,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, потім охолоджували до температури 0 "С та гасили метанолом (30 мл). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням масла коричневого кольору (720 мг, кількісний вихід).
ОРІ С Вімі-0,54 хвил.; ЕБІМ5: 170 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,95 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н). а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(5-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси)-піролідин-1- карбонової кислоти
Розчин трифенілфосфіну (1,5 г, 5,7 ммоль) у ТГФф (20 мл) обробляли при температурі 0 "С рЕАО (0,900 мл, 5,69). Розчин помаранчевого кольору перемішували впродовж 10 хвил. при кімнатній температурі, потім додавали 5-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|/1,4оксазин-б-ол (740 мг, 4,37 ммоль) та (К)-трет-бутил 3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (1065 мг, 5,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 19 годин при температурі 60"С та потім концентрували при зниженому тиску. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/шБ(ОАс, від 100:0 до 70:30) у вигляді безбарвного масла (1,1 г, 74 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,07 хвил.; ЕБІМ5: 339 (МН)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 6,45 (д, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 5,42 (Бг.5, 1Н), 4,25-4,41 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н) е) трет-Бутиловий ефір (5)-3-І5-фтор-4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Суміш трет-бутилового ефіру (5)-3-(5-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-
Зо піролідин-1-карбонової кислоти (100 мг, 0,296 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпіридину (САЗ реєстр 760207-87-2, 179 мг, 0,887 ммоль), КиРпоз (6,90 мг, 0,015 ммоль), МасіВи (85 мг, 0,887 ммоль) та (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл)паладіюці!) (12,07 мг, 0,015 ммоль) у діоксані (2 мл) дегазували за допомогою аргону, потім герметично закривали, та реакційну суміш перемішували при температурі 100 С впродовж 23 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через пуйо, промивали ЕОАс та фільтрати промивали насиченим водним розчином Мансоз.
Органічний шар сушили над Маг25О»54, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, від 100:0 до 70:30) у вигляді масла жовтого кольору(123 мг, 63 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,29 хвил.; ЕБІМ5: 460 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,75 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,60 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,00-2,18 (м, 2Н), 1,46 (д, 9Н).
І) Б-Фтор-4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-піролідин-З3-ілокси)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(5-фтор-4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (123 мг, 0,185 ммоль) у ДХМ (2 мл) обробляли сумішшю 4н НеСі/діоксан (0,046 мл, 0,185 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням темного масла (100 мг, 79 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,73 хвил.; ЕБІМ5: 360 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,75 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,60 (т, 2Н), 3,38-3,66 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,00-2,18 (м, 2Н). 9) (1,1-Діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(5-фтор-4-(6-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Розчин 1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-карбонової кислоти (САЗ реєстр 64096- 87-3) (33,9 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (2 мл) обробляли при кімнатній температурі ЕВМ (0,061 мл, 0,440 ммоль) та НАТО (55,7 мг, 0,147 ммоль). Отриманий розчин помаранчевого кольору перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвил., потім додавали розчин 5-фтор-4- бо (б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-піролідин-З3-ілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4оксазину
(100 мг, 0,147 ммоль) у ДХМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин, потім розводили ЕОАс та промивали насиченим водним розчином
МмансСоз. Органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після преп. ОФ-ВЕРХ (ЗийипРїге С18 колонка ОВО 5 мм 30х100 мм, градієнт від 25 95 до 45 96 АСМ впродовж 16 хвил.). Фракції ліофілізували та фільтрували через картридж РІ-НСО»з МР 5РЕ з одержанням твердої речовини коричневого кольору (54 мг, 71 95- ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,94 хвил.; ЕБІМ5: 520 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 7,75 (д, 1Н),7,45 (д, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,59-3,79 (м, ЗН), 3,41-3,56 (м, 2Н), 3,21-3,39 (м, 1Н), 2,98-3,21 (м, 4Н), 2,67-2,83 (м, 1Н), 1,84-2,20 (м, 9Н).
Приклади 12-ІЗ: Сполуки, представлені у таблиці 9, були отримані за способом, аналогічним тому, який використовувався у прикладі 11.
Таблиця 9
ВЕРХ КІ , рик Сполука/Умови реакції І(хвил.| ма д (спосіб)
ТО є
МО Е
-
Й що
М о о ( і;
Ф) - 0,97
І2 »-О (М2) 556
Ф) ((5)-3-(4-(5-Дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5-фтор-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1- діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА11
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу: СС4
Використовувані попередники: ІАб6,СА5 1254123-51-7/127423-61- 4 /64096-87-3 0-550
Мосс -
Е
М Го) Н (6) (б) 0,85
ІЗ " 520 о (Мг) ((5)-3-(5-Фтор-4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-ілу-метанон
Умови амінування за Бухвальдом: СА11
Умови амідного зв'язування: СВЗ
Умова введення бічного ланцюгу:
Використовувані попередникиПА1,САБ5 127423-61-4/Ацилхлорид 40191-32-0
Приклад у: 5-16-((5)-1-((5)-1-Ацетил-піролідин-З-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо!|1,4|-оксазин-4-ілу-2-метокси-нікотинонітрил
М "о же
Ше д М що
М о, о водо й ко (6)
Розчин 2-метокси-5-16-(5)-1-((5)-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-ілу-нікотинонітрилу (приклад 039; 23 мг, 0,051 ммоль) у ДХМ (1 мл) обробляли ЕїзМ (0,014 мл, 10,4 мг, 0,102 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвил., потім додавали ацетил хлорид (0,0044 мл, 4,87 мг, 0,061 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин.
Додавали ще 2 екв. ЕМ (0,014 мл, 10,4 мг, 0,102 ммоль) та 1 екв. ацетил хлориду ((0,0037 мл, 4,06 мг, 0,051 ммоль), перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш розводили ДХМ та насиченим водним розчином МанНсоз, потім пропускали через розділювач фаз, водний шар два рази екстрагували ДХМ, об'єднані органічні шари концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, яку очищували за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка Зи!йипРіге С18, 10-85 906 АСМ в 20 хвил.). Фракції екстрагували сумішшю ДХМ/МансСоОз, сушили над Мд5О», концентрували та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді піни жовтого кольору (14 мг, 53 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім:о-2,55 хвил.; ЕБІМ5: 492 (МН.
Приклад Кк. 5-16-((5)-1-((8)-1-Ацетил-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)у-2-метокси-нікотинонітрил
М Со хх ва М що
М о, і) воще; й ей (6)
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом У, виходячи з 2-метокси-5-16-|(5)-1-((А)- піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрилу (приклад 040).
ВЕРХ Кім'іо-2,55 хвил.; ЕБІМ5: 492 (МАН).
Приклад І: 2-Метокси-5-16-((5)-1-(8)-1-метилпіролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
М Со хх
З ж М ко
М О,, о веде; (6)
М
Розчин 2-метокси-5-16-((5)-1-(А)-піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрилу (приклад 040, 26 мг, 0,058 ммоль) у МеОнН (1 мл) обробляли 37 95 водним розчином формальдегіду (0,043 мл, 46,9 мг, 0,578 ммоль) та оцтової кислоти (0,004 мл, 4,17 мг, 0,0069 ммоль). Розчин перемішували у атмосфері аргону при кімнатній температурі впродовж 45 хвил., потім додавали МавнзоМ (5,65 мг 90 95-го твердої речовини, 0,081 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 45 хвил., розводили ДХМ та насиченим водним розчином МансСоОз. Водний шар два рази знову екстрагували ДХМ, об'єднані органічні шари сушили над Мд5О» та концентрували з одержанням сирої зазначеної у заголовку сполуки, яку очищали за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка зЗМпРїіге С18, градієнт 5-75 96 АСМ в 20 хвил.). Фракції екстрагували сумішшю ДХМ/насичений водний розчин МанНСОз, сушили над Мод50О5, концентрували та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді піни жовтого кольору (20 мг, 72 Уо-ий вихід).
ВЕРХ Кім:і1-2,24 хвил.; ЕБІМ5: 464 (МАН).
Приклад М; 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-3- ілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин 0-5-0
М се -
М О,, -
СО
М
(6)
Розчин /4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-З3-ілокси)-
З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазину (отриманого, як описано у прикладі В1; 60 мг, 0,154 ммоль), 2-хлорпіридину (СА 109-09-1, 0,017 мл, 21,0 мг, 0,185 ммоль), Хрпоз (8,81 мг, 0,018 ммоль) та
С520Оз (125 мг, 0,385 ммоль) у діоксані (1 мл) дегазували за допомогою аргону, потім додавали
Рагх(ара)з («7,05 мг, 0,0077 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при температурі 80 "С впродовж 6 годин, додавали ХРіоз (8,81 мг, 0,018 ммоль), суміш знову дегазували за допомогою аргону та додавали Рагз(аба)з (7,05 мг, 0,0077 ммоль). Перемішування продовжували протягом ночі при температурі 80 "С. Суміш фільтрували через целіт та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку очищали за допомогою МР-ВЕРХ (колонка Сгасе Сгот Зарпіг 65 51, градієнт гептан:Е(ОАс:МеонН від 68:30:2 до 00:65:35 впродовж 12 хвил.), вихід 32 мг (45 95).
ВЕРХ Кім:-0,72 хвил.; ЕБІМ5: 467 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 8,32 (д, 1Н), 8,14-8,12 (м, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,57-6,46 (м, 2Н), 6,37 (д, 1Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,26-4,24 (м, 2Н), 3,76-3,74 (м, 2Н), 3,71 (д, 2Н), 3,63-3,55 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 1Н).
Приклад М; 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-піримідин-2-ілпіролідин-3- ілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин 0-5-:0
М се -
М о, М-- вода, о М
Розчин 4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-З-ілокси)-
З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазину (отриманого, як описано у прикладі В1; 60 мг, 0,154 ммоль), 2-хлорпіримідину (СА 1722-12-9, 24,7 мг, 0,216 ммоль) та ОСІРЕА (0,054 мл, 39,8 мг, 0,308 ммоль) у АСМ (1 мл) нагрівали при температурі 140 "С впродовж 30 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Продукт екстрагували насиченим водним розчином Мансоз та ЕІОАс, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку очищали за допомогою преп.
МР-ВЕРХ (колонка Сгасе сСгот зарпіг 65 5і, градієнт гептан:'ЕЄ(Ас:Меон від 68:30:2 до 00:65:35 впродовж 12 хвил.), вихід 45 мг (63 95).
ВЕРХ Кім:-0,97 хвил.; ЕБІМ5: 468 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 8,37-8,26 (м, ЗН), 7,44 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,56-6,46 (м, 2Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,27-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,63 (м, 6Н), 3,33 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,37-2,13 (м, 2Н).
Приклад 01: 2-Метокси-5-(2-метил-6-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)-нікотинонітрил то
Мах
М
ХУ | о
Ор « о в) о в) ни он ц щ ще іх о. Н о Ман. дме ст. год. і І НАТИ, ТЕА, дв, тт тод но ДМФА, кт. 5 хв. о с)
М й о.
Зв, год. в) о
Х -3 ж жке)
Оу (о)
Ф оо |; у Н ід
РІСОНІ,, форміат амонію М сно" ве М. ги о
МеОН, бос, 15 хв. Ж в Ж м ит я ів; Ман, ДМФА, 60С, о 17 год. о ці о7 ат - Її я
Ве в ої о
Масіви, ХРлов ві в ІФ;
РО (ра): діоксан, о 1007С, 18 год. о а) М-(5-Бензилокси-2-гідрокси-феніл)-2-хлор-пропіонамід
Розчин 2-хлор-пропіонової кислоти (СА5 реєстр 598-78-7) (0,914 мл, 7,53 ммоль) у ДМФА (20 мл) обробляли ЕМ (1,259 мл, 9,03 ммоль) та НАТИи (3,05 г, 8,03 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З0 хвил., потім додавали 2-аміно-4- бензилокси-фенол (САБ реєстр 102580-07-4) (1,08 г, 5,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил., розводили ЕІОАсС та концентрували.
Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі
(циклогексан/Е(ОАс, від 100:0 до 50:50) у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (617 мг, 40 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі4-1,32 хвил.; ЕБІМ5: 306 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 9,50 (д, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 6,80 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН).
Юр) 6-Бензилокси-2-метил-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он
Сухий розчин М-(5-бензилокси-2-гідрокси-феніл)-2-хлор-пропіонаміду (617 мг, 2,0 ммоль) у
ДМФА (15 мл) обробляли при температурі 0 "С гідридом натрію 95 95 (58,1 мг, 2,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години реакційну суміш розводили ДХМ та промивали водою. Органічний шар сушили над Ма»5О5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/ЕОАс, від 100:0 до 80:20) у вигляді твердої речовини білого кольору (146 мг, 27 9р- ий вихід).
ОРІ С Вім:і4-1,30 хвил.; ЕБІМ5: 270 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,80 (с, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 6,85 (д, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,55 (кв, 1Н), 1,45 (д, ЗН). с) 6-Бензилокси-2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин
Розчин 6б-бензилокси-2-метил-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону (146 мг, 0,54 ммоль) у ТГФ (4 мл) обробляли при температурі 0С ВНзТГФ (1М у ТГФ, 0,813 мл, 0,813 ммоль). Після перемішування при температурі 35 "С впродовж 1 години реакційну суміш охолоджували до температури 0 "С, гасили водою (0,5 мл) та 4н водним розчином Маон (0,5 мл) та потім розводили ЕОАс. Органічний шар сушили над Маг5О»., фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору (125 мг, 90 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вім:і4-1,40 хвил.; ЕБІМ5: 256 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,45 (м, 5Н), 6,50 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 6,10 (дд, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,35 (д, ЗН). а) 2-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6-ол
Розчин 6-бензилокси-2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазину (124 мг, 0,486 ммоль) у
Зо Меон (10 мл) обробляли при кімнатній температурі форміатом амонію (276 мг, 4,37 ммоль) та
РаА(ОН)» (68,2 мг, 0,486 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 60 "С впродовж 15 хвил. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через пуйо, промивали ДХМ та Меон, та потім фільтрати концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеонН, від 100:0 до 90:10) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. (69,4 мг, 87 95-ий вихід).
ОРІ С Вім:і4-0,56 хвил.; ЕБІМ5: 166 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,50 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,85 (дд, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,35 (д, ЗН). е) І(5)-3-(2-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-іл|- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Сухий розчин 2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-олу (69 мг, 0,42 ммоль) та (К)-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іл метансульфонату (проміжна сполука С1, 209 мг, 0,75 ммоль) у ДМФА (1,4 мл) обробляли гідридом натрію, 60 95-ий у мінеральному маслі (15,8 мг, 0,63 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С впродовж 18 годин.
Реакційну суміш розводили ЕїОАс та промивали насиченим водним розчином Мансоз.
Органічний шар сушили над Ма25О»5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеонН, від 100:0 до 95:5) у вигляді твердої липкої речовини червоно-помаранчевого кольору (128 мг, 88 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі4-1,01 хвил.; ЕБІМ5: 347 (МН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 6,50 (д, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,65 (м, 2Н), 5,35 (д, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 3,00-4,00 (м, 6Н), 2,00-2,40 (м, 4Н), 1,5 (м, 4Н)
І) 2-Метокси-5-(2-метил-6-|(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил
Суміш (5)-(3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І(/1,4оксазин-б-ілокси)піролідин- 1- іл)х/тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанону (128 мг, 0,369 ммоль), 5-бром-2-метоксинікотинонітрилу (САЗ реєстр 941294-54-8, ІА12), (94 мг, 0,443 ммоль), ХРпоз5 (8,81 мг, 0,018 ммоль), МасбіВи (53,3 мг, 0,554 ммоль) та Рагз(ара)з (16,92 мг, 0,018 ммоль) у толуолі (2,5 мл) дегазували за допомогою аргону. Реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С впродовж 20 хвил. бо Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через Пуйо,
промивали ЕІАс та фільтрати промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після преп. ОФ-ВЕРХ (ЗипРіге С18 колонка ОВО 5 мм 30х100 мм, градієнт від 32 95 до 67 96 АСМ впродовж 15 хвил.). Фракції ліофілізували та фільтрували через картридж Рі -
НСО:з МР 5РЕ з одержанням твердої речовини коричневого кольору (39,1 мг, 22 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі4-1,10 хвил.; ЕБІМ5: 479 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 394 К): б 8,40-8,30 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,85 (м, 1Н), 3,75-3,00 (м, 5Н), 2,65 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, ЗН).
Приклади 02-03: Сполуки, представлені у таблиці 10, були отримані шляхом хроматографічного розділення діастереомерів.
Таблиця 10
Прик- ВЕРХ КІ Мо ла Сполука/Умови реакції І(хвил.| Іт/2; д (спосіб) | (Маї)у" то
Ме,
М хх | о ре 7 "обро (б) (б) . . . . 19,89 ог Пік 1 розділення діастереомерів (М15) 2-Метокси-5-((5)-2-метил-6-|(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: І, ІА12, СА 104706-47-0/ ацилхлорид 40191-32-0
Хроматографічне розділення діастереомерів: СО11
М То хх
М о й
СТО о ке; 9)
ОЗ 27,33
Пік 2 розділення діастереомерів (М15) 2-Метокси-5-(В)-2-метил-6-|(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)- нікотинонітрил
Умови амінування за Бухвальдом: САб
Умови амідного зв'язування: СВб
Умова введення бічного ланцюгу: СС2
Використовувані попередники: І, ІА12, СА 104706-47-0/
Ацилхлорид 40191-32-0
Хроматографічне розділення діастереомерів: СО11
Приклад Р: 2-Метокси-5-(6-((5)-1-(1-метил-піперидин-4-ілметил)-піролідин-З-ілокси1|-2,3- дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
М Со с
Ше ді М ко
М О,,
ХО
Ї г;
М х а) (5)-трет-бутил 4-((3-(4-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|5|/1 «оксазин-б-ілокси)піролідин-1-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
Розчин 2-метокси-5-І6-((5)-піролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|(1,4|оксазин-4-іл|- нікотинонітрилу (дивись аналог ВІ, с), 95 мг, 0,270 ммоль) у ОСЕ (4,5 мл) обробляли трет-бутил 4-формилпіперидин-1-карбоксилатом (60 мг, 0,281 ммоль). Після перемішування впродовж 2 днів при кімнатній температурі реакційну суміш розводили ДХМ та насиченим водним розчином
МмансСоз. Органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс, від 100:0 до 0:100), вихід 66 мг, (40 Об).
ОРІ С Вімі-1,66 хвил.; ЕБІМ5: 550 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 8,35 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н).
Бр) (5)-2-метокси-5-(6-(1-(піперидин-4-ілметил)піролідин-З-ілокси)-2Н-бензої|51(11,4оксазин-
А(ЗН)-іл)нікотинонітрил
Розчин (5)-трет-бутил 4-((3-(4-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІ/1 «оксазин-б-ілокси)піролідин-1-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату) (66 мг, 0,120 ммоль) у ДХМ (2 мл) обробляли ТФОК (0,093 мл, 1,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин, потім гасили насиченим водним розчином МагСОз та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту (36 мг, 67 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,03 хвил.; ЕБІМ5: 450 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,35 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н). с) (5)-2-метокси-5-(6-(1-(1-метилпіперидин-4-іл)метил)піролідин-З-ілокси)-2Н- бензо|б|1 «оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил
Розчин (5)-2-метокси-5-(6-(1-(піперидин-4-ілметил)піролідин-3-ілокси)-2Н- бензо|(б|1 «оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрилу (36 мг, 0,080 ммоль) у ОСЕ (2 мл) обробляли 37 У-им водним розчином формальдегіду (8,94 мкл, 0,120 ммоль). Розчин перемішували у
Зо атмосфері аргону при кімнатній температурі впродовж 15 хвил., потім додавали МавнзоМ (50,9 мг, 0,240 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил., розводили ДХМ та насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Ма»5О4 та концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після очищення за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка 5!йпРїге С18, градієнт 15-50 95 АСМ за 15 хвил.). Фракції екстрагували сумішшю ДХМ/насичений водний розчин МанНсСОз, сушили над Маг5О».4, концентрували та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (18 мг, 48 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі-1,04 хвил.; ЕБІМ5: 464 |(("М-Н)УЯ.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,35 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,75-2,15 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 1,95 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н).
ме
М хх | о р
М О,, М р ! / (б) (б)
Приклад (0: 1(5)-3-(4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Яоксазин-6- ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілу-метанон твоМ5е ;
Н імілазоп, ДМ Н МАЮ, т, шо 7 Он кт вод ІРА, що 7 жк відо"С до кт. 18 год. о а) о Б) о о. оо
Ще ох о В Ман, ДМФА, н м он кт. д Зм о. й і тя М ДОН о с) о в) й о
Іс Ше що 2 Масиви, ХРпоз, Ро, (дба). Ї
Ве діоксан. 100, 2 тод. па о им о. о я веде лях о о р о а7 С
ТФОКОДХМ. их БМ, ДХМ, т й: к.от., 17 год. Її О Кт. 15 хв. яд: е) Ок о. 8 М ЩО;
КО» х, (о) 6) а) 6-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-4Н-бензо|1 оксазин-3-он
Розчин б6-гідрокси-2Н-бензо|5|/1,оксазин-3(4Н)-ону (САЗ реєстр 53412-38-7) (1076 мг, 6,52 ммоль) у ДМФА (8 мл) обробляли при кімнатній температурі ТВОМ5СЇІ (1080 мг, 7,17 ммоль) та імідазолом (532 мг, 7,82 ммоль). Після перемішування впродовж 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розводили ДХМ та промивали водою. Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс, від 100:0 до 50:50) у вигляді твердої речовини білого кольору (1,18 г, 65 95-ий вихід).
ОРІ С Вім2-1,91 хвил.; ЕБІМ5: 280 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,85 (ушир. с 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н). р) 3,3-Дидейтеро-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 ,4|оксазин-6б-ол
Розчин 6-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-4Н-бензо|1 ,4|оксазин-3-ону (8,34 г, 29,8 ммоль) у ТГФ (100 мл) обробляли при температурі 0 "С літійалюмінійдейтеридом (2,26 г, 59,7 ммоль).
Після перемішування впродовж 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш додавали у холодний водний 1 М розчин солі Рошеля та екстрагували ЕІОАс. Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс, від 100:0 до 0:100) у вигляді твердої речовини білого кольору (1,40 г, 31 95-ий вихід).
ОРІ С Віме-0,69 хвил.; ЕБІМ5: 154 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,50 (5 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н). с) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(3,3-дидейтеро-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б-ілокси)- піролідин-1-карбонової кислоти
Сухий розчин 3,3-дидейтеро-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-олу (1,44 г, 9,40 ммоль) та трет-бутилового ефіру (К)-3-метансульфонілокси-піролідин-1-карбонової кислоти (СА5 реєстр 127423-61-4) (5,49 г, 20,68 ммоль) у ДМФА (10 мл) обробляли гідридом натрію, 60 9о-ий у мінеральному маслі (0,752 г, 18,80 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів. Реакційну суміш розводили ЕЮАс та промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/ЕТОАс, від 100:0 до 0:100), з одержанням 4,12 г (кількісний вихід) зазначеної у заголовку сполуки.
ОРІ С Вімі-1,07 хвил.; ЕБІМ5: 323 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 6,65 (м, 1Н), 6,15 (м, 2Н), 5,35 (м, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Зо а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,3-дидейтеро-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом С, є).
ОРІ С Вімі-2,00 хвил.; ЕБІМ5: 444 |(«М-Н)УЯ.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,50 (м, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н). е) 4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,3-дидейтеро-6-((5)-піролідин-3-ілокси)-3,4-дигідро- 2Н-бензо-П,4оксазин
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом С, й).
ОРІ С Вімі-1,26 хвил.; ЕБІМ5: 342 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,15 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н).
І) ((5)-3-І4-(6-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б-ілокси|- піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом ВІ, 4). ОРГ С Кімі-1,65 хвил.; ЕБІМ5: 456 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», 298 К): 6 8,45 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,00 (м, ЗН), 3,39-3,74 (м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,09-2,10 (м, 5Н).
Приклад Е: 5-16-(5)-1-(4-Гідрокси-циклогексанкарбоніл)-піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)у-2-метокси-нікотинонітрил о7 м Б Он р о
М О,, 2 воша о (6)
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом .), виходячи з 2-метокси-5-(6-((5)-1-((5)- піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)-нікотинонітрилу.
ОРІ С Вім:і4-0,91 хвил.; ЕБІМ5: 478 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,43 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,08 (дд, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,20-3,71 (м, 9Н), 1,09-2,10 (м, ТОН).
Приклад З: 2-Метокси-5-16-((5)-1-(2-піридин-4-іл-ацетил)-піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил о7
Мм'с БУ р -
М
М о, ХХ л воще; (6) (6)
Даний приклад отримували по аналогії з прикладом .), виходячи з 2-метокси-5-(6-((5)-1-((5)- піролідин-3-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)-нікотинонітрилу.
ОРІ С Вім:і4-0,82 хвил.; ЕБІМ5: 471 (МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,45 (м, ЗН), 8,29 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,74 (м, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 3,39-3,74 (м, 8Н), 1,09-2,10 (м, 2Н).
Приклад (ТТ: 0 5(5)-3-І4-(5-Аміно-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|-піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-метанон а) Метиловий ефір 5-І6-((5)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл|-2-метокси-нікотинової кислоти о н,
А -4 | й н Не о о о.0000 РО Ра(РІВоу, о 20, 4 -К толуол, 110, 18 год. о о ж щі -З с пп нс нм | щі
Со Мо ту
ВГ щи
У атмосфері аргону до розчину трет-бутилового ефіру (5)-3-(3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)-піролідин-1-карбонової кислоти (отриманого як описано на стадії а) прикладу В) (615 мг, 1,92 ммоль) та метилового ефіру 5-бром-2-метокси-нікотинової кислоти (ІА 22, СА5 реєстр 122433-41-4) (614 мг, 1,30 ммоль) у толуолі (6 мл) додавали КзРоОх (815 мг, 2,00 ммоль) та біс-(трет-бутилфосфін)паладій (29,4 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш дегазували за допомогою аргону впродовж 15 хвил., потім перемішували при температурі 110 "С впродовж 18 годин, розводили ЕОАс та промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Ма5О5 та концентрували з одержанням сирої зазначеної у заголовку сполуки, яку очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Еє(ОАс від 90:10 до 0:100) з одержанням смоли жовтого кольору (474 мг, 51 95-ий вихід).
ОРІ С Вім2-1,36 хвил.; ЕБІМ5: 486 (МН).
Зо Б)5-І6-((5)-1-трет-Бутоксикарбонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,оксазин-4-іл|-2- метокси-нікотинова кислота нє МаоН, діоксан /Н,О Н г о - п | У стан ри; 2
Ма М г М | м
Со «ще
Розчин метилового ефіру 5-І6-(5)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл|-2-метокси-нікотинової кислоти (483 мг, 0,99 ммоль) у діоксані (5 мл) обробляли розчином гранул гідроксиду натрію (119 мг, 2,98 ммоль) у воді (2 мл). Розчин перемішували при температурі 80 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш підкисляли до рн З за допомогою ін водного розчину НСІ та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фази сушили над Мд5054 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 100:0 до 0:100, потім ЕЕОАсС/МеонН від 90:10 до 80:20) у вигляді твердої речовини (370 мг, 79 95-ий вихід).
ОРІ С Віме-1,79 хвил.; ЕБІМ5: 372 (М--Н-100)У1
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,22-8,48 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,60-4,76 (м, 1Н), 4,27-4,41 (м, 2Н), 4,15-4,27 (м, ЗН), 3,62-3,77 (м, 2Н), 3,31-3,58 (м, 5Н), 1,85-2,19 (м, 2Н), 1,34-1,56 (м, 9Н) с) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(4-(5-трет-бутоксикарбоніламіно-б-метокси-піридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти о ря о н н 0,0 Я ж- ЕМ. ЕВЧОН, т002С ра Я ж- (0); о в год. ОМ о ся -О ДЕ | пив -Оо дЕ
Ма М Маю | М
Со «ке
Розчин 5-(6-(5)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4- іл|-2-метокси-нікотинової кислоти (370 мг, 0,78 ммоль) та ЕВБМ (0,28 мл, 1,96 ммоль) у трет-
ВиОн (5 мл) обробляли ОРРА (САЗ реєстр 26386-88-9) (0,17 мл, 0,78 ммоль) та перемішували при температурі 100 "С впродовж 6 годин. Додавали ДХМ та насичений водний розчин МанНсо»з, органічний шар ввідділлли шляхом елюювання через розділюючий фази картридж та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Е(Ас від 100:0 до 50:50) у вигляді смоли рожевого кольору (114 мг, 24 об).
ОРІ С Вім2-1,36 хвил.; ЕБІМ5: 486 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,15-6,41 (м, 1Н), 4,71 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,39 (м, 2Н), 4,09-4,22 (м, ЗН), 3,62-3,75 (м, 2Н), 3,31-3,58 (м, 4Н), 1,86-2,26 (м, 2Н), 1,40-1,60 (м, 18Н). а) 2-Метокси-5-І6-(5)-піролідин-3З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл|-піридин-З3-іламін ря о
АЖ "Дж нн
ОН 0 о ТФОК, ДХМ, Кт. 1 год. МН, о шо - 7 і ! х м Маю м
Со Со
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-І4-(5-трет-бутоксикарбоніламіно-6-метоксипіридин-3-іл)- 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (130 мг, 0,24 ммоль) у ДХМ (2 мл) обробляли ТФОК (СА5 реєстр 76-05-1) та перемішували при кімнатній температурі
Зо впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після елюювання з 2 г картриджа ІзоЇїше 5СХ-2 (елюент Мен, потім 2М МНз/Меон) у вигляді смоли жовтого кольору (88 мг, кільк. сирий).
ОРІ С Вім2-1,25 хвил.; ЕБІМ5: 343 (МН). в) 4(5)-3-І4-(5-Аміно-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|- піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)у-метанон
Мт
Ж дн дя НВТИ, БМ, ДМА лі
МН, о Мт ,ЕБМ, , ук: й я коло, 1 год. чн, о о я | о птн -о сн
Со о
Розчин 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (САЗ реєстр 41716-18-1) (36,0 мг, 0,26 ммоль) та ЕВМ (0,11 мл, 0,78 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляли НВТИи (СА5 реєстр 94790-37) (107 мг, 0,28 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. реакційну суміш охолоджували до температури 5 "С та додавали розчин 2-метокси-5-І(6-((5)- піролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1 А|оксазин-4-іл|-піридин-З-іламіну (88 мг, 0,26 ммоль) у
ДМФА (3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували, та залишок обробляли ДХМ (10 мл), промивали насиченим водним розчином
МансСОз (5 мл), органічний шар відділлли шляхом елюювання через розділюючий фази картридж та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 100:0 до 0:100), об'єднані фракції концентрували, розчиняли у суміші трет-
ВиОН!/НгО та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (21 мг, 37 95-ий вихід).
ОРІ С Вім2-0,85 хвил.; ЕБІМ: 451 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,65 т, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6б,20-6,34 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,19-4,31 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 4Н), 3,55-3,83 (м, 8Н), 2,04-2,28 (м, 2Н).
Приклад Ш: /М-(2-Метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)-піролідин-З-ілокси|- 2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-піридин-3-ілу-метансульфонамід я мм о Мт
Н, ЩІ - г піридин, Маесі, ох па
М о о БОС, 18 год, Їм о! о
Ма. М Ма | м 6;
С Со
Розчин 1(5)-3-(4-(5-аміно-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|-оксазинілокси|- піролідин-1-іл)-(1-метил-1 Н-імідазол-4-ілу-метанону (22,9 мг, 0,05 ммоль) у піридині (1 мл) обробляли метансульфонілхлоридом (САЗ реєстр 124-63-0) (0,08 мл, 0,97 ммоль) та перемішували при температурі 50 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш розводили ДХМ та
НгО, органічний шар відділлли шляхом елюювання через розділюючий фази картридж та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (гептан/г(ОАс від 100:0 до 0:100, потім ЕОАсС/МеонН від 90:10 до 80:20), об'єднані фракції концентрували, розчиняли у трет-ВиИОН/Н2гО та ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (14 мг, 49 95).
Коо) ОРІ С Вім2-1,39 хвил.; ЕБІМ5: 529 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,87 (д, 1Н), 7,41-7,76 (м, ЗН), 6,73 (м, 1Н), 6,02-6,44 (м, 2Н), 4,14-4,39 (м, 2Н), 3,87-4,12 (м, 5Н), 3,55-3,84 (м, 8Н), 2,85-3,08 (м, ЗН), 1,75-2,40 (м, 2Н).
Приклад У: (1,1-Діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5- метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Месме 3095 в Меон н Си Н ВВ н в ВГ 4309с, б год. о ру» дхмМ, кто 18тод о гу" ге а С І. т о но. ги
ВНТ, он й с Н о 1вгодо кто Мою Реп. БА, ТС, водо тов -ї с Тит г ал а о о о
МаоіВи,дюксан, МОЗ 1. теОоК, ДхМ МОЗ 100276, 18 год. Со ОЗ год, Кт. Со іти повір, о 2. ЕОС, НОВІ, МЕ. о
М беру Ден 18 год. кт. гу ри Ге в) " у о но ! о
СГ Бо
ЩІ Ге) - вхо п г о а) 6-Метокси-5-метил-4Н-бензо|1,оксазин-3-он
Розчин 6-бром-5-метил-4Н-бензо|1,4оксазин-3-ону (САЗ реєстр 1154740-47-2) (1000 мг, 4,13 ммоль) та Си! (79 мг, 0,41 ммоль) у МаОМе 30 95 у МеонН (8,1 мл) перемішували при температурі 130"С впродовж 5 годин. Суміш помаранчевого/коричневого кольору охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕТОАс та промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз. Об'єднані органічні шари сушили над Мо5О4 та концентрували з одержанням твердої речовини помаранчевого кольору. Розтирання у циклогексані приводило до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини рожевого кольору (647 мг, 70 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,73 хвил. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,21 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,71 (с,
ЗН), 2,05 (с, ЗН). р) 6-Гідрокси-5-метил-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он
Суспензію б-метокси-5-метил-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону (647 мг, 3,35 ммоль) у ДХМ (30 мл) обробляли у атмосфері аргону при кімнатній температурі ВВгз (3,16 мл, 33,5 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання по краплям Меон при температурі 0 "С до досягнення прозорості розчину. Після видалення розчинників, залишок виливали у льодяний насичений водний розчин МансСоз та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили над М95О4 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (647 мг, сирий), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ Кім:і-0,49 хвил. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,11 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 1,89 (с, ЗН). с) 5-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б-ол
Розчин б-гідрокси-5-метил-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону (647 мг, 3,61 ммоль) у ТГФ (20 мл) обробляли у атмосфері аргону при температурі 0 "С ВНз"ТГФ (1М у ТГФ, 10,83 мл, 10,83 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Додавали Меон, та розчин
Зо перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували з одержанням залишку, який розчиняли у ТГФф (20 мл), обробляли ВНзіТГФ (1М у ТГФ, 10,83 мл, 10,83 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Додавали Меон, розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин, концентрували досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (600 мг, сирий), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ВЕРХ Кімі-0,49 хвил.; ЕБІМ5: 166 |((М'Н)Я. а) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси)-піролідин- 1-карбонової кислоти
Розчин трифенілфосфіну (1,33 г, 5,09 ммоль) у ТГФ (10 мл) обробляли ОЕАО (0,8 мл, 5,09 ммоль), потім трет-бутиловим ефіром (К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр 127423-61-4) (1 г, 5,45 ммоль) та 5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-б-олом (600 мг, 3,63 ммоль). Отриманий розчин червоного/коричневого кольору перемішували при температурі 707С впродовж 18 годин. Суміш коричневого кольору охолоджували, розводили ЕЮАсС та промивали насиченим водним розчином Мансоз. Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О», фільтрували та концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Сирий продукт три рази очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(Ас від 90:10 до 40:60) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (130 мг, 11 9рб- ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,09 хвил.; ЕБІМ5: 335 ((М'Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 6,44 (д, 1Н), 6,22-6,04 (м, 1Н), 5,24 (ушир.с, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,07-3,93 (м, 2Н), 3,45-3,33 (м, ЗН), 3,28 (д, 7Н), 2,00 (д, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,46-1,32 (м, 9Н). е) трет-Бутиловий ефір (5)-3-(І4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси)- піролідин-1-карбонової кислоти (120 мг, 0,36 ммоль), 5-бром-2-метокси-3-метилпіридину (СА5 реєстр 760207-87-2) (145 мг, 0,72 ммоль), МасіВи (103 мг, 1,08 ммоль), КиРпоз (САЗ реєстр 787618-22-8) (8 мг, 0,02 ммоль) та |КиРпоз5|раїїадасусіє (СА реєстр 787618-22-8) (15 мг, 0,02 ммоль) у діоксані (2 мл) перемішували при температурі 100 "С впродовж 18 годин. Суміш помаранчевого/коричневого кольору охолоджували, розводили ЕОАс та промивали водою.
Об'єднані органічні шари сушили над Му950О0»5, фільтрували та концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Сирий продукт три рази очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/ЕфАс від 95:05 до 60:40) з одержанням зазначеної у
Зо заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору (97 мг, 60 9Уо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,37 хвил.; ЕБІМ5: 456 |((М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,40 (д, 1Н), 7,28-7,07 (м, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 3,96 (ушир.с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,44-3,19 (м, 1ОН), 2,08 (с, ЗН), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,60 (д, ЗН), 1,34 (д, 9Н).
У) (1,1-Діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5- метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро- 2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (97 мг, 0,21 ммоль) у ДХМ (З мл) обробляли у атмосфері аргону при кімнатній температурі ТФОК (0,16 мл, 2,13 ммоль) та перемішували впродовж б годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину Мансо», та органічний розчин відділяли через розділюючий фази картридж, отримуючи розчин жовтого кольору. Додавали 1,1-діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-карбонову кислоту (СА5 реєстр 64096-87-3) (49 мг, 0,28 ммоль), ЕМ (0,09 мл, 0,64 ммоль), ЕОС (62 мг, 0,32 ммоль), НОВТ (49 мг, 0,32 ммоль) до одержання розчину жовтого кольору та перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МаНсо», та органічний шар відділяли шляхом пропускання через розділюючий фази картридж, потім концентрували та очищали за допомогою преп. ОФ-ВЕРХ (колонка
ЗцМпРіге С18 ОВО 5 мм 30х100 мм, Розчинник А: НгО (0,1 95 ТФОК) Розчинник В: СНзСМ (0,1 95
ТФОК) приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (76 мг, 70 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,98 хвил.; ЕБІМ5: 516 ((М'Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 375К): б 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 4,88 (ушир.с, 1 Н), 4,02 (т, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,81-3,33 (м, 6Н), 3,24-3,06 (м, 4Н), 2,83 (ушир.с, 1Н), 1,66 (с, ЗН). Ротамери.
Приклад МУ. 1(5)-3-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
О-550
С8СО., ВІМАР - внито РИ(ОДС шк
ТГФ,ес,кт,, толуол, 100"С с о у" потім 2 дні зу 2 дні у" ї прин Олини о а о Ь о
І !
ОБО 0-5 маси | М | м діоксан, 1007, 0.бгод, п рас, н., АсОн ж (ВгенРповІра, киРНпоз Мен Ф, кт, чу 85 год. М мн, с ( а г о в) 05:09 нов) о 0о-5:0 н.,во,, мамо; зи п А- из
НО, кт. Зд |. є; жд де ніна нінінінінінініннінінін нн ііі нінінінінініннінінннх зані
М он м о. о ' о) остов о ий о о оте ! тт тФОК Охшко
СНоСІ., кт. 18 год. і вет с жк р
З
М о, о ( І; о о а) 6-Бром-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин
Розчин 6-бром-5-метил-4Н-бензо|1,4оксазин-3-ону (СА5 реєстр 1154740-47-2) (425 мг, 1,56 ммоль) у ТГФ (9 мл) обробляли у атмосфері аргону при температурі 0 "С ВНТ Ф (ІМ у ТІФ, 4,7 мл, 4,69 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Додавали
ВНзТГФ о 1М (2 мл), та перемішування продовжували ще 24 годин. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/н Ас від 100:0 до 80:20) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (324 мг, 86 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,04 хвил.; ЕБІМ5: 228, 230 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 6,68 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,36- 3,26 (м, 2Н), 2,11(с, ЗН).
Бр) 6б-Бром-4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин
Розчин 6-бром-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазину (324 мг, 1,42 ммоль), проміжної сполуки ІА (391 мг, 1,56 ммоль), С520Оз (1018 мг, 3,13 ммоль), ВІМАР (СА5 реєстр 98327-87-8) (44 мг, 0,07 ммоль), РЯ(ОАс)2 (СА реєстр 3375-31-3) (32 мг, 0,14 ммоль) у толуолі (13 мл) перемішували при температурі 100"С впродовж 18 годин. Каталізатор та ліганд перезавантажували, та перемішування продовжували ще 24 години при температурі 100 "С.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕОАс та промивали водою. Концентрування органічного шару та очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/г!(ОАс від 97:03 до 40:60) приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (345 мг, 58 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,13 хвил.; Е5БІМ5: 397,399 |(М--Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН). с) Бензил-І4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-іл|-амін
Розчин 6-бром-4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-о-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазину (324 мг, 0,82 ммоль), бензиламіну (350 мг, 3,26 ммоль), МасіВи (157 мг, 1,63 ммоль), КиРпоз (СА реєстр 787618-22-8) (30 мг, 0,06 ммоль) та ІВгенкРПозі|раПадасусіє (СА5 реєстр 1148148-01-9) (52 мг, 0,06 ммоль) у діоксані (16 мл) перемішували при температурі 80 С впродовж 0,5 години. Фільтрування, концентрування фільтрату та очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/пг(ОАс від 88:12 до 35:65) приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору (228 мг, 66 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,13 хвил.; ЕБІМ5: 424 |(М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,19 (т, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,30 (д, 2Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,51 (ушир.с, ЗН), 1,76 (с, ЗН). а) 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6- іламін
Розчин бензил-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-іл|-аміну (228 мг, 0,53 ммоль), оцтової кислоти (0,21 мл, 3,70 ммоль), Ра/С у
Меонлтз (2,5/2,5 мл) піддавали гідруванню Не при кімнатній температурі впродовж 65 годин.
Фільтрування та концентрування фільтрату приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді зеленого масла (200 мг, сире, включаючи залишкову АСОН).
ВЕРХ Кімі-0,64 хвил.; ЕБІМ5: 334 | (М'Н)Я.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,96 (ушир.с, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 6,62-6,54 (д, 1Н), 6,54- 6,45(д, 1Н), 4,48 (ушир.с, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 1,88 (д, ЗН), 1,63 (с,
ЗН). е) 4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ол
Розчин 4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-о-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин- б-іламіну (200 мг, 0,60 ммоль) у воді (3,5 мл) та Н25О» (0,32 мл) додавали по краплям до розчину нітриту натрію (49,7 мг, 0,72 ммоль) у воді (10 мл) при температурі 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат гасили за допомогою насиченого водного розчину МанНСОз та екстрагували ЕЮАСс.
Органічний шар сушили над М95О5, фільтрували та концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі ДХМ/МЄеОН від 88:12 до 80:20) приводило до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору (50 мг, 25 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,78 хвил.; ЕБІМ5: 335 ((М'Н)Я.
У) (1,1-Діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5- метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б-ілокси|-піролідин-1-ілу-метанон
Розчин трифенілфосфіну (55 мг, 0,21 ммоль) у ТГФф (2,5 мл) обробляли ОЕАО (0,03 мл, 0,21 ммоль), потім трет-бутиловим ефіром (К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр 127423-61-4) (33 мг, 0,18 ммоль) та 4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-олом (50 мг, 0,15 ммоль). Отриманий розчин червоного/коричневого кольору перемішували при температурі 70 С впродовж 18 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕАс та промивали насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар сушили над Мд5О», концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 90:10 до 40:60) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (44 мг, 58 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,16 хвил.; ЕБІМ5: 504 | (МН). 9) ((5)-3-І(4-(6-Метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-ілі-(тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Розчин (1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-
З-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)у"мметанону (44 мг, 0,09 ммоль) у ДХМ (4 мл) обробляли у атмосфері аргону при кімнатній температурі ТФОК (0,07 мл, бо 0,17 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину Мансо», та органічний розчин відділяли через розділюючий фази картридж, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеонН від 100:0 до 90:10). Отриманий продукт розчиняли у ДХМ (4 мл) та додавали ЕМ.
У реакційну суміш при температурі 0 "С додавали тетрагідропіран-4-карбоніл-хлорид (СА5 реєстр 40191-32-0) (15 мг, 0,10 ммоль), та отриманий розчин помаранчевого кольору перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МанНсСоО»з, та органічний шар відділяли шляхом елюювання через розділюючий фази картридж, концентрували та очищали за допомогою ЗЕС (колонка МНг (250х30 мм (довжина х ширина), б0А, 5 мкм, Ргіпсефоп, градієнт метанолу у надкритичному СОг2) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору (15 мг, 32 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,88 хвил.; ЕБІМ5: 516 |((М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 375К): б 7,98 (ушир.с, 1 Н), 7,19 (ушир.с, 1 Н), 6,92-6,85 (м, 1 Н), 6,85-6,77 (м, 1 Н), 4,95 (ушир.с, 1 Н), 4,12 (т, 2 Н), 3,92 (т, 2 Н), 3,88 (ушир.с, 2 Н), 3,61 (ушир.с, З
Н), 3,38 (тд, 2 Н), 3,27 (с, З Н), 2,68 (д, 1 Н), 2,56 (с, З Н), 2,17 (ушир.с, 2 Н), 1,73 (с, З Н), 1,58 (ушир.с, 4 Н). Ротамери.
Приклад Х: 1(5)-3-І4-(5-Дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)- метанон
ОТ ЕЕ вну ІФ мастви | С тТІФ, Ос, кл. доксан, 100, З дні ра чу потім 2 дні ту (Вгсанріов)ра, Вибпов у в о я а щ | роя в С.
ОТ ЕЕ ов тявех А но о Пс М. вадаврах, сно АВихРНОВ ох кон, діоксан ЩО І а й вий - ще
То, 18 год. в ов М о. а / пит тт тт х пиття М е щ а С С о 1, ТОК
Сн, кт. 18 год. й Е 2. БОС. НОВІ, ЕМ стсь,кт., 18 год. С в тлу М. отв т, о воло
Й по 9 а) 6-Бром-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин
Розчин 6-бром-5-метил-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону (САЗ реєстр 1154740-47-2) (2,8 г, 11,56 ммоль) у ТГФф (50 мл) обробляли у атмосфері аргону ВНз"ТГФ (1М у ТГФ, 34,7 мл, 34,70 ммоль) та нагрівали при кипінні із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Додавали Меон, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/еЕтОАс від 100:0 до 80:20) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (1,8 г, 68 Ф5-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,04 хвил.; ЕБІМ5: 228, 230 (МАН).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 6,68 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,36- 3,26 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН).
Бр) 6б-Бром-4-(5-дифторметил-6-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин
Розчин 6-бром-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазину (500 мг, 2,19 ммоль), проміжної сполуки ІАб (574 мг, 2,41 ммоль), МасіВи (421 мг, 4,38 ммоль), ВгенйРпоз (САЗ реєстр 1070663-
78-3) (59 мг, 0,11 ммоль) та ІВгенРпоз|раПадасусіє (СА5 реєстр 1148148-01-9) (88 мг, 0,11 ммоль) у діоксані (11 мл) перемішували при температурі 100 "С впродовж 18 годин. Каталізатор та ліганд перезавантажували, та перемішування продовжували при температурі 100" впродовж 48 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮАсС та промивали насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар сушили над Моа5оО», концентрували з одержанням масла коричневого кольору. Очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 100:0 до 80:20) приводило до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору (150 мг, 18 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,34 хвил.; Е5БІМ5: 385, 387 (МАН). с) 4-(5-Дифторметил-6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б-ол
Суміш 6-бром-4-(5-дифторметил-6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазину (150 мг, 0,39 ммоль), КОН (65 мг, 1,17 ммоль) у воді (0,33 мл), тетраметил- трет-бутил-ХРпо5 (СА5 реєстр 857356-94-6) (18,72 мг, 0,04 ммоль) та Раз(ава)з (17,83 мг, 0,02 ммоль) у діоксані (2 мл) дегазували за допомогою азоту та нагрівали при температурі 100 С впродовж 18 годин. Фільтрування, концентрування та очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 100:0 до 70:30) приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (65 мг, 52 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,01 хвил.; ЕБІМ5: 323 ((М'Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,83 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,65 (т, 2Н), 1,60 (с, ЗН). а) (5)-3-І4-(5-Дифторметил-6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір
Розчин трифенілфосфіну (74 мг, 0,28 ммоль) у ТГФф (2 мл) обробляли ОЕАО (0,04 мл, 0,28 ммоль), потім трет-бутиловим ефіром (К)-3-гідроксипіролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр 127423-61-4) (45 мг, 0,24 ммоль) та 4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5о-метил-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-олом (65 мг, 0,20 ммоль). Отриманий розчин червоного/коричневого кольору перемішували при температурі 70 С впродовж 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕТОАс та промивали насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар сушили над Мо95бБО»4, концентрували та очищали за
Зо допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/еЕ(ОАс від 100:0 до 70:30) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (51 мг, 42 Уо-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,36 хвил.; Е5БІМ5: 492 |((М'Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б 7,92-7,75 (м, 1Н), 7,46-7,33 (м, 1Н), 7,19-6,84 (т, 1Н), 6,77 (с, 2Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 3,98 (ушир.с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,73-3,55 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 2,12- 1,95 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, ЗН), 1,34 (ушир.с, 9Н). Ротамери. в) 4((5)-3-І4-(5-Дифторметил-6б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-Ілямбда"б"-тіопіран-4-іл)- метанон
Розчин трет-бутилового ефіру (5)-3-(4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|-піролідин-1-карбонової кислоти (51 мг, 0,10 ммоль) у
ДХМ (3 мл) обробляли у атмосфері аргону при кімнатній температурі ТФОК (0,08 мл, 1,10 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МанНсо», та органічний розчин відділяли через розділювач фаз, отримуючи розчин жовтого кольору. Додавали 1,1-діоксогексагідро-Ілямбда"б"-тіопіран-4-карбонову кислоту (СА5 реєстр 64096-87-3) (25 мг, 0,14 ммоль), ЕМ (0,05 мл, 0,33 ммоль), ЕОС (31 мг, 0,16 ммоль) та НОВТ (25 мг, 0,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МансСОз. Органічний шар відділялли шляхом елюювання через розділюючий фази картридж, сирий продукт очищали на 5ЕС (колонка Кергозії МН» (250х30 мм (довжина х ширина), бОА, 5 мкм, Ргіпсеїоп, градієнт метанолу у надкритичному СОг2) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору (19 мг, 30 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-1,00 хвил.; ЕБІМ5: 552 ((М'Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 375К): б 7,85 (ушир.с, 1 Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 5,11-4,71 (м, 1Н), 4,04 (т, 2 Н), 3,94 (с, ЗН), 3,70 (д, 2 Н), 3,63 (ушир.с, 2 Н), 3,52 (ушир.с, 2 Н), 3,23-3,04 (м, 4Н), 2,92-2,73 (м, 1Н), 2,16 (ушир.с, 2 Н), 2,06 (ушир.с, 4Н), 1,67 (с, З Н).
Ротамери.
Приклад У: 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3-іламіно|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-нікотинонітрил н ой р о
М о7 М о о Мо се 54
Ма | Щ в змо РаокевоьРь, МабіВи Ї я змо МБ, тФОК, ТЕЛА | топусл руршнааатютини нн М Вг 9090, 18 год. | 11090, 18 год. ( в о о
НАХ о7 що 2-дициклогексилофосфінові- | р - ; феніл, Масиви, Раб)» Н теок, СНО,
Го) і опннн оно па пт ттттюттттюттттютюттттюттттютюттттюттттютттттттттттттт же ; ін
М М. м-ї Кт, год. толуол, 1102, 1 год. 0-Х о о Ї 07 м ди с 2 і. М: о й 7 -- ЕБМ, СНЬСІ й
М М. Ст М М. о водо ніше; о о 6) а) 5-Йод-2-метокси-нікотинонітрил
Суміш 2-метокси-нікотинонітрилу (САБ реєстр 7254-34-4) (10 г, 74,6 ммоль) та М- йодсукциніміду (САЗ реєстр 516-12-1) (25,2 г, 112 ммоль) обробляли трифтороцтовою кислотою (СА5 реєстр 76-05-1) (68,9 мл, 895 ммоль) та ангідридом трифтороцтової кислоти (САЗ реєстр 407-25-0) (31,6 мл, 224 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при температурі 90 "С впродовж 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та виливали на лід. Суміш повільно підлужували з використанням 30 У56-ого водного розчину МаоОН, розводили водою та екстрагували ЕОАс. Органічний шар послідовно промивали 2095 водним розчином тіосульфатом натрію та насиченим водним розчином МанНсСОз, сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Ег(ОАс, від 100:0 до 20:80) у вигляді твердої речовини (12,2 г, 63 95-ий вихід).
ОРІ С Вім:і4-1,30 хвил.; ЕБІМ5: 261 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,54 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 4,06 (с, ЗН). р) 5-(6-Бром-2,З-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)-2-метокси-нікотинонітрил
Суміш 6-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазину (САЗ реєстр 105655-01-4) (5,0 г, 23,36 ммоль), 5-йод-2-метокси-нікотинонітрилу (12,2 г, 46,7 ммоль) та МасіВи (2,69 г, 28,0 ммоль) у толуолі (50 мл) дегазували за допомогою аргону впродовж 10 хвил., потім додавали біс(три- трет-бутилфосфін)-паладій(0) (0,36 г, 0,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 110 "С впродовж 18 годин у атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали ЕОАс, та фільтрати промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз. Органічний шар сушили над Ма»5бОх, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі
(циклогексан/Е(Ас, від 100:0 до 50:50) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4,2 г, 52 Ффо-ий вихід).
ОРІ СО Ві мі4-1,55 хвил.; ЕБІМ5: 348 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,31 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 4,30-4,35 (м, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 3,61-3,66 (м, 2Н). с) (5)-3-І4-(5-Ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-іламіно|- піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір
Суміш 5-(6-бром-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)-2-метокси-нікотинонітрилу (300 мг, 0,87 ммоль), трет-бутилового ефіру (5)-3-аміно-піролідин-1-карбонової кислоти (САЗ реєстр 147081- 44-5) (0,26 мл, 1,47 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)біфенілу (САЗ реєстр 247940-06-3) (18,2 мг, 0,05 ммоль) та МасіВи (100 мг, 1,04 ммоль) у толуолі (10 мл) дегазували за допомогою аргону впродовж 10 хвил., потім додавали Рагз(аба)з (23,8 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 110С впродовж 1 години у атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали
ЕТОАСс та фільтрати концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс, від 100:0 до 70:30) у вигляді піни жовтого кольору (150 мг, 37 95-ий вихід).
ОРІ С Вімі1-2,73 хвил.; ЕБІМ5: 452 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 8,36 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,19 (дд, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,19-4,24 (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 1Н), 3,35-3,48 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). а) 2-Метокси-5-І6-(5)-піролідин-3-іламіно)-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл|-нікотинонітрил
Розчин трет-бутилового ефіру /(5)-3-І4-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|(1,4|оксазин-б-іламіно|-піролідин-1-карбонової кислоти (144 мг, 0,32 ммоль) у СНесСі» (4 мл) обробляли ТФОК (0,49 мл, 6,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз та екстрагували
ДХМ. Органічний шар сушили над Маг250», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту у вигляді піни жовтого кольору (120 мг, 100 Фро- ий вихід).
Коо) ОРІ С Вімі1-2,06 хвил.; ЕБІМ5: 352 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,36 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 4,19-4,26 (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,62-3,69 (м, 2Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 1Н), 2,82-2,90 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 1,70-1,81 (м, 1Н). е) 2-Метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3-іламіно|-2,3- дигідробензо|1,оксазин-4-іл)у-нікотинонітрил
При температурі ос розчин 2-метокси-5-І6-(5)-піролідин-3-іламіно)-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл|-нікотинонітрилу (27 мг, 0,08 ммоль) у СНоСі» (1 мл) обробляли
ЕВМ (0,02 мл, 0,12 ммоль) та тетрагідропіран-4-карбоніл-хлоридом (САЗ реєстр 40191-32-0) (11 мкл, 0,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С впродовж 1 години, потім гасили насиченим водним розчином Мансо» та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над
Ма»5О», фільтрували та концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після преп. ОФ-ВЕРХ (колонка Зипіїге РгерС18 ОВО 30х100 мм, 5 мкм; розчинник А: НгО-0,1 Об.-95
ТФОК; розчинник В: СНзаСМ0,1 Об.-95 ТФОК, градієнт 5-60 95 В в 20 хвил.) та фільтрування через картридж Адіепі РІ -НСОз МР 5РЕ у вигляді твердої речовини жовтого кольору (9 мг, 25 Уо-ий вихід).
ОРІ С Вім2-1,19 хвил.; ЕБІМ5: 464 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,36 (д, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,15-6,23 (м, 1Н), 5,97- 6,07 (м, 1Н), 4,15-4,29 (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,82-4,03 (м, ЗН), 3,35-3,80 (м, 8Н), 2,65-2,84 (м, 1Н), 2,03-2,28 (м, 1Н), 1,49-2,03 (м, 5Н).
Умови реакції конденсації
А) Реакції амінування або гідроксилювання за Бухвальдом
Ей ра розчинники температура | час реакції
САЗ | Рог(йразз | ХРпов |СвабОз)| толуол. | Л00С ее пняеи| ди | кн яжено | тою | ля
СА5 Рахава)з трет-бутил- кон діоксан /НгО 1007С 18-72 год.
ХРПО5
СА? | рРО(РІВи» 0 |МаОби) толуол. | 140"С(тм) | ЗОхвил.
САВ | РО(РІВи» 0 |МаОби) толуол. | 120"С | 8год. о САТ2 | РИ(РИВи» 1110 | КзРО: | 0 толуол. | 120"С | 18год.
САТ | РО(РІВи» 0 |Мабби) ПФ | Л1і0"с | 1вгод.
В) Умови утворення амідного зв'язку ипова температура й й агенти розчинники реакції
С) Умова введення бічних ланцюгів
СС1) Використання мезилату
При кімнатній температурі сухий розчин проміжної сполуки піридин-2-олу (1 екв.) та мезилатної проміжної сполуки (1,1-2 екв.) у ДМФА (0,17 М) обробляли Ман у мінеральному маслі (2-3 екв.), та реакційну суміш перемішували при температурі 20-80 "С впродовж від 4 до 72 годин.
СС2) Використання мезилату
При кімнатній температурі сухий розчин проміжної сполуки арил-6-олу (1 екв.) та мезилатної проміжної сполуки (1,1-2 екв.) у ДМФА (0,17 М) обробляли Ман у мінеральному маслі (2-3 екв.), та реакційну суміш перемішували при температурі 50-80 "С впродовж від 4 до 72 годин.
ССЗ) Використання мезилату
При кімнатній температурі сухий розчин проміжної сполуки арил-6-олу (1 екв.) та мезилатної проміжної сполуки (2,5 екв.) у ДМФА (0,06 М) обробляли К2СОз (4 екв.), та реакційну суміш перемішували при температурі від 85 "С до 100 "С впродовж від 4 до 50 годин.
СсС4) Використання реакції Міцунобу
При кімнатній температурі ОЕАО (1,4 екв.), трет-бутиловий ефір (К)-З-гідроксипіролідин-1- карбонової кислоти (1,5 екв.) та проміжну сполуку арил-б-ол (1 екв.) додавали до розчину трифенілфосфіну (1,4 екв.) у ТГФ (0,30М). Розчин червоного/коричневого кольору перемішували при температурі 70 "С впродовж 18 годин.
Ор) Умови хіральної розділювальної хроматографії
Спосіож Колонка Елюент УФ визначення
СпігаІрак ІС 250х30 мм, 5 мкм н-Гептан/ОММЕЛРА/ОЕА 20:50:30:0,05
СпігаІрак ІС 250х30 мм, 5 мкм АСМ 100 95
Спігаісе! ОБН 250х30 мм, 5 мкм | ЕЮН/МеОН 60:40
СпігаІрак ІС 250х30 мм, 5 мкм ОММЕЛРА/МеОН/ОЕА 70:25:5:0,05,
СпігаІрак ІС 250х30 мм, 5 мкм АСМ 100 95
СпігаІрак ІС 250х30 мм, 5 мкм меон 100 95
СпігаІрак ІС 250х46 мм, 5 мкм н-Гептан/ОММЕ/ЕЮН/ОЕА 40:50:10:0,05
Спігаісе! ОО-Н, 4,6х250 мм СО2ЛРА 70:30 (ізократичний
Спігаірак АО-Н, 5 мкм Гептан/ш(ОН 60:40 в
СО10 | Спігаірак ІС 250х46 мм, 5 мкм ОММЕЛРА/МеОН/ОЕА 70:25:5:0,05,
СО11 | Спігаїсе ООН 250х20 мм, 5 мкм | ЕЮН/МеОН 60:40
СО12 | Спігаірак ІС еЕЮюНн/Меон 50:50 210 нм 765х37,5 см, 20 мкм
Одержання проміжних сполук
ІА) Ароматичні броміди
Проміжна ІА) Структура що Назва за АШОМОТ Коментарі до сполука й ароматичних бромідів синтезу 0О-550 . 1 стадія виходячи
ІД! М 5-Бром-2-метансульфоніл-3- з СА 1289270.
І ру метилпіридин 74-14
Вг 0О-550
Е Й а Я 1 стадія виходячи
Ід? с: 9-Бром-З-фтор'2- з САБ 1289007-
Ї метансульфоніл-піридин 8Б-7 р й
Вг о-5-оЕ . 1 стадія виходячи
ІАЗ Ме Е 5-Бром-2-метансульфоніл-3- з САБО 1 122.45. трифторметил-піридин -Ж 8
Вг 0О-550О Є 2 стадії виходячи
Ід кн: «М: 5-Бром-З-дифторметил-2- з САБ 852181-11- метансульфоніл-піридин у-Ейб 4
Вг
0-550 2 стадії виходячи
ІА5 МИТ 5-Бром-З-фторметил"-2- з САБ 742100-75- р метансульфоніл-піридин 0
Вг
ОТ ЕЕ
ІАЄ М'с Е 5-Бром-3-дифторметил-2- СА5 1254123-51- р метоксипіридин 7
Вг о7
Й а Я 1 стадія виходячи
ІА7 ря з-Бром-З-фторметил-2 з СА5 351410-47- ру метоксипіридин А
Вг
АХ
(в); Е
ІАВ с 5-Бром-2-дифторметокси-3- СА5 1214337-94- " метилпіридин (в ря
Вг о7
МО .
ІА9 | 5Б-Бром-2-метокси-3З-метилпіридин | САБ5 760207-87-2 ря
Вг о7
М Р .
ІАТО | 5-Бром-3-фтор-2-метоксипіридин СА5 124432-70-8 ря
Вг о7 с СІ
ІА11 й. 5-Бром-3-хлор-2-метоксипіридин СА5 848366-28-9 ря
Вг о7
М СМ
ІА12 | 5-Бром-2-метокси-нікотинонітрил СА5 941294-54-8 й
Вг о хх «М
З Диметиламід 5-бром-піридин-3 моих - - -3- сво.
ІА1З ві Ф) сульфонової кислоти СА5 896160-99-9
Вг (6) я 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-
ІАТА І ів (5-Бром'піридин-3-су СА5 889676-35-1 р морфолін
Вг ме МО,
ІА15 | я 5-Бром-2-метил-З3-нітро-піридин СА5 911434-05-4
Вг
М
ІА16 | р 5-Бром-2-метилпіридин САБ5 3430-13-5
Вг
М (ФК
ІА17 у7йб Б-Бром-нікотинонітрил СА5 35590-37-5
Вг
В о
М/о
ІА18 | ру й Б-бром-трифторметил-піридин СА5 436799-33-6
Вг ()
ІА19 М 5-Бром-2-етокси-3-метилпіридин СА5 610279-03-3 -
Вг о7
МО .
ІА2О с Б-бром-2-метоксипіридин СА5 13472-85-0 -
Вг р
Е о Е
ІД? М'се Е 5-бром-2-метокси-3- САБ5 1214377-42- трифторметил-піридин о
Вг оо мл о Метиловий ефір 5-бром-2- ШИ ідг2 С метокси-нікотинової кислоти САВ 12243354
Вг
М ' є Е
М -аміно-5- -3- -
ІЗ ог при Ифторметий САБ5 79456-34-1
Вг й-ЖХ 8. 1-(5-Бром-2-метоксипіридин-3-
ІА24 моих рої прид р о сульфоніл)-4-метилпіперазин
Вг (б)
ІД25 шх 5-Бром-2-метоксиметил-піридин ВА то0о7вИУ -
Вг
Е Е
ІД26 Й й: Б-бром-2-трифторметил-піридин СА5 436799-32-5 -
Вг
Мн,
М/о
ІА27 І я 5-Бром-3-метилпіридин-2-іламін САБ5 3430-21-5
Вг
СМ
МОЄ -77-
ІА28 с Б-Бром-піридин-2-карбонітрил САЗ 97483-77-7
Вг 07
МО о
ІА29 | 5Б-Бром-2,3-диметоксипіридин СА5 52605-98-8 -дх
Вг о, Х
ІАЗО М/о Ка З-Бром-5-(пропан-2-сульфоніл)- я піридин
Вг
МА 1-(-5-Бром-2-метил- дя.
ІАЗІ (в) бензолсульфоніл)-піперидин САБ 364736-61-8
Вг (6) ов
В 4-(5-Бром-2-метокс з, -(5-Бром-2-метокси- дв.
ІАЗ2 (в) бензолсульфоніл)-морфолін САБ 325809-68-5
Вг (6) я
ІАЗЗ М З, 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)- СА 889676-35-1 (в) морфолін -д
Вг р
М то о, г 757 1-(5-Бром-2-метокси-
ІАЗА ро! бензолсульфоніл)-4-метил- СА 325809-71-0 піперазин
Вг р "м
ІАЗ5 М З, 1-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)- СА5 1007212-08-
С (в) 4-метил-піперазин 9 -
Вг т 9 о
ІАЗ6 м 5-Бром-2,М-диметокси-М-метил- САБ5 1247891-51- бензолсульфонамід 5
Вг о о Метоксиметиламід 5-
ІАЗ37 т 7 о бромпіридин-3-сульфонової дБ 121825 ж кислоти
Вг
Мо о.
ІАЗВ до З3-Бром-5-метоксипіридин СА 50720-12-2
Вг ме СІ
ІАЗО | ух З3-Бром-5-хлор-піридин СА5 73583-39-8
Вг
О-550
ІА4О ах 5-Бром-2-метансульфоніл- СА 98626-95-0 піридин -
Вг па,
Мосс Диметиламід 5-бромпіридин-3- ва.
ІАА1 в. (в) сульфонової кислоти СА5 896160-99-9
Вг
М Мн,
ІА42 Х7йб 5Б-Бромпіридин-3-іламін СА5 13535-01-8
Вг о нн ьо
ІЗ й те ре Етиламід 5-бром-піридин-3- СА5 1065074-78- уБб сульфонової кислоти З
Вг ог 75
ІА44 ше 5-Бром-2-етансульфініл-піридин -
Вг 0-5-:0 дл мих 5-Бром-2-метансульфоніл-3- метоксипіридин дО
Вг
МН, ми
ІА46 І 5-Бром-3З-метоксипіридин-2-іламін | СА5 42409-58-5 --
Вг
Те о-8-о0 47 М» МН М-(5-Бром-2-метоксипіридин-3-іл)- | СА5 1083327-58- метансульфонамід 5 й
Вг то
ІА48 од 5-Бром-3-етил-2-метоксипіридин сА5 1256788-92-
Ж
Вг
СІ
МО ак
ІА49 | р 5-Бром-2-хлор-З-метоксипіридин СА5 286947-03-3
Вг
СІ мл
ІА5О Ї я 5-Бром-2-хлор-З-метилпіридин СА5 29241-60-9
Вг о-5-0.,
ІБ ми (5-Бром-2-метансульфоніл- р піридин-3-іл)-метиламін
Вг
Оо-5-50
Іво ми М (5-Бром-2-метансульфоніл- р піридин-3-ілу-диметиламін
Вг 0-5-0
СІ - -3- ЩА іл-
ІАБЗ М 5-Бром-З-хлор-2 метансульфоніл 1335052-54-4 р піридин
Вг
М
Зх
ІАБ54 фі З-Бром-хінолін СА5 5332-24-1
Вг (0)
Мо
ІАБ5 С о З-Бром-5-метансульфоніл- САБ 445491-71-4 - піридин
Вг
СМ
ІА5б 5Б-Бром-2-метил-бензонітрил САБ5 156001-51-3
Вг -К-ЖКО
Е о Е
Е 4-Бром-1-метокси-2- 44.
Ід57 с трифторметил-бензол САВ 1514-11-0
Вг
0-550
ІА5В мл 5-Бром-2-етансульфоніл-піридин СА5 223556-06-7 ря
Вг ото 57 (У 4-Бром-2-метансульфоніл-1- во.
ІАБО с (в; метоксибензол СА5 90531-99-0
Вг ото 57, (у 5-Бром-2-метокси-М, М-диметил- зд
ІАбО с Го) бензолсульфонамід СА5 871269-16-8
Вг
М
-
ІА6Ї С 4-Бром-2-метилпіридин СА5 22282-99-1
Вг
М ос
ІАб2 І 4-Бром-2-метоксипіридин СА5 100367-39-3
Вг
Й Е
М Е
ІАбЗ | я 4-Бром-2-трифторметил-піридин СА 887583-90-6
Вг
М. СМ -
ІА6А 0 4-Бром-піридин-2-карбонітрил САБ 62150-45-2
Вг -
Н
9 5
ІАв5 ре 5-Бром-2,М-диметокси- бензолсульфонамід
Вг то
Оу
ІАбб 4-Бром-1,2-диметокси-бензол САБ5 2859-78-1
Вг
М Мн,
ІА67 Ї р 5-Бром-2-метилпіридин-3-іламін СА5 914358-73-9
Вг ї
ІдбВ й пе (5-Бром-2-метилпіридин-3-іл)- СА5 1280592-37- - диметиламін 1
Вг
ІАбО Ге) 2-(Бензилокси)-5-бром-3- СА5 1289270-73- метилпіридин 0
М
Со
Вг то То ідо ди 5-Бром-3-(диметоксиметил)-2- СА 351410-59-8 ру метоксипіридин
Вг
Проміжна сполука ІА1: 5-бром-2-метансульфоніл-З-метилпіридин
Розчин 5-бром-2-метилсульфаніл-З-метилпіридину (9,04 г, 41,4 ммоль) у ДХМ (83 мл) обробляли при температурі 0 "С тсСРВА (21,46 г, 124 ммоль). Після перемішування впродовж 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш додавали до 2н водного розчину Масон та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг25О»., концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після розтирання у циклогексані з одержанням твердої речовини білого кольору (9,25 г, 89 95-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,81 хвил.; МС (ЕЗ5І, т/2): 250,1 (МАН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,68 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІА2: 5-бром-3-фтор2-метансульфонілпіридин
Розчин 5-бром-3-фтор-2-метилсульфаніл-піридину (222 мг, 1,0 ммоль) у ДХМ (5 мл) обробляли при температурі 0 "С тсРВА (518 мг, 3,0 ммоль). Після перемішування впродовж 1,5 години при кімнатній температурі реакційну суміш додавали до 2н водного розчину Маон та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг25О»., концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору (241 мг, 95 95-ий вихід), яку використовували без додаткового очищення.
ОРІ С Вім:-0,63 хвил.;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,75 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 3,40 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІАЗ: 5-Бром-2-метансульфоніл-3-трифторметилпіридин
Розчин 5-бром-2-метилсульфаніл-З-трифторметилпіридину (1,40 г, 1,16 ммоль) у ДХМ (30 мл) обробляли при температурі 0 С тСРВА (2,67 г, 15,48 ммоль). Після перемішування впродовж 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш додавали до 4н водного розчину
Маон та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Ма250»5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/ЕІОАс, від 100:0 до 70:30) у вигляді твердої речовини білого кольору (940 мг, 60 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,87 хвил.; МС (ЕЗ5І, т/2): 323,0 КМаАМНУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,45 (д, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 3,57 (с, ЗН).
Зо Проміжна сполука ІА4: 5-Бром-3-дифторметил-2-метансульфонілпіридин а) 2,5-Дибром-З-дифторметилпіридин
Розчин ЕВМ трифториду (1,80 мл, 11,3 ммоль) у ДХМ (40 мл) обробляли при температурі 0 С ХіашШиог-Е (2,67 г, 15,5 ммоль) та 2,5-дибром-піридин-3-карбальдегідом (1,0 г, 3,77 ммоль).
Після перемішування впродовж 19 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розводили
ТВМЕ та промивали насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар сушили над Маг5О»х, концентрували для видалення масла жовтого кольору (950 мг, 88 95-ий вихід), яке використовували без додаткового очищення.
ОРІ С Вім:1-1,05 хвил.;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,57 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 3,35 (с, ЗН).
Б) 5-Бром-З3-дифторметил-2-метансульфонілпіридин
Розчин 2,5-дибром-З-дифторметилпіридину (1400 мг, 1,16 ммоль) у ДМФА (10 мл) обробляли при температурі 0 С метантіолатом натрію (348 мг, 4,97 ммоль). Після перемішування впродовж 1,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш охолоджували при температурі 0 "С, та у реакційну суміш додавали тСсРВА (2857 мг, 16,56 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі реакційну суміш додавали до 4н водного розчину МаОН та екстрагували ТВМЕ. Органічний шар сушили над Ма»5Ох, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/Е(ОАс, від 100/0 до 80/20) у вигляді твердої речовини білого кольору (498 мг, 53 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вім:-0,86 хвил.; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,67 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 3,37 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІА5: 5-Бром-3-фторметил-2-метансульфонілпіридин а) 5-Бром-2-хлор-3-фторметилпіридин
Розчин ЕВМ трифториду (1,76 мл, 10,79 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляли при температурі
ОС Хіашиог-Е (1,65 г, 7,19 ммоль) та (5-бром-2-хлор-піридин-3-іл)у-"метанолом (0,80 г, 3,60 ммоль). Після перемішування впродовж 18 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розводили ТВМЕ та промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Ма»50О», концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/єЕгОАс, від 100/0 до 90/10) у вигляді безбарвного масла (286 мг, 35 95-ий вихід).
ОРІ С Вім:-0,98 хвил.;
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,53 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 5,52 (д, 1Н)
Б) 5-Бром-3-фторметил-2-метансульфонілпіридин
Розчин 2,5-дибром-З-дифторметилпіридину (1,4 г, 1,16 ммоль) у ДМФА (10 мл) обробляли при температурі 0 "С метантіолатом натрію (348 мг, 4,97 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1,5 години реакційну суміш охолоджували до температури 0 "С, та у реакційну суміш вводили тсРВА (2857 мг, 16,56 ммоль). Після перемішування впродовж 1
Зо години при кімнатній температурі реакційну суміш додавали до 4н водного розчину Маон та екстрагували ТВМЕ. Органічний шар сушили над Ма»5О5, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/ЕОАс, від 100/0 до 80/20) у вигляді твердої речовини білого кольору (498 мг, 53 95 вихід).
ОРІ С Вім:-0,86 хвил.; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,67 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 3,37 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІА7: 5-Бром-3-фторметил-2-метоксипіридин
Розчин (5-бром-2-метоксипіридин-З-ілу-метанолу (343 мг, 1,57 ммоль) у ДХМ (7 мл) обробляли при температурі 0 "С деоксофтором (1,5 мл, 3,46 ммоль) та ЕЮН (27,6 мкл, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, гасили насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг5О»4, концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки після проведення флеш хроматографії на силікагелі (гексан/є (ОАс 80:20) у вигляді масла жовтого кольору (80 мг, 23 95 вихід).
ОРІ С Вім:-1,07 хвил.; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,32 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 5,37 (д, 2Н), 3,89 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІА24: 1-(5-Бром-2-метоксипіридин-3-сульфоніл)-4-метил-піперазин ахХ5-Бром-2-метансульфонілпіридин-3-іл)-метил-амін
М сі (З С о-5х0 | М пн СІ с
Мову ТЕА, ДХМ М відбО"С до к.т., 18 год. ВГ
Розчин 5-бром-2-хлор-піридин-3-сульфоніл-хлориду (САЗ реєстр 1146290-19-8) (580 мг, 1,99 ммоль) та ЕВМ (0,55 мл, 3,99 ммоль) у ДХМ (20 мл) при температурі 0 "С обробляли 1-метил- піперазином (0,33 мл, 2,99 ммоль), отриману суміш перемішували при температурі 0"
впродовж 20 хвил. та при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Суміш розводили ДХМ (30 мл) та промивали насиченим водним розчином МансоОз. Органічний шар сушили над Мо5ох, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеонН від 100:0 до 90:10) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (420 мг, 59 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімг2-1,49 хвил.; ЕБІМ5: 356 |((М'Н)Я.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,62 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 3,57-3,29 (т, 4Н), 2,50 (т, 4Н), 2,33(с,
ЗН).
Б)1-(5-Бром-2-метоксипіридин-3-сульфоніл)-4-метил-піперазин
Ф с
М Маоме М 0-55:0 ТГФ, к.т., 18 год. д-а:хО ші ев
М. 22
Ве Я ву
Розчин 1-(5-бром-2-хлор-піридин-3-сульфоніл)-4-метил-піперазину (420 мг, 1,18 ммоль) у
ТГФ (10 мл) обробляли порціями метоксиду натрію (192 мг, 3,55 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Суміш гасили шляхом додавання води та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином
Мансо:з та сушили над Мо950О», концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеонН від 100:0 до 90:10) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (358 мг, 85 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім2-1,47 хвил.; ЕБІМ5: 350, 352 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,36 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,35 (ушир.с, 4 Н), 2,49 (ушир.с, 4 Н), 2,33 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІАЗО: 3-Бром-5-(пропан-2-сульфоніл)-піридин 1. Пропан-2- тюлат натрію в ММР, 80,2 О.О мли 2. т-СРВА, ДХМ и: к.т., 18 год. й т -4 жд я
Вг Ве
Розчин 3,5-дибром-піридину (СА5 реєстр 625-92-3) (495 мг, 2,09 ммоль) у ММР (5 мл) обробляли пропан-2-тіолатом натрію (СА5 реєстр 20607-43-6) (205 мг, 2,09 ммоль), отриману суміш перемішували при температурі 80 "С впродовж 2 годин. Суміш охолоджували та розводили Е(ОАс, промивали водою (х2), потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О5 та концентрували. Отриманий залишок розчиняли у ДХМ (10 мл), обробляли
ТеРВА (1083 мг, 6,27 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, додавали 10 95-ий водний розчин сульфіту натрію, та суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі впродовж 1 години. Фази розділяли, та органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз, сушили над Мд5О», концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/ЕеЕ(ОАс від 100:0 до 00:100) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (364 мг, 59 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім2-0,77 хвил.; ЕБІМ5: 264, 266 (М--Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,98 (дд, 2Н), 8,33 (т, 1Н),3,34-3,17 (м, 1Н), 1,37 (д, 6Н).
Проміжна сполука ІА44: 5-Бром-2-етансульфінілпіридин а) 5-Бром-2-етилсульфаніл-піридин етантіолят натрію З шві ДМСО, кт. 18 год. ще
З тля поммовмвв вва вав й
Ве АХ раки
Ве
Суміш 2,5-дибром-піридину (САЗ реєстр 588729-99-1) (1,15 г, 4,85 ммоль) та етантіолату натрію (СА5 реєстр 811-51-8) (2,04 г, 24,27 ммоль) у ДМСО (15 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Додавали воду, та суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили шляхом пропускання його через розділюючий фази картридж, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/еє(ОАс від 100:0 до 70:30) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (1,09 г, 92 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кім2-1,25 хвил.; ЕБІМ5: 218, 220 (М--Н)У. р) 5-Бром-2-етансульфінілпіридин щ й тпСРВА 2 екв., ДХМ, к.т. З 5 М 15 хв. М оп -4 Вг
ВІ
Розчин 5-бром-2-етилсульфаніл-піридину (1,09 г, 4,49 ммоль) у ДХМ (15 мл) обробляли
ТтТСРВА (1,55 г, 8,98 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин.
Суміш гасили шляхом додавання 2М водного розчину Масон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О» та концентрували. Сполуку очищували за допомогою преп.
ОФ-ВЕРХ (колонка З!йпРіге С18 ОВО, градієнт 5-60 95 АСМ в 15 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (490 мг, 45 95-ий вихід).
ВЕРХ Кім2-0,65 хвил.; Е5БІМ5: 234, 236 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,85 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 3,27-3,10 (м, 1Н), 2,94-2,72 (м, 1 Н), 1,01 (т, З Н).
Проміжна сполука ІА45: 5-Бром-2-метансульфоніл-З-метоксипіридин а)5-Бром-3-метокси-2-метилсульфаніл-піридин
Вг ! 87 о Метантіолят натрію о мо ДМСО, к.т., 0,5 год. де: аа: т - -- ж | -Е
Вг Вг
Суміш 2,5-дибром-3З-метоксипіридину (САЗ реєстр 1142191-57-8) (550 мг, 2,06 ммоль) та метантіолату натрію (САБ реєстр 5188-07-8) (722 мг, 10,30 ммоль) у ДМСО (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години. Додавали воду, та суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили шляхом пропускання його через розділюючий фази картридж та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1,50 г, 93 95-ий вихід, сирий).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 6 8,19 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,32 (с, ЗН).
Б) 5-Бром-2-метансульфоніл-3-метоксипіридин й о 5 ча о га-СРВА 4 екв. о) ан ДХМ, к.т., 18 год. С мову -її птн де
Ве
Вг
Розчин 5-бром-3-метокси-2-метилсульфаніл-піридину (1,50 г, 2,24 ммоль) у ДХМ (10 мл) обробляли тСРВА (1,55 г, 8,97 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Суміш гасили шляхом додавання 2М водного розчину Маон та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили шляхом пропускання через розділюючий фази картридж та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (400 мг, 33 9Уо-ий вихід сирого).
ВЕРХ Кімг2-0,75 хвил.; ЕБІМ5: 268 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,41 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН).
Проміжна сполука ІА51: (5-Бром-2-метансульфонілпіридин-3-іл)-метил-амін а) (5-Бром-2-хлор-піридин-3-іл)-метил-амін
Виці (1.6М, Текв.) ща
МН, Ме! МН
СІ ТФ, від ОС до кт., СІ кі 18 год. й
М ТЧ-35к й Вг М хх Вг
Розчин 5-бром-2-хлор-піридин-3-іламіну (СА5 реєстр 588729-99-1) (565 мг, 2,72 ммоль) у
ТГФ (4 мл) при температурі 0 "С обробляли 1,6 М Ви і у гексані (0,17 мл, 0,17 ммоль), отриману суміш перемішували при температурі 0 С впродовж 0,5 години, потім повільно додавали метилиодид (0,17 мл, 2,72 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин. Суміш помаранчевого/коричневого кольору виливали у насичений водний розчин МансоОз та екстрагували ЕІОАс. Органічний шар сушили над Ма5оО5, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/н Ас від 95:5 до 60:40) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (354 мг, 59 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,94 хвил.; Е5БІМ5: 221, 223, 225 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 7,65 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 2,74 (д, ЗН).
Б) (5-Бром-2-метансульфонілпіридин-3-іл)-метил-амін 1. МазМе, ДМФА, 0 С, потім а | к.т. впродовж 2 днів, потім д 0-8:хо
МА т ІС і ме 60 С впродовж 4 днів р с
І 2. птСсРВА, ДХМ, - к.т., 18 год. -
Кен і г Вг
Розчин (5-бром-2-хлор-піридин-3-іл)у-«метил-аміну (354 мг, 1,60 ммоль) у ДМФА (2,6 мл) обробляли метантіолатом натрію (168 мг, 2,40 ммоль) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 днів та нагрівали при температурі 607 впродовж 4 днів. Суміш гасили при температурі 0 "С шляхом додавання 2М водного розчину
Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О»х та концентрували з одержанням масла помаранчевого кольору, яке розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли при температурі 0 "С тосРВА (САЗ реєстр 937-14-4) (827 мг, 4,79 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Суміш гасили при температурі 0 "С шляхом додавання 2М водного розчину Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні продукти сушили над Ма5оОха, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/н Ас від 92:8 до 32:68) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (174 мг, 41 95-ий вихід).
Коо) ВЕРХ Кімі-0,78 хвил.; ЕБІМ5: 265, 267 (М-Н)Я. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,95 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,70-6,59 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,82 (д, ЗН).
Проміжна сполука ІА5Б2: (5-Бром-2-метансульфонілпіридин-3-іл)-диметил-амін а) (5-Бром-2-хлор-піридин-3-іл)-метил-амін
Ви С.6М, 1 екв.)
МН. Ме "МН с Т/Ф, від О'Є докт. сі
Ко 18 год. Ж
М нн й і: Ві Мах Ве
Розчин 5-бром-2-хлор-піридин-3-іламіну (СА5 реєстр 588729-99-1) (1 г, 4,82 ммоль) у ТГФ (7 мл) при температурі 0 "С обробляли 1,6 М Виї їі у гексані (6 мл, 9,64 ммоль), отриману суміш перемішували при температурі 0 "С впродовж 0,5 години, потім повільно додавали метилйодид (0,60 мл, 9,64 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин. Суміш помаранчевого/коричневого кольору виливали у насичений водний розчин МанНсСоОз та екстрагували ЕІОАс, органічний шар сушили над Моа5оха, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/н Ас від 95:05 до 70:30) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (182 мг, 17 95-ий вихід).
ВЕРХ Кімі-0,94 хвил.; ЕБІМ5: 221, 223 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): б 7,65 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 2,74 (д, ЗН).
Б) (5-Бром-2-хлор-піридин-3-іл)-диметил-амін юн ман, (1.2 екв.) С сі Ме! (1.2 екв.) М М г. ДМФА, кт. год. ! -
Маю в пиши
Й Вг
Розчин (5-бром-2-хлор-піридин-3-іл)у-метил-аміну (182 мг, 0,82 ммоль) у ДМФА (4 мл) обробляли Ман (23 мг, 0,99 ммоль) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 години, додавали метилиодид (0,06 мл, 0,99 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш розводили
ТВМЕ та промивали насиченим водним розчином Мансо», органічний шар сушили над Ма5О4 та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла помаранчевого кольору (174 мг, 90 95-ий вихід). Її використовували без додаткового очищення.
ВЕРХ Кімі-1,03 хвил.; ЕБІМ5: 235, 237 ((МАН)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,10 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 2,78 (с, 6Н). с) (б-Бром-2-метансульфонілпіридин-3-іл)-метил-амін
Ї / 4.мавМе ДМФА, ОС. 1вгод. | 05850 у - 2. тт-СРВА, ДХМ, кот., 18 год. т Д до М | с - понос я ру
Ве Вг
Розчин (5-бром-2-хлор-піридин-3-ілу-диметил-аміну (174 мг, 0,74 ммоль) у ДМФА (5 мл) обробляли метантіолатом натрію (104 мг, 1,48 ммоль) при кімнатній температурі, отриманий розчин перемішували при температурі 80 "С впродовж 18 годин. При температурі 0 "С суміш гасили шляхом додавання 2М водного розчину Маон, потім екстрагували ТВМЕ. Об'єднані органічні шари сушили над М95О4 та концентрували з одержанням масла помаранчевого кольору, яке розчиняли у ДХМ (5 мл), обробляли при температурі 0 "С тсРВА (СА5 реєстр 937- 14-4) (382 мг, 2,21 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. При температурі 0"С суміш гасили шляхом додавання 2М водного розчину Мао9н, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 88:12 до 00:100) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (50 мг, 24 Фо5-ий вихід).
Коо) ВЕРХ Кімі-0,83 хвил.; Е5БІМ5: 279, 281 (М-Н)Я.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,25 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,91 (с, 6Н).
Проміжна сполука ІАб65: 5-Бром-2,М-диметокси-бензолсульфонамід с о
Ох 5:О о- метигідроксиламін м о | ТЕА, ТГФ, к.т., 168 год. Ох5:0 кт о М,
ВІ
Вг
Розчин 5-бром-2-метокси-бензолсульфоніл хлориду (СА реєстр 23095-05-8) (218 мг, 0,76 ммоль) та ЕМ (0,55 мл, 3,99 ммоль) у ДХМ (20 мл) при температурі 0 "С перемішували впродовж 15 хвил. та обробляли О-метилгідроксиламіном (36 мг, 0,76 ммоль), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Суміш розподіляли між ЕІАс та водою. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСоз, сушили над Мд5ох, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/н Ас від 100:0 до 0:100) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (189 мг, 84 Фо-ий вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,10 (д, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,72 (дд, 1 Н), 6,97 (д, 1 Н), 4,01 (с, З
Н), 3,81 (с, З Н).
ІВ) Карбонові кислоти або хлорангідриди кислот
Проміжна ІВ) Структури карбонових кислот Назва за АЦіОМОТт сполука Ж або хлорангідридів кислот в) (в; Тетрагідрофуран-3-карбонова кислота
ІВ! он В і (чистий енантіомер)
Знантиомер 1 о (в; Тетрагідрофуран-3-карбонова кислота
ІВ2 он В і (чистий енантіомер)
Знантиомер 2 /
ТМ (6)
М А ХХ Б-трет-бутоксикарбоніламіно-1-метил-1 Н-
ІВЗ Мм'со ще імідазол-4-карбонова кислота ото
Приклад ІВТ/ЛВ2: (5)-Тетрагідрофуран-3-карбонова кислота/(К)-тетрагідрофуран-3- карбонова кислота а) Бензиловий ефір тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти о ВиаВг, КСО. о
ДМФА, 10070, 18год. ву он тн - я 9 тр
Розчин тетрагідрофуран-З3-карбонової кислоти (САЗ реєстр 89364-31-8) (4,00 г, 34,40 ммоль) у ДМФА (20 мл) обробляли К2СОз (9,52 г, 68,9 ммоль) та бензил бромідом (САЗ реєстр 100-39- 0) (8,18 мл, 68,9 ммоль) при температурі 100 "С впродовж 18 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили Е(ОАс, промивали водою та насиченим сольовим розчином.
Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О»5, концентрували та очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (циклогексан/Е(ОАс від 92:8 до 34:66) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (6,93 г, 98 Фо-ий вихід).
ВЕРХ Кім2-0,94 хвил.; ЕБІМ5: 207 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,50-7,26 (м, 5Н), 5,17 (м, 2Н), 4,05-3,75 (м, 4Н), 3,29-3,05 (м, 1Н), 2,36-2,09 (м, 2Н).
БЮ) Енантіомерне розділення бензилового ефіру тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти о хіральне о о оту розділення 97 97 - - - -хяоюв ня (рац) г »9995 ен. г 59995 Є.Н. г пік 1 пік 2
Інформація про спосіб:
Колонка: Спігаїрак АО-РВЕР
Розчинник: гептан/«Еї(ОНн/Меон 95/2,5/2,5
Потік: 1,0 мл/хвил.
Довжина хвилі: 210 нм
Прилад: Адіїепі 1200 САО Мадейап
Розчин ЕЮН
Після розділення 6,347 г рацемату, отримували 2 піки: пік 1 при 9,086 хвил. (2,43 г, е.н. »99 Фо) та пік 2 при 10,584 хвил. (2,19 г, е.н. »99 95).
ВЕРХ (пік 1 або 2) Кім2-0,92 хвил.; ЕБІМ5: 207 (МАН).
ІН ЯМР (пік 1) (400 МГц, СОС»): б 7,48-7,29 (м, 5Н), 5,23-5,07 (м, 2Н), 4,05-3,77 (м, 4Н), 3,23- 3,10(м, 1Н), 2,35-2,06 (м, 2Н).
ІН ЯМР (пік 2) (400 МГц, СОС»): б 7,51-7,31 (м, 5Н), 5,23-5,09 (м, 2Н), 4,07-3,77 (м, 4Н), 3,24- 3,07 (м, 1Н), 2,35-2,06 (м, 2Н). с) (5)-Тетрагідрофуран-3-карбонова кислота/(К)-тетрагідрофуран-3-карбонова кислота (0) (6)
РИС, Не тен »9995 ен. ЕЮН, к.т., 16 год. пік 7 ІВ о (в)
Ра, нг тн ж ; і ЕН, к.т., 18 год. 29995 ен. пік 2 ІВ2
Розчин енантіомерно чистого бензилового ефіру тетрагідрофуран-З-карбонової кислоти (пік 1 або пік 2, 200 мг, 0,97 ммоль), Ра/С (103 мг, 0,97 ммоль) у ЕН (2 мл) піддавали гідруванню
Не при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Фільтрування реакційній суміші та концентрування фільтрату приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (125 мг (пік 1), 111 мг (пік 2), сирий).
ІН ЯМР (обидва енантіомери) (400 МГц, ДМСО-4в): б 12,40 (ушир.с, 1Н), 3,84-3,59 (м, 4Н), 3,00 (м, 1Н), 2,08-1,92(м, 1Н).
Приклад ІВЗ): 5-трет-Бутоксикарбоніламіно-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбонова кислота а) Етиловий ефір 5-ди(трет-бутоксикарбоніл)аміно-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбонової кислоти 07 цнМО8,ВОС, т м-й7о ук я птн 0 М
Й Мн 19 год., -502С -» кт. -» 502С й у
М 2
Ще
Розчин етилового ефіру 5-аміно-1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (САЗ реєстр 54147-04-5) (82 мг, 0,49 ммоль) у ТГфФ (4 мл) обробляли при температурі -50 "С 1М розчин
ГІНМОЗ5 у ТГФ (0,97 мл, 0,97 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі -50 С впродовж 10 хвил., потім додавали розчин ВосгО (237 мг, 1,07 ммоль) у ТГФ (1,5 мл). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури, потім до 50 "С та перемішували впродовж 15 годин при температурі 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕфТОАс та гасили Н2О. Органічний шар сушили над Ма»бОх, фільтрували, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення
Зо флеш хроматографії на силікагелі (гептан/Б(ОАс, від 85:15 до 0:100) у вигляді твердої речовини білого кольору (140 мг, 78 Фо-ий вихід).
ОРІ С Вім:і-0,96 хвил.; ЕБІМ5: 370 (МН)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», 298 К): 6 4,33 (кв, 2Н), 3,50 (с, ЗН), 1,41 (с, 18Н), 1,35 (т, ЗН).
Б) б-трет-Бутоксикарбоніламіно-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбонова кислота 9 ,- о
М бо он "ХМ Ж р пон, тгФуню
М М о - ж 'щЩ(йхжх«- щ4-- ї МН ра 18 год., к.т. її ри
Розчин етилового ефіру 5-ди(трет-бутоксикарбоніл)аміно-1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (167 мг, 0,452 ммоль) у ТГФ (2,2 мл) та НгО (2,2 мл) обробляли ГІОН (54,1 мг, 2,26 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, потім гасили 1 М водним розчином НСЇІ до встановлення рн 2 та екстрагували ЕІОАс. Органічний шар сушили над Маг250», фільтрували, концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (70 мг, 65 Ф5-ий вихід).
ОРІ С Вімі-0,47 хвил.; ЕБІМ5: 242 (МН)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 12,42 (ушир. с., 1Н), 8,98 (ушир. с., 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,45 (с,
ЗН), 1,41 (с, 9Н).
ІС) Похідні або аналоги піролідинолу сполука й по прикладу Ж (В)-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- м метансульфонової кислоти (5)-(тетрагідропіран-4-карбоніл)- м метансульфонової кислоти метансульфонової кислоти СА 100243-39-8 метансульфонової кислоти СА5 2799-21-5
Проміжна сполука ІС1: /((К)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-З-іловий ефір метансульфонової кислоти а) (В)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)у-метанон
Он : а ОН
С 1) ДМФА кат., ДХМ, оксалілхлорид, З С, 1 год, 2)ЕЇЗМ, ДХМ, З С. 1 год. АХ, ц сн о о о
ІФ)
До розчину тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (СА5 реєстр 5337-03-1) та ДМФА (0,012 мл, 0,15 ммоль) додавали оксаліл-хлорид (0,20 мл, 3,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 3 "С впродовж 1 години. Концентрування реакційної суміші при зниженому тиску (170 мбар) при температурі 40 "С (водяна баня) давало ацильну проміжну сполуку у вигляді безбарвного масла. Проміжну сполуку розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали до розчину гідрохлориду (К)-піролідин-3-олу (СА5 реєстр 104706-47-0) (190 мг, 1,54 ммоль) у ДХМ (З мл), охолоджували до температури 3 "С, утворену суспензію білого кольору перемішували при температурі З"С впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували; ЕАс додавали до залишку, який відфільтровували та промивали ЕІОАс. Концентрування та очищення фільтрату за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (ДХМ /ДХМ: Меон (9:1), від 100:0 до 60:40 впродовж 11 хвил.) приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої
Зо речовини білого кольору (250 мг, 82 95-ий вихід).
ЕБІМ5: 200 (М.Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 4,43-4,65 (м, 1Н), 3,95-4,16 (м, 2Н), 3,30-3,82 (м, 6Н), 2,45-2,75 (м, 1Н), 1,83-2,30 (м, 4Н), 1,54-1,78 (м, ЗН).
Б) (8)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти (0) її но -ео
ЕВМ,СН2СЇ2, о о 1Тгод, С о; о ІФ)
У атмосфері аргону до розчину (К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-метанону (6 г, 22,6 ммоль) та ЕїзМ (6,30 мл, 45,2 ммоль) у ДХМ (100 мл) при температурі -10 "С додавали метансульфоніл-хлорид (СА реєстр 124-63-0) (3,52 мл, 45,2 ммоль). Розчин перемішували при температурі 0 "С впродовж 1 години, розводили Н2О та ДХМ, органічний шар промивали два рази Н2О та насиченим сольовим розчином та сушили над Мо5О»4. Концентрування та розтирання отриманого масла у діетиловому ефірі приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (5,3 г, 84 б).
ЕБІМ5: 278 (М.Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 5,22-5,44 (м, 1Н), 3,96-4,13 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 3,56-3,83 (м, ЗН), 3,36-3,53 (м, 2Н), 3,08 (д, ЗН), 2,07-2,75 (м, ЗН), 1,93 (м, 2Н), 1,51-1,75 (м, ЗН).
Проміжна сполука ІС2: (5)-(«Тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3З-іловий ефір метансульфонової кислоти а) (5)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілу-метанон но о ЕБМ,СНоСІ,, ЗО, 1 год. 5 но Ф о ги Ми - СІ нн М (9) о
Розчин тетрагідропіран-4-карбонілхлориду (САЗ реєстр 40191-32-0) (316 мг, 2,02 ммоль) у
ДХМ (2 мл) додавали по краплям (0 С « Т «10 "С) до розчину (5)-піролідин-3-олу (СА5 реєстр 100243-39-8) (250 мг, 2,02 ммоль) та ЕМ (0,62 мл, 4,45 ммоль) у ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі З "С впродовж 1 години. Леткі продукти випарювали та до залишку додавали ЕАс, твердий продукт, що залишився, відфільтровували та промивали
ЕОАс, концентрування фільтрату приводило до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (390 мг, 97 9о-ий вихід).
ЕБІМ5: 200 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 4,55 (д, 1Н), 3,96-4,11 (м, 2Н), 3,36-3,80 (м, 6Н), 2,48-2,74 (м, 1Н), 1,52-2,20 (м, 7Н). р) (5)-1-"Тетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти о
Н
ІФ) ---о 5 М5СІ, ЕБМ,СНЬС. о А о ігод,, С с о
М ян М. о о
У атмосфері аргону до розчину ((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)у-метанону
Зо (0,39 г, 1,96 ммоль) та Е6БМ (0,55 мл, 3,91 ммоль) у ДХМ (10 мл) при температурі -1070 додавали метансульфоніл-хлорид (САБ реєстр 124-63-0) (0,23 мл, 2,94 ммоль). Розчин перемішували при температурі З "С впродовж 1 години, розводили НгО та ДХМ, органічний шар промивали два рази Н2О та насиченим сольовим розчином, потім сушили над М4дазох.
Концентрування та розтирання отриманого масла у діетиловому ефірі приводили до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,45 г, 83 95-ий вихід).
ЕБІМ5: 278 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 5,25-5,44 (м, 1Н), 3,99-4,16 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,56-3,83 (м, ЗН), 3,37-3,54 (м, 2Н), 3,08 (д, ЗН), 2,09-2,78 (м, ЗН), 1,93 (м, 2Н), 1,51-1,76 (м, 2Н).
Проміжна сполука ІСЗ: (5)-1-Пропіоніл-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти а) 1-((5)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-пропан-1-он
; ї Он он ДХМ, ЕБМ, 50 : х 1.5 год. с» ук й й їн і
М
М о їх
До розчину (5)-піролідин-3-олу (СА5 реєстр 100243-39-8) (4,8 г, 55,9 ммоль) та ЕВМ (8,74 мл, 63,1 ммоль) при температурі 5 "С впродовж 15 хвил. додавали по краплям пропіоніл-хлорид (СА5 реєстр 79-03-8) (4,78 мл, 54,8 ммоль), розчину давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. До розчину додавали НО (10 мл) та насичений водний розчин Мансо»з (10 мл), органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (10 мл) та 0,25М водним розчином НСІ (20 мл). Об'єднані водні шари концентрували та екстрагували
ЕОАс (2х100 мл), об'єднані органічні фази сушили над Мод5О» та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді масла блідо-жовтого кольору (4,80 г, 54 Фо-ий вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 4,54 (д, 1Н), 3,31-3,73 (м, ЗН), 3,12 (м, 1Н), 1,82-2,46 (м, 5Н), 1,17 (т, ЗН)
Б) (5)-1-Пропіоніл-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти х ко о Мас, ЕМ 023 50 6)
НО», а СНОСЇ,. к.т., 48 год. Ол т ---Ш-2-2-2-52525232322 нн Нв
У атмосфері аргону впродовж 10 хвилин до розчину 1-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-пропан- 1-ону (2,5 г, 17,4 ммоль) та ЕВМ (2,43 мл, 17,4 ммоль) у ДХМ (50 мл) при температурі 57 додавали метансульфоніл-хлорид (САБ реєстр 124-63-0) (1,36 мл, 17,46 ммоль). Розчину давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин, потім у реакційну суміш додавали метансульфоніл-хлорид (САБ реєстр 124-63-0) (1,36 мл, 17,46 ммоль) та ЕМ (2,43 мл, 17,4 ммоль), перемішували впродовж 48 годин при кімнатній температурі. До розчину додавали ДХМ та Нео, та органічну фазу відділяли через розділюючий фази картридж, концентрували, та зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ЕЮАС/МеонН від 100:0 до 95:5 впродовж 40 хвил.) у вигляді безбарвного масла (2,7 г, 66 б5-ий вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 5,19-5,42 (м, 1Н), 3,48-3,99 (м, 4Н), 3,06 (д, ЗН). 2,04-2,54 (м, 4Н), 1,16 (т, ЗН).
Проміжна сполука ІС4: (К)-1-Пропіоніл-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти а) 1-(А)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)-пропан-1-он й он - ДХМ, ЕБМ, ОС 1 год. они шин й о
Впродовж 15 хвил. до суспензії (К)-піролідин-3-олу (СА5 реєстр 2799-21-5) (10 г, 81 ммоль)
Зо та ЕВБМ (23,6 мл, 170 ммоль) у ДХМ (150 мл) додавали (0 "С « Т «10 "С) пропіоніл-хлорид (СА5 реєстр 79-03-8) (7,06 мл, 81 ммоль), який попередньо охолоджували до температури -10 76.
Суспензію не зовсім білого кольору перемішували при температурі 0 С впродовж 2 годин, додавали Меон (9,82 мл, 243 ммоль), та суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрування та розведення залишку ЕСО (200 мл) давали після фільтрування та концентрування фільтрату зазначену у заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору (11,2 г, 95 95).
ЕБІМ5: 144 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 4,81-5,04 (м, 1Н), 4,15-4,38 (м, 1Н), 3,35-3,59 (м, 2Н), 3,16- 3,29 (м, 2Н), 2,11-2,33 (м, 2Н), 1,65-2,00 (м, 2Н), 0,98 (тд, ЗН).
Б) (2К)-1-Пропіоніл-піролідин-3-іловий ефір метансульфонової кислоти х-2О0 о М5СЇ, ЕБЬМ о І) не СН.СІ,, к.л., 48 год. не; Ж шт
У атмосфері аргону до розчину 1-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-пропан-1-ону (300 мг, 2,09 ммоль) та ЕМ (0,29 мл, 2,09 ммоль) у ДХМ (10 мл) при температурі 5 "С додавали по краплям впродовж 5 хвил. метансульфоніл-хлорид (САБ реєстр 124-63-0) (0,16 мл, 2,09 ммоль), реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Потім у реакційну суміш додавали метансульфоніл хлорид (СА5 реєстр 124-63-0) (0,16 мл, 2,09 ммоль) та ЕВМ (0,29 мл, 2,09 ммоль), та цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин. До розчину додавали ДХМ та НгО, та органічну фазу відділяли через розділюючий фази картридж та концентрували. Зазначену у заголовку сполуку отримували після проведення флеш хроматографії на силікагелі (ЕЮАС/МеонН від 100:0 до 95:5 впродовж 25 хвил.) у вигляді безбарвного масла (420 мг, 86 95).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 5,21-5,44 (м, 1Н). 3,49-4,03 (м, 4Н), 2,98-3,12 (м, ЗН), 1,97-2,54 (м, 4Н), 1,18 (т, ЗН).
ІО) Похідні або аналоги ОВО сполука й або аналогів ОВО р М (6); З3,3-Дидейтеро-3,4- 2 стадії виходячи з СА5
ІОЇ я в, дигідро-2Н-бензої|1,41- 53412-38-7, дивись о оксазин-б-ол приклад ОС), стадії а), Б)
Біологічна оцінка
Активність сполуки у відповідності з даним винаходом може бути оцінена за наступними іп міїго 8 іп мімо способами.
Біологічні дослідження 1 Визначення інгібування ферментної альфа та дельта ізоформи РІЗК 1.1 Дослідження активності ліпідкінази
Ефективність сполуки прикладів 1-117 як інгібіторів РІЗ кінази може бути продемонстрована наступним чином:
Кіназну реакцію виконували у кінцевому об'ємі 50 мкл на лунку половини площі 96-луночного планшету СОБЗТАК. Кінцеві концентрації АТФ та фосфатидилінозитолу у аналізі складали 5 мМ та 6 мкг/мл, відповідно. Реакцію ініціювали додаванням РІЗ кінази, наприклад, РІЗ кінази б. р1106. Компоненти дослідження додавали у кожну лунку наступним чином: "10 мкл досліджуваної сполуки у 5 96 ДМСО на лунку у колонки 2-1.
Зо " Сумарну активність визначали шляхом додавання 10 мкл 5 95 об./06б. ДМСО у перші 4 лунки колонки 1 та останні 4 лунки колонки 12. " Вихідні значення визначали шляхом додавання 10 мкМ контрольної сполуки у останні 4 лунки колонки 1 та перші 4 лунки колонки 12. " Готували 2 мл "аналітичної суміші" на планшет: 35 1,912 мл аналітичного буферу НЕРЕЗ 8,33 мкл З мМ вихідного розчину АТФ з одержанням кінцевої концентрації 5 мкМ на лунку 1 мкл ЕЗРІ)АТР, виходячи з даних активності з одержанням 0,05 мкКі на лунку мкл 1 мг/мл вихідного розчину РІ з одержанням кінцевої концентрації 6 мкг/мл на лунку 5 мкл 1М вихідного розчину МодСі» з одержанням кінцевої концентрації 1 мМ на лунку " у кожну лунку додавали 20 мкл аналітичної суміші. " отримували 2 мл "ферментної суміші" для кожного планшету (х" мкл РІЗ кінази ріторуг мл кіназного буферу). У процесі додавання у аналітичні планшети "ферментну суміш" тримали на льоду. " Для початку реакції у кожну лунку додавали 20 мкл "суміші ферментів". "- Потім планшет інкубували при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин. " Реакцію зупиняли додаванням 50 мкл суспензії мікросфер УУБА-5РА (мікросфери для сцинтиляційного аналізу зближення, покриті аглютиніном з паростків пшениці) у кожну лунку.
" Аналітичний планшет герметично закривали за допомогою ТорзеаІ-5 (термозварювання для полістирольних мікропланшетів, РегкіпЕІтег ГАЗ ІНімеччина)| СОтрнН, Коддаи, Німеччина) та інкубували при кімнатній температурі впродовж, щонайменше, 60 хвилин. " Потім аналітичний планшет центрифугували при 1500 оборотів на хвилину впродовж 2 хвилин, використовуючи лабораторну центрифугу Уоцап (оцап Іпс., Мапіе5, Франція). " Аналітичний планшет зчитували з використанням лічильника РасКага ТорСоипі, кожну лунку зчитували впродовж 20 секунд. " Об'єм ферменту залежить від ферментативної активності використовуваної проби.
У більш переважному дослідженні кіназну реакцію здійснюють у кінцевому об'ємі 10 мкл на лунку малого об'єму незв'язуючого СОБМІМО, 384-лункового чорного планшету (Кат. Ме. Ж 3676). Кінцеві концентрації АТФ та фосфатидилінозитолу (РІ) у дослідженні становлять 1 мкМ та 10 мкг/мл, відповідно. Реакцію ініціюють додаванням АТФ.
Компоненти дослідження додавали у лунку наступним чином: 50 нл тестуємої сполуки у 90 956 ДМСО на лунку, у колонках 1-20, 8 концентрацій (1/3 та 1/3,33 стадія послідовного розведення) у один. " Низький контроль: 50 нл 90 96 ДМСО у половині лунок колонок 23-24 (0,45 95 у підсумку). " Високий контроль: 50 нл контрольної сполуки (наприклад, сполуки прикладу 7, описаного у
УМО 2006/122806) у іншій половині колонок 23-24 (2,5 мм у підсумку). " Стандарт: 50 нл контрольної сполуки, тільки що зазначеного, розводили як досліджувану сполуку у колонках 21-22. "20 мл'буфер' готували на аналіз: 200 мкл тріс 1М НОЇ рн 7,5 (10 мм у підсумку) 60 мкл 1М МОсСі?» (З мМ у підсумку) 500 мкл 2М масі (50 мМ у підсумку) 100 мкл 10 95 СНАРЗ (0,05 95 у підсумку) 200 мкл 100 мМ ОТ (1 мМ у підсумку) 18,94 мл води, очищеної за допомогою системи МапоРиге "10 мл'РІ готують на дослідження: 200 мкл 1 мг/мл І-альфа-Фосфатидилінозитолу (печінка бика, Амапії Роїаг І ірід5 Саї. Мо.
Зо 840042С МУУ-909,12), отриманого у З 90 октилглюкозиді (10 мкг/мл у підсумку) 9,8 мл'буферу "10 мл "АТФ" готували на аналіз: 6,7 мкл З мМ суміші АТФ дає кінцеву концентрацію 1 мкМ на лунку 10 мл' буферу "2,5 мл кожної РІЗК конструкції на дослідження у Рі" із наступною кінцевою концентрацією: 10 нМ РІЗК альфа ЕММ В1075 25 нМ бета ЕММ ВУ949 10 нМ дельта ЕММ ВМ10О6О0 150 нМ гама ЕММ ВУ950 "« додавали 5 мкл "РІ/РІЗК" на лунку. " щоб почати реакцію додавали 5 мкл "АТФ" на лунку. " Потім планшети інкубували при кімнатній температурі впродовж 60 хвилин (альфа, бета, дельта) або 120 хвилин (гама). " Реакцію зупиняли додаванням 10 мкл кінази-сіІо (Рготеда Кат. Номер. Ж 6714). " Через 10 хвилин аналітичні планшети зчитували за допомогою рідера 5упегду 2 (Віотек,
Мегтопі О5А) з часом інтегрування 100 мілісекунд та встановленою чутливістю 191. " Вихід: Високий контроль становить біля 60'000 імпульсів та Низький контроль становить 30'000 або нижче " Цей люмінесцентний аналіз дає корисне 7" співвідношення між 0,4 та 0,7
Значення 2" є універсальним вимірюванням надійності аналізу. 2" між 0,5 та 1,0 вважається відмінним аналізом.
Для цього тесту, зазначені РІЗК конструкції отримують наступним чином: 1.2 Побудова генетичних конструкцій
Для побудови а протеїнкінази РІЗ для досліджуваної сполуки використовували два різних конструкта, ВМ 1052 та ВМ 1075.
РІЗКа ВУ-1052 ребБ(іЗН2)-С1у ІпоКет-рі 1ба(О2О0аа)-С-їептт Нів їад
Продукти РСК для внутрішнього ЗН2-домену (ІЗН2) р8в5-субодиниці та для р110-а субодиниці (з делецією перших 20 амінокислот) генерували та зливали шляхом перекривання
РСВ.
Продукт ІЗН2 РСЕК генерували з першого ланцюгу кКДНК, використовуючи спочатку праймери джс130-ро1 (5-ССАСААТАТаАТАСАТТАТАТИААСІААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 1) та дм130-рог2 (5- тастгТ-ААТаСтТаТатТтСАТАСИатТТтТатсСААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 2).
Далі у другій реакції РСК Саїежау (Іпмігодеп Ас, Вазеї, Зм/йгепапа) додавали сайти рекомбінантної АЙВІ та лінкерні послідовності по 5'кінцю та З'кінцю фрагменту ре85 ізн2, відповідно, використовуючи праймери дм130-роз (5- аапАСААсСТТатАСАААААддасСсАааастАСаААааАсСАТАТАСАТАТ- ,СсаАсСААТАТОАТАСАТТАТАТОААСААТ-33 (ЗБОЮ Ме: 3); та дм152-рО4 (5-
ТАССАТААТТССАССАССАССАССИСАААТТСоССССТОасттт- 1, ААТаСтТатТСАТАСИатТтТатсСААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 4).
Фрагмент р1!10-а також генерували з першого ланцюгу кКДНК, використовуючи спочатку праймери дис152-роО1 (5'-СТАаТапйААТаТТТАСТАССААДАТОИ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 5) та дм152- ро2 (-СТТСААТа-САТастатТТТААТТаТтат-3") (ЗЕО ІО Мо: 6).
Далі у другій реакції РОК додавали лінкерну послідовність та гістидиновий таг по 5'кінцю та
З'їінцю фрагменту фрагменту р110-а, відповідно, використовуючи праймери дмж152-розЗ (5- ссезасААттосесатаатаатаатасААТТАТааТтАС-ТАИТацпсААТаТТТАСТАСОС-АААТОасА- 3") (ЗБОЮ Мо: 7) та домс152-роб6 (у-АаСсСТоСсСОатаАатааталдтаатадтатастосСатТСААТОИ-
САТаСтТатТТААТТатат-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 8).
Злитий білок рв5-іЗН2г/р110-а збирали у третій реакції РСК шляхом перекривання лінкерів по З'юїінцю фрагменту ІЗН2 та по 5'кінцю фрагменту р110-а, використовуючи вищезгаданий праймер джз130-роз та праймер, що містить перекриваючий гістидиновий таг та рекомбінантні послідовності АНВ2 (5- сааАСсСАСТТТатАСААСААдАааСтТаса тт тАластосатадтаатаатааталдт-сатастос-38") (ЗЕО ІО Мо: 9).
Даний кінцевий продукт рекомбінували у ОК реакції (Іпийгодеп) у донорний вектор рРООМАК201 для генерування вихідного клону ОКЕЗ18. Цей клон верифікували шляхом секвенування та використовували у реакції Сагеулау ІК для переносу вставки у адаптований
Саїемжау вектор рВісеВас4.5 (Іпийгодеп) для генерації екпресуючого бакуловірусного вектору
Гнат.
Зо РІЗКа ВУ-1075 реб5(іЗН2)-12 Ху ІпКег-рі1б0а(О20аа)-С-їетт Нів їад
Конструкт для бакуловірусу ВМ-1075 генерували трьохступінчатим лігуванням, що включає фрагмент р85 та фрагмент р110-а, клоновані у вектор рВісеВас4.5. Фрагмент р85 отримували з плазміди ріб66б1-2, ферментованої з Мпе/Зре. Фрагмент р!10-а отриманий з І К410 (дивись вище) у вигляді фрагменту зЗреї/Ніпа!. Вектор клонування рВісеВас4.5 (Іпмігодеп) ферментували у Мпе/ніпа. Це приводило до конструкту РЕО 153.8
Компонент ре85 (ІЗН2) генерували за допомогою РСК, використовуючи ОКЕ 318 (описаний вище) у вигляді матричного та одного прямого праймеру КАС1028 (5-
ССТАССАТОСОАСААТАТОАТАСАТТАТАТОААСААТАТАСС) (ЗБО ОО Ме: 10) та двох обернених праймерів, КАС1029 (5-
СССТОССАССАССТОСОССТОСТТТААТОСТОТТСАТАСОТТТОТС) (ЗЕО ІО Мо: 11) та КАС1039 (Б-ТАСТАСТССОССТОССАССАССТОСОССТОСАССАССТОСОСС) (ЗЕО ІО Мо: 12).
Два обернені праймери перекривали та включали лінкер 12х Су та М-кінцеву послідовність гену р110а у сайт 5реї. Лінкер 12х СІу лінкер замінював лінкер у конструкті ВМ1052. Фрагмент
РСК клонувався у рСК2.1 ТОРО (Іпмігодеп). З отриманих клонів рібб1-2 визначали як правильний. Дану плазміду ферментували у Ме та 5ре!, та отриманий фрагмент гель- ізолювали та очищали для суб-клонування.
Клонуючий фрагмент р110-а генерували за допомогою ферментативної обробки клону
ЇК410 (дивись вище) з 5ре І та Ніпап!Ш. Сайт Зре! знаходився у кодуючій області гену р110ба.
Отриманий фрагмент гель-ізолювали та очищали для суб-клонування.
Клонуючий вектор рВісеВас4.5 (Іпмігодеп) отримували за допомогою ферментативної обробки з Ме та Ніпап. Рестриктований вектор очищали на колонці Оіадеп (Оціадеп М.М,
Мепіо, МемШепгіапавз) та потім дефосфорилювали за допомогою лужної фосфатази Саїг Іпіезііпе (СІР) (Мем Еподіапа Віої арз, Ірзм/ісп, МА). Після завершення реакції СІР рестриктований вектор знову очищали на колонці для генерування цільового вектору. Здійснювали З ступені лігірування, використовуючи лігазу Коспе Каріа та рекомендації постачальника.
РІЗКВ ВУ-949 реБ(ІЗН2)-СТу ІпКег-рі 1ОБ(ти1І-Іепотй)-С-їегт Нізв їай
Продукти РСК для внутрішнього 5Н2-домену (іЗН2) субодиниці р85 та для повнорозмірної субодиниці р110-6 генерували та зливали шляхом перекривання РОК.
Продукт ІЗН2 РСЕК генерували з першого ланцюгу кКДНК, спочатку використовуючи праймери джс130-ро1 (5-ССАСААТАТаАТАСАТТАТАТИААСІААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 1) та дм130-рог2 (5- тастгТ-ААТаСтТаТатТтСАТАСИатТТтТатсСААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 2).
Далі у другій реакції РСК Саїежау (Іпмігодеп Ас, Вазеї, Зм/йлегіапа) додавали сайти рекомбінантної АЙВІ та лінкерні послідовності по 5'кінцю та З'кінцю фрагменту ре5 ізна2, відповідно, використовуючи праймери дм130-роз (5- ,аапАСААсСТТатАСААДАААддасСсАацвастАСаААааАсАТА-
АСАТАТаСаАСААТАТИАТАСАТТАТАТОИААСААТ-3 (ЗЕБО І Ме: 3) та дмж(є130-ро5 (5-
АСстТаАдасСсАТОСТОСТоСтТоОСтоСтТоСтТаса!тТТААТ-аСтТатТСАТАСИаТтТТтато-3" (ЗБО ІЮ Мо: 13).
Фрагмент р1!10-б також генерували з першого ланцюгу кКДНК, спочатку використовуючи праймери дм130-род (5-
АТТАААССАСОАсСаАд,аА,сАсаАааАТастТтСАСТТСАТААТасСо-тоСтаст-3") (ЗЕО ІО Мо: 4) що містить лінкерну послідовність та 5кінець р1і10-б, та джс130-рОоб (5- АастосатАтТастАтТаатАтТа7атастоСАСАТтоТаТатАатстТТ-ЩССпААСТататоа-37 (5ЕО
ІО Мо: 14), що містить послідовності З'кінця р110-Б, злитого з гістидиновим тагом.
Злитий білок ре5-іІЗН2/р110-6 об'єднували шляхом реакції перекривання РОК лінкерів по
З'їінцю фрагменту ІЗН2 та по 5'кінцю фрагменту р110-Ю, використовуючи згаданий вище праймер джз130-роз та праймер, що містить перекриваючий гістидиновий таг та рекомбінантні послідовності АЧВ2 (-сапАССАСТТТатТАСААСаАдАасСтТа7ассат тт-
АдастосатадтаатаАатТасатадтатастоос-3") (ЗЕО ІЮ Ме: 15).
Даний цільовий продукт рекомбінували у ОК реакції Ссагемжмау (Іпмігодеп) у донорний вектор рРООМК201 для генерування вихідного клону ОКЕ253. Цей клон верифікували шляхом секвенування та використовували у реакції Сагеулау ІК для переносу вставки у адаптований
Саїеулау вектор рВісеВас4.5 (Іпимйгодеп) з метою генерації екпресуючого бакуловірусного вектору І К280.
РІЗКО ВУ-1060 реб(іЗН2)-С1у ІПпоКет-р1 1 Оа(ти-Іепаїй)-С-тепт Нів їад
Продукти РСК для внутрішнього 5Н2-домену (іЗН2) субодиниці р85 та для повнорозмірної субодиниці р110-6 генерували та зливали шляхом перекривання РОК.
Зо Продукт ІЗН2 РСК генерували з першого ланцюгу кКДНК, спочатку використовуючи праймери джс130-ро1 (5-ССАСААТАТаАТАСАТТАТАТИААСІААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 1) та дм130-рог2 (5- тастгТ-ААТаСтТаТатТтСАТАСИатТТтТатсСААТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 2).
Далі у другій реакції РСК Саїежау (Іпмігодеп Ас, Вазеї, Зм/йгепапа) додавали сайти рекомбінантної АЩВІ та лінкерну послідовність по 5'кінцю та З'кінцю фрагменту р85 ін, відповідно, використовуючи праймери дм130-роз (5- аапАСААсСТТатАСААДАААддасСсАавастАСаААааАсСАТАТАСАТ-
АТаСаАСААТАТИАТАСАТТАТАТОААСААТ-33 (БО ОО Ме 3) та дм154-рО4 (5- тТоСсТоСсТоСсТоСсТоСсТоСТасТтТААТасСтТатТСАТАСИТТтТато-3") (ЗЕО ІО Ме: 16).
Фрагмент р1!10-а також генерували з першого ланцюгу кКДНК, спочатку використовуючи праймери дмжс154-рО1ї (53- АТОСССССТОаСОВсСТасастТассссСАТ-3" (ЗБО ІО Ме: 17) та джс154-ро2 (Г-СТАСТО,а-ССТ,аА ТТатстТаСпСАСАССИТ-3") (ЗЕО ІЮ Мо: 18).
У наступній реакції РОК додавали лінкерну послідовність та гістидиновий таг по 5'кінцю та
З'їінцю фрагменту р1і10-4, відповідно, використовуючи праймери дж154-роЗ /(5-
АТТАААССАаасАаасасАсадасвсаааАлсаАсоссстасаватацАс-тасссСАТтТОасцсА-З" (5ЕБО І
Мо: 19) та дм 154-роб (5-АаСстоСатаАатаатаАатастадтатаст- сестасстаттатстттасдАсСАСИттат-3") (ЗЕО ІЮО Ме: 20).
Злитий білок рев5-іЗН2г/рі10-5 об'єднували у третій реакції РСК шляхом перекривання лінкерів по З'кінцю фрагменту іЗН2 та по 5'кінцю фрагменту р110-р, використовуючи згаданий вище праймер дж(130-рО3 та праймер, що містить перекриваючий гістидиновий таг та
БО рекомбінантні послідовності АЧВ2 Сагемжау (Іпмігодеп) (5-сапАССАСТТТатА-
САДаАдААаСстТаса7аттт-ААдастосатаАатаатаатаатТадта7атастос-3") (ЗЕО ІО Мо: 21).
Даний цільовий продукт рекомбінували у ОК реакції Саїеулау (Іпмігодеп) у донорний вектор рРООМАК201 для генерування вихідного клону ОКЕЗ19. Цей клон верифікували шляхом секвенування та використовували у реакції Сагеулау ІК для переносу вставки у адаптований
Саїеулау вектор рВісоеВас4.5 (Іпийгодеп) з метою генерації екпресуючого бакуловірусного вектору І К415.
РІЗКу ВМ-950 р110д(0144аа)-С-іегт Нів їа9
Даний конструкт був отриманий від лабораторії Кодег УМійате аб, МАКС ГаБрогайюгу ої
Моїесшціаг Віоіоду, Сатбгідде, ОК (Мометрег, 2003). Опис конструкту приведено у: Расоїа М. Е. еї (510) а!. (2000) СеїїІ 103, 931-943.
1.3 Експресія та очищення білків
Способи генерування рекомбінантного бакуловірусу та білку для ізоформ РІЗК:
Плазміди рВіце-Вас4.5 (для а, 5 та а ізоформ) або рмі 1393 (для 9), що містять різні РІЗ- кіназні гени, разом трансфікували з геномною ДНК Васшосоїй УМТ (ВО Віозсіепсе5, ЕгапкКіїп
ІГаке5, МУ, ОСОБА), використовуючи способи, рекомендовані виробником. Далі, рекомбінантний бакуловірус отриманий при трансфекції, очищали методом бляшок, використовуючи клітини 519 комах, з одержанням декількох ізолятів, експресуючих рекомбінантний білок. Позитивні клони відбирали за допомогою вестерн-блот антитіл анти-НІ5 або анти-ізоформи. Для ізоформ РІЗК альфа та дельта друге очищення методом бляшок здійснювали на перших продуктах РІЗК.
Ампліфікацію всіх бакуловірусних ізолятів проводять при низькій множинності інфекції (тої) для генерації високого титру, низький пасаж для утворення білку. Бакуловіруси позначали як
ВМ1052 (0) та ВМ1075 (0), ВМ949 (В), ВМ1060 (б) та ВМ950 (у).
Утворення білку включало інфікування (пасаж З або нижче) суспендованих клітин Тп5 (Ттіспоріивіа пі) або ТіпіРго (Ехргезв5іоп Зузіетв5, ГІ С, Моодіапа, СА, О5А) у вільному від білку середовищі при тої 2-10 впродовж 39-48 годин у 2 л скляних колбах Ерленмейера (110 об./хвил.) або у біореакторах хвильового типу (22-25 об./хвил.). Спочатку біореактор хвильового типу, що має 10 л робочого об'єму, засівали при щільності Зе5 клітин/мл на половину ємності (5 л). Реактор качали при 15 оборотах на хвилину впродовж фази росту клітин впродовж 72 годин з додаванням 5 95-ного кисню, змішаного з повітрям (0,2 л на хвилину). Безпосередньо перед інфікуванням культури з реактора хвильового типу аналізували на щільність, життєздатність та розводили до приблизно 1,5е6 клітин/мл. Додавали 100-500 мл вірусу високого титру, низького пасажу, потім 2-4 години додатково культивували. Кисень збільшували до 35 95 впродовж 39-48 годин. періоду інфікування та число оборотів хитної платформи збільшували до 25. У процесі інфікування на аналізаторі життєздатності клітин Місеї! (ВесКтап СоигКег, Іпс, ЕшПепоп, СА, ОА) відслідковували процеси, що відбуваються у клітинах, за їхньою життєздатністю, діаметром та щільністю. Показання Мома Віоапаіулег (МОМА Віотеадіса! Согр., Умаййат, МА, О5ЗА) різних параметрів та метаболітів (рН, насичення С», глюкоза та т.д.) знімалися кожні 12-18 годин аж до збору клітин.
Клітини з біореактору хвильового типу збирали не пізніше 40 годин після інфікування.
Зо Клітини збирали центрифугуванням (4 градуса С при 1500 об./хвил.) та потім витримували у льоді впродовж об'єднання гранул для лізису та очищення. Пули гранул робили з невеликою кількістю холодного не доповненого середовища Грейса (без інгібіторів протеази).
Протокол очищення РІЗК альфа для НТЗ5 (ВМ1052)
РІЗК альфа очищали у три хроматографічні стадії: афінна хроматографія з використанням іммобілізованого металу на колонці зі смолою Мі Зерпагохзе (ЗЕ Неайсаге, філія головної
ЕІесігіс Сотрапу, Раїпієїа, СТ, О5А), гель-фільтрування з використанням колонки Зирегаєх 200 26/60 (СЕ Неайсаге), та наприкінці - катіонообмінна стадія на колонці ЗР-ХІ (СЕ НеайЙнсагеє).
Усі буфери були охолоджені до температури 49с та лізис здійснювали при охолодженні на льоді. Колонкове фракціонування здійснювали швидко при кімнатній температурі.
Звичайно, заморожені клітини комах лізували у гіпертонічному лізисному буфері та наносили на підготовлену колонку ІМАС. Смолу промивали 3-5 разовим від об'єму колонки лізисним буфером, потім 3-5 разовим від об'єму колонки промивним буфером, що містить 45
ММ імідазолу, та цільовий білок потім елюювали буфером, що містить 250 мМ імідазолу. Фракції аналізували за допомогою пофарбованих Соотабвзіе 5О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували та наносили на підготовлену колонку СЕС. Фракції з колонки СЕС аналізували за допомогою пофарбованих Соотабвзіе 5О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували. Пул із колонки ЗЕС розводили у низькосольовому буфері та наносили на підготовлену колонку 5Р-ХІ. Колонку промивали низькосольовим буфером до досягнення стабільного вихідного рівня поглинання А280, та елюювали, використовуючи 20 разовий від об'єму колонки градієнт від 0 мМ Масі до 500 мМ Масі. Знову фракції з колонки ЗР-
ХІ аналізували за допомогою пофарбованих Соотавзвзіе 5ХО5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували. Кінцевий пул піддавали діалізу у накопичувальному буфері, що містить 50 95 гліцерину, та зберігали при температурі -202С. Кінцевий пул аналізували на активність у аналізі фосфоінозитол кінази.
Протокол очищення РІЗК бета для НТЗ (8949)
РІЗК бета очищали у дві хроматографічні стадії: афінна хроматографія з використанням іммобілізованого металу на колонці (ІМАС) зі смолою Мі берпагозе (СЕ Неайвсаге) та гель- фільтрування (СЕС) з використанням колонки 5ирегдех 200 26/60 (СЕ Неайпсаге). Усі буфери були охолоджені до температури 42С та лізис здійснювали при охолодженні на льоді. Колонкове бо фракціонування здійснювали швидко при кімнатній температурі.
Звичайно, заморожені клітини комах лізували у гіпертонічному лізисному буфері та наносили на підготовлену колонку ІМАС. Смолу промивали 3-5 разовим від об'єму колонки лізисним буфером, потім 3-5 разовим від об'єму колонки промивним буфером, що містить 45
ММ імідазолу, та цільовий білок потім елюювали буфером, що містить 250 мм імідазолу. Фракції аналізували за допомогою пофарбованих Соотавззіе 5О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували та наносили на підготовлену колонку СЕС. Фракції з колонки СЕС аналізували за допомогою пофарбованих Соотавззіе 5О0О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували. Кінцевий пул піддавали діалізу у накопичувальному буфері, що містить 50 95 гліцерину, та зберігали при температурі -202С. Кінцевий пул аналізували на активність у аналізі фосфоінозитол кінази.
Протокол очищення РІЗК гама для НТ5 (ВМ950)
РІЗК гама очищали у дві хроматографічні стадії: афінна хроматографія з використанням іммобілізованого металу на колонці (ІМАС) зі смолою Мі берпагозе (СЕ Неайвсаге) та гель- фільтрування (СЕС) з використанням колонки 5ирегдех 200 26/60 (СЕ Неайсаге). Усі буфери були охолоджені до температури 49С, та лізис здійснювали при охолодженні на льоді.
Колонкове фракціонування здійснювали швидко при кімнатній температурі. Звичайно, заморожені клітини комах лізували у гіпертонічному лізисному буфері та наносили на підготовлену колонку ІМАС. Смолу промивали 3-5 разовим від об'єму колонки лізисним буфером, потім 3-5 разовим від об'єму колонки промивним буфером, що містить 45 мМ імідазолу, та цільовий білок потім елюювали буфером, що містить 250 мм імідазолу. Фракції аналізували за допомогою пофарбованих Соотабвзіе 5О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували та наносили на підготовлену колонку ЕС колонку. Фракції з колонки СЕС колонки аналізували за допомогою пофарбованих Соотавхзіе 5О5-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували. Кінцевий пул піддавали діалізу у накопичувальному буфері, що містить 50 95 гліцерину, та зберігали при температурі -2096.
Кінцевий пул аналізували на активність у аналізі фосфоінозитол кінази.
Протокол очищення РІЗК дельта для НТ5 (ВМ1060)
РІЗК дельта очищали у три хроматографічні стадії: афінна хроматографія з використанням іммобілізованого металу на колонці зі смолою Мі Зерпагозе (СЕ Неайсаге), гель-фільтрування
Зо з використанням колонки Зирегаех 200 26/60 (СЕ Неаїйсаге), та наприкінці - аніонообмінна стадія на колонці О-НР (СЕ Неайвсаге). Усі буфери були охолоджені до температури 42С, та лізис здійснювали при охолодженні на льоді. Колонкове фракціонування здійснювали швидко при кімнатній температурі. Звичайно, заморожені клітини комах лізували у гіпертонічному лізисному буфері та наносили на підготовлену колонку ІМАС. Смолу промивали 3-5 разовим від об'єму колонки лізисним буфером, потім 3-5 разовим від об'єму колонки промивним буфером, що містить 45 мМ імідазолу, та цільовий білок потім елюювали буфером, що містить 250 мМ імідазолу. Фракції аналізували за допомогою пофарбованих Соотавзвзіе 505-РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували та наносили на підготовлену колонку СЕС.
Фракції з колонки СЕС аналізували за допомогою пофарбованих Соотавзіє 505-РАСЕ гелів, та фракції що містять цільовий білок, поєднували. Пул з колонки СЕС розводили у низькосольовому буфері та наносили на підготовлену колонку О-НР. Колонку промивали низькосольовим буфером до досягнення стабільного вихідного рівня поглинання А280, та елюювали, використовуючи 20 разовий від об'єму колонки градієнт від 0 мМ Масі до 500 мМ
Масі. Знову фракції з колонки О-НР аналізували за допомогою пофарбованих Соотабззіє 505-
РАСЕ гелів, та фракції, що містять цільовий білок, поєднували.
Кінцевий пул піддавали діалізу у накопичувальному буфері, що містить 50 95 гліцерину, та зберігали при температурі -209С. Кінцевий пул аналізували на активність у аналізі фосфоінозитол кінази.
ІСво визначається за допомогою чотирипараметрової кривої, підігнаної до режиму з "ехсеї її". Для розрахунків значень ІСво 085 ХІЛЮО відсотку інгібування кожною сполукою для 8 концентрацій (звичайно 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 та 0,003 мкМ) використовувалося логістичне рівняння із чотирма параметрами. Альтернативно, значення ІСзо розраховували, використовуючи ідрехХІтйї птоде! 204, яка являє собою логістичну модель із чотирма параметрами.
Ще альтернативно, для аналізу виснаження АТФ тестуємі сполуки формули І! розчиняли у
ДМСО та прямо розподіляли на білому 384-лунковому планшеті при 0,5 мкл на лунку. Для початку реакції у кожну лунку додавали 10 мкл 10 нМ РІЗ кінази та 5 мкг/мл альфа- фосфатидилінозитолу (РІ), потім 10 мкл 2 мкМ АТФ. Реакцію продовжували доти, поки не було вичерпано приблизно 50 95 АТФ, та потім зупиняли додаванням 20 мкл розчину кінази-С1іо
(Рготеда Согр., Мадізоп, УМІ, ОБА). Зупинену реакцію інкубували впродовж 5 хвилин, та потім залишкову АТФ визначали за допомогою люмінесценції. Далі визначали значення ІСво.
У одному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у ферментативному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 500
НМ.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у ферментативному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 100
НМ.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у ферментативному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 0,5 нМ та 10
НМ.
У одному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у клітинному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 1000 нм.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у клітинному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 500 нМ.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для
РІЗК ізоформи дельта відносно однієї або декількох інших ізоформ, де зазначена селективність є, щонайменше, 10 разовою.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для
РІЗК ізоформи дельта відносно однієї або декількох інших ізоформ, де зазначена селективність є, щонайменше, 20 разовою.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має
Зо інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для
РІЗК ізоформи дельта у відношенні різних паралогів РІЗК а та ВД, де зазначена селективність є, щонайменше, 10 разовою.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для
РІЗК ізоформи дельта у відношенні різних паралогів РІЗК а та ВД, де зазначена селективність є, щонайменше, 20 разовою.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у клітинному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 500 нМ, та де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для РІЗК ізоформи дельта у відношенні різних паралогів РІЗК са та ВД, де зазначена селективність є, щонайменше, 10 разовою.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор РІЗК, де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де діапазон показника активності, вираженої у вигляді ІСво, у клітинному аналізі РІЗК дельта знаходиться між 1 нМ та 500 нМ, та де зазначений інгібітор має інгібуючу активність у відношенні РІЗК ізоформи дельта, де інгібітор показує селективність для РІЗК ізоформи дельта у відношенні різних паралогів РІЗК са та ВД, де зазначена селективність є, щонайменше, 20 разовою. 2. Клітинні аналізи 2.1. Фосфоінозитид-3З-кіназа (РІЗК)-опосередковане АК 1/2 (5473) фосфорилювання у клітинах Каї-1
Ван-1 клітини, що стабільно надекспресують міристоїльовану форму каталітичної субодиниці людської фосфоінозитид-З-кінази (РІЗК) альфа, бета або дельта, висівали у 384-лункові планшети при щільності 7500 (РІЗК альфа), 6200 (РІЗК бета) або 4000 (РІЗК дельта) клітин у 30 мкл повному середовищі росту (середовище Ігла у модифікації Дульбеко (ОМЕМ склад з високим вмістом глюкози), доповненому 10 95 (0б./ об.) фетальної бичачої сироватки, 1 95 (об./ об.) МЕМ незамінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ, 2 мМ І -глутаміну, 10 мкг/мл пуроміцину та 1 95 (об./ об.) пеніцилін/стрептоміцин) та інкубували при температурі 37 950/5 95002/95 95 вологість впродовж 24 годин. Сполуку розводили на 384-лункових планшетах з одержанням 8-точкових бо серійних розведень для 40 досліджуваних сполук у 90 906 ДМСО, а також 4 посилальних сполук плюс 16 високих контролів та 16 низьких (інгібованих) контролів. Попередньо розведені планшети були отримані шляхом розподілу з піпетки 250 нл розчинів сполук на 384-лункові поліпропіленові планшети, використовуючи нанолітровий дозатор НитптіпдуеїЇ. Сполуки попередньо розводили додаванням 49,75 мкл повного середовища росту. 10 мкл попередньо розведеного розчину сполуки переносили на клітинний планшет, використовуючи 384-лунковий піпетор, у результаті чого кінцева концентрація ДМСО становила 0,11 95. Клітини інкубували впродовж 1 години при температурі 37 950/5 95002/95 95 вологість. Супернатант видаляли, клітини лізували у 20 мкл лізисного буферу для виявлення за допомогою АїІрпабсгеепФ зЗигегігеф.
Для визначення р-АКТ(Зег473) використовували набір для аналізу бигеРіеєтФ р-АКІ 1/2 (бБег473) (РегкіпЕІтег, О.5.А). 5 мкл клітинного лізату переносили на 384-лункові планшети низького об'єму Ргохіріаїе5 для виявлення, використовуючи 384-лунковий піпеттор. Додавання реагентів АІрпабсгеепФ ЗигеРіеФтФ проводили у відповідності з протоколом виробника. По- перше, додавали 5 мкл реакційного буферу плюс активаційну буферну суміш, що містить акцепторні бусини АІрпазсгеепб), планшет герметично закривали, та інкубували на струшувачі для планшетів впродовж 2 годин при кімнатній температурі. По-друге, додавали 2 мкл розріджуючого буферу, що містить донорні бусини АІрпазсгеепФ), та планшет інкубували на струшувачі для планшетів, як зазначено вище, впродовж наступних 2 годин. Планшет зчитували
АІрпабЗсгеепФ за допомогою сумісного планшетного рідеру, використовуючи стандартні налаштування АІрпазсгеепф) 2.2 Визначення активації мишачих В клітин
Було визнано, що РІЗКО модулюють функцію В-клітин, коли клітини стимулюються через В- клітинний рецептор (ВСК) (ОККеппацд еї аІ. Зсіепсе 297:1031 (2002). Для оцінки інгібуючих властивостей сполук по активації В клітин визначали підвищення експресії маркерів активації
СО86 та СО69 на мишачих В клітинах, отриманих з антитіла селезінки миші після стимуляції з анти-І9М. СОб9 є добре відомим маркером активації В та Т клітин (Запспо еї аї!. Тгтепаз Іттипої. 26:136 (2005). СО86б (також відомий як о В7-2), насамперед, експресується на антигенпрезентуючих клітинах, включаючи В клітини. Спочиваючі В клітини СО86 експресують на низьких рівнях, але підвищення експресії йде після стимуляції, наприклад, ВСК або
Зо рецептору 1-4. СО86 на В клітині взаємодіє з СО28 на Т клітинах. Ця взаємодія необхідна для оптимальної активації Т клітин та для генерації оптимальної відповіді ІДе1 (Саїтепо еї аїЇ. Аппи
Вем Іттитпої. 20:29 (2002)).
У мишей Ваїр/с робили забір селезінок, виділяли спліноцити та промивали два рази за допомогою КРМІ, що містить 10 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5), 10 мМ НЕРЕЗ5, 100
Одиниць/мл пеніцилін/стрептоміцин. КРІМІ, доповнена таким чином, далі вказується як середовище. Клітини доводять до 2,5 х 105 клітин/мл у середовищі та 200 мкл суспензії клітин (5 х 105 клітин) додавали у відповідні лунки 9б-лункового планшету.
Потім клітини стимулювали шляхом додавання 50 мкл анти-ІЗ9М тАб у середовищі (кінцева концентрація: 30 мкг/мл). Після інкубування впродовж 24 годин при температурі 37 "С, клітини позначали за допомогою наступних сумішей антитіл: мишачі антитіла СО86-РІТС, мишачі антитіла СО69-РегСР-Су5.5, мишачі антитіла СО19-РегСоР для оцінки В клітин, та мишачі антитіла СОЗ-РІТС, мишачі антитіла СОб69-РЕ для оцінки Т клітин (по 2 мкл кожного антитіла/лунку). Після однієї години витримування при кімнатній температурі у темряві клітини переносили на 96 планшети із глибокими лунками ЮОеермеїЇ. Клітини один раз промивали 1 мл
РВ5, що містять 295 ЕВ5, та після ресуспендування у 200 мкл зразки аналізували на проточному цитометрі ЕАСЗ Саїїриг. Лімфоцити ідентифікували по точковій діаграмі ЕЗС/55С у відповідності з розміром та гранулометричним складом та потім аналізували на експресію
Ср19, СО3 та маркерів активації (2086, СО69). Дані розраховували по точковій діаграмі у відсотках клітин, позитивно мічених для маркерів активації у фенотипах СЮО19- або СОЗ, використовуючи програмне забезпечення ВО СеїОеві Зоймаге.
Для оцінки інгібуючої властивості сполук, сполуки спочатку розчиняли та розводили у
ДМСО, потім розводили 1:50 у середовищі. Здійснювали забір спленоцитів у мишей ВаїбБ/с, ресуспендували та переносили на 96б-лункові планшети, як описано вище (200 мкл/лунку).
Розведені сполуки або розчинник додавали на планшети (25 мкл) та інкубували при температурі 37"С впродовж 1 години. Потім культури стимулювали за допомогою 25 мкл анти-І4мМ тАбр/лунку (кінцева концентрація 30 мкг/мл) впродовж 24 годин при температурі 37 "С та позначали мишачими антитілами СО86-РІТС та мишачими антитілами СО19-РегСР (2 мкл кожного антитіла/лунку). Експресію СО86б на СО19 позитивні В клітини визначали кількісно за допомогою проточної цитометрії, як описано вище. бо 2.3 Визначення активації щурячих В клітин
Було визнано, що РІЗКО модулюють функцію В-клітин, коли клітини стимулюються через В- клітинний рецептор (ВСК) (ОККеппацд еї аІ. Зсіепсе 297:1031 (2002). Для оцінки інгібуючих властивостей сполук по активації В клітин визначали підвищення експресії маркерів активації
СО8б на щурячих В клітинах, отриманих із цільної крові після стимуляції з анти-ІдМ та рекомбінантним І/-4. Молекула СО8б6 (також відома як В7-2) у першу чергу експресує на антиген-презентуючі клітини, включаючи В клітини. Спочиваючі В клітини СО86 експресують на низьких рівнях, але підвищення експресії йде після стимуляції, наприклад, ВСЕ або рецептору
І -4. СО86 на В клітині взаємодіє з СО28 на Т клітинах. Ця взаємодія необхідна для оптимальної активації Т клітин та для генерації оптимальної відповіді Їде1 (Саїтепо еї а. Аппи Кем Іттипої. 20:29 (2002).
Забір крові у щурів
Цільну кров забирали із черевної аорти дорослих самців щурів Льюїса (І ЕмМ/Напнза) обу, використовуючи 10 мл-овий шприц із голкою для підшкірних ін'єкцій, попередньо покритий гепарином натрію. Кров переносили у 50 мл пробірки Фалькона та концентрацію антикоагулянту доводили до 100 Од/мл
Стимуляція щурячих В клітин та обробка специфічним інгібітором
Для оцінки іп міго ефектів лікарських імуносупресантів гепаринізровану кров попередньо розводили до 50 95 за допомогою середовища. У якості середовища слугувала ОМЕМ з високим вмістом глюкози (Апітей са 1-26Е01-І), доповнене 100 Од/мл пеніциліну, 100 мг/мл стрептоміцину, 2 мМ І--глутаміну, 50 мг/мл декстрану 40 та 5 Фо-ної фетальної телячої сироватки (ЕС5, Ееїасіопе І, Сірсо 510270-106). Потім 190 мкл попередньо розведеної крові поміщали з 10 мкл попередньо розведеної досліджуваної сполуки на 96-лункові з О-подібним дном планшети для титрування (Мипс), отримуючи при З-разовому серійному розведенні діапазон концентрацій від 20 до 0,0003 мкМ. Контрольні лунки попередньо обробляли ДМСО з одержанням кінцевої концентрації 0,595 ДМСО. Культури готували у двох екземплярах, добре та змішували на струшувачі для планшетів (Неїдо!Ірп Тігатах 101; 30 сек, швидкість 900), відмірювали піпеткою скрізь (ир та домп) та знову змішували на струшувачі для планшетів. Культури інкубували при температурі 37 "С, 5 95 СО» впродовж 1 години. Потім додавали 20 мкл поліклональних антитіл кози до ЗМ АБ щурів (Зегоїес, сайй 302001) та 10 мкл розведеного рекомбінантного гі/-4
Зо (Іттипоїоо!5 Ж 340085) з одержанням кінцевих концентрацій 30 мкг/мл та 5 нг/мл, відповідно.
Планшети піддавали змішуванню на струшувачі для планшетів, як зазначено вище, та інкубували впродовж 24 годин при температурі 37 "С, 5 95 СО».
Визначення активації В клітин за допомогою проточної цитометрії
Після інкубування додавали по 15 мкл 25 мМ розчину ЕОТА на лунку та струшували впродовж 15 хвил. для відділення прилиплих клітин. Для аналізу маркерів, що активують поверхню, зразки потім забарвлювали РЕ-Суб5-міченими антитілами щурів апіі-тавСОр45вА (ВО са 557015) для можливості здійснення аналізу БАС5 на В клітинах. Крім того, зразки забарвлювали РЕ-міченими антитілами щурів апіі-таї СО86 (ВО са 551396). Усі процедури забарвлення проводили при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. у темряві. Після інкубування зразки переносили на 96-лункові із глибокими М-подібними лунками планшетами для мікротитрування (Сотіпуд Ж 396096), що містять 2 мл/лунку лізуючого розчину ВО (ВО Ж 349202). Після лізису еритроцитів зразки промивали 2 мл СеПУМА5Н (ВО Ж 349524). Дані були отримані за допомогою І5КІЇ або РГАСзЗсСаїїриг проточного цитометру (ВО Віозсіепсебв), використовуючи програмне забезпечення СеПйОиевзі Ріи5 або ОБІМА (версія 6.1.1), відповідно.
Лімфоцити піддавали ЕЗС/55С дот-блот аналізу в залежності від розміру та ступеню деталізації та потім аналізували на експресію та активацію маркерів СО45КА. Дані розраховували з дот- блот аналізу або гістограм у вигляді відсотків клітин, позитивно забарвлених для активації маркерів у фенотипі СО45КА жк.
Статистична оцінка
Відсоток інгібування активації В клітин після впливу лікарського засобу розраховували за наступною формулою: 95 ІНГі Ш стимулювання без лік. засобу - стимулювання з лік. засобом оІнгібування - 100 х -- - 6 - ж 2 - 2 - 6 2 5 ХхЬ - 2 22 2-22 2 - - - 5 Ж - 2'- .'««- - 2:52 2-5 - ж « 7 Я « Я- (' «Я т Я ОИЬет-т стимулювання без лік. засобу - нестимульовані
Для побудови нелінійної кривої регресії використовували програмне забезпечення ОКІСІМ 7 (Огідіпі ар Согрогайоп, Могппатріоп, МА). Концентрацію лікарського засобу, що приводить до 50 95-ого інгібування (ІСво), отримували шляхом застосування рівняння Хіла для даних щодо інгібування. 2.4 Визначення ТІ Ко9-індукованих 1-6 у мишачих спленоцитах
Одержання окремої суспензії клітин з мишачої селезінки
У мишей С57ВІ/6 відразу після евтаназії висікали селезінки. Із селезінок видаляли надлишок жиру, потім протирали селезінки через сито із чарунками 0,4 мкм, використовуючи поршень 5 мл-вого шприца. Отримували однорідну суспензію клітин та об'єм доводили до 15 мл убО мл-овій пробірці Раісоп, використовуючи холодну РВ5. Клітини центрифугували при температурі 1500 об./хвил. впродовж 5 хвилин при температурі 4 "С градуси, потім видаляли супернатант та повторно суспендували у 5 мл лізисному буфері червоних кров'яних клітин на селезінку та інкубування впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі. До клітин додавали крижану РВ5 (30 мл), потім центрифугували при 1500 об./хвил. впродовж 5 хвилин при температурі 4 "С. Супернатант видаляли, та клітини промивали два рази 40 мл культурального середовища з мишачими спленоцитами (МБЕСМ). М5СМ складалася з КРМІ, доповненого 100 одиниць/мл пеніциліну та 100 мкг/мл стрептоміцину, їх замінними амінокислотами, 1 мМ пірувату натрію, 0,05 мМ ВрВ-меркаптоетанолу та 10 95-ої активованої нагріванням фетальної сироватки теляти (ЕВ5). Клітини знову суспендували у 10-20 мл М5СМ та підраховували, використовуючи лічильник клітин Соципіе55. З однієї мишачої селезінки С57ВІ /6 отримували приблизно 60 х 105 спленоцитів.
Стимуляція мишачих спленоцитів та обробка специфічним інгібітором
Спленоцити висівали при кінцевій щільності 2 х 105 клітин/лунку об'ємом по 100 мкл на 96 лункові плоскодонні планшети та інкубували у зволоженому інкубаторі при 37 "С впродовж 2-4 годин. Після цього досліджувану сполуку розподіляли, використовуючи автоматизовану машину для обробки рідини, застосовуючи заздалегідь підготовлені планшети для вихідних сполук.
Вихідні планшети містили сполуки (у суміші 90 95/10 90 ДМСО/ Яан-го), розподілені у 8-10 точці, використовуючи 2- або 3-разові розведення. Машина для обробки рідини розподіляла по 1 мкл кожного розведення із планшету з попередньо підготовленим джерелом сполук пластини у відповідну визначену лунку на 96-лунковому планшеті. Остаточна вихідна концентрація сполук у клітинній культурі становила 10 мкм. Кінцева концентрація ДМСО у клітинних культурах була 0,5 95. Клітини інкубували зі сполуками впродовж 1 години, потім додавали ліганд ТІК. Потім додавали 10х ЕС80 концентрацію Сро1826 у об'ємі 20 мкл (для кінцевого об'єму культури у 200 мкл), після чого культури інкубували впродовж ночі у зволоженому інкубаторі при 37 "С.
Визначення інтерлейкіну-б6 за допомогою ЕГІЗА
Зо Після культивування впродовж ночі планшети центрифугували при 2000 об./хвил. впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі. Потім 150 мкл кожної культури переносили на 96-лунковий планшет з М-подібним дном та визначали рівні І/-6, використовуючи комерційно доступний набір для сендвіч-методу ЕГІЗБА для аналізу мишачого ІЇ/-б6. Коротко, планшети покривали впродовж ночі іммобілізованим антитілом для блокування впродовж 1 години з РВ5Б/О,1 95 БСА.
Зразки та стандарти додавали у об'ємі 50 мкл та планшет інкубували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Після видалення стандартів/зразків планшет промивали, використовуючи
РВБ/О,05 95 Твін, потім додавали 50 мкл біотинільованого ідентифікуючого антитіла, після чого планшет інкубували впродовж 2 годин при кімнатній температурі при перемішуванні. Планшети знову промивали перед додаванням 50 мкл стрептавідин-пероксидази хріну на лунку впродовж 20 хвилин. Після додаткового промивання планшету у кожну лунку додавали 50 мкл субстрату
ТМБ, та пластини інкубували впродовж 20 хвилин, потім додавали 25 мкл/лунку стоп-реагенту.
Рівні 1-6 визначали, використовуючи планшети для зчитування ЗресігаМах 190 Ріаїе Кеаадег (450 нм), та аналізували, використовуючи програмне забезпечення 5ойМах Рго апа сгарпРай
Ріїзт. 2.5 Визначення індукованого ТКУ ІЕМ-альфа у мононуклеарних клітинах периферичної крові людини (РВМС)
Одержання РВМС із свіжої крові людини
Людську кров (приблизно 75 мл) збирали у 10 пробірок 5-Мопомейце, що містять гепарин (5-
Мопомеце 7,5 мл МН-гепарину 16 МоОд/мл крові; 5іагеіейі). Пробірки І еисозер "м (30 мл 5227290;
Стєіїпег Віо-он) готували шляхом додавання 15 мл на пробірку середовища розділення лімфоцитів І. 5М1077 м (ЖО15-004; РАА ГІ арогаюшюгіеє5) та центрифугуванням впродовж 30 сек при 10009. Близько 25 мл крові переносили у пробірки ІГеисозер'"Мм, потім розводили рівними частинами РВ5 (без Са»з/Має; й14190-094). Зразки центрифугували при 8009 впродовж 20 хвил. при температурі 22 "С, використовуючи центрифугу Ерреподогї 5810 без гальма. Кулю
РВМС обережно видаляли з поверхні плазма: розділювальне середовище та переносили у чисту 50 мл-ову пробірку. Клітини один раз промивали шляхом додавання РВЗ (аж до 45 мл) та центрифугували (1400 об./хвил., 10 хвил. при температурі 22 "С) з гальмом (встановлене на швидкості 9), використовуючи Еррепоаогї 5810К. Осаджені клітини знову акуратно суспендували у середовищі (КРМІ 1640--сІшамАХ-Ї, 0,05 мМ 2-меркаптоетанолу, 10 мМ НЕРЕЗ та 5 95 об./06б. бо ЕС5), та зразки поєднували. Компоненти середовища 2-меркаптоетанолу (2431350-010; 50 мМ),
Нерез (215630-056, 1М) та КРМІ 1640 (1х) ї- СішамАХ-Ї (261870-010) отримували від фірми
Сірсо. ЕС5 (52-01 Е36-1) отримували від фірми Атітей. РВМС розраховували, використовуючи лічильник клітин Соипіез5? Ашоптаїйеа (зразок попередньо розводили 1:10 у середовищі, потім додавали рівний об'єм (10 мкл) Тгурап Віце). Клітини розводили до 4 х 106 клітин /мл та засівали у 384-лункові планшети (Ж353962; Весіоп бісКіпзхоп АС) з одержанням кінцевого об'єму у 25 мкл (тобто 1 х 105 клітин/лунку).
Стимуляція РВМС та обробка специфічним інгібітором
Сполуки попередньо розводили у 100 95 об./ об. ДМСО (241640-100 мл; бідта-Аїйагісн), потім переносили у середовище (для досягнення кінцевої концентрації ДМСО у 0,25 95). Клітини обробляли відповідною розведеною сполукою (5 мкл) або контрольним наповнювачем (5 мкл) та інкубували впродовж 30 хвил. при температурі 37 "С у зволоженому інкубаторі у повітрі з 5 95 (о6./ об.) СО». Клітини стимулювали за допомогою Сріз2216 (0,3 НМ; 4ИгІ-подпа; Іпмімодеп) або контрольним наповнювачем (10 мкл/лунку) та інкубували впродовж 20 годин. Планшети швидко центрифугували (2009 впродовж 2 хвил. при температурі 22 "С) та зразки супернатанту (30 мкл) видаляли для якісної оцінки рівнів ІЄМа.
Якісна оцінка ІЕМа, використовуючи метод Аїрпаї іза
Для якісної оцінки ІЕМальфа використовували набір АїІрпаї іза Кії з людським інтерфероном
АІрпа!Г іза Кії (ЖАГІ 264Е) від фірми РегкіпЕЇІтег. Суміш антитіл, що містить анти-ІЕМе акцепторні гранули (5 мкг/мл кінцева) та біотинільоване антитіло анти-ІРМеа (0,5 нм кінцева) готували свіжою та розподіляли (5 мкл) на 384-лунковий Оріїріагез "м (26007299; РегКіпеІтег). Готували розведення відомих стандартів ІЕМа (людський ІЕМаи В (25)) та разом із клітинними супернатантами (5 мкл) додавали на зазначені вище планшети. Планшети швидко центрифугували (імпульс при 2009), покривали липкою ущільнювальною плівкою, струшували та інкубували 1 годину при кімнатній температурі у темряві. Отримували покриті стрептавідином донорні гранули (20 мкг/мл кінцева) та додавали у кожну лунку (5 мкл) у світлотіньовій області (свіглочутливий мікс). Планшети інкубували 30 хвил. при кімнатній температурі (Планшети не повинні зазнати центрифугування або бути покритими). Після інкубування планшети зчитували за допомогою Епмізіоп'"М багатодискового рідеру, забезпеченого опцією АЇРНА, використовуючи прилад, власність "АІрпазсгееп 5їападаага 5ейціпд5" (наприклад, загальний час вимірювання: 550 мсек, час збудження лазеру 680 нм: 180 мсек, дзеркало: Об640 ах, емісійний фільтр: М57Ому, центральна довжина хвилі 570 нм, ширина смуги 100 нм, прозорість 75 Об).
Збирали дані для аналізу та кількісної оцінки рівнів ІЕМа.
Оцінка та аналіз даних
Дані були проаналізовані, використовуючи Ехсе! Хі відповідний 4,0 (Місго5ої) з Хі надбудови (ІЮВ5; версія 4.3.2). Конкретні концентрації ІЕМе визначали шляхом екстраполяції на стандартних кривих, використовуючи людський ІЄМа В (25). Індивідуальні значення ІСво для сполук визначали шляхом нелінійної регресії після приведення кривих у відповідність із експериментальними даними. 3. Визначення продукції антитіл у овечих червоних кров'яних клітинах (ЗКВС).
Коротко, щурам ОБРА внутрішньовенно вводили овечі еритроцити у день 0 та обробляли перорально впродовж чотирьох днів (від дня 0 до дня 3) досліджуваними сполуками. Суспензії клітин селезінки отримували у день 4, та висівали лімфоцити на м'якому агарі у присутності індикаторних клітин (ЗКВС) та комплементу. Лізис індикаторних клітин через секрецію 5КВС- специфічного антитіла (переважно підкласу ІМ) та присутність комплементу приводила до утворення бляшок. Число бляшок на чашку підраховували та виражали у вигляді кількості бляшок на селезінці.
Імунізація: Групи з п'яти самок щурів ОБРА імунізували у день 0 2 х 108/мл ЗКВС (отримані від фірми Гарогайогу Апітаї! бегмісе5 Г АБ, Момапйі5 Рпагта Ас) у об'ємі 0,5 мл на щура шляхом внутрішньовенної ін'єкції.
БО Обробка сполуками: Тварин обробляли сполукою, суспендованою у 0,595 СМС, 0,5 95
Тмееп80 впродовж 4 наступних днів (дні 0, 1, 2 та 3), починаючи від дня імунізації. Сполуку вводили перорально два рази на день із 12 годинними інтервалами між дозами у застосовуваному об'ємі 5 мл/кг маси тіла.
Одержання суспензії клітин селезінки:
У день 4, тварин піддавали евтаназії за допомогою СО». Селезінки відділяли, зважували, та поміщали у пластикові пробірки, що містять 10 мл холодного (4 "С) збалансованого сольового розчину Хенкса (НВЗ5; бібсо, рН 7,3, що містить 1 мг Рпепоїгед/100 мл) на кожну селезінку щура. Селезінки гомогенізували у скляному гомогенізаторі Поттера, залишали на льоду впродовж 5 хвилин, та 1 мл супернатанту переносили у нову пробірку. Клітини промивали один бо раз у 4 мл НВ5Б5, потім супернатанти відкидали та гранули ресуспендували у 1 мл НВ55. Число лімфоцитів у селезінці визначали за допомогою автоматизованого лічильника клітин, та суспензії клітин селезінки доводили до клітинної концентрації у 30 х 105/мл.
Аналіз утворення бляшок:
Чашки Петрі з м'яким агаром отримували з 0,7 95 агарозою (ЗЕКМА) у НВ5З5. Крім того, один мл 0,7 95 агарози отримували у пластикових пробірках та зберігали при температурі 48 "С на водяній бане. Додавали приблизно 50 мкл 30 х 10б6/мл суспензії клітин селезінки та 50 мкл
РВС при 40 х 108/мл, швидко змішували (Могіех) та виливали на підготовлені з агаром чашки.
Чашки Петрі злегка нахиляли, щоб досягти рівномірного розподілу клітин клітинної суміші на шарі агарози. Чашки витримували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин та потім інкубували при температурі 37 "С впродовж 60 хвилин. Потім додавали 1,4 мл комплементу морської свинки (Нагпап; 10 95) та інкубування продовжували протягом ще 60 хвилин при температурі 37 "С. 5КВС-специфічні антитіла, вироблені осадженими В клітинами зв'язувалися з антигеном (ЗКВС) у його оточенні. Ці антиген-антитіло комплекси активували комплемент та приводили до лізису 5КВС, залишаючи ярку пляму (бляшку) у шарі червоних еритроцитів.
Бляшки обраховували за допомогою мікроскопу.
Була використана наступна формула для визначення інгібування утворення бляшок: уоІнгібування - С"100//-100 де: М - означає кількість бляшок/селезінка для групи з наповнювачем; С- означає кількість бляшок/селезінка для групи, обробленої сполукою
Посилання:
М.К. Уете в А.А. Могаїп (1963) Ріадие Топтаїйоп іп адаг Бу віпдіє апіроду-ргодисіпу сеїв.
Зсіепсе 140:405.
М.К. Уете, А.А. Могаїп 5 б. Непгу (1963) Тне адаг ріадне іесппідне їог Весодпігіпд апіїбоду- ргодисіпуд сеїЇв. Іп: "Се! Вошпа Апііїродієв", В. Ато5 8 Н. Коргому5Ккі, Еав., Муівтаг Іпві. Ргевзв,
Рийаде!рніа рр.109-125.
Бологічні дані
Ферментний аналіз
АГ
АЮ нини нн шини нини сжнининнших нини
АВГ ши нин ши ши нин жннишншшш хни ши нин шшшЕк ши шиииии кт пи ни: жи ши нини ни т ПО: З ПНЯ ПОН КТ ПОН нн пе ПИ ПО нн ПИ КТ ПНЯ ПОН Ко: ПОН 7 060711111171111111111110234 | 77777717 нн хни п: ВИН Пс ПО 11110917 171111111111104947 | 777771717111005СсС нн з ЕХ НЯ ПО них: ПИ 2: ПНЯ ПО нн"шВЕТСЛИЬЬСІІІ ОІШООЛІТЬЬШХВВВТНТЬНЙИЬ ООЛОТВОЛЛЛЛОВТЛОТЛОЛВОЛОТОТОТООННЯ
Б ЇЇ
ЕВ ЇЇ в111111111111111111111109564 | ..771717171717И1И110072С1 пн нн І СЕ т ПО ж ХЕ У нн: Пи т. Я ПО Ж хх ПОП шиюнпнІн"ш"СІІИЕ ІОВ І У ИН
Клітинний аналіз лу Інмоль л" пол ст я Ех ОО ПОЛОНУ: ТО поли и ПЕТ ПО ПОЛО нн и Ж С ПО У ОО
ПЕРЕЛІК.
ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «1105 моуагті А «17» ПОХІДНІ ДИГІДРОБЕНЗОЮКСАЗИНУ ТА ДИГТДРОПІРИДООКСАЗИНУ «1305 РАТО5ЛО9ЗорІ. «1605 91 «1705 рахепйсїй уегьіоп 3.3 «2105 1 «і1» 28 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 шк «223» Праймер «00 І саадзатаса астадаєтата созасадї 28 «21йх 2 «11» 30 «12» ДНК. «2135 штучна «вх й 223» Праймер «А» 72 тододсттаатоа стоттсатас оіттоассавії 30 «2103 3. «211» б «іо» ДНК. «213» Штучна «220» «23» праймер «480025 З . чодасвацчії кдїасазаза аосадустас озабцадата тасатаєосо аозататаає 6о ачаєтатаїта зачдааї 76 кіїО0» 4 «2112: 06 к212з ДНК «213» Штучна «290» кі» Праймер «4005 4 тассатаатт сбассассас сассдааааї кссссстаак єезаатостої хсатасоає 50 дісавахт 56 «105 5 «21ї» 26 «12 днк «213» Штучна «2205
«223» Праймер «-4005 5 ! стадтасаах акт тастасєс азатод 26 «вій б «вх 26 «12» ДНК «213» Штучна «Тех «223» праймер «йо» 6 піссвабоса тускотетаз сотої 26 «2105 7 «211» 63 «в1ї2Уу ДНК «Та» Штучна «г2йх . хроЗх праймер «00У 7 | шо дочочаатст ссодстчокоз гУфоодааєє атодстастад тодаасуєсь ассассават БО да 63 «2105 5 «Між 56 «21» ДНК «її» Штучна «ек» «223» Праймер «800» 8 вастссоєда садтодасвує дататостсс стхїсаатаса хостокстяаа тота 56 «їй» З «вії» б «212 ДНК «213» Штучна «дО «веЗ3У праймер «4005 9
Чудассастс тосасанова адстодуєек аадстссовуо аїдокоатоє тдатотоасес 50
Є 63 «210» 10 «вА1х 42 «га» ДНК «2135 Штучна «ро «223» праймер «Ох 10 дстаасаєос ддадзасатоз тачастастат дазозатата сс 42
«М 31 «Еіїх 45 2125 ДНК «213х Штучна «еоОх «223» Праймер кха0о» М ддестесасся сстссЯсстОо ЧЕттаатост одстсатасат таїс 45 «210 12 «211» 87 «йі25 ДНК «К413х Штучна «гаО «23» Праймер «4005 12 тастачтіксоа сетесассас стссосстес ассасстсся се 42 «210» 13 «11» 54 «212» ДНК «?тІ135 Штучна «705 «223» Праймев «400» 13 астозайсає сстестсстос сесстсстод стсватасто стсатасак ас 54 «205 44 «84115 57 «ід» ДК «213» штучна «2205 «г23» Праймер «400514 | ше адстссотая тадсчатаає затосастсс зааїстатад сстттссова стотаго 57 «гі05 15 «11». 561 «2125 днк «213» Штучна «2205 «23» Праймер «00» 15 дудассастї тдсасаадва адстоуатї авостсесохте асоадідатоя гоататесте Бо с сі «200 16 «211: 45 «5125 ДНК «еї3» штучна «20» «2235 праймер
«4005 Д 16 | Що тсстсстест сстостосте азсессаатосі Устсасасок стєс 45 «ф105 17 «211» 756 «125 ДНК «2135 Штучна «г2Йх «235 праймер «05 17 ахоасссссто оаасочаскя ссссаї 26 «205 16 «231» 96 «12» ДНК «2135 Штучна «20» ! «2232» Праймер «ай» 18 Щи стастасєста єратстхтод асасах 26 «НЕ 9 ки1ї5 53 «їй» ДНК «2132 Штучна «220» шк «2235 праймер «400» 19 аттазассай дасоводваса абдаовсассс сстодддозтда астоссссат ода 53 «2105 20 «В 56 «Ріг» ДНК «ейі3з Штучна ей «23» Праймер «Ой» 2О зоастеєсуєча таатдасуує дататастсс стусстатта єскттодаса соссає 56 «240» 71 «2115 51 «212» ДНК «213» Штучна «290» ха23» праймер «400» 21. с дадасєсасеє хєатасаадаа востацаєте зарсіссота аєдотдатод гчатотасс 6о с 51

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І)
С р 5 зо Їй й Зо ж ва в? ех УМ г) МІ в и 5 й, () або її сіль, де У вибраний з О або МН; М вибраний з СЕ» або М; 5 М/ вибраний з СН» або 0; І вибраний з М або СН; О вибраний з М або СВ; де І) та О обидва не являють собою М; В' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4- триазинілу, 1,3,5-триазинілу або -Х-ВУ, де Х вибраний з С(О), 5(О)» або СН», та АВ" вибраний з Сі-Св-алкілу, галоген-С1-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, С1-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу, ціано-Сі-Св-алкілу, М,М-ді-Сі-Слалкіламіно-Сі-Св-алкілу, Сі-С--алкілсульфоніл-С1-Св- алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероциклілоксигрупи, гетероцикліл-Сі-Св-алкілу, Сз-Ст12- циклоалкілу, Сз-Сі2-циклоалкілоксигрупи, Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілу, гетероарилу, гетероарилоксигрупи, гетероарил-С1-Св-алкілу, гідроксигрупи, Сі-Св-алкоксигрупи, аміногрупи, М-С1-Св-алкіламіногрупи або М,М-ді-С1-Св-алкіламіногрупи, де Сі-Св-алкіл у М-Сі-Св-алкіламіногрупі та у М,М-ді-Сі-Св-алкіламіногрупі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідроксигрупою або С1-Са-алкоксигрупою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-Сі2-цдиклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи або Сі-Са- алкоксигрупи; де "гетероциклілл являє собою від 3- до 7-ч-ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з оксогрупи, галогену, С1-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-С1-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, С1-Св- Зо алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміногрупи, М-Сі-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-С1і-Св-алкіламіногрупи, С1-Св- алкілкарбонілу, галоген-Сі-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або С.і-Св-алкоксі- Сі-Св-алкілкарбонілу; де тетероциклілл може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де тетероарил' являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5- а|Іпіримідин, або імідазо|2,1-б)гіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміногрупи, М-Сі-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-Сі-Св-алкіламіногрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-С1-Св- алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу; де тетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; В вибраний з водню, галогену, Сі-С4-алкілу, галоген-Сі-Са-алкілу, Сі-Са--алюкоксигрупи, С1-Са4- алкілсульфонілу, Сі-С4-алкілсульфінілу, Сі-С--алкілсульфанілу, галоген-Сі-С4-алкоксигрупи, Сч-
С.4-алкоксі-Сі-С.-алкілу, аміногрупи, М-Сі-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-С1і-Св-алкіламіногрупи; В" вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-С.-алкілу, галоген-С1-Са-алкілу, Сі-Са4- алкоксигрупи, М(Н8З)»-сульфонілу, С1-С--алкілсульфонілу, Сі-С--алкілсульфоніламіногрупи, Сч1- Св-алкоксі-С1-Св-алкілу, аміногрупи, М-С1-Св-алкіламіногрупи або М,М-ді-С1-Св-алкіламіногрупи; БО або Ве та В" разом являють собою СНАСН-СНАСН,
де ВЗ незалежно вибраний з водню, Сі-Са-алкілу, Сі-С--алкоксигрупи, або два ВУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, 0, 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з С.і-Са4-алкілу; В? незалежно вибраний з Н, 0, Е або Сі-Сг-алкілу; ВЗ незалежно вибраний з Н, 0 або Е.
2. Сполука за п. 1 або її сіль формули (Іс) ре: в' ру І, ц | М, М (в) хи (Іс).
3. Сполука за п. 1 або її сіль формули (І) ре: в' ру 2, М (в) М о йо в'
(Ід.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її сіль формули (Іє") в? в' м" с р во ОО М (в) хи (Іе).
5. Сполука за п. 1 або З або її сіль формули (ІГР) в? в' м" с р во М (в) вОще; др М (в) хи (ІК).
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її сіль, де
В' вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4- триазинілу, 1,3,5-триазинілу або -Х-ВУ, де В" вибраний з С.-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, ціано-С1-Св-алкілу, М,М-ді-С1-С4-алкіламіно-С1-Св-алкілу, Сі-С--алкілсоульфоніл-С1-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-Св-алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкоксигрупи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіламіногрупі та у М,М-ді-С1і-Св-алкіламіногрупі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідроксигрупою або Сі-С--алкоксигрупою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-Сі2-циклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідроксигрупою або С1-Са-алкоксигрупою; де "гетероциклілл являє собою від 3- до 7-ч-ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксогрупи, галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С:і-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу, аміногрупи, М-С1-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-С1-Св-алкіламіногрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілкарбонілу; де тетероцикліл' може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де тетероарил' являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5- а|Іпіримідин, або імідазо|(2,1-б)гіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміногрупи, М-Сі-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-Сі-Св-алкіламіногрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-С1-Св- алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу; де тетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її сіль, де А" вибраний з -Х-ВУ, де В? вибраний з С.і-Св-алкілу, гідроксі-С1і-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, ціано-Сі-Св-алкілу, М,М-ді-С1-С4-алкіламіно-С1-Св-алкілу, Сі-С--алкілсоульфоніл-С1-Св-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-Сі-Св-алкілу, Сз-Сі2-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкоксигрупи, де Сі-Св-алкіл у М-С1-Св-алкіламіногрупі та у М,М-ді-Сі-Св-алкіламіногрупі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідроксигрупою або Сі-С--алкоксигрупою, де Сз-Сі2-циклоалкіл у Сз-Сі2-цдиклоалкілі та у Сз-Сі2-циклоалкіл-Сі-Св-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідроксигрупою або С1-Са-алкоксигрупою; де "гетероциклілл являє собою від 3- до 7-ч-ленну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксогрупи, галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-С:і-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, С1-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу, аміногрупи, М-С1-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-С1-Св-алкіламіногрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-Сі-Св-алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілкарбонілу; де тетероцикліл' може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де тетероарил' являє собою від 3- до 7--ленну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О або 5, або піразоло|1,5- а|Іпіримідин, або імідазо|2,1-б)гіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 БО замісниками, вибраними з галогену, Сі-Св-алкілу, галоген-Сі-Св-алкілу, гідроксі-Сі-Св-алкілу, гідроксилу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу, аміногрупи, М-Сі-Св-алкіламіногрупи, М,М-ді-Сі-Св-алкіламіногрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, галоген-С1-Св-алкілкарбонілу, гідроксі-С1-Св- алкілкарбонілу або Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілкарбонілу; де тетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де М- та/або 5-гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; ВУ вибраний з галогену, Сі-С--алкоксигрупи, С.і-С--алкілсульфонілу або галоген-С1і-Са- алкоксигрупи, та В" вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, С1-С--алкілу, галоген-Сі-С--алкілу або С1-С4- алкоксигрупи. бо
8. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з наступних сполук:
(5)-(3-((4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|51/11,4оксазин-6- іл)окси)піролідин-1-ілу(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанон; 5-16-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4- ілупіридин-3-сульфонової кислоти диметиламід;
((5)-3-14--5-«(«морфолін-4-сульфоніл)піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6- ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-метанон; 1(5)-3-І4-(б-метил-5-нітропіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)у-метанон; ((5)-3-(4-(б-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)-
(тетрагідропіран-4-іл)уметанон; (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин- б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 5-16-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4- іл)нікотинонітрил;
1-(5)-3-(4-(6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілупропан-1-он; 2-метокси-5-І(6-((5)-1-пропіонілпіролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідробензо|1 Яоксазин-4- іл|нікотинонітрил; 1-(5)-3-(4-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-
ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-он; 1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілупропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілупропан-1-он;
1-(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілупропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(6-аміно-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілупропан-1-он; 2-метокси-М,М-диметил-5-(6-((5)-1-пропіонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4-
Зо іл|рГСензолсульфонамід; 1-(5)-3-(4-(3-метансульфоніл-4-метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1, 4оксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-ілупропан-1-он; 1-(5)-3-І4-(6-аміно-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-ілупропан-1-он;
1-((5)-3-14-(б-метокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)піридин-3-ілІ|-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)піролідин-1-ілупропан-1-он; ((5)-3-(4-(2-метилпіридин-4-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон;
((5)-3-І4-(б-метоксиметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|піролідин- 1-іл)-
(тетрагідропіран-4-іл)уметанон; (тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(2-трифторметилпіридин-4-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин- б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; ((5)-3-(4-(2-метоксипіридин-4-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон;
4((5)-3-І4-(6-аміно-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 1-((5)-3-4-(4-метил-3-(піперидин-1-сульфоніл)феніл/|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б- ілокси)піролідин-1-ілупропан-1-он; 1-((5)-3-4-(4-метокси-3-(морфолін-4-сульфоніл)феніл/|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-6-
ілокси)піролідин-1-іл)упропан-1-он; 1-((5)-3-4-І-5-(морфолін-4-сульфоніл)піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси)піролідин-1-ілупропан-1-он; 1-((5)-3-14-(4-метокси-3-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Яоксазин- б-ілокси)піролідин-1-іл)упропан-1-он;
1-((5)-3-14-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси)піролідин-1-ілупропан-1-он; 2,М-диметокси-М-метил-5-(6-((5)-1-пропіонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл|Сензолсульфонамід; 5-І6-(5)-1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-2,3-дигідробензо| 1, оксазин-4-іл|піридин-3-сульфонової
60 кислоти метоксиметиламід;
2,М-диметокси-5-І(6-((5)-1-пропіонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл|Сензолсульфонамід; 5-І6-(5)-1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-2,3-дигідробензо| 1, оксазин-4-іл|нікотинонітрил; ((5)-3-І4-(5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)-
(тетрагідропіран-4-іл)уметанон; 4(5)-3-І4-(5-хлорпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|піролідин- 1- ілУтетрагідропіран-4-іл)метанон; 1-(5)-3-(4-(3,4-диметоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|піролідин- 1- ілупропан-1-он;
1-(5)-3-(4-хінолін-3-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-б-ілокси)піролідин-1-іл|Іпропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(5-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілупропан-1-он; 1-(5)-3-І4-(5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілупропан-1-он;
5-І6-(5)-1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-2,3-дигідробензо| 1, оксазин-4-іл|піридин-3-сульфонової кислоти диметиламід; 2-метил-5-І(6-(5)-1-пропіонілпіролідин-З-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл|бензонітрил; 1-(5)-3-(4-(4-метокси-З3-трифторметилфеніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4оксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-ілупропан-1-он;
(тетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(б-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин- б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; ((5)-3-І4-(б-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6-
ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 4(5)-3-І4-(6б-етокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанон; 4-І6-((5)-1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл|піридин-2-карбонітрил; 1-(5)-3-(4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
Зо ілупропан-1-он; 1-((5)-3-4-(5-«(пропан-2-сульфоніл)піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6- ілокси)піролідин-1-ілупропан-1-он; ((5)-3-14-(5-(пропан-2-сульфоніл)піридин-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6- ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)метанон;
((5)-3-(4-(б-етансульфінілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; ((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-
ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; (44-дифторциклогексил)-/(5)-3-(4-(6б-метансульфоніл-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
4(5)-3-І4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)-(1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)метанон; (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-1(5)-3-(4-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-
іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|піролідин-1-іл)уметанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілу-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілу-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон;
(1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(6б-етокси-5-метилпіридин-З-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(4-(5-етил-6-метоксипіридин-З-іл)-3,4-
бо дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)у-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)у(1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметанон;
((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)іпіридин-4-ілметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл/піримідин-5-ілметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6-
ілокси|піролідин-1-ілюксазол-4-ілметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-ілюксазол-5-ілметанон; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|( 1, 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
(1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-14-(5-(пропан-2-сульфоніл)піридин-3-іл|-
З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси)піролідин-1-іл)уметанон; 2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-3,3-дидейтеро-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон;
1-(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)у-2-метоксіетанон; 1-(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)У-2-метилпропан-1-он; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6-
Зо ілокси|піролідин-1-іл)уфенілметанон; (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3З-іл)- З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; П,ЯІдіоксан-2-іл-і(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
1-(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-ілу-З-метоксипропан-1-он; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)-
П,4діоксан-2-ілметанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (тетрагідрофуран-3-іл)метанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З3-іл)метанон;
((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-3-іл)уметанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (тетрагідропіран-3-іл)уметанон; 1-(5)-3-(4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілу)-
2-метоксіетанон; 1-(5)-3-(4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілу)- З-метансульфонілпропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілу)- З-метоксипропан-1-он;
1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон; циклогексил-/(5)-3-І(4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-
бо б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
(4-гідроксициклогексил)-(5)-3-(4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон;
4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанон; 1-(5)-3-(4-(6-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілупропан-1-он; 4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-
іл)-(1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)метанон; 1-(5)-3-(4-(6-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-З3-гідроксипропан-1-он; 4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон;
1-(5)-3-(4-(6-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Я|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілупропан-1-он; 4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-іл)- (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон; 1-(5)-3-(4-(6-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Я|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-
ілу-З3-гідроксипропан-1-он; 4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)у(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон; 5-1(5)-3-І(4-(б-хлор-5-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- карбоніл)-1 Н-піридин-2-он;
4(5)-3-І4-(б-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-іл)- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон; 5-1(5)-3-(4-(б-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин-1- карбоніл)-1 Н-піридин-2-он; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)-
Зо (4-гідроксициклогексил)метанон; ((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(З-метилпіридин-4-іл)метанон; 1-(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілетанон;
((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5-трифторметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 4((5)-3-І4-(5-дифторметил-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; ((5)-3-І4-(5-фторметил-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б-
ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 4((5)-3-І4-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 4((5)-3-І4-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-6-тіопіран-4-іл)уметанон;
((5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; 4((5)-3-І4-(5-дифторметил-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(Н)-тетрагідрофуран-З3-ілметанон; ((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5-метиламінопіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 оксазин-6-
ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; ((5)-3-І4-(5-диметиламіно-б-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; ((5)-3-І4-(5-хлор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон;
циклопропіл-/(5)-3-(4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин- б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-З3-іл)-6-((5)-1-(тетрагідропіран-4-сульфоніл)піролідин-3- ілокси-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин; 4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-6-((5)-1-(пропан-2-сульфоніл)піролідин-З3-ілокси|-3,4-
60 дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин;
6-((5)-1-циклопропансульфонілпіролідин-3-ілокси)-4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-З-іл)- З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин; 6-((5)-1-етансульфонілпіролідин-З-ілокси)-4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин;
(5)-3-І4-(5-фтор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 4((5)-3-І4-(5-фтор-6-метансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; ((5)-3-І4-(б6-етансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Я|оксазин-6б-ілокси|піролідин- 1-
ілу-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)у-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)метанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)у(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон;
1-(4-(5)-3-І(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанон; 4-(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-карбоніл)-1Н-піридин-2-он; 5-1(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-
1-карбоніл)-1Н-піридин-2-он; (1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілу-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон;
5-1(5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-карбоніл)-1-метил-1Н-піридин-2-он; 1-(5)-3-(4-(6-етансульфонілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілупропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-
Зо ілокси|піролідин-1-ілупропан-1-он; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-(тетрагідрофуран-з-іл)метанон; 1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- іл)2-метоксіетанон;
1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілюксазол-4-ілметанон; (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4- дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
іл)у(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілюксазол-5-ілметанон; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- іл/упіримідин-5-ілметанон;
4(5)-3-І4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- іл)-1,1-діоксотетрагідро-1лямбда"б"-тіофен-З3-іл)уметанон; 1-(5)-3-(4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- іл)у"З-метансульфонілпропан-1-он; 1-(5)-3-(4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
ілу-З3-гідроксипропан-1-он; 4(5)-3-І4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілюксазол-5-ілметанон; 3-5(5)-3-І4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-З3-оксопропіонітрил;
1-(5)-3-(4-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- іл)я2-метансульфонілетанон; 1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- іл)я2-метансульфонілетанон; 1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
бо іл)у"З-метансульфонілпропан-1-он;
1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-З3-гідроксипропан-1-он; 1-(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-З-метоксипропан-1-он;
П,ЯІдіоксан-2-іл-і(5)-3-(4-(5-фтор-6б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 ,4Яоксазин-6- ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 3-5(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1- ілу-З3-оксопропіонітрил; 1(5)-3-І4-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
ілу-(4-гідроксициклогексил)метанон; 4((5)-3-І4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-6-тіопіран-4-іл)уметанон; 4((5)-3-І4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон;
1-(5)-3-(4-(6-етансульфінілпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілупропан-1-он; 1-((8)-3-(5)-3-І(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Яоксазин-6- ілокси|Іпіролідин-1-карбоніл)піролідин-1-іл)етанон; 2-метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3-
дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((В)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 1-(8)-3-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-6б-ілокси|піролідин- 1- ілупропан-1-он;
1-(5)-3-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)- пропан-1-он; 2-метокси-5-(3-метил-6-|(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(фуразан-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|(1,4оксазин-4-іл)-2-
метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(2-метил-2Н-піразол-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(ізоксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-1-(1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 4|оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(2-метансульфонілацетил)піролідин-З3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,А|оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(5-метил-|1,3 оксадіазол-2-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-
дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(піримідин-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(тіазол-5-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,оксазин-4- іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-1-(піразин-2-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 А|оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(піридин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(піридин-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1 оксазин-4-
іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-2,3-дигідробензо| 1 ,4Я|оксазин- 4-іл)уя2-метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-(6-Ї(5)-1-(5-оксопіролідин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил;
5-16-(5)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,оксазин-4- іл)2-метоксинікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(6,6-диметил-4-оксо-5,6-дигідро-4Н-піран-2-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-ілу-2-метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-
бо дигідробензо|1,4оксазин-4-іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-(6-((5)-1-(5-оксопіролідин-2-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-«(П1,4|діоксан-2-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил;
5-16-(5)-1-«(П1,4|діоксан-2-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; (5)-2-метокси-5-(6-((1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-іл)окси)-2Н-
бензо|б111 оксазин-4(ЗН)-іл)нікотинонітрил; 1-(5)-3-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 А|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)-2- морфолін-4-ілетанон; 2-диметиламіно-1-(5)-3-(4-(6б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іліоетанон;
2-метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(1-ацетилпіперидин-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)- 2г-метоксинікотинонітрил; 5-16-(5)-1--2-диметиламіноацетил)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1 оксазин-4-іл)-2-
метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(2-морфолін-4-ілацетил)піролідин-З3-ілокси|-2,3-дигідробензо(1,4оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 5-І6-((5)-1-ізобутирилпіролідин-3-ілокси)-2,3-дигідробензо|1 А|оксазин-4-іл|-2- метоксинікотинонітрил;
5-16-(5)-1-(3,3-диметилбутирил)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|(1,4оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(3-метилбутирил)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл)нікотинонітрил; (5)-3-І4-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
Зо карбонової кислоти метиловий естер; 2-метокси-5-16-((5)-1-(2-метоксіацетил)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 5-І6-(5)-1-циклогексанкарбонілпіролідин-З3-ілокси)-2,3-дигідробензої|1,4|оксазин-4-іл|-2- метоксинікотинонітрил;
2-метокси-5-(6-(5)-1-(1-метилпіперидин-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(2-гідрокси-2-метилпропіоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензої|1,4|оксазин-4-іл)-2- метоксинікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(1,1-діоксогексагідро-їлямбда"6б"-тіопіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-
дигідробензо|1 Я|оксазин-4-іл)у-2-метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З3-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(оксазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,оксазин-4- іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-
дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((В)-2-(тетрагідропіран-4-карбоніл)ізоксазолідин-4-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-І6-(В)-2-пропіонілізоксазолідин-4-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл|нікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-2-(тетрагідропіран-4-карбоніл)ізоксазолідин-4-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-І(6-((5)-2-пропіонілізоксазолідин-4-ілокси)-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл|нікотинонітрил; 2-метокси-5-(6-МКА)-2-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)ізоксазолідин-4-ілокси|-2,3-
бо дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-піразол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідрофуран-З-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 ,4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил;
((5)-3-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-іл)- (тетрагідропіран-4-іл)уметанон; 2-метокси-5-(6-((5)-1-(З-метил-ЗН-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1,4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(оксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,оксазин-4-
іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-(6-Ї(5)-1-(4-метилоксазол-5-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4оксазин-4- іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-(6-((5)-1-(4-метоксициклогексанкарбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-(6-((5)-1-(4-метоксициклогексанкарбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-(6-1(5)-1-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)ацетилі|піролідин-З-ілокси)-2,3-
дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(піперидин-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,4|оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(5)піролідин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,оксазин- 4-іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-16-((5)-1-(Р)піролідин-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,4|оксазин- 4-іл)нікотинонітрил; 4(5)-3-І1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридо/3,4-0111,оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; (5)-3-(1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,оксазин-7-
Зо ілокси|піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 4(5)-3-І1-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридо/3,4-0111,оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 4((5)-3-І1-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон;
4(5)-3-І11-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,4оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон; (1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(11-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3- іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-0111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 4((5)-3-(1-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-5111 оксазин-7-
ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; 4(5)-3-І11-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,4оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; 4((5)-3-І1-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон;
4((5)-3-І1-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; циклопропіл-/(5)-3-11-(б-дифторметокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридої|3,4- Б11,оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(11-(б-гідрокси-5-метилпіридин-З-іл)-2,3-
дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(11-(5-гідроксиметил-б-метоксипіридин-З-іл)- 2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(11-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
(1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(11-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 4(5)-3-(1-(5-фтор-6б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридої/3,4-5111,4оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; 2-метокси-5-17-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідропіридоїЇЗ3,4-
бо Б11,оксазин-1-іл)нікотинонітрил;
2-метокси-5-17-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідропіридої|3,4- Б11,оксазин-1-іл)нікотинонітрил; ((5)-3-(1-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-0111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон;
4((5)-3-І1-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон; 4((5)-3-І1-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 1-(5)-3-1-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридо/3,4-0111,оксазин-7-
ілокси|піролідин-1-іл)-2-метоксіетанон; 4((5)-3-І1-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-6Б111 оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон; 1-(5)-3-1-(5-дифторметил-б-метансульфонілпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридої|3,4- Б11,оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілу-2-метоксіетанон;
(1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-73-11-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 5-17-(5)-1-(1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідропіридоїЇ3,4-5111,4оксазин-1-іл)-2-метоксинікотинонітрил; (1,1-діоксогексагідро-1лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(8)-3-фтор-4-(11-(6-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-
2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; імідазо|2,1-Б)гіазол-б-іл-(5)-3-11-(6б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піридоЇ3,4-0111,4|оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(А)-3-11-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон;
(5-аміно-1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-((5)-3-(/1-(б-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піридоїЇ3,4-5111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; (1,1-діоксотетрагідро-Ілямбда"б"-тіофен-З-іл)-((5)-3-(1-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3З-іл)- 2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-0111,4оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 1(5)-3-І4-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1-ілу)-
Зо (тетрагідрофуран-2-іл)метанон; (1,1-діоксогексагідро-лямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-(5-фтор-4-(б-метокси-5-метилпіридин-З-іл)- З,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; 4((5)-3-І4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон;
((5)-3-(5-фтор-4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; 5-16-(5)-1-((5)-1-ацетилпіролідин-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,4|-оксазин-4- іл)2-метоксинікотинонітрил; 5-16-(5)-1-(8)-1-ацетилпіролідин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,З-дигідробензо|1,оксазин-4-
іл)у-2-метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(А)-1-метилпіролідин-3-карбоніл)піролідин-З-ілокси|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-З3-іл)-6-((5)-1-піридин-2-ілпіролідин-З-ілокси)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4оксазин;
4-(6-метансульфоніл-5-метилпіридин-З3-іл)-6-((5)-1-піримідин-2-ілпіролідин-З3-ілокси)-3,4-дигідро- 2Н-бензо|1,4оксазин; 2-метокси-5-(2-метил-6-|(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-(5)-2-метил-6-(5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-З3-ілокси|-2,3-
дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)піролідин-З3-ілокси1|-2,3- дигідробензо|1 4|оксазин-4-іл)нікотинонітрил; ((5)-3-І4-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-ілокси|піролідин- 1- ілу«тетрагідропіран-4-іл)уметанон;
5-16-(5)-1-(4-гідроксициклогексанкарбоніл)піролідин-З3-ілокси|-2,3-дигідробензо|(1,4|оксазин-4-іл)- 2г-метоксинікотинонітрил; 2-метокси-5-16-((5)-1-(2-піридин-4-ілацетил)піролідин-З-ілокси|-2,3-дигідробензо|1,оксазин-4- іл)нікотинонітрил; 4((5)-3-І4-(5-аміно-6-метоксипіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-б-ілокси|піролідин-1-
60 іл)у(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанон;
М-(2-метокси-5-16-((5)-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-карбоніл)піролідин-З-ілокси)|-2,3- дигідробензо|1 4Я|оксазин-4-іл)іпіридин-3-іл)уметансульфонамід; (1,1-діоксогексагідро-їлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-((5)-3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5- метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б-ілокси|піролідин-1-ілуметанон; ((5)-3-І4-(б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-ілуметанон; ((5)-3-І4-(5-дифторметил-б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4|оксазин-6б- ілокси|піролідин-1-іл)-(1,1-діоксогексагідро-ТІлямбда"б"-тіопіран-4-іл)уметанон або 2-метокси-5-16-((5)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно|-2,3- дигідробензо| 1 4Яоксазин-4-іл)нікотинонітрил; або її сіль.
9. (5)-(3-(4-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензої|р1|/1,оксазин-6- іл)окси)піролідин-1-іл)у(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметанон або його сіль.
10. ((5)-3-І(4-(6б-метансульфоніл-5-метилпіридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-6- ілокси|піролідин-1-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)уметанон або його сіль.
11. ((5)-3-11-(б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-піридоЇ3 4-51 ,4|оксазин-7- ілокси|піролідин-1-іл)-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанон або його сіль.
12. (1,1-Діоксогексагідро-Тлямбда"б"-тіопіран-4-іл)-(5)-3-11-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-2,3- дигідро-1Н-піридо/3,4-5111,оксазин-7-ілокси|піролідин-1-ілуметанон або його сіль.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.
14. Комбінація, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі та один або декілька терапевтично активних співагентів.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні розладу або захворювання, вибраного з наступних: ревматоїдний артрит (ВА), звичайна пухирчатка (РМ), ендемічна форма бразильської пухирчатки (Бодо 5еїмадет), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (51 Е), розсіяний склероз (М5), міастенія (МС), синдром Шегрена (55), АМСА-асоційовані Зо васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (САМ), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата, злоякісні захворювання кровотворної системи, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз.
16. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.
17. Спосіб лікування розладу або захворювання, вибраного з наступних: ревматоїдний артрит (ВА), звичайна пухирчатка (РУ), ендемічна форма бразильської пухирчатки (Бодо земадет), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (51 Е), розсіяний склероз (М5), міастенія (МС), синдром Шегрена (55), АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (САМ), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата, злоякісні захворювання кровотворної системи, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі.
18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, вибраного з наступних: ревматоїдний артрит (НА), звичайна пухирчатка (РМ), ендемічна форма бразильської пухирчатки (Бодо зеїмадет), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР), аутоїмунна гемолітична анемія (АІНА), набута гемофілія типу А (АНА), системний червоний вовчак (5 Е), розсіяний склероз (М5), міастенія (МО), синдром Шегрена (55), АМСА-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоїмунна хронічна кропив'янка (СА), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата, злоякісні захворювання кровотворної системи, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз.
Лін-Функція Її система нумерації) 29 - що | 1) і. ї 10 но) ЗО . 2-Тета-шкала
Фіг. 1 І Тепплопередача (Вт) ГАЯЯ на сосес сі од днк КАК нн кн інчяткнт, матис і ї 8655 Ди
-0.5.- Ї 10 ! -4 «Ві пил норьсимо: в ові споло миами, Мода й 7 7 шк й -50 0 50 100 150 20 250 Зо Екзо вверх Температура (СС) Фіг є
UAA201404866A 2011-12-22 2012-12-20 Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину UA112558C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579231P 2011-12-22 2011-12-22
PCT/IB2012/057554 WO2013093849A1 (en) 2011-12-22 2012-12-20 Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112558C2 true UA112558C2 (uk) 2016-09-26

Family

ID=47678928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201404866A UA112558C2 (uk) 2011-12-22 2012-12-20 Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину

Country Status (42)

Country Link
US (2) US9539260B2 (uk)
EP (1) EP2794600B1 (uk)
JP (1) JP5903499B2 (uk)
KR (1) KR101656592B1 (uk)
CN (1) CN104011045B (uk)
AP (1) AP4055A (uk)
AR (1) AR089424A1 (uk)
AU (1) AU2012356083B2 (uk)
BR (1) BR112014015103B1 (uk)
CA (1) CA2859764C (uk)
CL (1) CL2014001452A1 (uk)
CO (1) CO6990717A2 (uk)
CR (2) CR20200286A (uk)
CU (1) CU20140072A7 (uk)
CY (1) CY1119939T1 (uk)
DK (1) DK2794600T3 (uk)
EA (1) EA025322B1 (uk)
EC (1) ECSP14009999A (uk)
ES (1) ES2661864T3 (uk)
GT (1) GT201400131A (uk)
HR (1) HRP20180384T1 (uk)
HU (1) HUE036953T2 (uk)
IL (1) IL233117A (uk)
IN (1) IN2014CN04174A (uk)
JO (1) JO3398B1 (uk)
LT (1) LT2794600T (uk)
MA (1) MA37142B1 (uk)
MX (1) MX353342B (uk)
MY (1) MY170922A (uk)
NO (1) NO2809782T3 (uk)
PE (1) PE20141598A1 (uk)
PH (1) PH12014501417A1 (uk)
PL (1) PL2794600T3 (uk)
PT (1) PT2794600T (uk)
RS (1) RS56891B1 (uk)
SG (1) SG11201402237WA (uk)
SI (1) SI2794600T1 (uk)
TN (1) TN2014000210A1 (uk)
TW (1) TWI577674B (uk)
UA (1) UA112558C2 (uk)
UY (1) UY34541A (uk)
WO (1) WO2013093849A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2794627T3 (pl) 2011-12-22 2019-04-30 Alios Biopharma Inc Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
CR20200286A (es) 2011-12-22 2020-09-23 Novartis Ag DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294)
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HUE036665T2 (hu) * 2012-11-26 2018-07-30 Novartis Ag Dihidro-pirido-oxazin származék szilárd formái
TW201422625A (zh) * 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN105541698B (zh) * 2015-12-23 2018-07-10 滨海康杰化学有限公司 一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法
GB2550437B (en) * 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
CN111936484A (zh) * 2017-12-22 2020-11-13 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物
MA53219A (fr) 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
TW202039512A (zh) 2018-12-06 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 環烷-1,3-二胺化合物
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
MX2022002311A (es) 2019-09-12 2022-03-25 Hoffmann La Roche Compuestos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inhibidores de monoacilglicerol lipasa (magl).
EP4061821A1 (en) * 2019-11-20 2022-09-28 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2022013311A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
WO2023170680A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system
CN116535436B (zh) * 2023-05-06 2024-04-30 遵义医科大学 一种氟离子荧光探针及其合成方法和应用

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
TW224941B (uk) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (uk) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
WO1998010121A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
SK14192000A3 (sk) 1998-12-23 2001-07-10 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazíny a tetrahydrochinoxalíny, ich použitie a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
EP1255743A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
PE20020544A1 (es) 2000-11-07 2002-07-30 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
JPWO2002072049A1 (ja) 2001-02-27 2004-07-02 山之内製薬株式会社 育毛用医薬組成物
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200918046A (en) 2002-04-03 2009-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
AU2003280188A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
BR0317099A (pt) 2002-12-09 2005-10-25 Boardd Of Regents Of The Unive Método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma janus tirosina quinase 3, método de teste in vitro para auxiliar na identificação de substâncias que são úteis como imunossupressores terapêuticos, método in vitro para auxiliar na identificação de um novo medicamento imunossupressor, método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma célula expressando a janus tirosina quinase 3, uso de pelo menos um composto, composto quìmico isolado ou purificado e composição farmacêutica
BR0317572A (pt) * 2002-12-20 2005-11-22 Warner Lambert Co Benzoxazinas e seus derivados como inibidores de pi3ks
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
MXPA05010444A (es) 2003-04-03 2005-11-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de carbonilo.
CA2542064A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. Tao kinase modulators and methods of use
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
CN1984906A (zh) 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
EP1807075A2 (en) 2004-10-12 2007-07-18 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pi3 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
US20080269204A1 (en) 2004-11-01 2008-10-30 Tatyana Dyakonov Compounds and Methods of Use Thereof
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96736C2 (uk) * 2005-09-07 2011-12-12 Мерк Сероно Са Інгібітори pі3k для лікування ендометріозу
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
WO2008001076A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
GB0620059D0 (en) * 2006-10-10 2006-11-22 Ucb Sa Therapeutic agents
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
EP2118087B1 (en) 2007-02-06 2012-03-28 Novartis AG Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20080221094A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Harald Bluhm Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US20110263569A1 (en) 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
WO2009071895A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole and thiophene derivatives as kinase inhibitors
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
US20110172217A1 (en) * 2008-09-05 2011-07-14 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
WO2010068881A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Forest Laboratories Holdings Limited Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands
EP2415767B1 (en) 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
US8765940B2 (en) 2009-06-25 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
MX2012013127A (es) 2010-05-13 2012-11-30 Amgen Inc Compuestos heteroariloxiheterociclilo como inhibidores pde10.
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
KR20120018236A (ko) 2010-07-23 2012-03-02 현대약품 주식회사 치환된 피리미디닐 유도체 및 이의 제조방법
EP2640366A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2640367A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
CN102731525A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
CR20200286A (es) 2011-12-22 2020-09-23 Novartis Ag DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294)
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式

Also Published As

Publication number Publication date
IL233117A0 (en) 2014-07-31
JO3398B1 (ar) 2019-10-20
LT2794600T (lt) 2018-02-26
GT201400131A (es) 2015-06-02
AU2012356083B2 (en) 2015-01-22
NZ624872A (en) 2015-07-31
AP2014007658A0 (en) 2014-05-31
BR112014015103B1 (pt) 2022-06-28
EP2794600B1 (en) 2017-12-06
US20130165436A1 (en) 2013-06-27
MY170922A (en) 2019-09-18
BR112014015103A2 (pt) 2020-10-27
EP2794600A1 (en) 2014-10-29
WO2013093849A1 (en) 2013-06-27
HRP20180384T1 (hr) 2018-04-06
CN104011045A (zh) 2014-08-27
ECSP14009999A (es) 2018-10-31
RS56891B1 (sr) 2018-04-30
PL2794600T3 (pl) 2018-06-29
US9539260B2 (en) 2017-01-10
TW201333000A (zh) 2013-08-16
TN2014000210A1 (en) 2015-09-30
KR20140107500A (ko) 2014-09-04
MA37142A2 (fr) 2016-07-29
KR101656592B1 (ko) 2016-09-23
IL233117A (en) 2017-02-28
PH12014501417B1 (en) 2014-09-22
AP4055A (en) 2017-03-07
MX353342B (es) 2018-01-08
AU2012356083A1 (en) 2014-06-26
MA37142B1 (fr) 2019-07-31
MX2014007687A (es) 2014-07-30
CL2014001452A1 (es) 2014-10-24
ES2661864T3 (es) 2018-04-04
AR089424A1 (es) 2014-08-20
DK2794600T3 (en) 2018-03-12
UY34541A (es) 2013-09-02
PH12014501417A1 (en) 2014-09-22
EA025322B1 (ru) 2016-12-30
JP5903499B2 (ja) 2016-04-13
JP2015506344A (ja) 2015-03-02
CR20140294A (es) 2014-08-13
US9763952B2 (en) 2017-09-19
SG11201402237WA (en) 2014-09-26
SI2794600T1 (en) 2018-03-30
CR20200286A (es) 2020-09-23
CA2859764C (en) 2019-12-31
TWI577674B (zh) 2017-04-11
MA37142A3 (fr) 2018-05-31
EA201491247A1 (ru) 2014-09-30
PT2794600T (pt) 2018-03-13
IN2014CN04174A (uk) 2015-09-04
NO2809782T3 (uk) 2018-01-20
CN104011045B (zh) 2016-08-24
HUE036953T2 (hu) 2018-08-28
CO6990717A2 (es) 2014-07-10
US20160106753A1 (en) 2016-04-21
CU20140072A7 (es) 2014-10-02
CY1119939T1 (el) 2018-12-12
CA2859764A1 (en) 2013-06-27
PE20141598A1 (es) 2014-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112558C2 (uk) Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину
US11059832B2 (en) HPK1 inhibitors and methods of using same
UA112517C2 (uk) Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2964617B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
TW201625617A (zh) 作為ｍｄｍ２－ｐ５３抑制劑之新穎螺－［３ｈ－吲哚－３，２’－吡咯啶］－２（１ｈ）－酮化合物及其衍生物
EP3174882B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
TW201305135A (zh) 作為ｃｒｔｈ２拮抗劑之喹唑啉酮－型化合物
MX2014010141A (es) Compuestos de oxazolidin-2-ona y sus usos de los mismos como inhibidores de pi3ks.
EP3174884B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5- ]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
MX2014005132A (es) Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades.
KR20150131233A (ko) 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
JP2019516685A (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２阻害剤のエンハンサー
JP5204227B2 (ja) ベンゼンスルホニル−クロマン、チオクロマン、テトラヒドロナフタレン、および関連するガンマセクレターゼインヒビター
AU2012271661A1 (en) Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as CRTH2 receptor modulators
CA3037097C (en) Deuterated 3-(4,5-substituted aminopyrimidine) phenyl derivatives and use thereof
WO2021202900A1 (en) 1,6-naphthyridine compounds and methods for csk modulation and indications therefor
CN112368274A (zh) 作为钠通道抑制剂的吡啶-磺胺衍生物
CA3208951A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives and uses thereof
NZ624872B2 (en) Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20150148377A1 (en) Quinoline Derivatives
TW201130856A (en) Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluP5 receptors