CN105541698B - 一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了5‑溴‑2‑三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：（1）将5‑溴吡啶‑2‑羧酸或5‑溴吡啶‑2‑酰氯与试剂A在催化剂芳磷作用下反应生成5‑溴‑2‑三氯甲基吡啶；（2）将步骤（1）所得产物与氟化试剂在Lewis酸催化下反应生成5‑溴‑2‑三氟甲基吡啶。本发明的制备方法工艺简单，成本较低，收率高，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学中间体合成领域，特别是涉及一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的的制备方法。
背景技术
5-溴-2-三氟甲基吡啶是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成医药化合物、农药化合物以及电子化学品的中间体。已有技术中对此化合物的合成方法报道极少。
已有文献主要是以卤代吡啶与三氟甲基铜等金属试剂反应制得的(专利JP2013241345与European Journal of Organic Chemistry，2002(2)：327-330)，但三氟甲基铜难以制备、价格昂贵，不适应工业化生产。
文献(European Journal of Organic Chemistry,2003(8)：1559-1568)报道的以5-溴吡啶-2-羧酸为原料，以四氟化硫和氟化氢为氟化试剂的方法制得目标产物，但是采用的四氟化硫价格昂贵，该物质遇水剧烈分解，有剧毒性，其毒性约2倍于光气，因此对于反应设备要求极高，且给操作安全带来隐患。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种简易的、低价的、适宜工业化生产的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯化反应：将如下式(I)化合物与试剂A在催化剂芳磷作用下反应生成5-溴-2-三氯甲基吡啶；
其中X为羟基或Cl；试剂A为五氯化磷或者为三氯化磷与氯气的混合物；
(2)氟化反应：将步骤(1)所得产物与氟化试剂在Lewis酸催化下反应生成5-溴-2-三氟甲基吡啶。
5-溴吡啶-2-酰氯可以由5-溴吡啶-2-羧酸与氯化亚砜或者三氯化磷或者五氯化磷等反应制得。
优选的，所述步骤(1)中，所述三氯化磷与所述氯气的摩尔比为1:1。
优选的，所述步骤(1)中，所述试剂A的用量为所述式(I)化合物摩尔量的0.5-10倍，更优选为1.0-4.0倍。
所述试剂A的用量可为所述式(I)化合物摩尔量的0.5-0.6倍、0.6-2倍、2-3倍或3-10倍。
优选的，所述步骤(1)中，所述催化剂芳磷选自二氯苯磷、苯磷酰二氯或四氯苯磷中的一种或多种，所述催化剂芳磷的用量为所述式(I)化合物摩尔量的0.05-4倍，更优选为0.2-1.0倍。
所述催化剂芳磷的用量可为所述式(I)化合物摩尔量的0.05-0.3倍、0.3-0.5倍、0.5-3倍或3-4倍。
优选的，所述氯化反应在有溶剂或无溶剂的条件下进行，更优选为在无溶剂的条件下进行。若所述氯化反应在有溶剂的条件下进行，所述溶剂选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种，所述溶剂的用量为所述式(I)化合物重量的0.5-10倍，优选为1-2倍。所述溶剂没有特别的限定，如庚烷、氯苯、二氯乙烷等。
优选的，所述氯化反应具体为：将式(I)化合物与试剂A在催化剂芳磷作用下反应生成5-溴-2-三氯甲基吡啶，反应温度为80-250℃，反应完后加水和有机溶剂进行分液，有机相浓缩后即得5-溴-2-三氯甲基吡啶。更优选的，所述反应温度为120-160℃。
所述氯化反应的压力为常规氯化反应适用的压力。优选的，所述氯化反应的压力为常压。
优选的，所述氯化反应的反应时间为8-20h。
优选的，所述步骤(2)中，所述氟化试剂为氟化氢，所述氟化试剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶摩尔量的1-10倍，更优选为3-5倍。
所述氟化试剂的用量可为5-溴-2-三氯甲基吡啶摩尔量的1-4.76倍、4.76-5倍或5-10倍。
优选的，所述步骤(2)中，所述Lewis酸为氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、五氯化锑、氯化汞、三氯化铝或五氯化钼，更优选为五氯化锑，所述Lewis酸用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.001-1.0，更优选为0.01-0.1。
所述Lewis酸用量可为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.001-0.01、0.01-0.05或0.05-1.0。
优选的，所述氟化反应在有溶剂或无溶剂的条件下进行，优选为在无溶剂的条件下进行。若所述氟化反应在有溶剂的条件下进行，所述溶剂选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种，所述溶剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.5-10倍，更优选为1-2倍，所述溶剂没有特别的限定，如庚烷、氯苯、二氯乙烷等。
优选的，所述氟化反应具体为：将步骤(1)所得产物与氟化试剂在Lewis酸催化下反应生成5-溴-2-三氟甲基吡啶，反应温度为20-250℃，反应完后加水和有机溶剂进行分液，有机相洗涤浓缩后精馏后即得5-溴-2-三氟甲基吡啶。更优选的，所述反应温度为60-160℃。
优选的，所述氟化反应的相对压力为0Mpa-3Mpa。
优选的，所述氟化反应的反应时间为10-20h。
本发明的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法工艺简单，成本较低，收率高，便于工业化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1 5-溴-2-三氯甲基吡啶的制备
将1.00摩尔5-溴吡啶-2-羧酸、3.0摩尔五氯化磷与0.5摩尔二氯苯磷置于2L四口反应瓶中，加热至全溶，逐渐有酸气放出，控制内温120-140℃反应；直至中间体5-溴吡啶-2-酰氯<2.0％，共反应12小时。停止反应，加入氯苯，小心加水淬灭，放热放气，分液，有机相浓缩制得中间体5-溴-2-三氯甲基吡啶300g浓缩液，GC含量91.0％(质量)。
实施例2 5-溴-2-三氯甲基吡啶的制备
将1.00摩尔5-溴吡啶-2-羧酸、3.0摩尔三氯化磷与0.3摩尔苯磷酰二氯置于2L四口反应瓶中，加热至80℃，开始通入3.0摩尔氯气，待固体全溶后提高内温，并蒸出三氯氧磷，最后将内温提至160℃反应，共反应16小时。停止反应，加入氯苯，小心加水淬灭，放热放气，分液，有机相浓缩制得中间体5-溴-2-三氯甲基吡啶286g浓缩液，GC含量93.0％(质量)。
实施例3 5-溴-2-三氯甲基吡啶的制备
将1.00摩尔5-溴吡啶-2-酰氯、2.0摩尔五氯化磷与0.3摩尔四氯苯磷置于2L四口反应瓶中，加热至120-140℃，保温反应10小时。停止反应，加入氯苯，小心加水淬灭，放热放气，分液，有机相浓缩制得中间体5-溴-2-三氯甲基吡啶305g浓缩液，GC含量90.5％(质量)。
实施例4 5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备
取实施例2制得的5-溴-2-三氯甲基吡啶浓缩液250g，向其中通入80g氟化氢，加入2.5g五氯化锑混合于500ml高压釜中，加热至80-100℃进行反应，反应12小时后泄压开釜，将反应液加入到500g二氯甲烷和500g水中，分液，有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后精馏制得5-溴-2-三氟甲基吡啶150g，GC纯度99.6％(质量)，两步总收率80％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.81(d,1H,J＝1.8Hz)；7.70(m,1H)；8.04(dd,1H,J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)；7.61(d,1H,J＝8.4Hz)。
m/z：227、225(M+)，208,206，159，157，146，126，96，76，50。
实施例5 5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备
将实施例1制得的300g 5-溴-2-三氯甲基吡啶浓缩液和15g三氯化铁混合于500ml氟化瓶中，加热至120-140℃，通入氟化氢气体100g进行反应，反应16小时后中间体小于2.0％，将反应液加入到500g二氯甲烷和500g水中，分液，有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后精馏制得5-溴-2-三氟甲基吡啶192g，GC纯度99.5％(质量)，两步总收率85％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (17)
1.一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氯化反应：将如下式(I)化合物与试剂A在催化剂芳磷作用下反应生成5-溴-2-三氯甲基吡啶；
其中X为羟基或Cl；试剂A为五氯化磷或者为三氯化磷与氯气的混合物；
(2)氟化反应：将步骤(1)所得产物与氟化试剂在Lewis酸催化下反应生成5-溴-2-三氟甲基吡啶；
所述步骤(1)中，所述催化剂芳磷选自二氯苯磷、苯磷酰二氯或四氯苯磷中的一种或多种；
所述步骤(2)中，所述氟化试剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶摩尔量的1-10倍；
所述步骤(2)中，反应温度为60-160℃。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述试剂A的用量为所述式(I)化合物摩尔量的0.5-10倍。
3.根据权利要求2所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述试剂A的用量为所述式(I)化合物摩尔量的1.0-4.0倍。
4.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂芳磷的用量为所述式(I)化合物摩尔量的0.05-4倍。
5.根据权利要求4所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂芳磷的用量为所述式(I)化合物摩尔量的0.2-1.0倍。
6.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯化反应在有溶剂或无溶剂的条件下进行；若所述氯化反应在有溶剂的条件下进行，所述溶剂选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种，所述溶剂的用量为所述式(I)化合物重量的0.5-10倍。
7.根据权利要求6所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为所述式(I)化合物重量的1-2倍。
8.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氯化反应具体为：将式(I)化合物与试剂A在催化剂芳磷作用下反应生成5-溴-2-三氯甲基吡啶，反应温度为80-250℃，反应完后加水和有机溶剂进行分液，有机相浓缩后即得5-溴-2-三氯甲基吡啶。
9.根据权利要求8所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，氯化反应的反应温度为120-160℃。
10.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氟化试剂为氟化氢。
11.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氟化试剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶摩尔量的3-5倍。
12.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述Lewis酸为氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、五氯化锑、氯化汞、三氯化铝或五氯化钼， 所述Lewis酸用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.001-1.0。
13.根据权利要求12所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.01-0.1。
14.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氟化反应在有溶剂或无溶剂的条件下进行；若所述氟化反应在有溶剂的条件下进行，所述溶剂选自烷烃类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种，所述溶剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的0.5-10倍。
15.根据权利要求14所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为5-溴-2-三氯甲基吡啶重量的1-2倍。
16.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氟化反应具体为：将步骤(1)所得产物与氟化试剂在Lewis酸催化下反应生成5-溴-2-三氟甲基吡啶，反应完后加水和有机溶剂进行分液，有机相洗涤浓缩后精馏后即得5-溴-2-三氟甲基吡啶。
17.根据权利要求1所述的5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的相对压力为0Mpa-3Mpa。
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