CN103570617A - 一种3-氰基-吡啶n-氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3-氰基-吡啶N-氧化物的制备方法，在反应瓶中加入3-氰基吡啶，以水作溶剂，硫酸为辅助催化剂，加热后滴加氧化剂，氧化反应完全后冷却、静置、过滤，烘干即得。本发明方法高选择性的高效的制备3-氰基-N-氧化物，而烟酰胺-N-氧化物含量很低，有利于下一步氯代反应的进行，提高2-氯烟酸的合成收率。使用本发明方法制备成本低，而氧化产物的纯度和收率提高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种3-氰基-吡啶N-氧化物的制备方法。
背景技术
2-氯烟酸是一种重要的农药和医药中间体中间体，应用前景十分广阔，可用于合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟草胺等，也是合成抗艾滋病药物奈韦拉平，抗抑郁药物米氮平，非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸、烟氟灭酸和烟甲灭酸的重要原料。
以3-氰基吡啶为原料，经 N-氧化、氯化、水解合成 2-氯烟酸是当前2-氯烟酸最重要的工业化路线。但是以3-氰基吡啶为原料进行氧化时除生成3-氰基吡啶-N-氧化物(1)外，还容易生成烟酰胺-N-氧化物(2)。两者均可用于制备2-氯烟酸。
日本专利JP59144759报道，在水性介质和钨酸钠存在下，在80℃下于1.5小时内滴加30% H2O2到3-氰基吡啶溶液中，在90℃下维持反应3小时，以80%收率得到烟酰胺-N-氧化物；陈建辉等对催化剂进行筛选，发现以乙酰丙酮钼为催化剂，以双氧水为氧化剂，可以95%的收率制备烟酰胺-N-氧化物，而使用钼酸钠、三氧化钼、钨酸钠等催化剂的收率约为80-85%；（CN101117332, 精细化工中间体，2007, 37: 19-21），烟酰胺-N-氧化物经三氯氧磷氯代、脱水后得到2-氯-3-氰基-吡啶，进而水解得到2-氯烟酸。
3-氰基-吡啶-N-氧化物经三氯氧磷氯代、氢氧化钠水解两步即可制备2-氯烟酸（日本专利JP56169672）；李文等以硫酸、30%双氧水以及未知名催化剂体系氧化3-氰基-吡啶，得到80%收率的3-氰基-吡啶-N-氧化物（安徽化工，2008, 34: 33-35）；Christophe等以甲基三氧化铼为催化剂，分别采用双氧水和双三甲硅基过氧化物为氧化剂，将3-氰基吡啶氧化为3-氰基-N-过氧化物，但是其催化剂价格较为昂贵，不适合工业化（J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-1741；Tetrahedron Letters. 1998, 761-764）。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-氰基-吡啶N-氧化物的制备方法，通过以下技术方案实现：在反应瓶中加入3-氰基吡啶，加入催化剂，水和硫酸，升温至75-95℃，缓慢均匀的滴加30%双氧水作为氧化剂，氧化反应温度为75-95℃，滴加时间为12-18小时，加毕继续保温反应使氧化反应完全，然后冷却、静置、过滤，烘干得3-氰基-N-氧化物。催化剂的用量是3-氰基吡啶质量的0.5%—0.9%，氧化剂的用量是3-氰基吡啶质量的1.0—1.2倍。
反应式：
催化剂选自硅钼酸、磷钼酸、磷钨酸中的一种或几种。以水作溶剂，硫酸为辅助催化剂。
本发明方法克服了现有3-氰基吡啶-N-氧化物工业化生产中副产物烟酰胺-N-氧化物较多的缺点，提供一种价格低廉、高效的3-氰基吡啶-N-氧化物的制备方法，以提高氧化产物的纯度和收率，并适用于工业化生产。本发明可以高选择性的制备3-氰基-N-氧化物，而烟酰胺-N-氧化物含量很低，有利于下一步氯代反应的进行，提高2-氯烟酸的合成收率。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1：
依次将水100mL，浓硫酸7.5g，硅钼酸5克和700克3-氰基吡啶投入反应釜中。加热，缓慢升温至75-85℃保持，在10小时内均匀滴加30%的双氧水750mL，滴毕，保温8小时。然后降温至15℃以下，离心，烘干，得3-氰基吡啶-N-氧化物768克，收率95.1%，纯度96.3% ( HPLC 面积归一化法) ，熔点169-171℃，文献值172℃（Russian Journal of General Chemistry, 1993 , 63, 1605；以下实施例相同）。
实施例2：
依次将水200mL，浓硫酸15g，磷钼酸10克和1400克3-氰基吡啶投入反应釜中。加热，缓慢升温至86-94℃保持，在8小时内均匀滴加30%的双氧水1550mL，滴毕，保温6小时。然后降温至15℃以下，离心，烘干，得3-氰基吡啶氮氧化物1550克，收率96.1%，纯度95.3% ( HPLC 面积归一化法) ，熔点168-171℃。
实施例3：
依次将水100mL，浓硫酸7.5g，磷钨酸6.0克和700克3-氰基吡啶投入反应釜中。加热，缓慢升温至90-95℃，在10小时内均匀滴加30%的双氧水750mL，滴毕，保温8小时。然后降温至15℃以下，离心，烘干，得3-氰基吡啶-N-氧化物765克，收率94.7%，纯度96.8% ( HPLC 面积归一化法) ，熔点168-172℃。
实施例4：
在2000L的搪玻璃反应釜中，依次加入去离子水100公斤，硫酸7.5公斤，硅钼酸5公斤，30%的双氧水50公斤，然后将700公斤3-氰基吡啶投入反应釜中。加热，缓慢升温至88-94℃保持，用8个小时均匀滴加30%的双氧水780公斤，滴毕，保温6小时。然后降温至15℃以下，离心，烘干，得3-氰基吡啶氮氧化物770公斤，收率95.2%，纯度96.7% ( HPLC 面积归一化法) ，熔点168-171℃。
实施例5：
在2000L的搪玻璃反应釜中，依次加入去离子水100公斤，硫酸7.5公斤，硅钼酸2公斤，磷钼酸3.0公斤，30%的双氧水50公斤，然后将700公斤3-氰基吡啶投入反应釜中。加热，缓慢升温至86-95℃保持，用8个小时均匀滴加30%的双氧水780公斤，滴毕，保温6小时。然后降温至15℃以下，离心，烘干，得3-氰基吡啶氮氧化物768公斤，收率95.1%，纯度97.0% ( HPLC 面积归一化法) ，熔点169-171℃。
Claims (2)
1. 一种3-氰基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：在反应瓶中加入3-氰基吡啶，再加入催化剂、水和硫酸，升温至75-95℃，缓慢均匀的滴加30%双氧水作为氧化剂进行氧化，氧化反应温度为75-95℃，反应时间为12-18小时，加毕继续保温反应使氧化反应完全，然后冷却、静置、过滤，烘干得3-氰基-N-氧化物，其中催化剂的用量是3-氰基吡啶质量的0.5%—0.9%，氧化剂的用量是3-氰基吡啶质量的1.0—1.2倍。
2.根据权利要求1所述的一种3-氰基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，催化剂选自硅钼酸、磷钼酸、磷钨酸中的一种或几种。
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