CN105985223B - 一种环丙基乙炔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤：1)将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1～5:1～10；2)将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10。本发明制备方法所用的有机碱、催化剂、溶剂具有安全环保的特点，反应条件温和，不涉及高温、低温，不使用有毒的光气，对反应容器的密闭性要求不严格苛刻，并循环利用反应液，不涉及大量含磷废水的处理，具有收率高(89％)、成本低、稳定可靠、环保安全、操作简便、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及环丙基乙炔的制备方法。
背景技术
环丙基乙炔是治疗艾滋病药物依法韦仑(Efavirenz)的关键中间体(WO9622955)。
US6528693B述及了一种制备环丙基乙炔的方法，该方法以环丙基甲基酮为起始原料，经五氯化磷的氯代和强碱对氯代中间体的脱氯化氢来实现的(见图1)。其中，氯代中间体是酸、热不稳定的，在用水破坏过量的五氯化磷及生成的三氯氧磷时，必须保持反应体系处于很低的温度，否则生成的盐酸将使环丙基三元环开环，甚至开环产物为唯一产物，严重影响产品收率和质量。同时，氯代中间体也是碱不稳定的，脱氯化氢反应须在位阻碱和极性非质子溶剂中进行，否则将生成亲核取代副产物而非炔，且碱的用量不少于两当量，制造成本高。该方法存在收率低(34％)、成本高、反应条件苛刻、设备腐蚀严重、大量含磷废水严重污染环境等缺陷。
US6235957B1公开了环丙基乙炔的制备方法(见图2)，该方法使用了喹啉使得反应条件有所改善，但仍存在收率低(38％)、成本高、反应时间长(48小时)、反应条件苛刻、设备腐蚀严重、大量含磷废水严重污染环境等缺陷。
US6207864B1公开了环丙基乙炔的制备方法(见图3)，该方法在三苯基氧膦催化下，使用光气(氯代试剂)实现氯代(二氯三苯基膦实为氯代试剂)。该方法收率有所提高(42％)，且产品纯度高达99.5％，不再产生含磷废水污染环境，但光气为剧毒气体，是联合国禁运和使用的，且使用光气的工艺对反应设备密封性要求严格，不允许任何程度上的泄露，存在制造成本高、环境污染等缺陷。
US6528693B1公开了环丙基乙炔的制备方法(见图4)，该方法在三苯基氧膦催化下，使用光气(氯代试剂)实现氯代(二氯三苯基膦实为氯代试剂)。因使用喹啉，降低了反应中产生的氯化氢致使三元环开环的风险，收率有所提高(48％)，仍存在光气毒性大，对反应容器的密闭性要求严格苛刻、污染环境、操作不便等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤：
1)将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1～5:1～10；
2)将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌至反应完全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的氯代试剂选自草酰氯、氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的有机碱为三取代胺，优选为吡啶、喹啉的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的催化剂选自三取代膦、三取代氧膦的任一种或其组合，优选为三苯基膦、三苯基氧膦的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中催化剂的用量为1～100摩尔％，优选为1～25摩尔％。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1)中所述的反应温度为70℃～100℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10，优选为1:2。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的有机溶剂选自二甲亚砜、有机溶剂选自二甲亚砜、乙二醇、丙三醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇单乙醚的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述的反应温度为25℃～100℃，优选为50℃～70℃。
本发明的优选技术方案中，将步骤1)中的反应残留物加以回收利用，优选用碱性水溶液回收步骤1)中的反应液残留物，更优选所述的碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的任一种或其组合。
本发明检测所用的气相色谱检测法为：柱子，J&W DB-1,30m X 0.32mmI.D.,5μm薄；50℃条件下，保持5分钟；在50℃～225℃间，以25℃/分钟的速率升温；在225℃条件下，保持1分钟；进样温度250℃，检测温度300℃；内压8psi；流速1.6ml/min；样品，样品的乙腈溶液；保留时间，氯环丙基乙烯(7.8min)，环丙基乙炔(9.9min)。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明环丙基乙炔的制备方法，所用的有机碱、催化剂、溶剂具有安全、环保的特点，反应条件温和，不涉及高温、低温，且不使用有毒的光气，对反应容器的密闭性要求不严格苛刻，并循环利用反应液，不涉及大量含磷废水的处理，具有收率高(89％)、成本低、稳定可靠、环保安全、操作简便、适合工业化生产等优点。
2、本发明环丙基乙炔的制备方法，可用碱性水溶液回收利用步骤1)中的反应残留物加以回收利用，制得含氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1,2-二氯苯的次混合物，仅需在该次混合物中补充氯代试剂和环丙基甲基酮，即可进行新的氯代反应，在回收利用反应残留物的同时，提高收率，降低成本。
附图说明
图1 US6528693B1述及的环丙基乙炔制备工艺流程；
图2 US6235957B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
图3 US6207864B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
图4 US6528693B1公开的环丙基乙炔制备工艺流程；
图5 本发明环丙基乙炔的制备工艺流程。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1氯环丙基乙烯的制备
氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
1)将330克环丙基甲基酮、770克喹啉、120克三苯基膦和300毫升1,2-二氯苯混合均匀，在70～80℃条件下，搅拌，再滴加570克氯化亚砜和200毫升1,2-二氯苯的混合物后，在90～100℃条件下，搅拌，至反应完成后(用本发明所述的气相检测法检测),将反应体系降温至75℃,80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
2)精制蒸馏制得的氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98％的氯环丙基乙烯237克，收率58％；
3)将步骤1)釜残留用20％氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1,2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
实施例2氯环丙基乙烯的制备
氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
1)将330克环丙基甲基酮加入到实施例1步骤3)制得的次混合物，在70～80℃条件下，搅拌混合均匀，再滴加610克草酰氯和200毫升1,2-二氯苯的混合物后，在90～100℃条件下，搅拌，至反应完成后(用本发明所述的气相检测法检测),将反应体系降温至75℃,80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
2)精制蒸馏氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98％的氯环丙基乙烯250克，收率为61％。
3)将步骤1)釜残留用20％氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1,2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
实施例3氯环丙基乙烯的制备
氯环丙基乙烯的制备方法，包括以下步骤：
1)将330克环丙基甲基酮加入到加入到实施例1或实施例2步骤3)制得的次混合物，混合均匀，在70～80℃条件下，搅拌，再滴加500克双(三氯甲基)碳酸酯和300毫升1,2-二氯苯的混合物后，在90～100℃条件下，搅拌，至反应完成后(用本发明所述的气相检测法检测),将反应体系降温至75℃,80mmHg压力下蒸馏，得氯环丙基乙烯粗品；
2)精制蒸馏氯环丙基乙烯粗品，得纯度大于98％的氯环丙基乙烯267克，收率为65％；
3)将步骤1)釜残留用20％氢氧化钠中和、水洗、干燥、过滤，水分合格后，制得含氯代反应所需的喹啉、三苯基膦和1,2-二氯苯的次混合物，用于新的氯代反应。
实施例4环丙基乙炔的制备
环丙基乙炔的制备方法，包括以下步骤：
1)将80克氢氧化钠和300毫升乙氧基乙醇混合，在～60℃条件下，搅拌，再加入100克氯环丙基乙烯，在～60℃条件下继续搅拌，至反应完成后(用本发明所述的气相检测法检测),常压蒸馏，得环丙基乙炔粗品(55℃～65℃馏分)；
2)精制蒸馏环丙基乙炔粗品，得纯度大于98％的环丙基乙炔59克，收率为89％。
Claims (14)
1.一种环丙基乙炔的制备方法，包括下述步骤：
1)将环丙基甲基酮、氯代试剂、有机碱和催化剂溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得氯环丙基乙烯，其中，环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1～5:1～10；
2)将氯环丙基乙炔和碱溶于有机溶剂中，在0℃～150℃条件下，搅拌混合至反应完全，蒸馏纯化，制得环丙基乙炔，其中，氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10；
3)用碱性水溶液回收步骤1)中的反应液残留物，所述的碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的任一种或其组合；
其中，步骤1)中，所述的氯代试剂选自草酰氯、氯化亚砜、双(三氯甲基)碳酸酯的任一种或其组合；所述的有机碱为三取代胺，所述的催化剂选自三取代膦、三取代氧膦的任一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤1)中所述的有机碱为吡啶、喹啉的任一种或其组合。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述催化剂为三苯基膦、三苯基氧膦的任一种或其组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中所述的环丙基甲基酮:氯代试剂:有机碱的摩尔比为1:1～1.5:1～2。
5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中催化剂的用量为1～100摩尔％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤1)中催化剂的用量为1～25摩尔％。
7.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中步骤1)中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯的任一种或其组合。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中所述的反应温度为70℃～100℃。
9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
11.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤2)中氯环丙基乙烯:碱的摩尔比为1:1～10。
12.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的有机溶剂选自二甲亚砜、乙二醇、丙三醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇单乙醚的任一种或其组合。
13.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的反应温度为25℃～100℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，步骤2)中所述的反应温度为50℃～70℃。
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