CN106146481A - 一种核苷类似物的制备方法 - Google Patents

一种核苷类似物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106146481A
CN106146481A CN201510161367.6A CN201510161367A CN106146481A CN 106146481 A CN106146481 A CN 106146481A CN 201510161367 A CN201510161367 A CN 201510161367A CN 106146481 A CN106146481 A CN 106146481A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
formula
compound
nucleoside analog
chlorination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201510161367.6A
Other languages
English (en)
Inventor
赵楠
杨小利
罗光顺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510161367.6A priority Critical patent/CN106146481A/zh
Publication of CN106146481A publication Critical patent/CN106146481A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：

Description

一种核苷类似物的制备方法
技术领域
本发明是涉及一种核苷类似物的制备方法，具体说，是涉及一种用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的制备方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine)是葛兰素公司开发的核苷类逆转录酶抑制剂，可以抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，其化学名为：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，具有如下化学结构式：
恩曲他滨是由Triangle公司研制的核苷类抗病毒药，与拉米夫定结构相似，其化学结构式如下所示：
文献报道制备拉米夫定或恩曲他滨的方法有很多种，但目前工业化生产路线中均涉及如下反应：
当式中的R为氢时，为拉米夫定中间体(记为CME)；当式中的R为氟时，为恩曲他滨中间体(记为FCME)。由于其中的由式II化合物到式III化合物的氯代反应，目前使用的氯化试剂是氯化亚砜，因此该步反应会产生大量的二氧化硫，而二氧化硫会严重腐蚀生产设备，并且二氧化硫废气非常不环保，环境污染严重，同时也严重影响操作工人的健康。
中国专利文献CN101362752报道采用三光气替代氯化亚砜以避免上述缺陷问题，虽然三光气定量反应后产生的废气不会污染环境，但三光气本身有着与光气类似的气味，人久闻后会恶心难受，且虽然三光气在常温、密闭环境中是安全的，但其对湿度和高温敏感，在环境湿度大、温度高时均容易分解，而分解产生的光气是剧毒的。
综上所述，目前的制备式III化合物的氯代反应技术非常不适合工业化，因此，本领域急需寻找一种对工人的健康影响小、且对环境污染小、制备成本低的制备式III化合物的氯代反应技术，以满足用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的工业制备要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明旨在提供一种核苷类似物的制备方法，通过提供一种对工人的健康影响小、且对环境污染小、制备成本低的制备式III化合物的氯代反应工艺，以满足用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的工业制备要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：
式中的R为氢或氟；其特征在于：式III化合物的制备采用式II化合物与草酰氯进行氯代反应。
作为优选方案，所述的氯代反应是在二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中及甲基磺酸的存在下进行。
作为进一步优选方案，所述的氯代反应包括如下操作：将式II化合物、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及甲基磺酸加入反应器中，搅拌下降温至5～10℃，保温滴加草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应。
作为进一步优选方案，式II化合物与草酰氯的摩尔比为1：(0.5～2.0)。
作为优选方案，氯代反应结束，常压蒸馏反应液至原体积的1/4～1/2后，再与硅烷化保护的胞嘧啶进行反应，制备式I化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：
1、本发明采用草酰氯为氯化试剂，避免了现有技术所采用的氯化亚砜和三光气所存在的缺陷问题，具有低毒环保优点，产生的废气(为二氧化碳)对环境和操作人员均无毒害，符合现代环保生产的要求。
2、尤其是，通过本发明方法可制得对映选择性高，化学纯度达到99％以上，甚至可达到99.5％以上，且摩尔收率可高达85％以上的用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体，对于拉米夫定或恩曲他滨的工业化具有显著性价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用原料或试剂，若无特别说明均市购得到。
实施例中所用的原料HME(即：式II化合物)是按照WO9529174所公开的方法制备得到。
实施例1
将300.0g HME、3000mL二氯甲烷、85mL DMF及0.7mL甲基磺酸加入反应瓶中，搅拌下降温至8℃，滴加入45.0mL(0.5当量)草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应；反应完毕(约1.5小时)，常压蒸馏反应液至原体积的1/3(约蒸出2.1L溶剂)，残留物(氯化产物)用300mL二氯甲烷稀释后备用。
向另一反应瓶中投入115.5g胞嘧啶、0.7mL甲基磺酸、242.0mL六甲基二硅氮烷及290mL甲苯，加热至回流；待固体全部溶解后，降温至25℃，然后加入145mL三乙胺，再升温至60℃，滴加入上述氯化产物的二氯甲烷溶液，滴毕，升温至回流，反应4小时后取样经高效液相色谱检测分析得其中的非对映体为3.5％(相对CME)；冷却至30～35℃，滴加入三乙胺(73mL)与水(1200mL)的混合溶液，然后再加入1200mL正己烷，冷却至25℃，过滤，干燥，即得到337.0g白色固体CME，摩尔收率为85％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2～4
按照实施例1的方法，不同点在于，用表1所述的条件进行实验。其中，草酰氯的用量以相对1摩尔的HME来计量。
表1
R 草酰氯的用量 摩尔收率 HPLC纯度 非对映体含量 产物
实施例2 H 1.0当量 88％ 99.6％ 3.2％ CME
实施例3 H 1.5当量 90％ 99.7％ 2.9％ CME
实施例4 F 1.1当量 87％ 99.5％ 3.2％ FCME
对比例：CME的制备(以氯化亚砜作氯化试剂)
将30.0g HME、300mL二氯甲烷、9mL DMF及0.2mL甲基磺酸加入反应瓶中，搅拌下降温至8℃，滴加入8.0mL二氯亚砜，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应；反应完毕(约1.5小时)，常压蒸馏反应液至原体积的1/3(约蒸出210mL溶剂)，残留物(氯化产物)用30mL二氯甲烷稀释后备用。
向另一反应瓶中投入11.5g胞嘧啶、0.2mL甲基磺酸、24.5mL六甲基二硅氮烷及30mL甲苯，加热至回流；待固体全部溶解后，降温至25℃，然后加入15mL三乙胺，再升温至60℃，滴加入上述氯化产物的二氯甲烷溶液，滴毕，升温至回流，反应4小时后取样经高效液相色谱检测分析得其中的非对映体为10.0％(相对CME)；冷却至30～35℃，滴加入三乙胺(10mL)与水(150mL)的混合溶液，然后再加入150mL正己烷，冷却至20℃，过滤，干燥，得到27.7g灰白色固体CME，摩尔收率为70％，HPLC纯度为99.0％。
综上实验结果可见：通过本发明方法可制得对映选择性高，化学纯度达到99％以上，甚至可达到99.5％以上，且摩尔收率可高达85％以上的用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体，对于拉米夫定或恩曲他滨的工业化具有显著性价值，相对于现有技术具有显著性进步。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：
式中的R为氢或氟；其特征在于：式III化合物的制备采用式II化合物与草酰氯进行氯代反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯代反应是在二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中及甲基磺酸的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代反应包括如下操作：将式II化合物、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺及甲基磺酸加入反应器中，搅拌下降温至5～10℃，保温滴加草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式II化合物与草酰氯的摩尔比为1：(0.5～2.0)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氯代反应结束，常压蒸馏反应液至原体积的1/4～1/2后，再与硅烷化保护的胞嘧啶进行反应，制备式I化合物。
CN201510161367.6A 2015-04-07 2015-04-07 一种核苷类似物的制备方法 Withdrawn CN106146481A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510161367.6A CN106146481A (zh) 2015-04-07 2015-04-07 一种核苷类似物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510161367.6A CN106146481A (zh) 2015-04-07 2015-04-07 一种核苷类似物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106146481A true CN106146481A (zh) 2016-11-23

Family

ID=57337844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510161367.6A Withdrawn CN106146481A (zh) 2015-04-07 2015-04-07 一种核苷类似物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106146481A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674189A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 安徽帆香料有限公司 一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149871A (zh) * 1994-04-23 1997-05-14 葛兰素集团有限公司 核苷类似物的非对映选择合成方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
CN101066971A (zh) * 2007-05-24 2007-11-07 葛建利 恩曲他滨的非对映选择性制备方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149871A (zh) * 1994-04-23 1997-05-14 葛兰素集团有限公司 核苷类似物的非对映选择合成方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
CN101066971A (zh) * 2007-05-24 2007-11-07 葛建利 恩曲他滨的非对映选择性制备方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐凤杰 等: "拉米夫定的合成", 《精细化工》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674189A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 安徽帆香料有限公司 一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108341839B (zh) 一种放射性同位素碳-14标记的杀虫剂毒死蜱及其合成方法
US10183903B2 (en) Method for preparing 2,3,3,3-tetrafluoropropene using methyl magnesium chloride
CN106008348A (zh) 一种合成吡唑醚菌酯中间体的方法
CN104402734A (zh) 一种烟嘧磺隆废水中回收二甲胺的方法
CN105985223B (zh) 一种环丙基乙炔的制备方法
CN106459103A (zh) 含氟硅烷化合物
CN104326891A (zh) 3-三氟甲基吡唑中间体的制备方法
CN102167716B (zh) 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法
CN106146481A (zh) 一种核苷类似物的制备方法
CN104177219B (zh) 一种制备1,3,3,3‑四氟丙烯的方法
CN105384668B (zh) 用于制备醚化合物的方法
CN106431897B (zh) 一种2,4,6-三甲基苯乙酰氯的新合成工艺
CN106397516A (zh) 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用
CN103396371B (zh) 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN106316981A (zh) 一种n-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺制备方法
CN105481777B (zh) 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN105439964B (zh) 一种阿伐那非中间体的制备方法
CN103242204A (zh) 纯化苯肼-β-羧酸酯化合物的方法
CN107628977B (zh) 一种类蒜素化合物的制备及应在海洋防污涂料中的应用
CN110498762A (zh) 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法
CN103992270B (zh) 2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法
CN106588731B (zh) 环丙基二苯基锍三氟甲磺酸盐的合成方法
CN110407830A (zh) 一种合成n-芳基吩噻嗪类化合物的方法
CN104230926A (zh) 米诺膦酸关键中间体的制备方法
CN105218419B (zh) 一种有机硫醇锌盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20161123

WW01 Invention patent application withdrawn after publication