CN102167716B - 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中分别经与强路易斯酸和水反应生成化合物Ⅱ；2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与联合使用PBSF和Et3N·3HF作为氟化试剂，加入适量的Et3N进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；3）化合物Ⅲ与溴化氢反应，生成化合物Ⅳ；4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨。该方法使用可溶于二氯甲烷的强路易斯酸作为重排试剂，革除了复杂的通HBr或HCl气体；氟化反应采用的原料价格低廉，对水较稳定，无需严格无水操作，对设备没有腐蚀性，使用安全。制备总收率提高至18.3%。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法。
背景技术
氯法拉滨；英文名称：Clofarabine。是美国FDA批准核苷酸类似物。可用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)。氯法拉滨是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。现有技术：中国医药工业杂志2006，37（8）：508-510，公开了一种氯法拉滨的合成方法，见图2；此后化工时刊2010，24（8）:36-38，也公开了一种氯法拉滨的合成方法，见图3。
以上两种合成方法的缺陷在于第一步反应使用二氯甲烷作为溶剂时，通入无水气体HCl或HBr进行卤化，但无水气体HCl和HBr均难溶于二氯甲烷，需要循环通气，反应操作繁琐，无法定量和控制反应进程，反应难以控制；另这些气体对设备腐蚀严重。在氟化反应过程中，上述两种方法都需要分两步反应完成，试剂磺酰氯的腐蚀性极强，而且有较大毒性的，反应需要绝对无水操作，操作难度大。所报道的总收率分别约为5 %~10%，这些工艺不适合工业化生产。。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法，该方法使反应操作更加简便，反应易于控制，缩短反应时间，降低了工业化生产的成本，提高了反应的收率，使其更适合工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实施的：
一种氯法拉滨的合成方法包括以下步骤，见图1：
1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；
2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ与溴化氢进行溴化反应，生成化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨；
所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中的氟化剂和三乙胺的用量摩尔比为：1:1~2，最佳为1:2，所述步骤4）中的ROM中的R为C1~C4的烷基，M为K、Na、Li。
所述步骤1）中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，其用量与原料的用量摩尔比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1-20小时。
所述步骤1）中的水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为３~８小时。
所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量比为1：1~3，所述步骤2）的反应温度为30~60℃，反应时间10~40小时。
所述步骤3）的化合物Ⅲ与溴化氢的用量比范围为1：1~5，反应温度为10~50℃，反应时间为20-40小时。
所述步骤4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌的摩尔比为1:1, 化合物Ⅳ与ＲＯＭ的用量比为1:1~5；所述缩合反应温度为10~70℃，反应时间为20-30小时。
所述合成方法产生具有式Ⅱ化学结构的中间体：，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。
中间体Ⅱ制备方法的步骤包括：化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成中间体Ⅱ；所述强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼，所述重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1-20小时；所述水解反应的温度为0~２０℃，反应时间为３~８小时。
所述合成方法产生具有式Ⅲ化学结构的中间体： ，其中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。
中间体Ⅲ制备方法的步骤包括：化合物Ⅱ在甲苯中与氟化剂进行氟化反应，生成中间体Ⅲ；所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺·三（氟化氢），全氟丁基磺酰氟和三乙胺·三(氟化氢)的用量比为1：1～3，最佳为1:2，所述氟化剂与三乙胺的用量比为：1:1～2,最佳为1:2， 氟化反应的温度为30~60℃，反应时间10～40小时。
本发明的优点为：使用可溶于二氯甲烷的强路易斯酸作为重排试剂，并联合使用PBSF和Et3N·3HF作为氟化试剂，加入适量的Et3N，可在近中性条件下进行氟化反应。PBSF为工业化电解产品，价格低廉，对水较稳定，无需严格无水操作，对设备没有腐蚀性，使用安全（Bennua-Skalmowski. B.; Vorbrueggen, H. Tetrahedron Letters. 1995, 36, 2611）；Et3N·3HF作为一个氟离子源，其对玻璃仅有微弱的腐蚀性和微弱的酸性，使用很安全（Yin J.; Zarkowsky, D. S.; Thomas, D. W.; Zhao, M. M.; Huffman, M. A . Organic Letters. 2004, 6, 1465；Zhao，Xueqing et al. Synlett. 2009, 779-783），并让反应总收率提高至18.3%。
附图说明
图1为本发明的反应流程图。
图2为中国医药工业杂志2006，37（8）：508-510公开的一种氯法拉滨的合成方法；
图3为化工时刊2010，24（8）:36-38也公开的一种氯法拉滨的合成方法。
具体实施方式
一种氯法拉滨的合成方法包括以下步骤：
1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；
2）化合物Ⅱ在甲苯中与氟化剂和三乙胺进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ与溴化氢进行溴化反应，生成化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨；
所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中的氟化剂和三乙胺的用量摩尔比为：1:1~2，最佳为1:2，所述步骤4）中的ROM中的R为C1~C4的烷基，M为K、Na、Li，优选叔丁醇锂。
所述步骤1）中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼，优选四氯化钛，其用量与原料的用量比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，优选0℃，反应时间为1～20小时，优选１小时。
所述步骤1）中的水解反应的温度为0~２０℃，优选0℃，反应时间为３~８小时，优选４小时。
所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺.三(氟化氢)，全氟丁基磺酰氟和三乙胺.三(氟化氢)的用量比为1：1～3，所述步骤2）的反应温度为30～60℃，优选50℃，反应时间20-40小时。
所述步骤3）的化合物Ⅲ与溴化氢的用量比范围为1：1~5，反应温度为10~50℃，优选２０－３０℃，反应时间为20-40小时。
所述步骤4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌的摩尔比为1：1，化合物Ⅳ与ＲＯＭ的用量比为1:1~5；所述缩合反应温度为10~70℃，优选４０－５０℃，反应时间为20-30小时。
实施例１
化合物Ⅱ的制备
在冰水浴中，将30 g化合物Ⅰ，投入1000 mL反应瓶中，加入250 mL二氯甲烷，磁力搅拌，使其溶解。11.7 g四氯化钛于0 °C下在40 分钟内缓慢滴加完毕，并继续搅拌20 min。升温至15℃，加入100 mL蒸馏水，于该温下继续搅拌6小时，分去水相，水相用20 mL二氯甲烷提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠将溶液pH调至7，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，真空干燥，加入甲醇400 mL加热至回流，并使固体完全溶解，缓慢冷却至室温，再放入冰箱冷藏中结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体18.1 g，总收率63.7%
实施例2
化合物Ⅱ的制备
在冰水浴中，将45 g化合物Ⅰ，投入1000 mL反应瓶中，加入400 mL二氯甲烷，磁力搅拌，使其溶解。17.5 g四氯化钛于-20 °C下在80 分钟内缓慢滴加完毕，并继续搅拌40 min。升温至0℃，加入150 mL蒸馏水，于该温下继续搅拌8小时，分去水相，水相用30 mL二氯甲烷提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠将溶液pH调至7，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，真空干燥，加入甲醇600 mL加热至回流，并使固体完全溶解，缓慢冷却至室温，再放入冰箱冷藏中结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体25.4 g，总收率58.9%
实施例3：
化合物Ⅱ的制备
在冰水浴中，将60 g化合物Ⅰ，投入2000 mL反应瓶中，加入500 mL二氯甲烷，磁力搅拌，使其溶解。23.4 g四氯化钛于40 °C下在20 分钟内缓慢滴加完毕，并继续搅拌10 min。升温至20℃，加入200 mL蒸馏水，于该温下继续搅拌3小时，分去水相，水相用40 mL二氯甲烷提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠将溶液pH调至7，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，真空干燥，加入甲醇800 mL加热至回流，并使固体完全溶解，缓慢冷却至室温，再放入冰箱冷藏中结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体30.9 g，总收率54.3%
实施例4：
化合物Ⅲ的制备
将18.1 g化合物Ⅳ置于1000 mL反应瓶中，加入300 mL甲苯溶解，再加入11.9 g PBSF，6.32 g三乙胺.三(氟化氢) 和7.91 g三乙胺置于反应瓶中，加入200 mL甲苯搅拌使其混合均匀，置于50 ℃水浴中，在5小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中，持续反应15小时。加入300 mL蒸馏水，搅拌2小时，分出有机相，水相用20 mL甲苯洗涤，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液20 mL将pH调至7。分出有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，真空干燥，得到黄色油状物15.7 g，收率86.2%。
实施例5：
化合物Ⅲ的制备
将27.5 g化合物Ⅳ置于2000 mL反应瓶中，加入450 mL甲苯溶解，再加入17.9 g PBSF，9.48 g三乙胺.三(氟化氢) 和11.9 g三乙胺置于反应瓶中，加入300 mL甲苯搅拌使其混合均匀，置于30 ℃水浴中，在3小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中，持续反应7小时。加入450 mL蒸馏水，搅拌2小时，分出有机相，水相用30 mL甲苯洗涤，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液30 mL将pH调至7。分出有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，真空干燥，得到黄色油状物22.8 g，收率83.3%。
实施例6：
化合物Ⅲ的制备
将36.2 g化合物Ⅳ置于2000 mL反应瓶中，加入600 mL甲苯溶解，再加入23.8 g PBSF，12.6 g三乙胺.三(氟化氢) 和15.9 g三乙胺置于反应瓶中，加入400 mL甲苯搅拌使其混合均匀，置于60 ℃水浴中，在8小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中，持续反应32小时。加入600 mL蒸馏水，搅拌2小时，分出有机相，水相用40 mL甲苯洗涤，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液40 mL将pH调至7。分出有机相，以无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，真空干燥，得到黄色油状物29.6g，收率81.2%。
实施例7：
化合物Ⅳ的制备
将15.7 g化合物Ⅲ置于500 mL反应瓶中，加入二氯甲烷200 mL，室温搅拌至完全溶解。加入20 mL 40%氢溴酸，56 mL乙酸，40℃搅拌25小时。加入冷水，并用饱和碳酸氢钠将pH调至7，水相用30 mL二氯甲烷提取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。得微黄色油状物12.3 g，收率86.7%。
实施例8：
化合物Ⅳ的制备
将23.6 g化合物Ⅲ置于1000 mL反应瓶中，加入二氯甲烷300 mL，室温搅拌至完全溶解。加入30 mL 40%氢溴酸，84 mL乙酸，10℃搅拌40小时。加入冷水，并用饱和碳酸氢钠将pH调至7，水相用45 mL二氯甲烷提取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。得微黄色油状物17.8 g，收率83.2%。
实施例9：
化合物Ⅳ的制备
将31.4 g化合物Ⅲ置于1000 mL反应瓶中，加入二氯甲烷400 mL，室温搅拌至完全溶解。加入40 mL 40%氢溴酸，112 mL乙酸，50℃搅拌20小时。加入冷水，并用饱和碳酸氢钠将pH调至7，水相用60 mL二氯甲烷提取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂。得微黄色油状物22.3 g，收率78.6%。
实施例10：
化合物Ⅴ的制备
0.25 g锂加入15 mL叔丁醇中，待溶液澄清后加入二氯腺嘌呤4.96 g，加入50 mL乙腈，1.20 g氢化钙，搅拌溶解，水浴加热至50 ℃，继续搅拌1小时。待自然冷却至室温后，加入12.3 g化合物Ⅳ的二氯甲烷溶液50 mL，水浴加热至50℃，反应20小时。冷却至室温后，加入100 mL二氯甲烷，继续搅拌30分钟，抽滤，滤液用稀盐酸洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄的固体。加入15 mL乙酸乙酯与75 mL石油醚，加热搅拌至溶解。置于冰箱冷藏中过夜结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：石油醚 = 1：5，洗涤三次，真空干燥，得淡黄色粉末状固体6.93 g，收率46.5%。
实施例11：
氯法拉滨的制备
于反应瓶中加入6.93 g化合物Ⅴ，加入200 mL乙腈，加入6 g氢氧化锂，35 ℃水浴加热，搅拌反应4小时，冷却至室温后，用醋酸将pH调至7，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，加入甲醇200 mL，加热至回流，自然冷却至室温后放入冰箱冷藏中结晶，晶体抽滤，用少量甲醇洗涤，真空干燥。得白色粉末3.38 g，收率82.3%。对目标产物进行结构鉴定，其1H NMR（DMSO-d6）δ：8.25（d，1H, H-8）,7.72（2 H，NH2），6.33（dd，H-1’），5.92（d，1H，OH-3’），5.18-5.29（dt，1H，H-2’），5.07（t，1H，OH-5’），4.43（dm，1H，H-3’），3.83（m，1H，H-4’），3.59-3.70（m，2H，H-5’）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种氯法拉滨中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；
2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；
所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中氟化剂与三乙胺的用量摩尔比：1:1～2；
所述步骤1）中使用的强路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，其用量与原料的用量摩尔比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为0.5～2小时；
所述步骤1）中的水解反应的温度为0～20℃，反应时间为3～8小时；
所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量摩尔比为1：1～3，所述步骤2）的反应温度为30～60℃，反应时间10～40小时；所述全氟丁基磺酰氟的化学式缩写为PBSF，所述三乙胺三氟化氢的化学式缩写为Et3N·3HF。
2.根据权利要求1所述的氯法拉滨中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ的制备方法的步骤包括：化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成中间体Ⅱ；所述强路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任一种，所述重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为1～2小时；所述水解反应的温度为0～20℃，反应时间为3～8小时；
所述中间体化合物Ⅱ中的R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。
3.根据权利要求1所述的氯法拉滨中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ的制备方法的步骤包括：化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成中间体Ⅲ；所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量比为1：1～3，所述氟化剂与三乙胺的用量比为：1: 1～2，氟化反应的温度为30～60℃，反应时间10～40小时；所述中间体化合物Ⅲ中R1、R2 为苯甲酰基或乙酰基。
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