CN103108874A - 用于制备双嘧达莫的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及活性药物组分双嘧达莫。特别地，其涉及用于制备双嘧达莫的有效方法，该方法可顺应大规模的商业生产和提供具有提高产率和纯度的所需产品。本发明还涉及用于纯化双嘧达莫的新结晶方法。

Description

用于制备双嘧达莫的方法
技术领域
本发明涉及活性药物成分双嘧达莫。特别地，本发明涉及用于制备双嘧达莫的有效方法，该方法能顺应大规模商业生产和提供具有提高的产率和纯度的所需产品。本发明还涉及用于纯化双嘧达莫的新结晶方法。
背景技术
由结构通式(I)表示的双嘧达莫（dipyridamole）拥有抑制血小板凝集、抗血栓形成和血管扩张剂特性，并且其在市场上作为抗血小板治疗剂用于治疗和预防疾病如血栓栓塞。
Figure BDA00002729922400011
在专利US3031450中公开了用于制备双嘧达莫的方法，该方法包括2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶（2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine）与二乙醇胺的反应（参见方案1）。US3031450中也报道了2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的制备，该专利在这里引入作为参考。用于制备双嘧达莫的该反应不使用额外的反应溶剂，并且两种反应物的净混合物在190-195°C的非常高的温度下实施。该方法还包括繁琐的后续操作（work-up）以分离双嘧达莫，因为所获得的粗产物是糊状物质（pasty mass），该糊状物质需要倾析（decantation）母液并进一步纯化。这种倾析法在商业规模上是不实际的。
方案1
在专利DD117456中描述了用于生产双嘧达莫的类似方法，其中所示例的反应条件是在155-160°C中，在真空下加热2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺。然而，这种方法也要求高温，而高温会导致杂质的形成。
在专利DE1812918中公开了用于制备和纯化双嘧达莫的方法，其中将2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺加热至150-200°C。完成该反应后，将反应混合物溶解在氯仿中，该溶液进一步被分离为二乙醇胺和其盐酸盐的上层和氯仿溶液。分离所获得的氯仿溶液，并用水搅拌后减少（reduce）至干燥。此方法也需要高温，高温会导致杂质的形成。此外，用于分离双嘧达莫的溶剂，氯仿，是很不方便的，因为其是受限制的溶剂并且其在最终市售的双嘧达莫中的允许限量是非常低的。
专利RO104718中公开了类似的方法，其中通过二乙醇胺与2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的反应来制备双嘧达莫。然而，该方法也要求180-200°C的高温，高温导致杂质的形成，并且因此，最终产品的产率非常低（58%），并且纯度小于98%。
专利DD115670中公开了一种方法，其中双嘧达莫的纯化包括在60-100°C中，在等量的硅胶或硅胶柱色谱的存在下，在乙酸丁酯、AcOBu中回流2小时。然而，通过柱色谱纯化是不经济的，并且在工业规模上是不可行的。此外，该纯化方法仅除去一种特定的杂质，2,4,6-三-(二乙醇氨基)-8-哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶。
以上所述的用于制备双嘧达莫的方法不使用额外的反应溶剂，仅涉及两种反应物，2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺，的净混合物（neat mixture），所述混合物在非常高的温度下加热。净反应混合物和/或高温的使用意味着很难控制形成的杂质的水平。
专利申请WO2007/080463中公开了用于制备双嘧达莫的另一方法，包括在选自1-甲基-2-吡咯烷酮、环丁砜（sulpholane）和聚乙二醇的组中的溶剂中使二乙醇胺与2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶反应。然而，示例的反应温度非常高，在190-200°C中，并且报道的粗双嘧达莫的HPLC纯化度仅为90-94%。公开了首先使用酮溶剂，然后是醇和水的纯化方法。虽然在该专利申请中公开的方法在反应中使用了溶剂，但是反应的温度仍然非常高，并且据报道在酮溶剂中的纯化是在高温中（100-120°C）。据报道，纯化后的HPLC纯度仅为99.0-99.5%。
如上所讨论的那样，现有技术中公开的用于制备双嘧达莫的所有方法在商业化生产方面具有严重缺点。现有技术的合成和纯化方法在双嘧达莫的制备中使用高温，高温导致效率差和高处理成本。高温还导致在制备期间形成高水平的杂质，其后果是需要进一步的繁琐和昂贵的纯化步骤。
考虑到双嘧达莫作为商业药品获得的重要性，对于开发简单、价廉、产率良好和商业上可行的用于制造高质量双嘧达莫的方法存在巨大需求。
发明概述
因此，对合成和纯化双嘧达莫的改进方法存在需求，所述改进方法方便、经济地提供具有高产率和纯度的商业数量的双嘧达莫。进一步的目的是提供基本上没有任何杂质的极纯的双嘧达莫。
除非另有说明，否则遍及说明书和权利要求书中所使用的术语“双嘧达莫”是指双嘧达莫和/或其任何盐、溶剂化物或异构体。
本发明的第一方面提供用于制备双嘧达莫的方法，所述方法包括使2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶与二乙醇胺在低于130°C，优选在低于125°C的温度中反应。优选地，所述反应温度为在约100°C至低于130°C之间，优选在约100°C至约125°C之间，优选在约110°C至约125°C之间，优选在约110°C至约120°C之间，优选在约110°C至约115°C之间，并且最优选在约113°C至约115°C之间。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，反应混合物是两种反应物，2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺，的净混合物，没有附加的反应溶剂。优选将2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶溶解在二乙醇胺中。
可替换地，在根据本发明第一方面的方法中，可以使用附加的反应溶剂。优选附加的反应溶剂是极性非质子溶剂，优选二甲亚砜（DMSO）。可以可替换地使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是其它极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。可替换地，可使用烃溶剂。优选的烃溶剂是芳香烃溶剂，如甲苯或二甲苯。
可选地，中间体化合物，2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶，在与二乙醇胺反应以形成双嘧达莫之前被分离。
不论反应混合物是否是两种反应物的净混合物或者是否使用了附加的反应溶剂，优选在反应的后续操作期间使用溶剂。用于后续操作的优选溶剂是乙醇、甲苯和水。可替换地，可使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是其它C1-C6烷基醇（代替乙醇），和其它烃溶剂（代替甲苯），特别是芳香烃溶剂如二甲苯。
根据本发明，用于制备双嘧达莫的特别优选的方法包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加烃溶剂；
(e)向来自步骤(d)的溶液中添加水；
(f)冷却来自步骤(e)的混合物；和
(g)分离得到的固体。
优选地，该优选的方法包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加乙醇；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加甲苯；
(e)向来自步骤(d)的溶液中添加水；
(f)冷却来自步骤(e)的混合物；和
(g)分离得到的固体。
优选地，在低于130°C，优选在低于125°C的温度中实施这些优选方法。
根据本发明，用于制备双嘧达莫的另一种特别优选的方法包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶、二乙醇胺以及或者是极性非质子溶剂或者是烃溶剂的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加C3-C8烷基酮或C3-C8烷基腈溶剂；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和
(f)分离得到的2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶；
(g)优选干燥该固体；
(h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(i)加热来自步骤(h)的混合物；
(j)向来自步骤(i)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(k)向来自步骤(j)的溶液中添加烃溶剂；
(l)向来自步骤(k)的溶液中添加水；
(m)冷却来自步骤(l)的混合物；和
(n)分离得到的固体。
优选地，该优选方法包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶、二乙醇胺和二甲亚砜的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加丙酮；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；
(f)分离得到的2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶；
(g)干燥该固体；
(h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(i)加热来自步骤(h)的混合物；
(j)向来自步骤(i)的溶液中添加乙醇；
(k)向来自步骤(j)的溶液中添加甲苯；
(l)向来自步骤(k)的溶液中添加水；
(m)冷却来自步骤(l)的混合物；和
(n)分离得到的固体。
优选地，这些优选方法在低于130°C，优选低于125°C的温度中实施。
优选地，根据本发明的第一方面的任意方法由2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶提供摩尔产率大于60%、优选大于65%、优选大于70%、优选大于75%、优选大于80%、优选大于85%的双嘧达莫。
优选地，根据本发明的第一方面的任意方法以工业规模，优选地以100g或更多、250g或更多、500g或更多、1kg或更多、5kg或更多、10kg或更多、20kg或更多、或者50kg或更多的批量（batch）提供双嘧达莫。
优选地，实施根据本发明的第一方面的任意方法的实施不使用任何色谱纯化技术。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于纯化双嘧达莫的方法，包括以下步骤：
(a)加热粗双嘧达莫和二乙醇胺的混合物以获得澄清溶液；
(b)向来自步骤(a)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加烃溶剂；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和
(f)分离得到的固体。
优选地，根据本发明第二方面的方法包括以下步骤：
(a)加热粗双嘧达莫和二乙醇胺的混合物以获得澄清溶液；
(b)向来自步骤(a)的溶液中添加乙醇；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加甲苯；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和
(f)分离得到的固体。
优选地，根据本发明第二方面的方法在低于90°C的温度中实施。
优选地，根据本发明第二方面的任意方法由粗双嘧达莫提供摩尔产率大于70%、优选大于80%、优选大于85%、优选大于90%、优选大于95%的纯化双嘧达莫。
优选地，根据本发明的第二方面的任意方法以工业规模，优选地以100g或更多、250g或更多、500g或更多、1kg或更多、5kg或更多、10kg或更多、20kg或更多、或者50kg或更多的批量提供纯化双嘧达莫。
优选地，根据本发明的第二方面的任意方法的实施不使用任何色谱纯化技术。
根据本发明的第三方面，提供了由根据本发明第一或第二方面的方法制备的双嘧达莫。优选地，根据第三方面的双嘧达莫具有大于99%、优选大于99.5%、更优选大于99.8%、以及最优选大于99.9%（通过HPLC测定）的化学纯度。优选地，根据第三方面的双嘧达莫包括小于0.1%的一种或多种杂质A至F，优选小于0.05%的一种或多种杂质A至F（通过HPLC测定）（杂质A至F的结构参见图1）。优选地，根据第三方面的双嘧达莫包括小于0.1%的一种或多种杂质A至G，优选小于0.05%的一种或多种杂质A至G（通过HPLC测定）（杂质A至G的结构参见图1）。
根据本发明的第四方面，提供具有大于99%、优选大于99.5%、更优选大于99.8%、以及最优选大于99.9%（通过HPLC测定）的化学纯度的双嘧达莫。优选地，根据本发明第四方面的双嘧达莫包括小于0.1%的一种或多种杂质A至F，优选小于0.05%的一种或多种杂质A至F（通过HPLC测定）（杂质A至F的结构参见图1）。优选地，根据第四方面的双嘧达莫包括小于0.1%的一种或多种杂质A至G，优选小于0.05%的一种或多种杂质A至G（通过HPLC测定）（杂质A至G的结构参见图1）。
根据本发明的第五方面，提供包括小于约0.1%的一种或多种杂质A至F，优选包括小于约0.05%的一种或多种杂质A至F（通过HPLC测定）（杂质A至F的结构参见图1）的双嘧达莫。根据本发明的第五方面还提供包括小于约0.1%的一种或多种杂质A至G，优选包括小于约0.05%的一种或多种杂质A至G（通过HPLC测定）（杂质A至G的结构参见图1）的双嘧达莫。优选地，根据第五方面的双嘧达莫具有大于99%、优选大于99.5%、更优选大于99.8%、以及最优选大于99.9%（通过HPLC测定）的化学纯度。
优选地，根据本发明的第三、第四和第五方面的双嘧达莫适于医用，优选用于治疗或预防血小板凝集和用于预防血栓形成（thrombosis）、缺血性中风和短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack）。
根据本发明的第六方面提供包括根据本发明的第三、第四或第五方面的双嘧达莫的药物组合物。优选地，根据第六方面的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。可选地，根据第六方面的药物组合物进一步包括阿司匹林。
根据本发明的第七方面，提供根据本发明的第三、第四或第五方面的双嘧达莫在制备用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风和短暂性脑缺血发作的药物中的用途。可选地，所述药物包括双嘧达莫和阿司匹林。
根据本发明的第八方面，提供用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风和短暂性脑缺血发作的方法，该方法包括向需要的患者给予治疗或预防有效量的根据本发明第三、第四或第五方面的双嘧达莫，或治疗或预防有效量的根据本发明第六方面的药物组合物。优选地，所述患者是哺乳动物，优选是人类。可选地，除治疗或预防有效量的双嘧达莫之外，根据本发明第八方面的方法包括向需要的患者给予治疗或预防有效量的阿司匹林。
附图说明
图1显示了杂质A至G的结构。
具体实施方式
本发明提供用于制备双嘧达莫，特别是用于制备高纯度双嘧达莫的改进方法。该改进方法是简单、价廉、产率良好的，并且可以容易地被具有高度一致性和再现性的商业生产所采用。
本发明的发明人已经惊讶地发现，使用较低的反应温度用于二乙醇胺和2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的反应以形成双嘧达莫仍然足以按照合适的时间量程（time scale）完成反应，并且显著地降低在反应中所形成的杂质的水平。在根据本发明的方法中，较低反应温度的使用明显控制了杂质的形成。通过此方法获得了具有大于98%的纯度的粗双嘧达莫。
本发明的发明人还开发了通过在溶剂中用二乙醇胺处理2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶，将2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶转化为单取代的产品2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的低温方法。然后通过使单取代的中间体与二乙醇胺在低温下反应，将其转化为双嘧达莫。在根据本发明的方法中，在低温下2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的分离和进一步转化为双嘧达莫控制了杂质显著水平的形成。通过此方法获得具有大于98%的纯度的粗双嘧达莫。
在本发明方法中获得的粗产品中的杂质水平显著低于在现有技术的方法中所获得的。结果，后续操作（work-up）和纯化步骤变得比现有技术中公开的那些要方便得多，并且很容易方便地获得具有非常高的纯度的双嘧达莫。
还开发出了用以获得具有大于99.8%的纯度的双嘧达莫的低温纯化方法。通过使用新的溶剂体系，优选包括二乙醇胺、乙醇、甲苯和水，来实现该纯化。反应条件和进一步的纯化方法控制了所有已知和未知杂质的形成至很好地低于可接受的水平，而且应用了比现有技术中的结晶步骤要低得多的温度。
在根据本发明的方法中，将2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶添加至二乙醇胺。在优选的实施方案中，加热该混合物以基本上溶解2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶。优选地，此温度为约110-125°C，最优选约113-115°C。
因此，本发明的方法包括用于制备双嘧达莫的已改进和已限定的工艺参数，其中杂质的形成被精确地控制和最小化。此外，本发明的方法提供最佳条件的更简单的后续处理和/或纯化步骤，其产率和质量提高，同时工艺杂质污染最小。该改进的方法很容易在商业规模上被采用为有效和方便的方法。
有益地，本发明的方法避免了柱色谱纯化技术，因此使得该方法更简单和更可适用于大规模的商业生产。
本发明的进一步方面提供大于99%纯度（通过HPLC测定）的双嘧达莫。优选地，本发明的双嘧达莫具有大于99.5%、更优选大于99.8%以及最优选大于99.9%的纯度。
通过根据本发明的方法制备的高质量的双嘧达莫可以用于制备药物组合物，以用在用于抗血小板治疗的药物的制造中。
方案2中图示的本发明的优选实施方案提供了用于制备双嘧达莫的方法，所述方法包括在113-115°C中使2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶与二乙醇胺反应。该反应温度明显低于现有技术方法中用于制备双嘧达莫所使用的温度。
Figure BDA00002729922400141
方案2
方案3中图示的本发明的另一优选实施方案也提供了用于制备双嘧达莫的方法，所述方法通过在120-125°C中，在二甲亚砜中使2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶与二乙醇胺的反应以获得单取代的中间体，2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶，分离该中间体，然后通过在113-115°C中在二乙醇胺中加热，进一步将该中间体转化为双嘧达莫。
虽然在本发明的优选实施方案中所使用的溶剂是二甲亚砜（DMSO），但是也可以可替换地使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是其它极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）或N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。可替换地，可以使用烃溶剂。优选的烃溶剂是芳香族烃溶剂，如甲苯或二甲苯。
Figure BDA00002729922400151
方案3
优选通过使用由二乙醇胺、乙醇、甲苯和水组成的新溶剂体系在单个步骤中来纯化在本发明的优选实施方案或任何其它方法中获得的粗双嘧达莫，以获得高纯度的双嘧达莫。
在本发明优选的实施方案中，获得的纯双嘧达莫基本上不含一种或多种杂质A至G。图1中图示说明了杂质A至G的结构。
本发明第一方面的特别优选实施方案包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加乙醇；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加甲苯；
(e)向来自步骤(d)的溶液中添加水；
(f)冷却来自步骤(e)的混合物；和
(g)分离得到的固体。
优选将来自步骤(a)的混合物加热至约110-125°C之间，优选将该混合物加热至约113-115°C之间。优选在约60-80°C下，更优选在约75-80°C下向来自步骤(b)的混合物中添加乙醇。优选在约60-80°C下，更优选在约70-75°C中向来自步骤(c)的混合物中添加甲苯。优选在约50-70°C中，更优选在约60-65°C中向来自步骤(d)的混合物中添加水。优选在约20-40°C中，更优选在约25°C中冷却自步骤(e)的混合物。优选通过过滤分离来自步骤(f)的固体，并优选进一步洗涤该固体，最优选用水洗涤。优选进一步干燥该固体，优选在真空下。虽然在本发明的此方面中所使用的两种有机溶剂优选是甲醇和甲苯，但可以可替换地使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是其它C1-C6烷基醇（代替乙醇），和其它烃溶剂（代替甲苯），特别是芳香族烃溶剂如二甲苯。
本发明第一方面的另一优选实施方案包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶、二乙醇胺和二甲亚砜的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加丙酮；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；
(f)分离得到的固体2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶；
(g)干燥该固体；
(h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(i)加热来自步骤(h)的混合物；
(j)向来自步骤(i)的溶液中添加乙醇；
(k)向来自步骤(j)的溶液中添加甲苯；
(l)向来自步骤(k)的溶液中添加水；
(m)冷却来自步骤(l)的混合物；和
(n)分离得到的固体。
优选将来自步骤(a)的混合物加热至约110-130°C之间，更优选将该混合物加热至约120-125°C之间。优选在约45-60°C中，更优选在约55-60°C中向来自步骤(b)的混合物中添加丙酮。优选在约50-70°C中，更优选在约55-60°C中向来自步骤(c)的混合物中添加水。优选在约20-40°C中，更优选在约25°C中冷却来自步骤(d)的混合物。优选在步骤(f)中通过过滤分离来自步骤(e)的所得固体，并优选进一步洗涤该固体，最优选用水洗涤。优选进一步干燥该固体，优选在真空中。优选将来自步骤(h)的混合物加热至约110-125°C之间，更优选将该混合物加热至约113-115°C。优选在约60-80°C中向来自步骤(i)的混合物中加入乙醇，更优选在约75-80°C中。优选在约60-80°C中向来自步骤(j)的混合物中加入甲苯，更优选在约70-75°C中。优选在约50-70°C中向来自步骤(k)的混合物中加入水，更优选在约60-65°C中。优选在约20-40°C中冷却来自步骤(l)的混合物，更优选在约25°C中。优选通过过滤分离来自步骤(m)中的得到的固体，并优选进一步洗涤该固体，最优选用水。优选进一步干燥该固体，优选在真空下。虽然在本发明的此方面中所使用的四种有机溶剂优选是DMSO、丙酮、乙醇和甲苯，可以可替换地使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是：其它极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）或N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）或烃溶剂如芳香族烃溶剂如甲苯或二甲苯代替DMSO；其它C3-C8烷基酮或烷基腈如乙腈代替丙酮；其它C1-C6烷基醇代替乙醇；和其它烃溶剂，特别是芳香族烃溶剂如二甲苯代替甲苯。
本发明第二方面的优选实施方案包括以下步骤：
(a)加热粗双嘧达莫和二乙醇胺的混合物以获得澄清溶液；
(b)向来自步骤(a)的溶液中添加乙醇；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加甲苯；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和
(f)分离得到的固体。
优选将来自步骤(a)的混合物加热至约60-90°C之间，更优选将该混合物加热至约75-80°C之间。优选在约60-80°C中，更优选在约75-80°C中向来自步骤(a)的混合物中添加乙醇。优选在约60-80°C中，更优选在约70-75°C中向来自步骤(b)的混合物中添加甲苯。优选在约50-75°C中，更优选在约70-75°C中向来自步骤(c)的混合物中添加水。优选在约20-40°C中，更优选在约25°C中冷却自步骤(d)的混合物。优选通过过滤分离来自步骤(e)的所得固体，并优选进一步洗涤该固体，最优选用水洗涤。优选进一步干燥该固体，优选在真空中。虽然在本发明的此方面中所使用的两种有机溶剂优选是乙醇和甲苯，但可以可替换地使用其它溶剂。优选的可替换溶剂是其它C1-C6烷基醇（代替乙醇）和其它烃溶剂（代替甲苯），特别是芳香族烃溶剂如二甲苯。
本发明进一步的方面提供含有小于约0.1%，优选小于约0.05%的杂质A至G和/或任何其它未知杂质的双嘧达莫。
由根据本发明的改进方法制备的双嘧达莫通过HPLC分析的纯度>99.8%，并且更优选通过HPLC分析的纯度>99.9%。
如果需要，可容易地将由根据本发明的改进方法制备的双嘧达莫转化为任意合适的盐。如果需要，可将高纯度的双嘧达莫转化为具有>99.9%的化学纯度（通过HPLC测定）的盐。典型的盐优选是药学上可接受的与合适酸的加成盐，所述酸包括但不限于无机酸如氢卤酸类（例如，氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸）或其它无机酸类（例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸）；或有机酸类如有机羧酸（例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基丁二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡糖酸、泛酸或双羟萘酸），有机磺酸类（例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯-磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸）或氨基酸（例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸）。酸加成盐可以是一元、二元或三元酸加成盐。
将在以下非限制性实施例中说明本发明的进一步细节。
实施例
如下文在实施例中所使用的那样，术语“1体积”是指对于每克起始物质，使用1ml的溶剂。所使用的术语“2体积”，“3体积”等以此类推。
实施例1
粗双嘧达莫的制备
在25-30°C下混合二乙醇胺（10体积）和2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶（1当量），搅拌10分钟，然后在113-115°C中加热45-48小时。反应完成后，将该混合物冷却至75-80°C。在75-80°C加入乙醇（5体积），并在75-80°C中搅拌该混合物10分钟。在70-75°C中加入甲苯（10体积）并在70-75°C中搅拌该混合物15分钟。在70-75°C中加入纯化水（15体积），并在60-65°C中搅拌该混合物30分钟。然后冷却该混合物，并在25-30°C中搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，并用纯化水（2x5体积）洗涤，接着在75-80°C中在减压下干燥，以获得作为黄色结晶固体的粗双嘧达莫。
产率（w/w）=80-85%
产率（摩尔）=58-62%
HPLC纯度≥98%
实施例2
阶段1：2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶的制备
在25-30°C中将二乙醇胺（3当量）和2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶（1当量）加入到二甲亚砜（10体积）中，搅拌10分钟，然后在120-125°C中搅拌4-5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至55-60°C。在55-60°C中加入丙酮（5体积），并在55-60°C中搅拌该混合物10分钟。在55-60°C中加入纯化水（15体积），并在50-55°C中搅拌该混合物15分钟。将该混合物冷却至25-30°C，并在25-30°C中搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用纯化水（2x5体积）洗涤，并在75-80°C中在减压下干燥以获得作为黄色结晶固体的粗2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶。
产率（w/w）=110-120%
产率（摩尔）=93-100%
HPLC纯度≥96%
阶段2：粗双嘧达莫的制备
在25-30°C中混合二乙醇胺（10体积）和2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶（1当量），搅拌10分钟，然后在113-115°C中加热45-48小时。反应完成后，将该混合物冷却至75-80°C。加入乙醇（5体积）并在75-80°C中搅拌该混合物10分钟。加入甲苯（10体积），并在70-75°C中搅拌该混合物15分钟。加入纯化水（15体积），并在60-65°C中搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物冷却至25-30°C，并搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用纯化水（2x5体积）洗涤，并在75-80°C中在减压下干燥以获得作为黄色结晶固体的粗双嘧达莫。
产率（w/w）=95-97%
产率（摩尔）=82-84%
HPLC纯度≥98%
实施例3
粗双嘧达莫的结晶
在25-30°C中一起搅拌粗双嘧达莫（1当量）和二乙醇胺（8体积）10分钟，然后加热至约80°C10分钟。将该澄清的溶液冷却至75-80°C，加入乙醇（5体积），并在75-80°C中搅拌该混合物10分钟。加入甲苯（10体积），并在70-75°C中搅拌该混合物15分钟。将该混合物冷却至25-30°C，在25-30°C中搅拌10分钟并过滤。将滤液加热至70-75°C10分钟，加入纯化水（15体积），并在60-65°C中搅拌该混合物30分钟，随后冷却至25-30°C，并搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用纯化水（2x5体积）洗涤，并在75-80°C中在减压下干燥，以获得作为黄色结晶固体的双嘧达莫。
产率（w/w和摩尔）=90-95%
HPLC纯度≥99.9%
应当理解，以上仅通过实施例的方式描述本发明。实施例不意在限制本发明的范围。在不脱离本发明范围和精神的情况下可进行各种不同的修改和实施方案，本发明的范围和精神仅通过所附权利要求来限定。

Claims (21)

1.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括在低于130°C的温度下使2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶与二乙醇胺反应。
2.根据权利要求1的方法，其中反应温度为：
(i)在约100°C和低于130°C之间；和/或
(ii)在约100°C和约125°C之间；和/或
(iii)在约110°C和约125°C之间；和/或
(iv)在约110°C和约120°C之间；和/或
(v)在约110°C和约115°C之间；和/或
(vi)在约113°C和约115°C之间。
3.根据权利要求1或2的方法，其中反应混合物是两种反应物，2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺,的净混合物，没有附加的反应溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其中将2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶溶解在二乙醇胺中。
5.根据权利要求1或2的方法，其中使用附加的反应溶剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述附加的反应溶剂是极性非质子溶剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是二甲亚砜。
8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中中间体化合物2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶在与二乙醇胺反应以形成双嘧达莫之前被分离。
9.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶和二乙醇胺的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加烃溶剂；
(e)向来自步骤(d)的溶液中添加水；
(f)冷却来自步骤(e)的混合物；和
(g)分离得到的固体。
10.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括以下步骤：
(a)提供2,6-二氯-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶、二乙醇胺以及或者是极性非质子溶剂或者是烃溶剂的混合物；
(b)加热来自步骤(a)的混合物；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加C3-C8烷基酮或C3-C8烷基腈溶剂；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；
(f)分离得到的2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶；
(g)优选地干燥上述固体；
(h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并(5,4-d)嘧啶
和二乙醇胺的混合物；
(i)加热来自步骤(h)的混合物；
(j)向来自步骤(i)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(k)向来自步骤(j)的溶液中添加烃溶剂；
(l)向来自步骤(k)的溶液中添加水；
(m)冷却来自步骤(l)的混合物；和
(n)分离得到的固体。
11.一种用于纯化双嘧达莫的方法，包括以下步骤：
(a)加热粗双嘧达莫和二乙醇胺的混合物以获得澄清溶液；
(b)向来自步骤(a)的溶液中添加C1-C6烷基醇；
(c)向来自步骤(b)的溶液中添加烃溶剂；
(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；
(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和
(f)分离得到的固体。
12.通过根据前述任一权利要求的方法制备的双嘧达莫。
13.根据权利要求12的双嘧达莫：
(i)具有大于99%的化学纯度；和/或
(ii)具有大于99.5%的化学纯度；和/或
(iii)具有大于99.8%的化学纯度；和/或
(iv)具有大于99.9%的化学纯度；和/或
(v)包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G；和/或
(vi)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G。
14.具有大于99%的化学纯度的双嘧达莫。
15.根据权利要求14的双嘧达莫：
(i)具有大于99.5%的化学纯度；和/或
(ii)具有大于99.8%的化学纯度；和/或
(iii)具有大于99.9%的化学纯度；和/或
(iv)包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G；和/或
(v)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G。
16.包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G的双嘧达莫。
17.根据权利要求16的双嘧达莫：
(i)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G；和/或
(ii)具有大于99%的化学纯度；和/或
(iii)具有大于99.5%的化学纯度；和/或
(iv)具有大于99.8%的化学纯度；和/或
(v)具有大于99.9%的化学纯度。
18.根据权利要求12-17任一项的双嘧达莫，用于：
(i)在医药中使用；和/或
(ii)治疗或预防血小板凝集；和/或
(iii)预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作。
19.一种药物组合物，包括根据权利要求12-18任一项的双嘧达莫。
20.根据权利要求12-18任一项的双嘧达莫在制备用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作的药物中的用途。
21.一种用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作的方法，所述方法包括向需要的患者给予治疗或预防有效量的根据权利要求12-18任一项所述的双嘧达莫、或治疗或预防有效量的根据权利要求19所述的药物组合物。
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