JP2013527221A - ジピリダモールの調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、有効医薬成分であるジピリダモールに関する。特に、大規模な商業生産に適しており、改善された収率および純度を有する所望の生成物を提供するジピリダモールの調製のための効率的なプロセスに関する。本発明はまた、ジピリダモールの精製のための新規な結晶化方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、有効医薬成分ジピリダモールに関する。特に、大規模な商業生産に適しており、改善された収率および純度を有する所望の生成物を提供する、ジピリダモールの調製のための効率的なプロセスに関する。本発明はまた、ジピリダモールの精製のための新規な結晶化方法に関する。
本発明は、有効医薬成分ジピリダモールに関する。特に、大規模な商業生産に適しており、改善された収率および純度を有する所望の生成物を提供する、ジピリダモールの調製のための効率的なプロセスに関する。本発明はまた、ジピリダモールの精製のための新規な結晶化方法に関する。
発明の背景
ジピリダモールは、構造式(I)により示され、血小板凝集抑制性、抗血栓性および血管拡張性を有し、血栓塞栓症などの疾患の治療および予防のための抗血小板療法として市販されている。
ジピリダモールは、構造式(I)により示され、血小板凝集抑制性、抗血栓性および血管拡張性を有し、血栓塞栓症などの疾患の治療および予防のための抗血小板療法として市販されている。
米国特許第3031450号に開示されているジピリダモールの調製のためのプロセスは、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとジエタノールアミンとの反応を伴う(スキーム1を参照)。2,6−ジクロロ−4,8−ジピベリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンの調製は、米国特許第3031450号でも報告されており、ここに引用により援用される。このジピリダモールを調製するための反応は、追加的な反応溶媒を使用せず、190〜195℃の非常に高い温度で行なわれる、2つの反応物のそのままの混合物である。このプロセスはまた、得られる粗生成物が母液のデカンテーションおよび、さらなる精製を必要とするペースト状の塊であるため、ジピリダモールを単離するための煩雑な後処理が必要である。このデカンテーションプロセスは商業規模では実用的でない。
ジピリダモールの生産のための同様のプロセスは、東独国特許第117456号に記載され、例示されている反応条件は、減圧下で2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとジエタノールアミンとを155〜160℃で加熱することである。しかし、このプロセスもまた、不純物の形成をもたらす高温が必要とされる。
ジピリダモールの調製および精製のためのプロセスは、独国特許第1812918号に開示されており、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとジエタノールアミンとを150〜200℃に加熱する。反応の終了後、反応混合物はクロロホルムに溶解され、さらに、ジエタノールアミンおよびその塩酸塩の上層と、クロロホルム溶液とに分離される。得られたクロロホルム溶液は分離され、水と撹拌した後に乾固される。このプロセスもまた、不純物の形成をもたらし得る高温が必要とされる。さらに、ジピリダモールの単離のために用いられる溶媒であるクロロホルムは、制限のある溶媒であり、最終的に市販されるジピリダモール中で許容される限度が非常に低いため、不都合である。
ジエタノールアミンと2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとの反応によってジピリダモールを製造する同様のプロセスが、ルーマニア特許第104718号に開示されている。しかし、このプロセスもまた、不純物の形成をもたらす180〜200℃の高温が必要とされ、その結果、最終生成物の収率が非常に低く(58%)、純度は98%未満である。
同量のシリカゲルの存在下、酢酸ブチルAcOBu中で2時間環流することにより、または、60〜100℃でシリカゲルカラムクロマトグラフィを実施することによりジピリダモールを精製するプロセスが、東独国特許第115670号に開示されている。しかし、カラムクロマトグラフィによる精製は経済的でなく、産業規模で実施可能ではない。さらに、この精製プロセスは、1つの特定の不純物である2,4,6−トリス−(ジエタノールアミノ)−8−ピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを除去するのみである。
ジピリダモールを調製するための上述のプロセスは、追加的な反応溶媒を使用しないが、非常に高温で加熱される、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとジエタノールアミンとの2つの反応物のそのままの混合物を要する。そのままの反応混合物および/または高温を用いることは、形成される不純物のレベルを制御することが非常に難しいことを意味する。
特許出願WO2007/080463号に開示されるジピリダモールの調製のための別のプロセスは、1−メチル−2−ピロリジノン、スルホランおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される溶媒中で、ジエタノールアミンを2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンと反応させることを要する。しかし、例示された反応温度は190〜200℃と非常に高く、粗ジピリダモールのHPLC純度はたったの90〜94%と報告されている。まずケトン系溶媒を用い、次にアルコールおよび水を用いる精製方法が開示されている。この特許出願に開示されるプロセスは反応において溶媒を用いるが、反応の温度はそれでも非常に高く、ケトン系溶媒中での精製は高温(100〜120℃)であると報告されている。精製後のHPLC純度はたったの99.0〜99.5%であるとして報告されている。
上述のように、先行技術に開示されるジピリダモールの調製のためのプロセスはすべて、商業生産について深刻な欠点がある。先行技術の合成および精製プロセスは、ジピリダモールの調製中に高温を使用するため、非効率性および高い処理コストをもたらす。また、高温により製造中により高いレベルの不純物が形成されてしまい、その結果、さらに煩雑で高額な精製手順が必要となる。
市販薬としてのジピリダモールにより得られる重要性を考慮すると、高品質のジピリダモールの製造のための、簡単で、安価で、収率がよく、また商業的に実施可能なプロセスを開発する必要性が高い。
発明の目的
したがって、商業的な量のジピリダモールを簡便に、経済的に、高収率および高純度で提供するジピリダモールの合成および精製のための改善されたプロセスが必要とされる。さらなる目的は、あらゆる不純物を実質的に含まない、極めて純度の高いジピリダモールを提供することである。
したがって、商業的な量のジピリダモールを簡便に、経済的に、高収率および高純度で提供するジピリダモールの合成および精製のための改善されたプロセスが必要とされる。さらなる目的は、あらゆる不純物を実質的に含まない、極めて純度の高いジピリダモールを提供することである。
発明の概要
明細書および請求項全体を通してここで用いられる「ジピリダモール」という用語は、特に明記しない限り、ジピリダモールおよび/またはその任意の塩、溶媒和物もしくは異性体を意味する。
明細書および請求項全体を通してここで用いられる「ジピリダモール」という用語は、特に明記しない限り、ジピリダモールおよび/またはその任意の塩、溶媒和物もしくは異性体を意味する。
本発明の第1の局面は、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンをジエタノールアミンと130℃未満、好ましくは125℃未満の温度で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセスを提供する。好ましくは、反応温度は約100℃〜130℃未満の間であり、好ましくは、約100℃〜約125℃の間であり、好ましくは、約110℃〜約125℃の間であり、好ましくは、約110℃〜約120℃の間であり、好ましくは、約110℃〜約115℃の間であり、最も好ましくは、約113℃〜約115℃の間である。
好ましくは、本発明の第1の局面に従うプロセスにおいて、反応混合物は、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの2つの反応物のそのままの混合物であり、追加的な反応溶媒は含まない。好ましくは、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンはジエタノールアミンに溶解される。
代替的には、本発明の第1の局面に従うプロセスにおいて、追加的な反応溶媒を用いてもよい。好ましくは、追加的な反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルスルホキシド(DMSO)である。代替的には、他の溶媒を用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)またはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)など、他の極性非プロトン性溶媒である。代替的には、炭化水素溶媒を用いることができる。好ましい炭化水素溶媒は、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
随意に、中間化合物である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離し、その後これをジエタノールアミンと反応させて、ジピリダモールを形成する。
反応混合物が2つの反応物のそのままの混合物であるか、または追加的な反応溶媒を用いるかに関わらず、溶媒は反応の後処理中に用いられることが好ましい。後処理のために用いられる好ましい溶媒は、エタノール、トルエンおよび水である。代替的には、他の溶媒を用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のC1−C6アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに、他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
本発明に従うジピリダモールの調製のための特に好ましいプロセスは、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、この好ましいプロセスは、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、これらの好ましいプロセスは130℃未満、好ましくは125℃未満の温度で行なわれる。
本発明に従うジピリダモールの調製のための別の特に好ましいプロセスは、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよび、極性非プロトン性溶媒または炭化水素溶媒のいずれかの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にC3−C8アルキルケトンまたはC3−C8アルキルニトリル溶媒を加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 好ましくは、固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよび、極性非プロトン性溶媒または炭化水素溶媒のいずれかの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にC3−C8アルキルケトンまたはC3−C8アルキルニトリル溶媒を加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 好ましくは、固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、この好ましいプロセスは、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、これらの好ましいプロセスは、130℃未満、好ましくは125℃未満の温度で行なわれる。
好ましくは、本発明の第1の局面に従う如何なるプロセスも、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンからのモル収率60%超、好ましくは65%超、好ましくは70%超、好ましくは75%超、好ましくは80%超、好ましくは85%超で、ジピリダモールを与える。
好ましくは、本発明の第1の局面に従う如何なるプロセスも、好ましくは100g以上、250g以上、500g以上、1kg以上、5kg以上、10kg以上、20kg以上、または50kg以上のバッチで、産業規模でジピリダモールを与える。
好ましくは、本発明の第1の局面に従う如何なるプロセスも、クロマトグラフィ精製技術を一切用いずに行なわれる。
本発明に従う第2の局面は、
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの精製のためのプロセスを提供する。
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの精製のためのプロセスを提供する。
好ましくは、本発明の第2の局面に従うプロセスは、
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、本発明の第2の局面に従うプロセスは、90℃未満の温度で行なわれる。
好ましくは、本発明の第2の局面に従う如何なるプロセスも、粗ジピリダモールからのモル収率70%超、好ましくは80%超、好ましくは85%超、好ましくは90%超、好ましくは95%超で、精製されたジピリダモールを与える。
好ましくは、本発明の第2の局面に従う如何なるプロセスも、粗ジピリダモールからのモル収率70%超、好ましくは80%超、好ましくは85%超、好ましくは90%超、好ましくは95%超で、精製されたジピリダモールを与える。
好ましくは、本発明の第2の局面に従う如何なるプロセスも、好ましくは100g以上、250g以上、500g以上、1kg以上、5kg以上、10kg以上、20kg以上、または50kg以上のバッチで、精製されたジピリダモールを産業規模で与える。
好ましくは、本発明の第2の局面に従う如何なるプロセスも、クロマトグラフィ精製技術を一切用いずに行なわれる。
本発明に従う第3の局面は、本発明の第1または第2の局面に従うプロセスにより調製されるジピリダモールを提供する。好ましくは、第3の局面に従うジピリダモールは、99%超、好ましくは99.5%超、より好ましくは99.8%超、最も好ましくは99.9%超の化学純度を有する(HPLC測定)。好ましくは、第3の局面に従うジピリダモールは、0.1%未満の1以上の不純物A〜Fを含み、好ましくは0.05%未満の1以上の不純物A〜Fを含む(HPLC測定)(不純物A〜Fの構造については図1を参照)。好ましくは、第3の局面に従うジピリダモールは、0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含み、好ましくは0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む(HPLC測定)(不純物A〜Gの構造については図1を参照)。
本発明に従う第4の局面は、99%より大きく、好ましくは99.5%より大きく、より好ましくは99.8%より大きく、最も好ましくは99.9%より大きい化学純度を有するジピリダモールを提供する(HPLC測定)。好ましくは、第4の局面に従うジピリダモールは、0.1%未満の1以上の不純物A〜Fを含み、好ましくは0.05%未満の1以上の不純物A〜Fを含む(HPLC測定)(不純物A〜Fの構造については図1を参照)。好ましくは、第4の局面に従うジピリダモールは、0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含み、好ましくは0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む(HPLC測定)(不純物A〜Gの構造については図1を参照)。
本発明に従う第5の局面は、約0.1%未満の1以上の不純物A〜Fを含み、好ましくは約0.05%未満の1以上の不純物A〜Fを含む(HPLC測定)(不純物A〜Fの構造については図1を参照)ジピリダモールを提供する。本発明に従う第5の局面はまた、約0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含み、好ましくは約0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む(HPLC測定)(不純物A〜Gの構造については図1を参照)ジピリダモールを提供する。好ましくは、第5の局面に従うジピリダモールは、99%超、好ましくは99.5%超、より好ましくは99.8%超、最も好ましくは99.9%超の化学純度を有する(HPLC測定)。
好ましくは、本発明の第3、第4および第5の局面に従うジピリダモールは、医薬における使用のために好適であり、好ましくは、血小板凝集を治療または予防するため、さらに、血栓症、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作を予防するために好適である。
本発明に従う第6の局面は、本発明の第3、第4または第5の局面に従うジピリダモールを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、第6の局面に従う医薬組成物は、1以上の医薬上許容される賦形剤を含む。随意に、第6の局面に従う医薬組成物は、さらにアスピリンを含む。
本発明に従う第7の局面は、血小板凝集を治療もしくは予防するための医薬、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための医薬の調製における、本発明の第3、第4または第5の局面に従うジピリダモールの使用を提供する。随意に、医薬はジピリダモールおよびアスピリンを含む。
本発明に従う第8の局面は、血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための方法であって、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の第3、第4もしくは第5の局面に従うジピリダモール、または、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の第6の局面に従う医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。随意に、第8の局面に従う方法は、治療上または予防上有効な量のジピリダモールに加えて、治療上または予防上有効な量のアスピリンを、それを必要とする患者に投与することを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、ジピリダモールの調製のため、特に、純度の高いジピリダモールの調製のための改善されたプロセスを提供する。改善されたプロセスは、簡単で、安価で、収率がよく、高度な一貫性および再現性で商業生産用に容易に採用することができる。
本発明は、ジピリダモールの調製のため、特に、純度の高いジピリダモールの調製のための改善されたプロセスを提供する。改善されたプロセスは、簡単で、安価で、収率がよく、高度な一貫性および再現性で商業生産用に容易に採用することができる。
本発明者らは、驚くべきことに、ジピリダモールを形成するため、ジエタノールアミンと2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンとの反応に、より低い反応温度を用いても、都合のよい時間スケールで完全な反応が得られるが、反応中に形成される不純物のレベルは著しく低下することを発見した。本発明に従うプロセスにおけるより低い反応温度の使用により、不純物の形成を大幅に制御することができる。このプロセスにより、98%より大きい純度を有する粗ジピリダモールが得られた。
本発明者らはまた、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンをジエタノールアミンにより溶媒中で処理することにより、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンをモノ置換生成物である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンに変換する低温プロセスも開発した。モノ置換中間体は次に、低温でジエタノールアミンと反応させることにより、ジピリダモールに変換される。本発明に従うプロセスにおける、より低温での2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンの単離および、ジピリダモールへのさらなる変換により、高いレベルの不純物の形成が制御される。このプロセスにより、98%より大きい純度を有する粗ジピリダモールが得られた。
本発明のプロセスで得られる粗生成物中の不純物のレベルは、先行技術のプロセスよりも大幅に低い。結果として、後処理および精製手順が先行技術に開示されるものよりもはるかに簡便になり、非常に高い純度を有するジピリダモールが、容易に簡便に得られる。
99.8%超の純度を有するジピリダモールを得るための低温精製方法も開発された。精製は、好ましくは、ジエタノールアミン、エタノール、トルエンおよび水を含む、新規の溶媒系を用いることにより達成される。反応条件およびさらなる精製方法は、あらゆる既知および未知の不純物の形成を許容可能なレベルよりもかなり低く制御するが、先行技術の結晶化手順よりもずっと低い温度を使用する。
本発明に従うプロセスでは、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンがジエタノールアミンに加えられる。好ましい実施形態では、混合物を加熱して、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンが実質的に溶解される。好ましくは、この温度は約110〜125℃であり、最も好ましくは約113〜115℃である。
したがって、本発明のプロセスは、不純物の形成が正確に制御され最小化される、ジピリダモールの製造のための改善され、かつ規定されたプロセスパラメータを含む。さらに、本発明のプロセスは、改善された収率および品質のための最適な条件および、プロセス不純物による最小限の汚染を有する、より簡単な後処理および/または精製手順を提示する。改善されたプロセスは、効率的かつ簡便なプロセスとして商業規模で容易に適用することができる。
有利には、本発明のプロセスは、カラムクロマトグラフィ精製技術を回避することにより、プロセスがより簡便になり、大規模商業生産により適用可能となる。
本発明のさらなる局面は、99%より大きい純度(HPLC測定)のジピリダモールを提供する。好ましくは、本発明のジピリダモールは、99.5%よりも大きく、より好ましくは99.8%よりも大きく、最も好ましくは99.9%よりも大きい純度を有する。
本発明に従うプロセスにより調製される高品質ジピリダモールは、抗血小板療法のための医薬の製造において用いるための医薬組成物の調製のために用いることができる。
スキーム2に図示される本発明の好ましい実施形態は、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンをジエタノールアミンと113〜115℃で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセスを提供する。この反応温度は、ジピリダモールを調製するための先行技術のプロセスで用いられるものよりも大幅に低い。
スキーム3に図示される本発明の別の好ましい実施形態はまた、120〜125℃でのジメチルスルホキシド中での2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンのジエタノールアミンとの反応により、モノ置換中間体である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを得、これを単離し、次に、さらに113〜115℃でジエタノールアミン中で加熱することによりジピリダモールに変換させることによる、ジピリダモールの調製のためのプロセスも提供する。
本発明のこの好ましい実施形態に用いられる溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド(DMSO)であるが、他の溶媒も代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)またはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの、他の極性非プロトン性溶媒である。代替的には、炭化水素溶媒を用いることができる。好ましい炭化水素溶媒は、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
本発明の好ましい実施形態で、または、任意の他のプロセスによって得られる粗ジピリダモールは、好ましくは、純度の高いジピリダモールを得るために、ジエタノールアミン、エタノール、トルエンおよび水からなる新規な溶媒系を用いることにより、単一のステップで精製される。
本発明の好ましい実施形態では、1つ以上の不純物A〜Gを実質的に含まない純粋なジピリダモールが得られる。不純物A〜Gの構造は図1に図示される。
本発明の第1の局面の特に好ましい実施形態は、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、ステップ(a)で得られる混合物は、約110〜125℃の間に加熱され、好ましくは、混合物は約113〜115℃の間に加熱される。好ましくは、エタノールは約60〜80℃で、より好ましくは約75〜80℃でステップ(b)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約60〜80℃で、より好ましくは約70〜75℃でステップ(c)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約50〜70℃で、より好ましくは約60〜65℃でステップ(d)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ(e)で得られる混合物は、約20〜40℃で、より好ましくは約25℃で冷却される。好ましくは、ステップ(f)で得られる固体は、ろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる2つの有機溶媒は、好ましくはエタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒も代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のC1−C6アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
本発明の第1の局面の別の好ましい実施形態は、
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物を用意するステップと、
(b) ステップ(a)の混合物を加熱するステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にアセトンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) ステップ(h)の混合物を加熱するステップと、
(j) ステップ(i)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(k) ステップ(j)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(l) ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、ステップ(a)で得られる混合物は、約110〜130℃の間で加熱され、より好ましくは、混合物は約120〜125℃に加熱される。好ましくは、アセトンは約45〜60℃で、より好ましくは約55〜60℃でステップ(b)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約50〜70℃で、より好ましくは約55〜60℃でステップ(c)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ(d)で得られる混合物は、約20〜40℃で、より好ましくは約25℃で冷却される。好ましくは、ステップ(e)で得られた固体は、ろ過によりステップ(f)で単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。好ましくは、ステップ(h)の混合物は、約110〜125℃の間に加熱され、より好ましくは、混合物は約113〜115℃に加熱される。好ましくは、エタノールは、約60〜80℃で、より好ましくは約75〜80℃でステップ(i)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約60〜80℃で、より好ましくは約70〜75℃でステップ(j)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約50〜70℃、より好ましくは約60〜65℃でステップ(k)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ(l)で得られる混合物は約20〜40℃で、より好ましくは約25℃で冷却される。好ましくは、ステップ(m)で得られた固体はろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水により洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる4つの有機溶媒は、好ましくはDMSO、アセトン、エタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒を代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、DMSOの代わりに、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)もしくはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの他の極性非プロトン性溶媒、または、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒などの炭化水素溶媒;アセトンの代わりに、他のC3−C8アルキルケトンまたはアセトニトリルなどのアルキルニトリル;エタノールの代わりに、他のC1−C6アルキルアルコール;トルエンの代わりに、他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
本発明の第2の局面の好ましい実施形態は、
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む。
(a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) ステップ(a)で得られる溶液にエタノールを加えるステップと、
(c) ステップ(b)で得られる溶液にトルエンを加えるステップと、
(d) ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む。
好ましくは、ステップ(a)で得られる混合物は、約60〜90℃の間に加熱され、より好ましくは、混合物は約75〜80℃の間に加熱される。好ましくは、エタノールは約60〜80℃で、より好ましくは約75〜80℃でステップ(a)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、トルエンは約60〜80℃で、より好ましくは約70〜75℃でステップ(b)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、水は約50〜75℃で、より好ましくは約70〜75℃でステップ(c)で得られる混合物に加えられる。好ましくは、ステップ(d)で得られる混合物は、約20〜40℃で、より好ましくは約25℃で冷却される。好ましくは、ステップ(e)で得られた固体は、ろ過により単離され、好ましくは、固体はさらに洗浄され、最も好ましくは水で洗浄される。好ましくは、固体はさらに乾燥され、好ましくは減圧下で乾燥される。本発明のこの局面で用いられる2つの有機溶媒は、好ましくはエタノールおよびトルエンであるが、他の溶媒を代替的に用いることができる。好ましい代替的な溶媒は、エタノールの代わりに他のC1−C6アルキルアルコールであり、トルエンの代わりに他の炭化水素溶媒、特にキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
本発明のさらなる局面は、約0.1%未満、好ましくは約0.05%未満の不純物A〜Gおよび/または任意の他の未知の不純物を含むジピリダモールを提供する。
本発明に従う改善されたプロセスにより調製されるジピリダモールは、HPLC分析において99.8%超の純度であり、より好ましくは、HPLC分析において99.9%超の純度である。
本発明に従う改善されたプロセスにより調製されるジピリダモールは、必要に応じて、任意の好適な塩に容易に変換することができる。純度の高いジピリダモールは、必要に応じて、99.9%超の化学純度を有する(HPLC測定)塩に変換することができる。典型的な塩は、好ましくは、好適な酸を有する医薬上許容される付加塩であり、酸としては、特に限定されないが、ハロゲン化水素酸(たとえば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸)または他の無機酸(たとえば、硝酸、過塩素酸、硫酸もしくはリン酸など)などの無機酸;有機カルボン酸(たとえば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸もしくはパモ酸など)、有機スルホン酸(たとえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸もしくはカンファースルホン酸など)、またはアミノ酸(たとえば、オルニチン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸など)などの有機酸が挙げられる。酸付加塩は、モノ、ジまたはトリ酸付加塩であってよい。
以下に、本発明のさらなる詳細を次の非限定的な実施例で説明する。
実施例
以下、実施例で用いられる「1vol」という用語は、1グラムの出発材料に対して1mlの溶媒が用いられることを意味する。「2vol」、「3vol」などの用語も同様に用いられる。
実施例
以下、実施例で用いられる「1vol」という用語は、1グラムの出発材料に対して1mlの溶媒が用いられることを意味する。「2vol」、「3vol」などの用語も同様に用いられる。
実施例1
粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン(10vol)および2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃で混合し、10分間撹拌し、次に、113〜115℃で45〜48時間加熱した。反応の終了後、混合物を75〜80℃に冷却した。エタノール(5vol)を75〜80℃で加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を70〜75℃で加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。精製水(15vol)を70〜75℃で加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌した。次に、混合物を冷却し25〜30℃で30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し精製水(2×5vol)で洗浄し、その後、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン(10vol)および2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃で混合し、10分間撹拌し、次に、113〜115℃で45〜48時間加熱した。反応の終了後、混合物を75〜80℃に冷却した。エタノール(5vol)を75〜80℃で加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を70〜75℃で加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。精製水(15vol)を70〜75℃で加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌した。次に、混合物を冷却し25〜30℃で30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し精製水(2×5vol)で洗浄し、その後、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
収率(w/w)=80〜85%
収率(モル)=58〜62%
HPLC純度≧98%
実施例2
段階1: 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンの調製
ジエタノールアミン(3eq)および2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃でジメチルスルホキシド(10vol)に加え、10分間撹拌し、次に120〜125℃で4〜5時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を55〜60℃に冷却した。アセトン(5vol)を55〜60℃で加え、混合物を55〜60℃で10分間撹拌した。精製水(15vol)を55〜60℃で加え、混合物を50〜55℃で15分間撹拌した。混合物を25〜30℃に冷却し、25〜30℃で30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを得た。
収率(モル)=58〜62%
HPLC純度≧98%
実施例2
段階1: 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンの調製
ジエタノールアミン(3eq)および2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃でジメチルスルホキシド(10vol)に加え、10分間撹拌し、次に120〜125℃で4〜5時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を55〜60℃に冷却した。アセトン(5vol)を55〜60℃で加え、混合物を55〜60℃で10分間撹拌した。精製水(15vol)を55〜60℃で加え、混合物を50〜55℃で15分間撹拌した。混合物を25〜30℃に冷却し、25〜30℃で30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを得た。
収率(w/w)=110〜120%
収率(モル)=93〜100%
HPLC純度≧96%
段階2: 粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン(10vol)および2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃で混合し、10分間撹拌し、次に、113〜115℃で45〜48時間加熱した。反応の終了後、混合物を75〜80℃に冷却した。エタノール(5vol)を加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。精製水(15vol)を加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌した。次に、混合物を25〜30℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
収率(モル)=93〜100%
HPLC純度≧96%
段階2: 粗ジピリダモールの調製
ジエタノールアミン(10vol)および2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン(1eq)を25〜30℃で混合し、10分間撹拌し、次に、113〜115℃で45〜48時間加熱した。反応の終了後、混合物を75〜80℃に冷却した。エタノール(5vol)を加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。精製水(15vol)を加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌した。次に、混合物を25〜30℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥させ、黄色い結晶性固体として粗ジピリダモールを得た。
収率(w/w)=95〜97%
収率(モル)=82〜84%
HPLC純度≧98%
実施例3
粗ジピリダモールの結晶化
粗ジピリダモール(1eq)およびジエタノールアミン(8vol)をともに25〜30℃で10分間撹拌し、次に、約80℃に10分間加熱した。その透明溶液を75〜80℃に冷却し、エタノール(5vol)を加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。混合物を25〜30℃に冷却し、25〜30℃で10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を70〜75℃に10分間加熱し、精製水(15vol)を加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌し、その後、30分間撹拌しつつ25〜30℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥し、黄色い結晶性固体としてジピリダモールを得た。
収率(モル)=82〜84%
HPLC純度≧98%
実施例3
粗ジピリダモールの結晶化
粗ジピリダモール(1eq)およびジエタノールアミン(8vol)をともに25〜30℃で10分間撹拌し、次に、約80℃に10分間加熱した。その透明溶液を75〜80℃に冷却し、エタノール(5vol)を加え、混合物を75〜80℃で10分間撹拌した。トルエン(10vol)を加え、混合物を70〜75℃で15分間撹拌した。混合物を25〜30℃に冷却し、25〜30℃で10分間撹拌し、ろ過した。ろ液を70〜75℃に10分間加熱し、精製水(15vol)を加え、混合物を60〜65℃で30分間撹拌し、その後、30分間撹拌しつつ25〜30℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、精製水(2×5vol)で洗浄し、減圧下75〜80℃で乾燥し、黄色い結晶性固体としてジピリダモールを得た。
収率(w/wおよびモル)=90〜95%
HPLC純度≧99.9%
本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さまざまな変形例および実施形態が、以下の請求項によってのみ定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなしに為される。
HPLC純度≧99.9%
本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さまざまな変形例および実施形態が、以下の請求項によってのみ定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなしに為される。
Claims (21)
- 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンをジエタノールアミンと130℃未満の温度で反応させることを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。
- 反応温度は、
(i)約100℃〜130℃未満の間である、および/または、
(ii)約100℃〜約125℃の間である、および/または、
(iii)約110℃〜約125℃の間である、および/または、
(iv)約110℃〜約120℃の間である、および/または、
(v)約110℃〜約115℃の間である、および/または、
(vi)約113℃〜約115℃の間である、請求項1に記載のプロセス。 - 反応混合物は、2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの2つの反応物のそのままの混合物であり、追加的な反応溶媒は含まない、請求項1または2に記載のプロセス。
- 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンはジエタノールアミンに溶解される、請求項3に記載のプロセス。
- 追加的な反応溶媒が用いられる、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記追加的な反応溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項6に記載のプロセス。
- 中間化合物である2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離し、その後これをジエタノールアミンと反応させて、ジピリダモールを形成する、請求項5〜7のいずれかに記載のプロセス。
- (a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(b) 前記ステップ(a)の前記混合物を加熱するステップと、
(c) 前記ステップ(b)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(d) 前記ステップ(c)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(e) 前記ステップ(d)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(f) 前記ステップ(e)で得られる混合物を冷却するステップと、
(g) 得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。 - (a) 2,6−ジクロロ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジン、ジエタノールアミンおよび、極性非プロトン性溶媒または炭化水素溶媒のいずれかの混合物を用意するステップと、
(b) 前記ステップ(a)の前記混合物を加熱するステップと、
(c) 前記ステップ(b)で得られる溶液にC3−C8アルキルケトンまたはC3−C8アルキルニトリル溶媒を加えるステップと、
(d) 前記ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) 前記ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンを単離するステップと、
(g) 好ましくは、固体を乾燥するステップと、
(h) 2−クロロ−6−ジエタノールアミノ−4,8−ジピペリジノ−ピリミド(5,4−d)ピリミジンおよびジエタノールアミンの混合物を用意するステップと、
(i) 前記ステップ(h)の前記混合物を加熱するステップと、
(j) 前記ステップ(i)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(k) 前記ステップ(j)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(l) 前記ステップ(k)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(m) 前記ステップ(l)で得られる混合物を冷却するステップと、
(n) 得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの調製のためのプロセス。 - (a) 粗ジピリダモールおよびジエタノールアミンの混合物を加熱して透明溶液を得るステップと、
(b) 前記ステップ(a)で得られる溶液にC1−C6アルキルアルコールを加えるステップと、
(c) 前記ステップ(b)で得られる溶液に炭化水素溶媒を加えるステップと、
(d) 前記ステップ(c)で得られる溶液に水を加えるステップと、
(e) 前記ステップ(d)で得られる混合物を冷却するステップと、
(f) 得られた固体を単離するステップとを含む、ジピリダモールの精製のためのプロセス。 - 請求項1〜11のいずれかのプロセスにより調製されるジピリダモール。
- (i)99%超の化学純度を有する、および/または、
(ii)99.5%超の化学純度を有する、および/または、
(iii)99.8%超の化学純度を有する、および/または、
(iv)99.9%超の化学純度を有する、および/または、
(v)0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含む、および/または、
(vi)0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む、請求項12に記載のジピリダモール。 - 99%より大きい化学純度を有するジピリダモール。
- (i)99.5%より大きい化学純度を有する、および/または、
(ii)99.8%より大きい化学純度を有する、および/または、
(iii)99.9%より大きい化学純度を有する、および/または、
(iv)0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含む、および/または
(v)0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む、請求項14に記載のジピリダモール。 - 0.1%未満の1以上の不純物A〜Gを含むジピリダモール。
- (i)0.05%未満の1以上の不純物A〜Gを含む、および/または、
(ii)99%超の化学純度を有する、および/または、
(iii)99.5%超の化学純度を有する、および/または、
(iv)99.8%超の化学純度を有する、および/または、
(v)99.9%超の化学純度を有する、請求項16に記載のジピリダモール。 - (i)医薬における使用のため、および/または、
(ii)血小板凝集を治療もしくは予防するため、および/または、
(iii)血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための、請求項12〜17のいずれかに記載のジピリダモール。 - 請求項12〜18のいずれかに記載のジピリダモールを含む医薬組成物。
- 血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための医薬の調製における、請求項12〜18のいずれかに記載のジピリダモールの使用。
- 血小板凝集を治療もしくは予防するため、または、血栓症、虚血性脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を予防するための方法であって、治療上もしくは予防上有効な量の請求項12〜18のいずれかに記載のジピリダモール、または、治療上もしくは予防上有効な量の請求項19に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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