CN104710431B - 一种双嘧达莫的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备领域,特别涉及一种合成药物的纯化工艺。向溶剂甲醇和双嘧达莫粗品中加入对甲基苯磺酸和1‑(3‑氨基苯基)‑3‑甲基‑2‑咪唑啉酮,搅拌反应得到磺酸盐中间产物;将磺酸盐中间产物与70%甲醇溶液混溶,加液碱调节所述体系pH为8~8.5,然后加入活性炭,升温脱色搅拌、压滤,冷却滤液,离心、洗涤、干燥,得到纯化后的高纯度双嘧达莫。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域,特别涉及一种合成药物的纯化工艺。
背景技术
双嘧达莫的化学名为2,2',2”,2”'-[4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基]双次氮基]-四乙醇,分子式:C24H40N8O4,分子量504.63,化学结构式如下:
为黄色结晶性粉末;无臭,味微苦。在氯仿中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶;在稀酸中易溶,熔点为162~168℃。
双嘧达莫具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板聚集,高浓度(50μg/ml)可抑制血小板释放。作用机制可能为⑴抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷,治疗浓度(0.5~1.9μg/dl)时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高,作用于血小板的A2受体,刺激腺苷酸环化酶,使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径,血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。⑵抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE),对cAMP-PDE的抑制作用弱,因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。⑶抑制血栓烷素A2(TXA2)形成,TXA2是血小板活性的强力激动剂。⑷增强内源性PGI2的作用。
另外,双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5~4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低,体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效,作用持续约3小时。
现有技术中最普遍采用二氯化物与二乙醇胺缩合反应的工艺,制备双嘧达莫粗品,具体反应式如下:
但是缩合反应易产生大量杂质,粗品中双嘧达莫的含量并不高(按质量分数计算为90%左右),并且由于反应后杂质结构与双嘧达莫本身的分子结构式比较相近,因此采用常规的纯化分离手段,无法有效分离出纯度较高的双嘧达莫。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于:现有技术中,从粗品中分离出纯度较高的双嘧达莫存在困难。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:提供了一种粗品双嘧达莫的纯化方法,具体步骤为:
(1)将溶剂甲醇和双嘧达莫粗品投入反应锅中,水浴加热到50—55℃,保温搅拌混合0.5—0.8小时,再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮,搅拌使其完全溶解;将溶液冷却到5~10℃,保温2小时以上,离心甩料,甩干,用甲醇洗涤,再次离心甩料,甩干,得到磺酸盐中间产物,
其中,溶剂甲醇和双嘧达莫粗品的质量比为3.6—4.2:1,对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1,1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1;
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70%(溶质质量分数)甲醇溶液一起,50—55℃加热溶解成均一溶液,并于50—55℃下保温0.5—1.0小时,加液碱调节溶液pH为8~8.5,然后向溶液中加入活性炭,升温至60—65℃脱色搅拌30—45分钟,然后压滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,向所述滤液中加入去离子水,冷却至15~10℃,并保温搅拌2—2.5小时,离心甩料,结晶用去离子洗涤,甩干、烘干,得到纯化后的双嘧达莫,
其中,磺酸盐中间产物与70%(溶质质量分数)甲醇溶液的质量比为1:5~6,加入的活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1,液碱为溶质质量分数为28%—32%的氢氧化钠溶液,向滤液中加入的去离子水与70%(溶质质量分数)甲醇溶液的质量比为1:1。
具体实施方式
实施例1
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为90%的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中,水浴加热到50℃,保温搅拌混合0.5小时,再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮,对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1,1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1;搅拌使其完全溶解;将溶液冷却到6℃,保温2.5小时,离心甩料,甩干,用甲醇洗涤,再次离心甩料,甩干,得到磺酸盐中间产物;
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70%(溶质质量分数)甲醇溶液按1:6的质量比混合在一起,50℃加热溶解成均一溶液,并于50℃下保温0.5小时,加液碱(32%的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8.5,然后向溶液中加入活性炭,活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1,升温至60℃脱色搅拌30分钟,然后压滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,向所述滤液中加入去离子水,去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1:1,冷却至10℃,并保温搅拌2小时,离心甩料,结晶用去离子洗涤,甩干、烘干,得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为99.8%,得率为85.8%(收率=双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100%)。
实施例2
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为87.5%的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中,水浴加热到50℃,保温搅拌混合0.5小时,再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮,对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1,1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1;搅拌使其完全溶解;将溶液冷却到8℃,保温3小时,离心甩料,甩干,用甲醇洗涤,再次离心甩料,甩干,得到磺酸盐中间产物;
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70%(溶质质量分数)甲醇溶液按1:5的质量比混合在一起,50℃加热溶解成均一溶液,并于50℃下保温0.5小时,加液碱(32%的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8,然后向溶液中加入活性炭,活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1,升温至60℃脱色搅拌30分钟,然后压滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,向所述滤液中加入去离子水,去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1:1,冷却至12℃,并保温搅拌2小时,离心甩料,结晶用去离子洗涤,甩干、烘干,得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为99.9%,得率为85.4%(收率=双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100%)。
对比实施例1
与实施例1相比,不加入“1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮”,其余操作与实施例1相同:
(1)将溶剂甲醇和原始纯度仅为90%的双嘧达莫粗品按质量比为3.6:1投入反应锅中,水浴加热到50℃,保温搅拌混合0.5小时,再加入对甲基苯磺酸,对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1;搅拌使其完全溶解;将溶液冷却到6℃,保温2.5小时,离心甩料,甩干,用甲醇洗涤,再次离心甩料,甩干,得到磺酸盐中间产物;
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与70%(溶质质量分数)甲醇溶液按1:6的质量比混合在一起,50℃加热溶解成均一溶液,并于50℃下保温0.5小时,加液碱(32%的氢氧化钠溶液)调节溶液pH为8.5,然后向溶液中加入活性炭,活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1,升温至60℃脱色搅拌30分钟,然后压滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,向所述滤液中加入去离子水,去离子水与前述的甲醇溶液的质量比为1:1,冷却至10℃,并保温搅拌2小时,离心甩料,结晶用去离子洗涤,甩干、烘干,得到纯化后的双嘧达莫。
经过上述处理后的双嘧达莫的纯度为96.2%,得率为77.8%(收率=双嘧达莫得量/根据步骤1中原始纯度推算出来的纯的双嘧达莫的质量*100%)。
Claims (10)
1.一种粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:所述纯化方法的具体步骤为,
(1)将溶剂甲醇和双嘧达莫粗品投入反应锅中,水浴加热到50—55℃,保温搅拌混合0.5—0.8小时,再加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮,搅拌使其完全溶解;将溶液冷却到5~10℃,保温2—3小时,离心甩料,甩干,用甲醇洗涤,再次离心甩料,甩干,得到磺酸盐中间产物;
(2)将步骤(1)中得到的磺酸盐中间产物与甲醇溶液一起,50—55℃加热溶解成均一溶液,并于50—55℃下保温0.5—1小时,加液碱调节所述溶液pH为8~8.5,然后向所述溶液中加入活性炭,升温至60—65℃脱色搅拌30—45分钟,然后压滤,滤液经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内,向所述滤液中加入去离子水,混合均匀后冷却至15~10℃,并保温搅拌2—2.5小时,离心甩料,结晶用去离子洗涤,甩干、烘干,得到纯化后的双嘧达莫。
2.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(1)中所述的溶剂甲醇和双嘧达莫粗品的质量比为3.6—4.2:1。
3.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(1)中所述的对甲基苯磺酸和双嘧达莫粗品的质量比1:1。
4.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(1)中所述的1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮与对甲基苯磺酸的质量比为0.2:1。
5.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(2)中所述的磺酸盐中间产物与所述甲醇溶液的质量比为1:5~6,所述甲醇溶液的溶质质量分数为70%。
6.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(2)中所述的加入的活性炭与磺酸盐中间产物的质量比为0.0625:1。
7.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(2)中所述的液碱为氢氧化钠溶液。
8.如权利要求7所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:所述的氢氧化钠溶液的溶质质量分数为28%—32%。
9.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(2)中所述的向滤液中加入的去离子水与所述甲醇溶液的质量比为1:1,所述甲醇溶液的溶质质量分数为70%。
10.如权利要求1所述的粗品双嘧达莫的纯化方法,其特征在于:步骤(2)中所述的甲醇溶液中,甲醇的质量分数为70%。
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