CN111454269B - 一种双嘧达莫高效合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双嘧达莫高效合成方法，将二氯化合物、二乙醇胺溶解于溶剂1,3‑二氧六环中形成均相反应物，反应过程中添加催化剂001x7强酸性阳离子交换树脂，反应温度75‑80℃，反应时间4‑5小时，粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70‑80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78‑80℃回流溶解，降温到15‑20℃结晶的成品。其工艺简单，有利于降低能耗、安全环保、副产低、得率高、便于工业生产。

Description

一种双嘧达莫高效合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工生产方法，具体说一种双嘧达莫高效合成方法。
背景技术
双嘧达莫是一种扩张冠脉及抗血栓形成的药物，主要用于缺血性心脏病及中风，也少量用于其他疾病的治疗。传统采用二氯化物150kg（固体熔点145℃）和二乙醇胺675kg（固体，熔点=40-50℃）投入反应釜中，导热油加热到145-155℃，热熔后非均相固液反应，反应时间9-10小时，得到产品粗品，粗品经水洗，离心，再用乙醇反复结晶3次才能得到符合药典标准的产品；
该反应方法缺点为：主反应为固液混合状态，主反应物料很难有选择性的反应成目标产物，需要温度达到145-155℃才能诱发反应，并且因高温附带大量杂质产生；料液融化后粘稠，搅拌电机功率大，能耗高；且料液融化后用导热油加热反应，粘壁严重，容易产生大量焦化物，杂质多，粗品含量＜80%，后续提纯处理反应时间长，进一步增多处理工序、增大处理能耗，不利于节能环保生产，最终总收率低，仅有45-50%。
发明内容
本发明提供了一种工艺简单，有利于降低能耗、安全环保、副产低、得率高、便于工业生产的双嘧达莫高效合成方法。
本发明采用的技术方案是：一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，将上述原料溶解于溶剂1,3-二氧六环中形成均相反应物，料液密度0.95g/cm3，反应过程中添加催化剂001x7强酸性阳离子交换树脂，催化剂添加量为原料二氯化物用量重量的5%，反应温度75-80℃，反应时间4-5小时，粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70-80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78-80℃回流溶解，降温到15-20℃结晶的成品。
本发明的优点在于：采用1,3-二氧六环作为溶剂以及001x7强酸性阳离子交换树脂做催化剂，首先完全将主反应物全部溶解，形成均相体系，在均相体系下分子间更加利于相互接触碰撞，利于目标产物的合成，同时在均相体系下由特质阳离子交换树脂催化下使反应充分，降低了反应温度，低温反应，安全环保，转化率高，副产物少，有效的降低高温导致的杂质生成，粗品含量对比老工艺提升至95%，便于缩短后续提纯处理工序，节能降耗，最终得率可达65-75%，适合节能环保工业化生产应用。
具体实施方式
实施例一
一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure 460613DEST_PATH_IMAGE003
，将上述反应式中二氯化合物100g、二乙醇胺31.5g、1,3-二氧六环200g投入反应器中，加入001x7强酸性阳离子交换树脂5g，反应温度78℃，反应时间4.5小时，检测粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱75℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温79℃回流溶解，降温到18℃结晶的成品103g，收率75%，纯度99.6%。本实施例为最佳实施例，其中粗品含量对比老工艺提升至95%，便于缩短后续提纯处理工序，节能降耗，最终得率可达75%，纯度99.6%，适合节能环保工业化生产应用。
实施例二
一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，将上述反应式中二氯化合物105g、二乙醇胺33g、1,3-二氧六环200g投入反应器中，加入001x7强酸性阳离子交换树脂5g，反应温度80℃，反应时间5小时，检测粗品含量达到94.7%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温80℃回流溶解，降温到20℃结晶的成品100.8g，收率73.6%，纯度99%。
实施例三
一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，将上述反应式中二氯化合物96g、二乙醇胺30.5g、1,3-二氧六环200g投入反应器中，加入001x7强酸性阳离子交换树脂5g，反应温度75℃，反应时间4小时，检测粗品含量达到93.7%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78℃回流溶解，降温到15℃结晶的成品101.3g，收率74.1%，纯度98.9%。

Claims (2)

1.一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure 83379DEST_PATH_IMAGE002
，将上述原料A、B溶解于溶剂1,3-二氧六环中形成均相反应物，料液密度0.95g/cm3，反应过程中添加催化剂001x7强酸性阳离子交换树脂，催化剂添加量为原料A用量重量的5%，反应温度75-80℃，反应时间4-5小时，粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70-80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78-80℃回流溶解，降温到15-20℃结晶的成品。
2.一种双嘧达莫高效合成方法，其特征在于：反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，将二氯化合物100g、二乙醇胺31.5g、1,3-二氧六环200g投入反应器中，加入001x7强酸性阳离子交换树脂5g，反应温度75-80℃，反应时间4-5小时，检测粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70-80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78-80℃回流溶解，降温到15-20℃结晶的成品103g，收率75%，纯度99.6%。
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