CN106431911B - 一种4-联苯乙酸的制备与纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物的生产制备领域，具体而言，涉及一种4‑联苯乙酸的纯化与制备方法，包括：1)、联苯经氯甲基化反应制得4‑苯基苄基氯；2)、4‑苯基苄基氯与氰化钠反应制得4‑联苯乙腈；3)、4‑联苯乙腈水解得到所述4‑联苯乙酸粗品；4)、将4‑联苯乙酸粗品与甲醇进行酯化反应制得4‑联苯乙酸甲酯，对所述4‑联苯乙酸甲酯进行纯化后再水解成4‑联苯乙酸并对所述4‑联苯乙酸精制即得成品。

Description

一种4-联苯乙酸的制备与纯化方法
技术领域
本发明涉及化合物的生产制备领域，具体而言，涉及一种4-联苯乙酸的制备与纯化方法。
背景技术
4-联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid)，分子式C14H12O2，系一种非甾体抗炎药，也是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的原料。目前厂家生产的工艺为联苯与乙酰氯进行付氏反应做成联苯单乙酮，然后经吗啉和硫磺进行转位反应，再水解成4-联苯乙酸，经甲苯重结晶得成品，三废排放量大，总收率约为37％，合成的纯度为98％～99％，这种质量满足不了作为医用的要求。美国、日本等制药公司要求4-联苯乙酸单项杂质不得超过0.1％，总杂质之和不得大于0.3％，而高纯度4-联苯乙酸的价格也比普通纯度产品高出10万元/吨，达到27万元/吨。
因此，对4-联苯乙酸的合成路线进行改进，得到更高纯度的4-联苯乙酸，是目前亟待解决的一个问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-联苯乙酸的制备方法，以解决上述问题。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种4-联苯乙酸的纯化方法，包括：
将4-联苯乙酸粗品与甲醇进行酯化反应制得4-联苯乙酸甲酯，对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化后再水解成4-联苯乙酸并对所述4-联苯乙酸精制即得成品。
本发明提供的制备方法通过先将4-联苯乙酸粗品制成较为容易纯化的4-联苯乙酸甲酯，从而有效克服了本领域难以将4-联苯乙酸进一步纯化的技术难题，将制得的4-联苯乙酸的纯度达到了99.8％以上，不仅大大提高了产品的价值，还降低了制药应用时的临床验证成本。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，所述酯化反应以浓硫酸做催化剂；在反应制得4-联苯乙酸甲酯之后、在对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化之前还包括：
将含甲醇的硫酸层作下批套用。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化的方法为减压蒸馏法。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，所述减压蒸馏法的实施条件为：
收集210℃～216℃、4.5mmHg～5.5mmHg馏份。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，对所述4-联苯乙酸精制的方法为乙醇重结晶法。
一种4-联苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
1)、联苯经氯甲基化反应制得4-苯基苄基氯；
2)、4-苯基苄基氯与氰化钠反应制得4-联苯乙腈；
3)、4-联苯乙腈水解得到所述4-联苯乙酸粗品；
4)、采用如上所述的纯化方法对所述4-联苯乙酸粗品进行纯化。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，步骤1)具体包括：
将联苯、多聚甲醛、盐酸溶液以及氯化锌在70℃～80℃下反应6h～8h后静置分层，对下层油层进行蒸馏得4-苯基苄基氯。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，步骤2)具体包括：
将4-苯基苄基氯以及氰化钠在70℃～75℃下反应3h～5h后经冷却、过滤得4-联苯乙腈。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，4-联苯乙腈水解反应在碱性反应体系下进行。
如上所述的4-联苯乙酸的制备方法制备的4-联苯乙酸。
可选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，所述碱性反应体系具体为NaOH溶液体系。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的制备方法通过先将4-联苯乙酸粗品制成较为容易纯化的4-联苯乙酸甲酯，从而有效克服了本领域难以将4-联苯乙酸进一步纯化的技术难题，将制得的4-联苯乙酸的纯度达到了99.8％以上，不仅大大提高了产品的价值，还降低了后期制药应用时的临床验证成本。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种4-联苯乙酸的纯化方法，包括：
将4-联苯乙酸粗品与甲醇进行酯化反应制得4-联苯乙酸甲酯，对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化后再水解成4-联苯乙酸并对所述4-联苯乙酸精制即得成品。
该制备方法通过先将4-联苯乙酸粗品制成较为容易纯化的4-联苯乙酸甲酯，从而有效克服了本领域难以将4-联苯乙酸进一步纯化的技术难题，将制得的4-联苯乙酸的纯度达到了99.8％以上，不仅大大提高了产品的价值，还降低了制药应用时的临床验证成本。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，所述酯化反应以浓硫酸做催化剂；在反应制得4-联苯乙酸甲酯之后、在对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化之前还包括：
将含甲醇的硫酸层作下批套用。
本发明将过量的甲醇和起催化作用的浓硫酸回收，反复利用，可有效降低成本。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化的方法为减压蒸馏法。
进一步优选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，所述减压蒸馏法的实施条件为：
收集210℃～216℃、4.5mmHg～5.5mmHg馏份。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的纯化方法，对所述4-联苯乙酸精制的方法为乙醇重结晶法。
一种4-联苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
1)、联苯经氯甲基化反应制得4-苯基苄基氯；
2)、4-苯基苄基氯与氰化钠反应制得4-联苯乙腈；
3)、4-联苯乙腈水解得到所述4-联苯乙酸粗品；
4)、采用如上所述的纯化方法对所述4-联苯乙酸粗品进行纯化。
本发明以联苯为原料，经氯甲基化、氰基取代及酸水解制得4-联苯乙酸，并优化了各步的反应条件。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，步骤1)具体包括：
将联苯、多聚甲醇、盐酸溶液以及氯化锌在70℃～80℃下反应6h～8h后静置分层，对下层油层进行蒸馏得4-苯基苄基氯。
本发明采用盐酸溶液进行反应，优选的，按重量份计，反应体系具体包括：
联苯150～158份、多聚甲醛30～34份、水480～520份、质量百分数为27％～33％的盐酸140～160份以及氯化锌8～12份。
该反应体系不需要添加烷烃作为溶剂，安全性更好，反应时不容易燃烧爆炸，固而反应可在较高的温度下快速进行，从而进一步提高了反应效率。
优选的，该反应的反应温度为70℃～80℃，反应时间为6h～8h。
此外，采用盐酸溶液而非本领域常用的氯化氢气体，可有效避免氯化氢对反应设备的腐蚀。
即本申请更适应于工业化大规模的生产。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，步骤2)具体包括：
将4-苯基苄基氯以及氰化钠在70℃～75℃下反应3h～5h后经冷却、过滤得4-联苯乙腈。
优选的，如上所述的4-联苯乙酸的制备方法，4-联苯乙腈水解反应在碱性反应体系下进行。
优选的，按重量份计，该步骤的反应体系包括：
水480～520份、4-联苯乙腈170～178份以及氢氧化钠45～55份。
碱性反应体系具体为NaOH溶液体系。
申请人发现，该水解反应在碱性条件下比酸性条件下进行的速度更快更彻底。
本发明所采用的化学反应原理为：
Figure BDA0001122425350000061
实施例1
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入150g联苯、30g多聚甲醛、480g水、140g30％的盐酸以及8g氯化锌升温至70℃～80℃保温反应6小时，静置后弃上层水层，分出下面油层进行蒸馏得联苯单氯苄。
向1000ml四口瓶内投入520g水、188g联苯单氯苄、46g氰化钠、升温至70℃～75℃之间保温反应3小时，冷却至室温过滤得4-联苯乙腈，水经双氧水处理后弃掉。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入520g水、178g4-联苯乙腈以及55g片碱，升温回流反应5小时，酸析、冷却过滤烘干得4-联苯乙酸粗品。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入480g甲醇、180g浓硫酸以及170g4-联苯乙酸粗品，升温回流反应1小时，冷却至室温，静置25分钟，分出含甲醇的硫酸层作下批套用，上面油层水洗后进行减压蒸馏，收集210℃～216℃/5mmHg馏份，为4-联苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶内投入680g水，35g片碱，175 4-联苯乙酸甲酯，升温至70℃保温反应4小时，酸析、冷却过滤得产品，水洗后烘干待精制。
向2000ml四口瓶内加入1176g无水乙醇，168g4-联苯乙酸粗品，升温至物料全溶，加入10g活性炭脱色30min，热过滤冷却结晶过滤得固体经水洗烘干即得成品4-联苯乙酸，母液回收乙醇作下批精制套用。
实施例2
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入158g联苯、34g多聚甲醛、520g水、160g30％的盐酸以及12g氯化锌升温至70℃～80℃保温反应8小时，静置后弃上层水层，分出下面油层进行蒸馏得联苯单氯苄。
向1000ml四口瓶内投入480g水、176g联苯单氯苄、42g氰化钠、升温至70℃～75℃之间保温反应5小时，冷却至室温过滤得4-联苯乙腈，水经双氧水处理后弃掉。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入480g水、162g4-联苯乙腈以及45g片碱，升温回流反应3小时，酸析、冷却过滤烘干得4-联苯乙酸粗品。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入520g甲醇、220g浓硫酸以及190g4-联苯乙酸粗品，升温回流反应1.5小时，冷却至室温，静置35分钟，分出含甲醇的硫酸层作下批套用，上面油层水洗后进行减压蒸馏，收集210℃～216℃/5mmHg馏份180.8g，为4-联苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶内投入720g水，45g片碱，1854-联苯乙酸甲酯，升温至70℃保温反应4小时，酸析、冷却过滤得产品，水洗后烘干待精制。
向2000ml四口瓶内加入1176g无水乙醇，168g 4-联苯乙酸粗品，升温至物料全溶，加入10g活性炭脱色30min，热过滤冷却结晶过滤得固体经水洗烘干即得成品，母液回收乙醇作下批精制套用。
实施例3
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入154g联苯、32g多聚甲醛、500g水、150g30％的盐酸以及10g氯化锌升温至70℃～80℃保温反应7小时，静置后弃上层水层，分出下面油层进行蒸馏得联苯单氯苄182.2g。
向1000ml四口瓶内投入500g水、182.2g联苯单氯苄、44.1g氰化钠、升温至70℃～75℃之间保温反应4小时，冷却至室温过滤得4-联苯乙腈173.7g，水经双氧水处理后弃掉。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入500g水、173.7g4-联苯乙腈以及50g片碱，升温回流反应4小时，酸析、冷却过滤烘干得4-联苯乙酸粗品180g。
向1000ml带回流冷凝器的四口瓶内投入500g甲醇、200g浓硫酸以及180g4-联苯乙酸粗品，升温回流反应1小时，冷却至室温，静置30分钟，分出含甲醇的硫酸层作下批套用，上面油层水洗后进行减压蒸馏，收集210℃～216℃/5mmHg馏份180.8g，为4-联苯乙酸甲酯。
向1000ml四口瓶内投入700g水，40g片碱，180.84-联苯乙酸甲酯，升温至70℃保温反应4小时，酸析、冷却过滤得产品，水洗后烘干得168g待精制。
向2000ml四口瓶内加入1176g无水乙醇，168g 4-联苯乙酸粗品，升温至物料全溶，加入10g活性炭脱色30min，热过滤冷却结晶过滤得固体经水洗烘干得160g。
实验例
发明人对本发明实施例1～3的熔点、单项杂质、收率以及4-联苯乙酸纯度进行统计测量，结果如表1所示。
表1 各实施例的效果参数
Figure BDA0001122425350000091
4-联苯乙酸具有解热、抗炎和镇痛的作用，临床上广泛应用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、网球肘、腱周炎、肌肉痛等症的镇痛消炎。4-联苯乙酸为消炎镇痛药物布洛芬的活性代谢产物，其消炎镇痛活性已被肯定。由于该药具有速效、高效、安全等特点，产品投放市场后，深受广大关节炎患者的欢迎。国内外市场4-联苯乙酸的市场需求正不断加大，合成工艺已成为研究热点。近年来，国内外报道的4-联苯乙酸合成文献较多，其合成方法都有反应条件苛刻、生产危险系数大、毒性大、产品纯度不高等特点。
本发明提供的制备方法通过先将4-联苯乙酸粗品制成较为容易纯化的4-联苯乙酸甲酯，从而有效克服了本领域难以将4-联苯乙酸进一步纯化的技术难题。从上表可知，本发明可将4-联苯乙酸纯度提高至99.8％以上，单项杂质含量小于0.1％，符合广大制药厂家对4-联苯乙酸质量的要求；
此外，本发明循环使用母液，提高了各原料的利用率，并可提高产率，收率大大提高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (1)

1.一种4-联苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）、将154g联苯、32g多聚甲醛、500g水、150g 30%的盐酸溶液以及10g氯化锌在70℃~80℃下反应7h后静置分层，对下层油层进行蒸馏得4-苯基苄基氯；
2）、将步骤1）得到的4-苯基苄基氯、44.1g氰化钠和500g水在70℃~75℃下反应4h后经冷却、过滤得4-联苯乙腈；
3）、步骤2）得到的4-联苯乙腈水解得到所述4-联苯乙酸粗品，4-联苯乙腈水解反应在碱性反应体系下进行；
4）、对所述4-联苯乙酸粗品进行纯化；
所述4-联苯乙酸的纯化方法，包括：
将4-联苯乙酸粗品与甲醇进行酯化反应制得4-联苯乙酸甲酯，对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化后再水解成4-联苯乙酸并对所述4-联苯乙酸精制即得成品；
所述酯化反应以浓硫酸做催化剂，升温回流反应1小时，冷却至室温，静置30分钟；在反应制得4-联苯乙酸甲酯之后、在对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化之前还包括：将含甲醇的硫酸层作下批套用；
对所述4-联苯乙酸甲酯进行纯化的方法为减压蒸馏法，所述减压蒸馏法的实施条件为：收集210℃~216℃、5mmHg馏份；
对所述4-联苯乙酸精制的方法为乙醇重结晶法；
所述碱性反应体系具体为NaOH溶液体系。
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