CN115785057B - 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法。本发明采用((4R,6S)‑6‑羟基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑戊并[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氨基甲酸苄酯为原料，与溴乙酸乙酯缩合，然后在催化剂作用下一步法氢化还原酯基同时脱苄，再成盐得到目标化合物，合成步骤简洁，避免使用易燃易爆金属还原剂，制备得到的产品纯度高，有较强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法。
背景技术
替卡格雷，是由阿斯利康公司研发并于2011年在美国FDA成功上市的一种新型的、选择性的小分子抗凝血药，其本身具有的药物活性，使其不需经过肝脏激活即可发挥药效，作用起始快，仅口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用，与血小板ADP 受体之间的作用具有可逆性，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。这些显著优势使得替卡格雷成为一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性。
目前替卡格雷的国内主流生产方法如专利WO2013092900A1和专利CN106279095A等报道，都是以D-核糖为原料，经过6至7步反应得到双保护的替卡格雷中间体，其中羟乙基的引入须经酯还原、氢化脱除苄基两步，不仅步骤繁琐，而且存在一定的安全风险。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提出一种新的方法，采用一步法氢化脱苄基同时还原酯基，缩短了反应步骤及中间处理过程，同时避免使用易燃易爆的金属还原剂，反应安全性得到保障。
本发明经过一系列实验，提出以下新的方法。
本发明的第一方面是提供一种替卡格雷中间化合物的制备方法，如图1所示，以式Ⅰ所示的((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯为起始原料，按照如图1所示的路径制得式Ⅲ所示的替卡格雷中间化合物。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一：将((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯与溴乙酸乙酯在强碱条件下缩合反应得到式Ⅱ化合物；
步骤二：式Ⅱ化合物在加温及氢气加压环境下，在催化剂作用下一步氢化还原并酯基脱苄反应得到式Ⅲ所示的替卡格雷中间化合物。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的制备方法的步骤二中，催化剂为含有金属钯的钌碳催化剂，其中钯含量1-10%，钌含量1-10%。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的制备方法的步骤一为：在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯、四氢呋喃、强碱，冷却至-5到0℃，滴加溴乙酸乙酯，滴加结束后，加入乙酸中和，负压浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯、水，提取分层，有机相经饱和食盐水洗涤后浓缩得到式Ⅱ化合物。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的制备方法的步骤一中，四氢呋喃的加入量为((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯的重量的5-15倍。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的制备方法的步骤二为：将式Ⅱ化合物、乙醇、催化剂加入氢化釜，氮气置换后通氢至3.0-4.0MPa，搅拌下升温至100-120℃，反应10-20小时，反应结束，冷却至室温，反应液过滤，得到式Ⅲ化合物的乙醇溶液。式Ⅲ化合物为2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并 -1,3- 二氧杂环戊烷 -4- 基] 氧基 ] 乙醇。
本发明的第二方面是提供一种替卡格雷中间化合物的酒石酸盐的制备方法，替卡格雷中间化合物的酒石酸盐性质更加稳定，易于存储和运输。如图2所示，以式Ⅰ所示的((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯为起始原料，按照图2所示的路径制得式Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐。
进一步地，上述替卡格雷中间化合物的酒石酸盐的制备方法如下：
从式Ⅰ所示化合物起始得到式Ⅲ所示化合物根据上述替卡格雷中间化合物的制备方法实现；
从式Ⅲ所示化合物起始得到式Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐按照如下步骤进行：向式Ⅲ化合物的乙醇溶液中加入L-酒石酸盐，搅拌冷却至0-5℃，过滤，得到Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果。
1. 本发明采用新型催化剂还原酯基为醇，避免使用易燃易爆的金属还原剂，使得生产过程安全性得到保障。
2. 本发明可以将酯基还原和脱苄基一步完成，简化了生产工艺，降低生产成本。
3. 本发明的方法整体上工艺简洁，反应条件温和，便于操作，产品纯度高，且对环境友好。
附图说明
图1为替卡格雷中间化合物的制备路径。
图2为替卡格雷中间化合物的酒石酸盐的制备路径。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步阐明本发明，这些实施例是示例性的，旨在说明问题和解释本发明，并不是一种限制。
实施例1
化合物Ⅱ的合成
步骤1.1：将((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（化合物I）（100g，325.7mmol），四氢呋喃（1.0L）加入反应瓶，氮气保护下冷却至-5至0℃。
步骤1.2：继续保持温度-5至0℃，于该温度下分批加入叔丁醇钠（46.9g，488.6mmol），加毕，滴加溴乙酸乙酯（81.6g，488.6mmol），两小时左右滴完，0至-5℃保温2小时。
步骤1.3：然后升温至室温搅拌2小时，少量冰醋酸调PH至7-8。负压浓缩回收四氢呋喃，浓缩至不出液。
步骤1.4：加入水300ml、乙酸乙酯500ml，搅拌10分钟，静置分层。
步骤1.5：取有机相与饱和食盐水100ml搅拌洗涤10分钟，静置分层。
步骤1.6：取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液控制温度<50℃负压浓缩至不出液，得无色至淡黄色油状物125g，即为化合物II。
化合物II的收率为97.7%，HPLC纯度为95.2%，表征数据如下：
1 H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：7.30～7.39(m，5H)，5.07(s，2H)，4.60 (d， J =5.7Hz，1H)，4.50(d，J =5.7Hz，1H)，4.12-4.28(q，J =16.5Hz，2H)，4.19 (q，J =7.2Hz，2H)， 4.0(d，J =5.7Hz，1H)，3.91( J =4.3Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.84(d，J =14.7Hz，1H)，13.8(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17（t，J =7.2Hz，2H）。FAB-MS(m/z)：:394 (M+H)。
化合物Ⅲ的合成
步骤2.1：将中间体化合物II（100g，254.5mmol）、乙醇（500ml）、催化剂（3%钌+10%钯/碳）（10g）加入氢化釜，氮气置换后通氢至3.0-4.0MPa，搅拌下升温至100-120℃，反应15小时。
步骤2.2：反应结束后冷却至室温，反应液过滤回收催化剂，母液为化合物III的乙醇溶液。
步骤2.3：将L-酒石酸盐（38.2g，254.5mmol）加入上述乙醇溶液，搅拌冷却至0-5℃，析出大量白色固体，过滤，40℃减压真空干燥得白色结晶固体81g，得到化合物III的酒石酸盐（Ⅳ），盐形式的替卡格雷中间体更加稳定，易于保存。
化合物Ⅲ的表征数据如下：1 H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ：3.15 (t，J =7.2Hz，2H)，1.73～1.87(m，2H)，1.07-1.13( J =7.2z，3H)。FAB-MS(m/z)：:218 (M+H)。
化合物Ⅳ的收率的86.8%， GC纯度 99.7%。
实施例2
化合物Ⅱ的合成
步骤1.1：将((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（化合物I）（100g，325.7mmol），四氢呋喃（1.0L）加入反应瓶，氮气保护下冷却至-5至0℃
步骤1.2：继续保持温度-5至0℃，于该温度下分批加入叔丁醇钾8.0g，488.6mmol），加毕，滴加溴乙酸乙酯（81.6g，488.6mmol），两小时左右滴完，0至-5℃保温2小时。
步骤1.3：然后升温至室温搅拌2小时，少量冰醋酸调PH至7-8。负压浓缩回收四氢呋喃，浓缩至不出液。
步骤1.4：加入水300ml、乙酸乙酯500ml，搅拌10分钟，静置分层。
步骤1.5：取有机相与饱和食盐水100ml搅拌洗涤10分钟，静置分层。
步骤1.6：取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液控制温度<50℃负压浓缩至不出液，得无色至淡黄色油状物125g，即为化合物II。
得化合物II的收率为97.7%，HPLC纯度95.2%，表征数据如下：
1 H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：7.30～7.39(m，5H)，5.07(s，2H)，4.60 (d， J =5.7Hz，1H)，4.50(d，J =5.7Hz，1H)，4.12-4.28(q，J =16.5Hz，2H)，4.19 (q，J =7.2Hz，2H)， 4.0(d，J =5.7Hz，1H)，3.91( J =4.3Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.84(d，J =14.7Hz，1H)，13.8(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17（t，J =7.2Hz，2H）。FAB-MS(m/z)：:394 (M+H)。
化合物Ⅲ的合成
步骤2.1：将中间体化合物II（100g，254.5mmol）、乙醇（500ml）、催化剂（5%钌+5%钯/碳）（10g）加入氢化釜，氮气置换后通氢至3.0-4.0MPa，搅拌下升温至100-120℃，反应15小时。
步骤2.2：反应结束后冷却至室温，反应液过滤回收催化剂，母液为化合物III的乙醇溶液。
步骤2.3：将L-酒石酸盐（38.2g，254.5mmol）加入上述乙醇溶液，搅拌冷却至0-5℃，析出大量白色固体，过滤，得目标产品化合物IV，40℃减压真空干燥得白色结晶固体81g，得到化合物III的酒石酸盐（Ⅳ），盐形式的替卡格雷中间体更加稳定，易于保存。
化合物Ⅲ的表征数据如下：1 H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ：3.15 (t，J =7.2Hz，2H)，1.73～1.87(m，2H)，1.07-1.13( J =7.2z，3H)。FAB-MS(m/z)：:218 (M+H)。
化合物Ⅳ的收率的86.8%， GC纯度 99.7%。
以上实施方式是示例性的，其目的是说明本发明的技术构思及特点，以便熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种替卡格雷中间化合物的制备方法，其特征在于：以式Ⅰ所示的((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯为起始原料，按照如下路径制得式Ⅲ所示的替卡格雷中间化合物；
包括以下步骤：
步骤一：将((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯与溴乙酸乙酯在强碱条件下缩合反应得到式Ⅱ化合物；
步骤二：式Ⅱ化合物在加温及氢气加压环境下，在催化剂作用下一步氢化还原并酯基脱苄反应得到式Ⅲ所示的替卡格雷中间化合物；
在所述步骤二中，所述催化剂为含有金属钯的钌碳催化剂，其中钯含量1-10％，钌含量1-10％。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间化合物的制备方法，其特征在于：步骤一为：在反应器中加入((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯、四氢呋喃、强碱，冷却至-5到0℃，滴加溴乙酸乙酯，滴加结束后，加入乙酸中和，负压浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯、水，提取分层，有机相经饱和食盐水洗涤后浓缩得到式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间化合物的制备方法，其特征在于：步骤一中四氢呋喃的加入量为((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯的重量的5-15倍。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间化合物的制备方法，其特征在于：步骤二为：将式Ⅱ化合物、乙醇、催化剂加入氢化釜，氮气置换后通氢至3.0-4.0MPa，搅拌下升温至100-120℃，反应10-20小时，反应结束，冷却至室温，反应液过滤，得到式Ⅲ化合物的乙醇溶液。
5.一种替卡格雷中间化合物的酒石酸盐的制备方法，其特征在于：以式Ⅰ所示的((4R,6S)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯为起始原料，按照如下路径制得式Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐；
从式Ⅰ所示化合物起始得到式Ⅲ所示化合物根据权利要求1至4任一项所述的方法实现。
6.根据权利要求5所述的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐的制备方法，其特征在于：
从式Ⅲ所示化合物起始得到式Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐按照如下步骤进行：向式Ⅲ化合物的乙醇溶液中加入L-酒石酸盐，搅拌冷却至0-5℃，过滤，得到Ⅳ所示的替卡格雷中间化合物的酒石酸盐。
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