CN110627765A - 一种替卡格雷关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替卡格雷关键中间体化合物I的制备方法。该制备方法包括如下步骤:1)化合物II与二碳酸二叔丁酯反应,得到化合物III;2)化合物III与2‑溴代乙酸酯反应,重结晶后得到化合物IV;3)化合物IV在还原剂作用下,得到化合物V;4)化合物V与脱Boc试剂反应,得到化合物I。与原有技术相比,本发明具有工艺简单、成品纯度高、生产成本低和易于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗凝血药替卡格雷的一种关键中间体的制备方法,具体涉及一种2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。
背景技术
替卡格雷是由制药巨头阿斯利康公司(Astrazeneca)研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
替卡格雷的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇,其化学结构如下所示:
由于替卡格雷结构的新颖性及巨大的市场潜力,迄今已有众多合成方法相继被开发出来。通过分析可以发现,无论选用何种合成路线,大多使用一种关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇(化合物I)。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,6013-6018)及专利WO2010069408、WO2012063126报道了一种以手性碳环中间体为原料制备化合物I的方法。该方法使用的手性原料、催化剂三苯基膦钯及四氧化锇价格昂贵;四氧化锇以及氯甲酸苄酯毒性大;而且反应得到的化合物I纯度低,必须通过与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。因此,该路线的生产成本高,不利于规模化生产。其具体合成路线如下:
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.(2012,22,3598~3602)及专利CN106279095A、EP2666771A1报道了一种化合物I的制备方法。该方法以D-核糖为原料,通过多步反应得到了目标产物。虽然该路线步骤较多,最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的,但所有的原料、试剂均易得,工艺较为简单,具有比较高的生产可行性。其具体合成路线如下:
文献Tetrahedron(1996,52,291-294)报道了一种以N-Boc丙氨酸为手性源的合成化合物I的方法。该方法使用到Swern氧化(产生恶臭的二甲硫醚)及四氧化锇,反应条件较为苛刻/价格昂贵;同时,最后得到的化合物I必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。总的来说,该路线生成成本高,不适合大量生产。其具体合成路线如下:
专利CN103588751B报道了一种以(1R,2R,3S,4S)-rel-1,2:3,4-二环氧环戊烷为起始原料合成TG-1的路线。该路线看似简洁,但是原料不易得,最后需通过二苯甲酰酒石酸进行化学拆分才能得到目标产物。其合成路线如下:
总的来说,虽然替卡格雷中间体化合物I的制备已有不少方法,但诸如合成路线长、污染大、生产成本高、规模化生产难度大等方面的缺点仍制约着化合物I的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供一种新的替卡格雷关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。本发明具有工艺简单可靠、成品纯度高、生产成本低、易于工业化生产等优点。
本发明的合成路线如下:
本发明包括以下步骤:
1)化合物II在溶剂中及碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应,粗品重结晶后得到化合物III;
2)化合物III与溴乙酸乙酯在溶剂及碱作用下发生反应,得到化合物IV;
3)化合物IV在溶剂中与还原剂发生反应,得到化合物V;
4)化合物V在溶剂中与脱Boc试剂反应,得到化合物I。
在步骤1)中所述反应的溶剂是指水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中的一种或者多种。同时,步骤1)中所述碱是指碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等其中的一种。
进一步地,在步骤1)中所述化合物II与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.8至1:2.0,优选1:1.2;反应的温度为0℃-60℃,优选为40℃。
进一步地,在步骤1)中所述化合物III粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。
在步骤2)中所述溶剂是指四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺等其中的一种或者多种;步骤2)中所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂等其中的一种。同时,步骤2)中所述2-溴乙酸酯为2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯,优选2-溴乙酸乙酯。
进一步地,在步骤2)中所述化合物III与2-溴乙酸酯的摩尔比在1:0.8至1:2之间;同时,反应的温度在-40℃至40℃之间,优选0℃。
进一步地,在步骤2)中所述碱与化合物III的摩尔比为1:1至1:2,优选1:1.3。
进一步地,在步骤2)中所述化合物IV粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。
在步骤3)中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等溶剂中的一种或者多种。同时,步骤3)中所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氢化铝锂、红铝等还原剂中的一种。
进一步地,在步骤3)中化合物IV与还原剂的摩尔比在1:0.8至1:5之间,还原温度在-10℃至60℃之间。
在步骤4)中所述溶剂是乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶剂中的一种或者它们之间组成的混合溶剂。同时,步骤4)中所述脱Boc试剂是乙二醇、三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、98%硫酸、85%磷酸、对甲苯磺酸、溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等其中的一种。
进一步地,在步骤4)中所述脱Boc试剂为乙二醇时,脱Boc反应的温度为50℃至150℃之间,优选为110℃。
进一步地,在步骤4)中所述脱Boc试剂为三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、磷酸、对甲苯磺酸等质子酸;脱boc反应的温度为-20℃至20℃;同时,脱boc反应的溶剂为丙酮或甲醇的一种或多种。进一步地,在步骤4)中所述脱Boc试剂为溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等路易斯酸;脱boc反应的温度为-20℃至50℃;同时脱boc反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的一种或多种。
与现有技术相比,本发明具有以下的显著优点:
1)因为本发明采用了二碳酸二叔丁酯对化合物II进行氨基保护,避免了使用高毒性、价格更贵的氯甲酸苄酯,制备过程更为经济环保;
2)因为本发明的中间体化合物IV可以通过重结晶进行纯化,避免了现有技术需要在最后一步,即化合物I通过酒石酸成盐才能进行纯化的问题,缩短了反应步骤,降低了生产成本。
3)与现有技术相比,本发明在总的生产成本上要低25-30%,而且化合物I的纯度高达99.6,完全满足API生产的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应该指出的是,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备
5L四口瓶中加入865克化合物II、碳酸钾690克、1000mL水和1000mL乙酸乙酯,冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后分液,水层再用500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥后旋干,再用正庚烷进行重结晶,得到1256克化合物III,收率92%。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ5.48(d,J=7.4Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),4.25(s,1H),4.07(brs,1H),2.55(brs,1H),2.20(brs,1H),1.67(d,J=14.4Hz,1H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.27(s,3H);
13C-NMR(CDCl3,126MHz)δ155.18,110.19,86.23,79.41,56.74,35.49,28.43,26.23,23.85;
HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H23NO5[M+H]+274.3365,found:274.3369.
实施例2
化合物III的制备
5L四口瓶中加入865克化合物II和2000mL水,冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后冰浴保温2小时,抽滤生成的固体,水洗涤后真空干燥,得到1284克化合物III,收率94%。
实施例3
化合物III的制备
5L四口瓶中加入865克化合物II和2000mL正己烷,冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。50℃搅拌5小时,降温,抽滤生成的固体,正己烷洗涤后真空干燥,得到1270克化合物III,收率93%。
实施例4
化合物IV的制备
将546克化合物III和269克叔丁醇钾溶解于3800mL四氢呋喃,冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时,加入100mL饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃,水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取,有机层经干燥后旋干。油状物用正庚烷进行重结晶,得到589克化合物IV,收率82%。GC表明,化合物IV的纯度达到99.1%。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ5.55(d,J=8.5Hz,1H),4.56(dd,J=18.4,5.3Hz,3H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.90(d,J=4.5Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),1.80(d,J=14.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.26(s,3H);
13C-NMR(CDCl3,126MHz)δ170.17,155.17,110.38,86.35,85.39,83.11,79.20,66.98,61.22,56.24,33.34,28.43,26.20,23.83,14.20;
HRMS(ESI):m/zcalcd for C17H29NO7[M+H]+360.4265,found:360.4269.
实施例5
化合物IV的制备
将546克化合物III和231克叔丁醇钠溶解于3800mL四氢呋喃,冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时,加入100mL饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃,水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取,有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶,得到560克化合物IV,收率78%。GC表明,化合物I的纯度达到99.6%。
实施例6
化合物IV的制备
冰水浴下将546克化合物III的四氢呋喃溶液逐滴滴加到104克60%氢化钠的四氢呋喃溶液(共3800mL),搅拌半小时后再滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000mL四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时,小心加入100mL饱和氯化铵溶液进行淬灭。减压除去四氢呋喃,水层用5000mL的乙酸乙酯进行萃取,有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶,得到503克化合物V,收率70%。GC表明,化合物I的纯度达到99.5%。
实施例7
化合物V的制备
将359克化合物IV溶解于1000mL四氢呋喃中,冰浴下加入28.4克硼氢化锂,室温搅拌10小时后用200mL水淬灭。减压除去四氢呋喃,水相用1000mL乙酸乙酯萃取,有机相经干燥后旋干,得到302克的化合物V(油状物,GC显示纯度99.5%,直接进行后续反应),收率95%。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ5.57-5.32(m,1H),4.55(dd,J=29.3,4.9Hz,2H),4.14-3.47(m,5H),2.63-2.07(m,3H),1.78(d,J=14.5Hz,1H),1.43(s,9H),1.40(s,3H),1.27(s,3H);
13C-NMR(CDCl3,126MHz)δ155.06,110.34,85.77,85.23,83.31,79.32,70.26,61.65,56.26,32.97,28.41,26.20,23.84;
HRMS(ESI):m/zcalcd for C15H27NO6[M+H]+318.3895,found:318.3897.
实施例8
化合物V的制备
将359克化合物IV溶解于1000mL无水乙醇中,然后加入57克硼氢化钠并回流10小时。溶液用0.5N醋酸溶液淬灭至近中性,减压除去乙醇,水相用1000mL乙酸乙酯萃取,有机相经干燥后旋干,得到295克的化合物V(油状物,GC显示纯度99.1%,因此不需纯化,直接进行后续反应),收率93%。
实施例9
化合物I的制备
将159克化合物V加入500mL乙二醇中,120℃搅拌8小时,冷却后加入500mL水,1000Ml二氯甲烷萃取,合并的有机层经干燥后旋干,得到100克化合物I,收率92%。GC表明,化合物I的纯度达到99.6%。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ4.64(t,J=5.1Hz,1H),4.46(t,J=4.9Hz,1H),3.85(s,1H),3.71-3.49(m,4H),3.44-3.29(m,4H),2.19-2.05(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.26(s,3H);
13C-NMR(CDCl3,126MHz)δ110.09,87.61,85.15,83.90,70.79,60.95,57.36,34.98,26.22,23.84;
HRMS(ESI):m/zcalcd for C10H19NO4[M+H]+218.2725,found:218.2730.
实施例10
化合物I的制备
将159克化合物V溶于800mL二氯甲烷,冰浴下慢慢滴加142克三氟化硼乙醚,室温搅拌至反应完全,慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至近中性,分液,水层再用400mL二氯甲烷萃取,合并的有机相经干燥后旋干,气泵拉干得到86.9克化合物I,收率80%。GC表明,化合物I的纯度达到99.1%
实施例11
化合物I的制备
将159克化合物V溶于500mL二氯甲烷,加入22.5克溴化锌,30℃搅拌至反应完全,硅藻土抽滤,滤液加入50mL的10%碳酸氢钠溶液并分液,水层再用200mL二氯甲烷萃取,合并的有机相经干燥后旋干,气泵拉干得到84.8克化合物I,收率78%。GC表明,化合物I的纯度达到98.7%。
实施例12
化合物I的制备
-20℃下将159克化合物V溶于300mL丙酮和20mL甲醇的混合溶剂中,然后滴加30%的盐酸甲醇溶液。保温搅拌3小时后,加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性,减压除去溶剂。水层用1000mL乙酸乙酯萃取,有机相经干燥后旋干,气泵拉干得到89克化合物I,收率82%。GC表明,化合物I的纯度99.1%。
Claims (8)
1.替卡格雷中间体化合物I的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)化合物II与二碳酸二叔丁酯在溶剂及碱存在下发生反应,粗品重结晶得到化合物III;
2)化合物III在溶剂及碱存在下与2-溴乙酸酯发生反应,得到的粗品进行重结晶,得到化合物IV:
3)化合物IV在溶剂中与还原剂反应,得到化合物V:
4)化合物V在溶剂中与脱Boc试剂反应,得到化合物I;
2.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤1)所述化合物II和二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:0.8至1:2.0;同时,步骤1)所述碱选自水、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。
3.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤2)所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂中的一种或多种。
4.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤2)所述2-溴乙酸酯为2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯的一种或多种。
5.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤3)中所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝中的一种或多种。
6.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤4)中所述脱Boc试剂为乙二醇;脱Boc反应的温度为50℃至150℃之间。
7.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤4)中所述脱Boc试剂为三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、磷酸、对甲苯磺酸等质子酸;脱boc反应的温度为-20℃至20℃;同时,脱boc反应的溶剂为丙酮和甲醇的一种或多种。
8.如权利要求1所述化合物I的制备方法,其特征在于步骤4)中所述脱Boc试剂为溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等路易斯酸;脱boc反应的温度为-20℃至50℃;同时脱boc反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的一种或多种。
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