CN103848834B

CN103848834B - 一种制备替卡格雷的方法及其中间体

Info

Publication number: CN103848834B
Application number: CN201210518595.0A
Authority: CN
Inventors: 袁建栋; 姜桥; 李响
Original assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Current assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2017-09-22
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: CN103848834A

Abstract

本发明涉及一种作为药物中间体的式（2）所示的化合物，以及制备该式（2）所示的化合物的方法，以及该式（2）所示的化合物在制备三唑并嘧啶类化合物中的用途。

Description

一种制备替卡格雷的方法及其中间体

技术领域

本发明涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的制备方法及其中间体。

背景技术

替卡格雷（商品名Brilinta，CAS：274693-27-5），化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下式（I）所示：

（I）

替卡格雷是Astrazeneca公司研制的一种新型口服选择性小分子抗凝血药物。该药物可以可逆地作用于血小板的P2Y₁₂受体，能够较强地抑制由腺苷二磷酸（ADP）引起的血小板聚集。由于口服后起效迅速，其可以明显地改善急性冠心病患者的症状。与氯吡格雷相比，其自身就具有抗血小板凝聚活性，不需要代谢激活；另外，其与氯吡格雷作用相似，然而更少的副作用，具有更广阔的应用前景。

目前制备替卡格雷的国外专利路线主要有以下几种：

WO9905143公开了如下路线1所示的替卡格雷的合成方法：

路线1

该方法反应路线过长，反应条件苛刻，使替卡格雷的制备产品收率大受影响，不适合工业化生产。

WO0192263公开了如下路线2所示的方法制备替卡格雷：

路线2

该方法中，式I-8至I-11化合物均为油状物质，中间体难以固化，导致每步反应的后处理都非常困难，中间体的纯度和收率都收到极大影响，最终影响替卡格雷的产品质量不能得到保障。

WO2011017108公开了如下路线3所述的方法制备替卡格雷：

路线3

该方法和WO0192263公开的方法相比，嘧啶环上用硝基取代氨基，使得第一步反应更容易进行，反应条件得到优化，整个反应过程缩短；但仍然存在中间体呈油状，不易固化，最终影响替卡格雷产品质量的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和，中间体纯度容易控制，能够保证产品质量和收率的替卡格雷的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述的技术方案：

本发明所述的制备替卡格雷的方法包括：

1）将式（1-d）所示的化合物和式（3）所示的化合物或其盐偶合，制备得到式（1-e）所示的化合物：

和

2）将式（1-e）所示的化合物脱保护，制备获得替卡格雷：

其中，所述的R为H或羟基保护基。所述的羟基保护基优选为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。

进一步优选地，所述的羟基保护基更优选为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。

上述步骤1）中通过在适当的碱（例如叔胺，如三（C_1-6烷基）胺，如N,N-二异丙基乙胺）和适当的溶剂（如二氯甲烷）的存在下，在适当的温度（如10-40℃，优选20-30℃）下，将式（1-d）所示的化合物或其盐与式（3）所示的化合物偶合制备式（1-e）所示的化合物。

上述步骤2）中，当R为H时，包括将式（1-e）所示的化合物在碱性条件下，合适的溶剂中（水溶性极性溶剂，如二氧六环、1,3-二氧五环、四氢呋喃等）中通过水解的方式脱去碳酸酯保护获得替卡格雷（式（1）所示的化合物）。

当R为羟基保护基时，包括将式（1-e）所示的化合物按照上述方法脱去碳酸酯保护，获得式（1-f）所示的化合物：

进一步的，包括按照常规脱去羟基保护基的方法脱去R基团，获得替卡格雷。所述的脱去羟基保护基的方法，包括在合适的溶剂中，例如在酸性条件脱去保护基。

或者，当R为羟基保护基时，还可以根据羟基保护基的不同，在上述进行碱性水解脱去碳酸酯的过程中直接脱去羟基保护基。

进一步的，所述的式（1-d）所示的化合物是通过将式（1-c）所示的化合物环合，制备得到：

式（1-d）所示的化合物可以通过在适当的酸（如乙酸）和适当的溶剂（如甲苯或/和水）的存在下，在适当温度（如-10至30℃的温度，优选在20-30℃温度下）使式（1-c）化合物与碱金属硝酸盐（如NaNO₂）或有机亚硝酸盐（如异戊基亚硝酸盐）反应进行制备。

进一步的，所述的式（1-c）所示的化合物是通过将式（1-b）所示的化合物还原，制备得到：

所述的还原，包括在适当的还原剂条件下进行还原，例如以活泼金属（如铁粉）为还原剂在水溶液中进行，或以硫化物为还原剂等方式进行，优选以活泼金属为还原剂在水溶液中进行，还原过程可以加入少量的酸和与水混溶的有机溶剂。

进一步的，所述的式（1-b）所示的化合物是通过将式（1-a）所示的化合物和式（2）所示的化合物或其盐反应，制备得到：

所述的反应包括在适当的溶剂（如醚，优选四氢呋喃）的存在下，在-10℃~20℃的温度条件下，将式（1-a）和式（2）所示的化合物或其盐反应。所述的反应温度优选为0-10℃。所述的式（2）化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；适宜的有机酸包括有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸；有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸等。

本发明的另一个目的，是提供一种式（2）所示的化合物或其盐：

，

所述的式（2）化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；适宜的有机酸包括有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸；有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸等。

本发明的另一个目的，是提供一种式（2）所示的化合物的制备方法，包括：

1）将式（2-b）所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式（2-c）所示的化合物：

；

2）将式（2-c）所示的化合物还原制备获得式（2-d）所示的化合物：

；

3）将式（2-d）所示的化合物进行氨基脱保护；或进一步的对羟基进行保护，制备获得式（2）所示的化合物：

。

其中，所述的R₁为氨基保护基，优选苄氧羰基（Cbz），叔丁氧羰基（BOC），苄基（Bn），对甲氧苯基（PMP）或9-芴甲氧羰基（FMOC）；更优选苄氧羰基（Cbz），叔丁氧羰基（BOC），苄基（Bn）。所述的R₂为C_1-4的烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基。所述的R为H或羟基保护基；所述的羟基保护基如本发明上述定义。

进一步的，本发明所述的式（2-b）所示的化合物，可以通过式（2-a）化合物脱去羟基保护基制备获得：

。

所述的（2-a）化合物，可以通过市售购买获得，或者参照CN1938290B公开的方法制备获得，其中，所述的R₃和R₄为C_1-6的烷基，优选R₃和R₄为甲基。所述的方法包括在合适的溶剂（如醇，例如乙醇）中，酸性条件下脱去式（2-a）的保护基，获得式（2-b）所示的化合物。

上述步骤1）是在碱性条件下（例如吡啶、三乙胺等有机碱），适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等），无氧状态下，在-100至0℃的温度下将式（2-b）所示的化合物进行环碳酸酯保护，制备式（2-c）所示的化合物。所述的环碳酸酯保护，优选是将式（2-b）所示的化合物和二(三氯甲基)碳酸酯或N,N-羰基二咪唑进行反应。

上述步骤2）中，式（2-d）所示的化合物可以通过在适当的极性溶剂（如四氢呋喃）中，在-20至10℃的温度范围内，选用硼氢化物（如碱金属硼氢化物，优选硼氢化锂）或氢化锂铝或DIBAL-H将式（2-c）还原制备。

上述步骤3）中，当R为H时，式（2）所示的化合物可以在醇溶剂（如甲醇）中，在室温条件下和适当的压力（如0.1Mpa）下，通过重金属催化氢化将式（2-d）所示化合物脱保护制备；

当R为羟基保护基时，进一步的，在催化氢化之后，可以通过常规的羟基上保护的方法制备式（2）所示的化合物。

进一步的，所述的式（2）所示的化合物可以进一步和有机酸或无机酸成盐。

本发明的另一个目的，是提供一种式（2）所示的化合物或其盐在制备三唑并嘧啶类化合物中的用途，所述三唑并嘧啶类化合物优选替卡格雷。

所述的R和盐如本发明上述定义。

本发明的另一个目的，是提供一种如下式所示的制备替卡格雷的中间体：

；；；或。

本发明式（2）所示的化合物本身容易固化，合成路线简单，产品纯度和产率较高，适合工业化生产。申请人意外的发现，当使用式（2）所示的化合物为中间体制备替卡格雷时，所得的中间体式（1-b），式（1-c），式（1-d），式（1-e）均为固体，克服了已有路线合成替卡格雷的中间体均为油状物而不易固化纯化的缺陷。本发明的技术用于制备三唑并嘧啶类化合物，尤其是替卡格雷时，整个合成工艺更易于进行反应后处理，使替卡格雷质量和产率得到保障和提高，降低了生产成本，特别适合于工业化生产。

具体实施例

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。

实施例1 化合物2-b’合成

在250ml单口圆底烧瓶中，加入乙醇160ml，36%-38% 浓盐酸60ml（0.70mol），化合物2-a’ 20g（0.05mol），室温搅拌过夜。TLC检测化合物2-a’反应完全后进行后处理。冰浴下滴加40%氢氧化钠水溶液，中和反应液至Ph=6-7。减压蒸出乙醇后，加入乙酸乙酯200ml×3次萃取水相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出乙酸乙酯溶剂后，得到2-b’产品浅黄色油状物14g，收率77.8%，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ:7.30-7.34（m，5H），5.4（s，2H），4.22（s，2H），4.12（q，J=13.6Hz，2H），4.06-4.08（m，1H），4.03-4.05（m，1H），3.91-3.94（m，1H），3.84-3.89（m，1H），2.53-2.60（m，1H），1.50-1.56（m，1H），1.23-1.28（t，J=7.6Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=354.10。

实施例2 化合物2-c’合成

将化合物2-b’ 4g（11.3mmol），吡啶5.5g（68.9mmol）溶于20ml二氯甲烷中，氮气保护下降温至-80°C。将二(三氯甲基)碳酸酯 2g（6.7mmol）溶于20ml二氯甲烷中，缓慢地滴加至上述反应液中。滴加过程控制温度在-80°C。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，而后缓慢升温至室温继续搅拌30-60分钟。TLC检测化合物2-b’反应完全后进行后处理。滴加饱和氯化铵水溶液终止反应，至反应液无气泡产生。分液，有机相使用1mol/L盐酸洗涤。分液，有机相水洗。分液，有机相使用饱和碳酸氢钠水溶液洗至Ph=8-9。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩有机相得到化合物2-c’ 粗品3.8g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=2：1）分离后得到化合物2-c’产品黄色油状物2.4g，收率56.0%，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ: 7.31-7.36（m，5H），5.10（s，2H），5.06（d，J=5.6Hz，1H），5.02（d，J=6.4Hz，1H），4.26（s，2H），4.21（d，J=6.4Hz，1H），4.14（q，J=14.0Hz，2H），4.08（d，J=5.6Hz，1H），2.14-2.16（m，1H），2.05-2.09（m，1H），1.23-1.25（t，J=7.2Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=380.15，[M-H]^-=378.00。

实施例3 化合物2-d’合成

在100ml三口圆底烧瓶中加入2mol/L LiBH4的THF溶液1.32ml（2.64mmol），降温至-10°C。氮气保护下，将化合物2-c’ 1g（2.64mmol）溶解于5ml THF中，缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续搅拌2小时。TLC检测化合物2-c反应完全后进行后处理。将反应液倒入冰水中，搅拌15分钟，加入乙酸乙酯10ml×2次萃取水相。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2-d’粗品 0.8g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=3：2）分离后得到化合物2-d’产品浅黄色油状物0.6g，收率67.5%，，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ: 7.34-7.38（m，5H），5.12（s，2H），5.07（d，J=6.4Hz，1H），5.03（d，J=6.4Hz，1H），4.13（d，J=6.8Hz，1H），4.09（d，J=7.2Hz，1H），3.72-3.75（m，2H），3.59-3.65（t，J=10.0Hz，2H），2.10-2.12（m，1H），1.97-2.04（m，1H）。MS(m/z)：[M-H]^-=336.05。

实施例4 化合物2’合成

在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-d’ 0.2g（0.6mmol），甲醇10ml，10% Pd/C0.02g。搅拌下，通入氢气（0.1MPa）2小时。TLC检测化合物2-d反应完全后进行后处理。过滤，滤液蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶解于乙酸乙酯中，有机相水洗后，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2’产品白色固体0.10g，收率83.3%，，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ:5.08（d，J=6.8Hz，1H），4.85（d，J=6.8Hz，1H），3.73-3.74（m，2H），3.69-3.72（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.11-2.13（m，1H），1.97-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=204.20。

实施例5 化合物2’’合成

注：(R=Bn)

化合物2-e-1的合成：将化合物2’ 1.05g（5.18mmol）溶于10ml无水二氯甲烷中，向此溶液中依次加入三乙胺0.72ml（5.18mmol），二碳酸二叔丁酯，简记为（BOC）2O, 2.26g（10.4mmol）,4-（二甲基氨基）吡啶，简记为DMAP，0.63g（5.18mmol）。溶液在N2保护下室温搅拌6-10小时。向溶液中加入40ml无水二氯甲烷，稀释至50ml。而后，依次使用柠檬酸20ml×2次洗涤二氯甲烷相，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品使用环己烷20ml×2洗涤后，减压蒸除溶剂后得到白色固体。固体未经进一步纯化，直接投入到下一步反应。 MS(m/z)：[M+H]+=304.20。

化合物2-e-2的合成：将化合物2-e-1约1.5g（约5mmol）溶于18ml无水二氯甲烷中，而后依次加入Ag2O 2.34g（10.1mmol），4 Å 分子筛 1.8g。在0°C氮气保护下，向此溶液中加入BnBr 720ul（6.06mmol）。而后，将此溶液缓慢升至室温（25-30°C）继续反应2-3天。反应液通过硅藻土过滤，减压蒸除溶剂后柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=15：1）分离后得到化合物2-e-2产品白色固体1.3g，收率62.5%。MS(m/z)：[M+H]+=394.32。

化合物2’’(R=Bn)的合成：将化合物2-e-2 1.3g（3.3mmol）溶于10ml二氯甲烷中，向此溶液中加入三氟乙酸10ml，室温搅拌过夜。TLC检测化合物2-e-2反应完全后处理反应。将二氯甲烷减压蒸除，而后加入环己烷10ml×2次再次减压蒸除溶剂以除掉残余三氟乙酸。向得到固体中溶于10ml二氯甲烷，在-5-0°下缓慢滴加3g 10%的碳酸氢钠水溶液（含NaHCO33.3mmol），滴加完毕后继续搅拌15-10min。分液，二氯甲烷相使水10ml×2次洗涤。分液，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到化合物2白色固体0.88g，收率90%，HPLC纯度99%。1H NMR（400M，CDCl3）δ: 7.32-7.36（m，5H），5.38（s，2H），5.10（d，J=6.4Hz，1H），4.84（d，J=6.4Hz，1H），3.85-3.90（m，4H），3.65（d，J=6.4Hz，1H），3.63（d，J=6.8Hz，1H），2.10-2.14（m，1H），1.95-2.09（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=294.13。

实施例6 化合物1-b’的制备

将化合物1-a’ 402mg（1.5mmol），化合物2’ 335mg（1.65mmol）溶解于15ml THF中，保持温度在0-10°C搅拌2-3小时，而后加入水20ml。使用乙酸乙酯15ml×3次萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体粗品。使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到浅黄色固体332mg，收率51.0%,，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ:8.60(b,1H),4.63-4.74(m,2H),4.50-4.56(m,1H), 3.97（d，J=7.6Hz，1H），3.68-3.84(m,3H),3.63-3.66(m,1H),3.04-3.21(m,2H),2.30-2.34(m,1H),1.92-1.95(m,1H),1.74-1.81(m,2H),1.09（t，J=7.6Hz,3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=435.20。

实施例7 化合物1-c’的制备

将化合物1-b’1.5g（3.5mmol），铁粉 2.0g（35mmol），冰乙酸2.1g（35mmol）加入到水/乙醇混合溶剂20ml中。氮气保护下，保持温度在60-70°C搅拌30-60min。TLC检测化合物1-b’反应完全后进行后处理。过滤，滤液使用二氯甲烷20ml×3次萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物1-c’粗品，未经进一步纯化直接进行下一步反应。MS(m/z)：[M+H]⁺=405.87。

实施例8 化合物1-d’的制备

将化合物1-c’粗品约1.4g（3.5mmol），冰乙酸1.3g（21mmol）溶解于20ml甲苯中。将亚硝酸钠0.27g（4.0mmol）溶解于2ml水中，将此溶液加入到上述甲苯溶液中。保持在室温20-30°C搅拌30-60min。加入饱和碳酸氢钠将溶液，调制Ph值至8-9。过滤，有机相使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=15：1）分离后得到化合物1-d’白色固体0.77g，收率55.2%，，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ: 5.54（q，1H），5.22-5.24(m,1H),4.88（d，J=6.8Hz，1H），4.03-4.08(m,1H),3.48-3.64(m,4H),3.23（t，J=7.6Hz，2H）,2.66-2.70(m,1H), 2.54-2.57(m,1H),1.80-1.88(m,2H),1.10（t，J=7.6Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=416.59。

实施例9 化合物1-e’的制备

将化合物1-d’830mg（2.0mmol），（1R,2S）-2-（3,4）-二氟苯基环丙胺 338mg（2.0mol），N,N-二异丙基乙胺 322mg（2.5mmol）溶解于二氯甲烷15ml中。保持在室温20-30°C搅拌15-20小时。TLC检测反应完毕后进行后处理。加入15ml水，搅拌10-25min后分液。分离有机相，水相使用二氯甲烷15ml×2次萃取。合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物1-e’白色固体1.04g，收率98%，，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ: 7.06-7.13(m,3H),5.99(q,1H),5.28-5.35（m，1H），4.24-4.25（m，1H），4.22-4.23（m，1H），3.55-3.78（m，4H），3.07-3.10（m，2H），3.03-3.05（m，1H），2.98-2.99（m，1H），2.16-2.32（m，1H），2.14-2.15（m，1H），1.68-1.74（m，2H），1.64-1.66（m，2H），0.95（t，J=14.8Hz 3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=549.00，[M-H]^-=547.00。

实施例10 化合物1（Ticagrelor）的制备

将氢氧化钠0.88g（22mmol）溶解于20ml水中。将化合物1-e’ 0.6g（1.1mmol）溶于15ml 1,4-二氧六环中，冰浴下缓慢滴加入上述氢氧化钠溶液中。滴加完毕后缓慢升至室温20-30°C，继续搅拌2-3小时。TLC检测化合物1-e’反应完毕后进行后处理。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，将Ph值调制7-8。有机相使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂二氯甲烷：甲醇=100:1至50:1梯度洗脱）分离后得到化合物1（Ticagrelor）白色固体0.48g，收率85.2%，HPLC纯度大于99%。¹H NMR（400M，MEOD）δ: 7.06-7.23(m,3H),5.12(q,1H),4.73-4.77（m，1H），4.16-4.18（m，1H），3.89-3.93（m，1H），3.60-3.71（m，4H），3.04-3.31（m，2H），2.89-2.93（m，1H），2.73-2.80（m，1H），2.19-2.26（m，1H），2.10-2.18（m，1H），1.58-1.64（m，2H），1.45-1.48（m，1H），1.36-1.39（m，1H），0.93（t，J=14.8Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=523.00。

Claims

1.一种制备替卡格雷的方法包括：

1)将式(1-a)所示的化合物和式(2)所示的化合物或其盐反应，制备得到式(1-b)所示的化合物：

2)将式(1-b)所示的化合物还原，制备得到式(1-c)所示的化合物：

3)将式(1-c)所示的化合物环合，制备得到式(1-d)所示的化合物：

4)将式(1-d)所示的化合物和式(3)所示的化合物或其盐偶合，制备得到式(1-e)所示的化合物：

和

5)将式(1-e)所示的化合物脱保护，制备获得替卡格雷：

其中，所述的R为H。

2.一种如权利要求1中式(2)所示的化合物或其盐：

其中，所述的R为H。

3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，所述的盐包括有机酸或无机酸成的盐。

4.一种制备权利要求2-3任意一项所述的式(2)化合物或其盐的方法，包括：将式(2-b)所示的化合物与二(三氯甲基)碳酸酯反应制备获得式(2-c)所示的化合物：

将式(2-c)所示的化合物还原制备获得式(2-d)所示的化合物：

将式(2-d)所示的化合物进行氨基脱保护，制备获得式(2)所示的化合物：

其中，所述的R1为氨基保护基；R2为C1-4的烷基。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的R1为苄氧羰基(Cbz)，叔丁氧羰基(BOC)，苄基(Bn)，对甲氧苯基(PMP)或9-芴甲氧羰基(FMOC)。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的R2为甲基或乙基。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的式(2-b)所示的化合物是通过将式(2-a)化合物脱去羟基保护基制备获得：

其中，所述R3和R4为C1-6的烷基。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于R3和R4为甲基。

9.一种如权利要求1中式(2)所示的化合物或其盐在制备替卡格雷中的用途。

10.一种如下式所示的制备替卡格雷的中间体：

其中R为H。