WO2014086291A1 - 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 - Google Patents

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袁建栋
姜桥
李响
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博瑞生物医药技术(苏州)有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a novel anticoagulant drug ticagrelor and an intermediate thereof.
  • Ticagrelor (trade name Brilinta, CAS: 274693-27-5), chemical name: (lS, 2S, 3R, 5S)-3-[7-[(lR,2S)-2-(3,4- 2 Fluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy Base) cyclopentan-1,2-diol, the structural formula is as shown in the following formula (I):
  • Ticagrelor is a new oral selective small molecule anticoagulant developed by Astrazeneca.
  • the drug can reversibly act on the P2Y 12 receptor of platelets, and is capable of strongly inhibiting platelet aggregation caused by adenosine diphosphate (ADP). Because of its rapid onset after oral administration, it can significantly improve the symptoms of patients with acute coronary heart disease. Compared with clopidogrel, it has anti-platelet aggregation activity and does not require metabolic activation. In addition, it has similar effects to clopidogrel, but has fewer side effects and has broader application prospects.
  • ADP adenosine diphosphate
  • WO9905143 discloses a synthesis method of ticagrelor as shown in the following route 1:
  • the method has a long reaction route and a harsh reaction condition, which greatly affects the yield of the product of the ticagrelor, and is not suitable for industrial production.
  • the compounds of the formulae 1-8 to 11l are all oily substances, and the intermediate is difficult to be solidified, which makes the post-treatment of each reaction very difficult, and the purity and yield of the intermediate are greatly affected, and finally the effect is replaced.
  • the product quality of Cagre cannot be guaranteed.
  • WO2011017108 discloses the preparation of ticagrelor by the method described in Scheme 3 below:
  • the nitro group on the pyrimidine ring makes the first step reaction easier, the reaction conditions are optimized, and the whole reaction process is shortened; however, the intermediate is still oily, hard to cure, and finally affects Defects in product quality of Cage.
  • An object of the present invention is to provide a process for preparing ticagrelor which has mild reaction conditions, easy control of intermediate purity, and can ensure product quality and yield.
  • the method for preparing ticagrelor according to the present invention comprises:
  • R is H or a hydroxy protecting group.
  • the hydroxy protecting group is preferably a silicon fluorenyl group, a trityl group or a substituted trityl group, a benzyl group or a substituted benzyl group, a decyloxymethyl group or a decyloxy group-substituted methyl group, an acyl group, an allyl group. Or substituted allyl or fluorenyloxycarbonyl.
  • the hydroxy protecting group is more preferably tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trityl, benzyl, p-methoxybenzyl, 2- Tetrahydropyranyl, methoxymethyl, 2-ethoxyethyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, allyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl or alkene Propoxycarbonyl.
  • the above step 1) is carried out by the presence of a suitable base (e.g., a tertiary amine such as tris(CH)-amine, such as N,N-diisopropylethylamine) and a suitable solvent (e.g., dichloromethane).
  • a suitable base e.g., a tertiary amine such as tris(CH)-amine, such as N,N-diisopropylethylamine
  • a suitable solvent e.g., dichloromethane
  • the compound of the formula (1-d) or a salt thereof is coupled with the compound of the formula (3) at a suitable temperature (for example, 10-40 ° C, preferably 20-30 ° C) to prepare the formula (1-e).
  • a suitable temperature for example, 10-40 ° C, preferably 20-30 ° C
  • step 2) when R is H, the compound represented by the formula (1-e) is included in a suitable solvent under basic conditions (water-soluble polar solvent such as dioxane, 1, 3 In the dioxane-pentane, tetrahydrofuran, etc., the carbonate is protected by hydrolysis to obtain ticagrelor (a compound represented by the formula (1)).
  • a suitable solvent water-soluble polar solvent such as dioxane, 1, 3 In the dioxane-pentane, tetrahydrofuran, etc.
  • the R group is removed by a conventional method of removing a hydroxy protecting group to obtain ticagrelor.
  • the method of removing a hydroxy protecting group includes removing a protecting group in a suitable solvent, for example, under acidic conditions.
  • R is a hydroxy protecting group
  • the hydroxy protecting group may be directly removed during the above-described alkaline hydrolysis to remove the carbonate depending on the hydroxy protecting group.
  • the compound of the formula (1-d) can be used in the presence of a suitable acid (such as acetic acid) and a suitable solvent (such as toluene or / and water) at a suitable temperature (e.g., -10 to 30 ° C,
  • a suitable acid such as acetic acid
  • a suitable solvent such as toluene or / and water
  • a suitable temperature e.g., -10 to 30 ° C
  • the compound of the formula (1-c) is reacted with an alkali metal nitrate such as NaN0 2 or an organic nitrite such as isoamyl nitrite at a temperature of 20 to 30 ° C.
  • the compound represented by the formula (1-c) is obtained by reducing a compound represented by the formula (1-b);
  • a suitable reducing agent for example, using an active metal (such as iron powder) as a reducing agent in an aqueous solution, or using a sulfide as a reducing agent
  • the reducing agent or the like is preferably carried out in an aqueous solution using a reactive metal as a reducing agent, and a small amount of an acid and a water-miscible organic solvent may be added during the reduction.
  • the compound represented by the formula (1-c) is obtained by reacting a compound represented by the formula (1-1) with a compound represented by the formula (2) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (1-1) and the compound of the formula (2) or a salt thereof are reacted, and are included in a suitable solvent (for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl B).
  • a suitable solvent for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl B.
  • the reaction is carried out in the presence of an amide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone under suitable temperature conditions (e.g., 70 ° C to 110 ° C, preferably 85 to 95 ° C).
  • the compound R represented by the formula (2) is a hydrogen or a hydroxy protecting group, and the hydroxy protecting group is preferably a silicon fluorenyl group or a triphenyl group. Substituted or substituted trityl, benzyl or substituted benzyl, decyloxymethyl or decyloxy substituted methyl, acyl, allyl or substituted allyl or fluorenyloxycarbonyl.
  • the salt of the compound of the formula (2) is a salt of an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid; and the organic acid is an organic achiral acid or an organic chiral acid.
  • the organic achiral acid is acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, maleic acid or p-toluenesulfonic acid; the organic chiral acid is L-tartaric acid or dibenzoyltartaric acid.
  • the compound represented by the formula (1-b) is prepared by using the compound represented by the formula (1-a) and the compound represented by the formula (2):
  • the reaction comprises the compound of the formula (1-a) and the formula (2) or the compound thereof in the presence of a suitable solvent (such as an ether, preferably tetrahydrofuran) at a temperature of -10 ° CT and 20 ° C Salt reaction.
  • a suitable solvent such as an ether, preferably tetrahydrofuran
  • the reaction temperature is preferably 0 to 10 °C.
  • the salt of the compound of the formula (2) may be a salt of an inorganic acid or an organic acid.
  • Suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid; suitable organic acids include organic achiral acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, maleic acid or p-toluenesulfonic acid; organic chiral acids Such as L-tartaric acid, dibenzoyltartaric acid and the like.
  • the compound represented by the formula (1-1) is obtained by reduction of the compound represented by the formula (1-a), and the method is disclosed in CN1128801C.
  • Another object of the present invention is to provide a compound of the formula (2) or a salt thereof:
  • R is H or a hydroxy protecting group.
  • the hydroxy protecting group is preferably a silicon fluorenyl group, a trityl group or a substituted trityl group, a benzyl group or a substituted benzyl group, a decyloxymethyl group or a decyloxy group-substituted methyl group, an acyl group, an allyl group. Or substituted allyl or fluorenyloxycarbonyl.
  • the hydroxy protecting group is more preferably tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, trityl Base, benzyl, p-methoxybenzyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl, 2-ethoxyethyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, allyl, uncle Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl or allyloxycarbonyl.
  • the salt of the compound of the formula (2) may be a salt of an inorganic acid or an organic acid.
  • suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid;
  • suitable organic acids include organic achiral acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, maleic acid or p-toluenesulfonic acid; organic chiral acids Such as L-tartaric acid, dibenzoyltartaric acid and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of the formula (2), which comprises:
  • the amino protecting group is preferably benzyloxycarbonyl (Cbz), tert-butoxycarbonyl (B0C), benzyl (Bn), p-methoxyphenyl (PMP) or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FM0C). More preferred is benzyloxycarbonyl (Cbz), tert-butoxycarbonyl (B0C), benzyl (Bn).
  • R is H or a hydroxy protecting group; The hydroxy protecting group as defined above according to the present invention.
  • the compound of the formula (2-b) according to the present invention can be obtained by removing a hydroxy protecting group from the compound represented by the formula (2-a):
  • the compound of the formula (2-a) can be obtained by commercially available or can be obtained by the method disclosed in CN1938290B, wherein the sum is a fluorenyl group of 6 , preferably a methyl group.
  • the method comprises removing the protecting group of the formula (2-a) under acidic conditions in a suitable solvent such as an alcohol such as ethanol to obtain a compound of the formula (2-b).
  • the above step 1) is under an alkaline condition (for example, an organic base such as pyridine or triethylamine), in a suitable solvent (for example, a non-polar organic solvent such as dichloromethane, chloroform, etc.), in an anaerobic state.
  • a suitable solvent for example, a non-polar organic solvent such as dichloromethane, chloroform, etc.
  • the cyclic carbonate protection is preferably carried out by reacting a compound represented by the formula (2-b) with bis(trichloromethyl)carbonate or hydrazine, hydrazine-carbonyldiimidazole.
  • the compound represented by the formula (2-d) can be selected from a borohydride (e.g., an alkali metal) in a temperature range of -20 to 10 ° C in a suitable polar solvent such as tetrahydrofuran.
  • a borohydride e.g., an alkali metal
  • a suitable polar solvent such as tetrahydrofuran.
  • Boron hydride, preferably lithium borohydride) or lithium aluminum hydride or DIBAL-H is prepared by reduction of formula (2-c).
  • the compound represented by the formula (2) can be catalytically hydrogenated by a heavy metal in an alcohol solvent (e.g., methanol) at room temperature under a suitable pressure (e.g., 0.1 Mpa).
  • an alcohol solvent e.g., methanol
  • a suitable pressure e.g., 0.1 Mpa
  • R is a hydroxy protecting group
  • the compound of the formula (2) can be produced by a conventional method of protecting the hydroxy group.
  • the compound represented by the formula (2) may further form a salt with an organic acid or an inorganic acid.
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (2) or a salt thereof in the preparation of a triazolopyrimidine compound, preferably ticagrelor.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate for the preparation of ticagrelor as shown in the following formula: .
  • the compound represented by the formula (2) of the present invention is easily cured by itself, has a simple synthesis route, and has high product purity and yield, and is suitable for industrial production.
  • the applicant unexpectedly discovered that when the compound represented by the formula (2) is used as an intermediate to prepare ticagrelor, the obtained intermediate formula (lb), formula (lc), formula (ld), and formula (1-e) are As a solid, it overcomes the defect that the intermediates synthesized by the existing route of ticagrelor are oily and not easy to be solidified and purified.
  • the technology of the present invention is used for preparing triazolopyrimidine compounds, especially ticagrelor, the whole synthesis process is easier to carry out post-reaction treatment, so that the quality and yield of ticagrelor are guaranteed and improved, and the production cost is lowered, especially Suitable for industrial production.
  • test method is generally carried out according to conventional conditions or conditions recommended by the manufacturer; the raw materials and reagents are all obtained by commercial purchase; the percentage, the ratio, The ratio or number of parts, etc. are calculated by weight.
  • the compound (1-c) was prepared from the compound (2'') acetate or (2'') tartrate using a method similar to that of Example 18.

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷的制备方法，所述制备方法中使用了中间体式（2）、式（1-b）、式（1-c）、式（1-d）、式（1-e）所示的化合物，R的定义如说明书所述，还公开了中间体式（2）的制备方法及其在制备替卡格雷中的用途。

Description

一种制备替卡格雷的方法及其中间体 技术领域
本发明涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的制备方法及其中间体。
背景技术
替卡格雷（商品名 Brilinta, CAS: 274693-27-5 ), 化学名： (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[(lR,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺基] -5- (丙硫基) -3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶 -3-基] -5-(2-羟基乙氧基)环戊垸 -1,2-二醇， 结 构式如下式 （I) 所示：
Figure imgf000003_0001
(I)
替卡格雷是 Astrazeneca公司研制的一种新型口服选择性小分子抗凝血药物。 该药物可以可逆地 作用于血小板的 P2Y12受体， 能够较强地抑制由腺苷二磷酸 （ADP) 引起的血小板聚集。 由于口服后 起效迅速， 其可以明显地改善急性冠心病患者的症状。 与氯吡格雷相比， 其自身就具有抗血小板凝聚 活性， 不需要代谢激活； 另外， 其与氯吡格雷作用相似， 然而更少的副作用， 具有更广阔的应用前景。
目前制备替卡格雷的国外专利路线主要有以下几种：
WO9905143公开了如下路线 1所示的替卡格雷的合成方法：
路线 1
H3C^
Figure imgf000004_0001
该方法反应路线过长， 反应条件苛刻， 使替卡格雷的制备产品收率大受影响， 不适合工业化生产 <
WOO 192263公开了如下路线 2所示的方法制备替卡格雷：
路线 2
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
该方法中， 式 1-8至 I-l l化合物均为油状物质， 中间体难以固化， 导致每步反应的后处理都非常 困难， 中间体的纯度和收率都收到极大影响， 最终影响替卡格雷的产品质量不能得到保障。
WO2011017108公开了如下路线 3所述的方法制备替卡格雷：
Figure imgf000005_0001
l(Ticagrelor)
该方法和 WO0192263公开的方法相比， 嘧啶环上用硝基取 使得第一步反应更容易进行， 反 应条件得到优化， 整个反应过程缩短； 但仍然存在中间体呈油状， 不易固化， 最终影响替卡格雷产品 质量的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和， 中间体纯度容易控制， 能够保证产品质量和收率的替 卡格雷的制备方法。
为实现上述目的， 本发明采用下述的技术方案：
本发明所述的制备替卡格雷的方法包括：
1 ) 将式 （1-d) 所示的化合物和式 （3 ) 所示的化合物或其盐偶合， 制备得到式 （1-e) 所示的化 合物：
Figure imgf000005_0002
和
2) 将式 （1-e) 所示的化合物脱保护， 制备获得替卡格雷:
Figure imgf000006_0001
其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。 所述的羟基保护基优选为硅垸基、 三苯甲基或取代的三苯 甲基、苄基或取代的苄基、垸氧基甲基或垸氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或垸氧羰基。
进一步优选地， 所述的羟基保护基更优选为叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基、 三苯甲 基、 苄基、 对甲氧基苄基、 2-四氢吡喃基、 甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 乙酰基、 苯甲酰基、 特戊酰 基、 烯丙基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。
上述步骤 1 ) 中通过在适当的碱 （例如叔胺， 如三 （CH垸基） 胺， 如 N，N-二异丙基乙胺） 和适 当的溶剂 （如二氯甲垸） 的存在下， 在适当的温度 （如 10_40°C， 优选 20_30°C ) 下， 将式 （1-d ) 所 示的化合物或其盐与式 （3 ) 所示的化合物偶合制备式 （1-e ) 所示的化合物。
上述步骤 2 ) 中， 当 R为 H时， 包括将式 （1-e )所示的化合物在碱性条件下， 合适的溶剂中 （水 溶性极性溶剂， 如二氧六环、 1, 3-二氧五环、 四氢呋喃等） 中通过水解的方式脱去碳酸酯保护获得替 卡格雷 （式 （1 ) 所示的化合物）。
当 R为羟基保护基时，包括将式（1-e )所示的化合物按照上述方法脱去碳酸酯保护，获得式（1-f ) 所示
Figure imgf000006_0002
进一步的， 包括按照常规脱去羟基保护基的方法脱去 R基团， 获得替卡格雷。 所述的脱去羟基保 护基的方法， 包括在合适的溶剂中， 例如在酸性条件脱去保护基。
或者， 当 R为羟基保护基时， 还可以根据羟基保护基的不同， 在上述进行碱性水解脱去碳酸酯的 过程中直接脱去羟基保护基。
进一步的， 所述的式 （1-d) 所示的化合物是通过将式 （1-c) 所示的化合物环合， 制备得到：
Figure imgf000007_0001
式 （1-d) 所示的化合物可以通过在适当的酸 （如乙酸） 和适当的溶剂 （如甲苯或 /和水） 的存在 下， 在适当温度 （如 -10至 30°C的温度， 优选在 20-30 °C温度下） 使式 （1-c )所示化合物与碱金属硝 酸盐 （如 NaN02) 或有机亚硝酸盐 （如异戊基亚硝酸盐） 反应进行制备。
进一步的， 所述的式 （1-c) 所示的化合物是通过将式 （1-b) 所示的化合物还原制得；
Figure imgf000007_0002
所述的将式 （1-b) 所示的化合物还原， 包括在适当的还原剂条件下进行还原反应， 例如以活泼 金属 （如铁粉） 为还原剂在水溶液中进行， 或以硫化物为还原剂等方式进行， 优选以活泼金属为还原 剂在水溶液中进行， 还原过程可以加入少量的酸和与水混溶的有机溶剂。
或者， 所述的式 （1-c) 所示的化合物是通过将式 （1-1 )所示化合物和式 （2) 所示化合物或其盐 反应
Figure imgf000007_0003
所述将式 （1-1 ) 所示化合物和式 （2) 所示化合物或其盐反应， 包括在适当的溶剂 （如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或 N-甲基吡咯烧酮）存在下，适当的温度条件下（如 70°C~110°C , 优选为 85~95°C ) 进行反应。
其中， 所述的式 （2) 所示化合物 R为氢或羟基保护基， 所述的羟基保护基优选硅垸基、 三苯甲 基或取代的三苯甲基、 苄基或取代的苄基、 垸氧基甲基或垸氧基取代甲基、 酰基、 烯丙基或取代的烯 丙基或垸氧羰基。
式 （2 ) 所示化合物的盐是无机酸或有机酸所成的盐， 其中无机酸为盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫 酸； 有机酸为有机非手性酸或有机手性酸， 其中有机非手性酸为乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对 甲苯磺酸； 有机手性酸为 L-酒石酸或二苯甲酰基 酒石酸。
进一步的， 所述的式 （1-b) 所示的化合物是通过将式 （1-a) 所示的化合物和式 （2 ) 所示的化 合物 ， 制备得到：
Figure imgf000008_0001
所述的反应包括在适当的溶剂 （如醚， 优选四氢呋喃） 的存在下， 在 -10°CT20°C的温度条件下， 将式 （1-a) 和式 （2 ) 所示的化合物或其盐反应。 所述的反应温度优选为 0-10°C。 所述的式 （2 ) 所 示化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。 适宜的无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫酸； 适宜的 有机酸包括有机非手性酸， 如乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对甲苯磺酸； 有机手性酸， 如 L-酒石 酸、 二苯甲酰基 酒石酸等。
所述的 （1-1 ) 所示的化合物是通过式 （1-a) 所示的化合物还原得到， 方法参考 CN1128801C 中 披露
Figure imgf000008_0002
本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物或其盐:
Figure imgf000008_0003
其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。 所述的羟基保护基优选为硅垸基、 三苯甲基或取代的三苯 甲基、苄基或取代的苄基、垸氧基甲基或垸氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或垸氧羰基。
进一步优选地， 所述的羟基保护基更优选为叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基、 三苯甲 基、 苄基、 对甲氧基苄基、 2-四氢吡喃基、 甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 乙酰基、 苯甲酰基、 特戊酰 基、 烯丙基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。
所述的式 （2 ) 所示化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。 适宜的无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫酸； 适宜的有机酸包括有机非手性酸， 如乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对甲苯磺酸； 有机手性酸， 如 L-酒石酸、 二苯甲酰基 酒石酸等。
本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物的制备方法， 包括：
1 ) 将式 （2-b) 所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式 （2-c) 所示的化合物：
Β
Figure imgf000009_0001
(2-b) (2-c)
2) 将式 （2-c) 所示的化合物还原制备获得式 （2-d) 所示的化合物：
Figure imgf000009_0002
3 ) 将式 （2-d) 所示的化合物进行氨基脱保护； 或进一步的对羟基进行保护， 制备获得式 （2) 所示的化合物：
Figure imgf000009_0003
其中， 所述的 为氨基保护基， 优选苄氧羰基 （Cbz)， 叔丁氧羰基 （B0C)， 苄基 （Bn)， 对甲 氧苯基（PMP)或 9-芴甲氧羰基（FM0C); 更优选苄氧羰基（Cbz)， 叔丁氧羰基（B0C)， 苄基（Bn)。 所述的 为(^ 4的垸基， 优选甲基、 乙基、 丙基或丁基。 所述的 R为 H或羟基保护基； 所述的羟基 保护基如本发明上述定义。
进一步的， 本发明所述的式 （2-b) 所示的化合物， 可以通过式 （2-a) 所示化合物脱去羟基保护 基制备获得：
Figure imgf000010_0001
(2-a) (2-b) 。 所述的 （2-a) 所示化合物， 可以通过市售购买获得， 或者参照 CN1938290B公开的方法制备获 得， 其中， 所述的 和 为 6的垸基， 优选 和 为甲基。 所述的方法包括在合适的溶剂 （如 醇， 例如乙醇） 中， 酸性条件下脱去式 （2-a) 的保护基， 获得式 （2-b ) 所示的化合物。
上述步骤 1 )是在碱性条件下（例如吡啶、 三乙胺等有机碱）， 适当的溶剂中 （例如非极性有机溶 剂， 如二氯甲垸、 三氯甲垸等）， 无氧状态下， 在 -100至 0°C的温度下将式 （2-b ) 所示的化合物进行 环碳酸酯保护， 制备式 （2-c) 所示的化合物。 所述的环碳酸酯保护， 优选是将式 （2-b ) 所示的化合 物和二 (三氯甲基)碳酸酯或 Ν,Ν-羰基二咪唑进行反应。
上述步骤 2) 中， 式 （2-d) 所示的化合物可以通过在适当的极性溶剂 （如四氢呋喃） 中， 在 -20 至 10°C的温度范围内， 选用硼氢化物 （如碱金属硼氢化物， 优选硼氢化锂） 或氢化锂铝或 DIBAL-H 将式 （2-c) 还原制备。
上述步骤 3 ) 中， 当 R为 H时， 式 （2) 所示的化合物可以在醇溶剂 （如甲醇） 中， 在室温条件 下和适当的压力 （如 O. lMpa) 下， 通过重金属催化氢化将式 （2-d) 所示化合物脱保护制备；
当 R为羟基保护基时，进一步的，在催化氢化之后，可以通过常规的羟基上保护的方法制备式（2) 所示的化合物。
进一步的， 所述的式 （2) 所示的化合物可以进一步和有机酸或无机酸成盐。
本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物或其盐在制备三唑并嘧啶类化合物中的 类化合物优选替卡格雷。
Figure imgf000010_0002
(2)
所述的 R和盐如本发明上述定义。
本发明的另一个目的， 是提供一种如下式所示的制备替卡格雷的中间体:
Figure imgf000011_0001
。 本发明式 （2) 所示的化合物本身容易固化， 合成路线简单， 产品纯度和产率较高， 适合工业化 生产。 申请人意外的发现， 当使用式 （2) 所示的化合物为中间体制备替卡格雷时， 所得的中间体式 ( l-b )， 式 （l-c)， 式 （l-d)， 式 （1-e) 均为固体， 克服了己有路线合成替卡格雷的中间体均为油状 物而不易固化纯化的缺陷。 本发明的技术用于制备三唑并嘧啶类化合物， 尤其是替卡格雷时， 整个合 成工艺更易于进行反应后处理， 使替卡格雷质量和产率得到保障和提高， 降低了生产成本， 特别适合 于工业化生产。
具体实施例
为了使本发明所解决的技术问题、 技术方案及有益效果更加清楚明白， 以下结合具体实施例， 对 本发明作进一步的说明。 下述实施例中， 除非另有说明， 所述的试验方法具体条件通常按照常规条件 或制造厂商建议的条件实施； 所述的原料、 试剂均通过市售购买获得； 所述的百分比、 比例、 比率或 份数等按照重量计算。
实施例 1 化合物 （2-b' ) 合成
Figure imgf000011_0002
在 250ml单口圆底烧瓶中， 加入乙醇 160ml， 36%-38% 浓盐酸 60ml (OJOmol), 化合物 (2-a，） 20g (0.05mol), 室温搅拌过夜。 TLC检测化合物 （2-a' ) 反应完全后进行后处理。 冰浴下滴加 40%氢 氧化钠水溶液， 中和反应液至 Ph=6-7。 减压蒸出乙醇后， 加入乙酸乙酯 200mlx3 次萃取水相。 有机 相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤后减压蒸出乙酸乙酯溶剂后， 得到 （2-b' ) 产品浅黄色 油状物 14g， 收率 77.8%, HPLC纯度大于 98%。 NMR (400M, CDC13 ) δ: 7.30-7.34 (m， 5H)， 5.4 (s, 2H 4.22 (s, 2H 4.12 (q, =13.6Hz, 2H 4.06-4.08 (m 1H 4.03-4.05 (m 1H 3.91-3.94 (m 1H 3.84-3.89 (m 1H 2.53-2.60 (m 1H 1.50-1.56 (m 1H 1.23-1.28 (t =7.6Hz 3H) o MS(m/z): [M+H]+=354.10。
实施例 2 化合物 （2-c' ) 合成
Figure imgf000012_0001
(2-C)
将化合物 （2-b' ) 4g ( 11.3mmol B比啶 5.5g (68.9mmol) 溶于 20ml二氯甲垸中， 氮气保护下降 温至 -80°C。 将二 (三氯甲基)碳酸酯 2g (6.7mmol) 溶于 20ml二氯甲垸中， 缓慢地滴加至上述反应液 中。滴加过程控制温度在 -80°C。滴加完毕后， 继续搅拌 30分钟， 而后缓慢升温至室温继续搅拌 30-60 分钟。 TLC检测化合物 （2-b' ) 反应完全后进行后处理。 滴加饱和氯化铵水溶液终止反应， 至反应液 无气泡产生。 分液， 有机相使用 lmol/L盐酸洗涤。 分液， 有机相水洗。 分液， 有机相使用饱和碳酸 氢钠水溶液洗至 Ph=8-9。 有机相使用无水硫酸钠干燥后， 过滤， 浓缩有机相得到化合物 （2-c' ) 粗 品 3.8g， 柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 )分离后得到化合物 （2-c' )产品黄色油状 物 2.4g， 收率 56.0%, HPLC纯度大于 98%。 ι¥ί NMR (400Μ, CDC13 ) δ: 7.31-7.36 (m 5H 5.10 (s 2H 5.06 (d =5.6Hz 1H 5.02 (d =6.4Hz 1H 4.26 (s, 2H 4.21 (d =6.4Hz 1H 4.14 (q, =14.0Hz 2H 4.08 (d =5.6Hz 1H 2.14-2.16 (m 1H 2.05-2.09 (m 1H 1.23-1.25 (t =7.2Hz, 3H)。 MS(m/z): [M+H]+=380.15, [M-H]— =378.00。
实施例 3 化合物 （2-d' ) 合成
Figure imgf000012_0002
(2-d') 在 100ml三口圆底烧瓶中加入 2mol/L LiBH4的 THF溶液 1.32ml (2.64mmol), 降温至 -10 C。 氮 气保护下， 将化合物 （2-c' ) lg (2.64mmol) 溶解于 5ml THF中， 缓慢滴加至上述溶液中。 滴加完毕 后继续搅拌 2小时。 TLC检测化合物 （2-c' ) 反应完全后进行后处理。 将反应液倒入冰水中， 搅拌 15 分钟， 加入乙酸乙酯 10mlx2次萃取水相。 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥后， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 得到化合物 （2-d') 粗品 0.8g， 柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =3: 2) 分离后得到 化合物（2-d')产品浅黄色油状物 0.6g， 收率 67.5%,， HPLC纯度大于 98%。 丽 R (400M, CDC13) δ: 7.34-7.38 (m， 5H)， 5.12 (s, 2H)， 5.07 (d， =6.4Hz， 1H)， 5.03 (d， =6.4Hz， 1H)， 4.13 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.09 (d， =7.2Hz, 1H)， 3.72-3.75 (m， 2H)， 3.59-3.65 (t， =10.0Hz， 2H)， 2.10-2.12
(m， 1H)， 1.97-2.04 (m， 1H)。 MS(m/z): [M-H]— =336.05。
实施例 4 化合物 （2') 合成
Figure imgf000013_0001
在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物 （2-d，） 0.2g (0.6mmol), 甲醇 10ml, 10% Pd/C 0.02g。 搅拌 下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物 （2-d') 反应完全后进行后处理。 过滤， 滤液蒸除 溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 得到化合物 （2') 产品白色固体 0.10g， 收率 83.3%，， HPLC纯度大于 99%。 NMR (400M, CDC13) δ:5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.85 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.73-3.74 (m， 2H)， 3.69-3.72 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。
实施例 5 ') 盐酸盐的合成
Figure imgf000013_0002
在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物 (2-d') 0.2g (0.6mmol)， 甲醇 10ml, 浓 HC10.5ml (0.6mmol) 10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 滤液蒸除溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物 （2') 盐酸盐产品为白色固体 0.19g， 收率 85.2%，， HPLC纯度大 于 99%。 NMR (400M, CDC13) δ:5.09 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.84 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.72-3.74
(m， 2H)， 3.68-3.71 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.10-2.12
(m， 1H)， 1.96-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。
') 乙酸盐的合成
Figure imgf000014_0001
(2-d1) (2').CH3COOH 在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物（2-d，） 0.2g (0.6mmol)， 甲醇 10ml, 乙酸 0.036g (0.6mmol) 10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物 （2') 乙酸盐产品为白色固体 0.20g， 收率 86.8%， HPLC纯 度大于 99%。 iHNMR (400M, MeOD) δ: 5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.85 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.73-3.74 (m， 2H)， 3.69-3.72 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.25 (s, 3H), 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。
') L-酒石酸盐的合成
Figure imgf000014_0002
(2"d') (2')丄 -Tartaric acid 在 100ml圆底烧瓶中，加入化合物（2-d') 0.2g(0.6mmol),甲醇 10ml， L-酒石酸 0.09g(0.6mmol)
10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠 干燥， 过滤，减压蒸除溶剂， 得到化合物（2')L-酒石酸盐产品为白色固体 0.24g， 收率 83.1%，， HPLC 纯度大于 99%。 iHNMR (400M, MeOD) δ:5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.83 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.4
(s,2H)， 3.72-3.74 (m, 2H)， 3.68-3.71 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d, =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d, =6.4Hz，
1H)， 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。 实施例 8 化合物 （2" ) 合成
Figure imgf000015_0001
(2-e-1)
ΒΟΟ-ΗΝ//,,/ \Ον
。 。 R
T
Figure imgf000015_0002
(2-e-2)
(2") 注： （R=Bn) 化合物 （2-e-l ) 的合成： 将化合物 （2' ) 1.05g (5.18mmol) 溶于 10ml无水二氯甲垸中， 向此 溶液中依次加入三乙胺 0.72ml (5.18mmol)，二碳酸二叔丁酯，简记为（BOC) 20, 2.26g ( 10.4mmol) ,4-
(二甲基氨基） 吡啶， 简记为 DMAP, 0.63g (5.18mmol) o 溶液在 N2保护下室温搅拌 6-10小时。 向 溶液中加入 40ml无水二氯甲垸， 稀释至 50ml。 而后， 依次使用柠檬酸 20ml><2次洗涤二氯甲垸相， 减压蒸除溶剂后得到粗品。 粗品使用环己垸 20mlx2洗涤后， 减压蒸除溶剂后得到白色固体。 固体未 经进一步纯化， 直接投入到下一步反应。 MS(m/z): [M+H]+=304.20。
化合物 （2-e-2) 的合成： 将化合物 （2-e-l ) 约 1.5g (约 5mmol) 溶于 18ml无水二氯甲垸中， 而 后依次加入 Ag2O 2.34g( 10.1mmol)，4 A分子筛 1.8g。在 0°C氮气保护下，向此溶液中加入 BnBr 720ul
(6.06mmol)。 而后， 将此溶液缓慢升至室温 （25-30°C) 继续反应 2-3天。 反应液通过硅藻土过滤， 减压蒸除溶剂后柱色谱（硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =15: 1 )分离后得到化合物 （2-e-2) 产品 白色固体 1.3g， 收率 62.5%。 MS(m/z): [M+H]+=394.32。
化合物 （2" ) (R=Bn)的合成： 将化合物 （2-e-2) 1.3g (3.3mmol) 溶于 10ml二氯甲垸中， 向此 溶液中加入三氟乙酸 10ml， 室温搅拌过夜。 TLC检测化合物 （2-e-2) 反应完全后处理反应。 将二氯 甲垸减压蒸除， 而后加入环己垸 10mlx2次再次减压蒸除溶剂以除掉残余三氟乙酸。 向得到固体中溶 于 10ml二氯甲垸， 在 -5-0°下缓慢滴加 3g 10%的碳酸氢钠水溶液 （含 NaHC03 3.3mmol), 滴加完毕 后继续搅拌 15-10min。 分液， 二氯甲垸相使水 10ml><2次洗涤。 分液， 合并二氯甲垸相， 使用无水硫 酸钠干燥后， 减压蒸除溶剂得到化合物 （2) 白色固体 0.88g， 收率 90%， HPLC纯度 99%。 1H NMR
(400M, CDC13 ) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 5.38 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.84 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.85-3.90 (m， 4H)， 3.65 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.63 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.10-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.09 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。
实施例 9 化合物 （2" ) (R=Bn)盐酸盐的合成 将 5.9g (20mmol) 化合物 （2" ) (R=Bn)溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 1.67ml浓盐酸溶解于 10ml 甲醇中。 将上述（2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入浓盐酸的甲醇溶液中， 滴加过程 中即有白色固体析出。 滴加完毕后过滤， 乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物 （2" ) (R=Bn)盐酸 盐产品 5.9g， 收率 89.0%, HPLC纯度 99%。 ^MR (400M, CDC13 ) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 5.38 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.84 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.85-3.90 (m， 4H)， 3.65 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.63 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.10-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.09 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。 实施例 10 化合物 （2" ) (R=Bn)乙酸盐的合成
将 5.9g (20mmol) 化合物 （2" ) (R=Bn)溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 1.2g (20mmol) 乙酸溶解 于 10ml甲醇中。 将上述化合物 （2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入乙酸的甲醇溶液 中， 滴加过程中即有白色固体析出。 滴加完毕后过滤， 少许乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物 (2" ) (R=Bn)乙酸盐产品 6.5g， 收率 92.0%, HPLC纯度 99%。 ^MR (400M, MeOD) δ: 7.33-7.36 (m， 5H)， 5.37 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.83 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.84-3.90 (m， 4H)， 3.64 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.62 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.26 (s, 3H), 2.11-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。
实施例 11 化合物 2"(R=Bn)L-酒石酸盐的合成
将化合物 （2" ) (R=Bn)5.9g (20mmol) 溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 3.0g L-酒石酸溶解于 10ml 甲醇中。 将上述化合物 （2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入 L-酒石酸的甲醇溶液中， 滴加过程中即有白色固体析出。滴加完毕后过滤， 少许乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物（2" ) (R=Bn) L-酒石酸盐产品 7.8g， 收率 88.2%, HPLC纯度 99%。 ifiNMR (400M, MeOD) δ: 7.32-7.35 (m， 5H)， 5.38 (s, 2H)， 5.11 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.82 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.5 (s, 2H), 3.85-3.91 (m， 4H)， 3.66 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.64 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.11-2.14 (m， 1H)， 1.96-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。
实施例 12化合物 （1-b' ) 的制备
Figure imgf000016_0001
将化合物 （1-a' ) 402mg ( 1.5mmol)， 化合物 （2' ) 335mg ( 1.65mmol) 溶解于 15ml THF中， 保持温度在 0-10°C搅拌 2-3小时， 而后加入水 20ml。 使用乙酸乙酯 15ml><3次萃取。 有机相使用无水 硫酸钠干燥后， 过滤， 减压蒸除溶剂得浅黄色固体粗品。使用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到浅黄色固体 332mg ， 收 率 51.0%, ， HPLC 纯 度 大 于 98% 。 NMR ( 400M ， CDC13 ) 8:8.60(b,lH),4.63-4.74(m,2H),4.50-4.56(m,lH),3.97 (d， =7.6Hz， 1H)， 3.68-3.84(m,3H),
3.63-3.66(m,lH),3.04-3.21(m,2H),2.30-2.34(m,lH),1.92-1.95(m,lH),1.74-1.81(m,2H),1.09 ( t ， =7.6Hz,3H)。 MS(m/z): [M+H]+=435.20。
实施例 13 化合物 （1-c' ) 的制备
将化合物 ( l-b，） 1.5g (3.5mmol), 铁粉 2.0g (35mmol), 冰乙酸 2.1g (35mmol)加入到水 /乙醇 混合溶剂 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 60-70°C搅拌 30-60min。 TLC检测化合物 （1-b' ) 反应 完全后进行后处理。 过滤， 滤液使用二氯甲垸 20mlx3次萃取。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减 压蒸出溶剂得到化合物（1-C )粗品，未经进一步纯化直接进行下一步反应。 MS(m/z):
Figure imgf000017_0002
实施例 14 化合物 （1-c' ) 的制备
Figure imgf000017_0003
将化合物（1-1 ) 476mg (2.0mmol)， 化合物（2，） 446mg (2.2mmol), NaHC03 185mg (2.2mmol) 加入到 DMF 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-1 ) 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 100ml H20， 100ml CH2C12， 搅拌 30min后分液， 分离 CH2C12相。 CH2C12相使用 H2O 20mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c' ) 粗品， 粗品使用二氯甲垸 /石油醚重结晶后得到白色固体 680mg， 收率 85.0%， HPLC纯度 大于 98%。 ifiNMR (400MHz, CDC13 ) δ: 6.80(b， 2Η)， 4.62-4.72(m, 2Η)， 4.52-4.54(m， 1Η)， 3.95 (d， =7.6Hz， 1Η), 3.66-3.82(m, 3H), 3.63-3.64(m, 1H), 3.03-3.22(m, 2H), 2.30-2.32(m,lH), 1.92-1.94(m, 1H),1.73-I.82(m, 2H)， 1.08 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H]+=405.86。
实施例 15 使用化合物 （2' ) 盐酸盐制备化合物 （1-c' )
Figure imgf000018_0001
将化合物（l-l )476mg(2.0mmol)，化合物（2，）盐酸盐 524mg(2.2mmol)，NaHC03 370mg(4.4mmol) 加入到 DMF 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-1 ) 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 100ml H20， 100ml CH2C12， 搅拌 30min后分液， 分离 CH2C12相。 CH2C12相使用 H2O 20mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c' ) 粗品， 粗品使用二氯甲垸 /石油醚重结晶后得到白色固体 656mg， 收率 82.0%， HPLC纯度 大于 98%。 ifiNMR (400MHz, CDC13 ) δ: 6.81(b， 2Η)， 4.62-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.95 (d， =7.6Hz， 1Η), 3.67-3.82(m, 3H), 3.63-3.64(m, 1H), 3.03-3.22(m, 2H), 2.30-2.33(m,lH), 1.92-1.95(m, 1H),1.73-I.82(m, 2H)， 1.09 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H]+=405.86。
使用化合物 （2' ) 乙酸盐或 （2' ) 酒石酸盐制备化合物 （1-c' ) 的方法与实例 15类似。
实施例 16 化合物 （1-d' ) 的制备
Figure imgf000018_0002
将化合物 （1-c' ) 粗品约 1.4g (3.5mmol), 冰乙酸 1.3g (21mmol) 溶解于 20ml甲苯中。 将亚硝 酸钠 0.27g (4.0mmol)溶解于 2ml水中， 将此溶液加入到上述甲苯溶液中。 保持在室温 20-30°C搅拌 30-60min。 加入饱和碳酸氢钠将溶液， 调制 Ph值至 8-9。 过滤， 有机相使用乙酸乙酯 20ml><3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 将浓缩物使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱 剂石油醚： 乙酸乙酯 =15: 1) 分离后得到化合物 (1-d')白色固体 0.77g， 收率 55.2%，， HPLC纯度大于 98% !H NMR (400M, CDC13 ) δ: 5.54 (q, 1H)， 5.22-5.24(m,lH),4.88 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.03-4.08(m,lH),3.48-3.64(m,4H),3.23 ( t ， =7.6Hz ， 2H ) ,2.66-2.70(m,lH), 2.54-2.57(m,lH),1.80-1.88(m,2H),1.10 (t， =7.6Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=416.59。
实施例 17 化合物 （1-e') 的制备
Figure imgf000019_0001
(1-d'> (1-e1)
将化合物（l-d，） 830mg (2.0mmol)， (1R,25) -2- (3,4) -二氟苯基环丙胺 338mg (2.0mol)， N'N- 二异丙基乙胺 322mg(2.5mmol)溶解于二氯甲垸 15ml中。保持在室温 20-30°C搅拌 15-20小时。 TLC 检测反应完毕后进行后处理。 加入 15ml水， 搅拌 10-25min后分液。 分离有机相， 水相使用二氯甲垸 15mlx2次萃取。 合并二氯甲垸相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 粗品使用乙酸乙酯 / 石油醚重结晶得到化合物（1-e')白色固体 1.04g， 收率 98%，， HPLC纯度大于 98%。 ^NMR OOM, CDC13) δ: 7.06-7.13(m,3H),5.99(q,lH),5.28-5.35 (m， 1H)， 4.24-4.25 (m， 1H)， 4.22-4.23 (m， 1H)， 3.55-3.78 (m， 4H)， 3.07-3.10 (m， 2H)， 3.03-3.05 (m， 1H)， 2.98-2.99 (m， 1H)， 2.16-2.32 (m， 1H)， 2.14-2.15 (m， 1H)， 1.68-1.74 (m， 2H)， 1.64-1.66 (m， 2H)， 0.95 (t， =14.8Hz3H)。 MS(m/z): [M+H]+=549.00， [M-H]— =547.00。
实施例 18 化合物 1 (Ticagrelor) 的制备
Figure imgf000019_0002
l(Ticagrelor)
(1-e1) 将氢氧化钠 0.88g (22mmol)溶解于 20ml水中。 将化合物（1-e') 0.6g (l.lmmol)溶于 15ml 1,4- 二氧六环中， 冰浴下缓慢滴加入上述氢氧化钠溶液中。 滴加完毕后缓慢升至室温 20-30°C， 继续搅拌 2-3小时。 TLC检测化合物 （1-e') 反应完毕后进行后处理。 缓慢滴加饱和氯化铵水溶液， 将 Ph值调 制 7-8。 有机相使用乙酸乙酯 20mlx3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸 出溶剂。 粗品使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂二氯甲垸： 甲醇 =100:1 至 50:1 梯度洗脱） 分离后得到化 合物 1 (Ticagrelor) 白色固体 0.48g， 收率 85.2%, HPLC纯度大于 99%。 ^NMR (400M, MEOD) δ: 7.06-7.23(m,3H),5.12(q,lH),4.73-4.77 (m， 1H)， 4.16-4.18 (m， 1H)， 3.89-3.93 (m， 1H)， 3.60-3.71 (m， 4H)， 3.04-3.31 (m， 2H)， 2.89-2.93 (m， 1H)， 2.73-2.80 (m, 1H)， 2.19-2.26 (m, 1H)， 2.10-2.18 (m， 1H)， 1.58-1.64 (m， 2H)， 1.45-1.48 (m， 1H)， 1.36-1.39 (m， 1H)， 0.93 (t， =14.8Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=523.00。
实施 19化合物 （1-c") (R=Bn) 的制备
Figure imgf000020_0001
将化合物（l-a，） 524mg (2.2mmol), 化合物（2") 703mg (2.4mmol), NaHC03203mg (2.4mmol) 加入到 DMF 25ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-a') 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 110ml H20， 110ml CH2C12， 搅拌 30min后分液， 分离 CH2C12相。 CH2C12相使用 H2025mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c") 粗品， 粗品使用二氯甲烧 /石油醚重结晶后得到白色固体 933mg， 收率 79.0%， HPLC纯度 大于 98%。 iHNMR (400MHz, CDC13) δ: 7.31-7.34 (m, 5Η)， 6.79(b， 2Η)， 5.36 (s, 2Η)， 4.60-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.94 (d， =7.6Ηζ， 1Η)， 3.64-3.80(m, 3Η), 3.63-3.64(m, 1Η)， 3.02-3.22(m, 2Η)， 2.31-2.33(m,lH), 1.93-1.94(m, 1H),1.72-I.82(m, 2H)， 1.08 (t， =7.6Hz， 3H)„ MS(m/z)： [M+H]+=495.15。
实施例 20使用化合物 2" (R=Bn) 盐酸盐制备化合物 （1-c")
Figure imgf000021_0001
(1-a1) (2").HCI (1-c") 将化合物 （l-a，） 524mg (2.2mmol), 化合物 （2") 盐酸盐 793mg (2.4mmol), NaHC03 406mg (4.8mmol) 加入到 DMF 25ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 (1-a')反应完全后进行后处理。 向反应液中加入 110ml H20， 110ml CH2C12, 搅拌 30min后分液， 分 离 CH2C12相。 CH2C12相使用 H2025mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出 溶剂得到化合物（1-c")粗品， 粗品使用二氯甲烧 /石油醚重结晶后得到白色固体 886mg， 收率 75.2%， HPLC纯度大于 98%。 iHNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.32-7.35 (m， 5Η)， 6.79(b， 2Η)， 5.36 (s， 2Η)， 4.61-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.95 (d， =7.6Ηζ， 1Η)， 3.64-3.80(m, 3Η), 3.63-3.64(m, 1Η)， 3.02-3.22(m, 2Η), 2.31-2.33(m,lH), 1.93-1.94(m, 1H),1.71-I.82(m, 2H), 1.09 (t， =7.6Hz， 3H MS(m/z): [M+H]+=495.15。
采用与实例 18类似方法， 由化合物 （2'') 乙酸盐或 （2'') 酒石酸盐制备化合物 （l-c")。
实施例 21 使用化合物 （1-c") 制备化合物 1替卡格雷 （Ticagrdor) (注： R=Bn)
Figure imgf000021_0002
(1-d"
-c")
Figure imgf000021_0003
由化合物 （1-c") 制备化合物 （l-d"): 将化合物 （1-c") 粗品约 3.8g (7.8mmol), 冰乙酸 2.9g (47mmol) 溶解于 45ml甲苯中。 将亚硝酸钠 0.60g (lO.Ommol) 溶解于 6ml水中， 将此溶液加入到 上述甲苯溶液中。 保持在室温 （20-30°C) 搅拌 30-60min。 加入饱和碳酸氢钠将溶液， 调节 pH值至 8-9 过滤， 有机相使用乙酸乙酯 45mlx3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯 =15: 1)分离后得到化合物（1-d") 白色固体 3.41g， 收率 88.1%，， HPLC纯度大于 98%。 ifiNMR (400M, CDC13) δ: 7.32-7.35 (m， 5H)， 5.53 (q, 1H)， 5.39 (s, 2H)， 5.21-5.23(m,lH), 4.87 (d, =6.8Hz， 1H)， 4.02-4.07(m,lH), 3.46-3.63(m,4H), 3.23 (t， =7.6Hz， 2H) ,2.65-2.71(m,lH), 2.53-2.57(m, 1H), 1.79- 1.88(m,2H), 1.09 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H]+=506.12。
由化合物（1-d") 制备化合物（l-e"): 将化合物（1-d") 1.36g (2.7mmol)， (1R,25) -2- (3,4) -二氟苯基环丙胺 912mg (2.7mol)， N，N-二异丙基乙胺 448mg (3.3mmol) 溶解于 22ml二氯甲垸中。 保持在室温（20-30°C)搅拌 15-20h。 TLC检测反应完毕后进行后处理。 加入 20ml水， 搅拌 10-25min 后分液。 分离有机相， 水相使用二氯甲垸 25mlx2次萃取。 合并二氯甲垸相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到化合物（ 1-e" )白色固体 1.58g，收率 92.1%，， HPLC纯度大于 98% iHNMR (400M, CDC13) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 7.05-7.13(m,3H), 5.97(q,lH), 5.37 (s, 2H)， 5.27-5.37 (m， 1H)， 4.24-4.26 (m， 1H)， 4.21-4.23 (m， 1H)， 3.54-3.78 (m， 4H)， 3.07-3.11 (m， 2H)， 3.02-3.06 (m, 1H)， 2.96-3.01 (m， 1H)， 2.15-2.31 (m， 1H)， 2.13-2.15 (m， 1H)， 1.67-1.74 (m， 2H)， 1.63-1.65 (m， 2H)， 0.97 (t， =14.8Hz3H)„ MS(m/z): [M+H]+=639.23。
由化合物 （1-e") 制备化合物 （l-f"): 将氢氧化钠 17.6g (440mmol) 溶解于 400ml水中。 将化 合物 （1-e") 12.8g (22mmol)溶于 300ml 1,4-二氧六环中， 冰浴下缓慢滴加到上述氢氧化钠溶液中。 滴加完毕后缓慢升至室温 （20-30°C)， 继续搅拌 2-3h。 TLC检测化合物 （1-e") 反应完毕后进行后处 理。 缓慢滴加饱和氯化铵水溶液， 将 pH值调节到 7~8。 有机相使用乙酸乙酯 400mlx3次萃取。 合并 乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 粗品使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂二氯甲 垸： 甲醇 =100:1 至 50:1 梯度洗脱） 分离后得到化合物 （1-f") 白色固体 10.2g， 收率 83.0%， HPLC 纯度大于 98%。 iHNMR (400M, MeOD) δ: 7.33-7.37 (m， 5H)， 7.05-7.22(m,3H), 5.37 (s, 2H)， 5.11(q,lH), 4.72-4.78 (m， 1H)， 4.15-4.19 (m， 1H)， 3.90-3.93 (m， 1H)， 3.61-3.71 (m， 4H)， 3.05-3.30 (m， 2H)， 2.88-2.94 (m, 1H)， 2.72-2.82 (m, 1H)， 2.18-2.27 (m, 1H)， 2.09-2.17 (m, 1H)， 1.57-1.63 (m， 2H)， 1.44-1.48 (m， 1H)， 1.36-1.40 (m, 1H)， 0.95 (t， =14.8Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=613.25。
由化合物（1-f")制备化合物 1 (Ticagrelor): 将化合物（1-f") ll.Og (18mmol)溶于 300ml 无 水甲醇中， 而后加入 10%Pd/C Ug， 甲醇 200ml。 搅拌下， 通入氢气 （0.4MPa) 2小时。 TLC检测化 合物 （1-f") 反应完全后进行后处理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂， 得到粗品。 将粗品使用异丙醇 /正庚 垸重结晶，得到化合物 1 (Ticagrelor)白色固体 8.9g，收率 95.2%, HPLC纯度大于 99%。 ifiNMR OOM,
Figure imgf000023_0001
S6'0 '(HI '∞) 017'Ι-9 Ί '(HI '∞) 817·Ι-917·Ι '(RZ '∞) S9'l"8S'l '(HI '∞) SVZ-IVZ '(HI '∞)
'(HI '∞) 08· ϋ '(HI '∞) 167-68 '(HZ '∞) 1£'£-ζΟ'£ '(HP '∞) Zf£-09'£ '(HI '∞) Z6' -68' '(HI '∞) 81 -Sri7 '(HI '∞) 9L -ZL'l '(HI 'b)n'S '(Η '∞) ·Α-90·Α :S (αθ^Μ .TS880/ClOZN3/X3d 5t m Ϊ6Ζ980/ 0Ζ OAV

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种制备替卡格雷的方法包括-
1 )将式（1-d)所示的化合物和式（3 )所示的化合物或其盐偶合，制备得到式（1-e) 所 ：
Figure imgf000024_0001
和
2 ) 将式 （1-e) 所示的化合物脱保护， 制备获得替卡格雷:
Figure imgf000024_0002
其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述的式（1-d)所示的化合物是通过将 式 （1-c) 所示的化合物环合， 制备得到：
Figure imgf000024_0003
(1-d)
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述的式（1-c)所示的化合物是通过将 式 （1-b) 所示的化合物还原制得： 权 利 要 求 书
Figure imgf000025_0001
4、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述的式（1-c)所示的化合物是通过将 式 （1-1 ) 所示化合物和式 （2) 所示化合物或其盐反应， 制备得到：
H3C ^ 、S
Figure imgf000025_0002
5、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 所述的式（1-b)所示的化合物是通过将 式 （1-a) 所示的化合物和式 （2) 所示的化合物或其盐反应， 制备得到：
Figure imgf000025_0003
(1-b) 。
6、 根据权利要求 1-5任意一项所述的方法， 其特征在于所述的羟基保护基为硅烷基、 三苯甲基或取代的三苯甲基、 苄基或取代的苄基、 烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、 酰 基、 烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。
7、 一种式 （2) 所示的化合物或其盐：
R0〜 yNH2 ο
(2) 其中， 所述的 R为 Η或羟基保护基 ( 权 利 要 求 书
8、 根据权利要求 7所述的化合物或其盐， 其特征在于， 所述的羟基保护基为硅烷基、 三苯甲基或取代的三苯甲基、 苄基或取代的苄基、 烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、 酰 基、 烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。
9、 根据权利要求 7所述的化合物或其盐， 其特征在于， 所述的盐包括有机酸或无机酸 成的盐。
10、 一种制备权利要求 7-9任意一项所述的式 （2 ) 所示化合物或其盐的方法， 包括：
1 ) 将式（2-b)所示的化合物与二 (三氯甲基)碳酸酯反应制备获得式（2-c)所 示的化合物：
Figure imgf000026_0001
(2-b) (2-c) .
2) 将式 （2-c) 所示的化合物还原制备获得式 （2-d) 所示的化合物：
Figure imgf000026_0002
(2-c)
(2-d) ；
3) 将式 （2-d) 所示的化合物进行氨基脱保护； 或进一步的对羟基进行保护， 制备获得式 （2) 所示的化合物：
R1
Figure imgf000026_0003
(2-d) (2) . 其中， 所述的！^为氨基保护基； R2为 CM的烷基。
11、 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于， 所述的 为苄氧羰基 （Cbz)， 叔丁 氧羰基 （BOC), 苄基 （Bn)， 对甲氧苯基 （PMP) 或 9-芴甲氧羰基 （FMOC)。
12、 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于， 所述的 为甲基或乙基。 权 利 要 求 书
13、 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于所述的式（2-b)所示的化合物是通过将 式 （2-a) 化合物脱去羟基保护基制备获得：
Figure imgf000027_0001
(2-a) (2-b) 的化合物或其盐在制备三唑并嘧啶类化合物中的用途
Figure imgf000027_0002
(2)
其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。
15、 根据权利要求 14所述的用途， 其特征在于， 所述的三唑并嘧啶类化合物是替卡格 田
16、 一种如下式所示的制备替卡格雷的中间体：
Figure imgf000027_0003
(1-e)
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