CN104341402B

CN104341402B - 一种制备替卡格雷中间体的方法

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Publication number: CN104341402B
Application number: CN201310310506.8A
Authority: CN
Inventors: 袁建栋; 李响; 姜桥; 孙占莉; 王征野
Original assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Current assignee: Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2018-04-27
Anticipated expiration: 2033-07-23
Also published as: CN104341402A

Abstract

本发明涉及一种作为药物中间体的式（3）所示化合物的制备方法，以及该式（3）所示化合物在制备三唑并嘧啶类化合物中的用途。

Description

一种制备替卡格雷中间体的方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种新型抗凝血药替卡格雷中间体的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor ；商品名Brilinta；曾用代号：ADZ6140，ARC126532)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是由美国阿斯利康(AstraZeneca) 公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC) 上的嘌呤2 受体(Purinoceptor2，P2) 亚型P2Y12，对ADP 引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷的分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS 号：274693-27-5，结构式如下式（I）所示：

（I）

目前制备替卡格雷的国外专利路线主要有以下3种：

WO9905143公开了如下路线1所示的替卡格雷的合成方法。

路线1

该方法反应路线过长，反应条件苛刻，使制备的替卡格雷产品收率大受影响，不适合工业化生产。

WO0192263公开了如下路线2所示的制备替卡格雷方法。

路线2

该方法中，部分中间体化合物为油状物质，难以固化，导致每步反应的后处理都非常困难，中间体的纯度和收率都受到极大影响，最终影响替卡格雷的产品质量。

WO2011017108公开了如下路线3所述的方法制备替卡格雷。

路线3

该方法和WO0192263公开的方法相比，嘧啶环上用硝基取代氨基，使得第一步反应更容易进行，反应条件得到优化，整个反应过程缩短；但仍然存在中间体呈油状，不易固化，最终影响替卡格雷产品质量的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度容易控制的具有下式（3）所示的替卡格雷的中间体的新的制备方法。

其中R为氢或羟基保护基团。

为实现上述目的，本发明采用下述的技术方案：

本发明所述的制备替卡格雷中间体(3)的方法包括：

将式（1-a’）所示的化合物与式（2）所示的化合物或其盐反应，制备得到式（3）所示化合物：

；

其中，所述的R为氢或羟基保护基，所述的羟基保护基优选硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。

所述反应在适当的溶剂（可选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种）存在下，适当的温度条件下，将式（1-a’）与式（2）所示的化合物或其盐反应。所述的适当的温度为70℃~110℃，优选为85~95℃。

其中式（2）化合物的盐是无机酸或有机酸所成的盐，其中无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；有机酸为有机非手性酸或有机手性酸，其中有机非手性酸为乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸；有机手性酸为L-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸。

其中式（2）化合物或其盐可以按照如下步骤制备：

1）将式（2-b）所示的化合物与二(三氯甲基)碳酸酯反应制备获得式（2-c）所示的化合物：

；

2）将式（2-c）所示的化合物还原制备获得式（2-d）所示的化合物：

；

3）将式（2-d）所示的化合物进行氨基脱保护；或进一步的对羟基进行保护，制备获得式（2）所示的化合物：

；

其中，所述的R₁为氨基保护基，优选苄氧羰基（Cbz），叔丁氧羰基（BOC），苄基（Bn），对甲氧苯基（PMP）或9-芴甲氧羰基（FMOC）； R₂为C_1-4的烷基，优选R₂为甲基或乙基。

上述步骤1）是在碱性条件下（例如吡啶或三乙胺等有机碱），适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷或三氯甲烷等），无氧状态下，在-100 至0℃的温度下将式（2-b）所示的化合物进行环碳酸酯保护，制备式（2-c）所示的化合物。所述的环碳酸酯保护，优选是将式（2-b）所示的化合物和二(三氯甲基)碳酸酯或N,N-羰基二咪唑进行反应。

上述步骤2）中，式（2-d）所示的化合物可以通过在适当的极性溶剂（如四氢呋喃）中，在-20 至10℃的温度范围内，选用硼氢化物（如碱金属硼氢化物，优选硼氢化锂）或氢化锂铝或DIBAL-H 将式（2-c）还原制备。

上述步骤3）中，当R 为H 时，式（2）所示的化合物可以在醇溶剂（如甲醇）中，在室温条件下和适当的压力（如0.1Mpa）下，通过重金属催化氢化将式（2-d）所示化合物脱保护制备。当R 为羟基保护基时，进一步的，在催化氢化之后，可以通过常规的羟基上保护的方法制备式（2）所示的化合物。

其中式（1-a’）所示的化合物通过式（1-a）所示的化合物还原得到，方法参考CN1128801C中披露的制备方法。

本发明式（3）所示的化合物本身容易固化，合成路线简单，产品纯度和产率较高，适合工业化生产。本发明的技术用于制备三唑并嘧啶类化合物，尤其是用于制备替卡格雷时，使得整个合成工艺更易于进行，反应后处理简单，使替卡格雷质量和产率得到保障和极大的提高，降低了生产成本，特别适合于工业化生产。

具体实施例

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。所述的2-a’ 所示的化合物，可以通过市售购买获得，或者参照CN1938290B 公开的方法制备获得。本发明保护的范围包括但不仅限于实例。

实施例1 化合物2-b’合成

在250ml单口圆底烧瓶中，加入乙醇160ml，36%-38% 浓盐酸60ml（0.70mol），化合物2-a’20g（0.05mol），室温搅拌过夜。TLC检测化合物2-a’反应完全后进行后处理。冰浴下滴加40%氢氧化钠水溶液，中和反应液至pH=6~7。减压蒸出乙醇后，加入乙酸乙酯200ml×3次萃取水相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出乙酸乙酯溶剂后，得到化合物2-b’为浅黄色油状物14g，收率77.8%，HPLC纯度大于98%。¹H NMR（400M，CDCl₃）δ: 7.30-7.34（m，5H），5.4（s，2H），4.22（s，2H），4.12（q，J=13.6Hz，2H），4.06-4.08（m，1H），4.03-4.05（m，1H），3.91-3.94（m，1H），3.84-3.89（m，1H），2.53-2.60（m，1H），1.50-1.56（m，1H），1.23-1.28（t，J=7.6Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=354.10。

实施例2 化合物2-c’合成

将化合物2-b’ 4g（11.3mmol），吡啶5.5g（68.9mmol）溶于20ml二氯甲烷中，氮气保护下降温至-80℃。将二(三氯甲基)碳酸酯 2g（6.7mmol）溶于20ml二氯甲烷中，缓慢地滴加至上述反应液中。滴加过程控制温度在-80℃。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，而后缓慢升温至室温继续搅拌30-60分钟。TLC检测化合物2-b’反应完全后进行后处理。滴加饱和氯化铵水溶液终止反应，至反应液无气泡产生。分液，有机相使用1mol/L盐酸洗涤。分液，有机相水洗。分液，有机相使用饱和碳酸氢钠水溶液洗至pH=8-9。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩有机相得到化合物2-c’ 粗品3.8g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=2:1）分离后得到化合物2-c’产品黄色油状物2.4g，收率56.0%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.31-7.36（m，5H），5.10（s，2H），5.06（d，J=5.6Hz，1H），5.02（d，J=6.4Hz，1H），4.26（s，2H），4.21（d，J=6.4Hz，1H），4.14（q，J=14.0Hz，2H），4.08（d，J=5.6Hz，1H），2.14-2.16（m，1H），2.05-2.09（m，1H），1.23-1.25（t，J=7.2Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=380.15，[M-H]^-=378.00。

实施例3 化合物2-d’合成

在100ml三口圆底烧瓶中加入2mol/L LiBH₄的THF溶液1.32ml（2.64mmol），降温至-10℃。氮气保护下，将化合物2-c’ 1g（2.64mmol）溶解于5ml THF中，缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续搅拌2小时。TLC检测化合物2-c反应完全后进行后处理。将反应液倒入冰水中，搅拌15分钟，加入乙酸乙酯10ml×2次萃取水相。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2-d’粗品 0.8g，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=3：2）分离后得到化合物2-d’产品浅黄色油状物0.6g，收率67.5%，，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.34-7.38（m，5H），5.12（s，2H），5.07（d，J=6.4Hz，1H），5.03（d，J=6.4Hz，1H），4.13（d，J=6.8Hz，1H），4.09（d，J=7.2Hz，1H），3.72-3.75（m，2H），3.59-3.65（t，J=10.0Hz，2H），2.10-2.12（m，1H），1.97-2.04（m，1H）。MS(m/z)：[M-H]^-=336.05。

实施例4 化合物2’合成

在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-d’ 0.2g（0.6mmol），甲醇10ml，10% Pd/C0.02g。搅拌下，通入氢气（0.1MPa）2小时。TLC检测化合物2-d’反应完全后进行后处理。过滤，将滤液溶剂蒸除，得到粗品。将粗品溶解于乙酸乙酯中，有机相水洗后，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2’产品为白色固体0.10g，收率83.3%，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ:5.08（d，J=6.8Hz，1H），4.85（d，J=6.8Hz，1H），3.73-3.74（m，2H），3.69-3.72（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.11-2.13（m，1H），1.97-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=204.20。

实施例5 化合物2’盐酸盐的合成

在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-d’ 0.2g（0.6mmol），甲醇10ml，浓HCl 0.5ml（0.6mmol） 10% Pd/C 0.02g。搅拌下，通入氢气（0.1MPa）2小时。TLC检测化合物2-d’反应完全后进行后处理。过滤，滤液蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶解于乙酸乙酯中，有机相水洗后，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2’盐酸盐产品为白色固体0.19g，收率85.2%，，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ:5.09（d，J=6.8Hz，1H），4.84（d，J=6.8Hz，1H），3.72-3.74（m，2H），3.68-3.71（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.10-2.12（m，1H），1.96-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=204.20。

实施例6 化合物2’乙酸盐的合成

在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-d’ 0.2g（0.6mmol），甲醇10ml，乙酸0.036g（0.6mmol）10% Pd/C 0.02g。搅拌下，通入氢气（0.1MPa）2小时。TLC检测化合物2-d’反应完全后进行后处理。过滤，蒸除滤液中的溶剂得到粗品。将粗品溶解于乙酸乙酯中，有机相水洗后，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2’乙酸盐产品为白色固体0.20g，收率86.8%，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ: 5.08（d，J=6.8Hz，1H），4.85（d，J=6.8Hz，1H），3.73-3.74（m，2H），3.69-3.72（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.25（s, 3H），2.11-2.13（m，1H），1.97-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=204.20。

实施例7 化合物2’L-酒石酸盐的合成

在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-d’ 0.2g（0.6mmol），甲醇10ml，L-酒石酸0.09g（0.6mmol）10% Pd/C 0.02g。搅拌下，通入氢气（0.1MPa）2小时。TLC检测化合物2-d’反应完全后进行后处理。过滤，蒸除滤液中的溶剂得到粗品。将粗品溶解于乙酸乙酯中，有机相水洗后，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2’ L-酒石酸盐产品为白色固体0.24g，收率83.1%，，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ:5.08（d，J=6.8Hz，1H），4.83（d，J=6.8Hz，1H），4.4（s, 2H），3.72-3.74（m，2H），3.68-3.71（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.11-2.13（m，1H），1.97-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=204.20。

实施例8 化合物2’’(R=Bn)合成

注：(R=Bn)

化合物2-e-1的合成：将化合物2’ 1.05g（5.18mmol）溶于10ml无水二氯甲烷中，向此溶液中依次加入三乙胺0.72ml（5.18mmol），二碳酸二叔丁酯，简记为(BOC)₂O，2.26g（10.4mmol），4-（二甲基氨基）吡啶，简记为DMAP，0.63g（5.18mmol）。溶液在N₂保护下室温搅拌6-10小时。向溶液中加入40ml无水二氯甲烷，稀释至50ml。而后，依次使用柠檬酸20ml×2次洗涤二氯甲烷相，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品使用环己烷20ml×2洗涤后，减压蒸除溶剂，得到白色固体。固体不需经进一步纯化，可直接投入到下一步反应。 MS(m/z)：[M+H]⁺=304.20。

化合物2-e-2的合成：将化合物2-e-1约1.5g（约5mmol）溶于18ml无水二氯甲烷中，而后依次加入Ag₂O₂ 34g（10.1mmol），4 Å 分子筛 1.8g。在0℃氮气保护下，向此溶液中加入BnBr 720ul（6.06mmol）。而后，将此溶液缓慢升至室温（25-30℃）继续反应2-3天。反应液通过硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=15:1）分离后得到化合物2-e-2产品白色固体1.3g，收率62.5%。MS(m/z)：[M+H]⁺=394.32。

化合物2’’(R=Bn)的合成：将化合物2-e-2 1.3g（3.3mmol）溶于10ml二氯甲烷中，向此溶液中加入三氟乙酸10ml，室温搅拌过夜。TLC检测化合物2-e-2反应完全后处理反应。将二氯甲烷减压蒸除，而后加入环己烷10ml×2次再次减压蒸除溶剂。将得到的固体溶于10ml二氯甲烷中，在-5-0℃下缓慢滴加3g 10%的碳酸氢钠水溶液（含NaHCO₃ 3.3mmol），滴加完毕后继续搅拌15-10min。分液，二氯甲烷相用水10ml×2次洗涤。分液，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到化合物2的白色固体0.88g，收率90%，HPLC纯度99%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.32-7.36（m，5H），5.38（s，2H），5.10（d，J=6.4Hz，1H），4.84（d，J=6.4Hz，1H），3.85-3.90（m，4H），3.65（d，J=6.4Hz，1H），3.63（d，J=6.8Hz，1H），2.10-2.14（m，1H），1.95-2.09（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=294.13。

实施例9 化合物2’’(R=Bn)盐酸盐的合成

将5.9g（20mmol）化合物2’’(R=Bn)溶解于30ml乙酸乙酯中。将1.67ml 浓盐酸溶解于10ml甲醇中。将上述2’’(R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入浓盐酸的甲醇溶液中，滴加过程中即有白色固体析出。滴加完毕后过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得白色2’’(R=Bn)盐酸盐产品 5.9g，收率89.0%，HPLC纯度99%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.32-7.36（m，5H），5.38（s，2H），5.10（d，J=6.4Hz，1H），4.84（d，J=6.4Hz，1H），3.85-3.90（m，4H），3.65（d，J=6.4Hz，1H），3.63（d，J=6.8Hz，1H），2.10-2.14（m，1H），1.95-2.09（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=294.13。

实施例10 化合物2’’(R=Bn)乙酸盐的合成

将5.9g（20mmol）化合物2’’(R=Bn)溶解于30ml乙酸乙酯中。将1.2g（20mmol）乙酸溶解于10ml甲醇中。将上述2’’(R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入乙酸的甲醇溶液中，滴加过程中即有白色固体析出。滴加完毕后过滤，少许乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得白色2’’(R=Bn)乙酸盐产品 6.5g，收率92.0%，HPLC纯度99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ: 7.33-7.36（m，5H），5.37（s，2H），5.10（d，J=6.4Hz，1H），4.83（d，J=6.4Hz，1H），3.84-3.90（m，4H），3.64（d，J=6.4Hz，1H），3.62（d，J=6.8Hz，1H），2.26（s, 3H），2.11-2.14（m，1H），1.95-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=294.13。

实施例11 化合物2’’(R=Bn)L-酒石酸盐的合成

将化合物5.9g（20mmol）2’’(R=Bn)溶解于30ml乙酸乙酯中。将3.0g L-酒石酸溶解于10ml甲醇中。将上述2’’(R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入L-酒石酸的甲醇溶液中，滴加过程中即有白色固体析出。滴加完毕后过滤，少许乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得白色2’’(R=Bn) L-酒石酸盐产品 7.8g，收率88.2%，HPLC纯度99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ:7.32-7.35（m，5H），5.38（s，2H），5.11（d，J=6.4Hz，1H），4.82（d，J=6.4Hz，1H），4.5（s, 2H），3.85-3.91（m，4H），3.66（d，J=6.4Hz，1H），3.64（d，J=6.8Hz，1H），2.11-2.14（m，1H），1.96-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=294.13。

实施例12化合物（3’）的制备

将化合物（1-a’）476mg（2.0mmol），化合物（2’） 446mg（2.2mmol），NaHCO₃ 185mg（2.2mmol）加入到DMF 20ml中。氮气保护下，保持温度在90-95℃搅拌12-15h。TLC检测化合物1-a’反应完全后进行后处理。向反应液中加入100ml H₂O，100ml CH₂Cl₂，搅拌30min后分液，分离CH₂Cl₂相。CH₂Cl₂相使用H₂O 20ml×3次洗涤至中性。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物3’粗品，粗品使用二氯甲烷/石油醚重结晶后得到白色固体680mg，收率85.0%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.80(b，2H)，4.62-4.72(m，2H)，4.52-4.54(m，1H)，3.95（d，J=7.6Hz，1H），3.66-3.82(m，3H)，3.63-3.64(m，1H)，3.03-3.22(m，2H)，2.30-2.32(m,1H)，1.92-1.94(m，1H),1.73-1.82(m，2H)，1.08（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=405.86。

实施例13 使用化合物2’盐酸盐制备化合物（3’）

将化合物1-a’ 476mg（2.0mmol），化合物（2’）盐酸盐 524mg（2.2mmol），NaHCO₃370mg（4.4mmol）加入到DMF 20ml中。氮气保护下，保持温度在90-95℃搅拌12-15h。TLC检测化合物1-a’反应完全后进行后处理。向反应液中加入100ml H₂O，100ml CH₂Cl₂，搅拌30min后分液，分离CH₂Cl₂相。CH₂Cl₂相使用H₂O 20ml×3次洗涤至中性。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物3’粗品，粗品使用二氯甲烷/石油醚重结晶后得到白色固体656mg，收率82.0%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.81(b，2H)，4.62-4.72(m，2H)，4.51-4.53(m，1H)，3.95（d，J=7.6Hz，1H），3.67-3.82(m，3H)，3.63-3.64(m，1H)，3.03-3.22(m，2H)，2.30-2.33(m,1H)，1.92-1.95(m，1H),1.73-1.82(m，2H)，1.09（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=405.86。

使用化合物2’乙酸盐或2’酒石酸盐制备化合物（3’）的方法与实例13类似。

实施例14 使用化合物（3’）制备化合物1替卡格雷（Ticagrelor）

由化合物3’制备化合物1-d’：将化合物3’粗品约1.4g（3.5mmol），冰乙酸1.3g（21mmol）溶解于20ml甲苯中。将亚硝酸钠0.27g（4.0mmol）溶解于2ml水中，将此溶液加入到上述甲苯溶液中。保持在室温（20-30℃）搅拌30-60min。加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至8~9。过滤，有机相使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=15:1）分离后得到化合物1-d’白色固体0.77g，收率55.2%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR (400M，CDCl₃) δ:5.54(q，1H)，5.22-5.24(m,1H), 4.88（d，J=6.8Hz，1H），4.03-4.08(m,1H), 3.48-3.64(m,4H), 3.23（t，J=7.6Hz，2H）, 2.66-2.70(m,1H), 2.54-2.57(m,1H), 1.80-1.88(m,2H),1.10（t，J=7.6Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=416.59。

由化合物1-d’制备化合物1-e’：将化合物1-d’ 830mg（2.0mmol），（1R,2S）-2-（3,4）-二氟苯基环丙胺 338mg（2.0mol），N,N-二异丙基乙胺 322mg （2.5mmol）溶解于二氯甲烷15ml中。保持在室温(20-30℃)搅拌15-20小时。TLC检测反应完毕后进行后处理。加入15ml水，搅拌10-25min后分液。分离有机相，水相使用二氯甲烷15ml×2次萃取。合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到化合物1-e’白色固体1.04g，收率98%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.06-7.13(m,3H),5.99(q，1H)，5.28-5.35（m，1H），4.24-4.25（m，1H），4.22-4.23（m，1H），3.55-3.78（m，4H），3.07-3.10（m，2H），3.03-3.05（m，1H），2.98-2.99（m，1H），2.16-2.32（m，1H），2.14-2.15（m，1H），1.68-1.74（m，2H），1.64-1.66（m，2H），0.95（t，J=14.8Hz 3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=549.00，[M-H]^-=547.00。

由化合物1-e’制备化合物1（Ticagrelor）：将氢氧化钠0.88g（22mmol）溶解于20ml水中。将化合物1-e’ 0.6g（1.1mmol）溶于15ml 1,4-二氧六环中，冰浴下缓慢滴加到上述氢氧化钠溶液中。滴加完毕后缓慢升至室温（20-30℃），继续搅拌2-3h。TLC检测化合物1-e’反应完毕后进行后处理。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，将pH值调节到7~8。有机相使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂二氯甲烷:甲醇=100:1至50:1梯度洗脱）分离后得到化合物1（Ticagrelor）白色固体0.48g，收率85.2%，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ: 7.06-7.23(m,3H),5.12(q,1H),4.73-4.77（m，1H），4.16-4.18（m，1H），3.89-3.93（m，1H），3.60-3.71（m，4H），3.04-3.31（m，2H），2.89-2.93（m，1H），2.73-2.80（m，1H），2.19-2.26（m，1H），2.10-2.18（m，1H），1.58-1.64（m，2H），1.45-1.48（m，1H），1.36-1.39（m，1H），0.93（t，J=14.8Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=523.00。

实施例15化合物3’’（R=Bn）的制备

将化合物（1-a’）524mg（2.2mmol），化合物（2’’） 703mg（2.4mmol），NaHCO₃ 203mg（2.4mmol）加入到DMF 25ml中。氮气保护下，保持温度在90-95℃搅拌12-15h。TLC检测化合物（1-a’）反应完全后进行后处理。向反应液中加入110ml H₂O，110ml CH₂Cl₂，搅拌30min后分液，分离CH₂Cl₂相。CH₂Cl₂相使用H₂O 25ml×3次洗涤至中性。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物3’’粗品，粗品使用二氯甲烷/石油醚重结晶后得到白色固体933mg，收率79.0%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ：7.31-7.34（m，5H），6.79(b，2H)，5.36（s，2H），4.60-4.72(m，2H)，4.51-4.53(m，1H)，3.94（d，J=7.6Hz，1H），3.64-3.80(m，3H)，3.63-3.64(m，1H)，3.02-3.22(m，2H)，2.31-2.33(m,1H)，1.93-1.94(m，1H),1.72-1.82(m，2H)，1.08（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=495.15。

实施例16使用化合物2’’（R=Bn）盐酸盐制备化合物3’’

将化合物（1-a’）524mg（2.2mmol），化合物（2’’）盐酸盐 793mg（2.4mmol），NaHCO₃406mg（4.8mmol）加入到DMF 25ml中。氮气保护下，保持温度在90-95℃搅拌12-15h。TLC检测化合物（1-a’）反应完全后进行后处理。向反应液中加入110ml H₂O，110ml CH₂Cl₂，搅拌30min后分液，分离CH₂Cl₂相。CH₂Cl₂相使用H₂O 25ml×3次洗涤至中性。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物3’’粗品，粗品使用二氯甲烷/石油醚重结晶后得到白色固体886mg，收率75.2%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ：7.32-7.35（m，5H），6.79(b，2H)，5.36（s，2H），4.61-4.72(m，2H)，4.51-4.53(m，1H)，3.95（d，J=7.6Hz，1H），3.64-3.80(m，3H)，3.63-3.64(m，1H)，3.02-3.22(m，2H)，2.31-2.33(m,1H)，1.93-1.94(m，1H),1.71-1.82(m，2H)，1.09（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=495.15。

采用与实例18类似方法，由化合物2’’乙酸盐或2’’酒石酸盐制备化合物（3’’）。

实施例17 使用化合物3’’制备化合物1替卡格雷（Ticagrelor）（注：R=Bn）

由化合物3’’制备化合物1-d’’：将化合物3’’粗品约3.8g（7.8mmol），冰乙酸2.9g（47mmol）溶解于45ml甲苯中。将亚硝酸钠0.60g（10.0mmol）溶解于6ml水中，将此溶液加入到上述甲苯溶液中。保持在室温（20-30℃）搅拌30-60min。加入饱和碳酸氢钠将溶液，调节pH值至8~9。过滤，有机相使用乙酸乙酯45ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=15:1）分离后得到化合物1-d’’白色固体3.41g，收率88.1%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.32-7.35（m，5H），5.53（q，1H），5.39（s，2H），5.21-5.23(m,1H), 4.87（d，J=6.8Hz，1H），4.02-4.07(m,1H), 3.46-3.63(m,4H), 3.23（t，J=7.6Hz，2H）,2.65-2.71(m,1H), 2.53-2.57(m,1H),1.79-1.88(m,2H), 1.09（t，J=7.6Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=506.12。

由化合物1-d’’制备化合物1-e’’：将化合物1-d’’ 1.36g（2.7mmol），（1R,2S）-2-（3,4）-二氟苯基环丙胺 912mg（2.7mol），N,N-二异丙基乙胺 448mg（3.3mmol）溶解于22ml二氯甲烷中。保持在室温（20-30℃）搅拌15-20h。TLC检测反应完毕后进行后处理。加入20ml水，搅拌10-25min后分液。分离有机相，水相使用二氯甲烷25ml×2次萃取。合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物1-e’’白色固体1.58g，收率92.1%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，CDCl₃）δ: 7.32-7.36（m，5H），7.05-7.13(m,3H), 5.97(q,1H), 5.37（s，2H），5.27-5.37（m，1H），4.24-4.26（m，1H），4.21-4.23（m，1H），3.54-3.78（m，4H），3.07-3.11（m，2H），3.02-3.06（m，1H），2.96-3.01（m，1H），2.15-2.31（m，1H），2.13-2.15（m，1H），1.67-1.74（m，2H），1.63-1.65（m，2H），0.97（t，J=14.8Hz 3H）。MS(m/z)：[M+H]⁺=639.23。

由化合物1-e’’制备化合物1-f’’：将氢氧化钠17.6g（440mmol）溶解于400ml水中。将化合物1-e’’12.8g（22mmol）溶于300ml 1,4-二氧六环中，冰浴下缓慢滴加到上述氢氧化钠溶液中。滴加完毕后缓慢升至室温（20-30℃），继续搅拌2-3h。TLC检测化合物1-e’’反应完毕后进行后处理。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，将pH值调节到7~8。有机相使用乙酸乙酯400ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂二氯甲烷:甲醇=100:1~50:1梯度洗脱）分离后得到化合物1-f’’白色固体10.2g，收率83.0%，HPLC纯度大于98%。¹HNMR（400M，MeOD）δ: 7.33-7.37（m，5H），7.05-7.22(m,3H),5.37（s，2H），5.11(q,1H), 4.72-4.78（m，1H），4.15-4.19（m，1H），3.90-3.93（m，1H），3.61-3.71（m，4H），3.05-3.30（m，2H），2.88-2.94（m，1H），2.72-2.82（m，1H），2.18-2.27（m，1H），2.09-2.17（m，1H），1.57-1.63（m，2H），1.44-1.48（m，1H），1.36-1.40（m，1H），0.95（t，J=14.8Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=613.25。

由化合物1-f’’制备化合物化合物1（Ticagrelor）：将化合物1-f’’ 11.0g（18mmol）溶于300ml 无水甲醇中，而后加入10%Pd/C 1.1g，甲醇200ml。搅拌下，通入氢气（0.4MPa）2小时。TLC检测化合物1-f’’反应完全后进行后处理。过滤，蒸除滤液中的溶剂，得到粗品。将粗品使用异丙醇/正庚烷重结晶，得到化合物1（Ticagrelor）白色固体8.9g，收率95.2%，HPLC纯度大于99%。¹HNMR（400M，MeOD）δ: 7.06-7.23(m，3H),5.11(q，1H), 4.72-4.76（m，1H），4.15-4.18（m，1H），3.89-3.92（m，1H），3.60-3.72（m，4H），3.05-3.31（m，2H），2.89-2.94（m，1H），2.72-2.80（m，1H），2.18-2.26（m，1H），2.11-2.18（m，1H），1.58-1.65（m，2H），1.46-1.48（m，1H），1.36-1.40（m，1H），0.95（t，J=14.8Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]⁺=523.01。

Claims

1.一种制备式(3)所示替卡格雷中间体的方法，包括以下步骤：

将式(1-a’)所示的化合物和式(2)所示的化合物或其盐反应，得到式(3)所示的化合物：

其中，R为H或羟基保护基，所述羟基保护基为苄基或取代的苄基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为70℃～110℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(2)化合物的盐为无机酸或有机酸所成的盐。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的有机酸为有机非手性酸或有机手性酸。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；有机非手性酸为乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸；有机手性酸为L-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸。

7.一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，采用权利要求1所述方法制备式(3)化合物，再由式(3)化合物制备替卡格雷。