CN106366057A

CN106366057A - 一种索非布韦中间体的合成方法

Info

Publication number: CN106366057A
Application number: CN201610727228.XA
Authority: CN
Inventors: 叶敏; 龙双喜; 叶方国
Original assignee: SHANGHAI TWISUN BIO-PHARM Co Ltd
Current assignee: Anhui Meihua High Tech Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2016-08-25
Filing date: 2016-08-25
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2036-08-25
Also published as: CN106366057B

Abstract

本发明提供了一种索非布韦中间体的合成方法，以化合物(Ⅱ)为起始原料，包括如下步骤：(1)化合物(Ⅱ)发生脱保护反应与环化反应，生成中间产物(VIII)；(2)将中间产物(VIII)与苯甲酰氯进行酯化反应，生成中间产物(IX)；(3)将中间产物(IX)溶解在溶剂中，在有机碱与三乙胺三氢氟酸盐的存在下，缓慢滴加磺酰氯的溶液，反应过程中以化合物(X)为中间体，不需要对化合物(X)进行分离，直接在反应体系中完成其氟代反应，制得所述索非布韦中间体。

Description

一种索非布韦中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种索非布韦中间体的合成方法。

背景技术

索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物,其化学名为：(S)-2-[(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基]丙酸异丙酯,结构式如下：

是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物。该产品于2013年12月得到美国食品药品管理局的批准，于2014年1月获得欧盟批准。目前索非布韦被视为治疗丙肝的突破性药物，其治愈率超过90％。

同时，以索非布韦为基础的复方丙肝治疗方法，如索非布韦+雷迪帕韦、索非布韦+达卡他维和索非布韦+维帕他韦等，也陆续获批上市，为丙肝的治疗提供了多种高效的治疗方案。面对庞大的全球丙肝病患困境，索非布韦开启了丙肝治疗全口服护理的新时代，具有广阔的市场前景。有分析机构预测，在未来几年，丙型肝炎治疗市场规模预计将增长230％。因此，对上游关键中间体的需求也将日益扩大，探索更为简单可行的中间体合成方法能在降低生产成本、增强生产的绿色环保性上有非常重要的意义。

现有技术中，索非布韦的制备方法已现于诸多报道，例如美国专利US7429572B2、US7964580B2，PCT专利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492和中国专利CN104478976A、CN104558079A、CN104151352A等文献分别披露了最终产品索非布韦及其关键中间体的制备方法。在索非布韦的实际生产过程中，生产研发人员逐渐关注起一种关键的中间体，其化学名称为3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯，其结构式如式(Ⅰ)所示：

现有技术中，报道了该索非布韦中间体的多种合成方法，例如，使用最为广泛的一种合成路线，如下所示：

在以上合成工艺中，首先使用化合物(Ⅱ)与氯化亚砜反应生成化合物(Ⅲ)，再经次氯酸钠氧化得到化合物(IV)，接着，进行氟代反应、脱保护反应、环化反应和酯化反应，最终制得化合物(Ⅰ)。然而，在使用次氯酸钠进行的反应中，由于均存在着大量的氯离子，这造成了最终产物化合物(Ⅰ)里的氯代产物(3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氯-2-甲基-D-核糖-γ-内酯)杂质的含量偏高，而且难以将上述杂质有效地去除，因而导致化合物(Ⅰ)的纯化困难，这极大程度上影响了产品的质量。此外，上述合成工艺涉及到6步化学反应，工艺路线较长，且操作复杂，后处理繁琐，因此，十分不适合用于工业化大规模生产。

又如，现有技术中的文献(Tetrahedron Letters,2015,4345)报道了一种路线更短的合成方法，以合成化合物(Ⅰ)：

然而，该合成方法中使用了具有腐蚀性的三氟甲磺酸酐以形成三氟甲磺酸酯作为离去基团才能顺利实现羟基的构型翻转，操作繁琐。而且，该合成方法中采用了被广泛应用于农药生产的廉价气体-硫酰氟和三乙胺三氢氟酸盐来实现羟基的氟代反应，但是具有强烈刺激性气味的硫酰氟是一种强效温室气体，其温室效应是二氧化碳的4800倍，会对环境造成重大影响。因此，也并不适宜于工业化生产。

至于现有技术中所公开的合成化合物(Ⅰ)的其它方法，往往因存在路线长，收率低，以及立体选择性差等缺点，而不能适应大规模工业化生产。

因此，针对现有技术工艺中的缺陷，研发出一种高效可行且适合于工业化生产的索非布韦中间体(Ⅰ)的合成方法，具有重大的科研意义和经济效益。

发明内容

针对现有技术中的种种缺陷，本发明旨在提供一种结构式如式(I)所示的索非布韦中间体的合成方法，该方法仅通过三步化学反应即可制备得到目标产品，同时该合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术手段：

一种索非布韦中间体的合成方法，以化合物(Ⅱ)为起始原料，包括如下步骤：

(1)化合物(Ⅱ)发生脱保护反应与环化反应，生成中间产物(VIII)；

(2)将中间产物(VIII)与苯甲酰氯进行酯化反应，生成中间产物(IX)；

(3)将中间产物(IX)溶解在溶剂中，在有机碱与三乙胺三氢氟酸盐的存在下，缓慢滴加磺酰氯的溶液，反应过程中以化合物(X)为中间体，不需要对化合物(X)进行分离，直接在反应体系中完成其氟代反应，制得所述索非布韦中间体；

其合成路线为：

作为优选，所述的步骤(1)的脱保护反应与环化反应在溶剂的存在下，有机酸的作用下进行的，反应温度控制在60-100℃。

作为优选，所述的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、水或醇类；所述的有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。

作为优选，所述的步骤(2)的酯化反应是在有机碱的存在下，以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂下进行的；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。

优选地，2-甲基四氢呋喃为最佳溶剂，2-甲基四氢呋喃的沸点较高,水溶性较低,使得它比其他极性溶剂在回收利用有很多明显的优点。

作为优选，还包括对步骤(2)所得的产物进行柱层析分离，得到纯的化合物(IX)，因该步骤酯化反应会有少量一个苯甲酰和三个苯基酰基的副产物生成，通过柱层析分离的方法较为容易的得到化合物IX。

作为优选，所述的步骤(3)的磺酰氯溶液为磺酰氯的乙腈溶液或磺酰氯的丙酮溶液，所述溶剂选自乙腈或者丙酮所述的有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)。

值得注意的是，由中间产物(IX)制备化合物(I)，本质上是进行了羟基的氟代反应；而现有技术中通常使用价格昂贵的二乙氨基三氟化硫(DAST)来进行羟基的氟代反应，这在很大程度上增加了生产成本，而且还可能带来稳定性或安全性的问题。

本发明所提供的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的合成方法，仅通过三步化学反应，即可由起始原料化合物(Ⅱ)制得目标产物化合物(I)，显著减少了有机溶剂、反应试剂的使用，工艺简单，操作方便，且整体工艺绿色环保。总之，本发明所述的索非布韦中间体的合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以下描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

实施例1化合物VI II的合成

在2L的反应瓶中加入200g化合物II和1.0L乙醇，搅拌溶解形成澄清溶液。在室温下，缓慢滴加200g醋酸。滴加结束后，将反应混合物升温至80℃，并搅拌反应15小时。反应结束后，减压浓缩，蒸馏出溶剂乙醇。然后加入400mL丙酮，搅拌，升温至50℃。在形成澄清溶液后，缓慢滴加20mL水。滴加结束后，缓慢降温至10℃，搅拌析晶。所形成的固体用布氏过滤、滤饼用预先冷却的丙酮洗涤两次。将所得固体烘干，得化合物VIII(108g,82％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.81(s,1H),5.73(d,J＝5.2Hz,1H),5.10(t,J＝5.5Hz,1H),4.10–3.91(m,2H),3.79–3.67(m,1H),3.52(dd,J＝11.7,6.1Hz,1H).ESI-MS m/z:162[M-H]⁺-。

这里的乙醇可以用四氢呋喃、丙酮、乙腈或水等溶剂代替，醋酸可用对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸等代替，操作步骤如上。

实施例2化合物IX的合成

在氮气保护下，向5.0L的反应瓶中加入200g化合物VIII、1.0L 2-甲基四氢呋喃和390g吡啶，搅拌溶解形成澄清溶液。将反应溶液降温至5℃，缓慢滴加295g苯甲酰氯。滴加时，反应温度控制在10-15℃间。滴加结束后，反应液在15℃下，搅拌反应30分钟。高效液相色谱确认反应完成后，加入2.0L盐酸(6.0N)和5.0L二氯甲烷。静置分层，取有机相。水相用2.0L二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用1.0L盐酸(1.0N)洗一次，再用1.0L饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥一小时。用布氏过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次。所得滤液减压浓缩至干。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂，将所得粗品通过快速刷柱进行纯化。含产品的溶液减压浓缩至干得化合物IX(438g,63％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15–7.98(m,1H),7.72(td,J＝14.9,7.5Hz,1H),7.64–7.51(m,1H),5.62(dd,J＝18.7,6.5Hz,1H),4.90(td,J＝5.6,3.1Hz,1H),4.76–4.66(m,1H),4.63–4.54(m,1H),1.86–1.15(m,1H).ESI-MS m/z:371.2[M+H]⁺。

这里四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃来替代，吡啶可用三乙胺或二异丙基乙胺来代替，操作步骤如上。

实施例3化合物I的合成

在2.0L反应瓶中加入50g化合物IX和600mL乙腈，搅拌溶解形成澄清溶液。加入100mL三乙胺三氢氟酸盐和68g三乙胺。将反应混合物降温至0℃，搅拌状态下缓慢滴加氯化亚砜(13.3g)的乙腈溶液(100mL)，滴加完后，保持温度反应2h。高效液相色谱确认反应完成后，将反应也减压浓缩至干。向所得粗品加入250mL异丙醇，升温至55℃，搅拌溶清。再搅拌过夜，此期间温度缓慢降至室温。继续降温至0℃并搅拌一小时。所形成的固体用布氏过滤、滤饼用预先冷却的异丙醇洗涤两次。将所得固体烘干，得化合物I为白色固体(42g,83％)。熔点：135-136℃；比旋光度:[α]20/D＝+134.0^o；ESI-MS m/z:375.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),5.78(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),5.16(td,J＝6.6,3.8Hz,1H),4.71(ddd,J＝18.8,12.4,5.0Hz,1H),1.97–1.24(m,2H)。

这里磺酰氯的乙腈溶液可用磺酰氯的丙酮溶液代替，乙腈或用丙酮代替，三乙胺可用吡啶、二异丙基乙胺或二氮杂二环代替，操作步骤如上。

Claims

1.一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于以化合物(Ⅱ)为起始原料，包括如下步骤：

其合成路线为：

2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)的脱保护反应与环化反应在溶剂的存在下，有机酸的作用下进行的，反应温度控制在60-100℃。

3.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、水或醇类；所述的有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。

4.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的酯化反应是在有机碱的存在下，以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂下进行的；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于还包括对步骤(2)所得的产物进行柱层析分离。

6.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)的磺酰氯溶液为磺酰氯乙腈溶液或磺酰氯的丙酮溶液，所述溶剂选自乙腈或者丙酮所述的有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或二氮杂二环。