CN105175401A - 一种依匹哌唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以7-羟基-1H-喹啉-2酮(2)为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代反应，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)；(4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应最终得到依匹哌唑。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种依匹哌唑的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种依匹哌唑的制剂及其制备方法。
背景技术
专利WO2006112464A1等同中国专利为CN101155804A和CN101155804B，报道了一种依匹哌唑的合成方法，其合成路线如下：
专利WO2013015456A1等同中国专利CN103717587A报道了一种依匹哌唑的合成方法，其合成路线如下：
现有技术中，反应产生相对大量的难以分离的副产物，化合物的纯度由此不可避免地降低。即使通过柱色谱纯化也非常难于完全除去副产物，该方法不适合大规模工业生产。因此，需要开发制造高纯度依匹哌唑的新方法。
技术方案
本发明的合成方法如下：
步骤一：以7-羟基-1H-喹啉-2酮(2)为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代反应，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；
步骤二：(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)；
步骤三：(4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应得到依匹哌唑。
步骤一：7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)的合成
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮和无水碳酸钾，将溶剂缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌，一次性加入1-氯-4-溴丁烷，然30～50℃下搅拌。加入溶剂，室温下搅拌，过滤；滤饼于水中打浆搅拌，过滤，滤饼于甲醇中精制得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)。
步骤二：7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮(4)的合成
向N，N-二甲基甲酰胺中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪，无水碳酸钾，碘化钾；加热至70-90℃搅拌。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌，过滤，滤饼用溶剂溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌，过滤，干燥，得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)。
步骤三：依匹哌唑(1)的合成
向四氢呋喃中加入4-溴苯并噻唑，降温至-10～-5℃，滴加异丙基氯化镁，保温搅拌，然后将标题化合物4溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌。反应完毕缓慢加入水，室温搅拌，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到依匹哌唑(1)。
本发明的制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
实验例1、碳酸钾的加入方式对7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的影响
一、目的：考察碳酸钾的加入方式对7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的影。
二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和无水碳酸钾(205.3g，1.2eq)，控温＜40℃将240ml纯水缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下搅拌5～6h。加入1000ml水，室温下搅拌1h，过滤；滤饼于1000ml水中打浆搅拌1h，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到240g化合物(3)
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和碳酸钾水溶液(碳酸钾：205.3g，水：238.7ml)，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下搅拌5～6h。加入1000ml水，室温下搅拌1h，过滤；滤饼于1000ml水中打浆搅拌1h，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到214g化合物(3)
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和碳酸钾甲醇水溶液(碳酸钾：205.3g，水：120.7ml，甲醇120.7ml)，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下搅拌5～6h。加入1000ml水，室温下搅拌1h，过滤；滤饼于1000ml水中打浆搅拌1h，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到192g化合物(3)
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和碳酸钾正丁醇水溶液(碳酸钾：205.3g，水：120.7ml，正丁醇120.7ml)，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下搅拌5～6h。加入1000ml水，室温下搅拌1h，过滤；滤饼于1000ml水中打浆搅拌1h，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到187g化合物(3)
三、结果、结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表1。
表1
试验序号 碳酸钾的加入方式 化合物(3)
1-1 无水碳酸钾 240g
1-2 碳酸钾水溶液 214g
1-3 碳酸钾甲醇水溶液 192g
1-4 碳酸钾正丁醇水溶液 187g
从上表试验数据可以看出，不同的碳酸钾的加入方式对化合物(3影响较大。
实验例2、哌嗪的保护基对标题化合物(4)的影响
一、目的：哌嗪的保护基对标题化合物(4)的影响。
二、方法：平行3份实验，每份实验操作如下
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用四氢呋喃(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.0g标题化合物(4)。
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Fmoc哌嗪(216g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用四氢呋喃(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到176.0g标题化合物(4)。
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-4-Boc-N-1-Fmoc-2-哌嗪(358g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用四氢呋喃(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到187.0g标题化合物(4)。
实验例3、哌嗪的保护基的脱除方式对标题化合物(4)的影响
一、目的：哌嗪的保护基的脱除方式对标题化合物(4)的影响。
二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用四氢呋喃(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气(500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.0g标题化合物(4)。
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气(500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到176.0g标题化合物(4)。
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气(500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到136.2g标题化合物(4)。
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用二甲基亚砜(2000ml)溶解，加入盐酸气(500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到208.0g标题化合物(4)。
实验例4、催化剂对标题化合物(1)的影响
一、目的：催化剂对标题化合物(1)的影响。
二、方法：平行2份实验，每份实验操作如下
向四氢呋喃(300ml)中加入4-溴苯并噻唑(78g，1.1eq)，降温至-5℃，滴加2M的异丙基氯化镁(182.5ml，1.1eq)，保温25℃搅拌2h，然后将标题化合物4(100g，1.0eq)溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加入1000ml水，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到90.0g标题化合物(1)。
向四氢呋喃(300ml)中加入4-溴苯并噻唑(78g，1.1eq)，降温至-5℃，用氩气吹扫反应容器，加乙酸钯(20mg)，抽空反应容器并用氩气吹扫。保温25℃搅拌2h，然后将标题化合物4(100g，1.0eq)溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加入1000ml水，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到78.2g标题化合物(1)。
具体实施方式
实施例1：7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)的合成
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮(200.0g)和无水碳酸钾(205.3g，1.2eq)，控温＜40℃将240ml纯水缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷(422g，2.0eq)，然后40℃下搅拌5～6h。加入1000ml水，室温下搅拌1h，过滤；滤饼于1000ml水中打浆搅拌1h，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到240g标题化合物(3)(收率为77.0％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.57(s，1H)，7.78～7.81(d，J＝12.4Hz，1H)，7.54～7.57(d，J＝12.4Hz，1H)，6.79～6.80(m，2H)，6.28～6.31(d，J＝12.4Hz，1H)，4.05～4.07(m，2H)，3.70～3.74(t，2H)，1.87～1.89(m，4H).
HPLC：96.3％。
高效液相色谱(HPLC)(WelchUltimateAQ-C18(4.6×250mm，5μm)，洗脱液∶乙腈∶乙酸＝50ml∶1ml，248nm，流速：1.0ml/分钟，温度：30℃)
实施例2：7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮(4)的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(2000ml)中依次加入3(200.0g)，N-Boc哌嗪(163g，1.1eq)，无水碳酸钾(328.8g，3.0eq)，碘化钾(145.5g，1.1eq)；加热至80℃搅拌4～6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌1h，过滤，滤饼用四氢呋喃(2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.0g标题化合物(4)(收率为89.6％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.76～7.80(d，J＝11.6Hz，1H)，7.52～7.59(d，J＝11.6Hz，1H)，6.77～6.82(m，2H)，6.26～6.30(d，J＝11.6Hz，1H)，4.03～4.08(t，2H)，3.02～3.12(m，4H)，2.59～2.63(m，4H)，2.40～2.46(m，2H)，1.73～1.80(m，2H)，1.57～1.63(m，2H).HPLC：98.2％。
高效液相色谱(HPLC)(WelchUltimateAQ-C18(4.6×250mm，5μm)，洗脱液∶乙腈∶甲酸＝100ml∶1ml，278nm，流速：1.0ml/分钟，温度：30℃)
实施例3：依匹哌唑(1)的合成
向四氢呋喃(300ml)中加入4-溴苯并噻唑(78g，1.1eq)，降温至-5℃，滴加2M的异丙基氯化镁(182.5ml，1.1eq)，保温搅拌2h，然后将标题化合物4(100g，1.0eq)溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加入1000ml水，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到90.0g标题化合物(1)(收率为91.5％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.79～7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69～7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60～7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56～7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54～7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39～7.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25～7.29(m，1H)，6.79～6.89(m，3H)，6.29～6.31(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04～4.07(t，2H)，3.06(m，4H)，2.61(m，4H)，2.42～2.45(m，2H)，1.77～1.83(m，2H)，1.60～1.67(m，2H).
HPLC：98.7％。
高效液相色谱(HPLC)(WelchUltimateAQ-C18(4.6×250mm，5μm)，洗脱液∶乙腈∶水＝50ml∶50ml，290nm，流速：1.0ml/分钟，温度：30℃)。
实施例4：固体化合物I的结晶工艺
按照如下结晶工艺处理：
150mg实施例3的固体化合物I，加入乙醇5mL，乙酸乙酯55mL，于30℃下使其溶解，然后在室温下搅拌3小时，母液降至室温自然析晶，过滤析出的结晶，在50℃下干燥，得到依匹哌唑的结晶2(146mg)。
实施例5：依匹哌唑制剂的制备
依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
制备工艺：取依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得；
依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
制备工艺：依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得；
依匹哌唑的冻干粉：
依匹哌唑2.0g，乙二胺四乙酸二钠4.0g，加水定容至1000mL。
实施例6本发明产品的HPLC分析方法
本发明产品，含依匹哌唑应为标示量的98.0％～102.0％。
高效液相色谱(HPLC)(WelchUltimateAQ-C18(4.6×250mm，5μm)，洗脱液∶乙腈∶水＝50ml∶50ml，290nm，流速：1.0ml/分钟，温度：30℃)。
取供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依匹哌唑峰保留时间为28.7分钟，理论板数按依匹哌唑峰计算不低于3000，
杂质的总峰面积/依匹哌唑峰面积
实施例3的结晶 0.84％
实施例4的结晶1 0.45％

Claims (3)

1.一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：方法如下：
步骤一：以7-羟基-1H-喹啉-2酮(2)为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代反应，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；
步骤二：(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)；
步骤三：(4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应得到依匹哌唑。
2.根据权利要求1的一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：方法如下：
步骤一：7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)的合成
在20～30℃下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺中加入7-羟基-1H-喹啉-2酮和无水碳酸钾，将溶剂缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌，一次性加入1-氯-4-溴丁烷，然30～50℃下搅拌。加入溶剂，室温下搅拌，过滤；滤饼于水中打浆搅拌，过滤，滤饼于甲醇中精制得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；
步骤二：7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮(4)的合成
向N，N-二甲基甲酰胺中依次加入标题化合物3(200.0g)，N-Boc哌嗪，无水碳酸钾，碘化钾；加热至70-90℃搅拌。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌，过滤，滤饼用溶剂溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌，过滤，干燥，得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)；
步骤三：依匹哌唑(1)的合成
向四氢呋喃中加入4-溴苯并噻唑，降温至-10～-5℃，滴加异丙基氯化镁，保温搅拌，然后将标题化合物4溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌。反应完毕缓慢加入水，室温搅拌，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到依匹哌唑(1)。
3.根据权利要求1的一种依匹哌唑的剂型，其特征在于：剂型是如下任意一种：
依匹哌唑制剂的制备
依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
制备工艺：取依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得；
依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
制备工艺：依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
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