CN104876872B - 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 - Google Patents

一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种大规模制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法，该方法以3‑吲唑甲酸酯为起始原料，用叔丁氧基羰基(Boc)保护氨基后，采用硼氢化钠和催化剂在室温下还原酯基为醇而得到1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑；本发明具有反应试剂廉价易得，反应条件温和，操作工艺简单，后处理简便，所得产品纯度和收率高，适合工业化大规模生产等特点，本发明制得的1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑可用于制备具有生物活性的化合物。

Description

一种制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法及应用
技术领域
本发明涉及医药与精细化工领域，具体涉及1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的制备方法与应用。
背景技术
吲唑衍生物是一种非常重要的医药与精细化工中间体，其应用范围及其广泛。由于其独特的化学结构及理化性质，吲唑类化合物目前已被发现有多种药理活性：抗肿瘤、抗细菌、抗炎、抗病毒、抗血小板聚集和血管舒展活性、治疗糖尿病和肥胖证、治疗骨质疏松和神经退行性疾病等作用。目前，吲唑类化合物的合成备受关注，已报道了大量吲唑类化合物的合成方法。
本发明的化合物1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑，它作为中间体，具有重要的应用价值，通过它可以合成出许多不同结构的吲唑衍生物以作生物活性筛选。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应原料廉价易得，反应条件温和，操作工艺简单，后处理简便，所得产品纯度和收率高，可进行大规模工业化制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的：一种大规模制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的方法，由如下所示步骤构成：
；
步骤一：以3-吲唑甲酸酯（Ⅰ）为原料，在溶剂存在下，用二碳酸二叔丁酯即(Boc)2O保护氨基得到化合物(Ⅱ)，其中3-吲唑甲酸酯: 二碳酸二叔丁酯：碱:催化剂的摩尔比为1:1.1～1.5:1.0～2.1:0.1～0.5，反应温度为0～50℃，反应时间为4～8小时；
步骤二：在还原剂与催化剂存在下，将化合物（Ⅱ）还原为1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑(Ⅲ) ，其中化合物Ⅱ:还原剂:催化剂的摩尔比为1:1.1～2.8:0.01～0.2，反应温度为-10～80℃，反应时间为2～22小时。
本发明中所述步骤一中使用了溶剂，碱和催化剂，所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺一种或两种的任意比混合物；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；所用催化剂为正四丁基溴化铵、正四丁基碘化铵、三甲基苄基氯化铵、三甲基苄基溴化铵、N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基吡啶。
本发明步骤二中使用了溶剂，还原剂和催化剂。所用溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚、甲基特丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二甲苯、乙苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚、氮-甲基吡咯烷酮中一种或两种的任意比混合物；所用还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锌；所用催化剂为碘、硫酸、乙酸、三氟乙酸、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、邻苯二酚、硫酸铜、氯化铜、氯化锂、氯化铋、氯化锌、氯化钴、氯化镁、氯化钙、氯化钡、氯化镍、溴化镍、氯化锡、氯化铈、七水合氯化铈、氯化锡、氯化铝、四氯化钛、四氯化锆或四异丙氧基钛。
本发明方法步骤二中所用还原剂以硼氢化钠为最优；所用催化剂以七水合氯化铈最优；反应温度优选为0～40℃。
本发明所述的1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的制备方法，具有反应试剂廉价易得、反应条件温和，产品后处理和提纯方法操作简便，产率和纯度高，对环境污染小，易于工业化生产等特点。
本发明的另一个目是将上述方法制得的1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑作为中间体应用于合成具有生物活性的吲唑衍生物中。
例如，具有抗HIV-1活性的化合物3-(5-((1H-吲唑-3-基)甲氧基)-2-氯苯氧基)-5- 氯苯腈（G）,一般按照如下反应路线合成（U.S. Patent 2007/0021442A1）：
，
其中，从化合物A到B 的反应中，是以乙二醇为溶剂，底物A与无水肼在165℃下反应40小时得到B, 该反应存在如下问题：所用试剂无水肼在国内属于高危禁运品，易燃易爆，反应比较危险；且该反应需长时间在高温下反应，存在安全隐患，生产成本高，不适合大规模制备。
此外，从化合物C到D的反应中，副产物较多，在产物的纯化过程中需柱层析，不利于放大，而且收率较低，只有60%左右。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案为：可以通过如下路线合成化合物3-(5-((1H-吲唑-3-基)甲氧基)-2-氯苯氧基)-5- 氯苯腈（G）：
；
该技术方案采用本发明所提供的易大规模制备的1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑为关键中间体，和化合物E经Mitsunobu反应一步生成化合物F，再脱保护得到化合物G。
与现有技术相比，本发明的优点在于，吲唑中间体廉价易得，故能方便快捷地合成多种吲唑衍生物以供活性筛选。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1: 本制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法，具体操作如下：
（1）1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯（化合物II）的制备
在1000mL三颈瓶中依次加入3-吲唑甲酸酯35g、N,N-二甲基吡啶4.9克、二碳酸二叔丁酯52克、三乙胺30 mL、乙腈600 mL，室温搅拌5小时后，TLC跟踪反应物3-吲唑甲酸酯消失，停止反应，将反应液倒入400 mL水中，加入300 mL乙酸乙酯，静置，分出有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗三次，经无水硫酸钠干燥后旋干，得白色固体52.6克，HPLC纯度98%，可直接用于下一步反应，收率：95%；熔点：122.7 ℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3) δppm1.75 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.05 (s, 3H, OCH 3), 7.41-7.61 (m, 2H), 8.20-8.28 (dd,2H)；
；
（2）1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的制备
将14克1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯溶于300 mL乙醇，加入0.4克七水合三氯化铈和3.8克硼氢化钠，室温搅拌反应，TLC跟踪约18小时原料点消失，停止反应，旋干溶剂，剩余物用100 mL 0.5 mol/L盐酸水解，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得类白色固体11.2克，HPLC纯度99%，收率：90%；熔点：130.1 ℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d 6) δppm 1.64 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.81 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH 2OH), 5.55(t, 1H, J = 5.9 Hz, CH2OH), 7.38 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H, J =7.9Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz)；
。
实施例2: 本制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法，具体操作如下：
（1）1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯（化合物II）的制备
在1000mL三颈瓶中依次加入3-吲唑甲酸酯35克、正四丁基溴化铵6.4克、二碳酸二叔丁酯48克、氢氧化钠16克、乙醇600 mL，5℃搅拌7小时后，TLC跟踪反应物3-吲唑甲酸酯消失，停止反应，旋去溶剂，剩余物加水400 mL，用300 mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗三次，经无水硫酸钠干燥后旋干，得白色固体48.9克，HPLC纯度98%，可直接用于下一步反应，收率：87%；熔点：122.7 ℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3) δppm1.75 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.05 (s, 3H, OCH 3), 7.41-7.61 (m, 2H), 8.20-8.28 (dd,2H)；
（2）1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的制备
将14克1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯溶于250 mL四氢呋喃，加入3.8克硼氢化钠，室温搅拌下滴入含碘2.5克的四氢呋喃溶液50 mL，滴毕继续室温下反应，TLC跟踪约15小时原料点消失，停止反应，旋干溶剂，剩余物用100 mL 0.5 mol/L盐酸水解，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得类白色固体10.8克，HPLC纯度96%，收率82%；熔点：130.1 ℃；1H NMR (300 MHz，DMSO-d 6) δppm 1.64 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.81(d, 2H, J = 5.9 Hz, CH 2OH), 5.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz, CH2OH), 7.38 (dd, 1H),7.60 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
实施例3：本制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法，具体操作如下：
（1）1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯（化合物II）的制备
在1000mL三颈瓶中依次加入3-吲唑甲酸酯35克、三甲基苄基氯化铵18.4克、二碳酸二叔丁酯65克、碳酸钾30克、二氯甲烷水溶液（体积浓度50%）600 mL，45℃搅拌4小时后，TLC跟踪反应物3-吲唑甲酸酯消失，停止反应，将反应液倒入200 mL水中，加入300 mL乙酸乙酯，静置，分出有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗三次，经无水硫酸钠干燥后旋干，得白色固体51.6克，HPLC纯度97%，可直接用于下一步反应，收率：91%；熔点：122.7 ℃；1HNMR (300MHz，CDCl3) δppm 1.75 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.05 (s, 3H, OCH 3), 7.41-7.61(m, 2H),8.20-8.28 (dd, 2H)；
（2）1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的制备
将14克1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯溶于250 mL乙醇， 0℃下加入3克硼氢化钾和0.05克氯化铜，加毕升至室温继续搅拌反应6小时，随后升温至60℃反应10小时，TLC检测原料点消失，停止反应，旋干溶剂，剩余物用100 mL 0.5 mol/L盐酸水解，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得类白色固体9.6克，HPLC纯度94%，收率72%；熔点：130.1 ℃；1H NMR (300 MHz，DMSO-d 6) δppm 1.64 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.81(d, 2H, J = 5.9 Hz, CH 2OH), 5.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz, CH2OH), 7.38 (dd, 1H),7.60 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
实施例4：本制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法，具体操作如下：
（1）1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯（化合物II）的制备
在1000mL三颈瓶中依次加入3-吲唑甲酸酯35克、N,N-二甲基苯胺3克、二碳酸二叔丁酯52克、碳酸氢钠35克、丙酮600 mL，回流反应8小时后，TLC跟踪反应物3-吲唑甲酸酯消失，停止反应，旋去溶剂，剩余物加水400 mL，用300 mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗三次，经无水硫酸钠干燥后旋干，得白色固体51克，HPLC纯度98%，可直接用于下一步反应，收率：91%；熔点：122.7 ℃；1H NMR (300 MHz，CDCl3) δppm 1.75(s, 9H, C(CH 3)3), 4.05 (s, 3H, OCH 3), 7.41-7.61 (m, 2H), 8.20-8.28 (dd, 2H)；
（2）1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的制备
将14克1-叔丁氧基羰基-3-吲唑甲酸甲酯溶于250 mL甲苯，40℃下加入1.2克硼氢化锂和0.16克硫酸铜，加毕继续反应，TLC跟踪约18小时原料点消失，停止反应，旋干溶剂，剩余物用100 mL 0.5 mol/L盐酸水解，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得类白色固体10.3克，HPLC纯度97%，收率79%，熔点：130.1 ℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d 6) δppm 1.64 (s, 9H, C(CH 3)3), 4.81 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH 2OH), 5.55(t, 1H, J = 5.9 Hz, CH2OH), 7.38 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H, J =7.9Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
以上所述仅是本发明的优选或部分实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还可进行若干改进和补充，这些可能的改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法，其特征在于按如下步骤进行：
（1）以3-吲唑甲酸酯为原料，在溶剂存在下，用二碳酸二叔丁酯保护氨基得到化合物Ⅱ，其中3-吲唑甲酸酯:二碳酸二叔丁酯:碱:催化剂的摩尔比为 1:1.1～1.5:1.0～2.1:0.1～0.5，反应温度为0～50℃，反应时间为4～8小时；
；
（2）在还原剂与催化剂存在下，将化合物Ⅱ还原为1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑，其中化合物Ⅱ:还原剂:催化剂的摩尔比为1:1.1～2.8:0.01～0.2，反应温度为-10～80℃，反应时间为2～22小时；
；
所述步骤（1）中溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中一种或两种的混合物；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；催化剂为正四丁基溴化铵、正四丁基碘化铵、三甲基苄基氯化铵、三甲基苄基溴化铵、N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基吡啶；
所述步骤（2）中溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚、甲基特丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二甲苯、乙苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚、氮-甲基吡咯烷酮中一种或两种的混合物；还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锌；催化剂为碘、硫酸、乙酸、三氟乙酸、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、邻苯二酚、硫酸铜、氯化铜、氯化锂、氯化铋、氯化锌、氯化钴、氯化镁、氯化钙、氯化钡、氯化镍、溴化镍、氯化锡、氯化铈、七水合氯化铈、氯化锡、氯化铝、四氯化钛、四氯化锆或四异丙氧基钛。
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