CN105061431B - 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 - Google Patents
6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新的化合物6‑N‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9H‑嘌呤，还提供了该新化合物的制备方法，并针对现有合成领域中坎格雷洛合成方法的局限性，本发明提供了利用该新化合物作为中间体在合成坎格雷洛中的应用。以该化合物作为中间体合成坎格雷洛，该路线原料来源广泛，反应条件温和，后处理简单，环境友好，产物收率提高，为实验室和工业化生产提供了一种新的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤及其制备方法和在坎格雷洛合成中的应用。
背景技术
坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类、可逆性、直接P2Y12受体拮抗剂，为一种小分子药物，静脉给药后不需要通过肝脏转化成其他活性代谢物，对P2Y12受体的选择性远远高于P2Y1和P2X1受体，且半衰期短，给药后血小板功能恢复快。阿斯利康进行了I期和II期临床研究，于2003年12月将除日本，中国，韩国，台湾和泰国以外的坎格雷洛的全球开发和销售权许可给Medicines公司。Medicines公司经过十年的临床研究，终于2013年3月取得了坎格雷洛的关键性Ⅲ期临床研究阳性结果，于2015年分别获欧盟、美国批准上市。
坎格雷洛的的化学名为：N-[2-（甲硫基）乙基]-2-[（3,3,3-三氟丙基）硫代]-5’-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐，其结构式如下：
关于坎格雷洛（Cangrelor）的合成方法，目前仅有文献(J. Med. Chem.1999, 42,213-220)报道了其合成工艺路线，如以下反应式所示：
该路线中起始原料2-巯基腺苷市场供应较少，而自己合成该原料时需用到剧毒品二硫化碳，反应副产物为剧毒硫化氢，对人体和环境具有极大的破坏作用，不利于工业化生产，另外在第二步上乙酰基保护和第三步氨基烷基化过程中反应效果不理想，收率较低。基于上述原因，十分需要寻找一条坎格雷洛的合成新方法。
发明内容
本发明提供一种新的化合物，即式(Ⅳ)化合物，名称为6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，还提供了该新化合物的制备方法，并针对现有合成领域中坎格雷洛合成方法的局限性，本发明提供了利用该新化合物作为中间体在合成坎格雷洛中的应用，目的在于克服坎格雷洛的合成方法在现有合成领域的局限性，提供一种可操作性强，易于工业化生产的坎格雷洛（Cangrelor）的全合成新方法。
本发明的技术方案如下：
一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如式(Ⅳ)所示：
。
上述新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法为：
以式(Ⅺ)所示的硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷为起始原料，在碱性条件下经烷基化反应得到式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，再以式(Ⅹ)化合物经硝化反应得到式(Ⅸ)化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，式(Ⅸ)化合物经三氯氧磷氯化得到式(Ⅷ)化合物4,6-二氯-5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅷ)化合物经硝基还原得式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅶ)化合物经氨基取代得式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅵ)化合物和原甲酸三乙酯反应环合得到式(Ⅴ)化合物6-氯-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，式(Ⅴ)化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺缩合得式(Ⅳ)化合物，即6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如工艺1所示：
。
具体地，上述新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
1）将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸加入水中，室温下分批加入碱，然后保持室温搅拌0.5～1h，再依次向体系中加入反应溶剂和1-碘-3,3,3-三氟丙烷，加入完毕后，于20～80℃搅拌反应6～24h，反应完成后，用稀盐酸调节体系pH值在2.5，过滤，滤饼经水洗、干燥，得式(Ⅹ)化合物；
2）室温下，将硝化剂加入到冰乙酸中，然后分批加入式(Ⅹ)化合物，加入完毕后，保持室温搅拌反应0.5～2h，反应完成后，将反应液加入到冰水中，析出固体，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得式(Ⅸ)化合物；
3）室温下，依次将式(Ⅸ)化合物和碱加入到氯代试剂中，然后于80～110℃搅拌反应0.5～3h，反应完成后，减压蒸馏除去未反应的氯代试剂，然后将体系加入冰水中，经萃取、分液得有机相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式(Ⅷ)化合物；
4）室温下，将式(Ⅷ)化合物溶于反应溶剂中，加入与反应溶剂同体积的水，再加入还原剂，然后于20～60℃反应0.5～2h，反应完成后，将体系过滤，滤液经萃取、分液得有机相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式(Ⅶ)化合物；
5）室温下，将式(Ⅶ)化合物溶于反应溶剂中，再加入氨水，然后将反应体系置于密闭环境中，于体系外温80～130℃反应6～24h，反应完成后，过滤，滤饼经洗涤、烘干，得式(Ⅵ)化合物；
6）室温下，将式(Ⅵ)化合物加入到原甲酸酯中，然后滴加浓盐酸，滴加速率为6～8mL/min,滴加完毕后，室温搅拌反应0.5～2h，反应完成后，将反应体系过滤，滤饼用石油醚淋洗、烘干，得式(Ⅴ)化合物；
7）室温下，将半胱胺盐酸盐溶于反应溶剂中，降温至0℃，向体系中加入碱，然后于0℃保温反应10～60min，氮气氛围下向体系中滴加碘甲烷，滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕后，升至室温反应2～6h，向体系中加入碱，然后分批加入式(Ⅴ)化合物，升温至回流温度反应2～10h，反应完成后，向反应体系中加水，搅拌0～30min，过滤，滤饼用水洗涤、烘干，得式(Ⅳ)化合物。
上述步骤1）中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱优选醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等，无机碱优选LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3等；所述的碱优选分3批加入；
上述步骤1）中，所述的反应溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或吡咯烷酮类；
上述步骤1）中，所述的式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷、碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)，优选1：2：2.2；
上述步骤1）中，所述的式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸在水中的浓度为0.2~0.5g/ml；
上述步骤1）中，所述的式(Ⅺ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.5g/ml；
上述步骤1）中，所述的稀盐酸，浓度为2mol/L；
上述步骤1）中，优选反应温度为40～60℃，反应时间8～12h；
上述步骤2）中，所述的硝化剂选自硝酸、发烟硝酸、硝酸与浓硫酸组成的混酸、硝酸盐与浓硫酸的混合或硝酸与醋酐生成的混酐等；
上述步骤2）中，所述的式(Ⅹ)化合物优选分3批加入；
上述步骤2）中，所述的式(Ⅹ)化合物与硝化剂的摩尔比为1：(1～3)，优选1：2；
上述步骤2）中，所述的式(Ⅹ)化合物在冰乙酸中的浓度为0.2~0.5g/ml；
上述步骤3）中，所述的碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、N-甲基吗啡啉、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）等；
上述步骤3）中，所述的氯代试剂为氯化氢、草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷等；
上述步骤3）中，所述的式(Ⅸ)化合物与氯化试剂、碱的摩尔比为1：(5～10)：(0～5)；
上述步骤3）中，所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次；
上述步骤4）中，所述的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或水等，非质子溶剂优选四氢呋喃、乙腈，二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等；
上述步骤4）中，所述的还原剂为金属/冰乙酸，优选铁粉/冰乙酸或锌粉/冰乙酸体系；所述的式(Ⅷ)化合物与还原剂中的金属、冰乙酸的摩尔比为1：(5～10)：(5～10)，优选1：(8～10)：(8～10)；
上述步骤4）中，所述的还原剂还可以为硝基贵金属还原剂，贵金属为镍、钯或铂，此时反应需在氢气氛围下进行；式(Ⅷ)化合物与硝基贵金属还原剂的质量比为1：(0.02～0.2)，优选1：(0.05～0.1) ；
上述步骤4）中，所述的式(Ⅷ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.2~0.4g/ml；
上述步骤4）中，所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次；
上述步骤5）中，所述的反应溶剂为质子溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或水等；
上述步骤5）中，所述的式(Ⅶ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.5~1g/ml；
上述步骤5）中，所述的氨水加入体积为5～10mL/g式(Ⅶ)化合物；
上述步骤5）中，优选反应温度为100～120℃，优选反应时间8～12h；
上述步骤5）中，滤饼洗涤时，洗涤剂优选异丙醇；
上述步骤6）中，所述的原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；
上述步骤6）中，所述的式(Ⅵ)化合物在原甲酸酯中的浓度为0.1~0.2g/ml；
上述步骤6）中，所述的式(Ⅵ)化合物与浓盐酸中盐酸的摩尔比为1：(1～3)，优选1：2.5；
上述步骤7）中，所述的反应溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡咯烷酮类或醇类溶剂，其中醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇；
上述步骤7）中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱为醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等，无机碱为LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3等；
上述步骤7）中，所述的式(Ⅴ)化合物与半胱氨盐酸盐、碘甲烷、碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3) ：(3～6)，优选1：(1.5～2)：(1.5～2)：(4～5)；所述的碱分两次加入，摩尔比为1：(1～2)；
上述步骤7）中，所述的半胱氨盐酸盐溶于反应溶剂中的浓度为0.04~0.2g/ml，优选0.05~0.1g/ml；
上述步骤7）中，所述的水加入量为与反应溶剂同体积；
上述步骤7）中，所述的式(Ⅴ)化合物优选分3批加入。
本发明新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤在合成坎格雷洛中的应用：由式(Ⅳ)化合物合成式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，再由式(Ⅲ)化合物合成式(Ⅱ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，由式(Ⅱ)化合物合成式(Ⅰ)化合物坎格雷洛。
上述应用，具体方法为：式(Ⅳ)化合物和1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖缩合得式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，式(Ⅲ)化合物脱乙酰基保护基得式(Ⅱ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，最后由式(Ⅱ)化合物与三氯氧磷和(二氯亚甲基)二磷酸三正丁基铵盐一锅法缩合得式(Ⅰ)化合物坎格雷洛。
具体地，上述应用方法，包括如下步骤：
1）室温下，将式(Ⅳ)化合物加入到反应溶剂中，然后加入硅烷化试剂，并升温至60～100℃，体系变澄清后，保温反应15～60min，然后降至室温，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTF），滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕，搅拌10～30min，再将1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于反应溶剂中，并滴加至体系中，滴加完毕后，升温至60～100℃反应2～6h，反应完成后，将体系降至室温，萃取分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，脱色，减压蒸馏除去溶剂，得式(Ⅲ)化合物；
2）室温下，将式(Ⅲ)化合物溶于0.1mol/L的氢氧化钠-乙醇溶液中，搅拌反应0.5～2h，反应完成后，加入冰乙酸，搅拌0.5～2h，然后真空旋干除去90～95%的溶剂，再向体系中加入水，析出固体，过滤，滤饼烘干，得式(Ⅱ)化合物；
3）室温下，将式(Ⅱ)化合物和1,8-双二甲氨基萘加入到磷酸酯溶剂中，体系溶清后，降温至0℃，滴加三氯氧磷，滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕，0℃保温反应0.5～2h，然后将氯屈磷酸单三正丁胺盐和三正丁胺溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，并于0℃下滴加到反应体系中，滴加完毕，升至室温反应2～12h，反应完成后，加入0.5mol/L碳酸氢铵水溶液，用乙酸乙酯萃取分液，水相通过DEAE-SEPHADEX A25离子交换柱分离纯化，将含纯品的洗脱液冻干得到式(Ⅰ)化合物铵盐形式，然后通过转盐的方式，将铵盐形式转化为钠盐形式，得式(Ⅰ)化合物。
上述步骤1）中，所述的反应溶剂选自甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等；
上述步骤1）中，所述的硅烷化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）或六甲基二硅胺烷（HDMS）；
上述步骤1）中，所述的式(Ⅳ)化合物与硅烷化试剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTF）、1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1：(1～3)：(1～2)：(1～2)；
上述步骤1）中，所述的式(Ⅳ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；用于滴加的1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于反应溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；
上述步骤1）中，所述的萃取，萃取剂为乙酸乙酯；
上述步骤2）中，所述的式(Ⅲ)化合物与氢氧化钠、冰乙酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)，优选1：1：2；
上述步骤3）中，所述的磷酸酯溶剂为磷酸三甲酯或磷酸三乙酯；
上述步骤3）中，所述的式(Ⅱ)化合物与1,8-双二甲氨基萘、三氯氧磷、氯屈磷酸单三正丁胺盐、三正丁胺的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)：(3～10)：(3～10)，优选为1：2：3：(4～6)：(6～8)；
上述步骤3）中，所述的式(Ⅱ)化合物在磷酸酯溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；
上述步骤3）中，所述的氯屈磷酸单三正丁胺盐和三正丁胺溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中的浓度分别为0.1~0.4g/ml和0.05~0.2g/ml；
上述步骤3）中，所述的转盐，方法为：将上述纯净的化合物(Ⅰ)铵盐形式溶于浓度为0.01～0.02g/ml的碳酸氢钠-纯化水中，搅拌10min后，冷冻干燥，转化为化合物(Ⅰ)的钠盐形式。
本发明一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤及其制备方法和在坎格雷洛合成中的应用，与现有技术相比，其创新性及有益效果体现在：
（1）提供了一种新化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，即式（IV）化合物，该化合物可作为合成坎格雷洛的关键碱基中间体；
（2）本发明路线原料来源广泛，反应条件温和，后处理简单，环境友好，产物收率提高，为实验室和工业化生产提供了一种坎格雷洛新的合成方法。
附图说明
图1为实施例17制备的式（IV）化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合实施例进一步解释本发明内容及有益效果，需说明的是，下述实施例只是其中一部分试验，仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
本发明中，室温为默认值25℃。
本发明中未作明确限定的：搅拌方式为常规的搅拌方式，转速为100～300转/分钟；滴加速率为6～8mL/min。
实施例1：式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法1
室温下，将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸110g（760mmol）加入到220mL水中，体系呈悬浮状态，将氢氧化钠152g(3.8mol)分3批加入到体系中，体系逐渐变澄清，加毕，室温搅拌0.5h，再向体系中加入220ml氮甲基吡咯烷酮，然后将1-碘-3,3,3-三氟丙烷511g（2.28mol）加入到体系中，加毕，保持20℃搅拌反应24h，TLC监测至原料基本消失，反应完成，停止反应，降温至室温，用2mol/L 盐酸调节pH值至2.5左右，过滤，水洗滤饼，固体烘干后，打浆，过滤得166g类白色固体，即式 (Ⅹ)化合物，收率：91%。
MS: 242 [M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 11.84(br s, 2H), 5.21(s, 1H), 3.32-3.23(m, 2H), 2.75-2.69(m, 2H)
实施例2：式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法2
室温下，将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸110g（760mmol）加入到550mL水中，体系呈悬浮状态，将氢氧化钠60.8g(1.52mol)分3批加入到体系中，体系逐渐变澄清，加毕，室温搅拌1h。向体系中加入220ml二甲亚砜，然后将1-碘-3,3,3-三氟丙烷170g（760mmol）加入到体系中，加毕，升温至80℃搅拌反应6h，TLC监测至原料基本消失，反应完成，停止反应，降温至室温，用2mol/L 盐酸调节pH值至2.5，过滤，水洗滤饼，固体烘干后，打浆，过滤得160.5g类白色固体，即式 (Ⅹ)化合物，收率：88%。
实施例3：式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法3
室温下，将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸110g（760mmol）加入到360mL水中，体系呈悬浮状态，将氢氧化钠66.9g(1.67mol)分3批加入到体系中，体系逐渐变澄清，加毕，室温搅拌0.5h。向体系中加入220ml N,N-二甲基甲酰胺，然后将1-碘-3,3,3-三氟丙烷340.4g（1.52mol）加入到体系中，加毕，升温至60℃搅拌反应8h，TLC监测至原料基本消失，反应完成，停止反应，降温至室温，用2mol/L 盐酸调节pH值至2.5，过滤，水洗滤饼，固体烘干后，打浆，过滤得171.5g类白色固体，即式 (Ⅹ)化合物，收率：94%。
实施例4：式(Ⅸ) 化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法1
室温下，将发烟硝酸139.8g（2.22mol）加入到354mL冰乙酸中，将体系降温，在10～15℃分3批加入式(Ⅹ)化合物177g(740mmol)，加毕，保持室温搅拌反应0.5h，TLC监测原料反应完毕，将反应液加入至2L冰水中，析出固体，过滤，用石油醚淋洗滤饼，50℃烘干，得168.5g类白色固体，即式(Ⅸ)化合物，收率：80%。
MS: 286[M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 3.34-3.31(m, 2H), 2.81-2.77(m, 2H)
实施例5：式(Ⅸ)化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法2
室温下，将发烟硝酸93.2g（1.48mol）加入到500mL冰乙酸中，将体系降温，在10～15℃分3批加入式(Ⅹ)化合物177g (740mmol)，加毕，保持室温搅拌反应0.5h，TLC监测原料反应完毕，将反应液加入至2L冰水中，析出固体，过滤，用石油醚淋洗滤饼，50℃烘干，得179g类白色固体，即式(Ⅸ)化合物，收率：85%。
实施例6：式(Ⅸ)化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇的制备方法3
室温下，将发烟硝酸46.6g（740mmol）加入到885mL冰乙酸中，将体系降温，在10～15℃分3批加入式(Ⅹ)化合物177g (740mmol)，加毕，保持室温搅拌反应2h，TLC监测原料反应完毕，将反应液加入至2L冰水中，析出固体，过滤，用石油醚淋洗滤饼，50℃烘干，得143.4g类白色固体，即式(Ⅸ)化合物，收率：68%。
实施例7：式(Ⅷ)化合物4,6-二氯-5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法1
室温下，将式(Ⅸ)化合物 143g（500mmol）加入到三氯氧磷766.5g（5mol）中，体系呈悬浮状态，将体系降温，在10～15℃下，将二异丙基乙胺323g (2.5mol)滴加到体系中，滴毕，体系变为暗黑色，升温至110℃反应0.5h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，减压蒸馏除去未反应三氯氧磷，然后将剩余物加入至冰水中，并用乙酸乙酯萃取、分液得有机相，有机相先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得148g油状物，即式(Ⅷ)化合物，收率：92%。
MS: 322 [M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 3.43-3.35(m, 2H), 2.84-2.76(m, 2H)
实施例8：式(Ⅷ)化合物4,6-二氯-5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法2
室温下，将式(Ⅸ)化合物 143g（500mmol）加入到三氯氧磷383.3g（2.5mol）中，体系呈悬浮状态，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，减压蒸馏除去未反应三氯氧磷，然后将剩余物加入至冰水中，并用乙酸乙酯萃取、分液得有机相，有机相先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得137.1g油状物，即式(Ⅷ)化合物，收率：85%。
实施例9：式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法1
室温下，将式(Ⅷ)化合物161g（500mmol）溶于403mL乙醇中，后向体系中加入403mL水，体系变为悬浊液，同时将冰乙酸301g（5mol）加入到体系中，将体系降温，在10～15℃下，将铁粉280g (5mol)分批加到体系中，加料完毕后，升至60℃反应0.5h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，与滤液合并，滤液用乙酸乙酯萃取、分液得有机相，有机相先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得150g油状物，即式(Ⅶ)化合物，收率：100%。
MS:292 [M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 5.93(s, 2H), 3.26-3.22(m, 2H), 2.72-2.66(m, 2H)
实施例10：式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法2
室温下，将式(Ⅷ)化合物161g（500mmol）溶于805mL乙醇中，后向体系中加入805mL水，体系变为悬浊液，同时将冰乙酸150g（2.5mol）加入到体系中，将体系降温，在10～15℃下，将铁粉140g (2.5mol)分批加到体系中，加料完毕后，升至20℃反应2h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，与滤液合并，滤液用乙酸乙酯萃取、分液得有机相，有机相先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得150g油状物，即式(Ⅶ)化合物，收率：100%。
实施例11：式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法3
室温下，将式(Ⅷ)化合物161g（500mmol）溶于805mL乙醇中，后向体系中加入805mL水，体系变为悬浊液，在氢气氛围下加入16g雷尼镍，加料完毕后，体系压力升至40psi，升温至60℃反应2h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系降至室温，过滤，母液减压浓缩除去乙醇后后，加入乙酸乙酯萃取，分液得有机相，有机相先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得140g油状物，即式(Ⅶ)化合物，收率：93.3%。
实施例12：式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法1
室温下，将式(Ⅶ)化合物50g（170mmol）溶于50mL异丙醇中，后向体系中加入500mL氨水，将体系加入到密闭高压釜中，体系外温升温至130℃反应6h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，50℃烘干，得39.4g浅黄色产物，即式(Ⅵ)化合物，收率：85%。
MS: 273[M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 6.64(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.13-3.09 (m,2H),2.71-2.58(m, 2H
实施例13：式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法2
室温下，将式(Ⅶ)化合物50g（170mmol）溶于100mL乙醇中，后向体系中加入250mL氨水，将体系加入到密闭高压釜中，体系外温升温至80℃反应24h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，50℃烘干，得37.1g浅黄色产物，即式(Ⅵ)化合物，收率：80%。
实施例14：式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶的制备方法3
室温下，将式(Ⅶ)化合物50g（170mmol）加入至100mL水中，后向体系中加入250mL氨水，将体系加入到密闭高压釜中，体系外温升温至100℃反应12h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系过滤，用少量水洗涤滤饼，50℃烘干，得32.5g浅黄色产物，即式(Ⅵ)化合物，收率：70%。
实施例15：式(Ⅴ)化合物6-氯-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法1
室温下，将式(Ⅵ)化合物78g（290mmol）加入到780mL原甲酸三乙酯中，体系呈悬浊状态，用氮气置换体系内空气，滴加72.5mL浓盐酸（0.87molHCl），滴加过程中，体系由浑浊变澄清再变为浑浊，滴毕，室温搅拌0.5h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系过滤，用石油醚洗涤滤饼，50℃烘干，得79g浅黄色产物，即式(Ⅴ)化合物，收率：96.5%。
MS: 283 [M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 8.57(s, 1H),3.37-3.33(m, 2H),2.82-2.70(m, 2H),
实施例16：式(Ⅴ)化合物6-氯-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法2
室温下，将式(Ⅵ)化合物78g（290mmol）加入到390mL原甲酸三乙酯中，体系呈悬浊状态，用氮气置换体系内空气，滴加24.2mL浓盐酸（0.29molHCl），滴加过程中，体系由浑浊变澄清再变为浑浊，滴毕，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，将体系过滤，用石油醚洗涤滤饼，50℃烘干，得77.9g浅黄色产物，即式(Ⅴ)化合物，收率：96.5%。
实施例17：式(Ⅳ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法1
室温下，将半胱氨盐酸盐26.6g（234mmol）溶于220mL乙醇中，降温至0℃，将氢氧化钠6.3g（156mmol）分批加入到体系中，加毕，体系变为白色悬浊液，0℃保温反应10min，氮气氛围下，将碘甲烷33.2g（234mmol）在10~15℃条件下滴加到体系中，滴毕，升至室温反应2h，然后加入31.5g（312mmol）三乙胺，将式(Ⅴ)化合物22g（78mmol）分批加入到体系中，加毕，升温至回流反应2h，TLC监测原料反应完全，停止反应，降至室温，向体系中加入220mL水，搅拌10min，过滤，少量水洗滤饼，50℃烘干，得23g类白色产物，即式(Ⅳ)化合物，收率：87.5%。
MS: 338[M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 12.76(brs, 1H), 8.0(s, 1H), 7.90 (s,1H),3.65-3.63(d, J=5.6 Hz, 2H),3.26-3.22(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.75-2.69(m, 4H),2.10(s, 3H)
实施例18：式(Ⅳ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法2
室温下，将半胱氨盐酸盐8.9g（78mmol）溶于220mL丙酮中，降温至0℃，将氢氧化钠6.3g（156mmol）分批加入到体系中，加毕，体系变为白色悬浊液，0℃保温反应30min，氮气氛围下，将碘甲烷11.1g（78mmol）在10~15℃条件下滴加到体系中，滴毕，升至室温反应6h,然后加入15.6g（156mmol）三乙胺，将式(Ⅴ)化合物 22g（78mmol）分批加入到体系中，加毕，升温至回流反应10h，TLC监测原料反应完全，停止反应，降至室温，向体系中加入220mL水，搅拌10min，过滤，少量水洗滤饼，50℃烘干，得20.5g类白色产物，即式(Ⅳ)化合物，收率：78%。
实施例19：式(Ⅳ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法3
室温下，将半胱氨盐酸盐16g（140.4mmol）溶于220mL N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，将氢氧化钠6.3g（156mmol）分批加入到体系中，加毕，体系变为白色悬浊液，0℃保温反应1h，氮气氛围下，将碘甲烷22.2g（156mmol）在10~15℃条件下滴加到体系中，滴毕，升至室温反应3h,然后加入23.9g（234mmol）三乙胺，将式(Ⅴ)化合物 22g（78mmol）分批加入到体系中，加毕，升温至回流反应10h，TLC监测原料反应完全，停止反应，降至室温，向体系中加入220mL水，搅拌10min，过滤，少量水洗滤饼，50℃烘干，得23.7g类白色产物，即式(Ⅳ)化合物，收率：90%。
实施例20：式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷的制备方法1
室温下，将式(Ⅳ)化合物20g（59.4mmol）加入到200mL甲苯中，体系呈悬浊状态，将N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）36.3g（178.2mmol）投入到体系中，并升温至100℃，体系逐渐变为澄清，保温反应15min，再降至室温，将三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTF）26.4g（118.8mmol）滴加到体系中，滴加速率为6mL/min，滴毕，搅拌10min，将1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖37.8g（118.8mmol）溶于200mL 甲苯中，并滴加到反应体系中，滴加速率为6mL/min，滴毕，升温至100℃反应2h，TLC监测至原料反应完毕，停止反应，降至室温，向体系中加入400mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得42g油状物，即式(Ⅲ)化合物，产物直接用于下一步反应。
MS: 596 [M+H]
实施例21：式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷的制备方法2
室温下，将式(Ⅳ)化合物 20g（59.4mmol）加入到200mL乙腈中，体系呈悬浊状态，将N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）12.1g（59.4mmol）投入到体系中，并升温至60℃，体系逐渐变为澄清，保温反应1h，再降至室温，将三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTF）13.2g（59.4mmol）滴加到体系中，滴加速率为8mL/min，滴毕，搅拌30min，将1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖18.9g（59.4mmol）溶于200mL乙腈中，滴加到反应体系中，滴加速率为8mL/min，滴毕，升温至60℃反应6h，TLC监测原料基本反应完毕，停止反应，降至室温，向体系中加入400mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次，干燥，脱色，50℃真空旋干，得42g油状物，即式(Ⅲ)化合物，产物直接用于下一步反应。
实施例22：式(Ⅱ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷的制备方法
室温下，将式(Ⅲ)化合物35g（59.35mmol）溶于593mL浓度为0.1mol/L的氢氧化钠-乙醇溶液中，搅拌反应30min，TLC监测原料反应完毕，向体系中加入7.12g（118.7mmol）冰乙酸，加毕，搅拌20min，将体系50℃真空旋蒸至剩余50mL，再向体系中加入350mL水，析出大量固体，过滤，50℃烘干，得24.2g类白色产物，即式(Ⅱ)化合物，收率87%。
MS: 470 [M+H]
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）, ppm: 8.27(s, 1H), 8.13-8.11(m, 1H), 5.82-5.81(d, J= 6 Hz, 2H), 5.43-5.42(s, J=6.4 Hz, 1H), 5.18-5.17(s, J=4.8 Hz, 1H),5.08-5.05(s, J=5.6 Hz, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.13-4.10(m, 1H),3.93-3.92(d, J=3.6Hz, 1H), 3.67-3.61(m, 3H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.24(m, 2H), 2.73-2.69(m, 4H),2.09(s, 3H)
实施例23：式(Ⅰ)化合物坎格雷洛的制备方法1
室温下，将式(Ⅱ)化合物20g（42.8mmol）和1,8-双二甲氨基萘27.5g（128.4mmol）加入到400mL磷酸三乙酯中，体系溶清后降温至0℃，将三氯氧磷32.7g（214mmol）滴加到体系中，滴加速率为6mL/min滴加过程反应液逐渐变为白色悬浊液，滴加完毕后，0℃保温反应0.5h，然后将氯屈磷酸单三正丁胺盐184g（428mmol）和三正丁胺78.5g（428mmol）溶于450mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，并于0℃下滴加到反应体系中，滴加速率为6mL/min，滴加过程中，体系逐渐变澄清，滴毕，升至室温反应2h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，加入500mL浓度为0.5mol/L碳酸氢铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，所得水相通过DEAE-SEPHADEX A25离子交换柱分离纯化（0-1mol/L的碳酸氢铵水溶液作为洗脱液），将含纯品的洗脱液冷冻后，置于真空冷冻干燥机内干燥，得24.6g白色粉末，即式(Ⅰ)化合物铵盐形式，收率68%。将上述纯净的化合物(Ⅰ)铵盐形式溶于含有2.45g碳酸氢钠的200mL纯化水中，搅拌10min后冷冻，置于真空冷冻干燥机内干燥，得到20g白色粉末，即式(Ⅰ)化合物钠盐形式，即坎格雷洛。
MS: 774, 776, 778 [M-H]
1H NMR（400MHz, H2O-d6）, ppm: 8.26(s, 1H) ,5.97-5.96 (d, J=5.6 Hz, 1H),4.68 -4.50(m, 1H),
4.49-4.42 (m, 1H),4.28-4.20 (m, 1H),4.15-4.08 (m, 2H,),3.74-3.62(brs, 2H),3.25 -3.21(t, J=7.6 Hz, 2H),2.76-2.72 ( t, J=6.6Hz, 3H), 2.62-2.56 (m,2H),2.03 (s, 3H)
实施例24：式(Ⅰ)化合物坎格雷洛的制备方法2
室温下，将式(Ⅱ)化合物20g（42.8mmol）和1,8-双二甲氨基萘9.2g（42.8mmol）加入到400mL磷酸三甲酯中，体系溶清后降温至0℃，将三氯氧磷13.1g（85.6mmol）滴加到体系中，滴加速率为8mL/min，滴加过程反应液逐渐变为白色悬浊液，滴加完毕后，0℃保温反应2h，然后将氯屈磷酸单三正丁胺盐55.1g（128.4mmol）和三正丁胺23.6g（128.4mmol）溶于450mL 无水N,N-二甲基甲酰胺中，并于0℃下滴加到反应体系中，滴加速率为8mL/min，滴加过程中，体系逐渐变澄清，滴毕，升至室温反应12h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，加入500mL浓度为0.5mol/L碳酸氢铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，所得水相通过DEAE-SEPHADEXA25离子交换柱分离纯化（0-1mol/L的碳酸氢铵水溶液作为洗脱液），将含纯品的洗脱液冷冻后，置于真空冷冻干燥机内干燥，得18g白色粉末，即式(Ⅰ)化合物铵盐形式，收率49.8%。
实施例25：坎格雷洛(Ⅰ)制备方法3
室温下，将化合物(Ⅱ)20g（42.8mmol）和1,8-双二甲氨基萘18.4g（85.6mmol）加入到400mL磷酸三乙酯中，体系溶清后降温至0℃，将三氯氧磷19.67g（128.4mmol）滴加到体系中，滴加过程反应液逐渐变为白色悬浊液，滴加完毕后，0℃保温反应1h，然后将氯屈磷酸单三正丁胺盐92g（214mmol）和三正丁胺47.2g（256.8mmol）溶于450mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，并于0℃下滴加到反应体系中，滴加过程中，体系逐渐变澄清，滴毕，升至室温反应4h，TLC监测原料反应完毕，停止反应，加入500mL浓度为0.5mol/L碳酸氢铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，所得水相通过DEAE-SEPHADEX A25离子交换柱分离纯化（0-1mol/L的碳酸氢铵水溶液作为洗脱液），将含纯品的洗脱液冷冻后，置于真空冷冻干燥机内干燥，得23.9g白色粉末，即式(Ⅰ)化合物铵盐形式，收率66%。
以上所述，仅为本发明较佳实施例，并非对本发明任何形式和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应该视为落入本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的一些变更、修饰的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的变更与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种式(Ⅳ)所示化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤的制备方法，其特征在于：
以式(Ⅺ)所示的硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷为起始原料，在碱性条件下经烷基化反应得到式(Ⅹ)化合物2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，再以式(Ⅹ)化合物经硝化反应得到式(Ⅸ)化合物5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶-4,6-二醇，式(Ⅸ)化合物经三氯氧磷氯化得到式(Ⅷ)化合物4,6-二氯-5-硝基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅷ)化合物经硝基还原得式(Ⅶ)化合物4,6-二氯-5-氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅶ)化合物经氨基取代得式(Ⅵ)化合物6-氯-4,5-二氨基-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）嘧啶，式(Ⅵ)化合物和原甲酸三乙酯反应环合得到式(Ⅴ)化合物6-氯-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，式(Ⅴ)化合物在碱性条件下与2-(硫代甲基)乙胺缩合得式(Ⅳ)化合物，即6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2 -（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤，如工艺1所示：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸加入水中，室温下分批加入碱，然后保持室温搅拌0.5～1h，再依次向体系中加入反应溶剂和1-碘-3,3,3-三氟丙烷，加入完毕后，于20～80℃搅拌反应6～24h，反应完成后，用稀盐酸调节体系pH值在2.5，过滤，滤饼经水洗、干燥，得式(Ⅹ)化合物；
2）室温下，将硝化剂加入到冰乙酸中，然后分批加入式(Ⅹ)化合物，加入完毕后，保持室温搅拌反应0.5～2h，反应完成后，将反应液加入到冰水中，析出固体，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得式(Ⅸ)化合物；
3）室温下，依次将式(Ⅸ)化合物和碱加入到氯代试剂中，然后于80～110℃搅拌反应0.5～3h，反应完成后，减压蒸馏除去未反应的氯代试剂，然后将体系加入冰水中，经萃取、分液得有机相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式(Ⅷ)化合物；
4）室温下，将式(Ⅷ)化合物溶于反应溶剂中，加入与反应溶剂同体积的水，再加入还原剂，然后于20～60℃反应0.5～2h，反应完成后，将体系过滤，滤液经萃取、分液得有机相，有机相经洗涤、干燥、脱色、真空旋干除去溶剂，得式(Ⅶ)化合物；
5）室温下，将式(Ⅶ)化合物溶于反应溶剂中，再加入氨水，然后将反应体系置于密闭环境中，于体系外温80～130℃反应6～24h，反应完成后，过滤，滤饼经洗涤、烘干，得式(Ⅵ)化合物；
6）室温下，将式(Ⅵ)化合物加入到原甲酸酯中，然后滴加浓盐酸，滴加速率为6～8mL/min,滴加完毕后，室温搅拌反应0.5～2h，反应完成后，将反应体系过滤，滤饼用石油醚淋洗、烘干，得式(Ⅴ)化合物；
7）室温下，将半胱胺盐酸盐溶于反应溶剂中，降温至0℃，向体系中加入碱，然后于0℃保温反应10～60min，氮气氛围下向体系中滴加碘甲烷，滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕后，升至室温反应2～6h，向体系中加入碱，然后分批加入式(Ⅴ)化合物，升温至回流温度反应2～10h，反应完成后，向反应体系中加水，搅拌0～30min，过滤，滤饼用水洗涤、烘干，得式(Ⅳ)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱为醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），无机碱为LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；所述的碱分3批加入；所述的反应溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或吡咯烷酮类；所述的式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷、碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)；所述的式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸在水中的浓度为0.2~0.5g/ml；所述的式(Ⅺ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.5g/ml；所述的稀盐酸，浓度为2mol/L；所述的反应温度为40～60℃，反应时间为8～12h；
步骤2）中，所述的硝化剂为硝酸、发烟硝酸、硝酸与浓硫酸组成的混酸、硝酸盐与浓硫酸的混合或硝酸与醋酐生成的混酐；所述的式(Ⅹ)化合物分3批加入；所述的式(Ⅹ)化合物与硝化剂的摩尔比为1：(1～3)；所述的式(Ⅹ)化合物在冰乙酸中的浓度为0.2~0.5g/ml；
步骤3）中，所述的碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述的氯代试剂为氯化氢、草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；所述的式(Ⅸ)化合物与氯化试剂、碱的摩尔比为1：(5～10)：(0～5)；所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次；
步骤4）中，所述的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或水，非质子溶剂为四氢呋喃、乙腈，二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述的还原剂为金属/冰乙酸；所述的式(Ⅷ)化合物与还原剂中的金属、冰乙酸的摩尔比为1：(5～10)：(5～10)；所述的还原剂还可以为硝基贵金属还原剂，贵金属为镍、钯或铂，此时反应需在氢气氛围下进行；式(Ⅷ)化合物与硝基贵金属还原剂的质量比为1：(0.02～0.2)；所述的式(Ⅷ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.2~0.4g/ml；所述的洗涤，为先后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤2次；
步骤5）中，所述的反应溶剂为质子溶剂；所述的式(Ⅶ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.5~1g/ml；所述的氨水加入体积为5～10mL/g式(Ⅶ)化合物；反应温度为100～120℃，反应时间8～12h；滤饼洗涤时，洗涤剂为异丙醇；
步骤6）中，所述的原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述的式(Ⅵ)化合物在原甲酸酯中的浓度为0.1~0.2g/ml；所述的式(Ⅵ)化合物与浓盐酸中盐酸的摩尔比为1：(1～3)；
步骤7）中，所述的反应溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡咯烷酮类或醇类溶剂；所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱为醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），无机碱为LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；所述的式(Ⅴ)化合物与半胱氨盐酸盐、碘甲烷、碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3) ：(3～6)；所述的碱分两次加入，摩尔比为1：(1～2)；所述的半胱氨盐酸盐溶于反应溶剂中的浓度为0.04~0.2g/ml；所述的水加入量为与反应溶剂同体积；所述的式(Ⅴ)化合物分3批加入。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的式(Ⅺ)化合物硫代巴比妥酸与1-碘-3,3,3-三氟丙烷、碱的摩尔比为1：2：2.2；
步骤2）中，所述的式(Ⅹ)化合物与硝化剂的摩尔比为1：2；
步骤4）中，所述的还原剂为铁粉/冰乙酸或锌粉/冰乙酸体系；所述的式(Ⅷ)化合物与还原剂中的金属、冰乙酸的摩尔比为1：(8～10)：(8～10)；式(Ⅷ)化合物与硝基贵金属还原剂的质量比为1：(0.05～0.1) ；
步骤5）中，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或水；
步骤6）中，所述的式(Ⅵ)化合物与浓盐酸中盐酸的摩尔比为1：2.5；
步骤7）中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述的式(Ⅴ)化合物与半胱氨盐酸盐、碘甲烷、碱的摩尔比为1：(1.5～2)：(1.5～2)：(4～5)；所述的半胱氨盐酸盐溶于反应溶剂中的浓度为0.05~0.1g/ml。
5.权利要求1-4任一项所述制备方法制备得到的化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）-9H-嘌呤在合成坎格雷洛中的应用，其特征在于：由式(Ⅳ)化合物合成式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，再由式(Ⅲ)化合物合成式(Ⅱ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，由式(Ⅱ)化合物合成式(Ⅰ)化合物坎格雷洛。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，具体方法为：式(Ⅳ)化合物和1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖缩合得式(Ⅲ)化合物O,O,O-三乙酰基-6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，式(Ⅲ)化合物脱乙酰基保护基得式(Ⅱ)化合物6-N-（2-（甲硫基）乙基）-2-（（3,3,3-三氟丙基）硫代）腺苷，最后由式(Ⅱ)化合物与三氯氧磷和(二氯亚甲基)二磷酸三正丁基铵盐一锅法缩合得式(Ⅰ)化合物坎格雷洛。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：
1）室温下，将式(Ⅳ)化合物加入到反应溶剂中，然后加入硅烷化试剂，并升温至60～100℃，体系变澄清后，保温反应15～60min，然后降至室温，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTF），滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕，搅拌10～30min，再将1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于反应溶剂中，并滴加至体系中，滴加完毕后，升温至60～100℃反应2～6h，反应完成后，将体系降至室温，萃取分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，干燥，脱色，减压蒸馏除去溶剂，得式(Ⅲ)化合物；
2）室温下，将式(Ⅲ)化合物溶于0.1mol/L的氢氧化钠-乙醇溶液中，搅拌反应0.5～2h，反应完成后，加入冰乙酸，搅拌0.5～2h，然后真空旋干除去90～95%的溶剂，再向体系中加入水，析出固体，过滤，滤饼烘干，得式(Ⅱ)化合物；
3）室温下，将式(Ⅱ)化合物和1,8-双二甲氨基萘加入到磷酸酯溶剂中，体系溶清后，降温至0℃，滴加三氯氧磷，滴加速率为6～8mL/min，滴加完毕，0℃保温反应0.5～2h，然后将氯屈磷酸单三正丁胺盐和三正丁胺溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，并于0℃下滴加到反应体系中，滴加完毕，升至室温反应2～12h，反应完成后，加入0.5mol/L碳酸氢铵水溶液，用乙酸乙酯萃取分液，水相通过DEAE-SEPHADEX A25离子交换柱分离纯化，将含纯品的洗脱液冻干得到式(Ⅰ)化合物铵盐形式，然后通过转盐的方式，将铵盐形式转化为钠盐形式，得式(Ⅰ)化合物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
步骤1）中，所述的反应溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；所述的硅烷化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或六甲基二硅胺烷；所述的式(Ⅳ)化合物与硅烷化试剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯、1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1：(1～3)：(1～2)：(1～2)；所述的式(Ⅳ)化合物在反应溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；用于滴加的1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖溶于反应溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；所述的萃取，萃取剂为乙酸乙酯；
步骤2）中，所述的式(Ⅲ)化合物与氢氧化钠、冰乙酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)；
步骤3）中，所述的磷酸酯溶剂为磷酸三甲酯或磷酸三乙酯；所述的式(Ⅱ)化合物与1,8-双二甲氨基萘、三氯氧磷、氯屈磷酸单三正丁胺盐、三正丁胺的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)：(3～10)：(3～10)；所述的式(Ⅱ)化合物在磷酸酯溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；所述的氯屈磷酸单三正丁胺盐和三正丁胺溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中的浓度分别为0.1~0.4g/ml和0.05~0.2g/ml；所述的转盐，方法为：将上述纯净的化合物(Ⅰ)铵盐形式溶于浓度为0.01～0.02g/ml的碳酸氢钠-纯化水中，搅拌10min后，冷冻干燥，转化为化合物(Ⅰ)的钠盐形式。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：
步骤2）中，所述的式(Ⅲ)化合物与氢氧化钠、冰乙酸的摩尔比为1：1：2；
步骤3）中，所述的磷酸酯溶剂为磷酸三甲酯或磷酸三乙酯；所述的式(Ⅱ)化合物与1,8-双二甲氨基萘、三氯氧磷、氯屈磷酸单三正丁胺盐、三正丁胺的摩尔比为1：2：3：(4～6)：(6～8)。
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