CN104693065B - 化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新化合物1(二苯基亚甲基)氨基2氨基2甲基丙烷及其制备方法和在安耐格列汀合成中的应用。1(二苯基亚甲基)氨基2氨基2甲基丙烷式，即（Ⅰ)化合物，
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种新化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，本发明同时涉及了该化合物的制备方法以及其在安耐格列汀(Anagliptin)合成中的应用。
背景技术
二肽基肽酶-4(DipeptidylPeptidase4,DPP-4)是二十一世纪以来最热门的靶点之一，用于治疗2-型糖尿病。选择性地抑制DPP-4，抑制内源性肠促胰岛激素（胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素）失活，促进肠促胰岛激素的作用，从而可改善高血糖控制。DPP-4抑制剂类药物的上市为糖尿病患者提供了一种新选择，并取得了极大的成功，今后将上升为抗糖尿病用药市场上的主角。
安耐格列汀(Anagliptin)是日本三和化学研究所研制的新一代治疗2-型糖尿病的DPP-4抑制剂。2011年12月22日，安耐格列汀片的上市申请在日本提交；2012年9月28日，安耐格列汀片在日本获得批准，并随后于11月30日在日本上市。目前该产品未在其他国家上市。另外，在韩国，JW药物（先前的Choongwae药物公司)得到许可，正在进行III期临床试验；兴和（KOWA）株式会社在美国、欧盟的开发已经完成II期临床试验。安耐格列汀(Anagliptin)的结构如下分子式所示。
在探索安耐格列汀(Anagliptin)的新的合成工艺过程中，本发明发现了1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，该化合物是合成安耐格列汀新工艺路线中的关键中间体。该化合物是新的化合物，未见任何期刊、杂志、专利报道。
另外，关于安耐格列汀(Anagliptin)合成方法，未见其完整的全合成路线，仅在在专利CN102791712A第18页和第47页和Bioorganic&MedicinalChemistry19(2011)7221–7227中有简略的报道，该专利中所报道的中间体1,2-二氨基-2-甲基丙烷在合成上有较大困难，同时该中间体为小分子化合物，稳定性差，沸点较低，不利于保存，两个端位氨基参与化学反应时，区域选择性低，反应中副反应较多，而且产物不易纯化，给后处理操作带来较大困难。综上所述，基于1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷的重要性，十分需要提供一种简便可靠且后处理方便易行的安耐格列汀全合成方法。
发明内容：
本发明目的为提供一种新的化合物，即1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，同时提供其制备方法，并针对现有技术在安耐格列汀合成方法中存在的上述缺点，提供本发明新化合物在安耐格列汀合成中的应用。
本发明一种新化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，如式（Ⅰ）所示，
本发明1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷的制备方法为：
以式（Ⅲ）化合物，即二苯亚甲基氨基乙腈为起始原料，与溶剂、碱和甲基化试剂混合，通过烷基化反应合成式（Ⅱ）化合物，然后，式(Ⅱ)化合物与还原剂在反应溶剂中，将式(Ⅱ)化合物的氰基经过还原反应，得式(Ⅰ)化合物，即1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，具体如工艺1所示：
所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙腈、四氢呋喃（THF）、二氧六环、丙酮中的一种或任意两种混合。
所述的碱为有机碱或无机碱中的一种，所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），所述的无机碱为NaH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或CaO。
所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
所述的还原剂为非贵金属类还原剂或贵金属类还原剂，所述的非贵金属类还原剂为硼氢化钠、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃（BH3-THF）、二异丁基氢化铝（DIBAL-H）、四氢铝锂（LiAlH4）或红铝溶液，所述的贵金属类还原剂为雷尼镍、氢氧化钯或二氧化铂。
上述制备方法中，当还原剂为非贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为无水甲苯或四氢呋喃，还原剂为贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
本发明1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷的制备方法，包括以下步骤：
1）将二苯亚甲基氨基乙腈与溶剂混合均匀，冷却至0℃，加入碱和甲基化试剂，在0～50℃搅拌烷基化反应6～24h，反应完成后，降温至0～10℃，向体系中加水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得式(Ⅱ)化合物；
2）将式（Ⅱ）化合物和还原剂加入到反应溶剂中，充分溶解后，在-78～80℃反应6～24h，反应完成后，经后处理，得式（Ⅰ）化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷。
上述步骤1）中，所述的溶剂用量为20mL/g二苯亚甲基氨基乙腈；
上述步骤1）中，所述的二苯亚甲基氨基乙腈与甲基化试剂、碱的摩尔比为1：（3～7）：3，优选1：5：3；
上述步骤1）中，所述的加水量为20mL/g二苯亚甲基氨基乙腈；
上述步骤1）中，优选反应温度为20～50℃，反应时间为8～12h。
上述步骤2）中，所述的还原剂为非贵金属类还原剂时，式（Ⅱ）化合物与非贵金属类还原剂的摩尔比为1：3～6，优选1：4；所述的还原剂为贵金属类还原剂时，式（Ⅱ）化合物与贵金属类还原剂的质量比为1：0.05～0.5，优选1：0.1～0.2。
进一步的，上述步骤2）中所述的还原剂为贵金属类还原剂时，为避免副反应的发生，反应需在碱性条件下进行，此时优选碱为氢氧化钠，式（Ⅱ）化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：2。
上述步骤2）中，反应溶剂用量为20mL/g式（Ⅱ）化合物；
上述步骤2）中，优选反应温度为-30～80℃，反应时间为6～12h；
上述步骤2）中，优选在氮气氛围下或氢气氛围下进行反应；
上述步骤2）中，所述的后处理方法包括：反应体系降温，调节pH值，有机溶剂萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩等处理步骤。
本发明1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷在安耐格列汀合成中的应用。
为了克服安耐格列汀的全合成方法在现有合成领域的不足，本发明在1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷合成方法的基础上，以该化合物为关键中间体，提供了一种工艺流程简单，收率较高、适宜工业化生产的安耐格列汀新的全合成方法，本发明以1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷为关键中间体，合成安耐格列汀的方法为：首先制备1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式(Ⅰ)化合物，式（Ⅰ）化合物与(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯在碱性条件下缩合合成式（Ⅳ）化合物，式（Ⅳ）化合物在酸性条件下水解合成式（Ⅴ）化合物，式（Ⅴ）化合物与2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸在敷酸剂、缩合剂、活化剂和碱性条件下缩合得到安耐格列汀，具体如工艺2所示：
合成安耐格列汀的上述方法中：
所述的敷酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；
所述的缩合剂为能够将2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的羧酸活化的缩合剂，优选二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺及其盐酸盐或N,N’-羰基二咪唑；
所述的活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑中的一种或二者组合。
本发明中以1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷为中间体，合成安耐格列汀的方法包括以下步骤：
1）制备1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式(Ⅰ)化合物；
2）将式（Ⅰ）化合物、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠和碱混合，溶于溶剂中，在0~50℃下缩合反应2～6h，得式（Ⅳ）化合物；
3）将式（Ⅳ）化合物加入到四氢呋喃和1mol/L盐酸体积比为1:1的混合溶液中，在室温下反应0.5h，得式（Ⅴ）化合物；
4）将式（Ⅴ）化合物和2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化剂溶解于反应溶剂中，在0～50℃反应2～6h，得安耐格列汀。
上述步骤2）中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、三乙胺或二异丙基乙胺。
上述步骤2）中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、甲醇和乙醇中一种或任意两种混合。
上述步骤2）中，所述的式（Ⅰ）化合物与(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠、碱的摩尔比为1：（0.5～1）：1：1，优选1：0.6：1：1。
上述步骤2）中，所述的溶剂用量为20mL/g式（Ⅰ）化合物；
上述步骤2）中，优选反应温度为20～40℃，反应时间为2～6h。
上述步骤3）中，所述的混合溶液用量为20mL/g式（Ⅳ）化合物；
上述步骤4）中，所述的式（Ⅴ）化合物与2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化剂的摩尔比为1：1.1：4：（1～2）：（1～2）；优选1：1.1：4：（1～1.5）：（1～1.5）。
上述步骤4）中，所述的反应溶剂用量为20mL/g式（Ⅴ）化合物；
上述步骤4）中，优选反应温度为25～50℃，反应时间为2～6h。
上述方法，反应过程中，用TLC监测至反应完成。
上述步骤中，反应完成后，还包括有机溶剂萃取，洗涤，干燥，减压浓缩，重结晶等精制后处理过程，具体操作见实施例中。
本发明与现有技术相比，其有益效果具体在于：
（1）提供了一种新化合物，即1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，同时提供其制备方法，该化合物是安耐格列汀合成中的关键中间体。
（2）提供本发明新化合物在安耐格列汀合成中的应用，以1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷为关键中间体，合成安耐格列汀，本方法工艺流程简单，收率较高，为实验室和工业化合成安耐格列汀提供了新方法，适合大规模生产。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合实施例用作进一步解释本发明。
本发明中，室温为默认值25℃。
本发明中，未作明确转速限定的搅拌方式为常规的搅拌方式，转速为100～300转/分钟。
实施例1：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法1
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加387g（2.724mol）碘甲烷液体，滴加1h，滴加完毕后，在0℃下保温反应24h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物176.6g，收率78%。
MS:249[M+H]
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）,ppm:7.37-7.29(m,6H),7.25-7.22(m,2H),7.16-7.14(dd,J=1.6,J=2.4,2H),1.51(s,6H，2CH3)
实施例2：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法2
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加387g（2.724mol）碘甲烷液体，滴加1h，滴加完毕后，在0℃下保温反应0.5h，然后升至50℃反应6h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物181g，收率80%。
实施例3：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法3
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加387g（2.724mol）碘甲烷液体，滴加1h，滴加完毕后，在0℃下保温反应0.5h，然后升至室温反应15h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物185.7g，收率82%。
实施例4：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法4
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加902g（6.355mol）碘甲烷液体，滴加2h，滴加完毕后，在0℃下保温反应0.5h，然后升至室温反应15h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物199.3g，收率88%。
实施例5：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法5
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加644g（4.540mol）碘甲烷液体，滴加1.5h，滴加完毕后，在0℃下保温反应0.5h，然后升至室温反应15h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物212g，收率93.6%。
实施例6：式(Ⅱ)化合物：2-（二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙腈制备方法6
室温下，将二苯亚甲基氨基乙腈（即式（Ⅲ）化合物）200g（907.9mmol）溶于4LN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，加入109g（2.724mol）NaOH，保持0℃下滴加431g（4.540mol）溴甲烷液体，滴加1.5h，滴加完毕后，在0℃下保温反应0.5h，然后升至室温反应15h，TLC监测至原料式（Ⅲ）化合物完全消失；将体系降至10℃，并在该温度下滴加4L水，滴加完毕后，保温搅拌0.5h，然后过滤，再用200mL水洗涤滤饼，50℃烘干，得淡黄色结晶固体，即式(Ⅱ)化合物181g，收率80%。
实施例7：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法1
在氮气氛围下，将1L无水甲苯降温至-78℃，将1.2L浓度为1mol/L的DIBAL-H甲苯溶液加入体系中，得DIBAL-H溶液，同时，室温下将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物溶解于1L无水甲苯中，然后在1h内滴加至上述DIBAL-H溶液中，滴加完毕后，在-78℃保温反应4h，然后升至室温反应24h，TLC监测至式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将反应体系降温至0℃，向体系中滴加4L饱和酒石酸钠水溶液，滴加完毕后，升至室温搅拌2h，用4L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和酒石酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷83.3g，收率82%；该产物无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
MS:253[M+H]
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）,ppm:7.48-7.42(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,,2H),7.20-6.97(m,4H),2.95(s,2H，CH2),0.89(s,6H，2CH3)
实施例8：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法2
在氮气氛围下，将1L无水甲苯降温至-30℃，将1.2L浓度为1mol/L的DIBAL-H甲苯溶液加入体系中，得DIBAL-H溶液，同时，室温下将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物溶解于1L无水甲苯中，然后在1h内滴加至上述DIBAL-H溶液中，滴加完毕后，在-30℃保温反应4h，然后升至室温反应24h，TLC监测至式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将反应体系降温至0℃，向体系中滴加4L饱和酒石酸钠水溶液，滴加完毕后，升至室温搅拌2h，用4L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和酒石酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷82.3g，收率81%；该产物无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例9：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法3
在氮气氛围下，将1L无水甲苯降温至-30℃，将2.4L浓度为1mol/L的DIBAL-H甲苯溶液加入体系中，得DIBAL-H溶液，同时，室温下将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物溶解于1L无水甲苯中，然后在2h内滴加至上述DIBAL-H溶液中，滴加完毕后，在-30℃保温反应4h，然后升至室温反应12h，TLC监测至式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将反应体系降温至0℃，向体系中滴加4L饱和酒石酸钠水溶液，滴加完毕后，升至室温搅拌2h，用4L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和酒石酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷85.4g，收率84%；该产物无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例10：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法4
室温下，分别将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物和32g（805.4mmol）氢氧化钠溶解于2L乙醇中，在氢气氛围下加入5g雷尼镍，加料完毕后，体系压力升至40psi，升温至80℃反应12h，TLC监测至原料式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将体系降至室温，过滤，母液减压浓缩后，加水1L洗涤，用3L二氯甲烷分3次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷85.4g，收率84%；该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
实施例11：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法5
室温下，分别将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物和32g（805.4mmol）氢氧化钠溶解于2L乙醇中，在氢气氛围下加入50g雷尼镍，加料完毕后，体系压力升至40psi，升温至80℃反应6h，TLC监测至原料式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将体系降至室温，过滤，母液减压浓缩后，加水1L洗涤，用3L二氯甲烷分3次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷93.5g，收率92%；该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
实施例12：式(Ⅰ)化合物：1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷制备方法6
室温下，分别将100g（402.7mmol）实施例1制得的式（Ⅱ）化合物和32g（805.4mmol）氢氧化钠溶解于2L乙醇中，在氢气氛围下加入10g雷尼镍，加料完毕后，体系压力升至40psi，升温至80℃反应6h，TLC监测至原料式（Ⅱ）化合物完全消失时，反应完成；将体系降至室温，过滤，母液减压浓缩后，加水1L洗涤，用3L二氯甲烷分3次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式(Ⅰ)化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷91.5g，收率90%；该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
实施例13：式(Ⅳ)化合物：（S）-1-（1-(二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基乙酰基）-2-氰基吡咯烷制备方法1
将实施例7制得的60g（237.8mmol）式(Ⅰ)化合物加入到900mL丙酮中，将反应体系降至0℃，然后依次加入32.8g（237.8mmol）碳酸钾和35.6g（237.8mmol）碘化钠，同时，将32.8g（118.9mmol）(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯溶于300mL丙酮中，然后在0.5h内滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，在0℃保温反应6h，TLC监测式(Ⅰ)化合物完全消失；向反应体系加入1L水，用2L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状产物，即式（IV）化合物80g，该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
MS:389[M+H]
实施例14：式(Ⅳ)化合物：（S）-1-（1-(二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基乙酰基）-2-氰基吡咯烷制备方法2
室温下，依次将实施例7制得的60g（237.8mmol）式(Ⅰ)化合物，32.8g（237.8mmol）碳酸钾和35.6g（237.8mmol）碘化钠加入到900mL丙酮中，同时，将32.8g（118.9mmol）(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯溶于300mL丙酮中，然后在0.5h内滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，在室温反应4h，TLC监测式(Ⅰ)化合物完全消失；向反应体系加入1L水，用2L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状产物，即式（IV）化合物85g，该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
实施例15：式(Ⅳ)化合物：（S）-1-（1-(二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基乙酰基）-2-氰基吡咯烷制备方法3
室温下，依次将实施例7制得的60g（237.8mmol）式(Ⅰ)化合物，32.8g（237.8mmol）碳酸钾和35.6g（237.8mmol）碘化钠加入到900mL丙酮中，同时，将32.8g（118.9mmol）(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯溶于300mL丙酮中，然后在0.5h内滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，升温至50℃反应2h，TLC监测式(Ⅰ)化合物完全消失；向反应体系加入1L水，用2L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状产物，即式（IV）化合物80g，该产品可不必纯化直接用于下一步反应。
实施例16：式(Ⅳ)化合物：（S）-1-（1-(二苯基亚甲基）氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基乙酰基）-2-氰基吡咯烷制备方法4
将实施例7制得的60g（237.8mmol）式(Ⅰ)化合物加入到900mL丙酮中，将反应体系降至0℃，然后依次加入32.8g（237.8mmol）碳酸钾和35.6g（237.8mmol）碘化钠，同时，将65.6g（237.8mmol）(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯溶于300mL丙酮中，然后在1h内滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，升温至室温反应3h，TLC监测式(Ⅰ)化合物完全消失；向反应体系加入1L水，用2L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得淡黄色油状产物，即式（IV）化合物100g，该方法所得产物中含较多双烷基化副产物，不能直接用于下一步反应。
实施例17：式(Ⅴ)化合物:（S）-1-（（1-氨基-2-甲基丙烷-2-基）氨基乙酰基）-2-氰基吡咯烷制备方法
室温下，将实施例13制得的50g（128.7mmol）式（IV）化合物加入到1000mL体积比为1:1的四氢呋喃和1摩尔每升的盐酸混合溶液中，保持室温反应0.5h，TLC监测式（IV）化合物完全消失；用500mL乙酸乙酯萃取3次，将萃取后的水相减压蒸干，得粗品70g，再用1.05L异丙醇和350mLDMF重结晶，过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，50℃烘干，得淡黄色固体，即式（V）化合物32.5g（盐酸盐形式），收率85%。
MS:225[M+H]
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）,ppm:8.66(s,2H,NH2),4.09-3.98(m,2H,NHCH2),3.71-3.52(m,2H,NCH2),3.17-3.10(m,2H,NH2CH2),2.21-2.18(m,2H,CH2),2.06-2.02(m,2H,CH2),1.37(s,6H,2CH3)
实施例18：安耐格列汀(Anagliptin)的制备方法1
室温下，依次将实施例17制得的30g（100.9mmol）式（V）化合物、40.7g（403.6mmol）三乙胺、19.3g（100.9mmol）N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、13.6g（100.9mmol）1-羟基苯并三唑(HOBt)和19.7g（111mmol）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸加入到600mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，保持室温反应6h，TLC监测式（V）化合物完全消失；向体系中加入500mL水，用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3～5次，无水硫酸镁干燥，浓缩得58g粗品，粗品用异丙醇重结晶，得到淡黄色固体，即安耐格列汀20.1g，收率52%。
MS:384[M+H]
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）,ppm:9.47(s,1H),8.89(s,1H),8.52(s,1H),6.67(s,1H),4.79(t,J=3.6,1H),3.69-3.65(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.39-3.33(m,2H),3.22(s,2H),2.50(s,3H),1.16(m,2H),1.10(m,2H),0.03(s,6H)
实施例19：安耐格列汀(Anagliptin)的制备方法2
室温下，依次将实施例17制得的30g（100.9mmol）式（V）化合物、40.7g（403.6mmol）三乙胺、29g（151.4mmol）N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、20.5g（151.4mmol）1-羟基苯并三唑(HOBt)和19.7g（111mmol）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸加入到600mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，然后升至50℃反应2h，TLC监测式（V）化合物完全消失；向体系中加入500mL水，用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3～5次，无水硫酸镁干燥，浓缩得62g粗品，粗品用异丙醇重结晶，得到淡黄色固体，即安耐格列汀19.3g，收率55%。
实施例20：安耐格列汀(Anagliptin)的制备方法3
室温下，依次将实施例17制得的30g（100.9mmol）式（V）化合物、40.7g（403.6mmol）三乙胺、38.7g（201.8mmol）N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、27.3g（201.8mmol）1-羟基苯并三唑(HOBt)和19.7g（111mmol）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸加入到600mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，保持室温反应3h，TLC监测式（V）化合物完全消失；向体系中加入500mL水，用1.5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3～5次，无水硫酸镁干燥，浓缩得62g粗品，粗品用异丙醇重结晶，得到淡黄色固体，即安耐格列汀19.3g，收率50%。
以上所述，仅为本发明较佳实施例，并非对本发明任何形式和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应该视为落入本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的一些变更、修饰的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的变更与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围中。
Claims (13)
1.一种化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，如式（Ⅰ）所示：
。
2.一种如权利要求1所述的化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以式（Ⅲ）化合物，即二苯亚甲基氨基乙腈为起始原料，与溶剂、碱和甲基化试剂混合，通过烷基化反应合成式（Ⅱ）化合物；步骤1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或任意两种混合；
2）式(Ⅱ)化合物与还原剂在反应溶剂中，将式(Ⅱ)化合物的氰基经过还原反应，得式(Ⅰ)化合物，即1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷；步骤2）中当还原剂为非贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为无水甲苯或四氢呋喃，还原剂为贵金属类还原剂时，所述的反应溶剂为醇类溶剂；
具体如工艺1所示：
步骤1）中，所述的碱为有机碱或无机碱中的一种，所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述的无机碱为NaH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或CaO；所述的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
步骤2）中，所述的还原剂为非贵金属类还原剂或贵金属类还原剂，所述的非贵金属类还原剂为硼氢化钠、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、二异丁基氢化铝、四氢铝锂或红铝溶液，所述的贵金属类还原剂为雷尼镍、氢氧化钯或二氧化铂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中，还原剂为贵金属类还原剂时，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将二苯亚甲基氨基乙腈与溶剂混合均匀，冷却至0℃，加入碱和甲基化试剂，在0～50℃搅拌烷基化反应6～24h，反应完成后，降温至0～10℃，向体系中加水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得式(Ⅱ)化合物；
2）将式（Ⅱ）化合物和还原剂加入到反应溶剂中，充分溶解后，在-78～80℃反应6～24h，反应完成后，经后处理，得式（Ⅰ）化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的溶剂用量为20mL/g二苯亚甲基氨基乙腈，所述的二苯亚甲基氨基乙腈与甲基化试剂、碱的摩尔比为1：（3～7）：3，所述的加水量为20mL/g二苯亚甲基氨基乙腈；
步骤2）中，所述的反应溶剂用量为20mL/g式（Ⅱ）化合物；所述的还原剂为非贵金属类还原剂时，式（Ⅱ）化合物与非贵金属类还原剂的摩尔比为1：（3～6）；所述的还原剂为贵金属类还原剂时，式（Ⅱ）化合物与贵金属类还原剂的质量比为1：（0.05～0.5）。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的二苯亚甲基氨基乙腈与甲基化试剂、碱的摩尔比为1：5：3；所述的式（Ⅱ）化合物与非贵金属类还原剂的摩尔比为1：4；所述的式（Ⅱ）化合物与贵金属类还原剂的质量比为1：（0.1～0.2）。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中，反应温度为20～50℃，反应时间为8～12h；步骤2）中，反应温度为-30～80℃，反应时间为6～12h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的还原剂为贵金属类还原剂时，反应在碱性条件下进行，碱为氢氧化钠，式（Ⅱ）化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：2。
9.一种1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷在安耐格列汀合成中的应用，其特征在于，方法为：首先制备1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式(Ⅰ)化合物，式（Ⅰ）化合物与(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯在碘化钠和碱性条件的作用下缩合合成式（Ⅳ）化合物，式（Ⅳ）化合物在酸性条件下水解合成式（Ⅴ）化合物，式（Ⅴ）化合物与2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸在敷酸剂、缩合剂、活化剂和碱性条件下缩合得到安耐格列汀，如工艺2所示：
所述的敷酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；
所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺及其盐酸盐或N,N’-羰基二咪唑；
所述的活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑中的一种或二者组合。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，合成安耐格列汀的方法包括以下步骤：
1）制备1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷，即式(Ⅰ)化合物；
2）将式（Ⅰ）化合物、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠和碱混合，溶于溶剂中，在0~50℃下缩合反应2～6h，得式（Ⅳ）化合物；
3）将式（Ⅳ）化合物加入到四氢呋喃和1mol/L盐酸体积比为1:1的混合溶液中，在室温下反应0.5h，得式（Ⅴ）化合物；
4）将式（Ⅴ）化合物和2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化剂溶解于反应溶剂中，在0～50℃反应2～6h，得安耐格列汀。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：
步骤2）中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、三乙胺或二异丙基乙胺，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、甲醇和乙醇中一种或任意两种混合，所述的式（Ⅰ）化合物与(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠、碱的摩尔比为1：（0.5～1）：1：1，所述的溶剂用量为20mL/g式（Ⅰ）化合物；
步骤3）中，所述的混合溶液用量为20mL/g式（Ⅳ）化合物；
步骤4）中，所述的式（Ⅴ）化合物与2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化剂的摩尔比为1：1.1：4：（1～2）：（1～2），所述的反应溶剂用量为20mL/g式（Ⅴ）化合物。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的式（Ⅰ）化合物与(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、碘化钠、碱的摩尔比为1：0.6：1：1；所述的式（Ⅴ）化合物与2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、缚酸剂、缩合剂、活化剂的摩尔比为1：1.1：4：（1～1.5）：（1～1.5）。
13.根据权利要求10或11或12所述的应用，其特征在于：步骤2）中，反应温度为20～40℃，反应时间为2～6h；步骤4）中，反应温度为25～50℃，反应时间为2～6h。
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