CN110662743B

CN110662743B - 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物

Info

Publication number: CN110662743B
Application number: CN201880034598.2A
Authority: CN
Inventors: 贺海鹰; 余军; 陈曙辉
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2022-09-30
Anticipated expiration: 2038-05-25
Also published as: US20200190074A1; EP3632910A1; AU2018272359A1; WO2018214959A1; US11339147B2; JP2020521770A; AU2018272359B2; JP7266538B2; CA3064794A1; RU2019139415A; CN110662743A; EP3632910A4; KR20200010483A; RU2019139415A3

Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

Description

作为FXR受体激动剂的内酰胺类化合物

相关申请的引用

本申请要求于2017年05月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710384773.8号、2017年06月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710523080.2号和2017年09月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710867863.2号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

背景技术

法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的成员，最初在大鼠肝脏cDNA文库中克隆发现(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。FXR具有典型的核受体结构，由配体非依赖性的转录激活域、DNA结合域、铰链区和配体结合区组成。FXR在肝，肠，肾，和肾上腺中大量表达，与视黄酸受体(retinoid X receptor,RXR)形成异源二聚体，同DNA结合来调控基因的转录。FXR/RXR异源二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被单一核苷分离(IR-1模体)(BM.Forman，etal.，Cell 81：687-693(1995))。FXR作为一种胆汁酸激活的核受体，参与多种机体生理活动的调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护等过程，与代谢综合症、肝胆疾病、Ⅱ型糖尿病等疾病之间存在了密切的关系。作为FXR内源性配体的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，以及这些胆酸的牛磺酸及甘氨酸共轭物。WO 2005082925公开了胆酸衍生物INT747在制备治疗FXR相关疾病中的应用。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

m选自0或1；

L₁选自单键、-CH₂-、

R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、5～10元杂芳基、C_3-6环烷基或C_3-8环烯基；

R₂选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₃选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

或者，R₂与R₃连接在一起形成一个3～6元环；

R₄选自H、卤素、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、苯基或5～6元杂芳基；

R₅选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

环A选自5～10元杂芳基；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH或CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-6烷基或C_1-6杂烷基；

R’分别独立地选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂或CF₃；

所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、C_1-6杂烷基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、N、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-或-C(＝O)-；

以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。

本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，选自：

其中，

L₁选自：单键、-CH₂-、

R₂选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₃选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

或者，R₂与R₃连接在一起形成一个3～6元环；

环A选自5～10元杂芳基；

本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：

其中，

L₁选自：单键、-CH₂-、

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-6烷基或C_1-6杂烷基；

R’选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂或CF₃；

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-C(＝O)O-C_1-3烷基，R’具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH₂、COOH、CONH₂、Me、Et、CF₃、

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基、苯并吡唑基或苯并噻唑基，R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

本发明的一些方案中，上述R₂选自Me或Et。

本发明的一些方案中，上述R₃选自Me或Et。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接在一起，形成一个C_3-6环烷基。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、苯基或吡啶基，R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me或

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me或

本发明的一些方案中，上述环A选自：恶唑基、异恶唑基、吡啶基或苯并噻吩基。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₄、R₅具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₄、R₅具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₂和R₃具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-C(＝O)O-C_1-3烷基，其他变量如本发明所定义。

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基、苯并吡唑基或苯并噻唑基，其他变量如本发明所定义。

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂选自Me或Et，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自Me或Et，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接在一起，形成一个C_3-6环烷基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、苯基或吡啶基，其他变量如本发明所定义。

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

其他变量如本发明所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me或

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自：恶唑基、异恶唑基、吡啶基或苯并噻吩基，其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

其中，

n分别独立地选自0、1或2；

R、L₁、R₁、R₄和R₅如上述所定义。

其中，

m选自0或1；

L₁选自：单键、-CH₂-、

R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、5～10元杂芳基、C_3-6环烷基、C_3-8环烯基；

R₂选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₃选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

或者，R₂与R₃连接在一起形成一个3～6元环；

R₄选自H、卤素、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基；

R₅选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、C_3-6环烷基；

环A选自5～10元杂芳基；

R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基；

R’选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂、CF₃；

所述5～10元杂芳基、5～6元杂芳基、C_1-6杂烷基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-、-S-、N、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-；

其中，

L₁选自：单键、-CH₂-、

R₂选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₃选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

或者，R₂与R₃连接在一起形成一个3～6元环；

环A选自5～10元杂芳基；

R’选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂、CF₃；

其中，

L₁选自：单键、-CH₂-、

R’选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂、CF₃；

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-C(＝O)O-C_1-3烷基，R’具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基、苯并吡唑基、苯并噻唑基，R具有本发明所述定义。

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

本发明的一些方案中，上述R₂选自Me、Et。

本发明的一些方案中，上述R₃选自Me、Et。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、苯基、吡啶基，R具有本发明所述定义。

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、

R具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me、

本发明的一些方案中，上述环A选自：恶唑基、异恶唑基、吡啶基、苯并噻吩基。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₄、R₅具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₄、R₅具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

R₂和R₃具有本发明所述定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-C(＝O)O-C_1-3烷基，其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基、苯并吡唑基、苯并噻唑基，其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂选自Me、Et，其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自Me、Et，其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接在一起，形成一个C_3-6环烷基，其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、苯基、吡啶基，其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me、

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自：恶唑基、异恶唑基、吡啶基、苯并噻吩基，其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

其中，

n分别独立地选自0、1或2；

R、L₁、R₄和R₅如上述所定义。

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

L₁选自：单键、-CH₂-、

R₂选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₃选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

或者，R₂与R₃连接在一起形成一个3～6元环；

环A选自5～10元杂芳基；

R’选自卤素、CN、OH、NH₂、COOH、NH(Me)、N(CH₃)₂、CF₃；

本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、COOH、CONH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-C(＝O)O-C_1-3烷基。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

本发明的一些方案中，上述R₂选自Me、Et。

本发明的一些方案中，上述R₃选自Me、Et。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-3烷基、苯基、吡啶基。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me、

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自-COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、环己烷基、环己烯基、双环[1.1.1]戊烷基，其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自：-COOH、

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂与R₃连接，结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自：H、Cl、Me、

其他变量如上述所定义。

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自：H、Me、

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自：

其他变量如上述所定义。

其中，

n分别独立地选自0、1或2；

R、L₁、R₄和R₅如上述所定义。

本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。

本发明还提供了下式所示化合物，其选自：

本发明还提供了上述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与FXR受体相关疾病的药物中的应用。

本发明还提供了上述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与RXR相关疾病的药物中的应用。

本发明还提供了上述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)₀-，表示该连接基团为单键。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元

表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，

中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成

也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成

所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。

杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。

在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃。

除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH₂F)或多取代的(如-CF₃)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。

除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。

除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。

除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。

除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。

“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C_1-6烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。

除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。

除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH₃代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc₂O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl₂代表氯化亚砜；CS₂代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu₄NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；EDCI代表碳化二亚胺；HOBt代表1-羟基苯并三唑；Pd(dppf)Cl₂代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；Pd₂(dba)₃代表三(二亚苄基丙酮)二钯；PIFA代表二(三氟乙酰基氧基)苯碘亚酰；X-Phos代表2-双环己基膦；DIBAH代表二异丁基氢化铝；Pin₂B₂代表联硼酸频那醇酯。

化合物经手工或者

软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

技术效果：

本发明化合物的体外FXR生物测试活性高，化合物对FXR受体的激动作用显著。化合物肝脏暴露量高，血浆暴露量低，即肝血比很高，药物主要集中在靶器官。

附图说明：

图1：血生化ALT/AST指标检测。化合物37在剂量为15mg/kg对ALT/AST均有明显降低；

图2：肝脏中的总胆固醇(TC)以及甘油酸三酯(TG)检测指标图。化合物37在剂量为30mg/kg，60mg/kg对TC/TG均有明显降低；

图3：肝脏中基因表达胶原蛋白collagen-alpha图。化合物37在剂量为15mg/kg，60mg/kg对collagen-alpha有明显降低；

图4：病理组织分析肝纤维化图显示，化合物37在剂量为60mg/kg对肝纤维化有明显降低；

图5：病理组织分析图显示，对于总体评价非酒精性脂肪肝分值NAFLD，化合物37在剂量为15mg/kg，60mg/kg对NAFLD有明显降低；在单个如脂肪变性，炎性分子以及气球样变，化合物37在60mg/kg均有明显药效。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

参考例1：片段BB-1

化合物BB-1的合成参照文献(WO2011/020615)。

实施例1：化合物1

合成路线：

向1-1(50克,375毫摩尔)的乙腈(100毫升)加入4-二甲基氨基吡啶(6.9克,56毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(90克,413毫摩尔)。反应液60摄氏度搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示原料完全消失，一个主要的新点形成。反应液减压浓缩除去溶剂。残余物用500毫升的水稀释，用乙酸乙酯萃取(500毫升x 3)。合并有机相，用500毫升的饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到目标化合物1-2。

将1-2(60克,257毫摩尔)溶于二甲亚砜(600毫升)，加入碳酸钾(142克,1.0mol)和1,2-二溴乙烷(70.6克,375.5毫摩尔,28毫升,1.46当量)，反应液于二十五摄氏度搅拌十二小时。加入水淬灭反应(5000毫升)，过滤得到目标化合物1-3。

将1-3(60.0克,231.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(600毫升)，加入三氟乙酸(105.5克,925.6毫摩尔,69毫升)，反应液于二十五摄氏度搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸钠溶液中和至pH＝7-8，用二氯甲烷/甲醇萃取(10:1，500毫升×3)，有机层经食盐水洗涤(100毫升×2)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经乙酸乙酯洗涤(20毫升)，过滤得到目标化合物1-4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.89(s,1H),7.17–7.21(m,1H),6.97–6.84(m,2H),6.82–6.84(m,1H),1.76-1.79(m,2H),1.53-1.56(m,2H)。

将1-4(6.0克,37.7毫摩尔)溶于氯仿(480毫升)，加入PIFA(19.5克,45.2毫摩尔)和三氟乙酸(43克,376.9毫摩尔,28毫升)，反应液于二十摄氏度搅拌十二小时。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和至pH＝7-8，混合物用二氯甲烷/甲醇萃取(100毫升×3)。有机层经食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物用石油醚/乙酸乙酯洗涤(100毫升×2)，过滤得到目标化合物1-5。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.68–6.70(d,J＝8.0Hz 1H),6.55–6.58(m,2H),6.26-6.27(d,J＝2.0Hz1H),1.59-1.62(m,2H),1.38-1.41(m,2H)。

将1-5(1.50克,8.56毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入碳酸钾(2.37克,17.13毫摩尔)和BB-1(3.11克,10.28毫摩尔)，反应液于六十摄氏度搅拌十二小时。零摄氏度下，加入水淬灭反应(300毫升),用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)。有机层经食盐水洗涤(100毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物1-6。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ1.11(m,2H),1.24-1.27(m,2H),1.43(d,J＝4.02Hz,2H),1.72(m,2H),2.14(m,1H),4.73(s,2H),6.28(d,J＝2.51Hz,1H),6.61(dd,J＝8.28,2.26Hz,1H),6.78(d,J＝8.53Hz,1H),7.30-7.40(m,3H),8.91(s,1H)。

将1-6(100毫克,226.6微摩尔)和3-(溴甲基)甲酸甲酯(51.9毫克,226.6微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)，零摄氏度时加入氢化钠(11毫克,453微摩尔)，反应液于零摄氏度搅拌一小时。零摄氏度下，加入水(20毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有机层经饱和食盐水洗(20毫升)，浓缩得到粗产物1-8，无需纯化直接用于下一步。

将1-8(100毫克,170微摩尔)溶于四氢呋喃(1毫升)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)，加入一水合氢氧化锂(41毫克，1.7毫摩尔)，反应液于15摄氏度搅拌一小时。加入水(20毫升)淬灭反应，用1M盐酸酸化至pH＝7，乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，将有机层浓缩。残留物经HPLC(TFA)分离得到目标化合物1。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ1.02-1.08(m,2H),1.15-1.21(m,2H),1.41-1.47(m,2H),1.74(q,J＝4.0Hz,2H),2.01-2.10(m,1H),4.66(s,2H),4.92(s,2H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.47-6.55(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.28-7.43(m,4H),7.85-7.97(m,2H)。

实施例2：化合物2

操作参考化合物1的合成，¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ1.07-1.15(m,2H),1.23-1.31(m,2H),1.52(q,J＝4.18Hz,2H),1.84(q,J＝3.93Hz,2H),2.07-2.16(m,1H),4.72(s,2H)5.02(s,2H)7.29-7.33(m,1H)7.34-7.41(m,4H)8.04(d,J＝8.03Hz,2H)。

实施例3：化合物3

合成路线：

将1-6(100毫克,227微摩尔)和6-氟烟酸甲酯(35毫克,227微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)，加入碳酸铯(148毫克,453微摩尔)。反应液于一百二十摄氏度，微波下搅拌0.75小时。加入水(50毫升)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，有机层经饱和食盐水洗(50毫升×1)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物3-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.15(s,1H),8.39(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),6.72(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.97(s,3H),2.22-2.11(m,1H),1.85(d,J＝3.5Hz,2H),1.32-1.24(m,3H),1.14(dd,J＝2.4,8.2Hz,2H)。

化合物3，操作参考化合物1的合成，¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ9.14(br.s.,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.38(m,3H),6.71(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),4.86(s,2H),2.33-2.24(m,1H),1.81(q,J＝3.9Hz,2H),1.64(q,J＝4.3Hz,2H),1.26-1.16(m,4H)。

实施例4：化合物4

合成路线：

将4-1(10克,34.2毫摩尔)置于烧瓶中，加入氢氧化钾水溶液(19.2克,342.4毫摩尔，溶于水50毫升)，反应液于一百摄氏度搅拌三小时。反应液用两摩尔的盐酸酸化至pH＝5-6，有淡黄色固体析出，过滤，然后真空下干燥。无需纯化得到目标化合物4-2。

将4-2(8.0克,33.3毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，加入浓硫酸(32.7毫克,333.3微摩尔,18微升，两滴)，反应液于六十摄氏度搅拌二十四小时。浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离得到目标化合物4-3。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.60(br.s.,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.43-7.35(m,1H),3.98-3.85(m,3H)。

将4-3(400毫克,1.57毫摩尔)和碳酸钾(653毫克,4.7毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入碘甲烷(2.9克,20.4毫摩尔,1.27毫升)，反应液于二十五摄氏度搅拌六小时。向反应液加入二氯甲烷(20毫升)，然后过滤，将滤液浓缩得到残留物，向其加入石油醚/乙酸乙酯(10/1,10毫升)并过滤，得到的固体于真空下干燥，无需纯化得到目标化合物4-4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),3.93-3.87(m,3H),3.84-3.75(m,3H)。

将4-4(36.5毫克,136微摩尔)溶于二甲苯(2毫升)，加入X-Phos(5.4毫克,11微摩尔)，碳酸铯(74毫克,227微摩尔)和Pd₂(dba)₃(5.2毫克，5.7微摩尔)，反应液脱气十分钟，加入1-6(50毫克，113微摩尔)，溶于二甲苯(1毫升)，体系用氮气换气三分钟，反应液于一百二十摄氏度搅拌十一小时五十分钟。滤去固体，将滤液浓缩，残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物4-5。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.39(s,1H),7.35-7.28(m,2H),6.76-6.72(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),4.77(s,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),1.88-1.84(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.63(br.s.,3H),1.54(d,J＝3.5Hz,2H)。

将4-5(58毫克,92微摩尔)溶于四氢呋喃(1.0毫升),甲醇(1.0毫升)和水(1.0毫升)，加入一水合氢氧化锂(39毫克,922.8微摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十二小时，升温至四十摄氏度继续搅拌两小时。反应液用一摩尔盐酸酸化至pH＝5-6，用二氯甲烷/甲醇萃取(10/1,10毫升×3)。有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.47(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.39(d,J＝2.3Hz,1H),4.78(s,2H),3.87(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.34-1.24(m,2H),1.19-1.07(m,2H)。

实施例5：化合物5

合成路线：

氮气保护下向中间体1-6(50毫克，113微摩尔)，5-溴-2-甲酸噻吩(35毫克，170微摩尔)，磷酸钾(72毫克，340微摩尔)，(1S,2S)-环己基-1,2-二胺(13毫克，113微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加碘化钾(22毫克，113微摩尔)。反应体系在100℃下反应12小时。体系用稀盐酸调至pH＝2-3，水层用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物经制备色谱纯化得目标化合物5。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ7.79(d,J＝4.5Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.31-7.17(m,2H),6.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.57(d,J＝2.5Hz,1H),2.34(d,J＝6.8Hz,1H),1.82-1.77(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,4H)。

实施例6：化合物6

合成路线：

氮气保护下向1-6(200毫克，453微摩尔)，4-甲酸甲酯苯硼酸(163毫克，906微摩尔)，三乙胺(92毫克，906微摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加醋酸铜(123毫克，680微摩尔)。反应体系在15℃下反应12小时。旋干溶剂，水层用二氯甲烷用萃取(20毫升x 3)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物6-1。

化合物6：操作参考化合物4。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ1.10-1.19(m,2H),1.25-1.34(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.84-1.90(m,2H),2.11-2.22(m,1H),4.79(s,2H),6.38(d,J＝2.01Hz,1H),6.65(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H),6.88(d,J＝8.53Hz,1H),7.29-7.37(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.60(d,J＝8.53Hz,2H),8.25(d,J＝8.53Hz,2H)。

实施例7：化合物7

合成路线：

化合物7-1：操作参考化合物4-5的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.10–8.14(m,2H),7.41-7.43(m,2H),7.35-7.37(m,3H),6.76–6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.63-6.66(d,J＝4.8Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.79(s,2H),3.93(s,3H),2.16(m,1H),1.85-1.86(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.30-1.31(m,2H),1.15-.18(m,2H)。

化合物7：操作参考化合物4的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.17(s,1H),8.10-8.12(d,J＝4.0Hz,1H),7.41-7.43(m,2H),7.35-7.37(m,3H),6.76–6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.63-6.66(d,J＝4.8Hz,1H),,6.39(s,1H),4.79(s,2H),2.16(m,1H),1.85-1.86(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.30-1.31(m,2H),1.15-1.18(m,2H)。

实施例8：化合物8

合成路线：

化合物1-6(200.00毫克,453.20微摩尔)溶于二氧六环(2.00毫升)，加入化合物8-1(128.40毫克,543.84微摩尔)，碘化亚铜(86.31毫克,453.20微摩尔)，无水磷酸钾(288.60毫克,1.36毫摩尔)和反式1,2-环己二胺(51.75毫克,453.20微摩尔,55.65微升)，反应体系经氮气换气六次，反应液于一百摄氏度搅拌十二小时。冷至室温后，向反应液加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤并将滤液浓缩。残留物经高效液相色谱分离(三氟乙酸)得到化合物8-2。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.83(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),6.33(d,J＝2.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.96(s,3H),2.76(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.90(q,J＝3.9Hz,2H),1.60(q,J＝4.4Hz,2H),1.29-1.27(m,2H),1.16-1.13(m,2H)。

将化合物8-2(15.00毫克,25.15微摩尔)溶于四氢呋喃(1.00毫升)，甲醇(1.00毫升)和水(1.00毫升)，加入一水合氢氧化锂(5.28毫克,125.74微摩尔)，反应液于四十摄氏度搅拌十二小时。反应液经一摩尔盐酸酸化至(pH＝5-6)，二氯甲烷/甲醇萃取(10/1,10毫升x 3)。有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经高效液相色谱分离得到目标化合物8。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.45-7.41(m,2H),7.38-7.31(m,2H),6.79(br s,1H),6.74(br d,J＝8.5Hz,1H),4.84(s,2H),2.61(s,3H),2.16(br dd,J＝3.4,8.7Hz,1H),1.67(br s,2H),1.32(br d,J＝4.3Hz,2H),1.18(br d,J＝5.0Hz,2H),1.02(br s,1H)。

实施例9：化合物9

合成路线：

目标化合物9-1，操作参考化合物4-5。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.30(m,3H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.37(d,J＝2.3Hz,1H),4.78(s,2H),3.91(d,J＝0.8Hz,6H),2.22-2.11(m,1H),1.84(q,J＝3.9Hz,2H),1.54(q,J＝4.2Hz,2H),1.32-1.24(m,3H),1.18-1.10(m,2H)。

目标化合物9，操作参考化合物4，¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.10(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.85(q,J＝3.8Hz,2H),1.56(q,J＝3.9Hz,2H),1.32-1.24(m,2H),1.19-1.09(m,2H)。

实施例10：化合物10

合成路线：

目标化合物10-1，操作参考实施例6-1，LCMS(ESI):计算值C₃₁H₂₃Cl₂FN₂O₅[M+H]⁺:592,实测值:592。

目标化合物10，操作参考化合物4，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18-8.14(m,1H),7.42-7.33(m,5H),6.95-6.93(m,1H),6.68-6.67(m,1H),6.37(s,1H),4.79(s,2H),2.16-2.05(m,1H),1.87-1.86(m,2H),1.57-1.56(m,2H),1.30-1.28(m,2H),1.16-1.14(m,2H)。

实施例11：化合物11

合成路线：

将碳酸铯(11.17克，34.28毫摩尔)和1,4-二溴丁烷(2.78克，12.85毫摩尔)加入2-氧代吲哚啉-1-碳酸叔丁酯(1-2)(2.00克,8.57毫摩尔)的DMSO(60.00毫升)溶液中，20℃下搅拌反应12小时。冷却到15℃加200毫升水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黄色油状产物。过滤蒸发后残余物用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得到目标化合物11-1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.11(m,3H),2.35-2.21(m,2H),2.19-1.84(m,6H),1.72-1.63(m,9H)。

将三氟乙酸(8毫升)在0℃下加入到11-1(2克，6.96毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)中。缓慢升温到20℃反应5小时。将反应液旋干，用二氯甲烷(100毫升)稀释，稀释后的溶液用5％的碳酸氢钠水溶液(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后得到目标化合物11-2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(br.s.,1H),7.25-7.15(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),2.28-2.16(m,2H),2.15-1.84(m,6H)。

将PIFA(3.31克，7.69毫摩尔)缓慢加入到11-2(1.20克,6.41毫摩尔)的三氟乙酸(4.78毫升,64毫摩尔)和氯仿(50.00毫升)溶液中，20℃下反应12小时。反应液用5％的碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物11-3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.79-6.55(m,3H),2.24-1.72(m,8H)。

将碳酸钾(163.21毫克，1.18毫摩尔)加入到11-3(80毫克，393.6毫摩尔)和BB-1(142.92毫克,472.34微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)中，反应在60℃下反应12小时。冷却到15℃，加50毫升水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物以薄层层析板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物11-4。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.40(m,3H),7.38-7.31(m,1H),6.74-6.60(m,3H),4.79(s,2H),2.23-2.12(m,3H),2.11-2.01(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.82(dd,J＝6.0,12.0Hz,2H),1.34-1.25(m,2H),1.20-1.11(m,2H)。

将氢化钠(11.93毫克，298微摩尔，60％)在氮气保护冰水浴下加入到11-4(70毫克，149微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)中，反应0.5小时后，将甲基3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(41毫克，179微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液滴加到反应液中，缓慢升温到25℃，反应2.5小时。冷却到0℃，加水(30毫升)淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物以薄层层析板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化得到目标化合物11-5。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.91(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.34-7.26(m,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),6.59-6.45(m,2H),4.92(s,2H),4.75(s,2H),3.92(s,3H),2.30-2.18(m,3H),2.17-2.08(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.34-1.23(m,2H),1.18-1.06(m,2H)。

将一水合氢氧化锂(30.6毫克，728微摩尔)在0℃下加入到11-5(45毫克，73微摩尔)的四氢呋喃(1毫升)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)混合液中，20℃反应1小时。冷却到0℃，加水(20毫升)淬灭，用1摩尔/升的稀盐酸调pH＝3，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物以制备级高效液相(三氟乙酸体系)分离纯化得到目标化合物11。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02–8.04(m,2H),7.56-7.30(m,5H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.62-6.44(m,2H),4.94(s,2H),4.76(s,2H),2.33-2.07(m,5H),2.02-1.77(m,4H),1.34-1.23(m,2H),1.18-1.06(m,2H)

实施例12：化合物12

合成路线：

将DMAP(576毫克，4.7毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(10.29克，47.16毫摩尔)加入到12-1(5克，23.58毫摩尔)的乙腈溶液中，反应液在20℃下反应15小时。反应液蒸发后残余物用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物12-2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.59(s,2H),1.65(s,9H)。

将碳酸钾(1.77克，12.8毫摩尔)和1,2-二溴乙烷(901.7毫克，4.8毫摩尔)加入到12-2(1.00克,3.20毫摩尔)的DMSO(30.00毫升)溶液中，反应液20℃下反应12小时。冷却到15℃加200毫升水淬灭，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黄色油状产物。过滤蒸发后残余物用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到目标化合物12-3。LCMS(ESI):计算值C₁₅H₁₆BrNO₃[M+H]⁺:338,340,实测值:338,340.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),1.86(q,J＝3.9Hz,2H),1.70-1.61(m,9H),1.53(q,J＝3.9Hz,2H)。

将12-3(300毫克,887微摩尔)，频哪醇硼酸酯(338毫克,1.3毫摩尔)，Pd(dppf)Cl₂(130毫克,177微摩尔)，乙酸钾(261毫克,2.7毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，氮气置换3次，氮气保护下，80℃反应12小时，将反应过滤，滤液浓缩得到标题化合物粗品12-4。LCMS(ESI):计算值C₂₁H₂₈BNO₅[M+H]⁺:386,实测值:386。

12-4(500毫克,1.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.0毫升)，将氢氧化钠水溶液(1M,4.0毫升)和双氧水(883毫克,7.8毫摩尔,含量30％)加到反应中，20℃反应2小时。冷却到0℃，加水(50毫升)淬灭，用1N盐酸水溶液调pH＝7，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物以柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)分离纯化得到目标化合物12-5。LCMS(ESI):计算值C₁₅H₁₇NO₄[M+H]⁺:276,实测值:276；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),4.95(s,1H),1.78(q,J＝4.1Hz,2H),1.67(s,9H),1.49(q,J＝4.2Hz,2H)。

将碳酸钾(271毫克，2.0毫摩尔)加入到12-5(180毫克,654微摩尔)和BB-1(237毫克,784.6微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，反应在60℃下反应12小时。冷却到15℃，加50毫升水淬灭，乙酸乙酯(40毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸发后残余物以薄层层析板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到目标化合物12-6。LCMS(ESI):计算值C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₅[M+H]⁺:541,实测值:541；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.58-6.52(m,1H),4.82(s,2H),2.15-2.22(m,1H),1.75(q,J＝3.7Hz,2H),1.64(s,9H),1.48-1.40(m,2H),1.32-1.22(m,2H),1.18-1.10(m,2H)。

12-6(230毫克,425微摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中冷却到0℃，将三氟乙酸(4.6克,40.5毫摩尔,3.0毫升)滴加到反应液中。缓慢升温到25℃反应2小时。将反应液浓缩，残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液(10毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸发得到目标化合物12-7。LCMS(ESI):计算值C₂₃H₁₈Cl₂N₂O₃[M+H]⁺:441,实测值:441.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(br.s.,1H),7.45-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.38(m,2H),4.78(s,2H),2.25-2.09(m,1H),1.68(q,J＝4.0Hz,2H),1.44(q,J＝3.8Hz,2H),1.34-1.22(m,2H),1.19-1.07(m,2H)。

12-7(50毫克,113微摩尔)，4-羧酸甲酯苯硼酸(41毫克,226.6微摩尔)，三乙胺(22.9毫克,226.6微摩尔)，乙酸铜(31毫克,1705微摩尔)和4A分子筛(200毫克)混悬于二氯甲烷(4毫升)中，氮气保护下25℃搅拌反应12小时。将反应液过滤，过滤蒸发后残余物以薄层层析板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化得到目标化合物12-8。LCMS(ESI):计算值C₃₁H₂₄Cl₂N₂O₅[M+H]⁺:575,实测值:575.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),7.30(br.s.,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.43(m,2H),4.78(s,2H),3.99(s,3H),2.12(s,1H),1.81(q,J＝3.8Hz,2H),1.55(q,J＝4.4Hz,2H),1.34-1.23(m,2H),1.18-1.06(m,2H)。

将一水合氢氧化锂(7.29毫克，173.8微摩尔)在0℃下加入到12-8(20毫克，35微摩尔)的四氢呋喃(1毫升)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)混合液中，20℃反应2小时。冷却到0℃，加水(20毫升)淬灭，用1摩尔/升的稀盐酸调pH＝3，乙酸乙酯(10毫升×3)，有机相蒸发后残余物以制备级高效液相(三氟乙酸体系)分离纯化得到目标化合物12。LCMS(ESI):计算值C₃₀H₂₂Cl₂N₂O₅[M+H]⁺:561,实测值:561.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.59-6.42(m,2H),4.77(s,2H),2.19-2.06(m,1H),1.81(q,J＝3.7Hz,2H),1.59-1.48(m,2H),1.32-1.21(m,2H),1.15-1.04(m,2H).

实施例13：化合物13

合成路线：

0℃下向1-2(2.00克,8.57毫摩尔)的DMSO(20.00毫升)的溶液中加入碳酸钾(4.74克，34.28毫摩尔)和碘甲烷(3.04克,21.43毫摩尔,1.33毫升)。反应液25℃搅拌一小时。水(100毫升)加入反应液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(50毫升x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)。得到目标化合物13-1。

向13-1(1.80克，6.89毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，加入三氟乙酸(3.14克，27.56毫摩尔)。反应液25摄氏度搅拌0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(100毫升x 3)，合并的有机相用饱和食盐水洗(100毫升x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到得到目标化合物13-2。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.18–7.21(m,2H),7.02-7.06(m,1H),6.91–6.93(m,1H),1.40(s,6H)。

向13-2(850.00毫克，5.27毫摩尔)的氯仿(80.00毫升)溶液中加入PIFA(2.72克，6.32毫摩尔)和三氟乙酸(6.01克，52.70毫摩尔，3.90毫升)。反应液25摄氏度搅拌12小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(100毫升x 3)，合并的有机相用饱和食盐水洗(50毫升x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物13-3。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.73–6.78(m,2H),6.63–6.65(m,1H),1.27(s,6H)。

向13-3(50.00毫克，282.17微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00毫升)的溶液中加入碳酸钾(78.00毫克，564.33微摩尔)和BB-1(102.45毫克,338.60微摩尔)。反应液60摄氏度搅拌12小时。水(50毫升)加入反应液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50毫升x 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(50毫升x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用薄层硅胶板制备纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。得到目标化合物13-4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.15(s,1H),7.30-7.41(m,3H),6.73–6.75(m,1H),6.61–6.66(m,1H),4.77(s,2H),2.15(m,1H),1.68(m,2H),1.34(s,6H),1.12-1.13(m,2H)。

目标化合物13-5，操作参考化合物6-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.18–8.20(m,2H),7.53-7.55(s,2H),7.34-7.44(m,3H),6.78–6.81(m,2H),6.67–6.77(m,1H),4.82(s,2H),3.97(s,3H),2.17(m,1H),1.46(s,6H),1.30-1.32(m,2H),1.15-1.18(m,2H)。

目标化合物13，操作参考化合物4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.22–8.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.42(m,3H),6.80–6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.76–6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(s,2H),2.16(m,1H),1.45(s,6H),1.28-1.31(m,2H),1.13-1.16(m,2H)。

实施例14：实施例14

合成路线：

向13-4(33毫克，74.44微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00毫升)溶液中加入氢化钠(3.28毫克，81.88微摩尔，60％纯度)。反应液0-25摄氏度搅拌30分钟。甲基-3(溴甲基)苯甲酸酯(17.05毫克，74.44微摩尔)加入反应液中。反应液搅拌1小时。0摄氏度下，将20毫升水加入反应液中，用1N盐酸调pH至5，混合物用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(20毫升*3)，合并的有机相用饱和食盐水洗(30毫升x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用制备高效液相色谱(三氟乙酸条件)纯化，得到目标化合物14。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.98(s,2H),7.28-7.46(m,5H),6.71(s,1H),6.48–6.54(m,2H),4.92(s,2H),4.74(s,2H),2.12(m,1H),1.40(s,6H),1.25(m,2H),1.09-1.11(m,2H)。

实施例15：化合物15

合成路线：

13-4(50毫克，112.79微摩尔)，(3-甲氧羰基苯基)-硼酸(20.30毫克,112.79微摩尔)，醋酸铜(30.73毫克,169.19微摩尔)，3A分子筛(112.79微摩尔)和三乙胺(22.83毫克，225.58微摩尔，31.27微升)的二氯甲烷(30毫升)溶液脱气充氮气三次。反应液在氮气氛围下25摄氏度搅拌12小时。反应液用10毫升二氯甲烷稀释，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经制备硅胶薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到目标化合物15-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.04-8.08(m,1H),7.58-7.61(m,2H),7.30-7.41(m,3H),6.73–6.75(m,1H),6.68–6.70(m,1H),6.62–6.63(d,1H),4.80(s,2H),3.93(s,3H),2.15(m,1H),1.44(s,6H),1.26–1.23(m,4H),1.12-1.13(m,2H)。

目标化合物15，操作参考化合物4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.13(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.32-7.41(m,3H),6.75–6.76(s,1H),6.70(d,1H),6.63(d,2H),4.80(s,2H),2.10(m,1H),1.45(s,6H),1.26–1.23(m,4H),1.13-1.16(m,2H)。

实施例16：化合物16

合成路线：

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.00毫升)，零摄氏度下，加入氢化钠(27.19毫克,679.80微摩尔,60％纯度)，零摄氏度搅拌半小时，滴加4-溴丁酸乙酯(66.30毫克,339.90微摩尔,48.75微升)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)。反应液于二十五摄氏度搅拌四个半小时。零摄氏度下，向反应液滴加水(50毫升)，经一摩尔盐酸酸化至(pH＝3)，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)。有机层经饱和食盐水洗涤(50毫升)，浓缩。粗产物直接用于下一步反应，无需纯化，得到目标化合物16-1。

将16-1(120.00毫克,216.04微摩尔)溶于四氢呋喃(4.00毫升)和水(4.00毫升)中，加入一水合氢氧化锂(90.65毫克,2.16毫摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌一小时。零摄氏度下，滴加水(40毫升,经一摩尔盐酸酸化至(pH＝3)，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，将有机层浓缩。残留物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物16。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.44-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.22-2.10(m,1H),2.02(quin,J＝6.9Hz,2H),1.77(q,J＝3.7Hz,2H),1.47(q,J＝3.8Hz,2H),1.33-1.24(m,2H),1.18-1.08(m,2H)。

实施例17：化合物17

合成路线：

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.00毫升)，零摄氏度下，加入氢化钠(27.19毫克,679.80微摩尔,60％纯度)，零摄氏度下搅拌半小时后，逐滴加入3-溴丁酸乙酯(61.53毫克,339.90微升)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。零摄氏度下，向反应液中加入水(40毫升)，经一摩尔盐酸酸化至(pH＝3)，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，将有机层浓缩。残留物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物17。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.44-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),2.10-2.18(s,1H),1.74(q,J＝3.7Hz,2H),1.44(q,J＝4.0Hz,2H),1.31-1.24(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。

实施例18：化合物18

合成路线：

将18-1(5.00克,29.38毫摩尔,4.67毫升)溶于四氢呋喃(60.00毫升)，于氮气保护，零下七十八度下，滴加LiHMDS(一摩尔/升,44.07毫升)。加毕，反应液于此温度搅拌半小时，逐滴加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(11.55克,32.32毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.00毫升)，反应液于零下七十八度搅拌一个半小时，再升温至十摄氏度，并搅拌十小时。零摄氏度下，加入水(200毫升)，乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)，有机层经饱和食盐水洗涤(100毫升)并浓缩。残留物经柱层析(硅胶)得到目标化合物18-2。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ5.78(br.s.,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.35(m,4H),2.22-2.07(m,1H),1.99-1.83(m,1H),1.33-1.13(m,3H)。

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)，18-2(136.99毫克,453.20微摩尔)，Pd(dba)₂(13.03毫克,22.66微摩尔)，碳酸钾(93.95毫克,679.80微摩尔)和2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(19.24毫克,45.32微摩尔)溶于叔丁醇(6.00毫升)，反应体系经氮气换气三次，于八十摄氏度搅拌十二小时。十五摄氏度下，向反应液加水(40毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)。有机层经饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物18-3。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.23(m,3H),6.76-6.68(m,1H),6.66-6.57(m,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),5.85(br.s.,1H),4.74(s,2H),4.25-4.13(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.61-2.26(m,3H),2.24-2.08(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.72(q,J＝3.7Hz,2H),1.43(q,J＝3.8Hz,2H),1.34-1.22(m,6H),1.18-1.06(m,2H)。

将实施例18-3(40.00毫克,67.40微摩尔)溶于四氢呋喃(3.00毫升)和水(3.00毫升)，零摄氏度下，加入一水合氢氧化锂(14.14毫克,337.00微摩尔)，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。加入水(40毫升)淬灭反应，经一摩尔盐酸酸化至pH＝3，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，将有机层浓缩。粗产物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物18。¹HNMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.44-7.30(m,3H),6.79-6.70(m,1H),6.68-6.60(m,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.88(br.s.,1H),4.75(s,2H),2.82(d,J＝7.0Hz,3H),2.39(br.s.,2H),2.28-1.95(m,3H),1.75(q,J＝3.7Hz,2H),1.45(q,J＝4.0Hz,2H),1.33-1.23(m,2H),1.18-1.07(m,2H)。

实施例19：化合物19

合成路线：

19-1(500.0毫克,2.71毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.00毫升)，零摄氏度下，加入硼氢化锂(60毫克,2.71毫摩尔)。反应液于十五摄氏度搅拌十五小时。零摄氏度下，向反应液加水(30毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物19-2。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ3.70(s,3H),3.66(s,2H),2.02(s,6H)。

19-2(290.00毫克,1.86毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.00毫升)，二十五摄氏度下，加入TosCl(531.91毫克,2.79毫摩尔)，DMAP(227.24毫克,1.86毫摩尔)和三乙胺(188.21毫克,1.86毫摩尔,257.82微升)，反应液于二十五摄氏度搅拌十二小时。浓缩除去溶剂。残留物经柱层析分离得到目标化合物19-3。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),4.06(s,2H),3.69(s,3H),2.48(s,3H),2.06-1.92(m,6H)。

19-3(100.00毫克,226.60微摩尔)溶于N,N二甲基甲酰胺(5毫升)，零摄氏度下，加入氢化钠(18.13毫克,453.20微摩尔,60％纯度)，搅拌半小时后，逐滴加入1-6(84.39毫克,271.92微摩尔)，溶于N,N二甲基甲酰胺(1毫升)，反应液于十五摄氏度搅拌二十三个半小时。零摄氏度下，加入水(20毫升)淬灭反应，经一摩尔盐酸酸化至pH＝3，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，将有机层浓缩。残留物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物19。¹HNMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.48-7.30(m,3H),6.74-6.62(m,2H),6.33(s,1H),4.77(s,2H),3.87(s,2H),2.24-2.11(m,1H),2.02(s,6H),1.82-1.68(m,2H),1.46(d,J＝3.0Hz,2H),1.29(d,J＝2.5Hz,2H),1.15(d,J＝5.8Hz,2H)。

实施例20、实施例21：化合物20和化合物21

合成路线：

20-1(5.00克,24.97毫摩尔)溶于四氢呋喃(30.00毫升)，于零摄氏度分批加入硼氢化锂(543.87毫克,24.97毫摩尔)，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。向反应体系加入水(35毫升)，乙酸乙酯萃取(40毫升x 3)。有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物无需纯化得到目标化合物20-2。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ3.70(s,3H),3.54-3.45(m,2H),2.50(br.s.,1H),2.07-2.01(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.72-1.66(m,3H),1.34-1.28(m,2H).

20-2(500.00毫克,2.90毫摩尔)和四溴化碳(1.20克,3.62毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.00毫升)，于零摄氏度下，分三次加入三苯基磷(950.80毫克,3.62毫摩尔)。反应液于十五摄氏度搅拌三小时。浓缩除去溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯/石油醚(1:1,20毫升)，白色固体析出，然后过滤，滤液经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离(硅胶)得到目标化合物20-3。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ3.61(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.41(br.s.,1H),1.99-1.92(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.27(d,J＝10.5Hz,1H)。

将氢化钠(18.13毫克,453.20微摩尔,60％纯度)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)，于零摄氏度加入实施例1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)，十分钟后加入实施例20-3(79.92毫克,339.90微摩尔，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)，反应液于五十摄氏度搅拌十二小时。反应液经一摩尔盐酸酸化至(pH＝5-6)，经二氯甲烷/甲醇(10/1,20毫升x 3)萃取。有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物经薄层层析色谱分离，再经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物20(保留时间：3.772分钟)。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.44-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),6.77-6.66(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.61(d,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝12.3Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.06(d,J＝14.6Hz,2H),1.83(d,J＝11.0Hz,3H),1.75(q,J＝3.8Hz,2H),1.50-1.34(m,4H),1.34-1.26(m,2H),1.21-1.04(m,4H).和目标化合物21(保留时间：3.870分钟)。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.44-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),6.77-6.66(m,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.61(d,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝12.3Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.06(d,J＝14.6Hz,2H),1.83(d,J＝11.0Hz,3H),1.75(q,J＝3.8Hz,2H),1.50-1.34(m,4H),1.34-1.26(m,2H),1.21-1.04(m,4H)。

实施例22：化合物22

合成路线

将22-1(1.00克,5.12毫摩尔)，氯化钙(2.27克,20.48毫摩尔)溶于四氢呋喃(15.00毫升)和甲醇(15.00毫升)，于零摄氏度搅拌半小时，于此温度，分批加入硼氢化钠(484.22毫克,12.80毫摩尔)，反应液于零摄氏度继续搅拌五小时。向反应液加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)来淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50毫升x 3)。有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到目标化合物22-2，粗产物直接用于下一步。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ9.19(s,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.05-3.92(m,3H)。

将22-2(200.00毫克,1.20毫摩尔)和三乙胺(364.28毫克,3.60毫摩尔,499.02微升)溶于二氯甲烷(10.00毫升)，于零摄氏度下，加入TosCl(343.17毫克,1.80毫摩尔)，反应液于十五摄氏度搅拌四小时。零摄氏度下，向反应液加入水(50毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40毫升*3)。有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物22-3。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ9.12(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.21(s,2H),4.04-3.89(m,3H),2.47(s,3H)。

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9.00毫升)，于零摄氏度，氮气保护下，加入氢化钠(18.13毫克,453.20微摩尔,60％纯度)，反应液于零摄氏度搅拌半小时。逐滴加入22-3(80.10毫克,249.26微摩尔，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升))，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。反应液经一摩尔盐酸酸化至(pH＝7)，将溶液浓缩。残留物经高效液相色谱分离得到目标化合物22。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ9.13(br.s.,1H),8.15(d,J＝6.5Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.30(br.s.,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),6.72-6.52(m,2H),6.33(s,1H),5.08(br.s.,2H),4.73(s,2H),2.29-2.06(m,1H),1.80(br.s.,2H),1.49(br.s.,2H),1.26(br.s.,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,2H)。

实施例23：化合物23

合成路线

将1-6(50.00毫克,113.30微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00毫升)中，加入23-1(28.15毫克,135.96微摩尔)，无水磷酸钾(72.15毫克,339.90微摩尔)，碘化亚铜(21.58毫克,113.30微摩尔)和反式1,2-环己二胺(12.94毫克,113.30微摩尔,13.91微升)，反应体系经氮气换气六次，于一百摄氏度搅拌十二小时。冷至室温后，乙酸乙酯(20毫升)加入到反应液中，过滤，将滤液浓缩。残留物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物23。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),4.79(s,2H),2.18-2.14(m,1H),1.87(q,J＝4.1Hz,2H),1.59-1.55(m,2H),1.31-1.27(m,2H),1.18-1.13(m,2H)。

实施例24：化合物24

合成路线

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)溶于1,4-二氧六环(2.00毫升)，加入5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(58.74毫克,271.92微摩尔)，碘化亚铜(43.16毫克,226.60微摩尔)，无水磷酸钾(144.30毫克,679.80微摩尔)和反式1,2-环己二胺(25.88毫克,226.60微摩尔,27.83微升)，反应体系经氮气换气六次，于一百摄氏度搅拌十二小时。冷至室温后，乙酸乙酯(20毫升)加入到混合物中，过滤，将滤液浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物24-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(t,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),4.83-4.73(m,2H),3.98(s,3H),3.83-3.83(m,1H),3.63-3.57(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.87(q,J＝3.9Hz,2H),1.57(q,J＝4.4Hz,2H),1.33-1.27(m,3H),1.18-1.10(m,3H),1.07-0.75(m,2H)。

将24-1(90.00毫克,156.13微摩尔)溶于四氢呋喃(1.00毫升)，水(1.00毫升)和甲醇(1.00毫升)中，加入一水合氢氧化锂(65.51毫克,1.56毫摩尔)，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。反应液经一摩尔盐酸酸化至(pH＝5-6)，经二氯甲烷/甲醇萃取(10/1,10毫升x3)。有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经高效液相色谱(三氟乙酸)分离得到目标化合物24。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.27(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(t,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),4.80(s,2H),2.16(brt,J＝5.0Hz,1H),1.92-1.89(m,2H),1.61(d,J＝4.0Hz,2H),1.29(dd,J＝2.4,4.9Hz,2H),1.18-1.15(m,2H)。

实施例25：化合物25

合成路线

将1-6(50.00毫,113.30微摩尔)，3-氯-4-甲氧羰基苯硼酸(36.44毫克,169.95微摩尔)，无水醋酸铜(41.16毫克,226.60微摩尔)，三乙胺(17.20毫克,169.95微摩尔,23.56微升)，吡啶(13.44毫克,169.95微摩尔,13.71微升)和4A分子筛(100.00毫克)溶于二氯甲烷(2.00毫升)，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。二氯甲烷(20毫升)加入到反应液中，过滤，将滤液浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物25-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.22(m,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.29(d,J＝2.3Hz,1H),4.71(s,2H),3.95-3.83(m,3H),3.41(s,8H),2.08(tt,J＝5.0,8.4Hz,1H),1.77(q,J＝4.0Hz,2H),1.47(q,J＝4.2Hz,2H),1.21(dd,J＝2.4,4.9Hz,2H),1.10-1.05(m,2H)。

将25-1(45.00毫克,73.79微摩尔)溶于四氢呋喃(1.00毫升)，水(1.00毫升)和甲醇(1.00毫升)，加入一水合氢氧化锂(30.96毫克,737.90微摩尔)，反应液于十八摄氏度搅拌十二小时。反应液经一摩尔盐酸酸化至(pH＝5-6)，用二氯甲烷/甲醇萃取(10毫升x 3)，有机层经水洗(10毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经高效液相色谱分离得到目标化合物25。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.39(d,J＝2.3Hz,1H),4.81(s,2H),2.20-2.16(m,1H),1.88(q,J＝3.9Hz,2H),1.58(q,J＝4.3Hz,2H),1.34-1.27(m,2H),1.20-1.11(m,2H)。

实施例26：化合物26

合成路线

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)，2-甲氧羰基苯硼酸(81.56毫克,453.20微摩尔)和醋酸铜(61.74毫克,339.90微摩尔)溶于二氯甲烷(5.00毫升)，经氮气换气三次，二十摄氏度搅拌一小时，加入三乙胺(68.79毫克,679.80微摩尔,94.23微升)，反应液于二十摄氏度搅拌二十四小时。向反应液加入二氯甲烷(30毫升)，经水洗(20毫升x 2)和饱和食盐水洗涤(20毫升)，浓缩得到粗产物。粗产物经薄层层析色谱分离得到目标化合物26-1。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.01(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,4H),6.51(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.45-6.39(m,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.60(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.73(d,J＝4.3Hz,2H),1.48-1.43(m,2H),1.23-1.20(m,2H),1.09-1.04(m,2H)。

将26-1(55.00毫克,95.58微摩尔)溶于四氢呋喃(1.00毫升)，甲醇(1.00毫升)和水(1.00毫升)，加入一水合氢氧化锂(40.11毫克,955.80微摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十七小时。向反应液加入水(20毫升)，经一摩尔盐酸酸化至(pH 4-5)，二氯甲烷萃取(2x20毫升)。有机层经饱和食盐水洗涤(20毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经高效液相色谱分离得到目标化合物26。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.11(br s,1H),7.76-7.64(m,1H),7.51(br s,1H),7.45-7.33(m,3H),7.33-7.24(m,1H),6.63-6.48(m,2H),6.35(br s,1H),4.76(s,2H),2.14(br s,1H),1.78(br s,2H),1.47(br d,J＝15.3Hz,2H),1.26(br s,2H),1.12(br d,J＝6.3Hz,2H)。

实施例27：化合物27

合成路线

将1-6(100.00毫克,226.60微摩尔)，3-氟-5-甲氧羰基苯硼酸(89.72毫克,453.20微摩尔)，三乙胺(68.79毫克,679.80微摩尔,94.23微升)，4A分子筛(200.00毫克)和醋酸铜(61.74毫克,339.90微摩尔)溶于二氯甲烷(10.00毫升)，经氮气换气三次，反应液于十五摄氏度搅拌十二小时。将反应液浓缩，残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物27-1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91-7.85(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.41-7.22(m,4H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),4.71(s,2H),3.87(s,3H),2.09(tt,J＝5.1,8.4Hz,1H),1.77(q,J＝4.1Hz,2H),1.55-1.41(m,2H),1.30-1.15(m,2H),1.15-0.99(m,2H).

将27-1(120.00毫克,202.21微摩尔)溶于四氢呋喃(5.00毫升)和水(2.00毫升)，加入一水合氢氧化锂(169.69毫克,4.04毫摩尔)，反应液于四十摄氏度搅拌十二小时。零摄氏度下加入水(30毫升)，经一摩尔盐酸酸化至pH＝3，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)。有机层浓缩得到粗产物，经高效液相色谱分离得到目标化合物27。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.81(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),4.81(s,2H),2.24-2.13(m,1H),1.89(q,J＝4.1Hz,2H),1.59(q,J＝4.4Hz,2H),1.35-1.27(m,2H),1.20-1.09(m,2H)。

实施例28：化合物28

合成路线

盐酸羟胺(8.11克,116.71毫摩尔)和氢氧化钠(4.63克,115.72毫摩尔)溶于水(80.00毫升)，加入2-三氟甲氧基苯甲醛(28-1)(20.00克,105.20毫摩尔，溶于乙醇(240.00毫升))，反应液于九十摄氏度搅拌一小时。浓缩除去溶剂，加入水(10毫升)，将固体过滤得目标化合物28-2。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.47-8.39(m,1H),8.25-8.09(m,1H),7.89(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.35-7.27(m,2H)。

N-氯代丁二酰亚胺(13.02克,97.50毫摩尔)加入到28-2(20.00克,97.50毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(25.00毫升)溶于中，反应液于二十摄氏度搅拌三小时。将反应液倒入冰水中(25毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到目标化合物28-3。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.60(dd,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.38-7.30(m,2H)

28-3(6.80克,28.38毫摩尔)溶于三乙胺(14.36克,141.90毫摩尔,19.67毫升)，加入3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯(4.43克,28.38毫摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十六小时。浓缩除去溶剂，加入水(200毫升)，过滤，残留物经柱层析分离得到目标化合物28-4。¹HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.54-7.46(m,2H),7.39-7.32(m,2H),4.18-4.13(m,2H),2.92-2.83(m,1H),1.38-1.33(m,2H),1.25-1.21(m,2H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。

28-4(2.90克,8.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.00毫升)，加入DIBAH(1M,17.00毫升)，反应液于零摄氏度，氮气保护下，二十摄氏度搅拌四小时。向反应液加入水(15毫升)和稀盐酸(1M，30毫升),乙酸乙酯萃取(30毫升x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，残留物经柱层析分离得到目标化合物28-5。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.60-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,2H),4.50(s,2H),2.24-2.15(m,1H),1.28-1.22(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。

零摄氏度下，二氯亚砜(596.04毫克,5.01毫摩尔,363.44微升)加入到1H-苯并[D][1,2,3]三唑(597.09毫克,5.01毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液。于二十摄氏度搅拌一小时后，将混合物加入到28-5(1.50克,5.01毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液,反应液于二十摄氏度搅拌一个半小时。向反应液加入水(10毫升)，二氯甲烷萃取(25毫升x 3)。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物28-6。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.61-7.52(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),4.46(s,2H),2.18-2.10(m,1H),1.30-1.24(m,2H),1.21-1.15(m,2H)

将1-5(275.03毫克,1.57毫摩尔)溶于丙酮(10.00毫升)，加入碳酸钾(433.98毫克,3.14毫摩尔),碘化钠(47.07毫克,314.00微摩尔)和28-6(500.00毫克,1.57毫摩尔)，反应液于六十摄氏度搅拌十二小时。向反应液加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物28-7。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.63(br.s.,1H),7.56-7.48(m,2H),7.37(t,J＝6.9Hz,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),4.82(s,2H),2.16-2.09(m,1H),1.73(q,J＝3.8Hz,2H),1.43(q,J＝4.2Hz,2H),1.26-1.22(m,2H),1.15-1.08(m,2H)。

目标化合物28-8，操作参考27-1的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.59-7.49(m,4H),7.38(t,J＝7.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.5Hz,1H),4.85(s,2H),3.95(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.85(q,J＝4.0Hz,2H),1.53(q,J＝4.0Hz,2H),1.29-1.22(m,2H),1.16-1.09(m,2H)。

目标化合物28，操作参考27的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.57-7.50(m,2H),7.41-7.36(m,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.86(s,2H),2.20-2.11(m,1H),1.88(d,J＝3.0Hz,2H),1.56(d,J＝3.5Hz,2H),1.27-1.24(m,2H),1.17-1.11(m,2H)。

实施例29：合物29

合成路线

将盐酸羟胺(789.41毫克,11.36毫摩尔)和氢氧化钠(454.55毫克,11.36毫摩尔)溶于水(8.00毫升)，加入3,5-二氯吡啶-4-甲醛(29-1)(2.00克,11.36毫摩尔，溶于乙醇(24.00毫升))，反应液于九十摄氏度搅拌一小时。浓缩除去溶剂，向残留物加入水(10毫升)，过滤得到目标化合物29-2。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.56(s,2H),8.38(s,1H),8.05(s,1H)。

N-氯代丁二酰亚胺(7.38克,55.23毫摩尔)加入到29-2(10.55克,55.23毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(25.00毫升)溶液中，反应液于二十摄氏度搅拌三小时。反应液倒入到冰水中(50毫升)，乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到粗产物目标化合物29-3。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.55(s,2H)。

将29-3(3.30克,14.64毫摩尔)溶于三乙胺(10.20克,100.85毫摩尔,13.98毫升)，滴加3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯(3.43克,21.96毫摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十六小时。浓缩除去溶剂，水(10毫升)加入到残留物中，固体析出，过滤，固体经石油醚洗涤(10毫升)。所得固体经柱层析分离得到目标化合物29-4。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.57(s,2H),4.11(q,J＝7.3Hz,2H),1.41-1.29(m,2H),1.31-1.26(m,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。

将29-4(2.00克,6.11毫摩尔)溶于四氢呋喃(15.00毫升)，于零摄氏度，氮气保护下，加入DIBAH(1M,12.22毫升)，反应液于三十摄氏度搅拌四小时。向反应液中加入水(10毫升)和盐酸(1M，25毫升)，乙酸乙酯萃取(25毫升x 3)。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物29-5。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.62(s,2H),4.45(s,2H),2.22-2.14(m,1H),1.31-1.28(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。

零摄氏度下，将二氯亚砜(500.70毫克,4.21毫摩尔,305.30微升)加入到1H-苯并[D][1,2,3]三唑(501.33毫克,4.21毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，反应液于二十摄氏度搅拌一小时。二十摄氏度下，混合物加入到29-5(1.20克,4.21毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶于中,反应液于二十摄氏度搅拌一个半小时。向反应液加入水(10毫升)，二氯甲烷萃取(25毫升x 3)。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物29-6。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.65(s,2H),4.36(s,2H),2.20-2.09(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.24-1.19(m,2H)。

将29-6(500.00毫克,1.65毫摩尔)溶于丙酮(10.00毫升)，加入碳酸钾(456.09毫克,3.30毫摩尔)，碘化钠(49.46毫克,330.00微摩尔)和1-5(289.05毫克,1.65毫摩尔)，反应液于六十摄氏度搅拌十二小时。水(20毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(20毫升x3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经柱层析分离得到目标化合物29-7。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.59(s,2H),7.59(br.s.,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),4.78(s,2H),2.19-2.10(m,1H),1.75(q,J＝3.7Hz,2H),1.45(q,J＝3.8Hz,2H),1.30(d,J＝2.5Hz,2H),1.20-1.15(m,2H)。

目标化合物29-8，操作参考27-1的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.59(s,2H),8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.95(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.85(q,J＝3.7Hz,2H),1.55-1.53(m,2H),1.33-1.28(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。

目标化合物29，操作参考27的合成。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.60(s,2H),8.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.32(d,J＝2.3Hz,1H),4.82(s,2H),2.20-2.11(m,1H),1.87(q,J＝3.8Hz,2H),1.56(q,J＝4.1Hz,2H),1.34-1.27(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。

实施例30：化合物30

合成路线

5-溴-7-氮杂吲哚(5.00克,25.38毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60.00毫升)，零摄氏度，氮气保护下，加入氢化钠(1.22克,30.46毫摩尔,60％纯度)，搅拌一小时后，在零摄氏度下，逐滴加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(5.08克,30.46毫摩尔,5.40毫升)。反应液于零摄氏度继续搅拌两小时。零摄氏度下，加入水(300毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)。有机层经饱和食盐水洗涤(100毫升x 2),无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到粗产物目标化合物30-2，直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.5Hz,1H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),5.71(s,2H),3.65-3.51(m,2H),1.03-0.90(m,2H),0.01(s,9H)。

将30-2(7.00克,21.39毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(80毫升)，于十五摄氏度滴加到三溴吡啶(34.20克,106.95毫摩尔)的1,4-二氧六环溶液中(80毫升)。反应液于十五摄氏度搅拌一小时。向反应液加入水(100毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100毫升x 3)。有机层经水洗(100毫升)，饱和食盐水洗涤(100毫升),无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。向残留物加入二氯甲烷(50毫升)，过滤，固体经二氯甲烷洗涤(600毫升)。滤液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100毫升)，饱和食盐水洗涤(100毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到粗产物目标化合物30-3，直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43-8.31(m,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.75-3.66(m,2H),1.03-0.92(m,2H),0.01(s,9H)。

将30-3(11.50克,22.95毫摩尔)溶于四氢呋喃(120.00毫升)和饱和氯化铵水溶液(30.00毫升)，于十五摄氏度下，加入锌粉(15.01克,229.50毫摩尔)，反应液于十五摄氏度搅拌三小时。将反应液过滤，向滤液中加入乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)，乙酸乙酯萃取(200毫升x 2)。有机层经饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到粗产物目标化合物30-4，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(s,1H),7.67(s,1H),5.27(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.64(s,2H),1.08-0.94(m,2H),0.03(s,9H)。

将30-4(500.00毫克,1.46毫摩尔)溶于二甲亚砜(12.00毫升)，加入碳酸钾(403.57毫克,2.92毫摩尔)和1,2-二溴乙烷(411.41毫克,2.19毫摩尔,165.23微升)，反应液于二十五摄氏度搅拌十二小时。加入水(50毫升)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50毫升x 3)。有机层经饱和食盐水洗涤(50毫升)。无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物30-5。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.79-3.62(m,2H),1.89(q,J＝4.2Hz,2H),1.62(q,J＝4.4Hz,2H),1.09-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。

将36-5(70.00毫克,189.53微摩尔)，Pin₂B₂(96.26毫克,379.06微摩尔)，Pd(dppf)Cl₂(13.87毫克,18.95微摩尔)，醋酸钾(55.80毫克,568.60微摩尔)溶液1,4-二氧六环(10.00毫升)，反应体系经氮气换气三次，于八十摄氏度搅拌十二小时。将固体过滤，滤液浓缩得到目标化合物30-6，直接用于下一步反应。

将30-6(300.00毫克,720.48微摩尔)溶于四氢呋喃(6.00毫升)，加入氢氧化钠水溶液(1M,2.16毫升)和水(490.07毫克,4.32毫摩尔,415.31微升,30％纯度)，反应液于二十摄氏度搅拌两小时。零摄氏度下，加入水(50毫升)，一摩尔盐酸酸化至(pH＝7)，乙酸乙酯萃取(50毫升x 3)。有机层经饱和食盐水洗涤(50毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物30-7。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.76-3.65(m,2H),1.86(q,J＝4.1Hz,2H),1.56(q,J＝4.4Hz,2H),1.04-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。

将30-7(50.00毫克,163.17微摩尔)溶于丙酮(10.00毫升)，加入碘化钾(5.42毫克,32.63微摩尔),4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(59.25毫克,195.80微摩尔)和碳酸钾(45.10毫克,326.34微摩尔)，反应液于六十摄氏度搅拌十二小时。将反应液过滤，滤液浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物30-8。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.83(s,2H),3.77-3.62(m,2H),2.21-2.09(m,1H),1.83(q,J＝4.1Hz,2H),1.50(q,J＝4.2Hz,2H),1.36-1.24(m,2H),1.21-1.12(m,2H),1.05-0.92(m,2H),0.01(s,9H)。

将30-8(100.00毫克,174.66微摩尔)溶于四摩尔盐酸/甲醇(10.00毫升)，反应液于四十摄氏度搅拌六小时。将反应液浓缩，得到粗产物目标化合物30-9,直接用于下一步反应。

将30-9(100.00毫克,196.55微摩尔,盐酸盐)溶于甲醇(8.00毫升)，加入乙二胺(141.75毫克,2.36毫摩尔,157.50微升)，反应液于二十五摄氏度搅拌九小时。将反应液浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物30-10。¹H NMR ES2816-194-p1A:(400MHz,CDCl₃)δ8.66(br.s.,1H),7.47-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),6.61(s,1H),4.83(s,2H),2.21-2.10(m,1H),1.82(q,J＝4.1Hz,2H),1.54-1.45(m,2H),1.37-1.24(m,2H),1.22-1.13(m,2H)。

将30-10(30.00毫克,67.83微摩尔)，4-甲酸甲酯苯硼酸(24.41毫克,135.65微摩尔)，三乙胺(20.59毫克,203.48微摩尔,28.21微升)，4A分子筛(200.00毫克)和无水醋酸铜(18.48毫克,101.74微摩尔)溶于二氯甲烷(8.00毫升)，氮气换气三次，于二十摄氏度搅拌十二小时。过滤，将滤液浓缩。残留物经薄层层析色谱分离得到目标化合物30-11。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,3H),7.47-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.66(d,J＝2.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.22-2.09(m,1H),1.91(q,J＝4.1Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.37-1.24(m,2H),1.21-1.10(m,2H)。

将30-11(40.00毫克,69.39微摩尔)溶于四氢呋喃(5.00毫升)和水(1.00毫升)，于零摄氏度下，加入一水合氢氧化锂(29.12毫克,693.90微摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十二小时。经一摩尔盐酸酸化至pH＝7，将溶液浓缩。残留物经高效液相色谱分离(三氟乙酸)得到目标化合物30。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,3H),7.47-7.32(m,3H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),4.86(s,2H),2.16(t,J＝5.0Hz,1H),1.97(q,J＝4.1Hz,2H),1.63(q,J＝4.3Hz,2H),1.38-1.26(m,2H),1.24-1.12(m,2H)。

实施例31：化合物31

合成路线：

将31-1(1克，6.13毫摩尔)和BB-1(2.23克，7.35毫摩尔)溶于丙酮(20毫升)，加入碳酸钾(1.69克，12.26毫摩尔)和碘化钾(200毫克，1.20毫摩尔)，反应液于六十摄氏度搅拌十二小时后于八十摄氏度搅拌四小时。反应液直接过滤浓缩，粗产物经薄层层析色谱分离得到目标化合物31-2。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.75(br s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,1H),6.61(s,3H),4.77(s,2H),2.93-2.85(m,2H),2.59(br t,J＝7.5Hz,2H),2.21-2.12(m,1H),1.28(br d,J＝4.0Hz,2H),1.14(br d,J＝6.0Hz,2H)。.

将31-2(200毫克，465.88微摩尔)和31-3(190毫克，708.67微摩尔)溶于甲苯(10毫升)，加入碘化亚铜(90毫克，472.56微摩尔)、碳酸铯(300毫克，920.76微摩尔)和N1,N2-二甲基-1,2-环己二胺(70毫克，492.13微摩尔)，反应液于一百一十摄氏度搅拌十二小时，加入水(20毫升)和氨水(5毫升)，用乙酸乙酯萃取(30毫升x3)，合并的有机层用饱和食盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物经薄层层析色谱分离得到目标化合物31-4。

将31-4(50毫克，81.10微摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)和水(2毫升)中，加入一水合氢氧化锂(70毫克，1.67毫摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十二小时。反应液中加入水(10毫升)，用1mol/L的稀盐酸调节反应液pH至6，再用乙酸乙酯萃取(20毫升x3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品经过高效液相色谱分离(甲酸)得到目标化合物31。

¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.20(br d,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.52-7.34(m,4H),7.01(br d,J＝8.0Hz,1H),6.69(br s,1H),6.44(br d,J＝7.0Hz,1H),6.16(br d,J＝8.5Hz,1H),4.82-4.79(m,2H),3.85(s,3H),3.00(br d,J＝6.5Hz,2H),2.78(brd,J＝7.0Hz,2H),2.35-2.23(m,1H),1.17(br d,J＝6.5Hz,4H)。

实施例32：化合物32

合成路线：

将31-2(500毫克，1.16毫摩尔)和32-1(470毫克，1.75毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)，加入碘化亚铜(220毫克，1.16毫摩尔)、碳酸铯(760毫克，2.33毫摩尔)和N,N-二甲基-1,2-环己二胺(165毫克，1.16毫摩尔)，反应液于一百一十摄氏度搅拌十二小时，加入水(10毫升)和氨水(5毫升)，用乙酸乙酯萃取(20毫升x3)，合并的有机层用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物经薄层层析色谱分离得到目标化合物32-2。

将32-2(210毫克，340.09微摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)、甲醇(5毫升)和水(5毫升)中，加入一水合氢氧化锂(150毫克，3.57毫摩尔)，反应液于二十摄氏度搅拌十二小时。反应液中加入水(10毫升)，用1mol/L的稀盐酸调节反应液pH至6，再用乙酸乙酯萃取(20毫升x3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品经过高效液相色谱分离(甲酸)得到目标化合物32。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.52-7.38(m,3H),7.14-7.06(m,1H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),6.47(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.17(d,J＝9.0Hz,1H),4.83-4.79(m,2H),4.14(s,3H),3.06-2.98(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.29(quin,J＝6.7Hz,1H),1.21-1.13(m,4H)。

实施例33：化合物33

合成路线：

向31-2(300毫克，698.82微摩尔)和对溴苯甲酸甲酯(301毫克，1.40毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(133毫克，698.82微摩尔)、磷酸钾(445毫克，2.10毫摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(274毫克，698.82微摩尔)，反应在100摄氏度下搅拌14小时。反应结束后过滤，浓缩，向浓缩液中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)依次洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品33-1。

向33-1(400毫克，709.94微摩尔)的四氢呋喃(2毫升),甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液加一水合氢氧化锂(149毫克，3.55毫摩尔)，反应液在25摄氏度下搅拌0.5小时。反应结束后加入水(45毫升)，体系用1M的盐酸溶液调pH至5，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)，水(50毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物33。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.47-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,3H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),6.24(d,J＝9.0Hz,1H),4.78(s,2H),3.01(br t,J＝6.9Hz,2H),2.85-2.79(m,2H),2.19-2.15(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.19-1.12(m,2H).MS m/z:548.9[M+H]⁺。

实施例34：化合物34

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和34-1(260毫克，931.76微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(89毫克，465.88微摩尔)、碳酸铯(304毫克，931.76微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(183毫克，465.88微摩尔)，反应在100摄氏度下搅拌14小时。反应结束后反应液过滤，浓缩。浓缩液中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)依次洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗品制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离得到目标化合物34-2MS m/z:581.1[M+H]⁺。

向34-2(45毫克，77.40微摩尔)的四氢呋喃(2毫升),甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液加一水合氢氧化锂(16毫克，386.98微摩尔)，反应液在25摄氏度下搅拌0.5小时。反应结束后加入水(45毫升)，体系用1M的盐酸溶液调pH至5，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)，水(50毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物34。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.98(br s,2H),7.40(br s,4H),6.84-6.40(m,2H),6.24(br s,1H),4.79(br s,2H),3.24-2.65(m,4H),2.19-2.01(m,1H),1.44-1.02(m,4H)

实施例35：化合物35

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和35-1(162毫克，698.82微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(89毫克，465.88微摩尔)、碳酸铯(304毫克，931.76微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(183毫克，465.88微摩尔)，反应在100摄氏度下搅拌14小时。反应结束后反应液过滤，浓缩。浓缩液中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)依次洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗品经过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到目标化合物35-2。

向35-2(50毫克，80.07微摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液加三氟乙酸(2毫升，27.01毫摩尔)，反应液在25摄氏度下搅拌0.5小时。反应液浓缩，浓缩液中加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物35。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝9.00(br s,1H),8.34(br d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.33(m,3H),6.77(br s,1H),6.56(br d,J＝8.0Hz,1H),6.20(br d,J＝8.3Hz,1H),4.83-4.64(m,2H),3.04(br s,2H),2.80(br s,2H),2.32(br s,1H),1.20(br d,J＝5.3Hz,4H)MS m/z:568.0[M+H]⁺

实施例36：化合物36

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和36-1(180毫克，605.64微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(89毫克，465.88微摩尔)、碳酸铯(304毫克，931.76微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(183毫克，465.88微摩尔)，反应在100摄氏度下搅拌14小时。反应结束后反应液过滤，浓缩。浓缩液中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)依次洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗品经过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到目标化合物36-2MSm/z:597.0[M+H]⁺。

向36-2(40毫克，67.13微摩尔)的四氢呋喃(2毫升),甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液加一水合氢氧化锂(3毫克，67.13微摩尔)，反应液在25摄氏度下搅拌14小时。反应结束后加入水(30毫升)，体系用1M的盐酸溶液调pH至5，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物36。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝8.10(brs,2H),7.59-7.40(m,4H),6.74(s,1H),6.53(br d,J＝7.5Hz,1H),6.08(br d,J＝9.0Hz,1H),4.77-4.50(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.84-2.72(m,2H),2.40-2.27(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,4H)

实施例37：化合物37

合成路线：

将37-1(289毫克，1.16毫摩尔)，Pd₂(dba)₃(85毫克，93微摩尔)，碳酸铯(455毫克，1.40毫摩尔)和BINAP(58毫克，93微摩尔)加入到31-2(200毫克，0.47毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中，氮气保护下，加热到120℃搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液浓缩，残余物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-3:1)纯化得到目标化合物37-2。

在25℃下，将三氟乙酸(2毫升，27.01毫摩尔)滴加到37-2(138毫克，0.22毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，25℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，残余物通过高效液相(甲酸)制备分离得到目标化合物37。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.00(br s,1H),8.37(br s,1H),7.28(br s,1H),7.23-7.11(m,2H),6.58(br s,1H),6.39(br d,J＝7.3Hz,1H),5.94(br d,J＝8.5Hz,1H),4.63(s,2H),2.93(br d,J＝6.3Hz,2H),2.72(br d,J＝6.8Hz,2H),2.02(br s,1H),1.15(br s,2H),1.01(br d,J＝6.3Hz,2H)。

实施例38：化合物38

合成路线：

将38-1(123毫克，0.47毫摩尔)，Pd₂(dba)₃(85毫克，93微摩尔)，碳酸铯(455毫克，1.40毫摩尔)和BINAP(58毫克，93微摩尔)加入到31-2(200毫克，0.47毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中，氮气保护下，加热到120℃搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液浓缩，残余物通过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-3:1)纯化得到目标化合物38-3。

在25℃下，将三氟乙酸(1.5毫升，20.26毫摩尔)滴加到38-2(100毫克，0.16毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，25℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，残余物通过高效液相(甲酸)制备分离得到目标化合物38。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.22(br s,1H),7.63(br d,J＝8.3Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),6.83-6.62(m,2H),4.80(br s,2H),2.96-2.76(m,3H),2.54(br s,1H),2.16(br s,1H),1.37-1.12(m,4H)。

实施例39：化合物39

合成路线：

将31-2(100毫克，0.23毫摩尔)，Pd₂(dba)₃(25毫克，27微摩尔)，碳酸铯(230毫克，0.71毫摩尔)和BINAP(29毫克，47微摩尔)加入到39-1(116毫克，0.48毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液中，氮气保护下，加热到100℃搅拌反应16小时。反应完成后，在25℃下，加水20毫升，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到目标化合物39-2。

在25℃下，将一水合氢氧化锂(50毫克，1.19毫摩尔)分批加入到39-2(70毫克，1.19毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)，甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，25℃下搅拌反应2小时。反应完成后，加水30毫升将反应液稀释，用1N的盐酸水溶液调pH＝3。用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过高效液相(甲酸)制备分离得到目标化合物39。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.50(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.31(m,4H),6.73(s,1H),6.54(d,J＝7.0Hz,1H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.17-2.79(m,4H),2.22-2.11(m,1H),1.35–1.26(m,2H),1.21-1.09(m,2H)

实施例40：化合物40

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和40-1(150毫克，694.34微摩尔)的甲苯溶液(10毫升)中加入碘化亚铜(90毫克，472.56微摩尔)、碳酸铯(300毫克，920.76微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(70毫克，492.12微摩尔)，反应在110摄氏度下搅拌12小时。反应结束后向反应液中加入水(20毫升)和氨水(3毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到目标化合物40-2。MS m/z:564.1[M+H]⁺。

向40-2(100毫克，177.17微摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三甲基氢氧化锡(100毫克，553.03微摩尔)，反应在70摄氏度下搅拌2小时。反应结束后加入水(20毫升)，用二氯甲烷(20毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物40。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝9.12(br s,1H),8.54(br d,J＝5.3Hz,1H),7.64-7.38(m,4H),6.73(brs,1H),6.52(br d,J＝7.0Hz,1H),6.12(br d,J＝7.5Hz,1H),4.83-4.79(m,2H),3.00(brs,2H),2.75(br s,2H),2.30(br s,1H),1.17(br s,4H).MS m/z:550.0[M+H]⁺。

实施例41：化合物41

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和41-1(190毫克，688.23微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(90毫克，472.56微摩尔)、碳酸铯(300毫克，920.75微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(70毫克，492.12微摩尔)，反应在110摄氏度下搅拌12小时。反应结束后向反应液中加入水(10毫升)和氨水(3毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离得到目标化合物41-2。MS m/z:577.1[M+H]⁺。

向41-2(200毫克，346.35毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)和水(5毫升)溶液加一水合氢氧化锂(145毫克，3.46毫摩尔)，反应液在20摄氏度下搅拌12小时。反应结束后加入水(10毫升)，体系用1M的盐酸溶液调pH至6，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物41。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝8.08(br d,J＝7.0Hz,1H),7.84(br s,1H),7.69-7.55(m,1H),7.46(br d,J＝11.0Hz,4H),6.70(br s,1H),6.48(br d,J＝8.0Hz,1H),6.13(br d,J＝8.5Hz,1H),4.83-4.80(m,2H),2.99(br s,2H),2.74(br s,2H),2.29(br s,1H),1.17(br d,J＝6.0Hz,4H).MS m/z:549.0[M+H]⁺。

实施例42：化合物42

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和42-1(155毫克，707.74微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(90毫克，472.56微摩尔)、碳酸铯(300毫克，920.75微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(70毫克，492.12微摩尔)，反应在110摄氏度下搅拌12小时。反应结束后向反应液中加入水(20毫升)和氨水(3毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物42。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.76(br s,1H),7.54-7.41(m,4H),7.40-7.30(m,1H),6.70(br s,1H),6.50(br d,J＝8.0Hz,1H),6.17(brd,J＝8.5Hz,1H),4.84-4.83(m,2H),2.98(br s,2H),2.75(br d,J＝6.5Hz,2H),2.30(brs,1H),1.17(br s,4H).MS m/z:567.0[M+H]⁺。

实施例43：化合物43

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和43-1(120毫克，709.42微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入碳酸铯(455毫克，1.40毫摩尔)，反应在110摄氏度下搅拌12小时。反应结束后加入水(20毫升)，用1M的稀盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物43。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝8.98(s,1H),8.44(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.47-7.41(m,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),5.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.84-4.84(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.30(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.18(s,3H),1.22-1.14(m,4H).MS m/z:564.0[M+H]⁺。

实施例44：化合物44

合成路线：

向31-2(200毫克，465.88微摩尔)和44-1(200毫克，684.77微摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(90毫克，472.56微摩尔)、碳酸铯(300毫克，920.75微摩尔)和反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(70毫克，492.12微摩尔)，反应在110摄氏度下搅拌12小时。反应结束后向反应液中加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品，粗产品经过薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到目标化合物44-2。MS m/z:593.0[M+H]⁺。

向44-2(40毫克，67.40微摩尔)的四氢呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)和水(5毫升)溶液加一水合氢氧化锂(30毫克，714.91微摩尔)，反应液在25摄氏度下搅拌12小时。反应结束后加入水(20毫升)，体系用1M的盐酸溶液调pH至6，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经过制备色谱分离得到目标化合物44.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.84-7.69(m,2H),7.53-7.38(m,3H),7.22(br d,J＝7.5Hz,1H),6.68(br s,1H),6.47(br d,J＝8.5Hz,1H),6.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(br s,2H),3.78(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.78-2.65(m,2H),2.35-2.22(m,1H),1.17(br d,J＝6.5Hz,4H).MS m/z:579.2[M+H]⁺。

实施例45：化合物45

合成路线：

将31-2(200毫克,0.46毫摩尔)和45-1(115毫克，0.55毫摩尔)溶于甲苯(5毫升)，加入碘化亚铜(90毫克，0.47毫摩尔)，反式-N,N-二甲基环己基-1,2-二胺(67毫克,0.47毫摩尔)和碳酸铯(450毫克,1.38毫摩尔)。氮气保护下，反应液于110摄氏度搅拌14小时。体系用1摩尔盐酸调pH至3。体系用乙酸乙酯萃取(30毫升x2)。有机相用饱和食盐水洗(50毫升x1)。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。粗产品经制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离和高效液相色谱分离(甲酸)得到目标化合物45.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝8.21(s,1H),7.55-7.39(m,3H),7.29(br s,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.63-6.46(m,2H),4.91-4.89(s,2H),3.02-2.92(m,2H),2.79-2.73(m,2H),2.31(quin,J＝6.8Hz,1H),1.20-1.13(m,4H)

实施例46：化合物46

合成路线：

将31-2(200毫克，0.46毫摩尔)和46-1(123毫克，0.55毫摩尔)溶于甲苯(5毫升)，加入碘化亚铜(90毫克，0.47毫摩尔)，(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(56毫克,0.49毫摩尔)和碳酸铯(152毫克,0.46毫摩尔)。氮气保护下，反应液于100摄氏度搅拌16小时。向反应液中加入水(50毫升)和25％氨水溶液(1毫升)。体系用乙酸乙酯萃取(50毫升x2)。有机相用饱和食盐水洗(50毫升x1)。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。粗产品经制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)分离得到目标化合物46-2.

向46-2(80毫克，0.14毫摩尔)的四氢呋喃(0.28毫升)溶液加入氢氧化钠的水溶液(1摩尔每升，0.28毫升)。反应液于25摄氏度搅拌3小时。体系用1摩尔盐酸调pH至3.体系用乙酸乙酯萃取(30毫升x2)。有机相用饱和食盐水洗(50毫升x1)。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。粗产品经制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离和高效液相色谱分离(甲酸)得到目标化合物46.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.54-7.39(m,3H),6.97(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),4.93-4.89(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.31(quin,J＝6.7Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,4H).

实施例47：化合物47

合成路线：

将31-2(200毫克,0.46毫摩尔)和47-1(270毫克，0.69毫摩尔)溶于甲苯(5毫升)，加入碘化亚铜(89毫克，0.46毫摩尔)，(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(56毫克，0.49毫摩尔)和碳酸铯(303毫克,0.93毫摩尔)。氮气保护下，反应液于110摄氏度搅拌2.5小时。向反应液中加入水(50毫升)和25％氨水溶液(0.5毫升)。体系用乙酸乙酯萃取(50毫升x2)。有机相用饱和食盐水洗(50毫升x1)。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。粗产品经制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)分离得到目标化合物47-2.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.83(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),6.49(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.26(d,J＝9.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.89(s,3H),3.03-2.88(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.23-2.11(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.18-1.10(m,2H),1.00(s,9H),0.21-0.19(m,6H).

向47-2(152毫克，0.22毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1摩尔每升，0.45毫升)。反应液于25摄氏度搅拌15分钟。向反应液加入水(50毫升)，体系用乙酸乙酯萃取(30毫升x2)，有机相用饱和食盐水洗(50毫升)。无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得到目标化合物47-3。

将47-3(121毫克，0.21毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)和水(2毫升)中，加入一水合氢氧化锂(88毫克，2.1毫摩尔)，反应液于25摄氏度搅拌2小时。反应液中加入水(10毫升)，用1摩尔稀盐酸调节反应液pH至2，再用乙酸乙酯萃取(30毫升x2)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品经过高效液相色谱分离(甲酸)得到目标化合物47.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.05(s,1H),7.81(brd,J＝8.5Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),6.85(s,1H),6.77-6.63(m,2H),6.51(br d,J＝9.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,2H),3.00(br t,J＝7.0Hz,2H),2.87-2.79(m,2H),2.15(br s,1H),1.29(br s,2H),1.14(br d,J＝8.0Hz,2H).

生物活性测试

FXR生化实验

实验目的：

通过均相邻近发光放大实验(alphascreen)检测化合物对FXR结合反应的激活作用。

实验材料:

1.蛋白：谷胱甘肽-S-转移酶标记的FXR人源蛋白(Invitrogen)

2.共激活因子：生物素标记的类固醇受体辅活化子(Anaspec)

3.检测试剂：均相邻近发光放大实验(alphascreen)检测试剂盒(PerkinElmer)

实验方法：

1.化合物稀释：将待测化合物制备为40μM的DMSO溶液，随后将化合物3倍稀释至10个浓度点。参照化合物制备为400μM的DMSO溶液，随后以1.5倍稀释至10个浓度点。将稀释好的DMSO溶液以每孔150nl的体积加入384孔板的微孔中。

2.将谷胱甘肽-S-转移酶标记的FXR人源蛋白和生物素标记的类固醇受体辅活化子配置浓度分别为0.4nM和30nM的混合溶液。以每孔15μL的体积加入384孔板的微孔中。室温孵育1小时。

4.将均相邻近发光放大实验(alphascreen)检测试剂盒中的受体小球混合液稀释125倍，以每孔7.5μL体积加入384孔板的微孔中。实验过程避光操作。室温孵育1小时。

5.将均相邻近发光放大实验(alphascreen)检测试剂盒中的供体小球混合液稀释125倍，以每孔7.5μL体积加入384孔板的微孔中。实验过程避光操作。室温孵育1小时。

6.EC50测试：采用Envision于680nm波长处激发，读取520-620nm处的吸收信号。

7.分析数据:用Prism 5.0来分析数据，计算化合物的激活作用EC₅₀值。再将化合物的最高信号值与参照化合物的最高信号值作比值得出化合物的激活效力百分数(Efficacy)。

表1检测生化实验测试结果

表1

*实施例31-47激活效力百分数(Efficacy)的参照化合物为奥贝胆酸，实施例1-30激活效力百分数(Efficacy)的参照化合物为鹅去氧胆酸。

由表1可以看出：本发明化合物对FXR受体的激动作用显著。

体内药效试验：

本试验通过高脂饲料喂养和CCl₄诱导两个步骤在小鼠上造NASH模型，进而测试化合物治疗NASH的作用。造模过程简单来说，先以高脂饲料饲喂C57/BL6小鼠，诱导小鼠肥胖并产生非酒精性脂肪肝；待>80％小鼠达到35g以上时，挑选体重>35g的肥胖小鼠40只，继续饲喂高脂饲料的同时，腹腔注射给与CCl₄，每周两次，共四周；而同批10只正常动物则作为健康对照给与腹腔给与橄榄油。将开始给CCl₄的当天定为第0天，开始CCl₄的时间定为第0小时，在开始给CCl₄的当天，开始灌胃给药，5mL/kg，每天一次，持续4周，即28天，化合物测试剂量分别为15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg；健康对照和溶媒对照给与溶媒1％羟丙基甲基纤维素(HPMC)。整个实验期间，每天称重并监测动物的健康，如有特殊情况需及时通知相关项目负责人并作好相应记录。第28天，所有动物称重后，麻醉采血后安乐死，取肝脏。血样处理为血清后，送检ALT/AST/TG/TC；一部分肝脏样品送检肝脏TG和TC，以及collagen-1alpha基因的相对表达，另一部分取肝脏样品送病理分析。

实验结果：本发明化合物具有明显的体内药效活性。