JP6262885B2 - オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6262885B2 JP6262885B2 JP2016572879A JP2016572879A JP6262885B2 JP 6262885 B2 JP6262885 B2 JP 6262885B2 JP 2016572879 A JP2016572879 A JP 2016572879A JP 2016572879 A JP2016572879 A JP 2016572879A JP 6262885 B2 JP6262885 B2 JP 6262885B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- compound
- pharmaceutically acceptable
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- -1 Nyl Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 11
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 2
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017402 pituitary gland disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYRHXDJIOJMGS-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]oxazole Chemical compound C1=NC2=NCOC2=C1 AJYRHXDJIOJMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=C1 GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150108397 Abcd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004230 Gender Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000029810 Gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037588 Orexin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 208000036623 Severe mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020351 pituitary gland basophil adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
び不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチ
ン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における使用に関する。
ノ酸のペプチド)およびオレキシンB (OX-B) (28個のアミノ酸のペプチド)の2種類の神経
ペプチドを含む(SakuraiT.ら,Cell,1998,92,573-585)。オレキシンがラットにおいて
食物の消耗を刺激することができることが見出され、摂食行為を調節する中心フィードバ
ック機序において、これらのペプチドは媒介としての生理学的作用を有することが示され
た(Sakurai T.ら,Cell,1998,92,573-585)。オレキシンは、睡眠と不眠の状態を調節す
ることができるため、睡眠発作または不眠症の患者を治療する新規な方法が潜在的に提出
された(Chemelli R.M.ら,Cell,1999,98,437-451)。オレキシンは、覚醒、激励、学習
および記憶において一定の作用を果たす(Harris,ら,Trends Neurosc1.,2006,29 (10
),571-577)。哺乳動物には、2種類のオレキシン受容体がクローンおよび特徴付けされ
た。これらは、G蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属し(Sakurai T.ら,Cell,1
998,92,573-585)、オレキシン-1受容体(0Xまたは0X1R)はOX-Aに選択性を有し、オレキシ
ン-2受容体(OX2またはOX2R)はOX-AおよびOX-Bと結合することができる。オレキシンが関
与する生理作用は、OXI受容体およびOX 2(オレキシン受容体の2つのサブタイプ)のう
ちの一方または両方によって発現されることが想定されている。
、強迫性障害、感情障害、抑うつ神経症、不安神経症、うつ病性障害、行動障害、気分障
害、性機能障害、心理的性機能障害、性同一性障害、統合失調症、躁うつ病、精神錯乱、
痴呆、重度の精神遅滞および運動障害、例えばハンチントン病およびトゥレット症候群、
摂食障害、例えば拒食症、過食症、悪液質および肥満症、嗜癖性摂食行為、むちゃ喰い/
排出型摂食行為、心血管疾患、糖尿病、食欲/味覚失調、嘔吐、吐き、吐き気、喘息、癌
、パーキンソン病、クッシング症候群/疾患、好塩基性細胞腺腫、プロラクチン産生腺腫
、高プロラクチン血症、下垂体腫瘍/腺腫、視床下部疾患、炎症性腸疾患、胃機能障害、
胃潰瘍、脂肪性器性変性、腺性下垂体疾患、脳下垂体疾患、下垂体機能低下、下垂体機能
亢進、視床下部の性腺機能低下、カルマン症候群(嗅覚欠損、嗅覚低下)、機能性または
心因性無月経、下垂体機能低下、視床下部の甲状腺機能低下、視床下部-副腎皮質機能障
害、突発性高プロラクチン血症、視床下部疾患の成長ホルモン欠乏、突発性の成長ホルモ
ン欠乏、小人症、巨人症、先端巨大症、邪魔された生物リズムおよび概日リズム、疾患、
例えば神経錯乱、神経性疼痛および下肢静止不能症候群に関連する睡眠障害、心臓と肺の
疾患、急性・うっ血性心不全、低血圧、高血圧症、閉尿、骨質粗しょう症、狭心症、急性
心筋梗塞、虚血性・出血性脳卒中、網膜出血、潰瘍、アレルギー反応、良性前立腺肥大、
慢性腎不全、腎臓病、耐糖能低下、偏頭痛、痛覚過敏、疼痛、疼痛に対する感受性の増加
または誇張、例えば痛覚過敏、灼熱痛および接触痛、急性疼痛、熱傷性疼痛、非典型性面
部疼痛、神経性疼痛、背部痛、複合性局所疼痛症候群IとII、関節炎疼痛、運動創傷疼痛
、感染、例えばHIVに関連する疼痛、化学療法後疼痛、脳卒中後の疼痛、手術後の疼痛、
神経痛、嘔吐、吐き気、吐き、内蔵痛に関連する疾患、例えば過敏性腸症候群および狭心
症、偏頭痛、膀胱失禁、例えば切迫性尿失禁、麻酔薬または麻酔薬断ちに対する耐性、睡
眠障害、睡眠時無呼吸、嗜眠症、不眠、パラソムニア、時差症候群、神経変性の疾患、疾
患分類実体を含み、例えば脱抑制-痴呆-振戦麻痺-筋萎縮症候群、癲癇、癲癇発作疾患お
よびほかの通常のオレキシンのシステム機能障害に関連する疾患のような病変と大きく関
連する。
577、WO 00/47580、WO 01/68609、W001/85693、WO 01/96302、WO 2002/044172、WO 2002/
051232、WO 2002/051838、W02002/089800、WO 2002/090355、WO 2003/002559、WO 2003/0
02561、WO 2003/032991、W02003/037847, WO 2003/041711、WO 2003/051368、WO 2003/05
1872、WO 2003/051873、W02004/004733、WO 2004/026866、WO 2004/033418、WO 2004/041
807、WO 2004/041816、W02004/052876、WO 2004/083218、WO 2004/085403、WO 2004/0967
80、WO 2005/060959、W02005/075458、W02005/118548、WO 2006/067224、WO 2006/110626
、WO 2006/127550、W02007/019234、WO 2007/025069、WO 2007/061763、WO 2007/116374
、WO 2007/122591、 W02007/126934、WO 2007/126935、WO2008/008517、WO 2008/008518
、WO 2008/008551、 W02008/020405、WO 2008//026149、WO2008/038251の特許で公開され
ている。
造およびMK6096が公開された。
ることにある。
Aは、任意に置換された3〜12員の環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環
状炭化水素ヘテロ基から選ばれ、前記環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または
環状炭化水素ヘテロ基は単環、連結環、スピロ環、縮合環または稠合環の形態で存在して
もよく、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロ
キシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基または
アルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換ま
たはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基
またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立
にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-
6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置
換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(
=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現で
きれば任意である。
Xは、任意に置換された(CH2)r1(U)r2(CH2)r3から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、
=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置
換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキ
ルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シ
クロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ば
れ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロ
アルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアル
キル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換また
は無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子
またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
2およびr3が同時に0である場合、Xが連結の単結合であることを示す。
Uは、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH2、C1-6ア
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキ
ル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換または
C3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から
選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無
置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアル
キルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8
シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選
ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シク
ロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロア
ルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換ま
たは無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原
子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Mは、C(Y)(R1a)から選ばれ、この場合、Qは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、あるいはMは、C
(R1b)(R1c)から選ばれ、この場合、Qは、C(Y)(R1a)から選ばれる。
から選ばれる。
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(
=O)またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
r4、r6は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r5は、0または1から選ばれ、r4、r
5およびr6が同時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換ま
たはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘ
テロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン
置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテ
ロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アル
キル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル
置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3
-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選
ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意
である。
S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)またはC(=S)から選ばれ、かつY2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e
、Y2f、Y2gの少なくとも一つは、任意に置換されたCH、CH2またはNHで、置換基はF、Cl、
Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換
または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘ
テロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置
換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ
基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換または
C3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8
シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキ
ル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、
ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基
またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲ
ン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロ
シクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子また
はヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または
無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置
換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=
O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基
の数は化学的に安定して実現できれば任意で、あるいはR2、R3は任意に環を形成し、かつ
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。
)
たは(A2)で表される構造単位から選ばれる。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミ
ン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル
置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)
またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
ン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル
置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、C、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O
)またはC(=S)から選ばれ、かつV1、V2、V3、V4、V5の少なくとも一つはCまたはNで、置
換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアル
キル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒド
ロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシ
クロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基は
それぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH
、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1
-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)お
よび/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に
安定して実現できれば任意である。
ロ基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換また
はヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル
基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキ
シ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロ
ヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれ
ぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=
O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6ア
ルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/
またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定し
て実現できれば任意である。
n4は、0、1、2、3、4から選ばれ、かつ
n6は、0、1、2、3から選ばれる。)
1)で表される構造から選ばれる。
。)
表される構造単位から選ばれる。
れる。)
る5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基は、それぞれ独立にフェニル基、ピリジ
ル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、1,2,3-ト
リアゾリル基または1,2,5-トリアゾリル基から選ばれる。
1)で表される構造から選ばれる。
。)
意に置換された(Y22)で表される構造から選ばれる。
ヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基
またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ
置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘ
テロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞ
れ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)
O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アル
キル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/ま
たはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して
実現できれば任意である。)
された
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Yは、-CH2-O-Eま
たは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式(I)における定義の通りである。
表される構造単位から選ばれる。
E1、E2、E3、E4は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置
換または無置換のCH、Nから選ばれ、かつ
R8、R9は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換
またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアル
キル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒド
ロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシ
クロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基は
それぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH
、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1
-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)お
よび/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に
安定して実現できれば任意である。)
更する。
ぞれ独立にNHまたはN(C1-6アルキル基)から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1a、R1b、R1cは
、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、それぞ
れ独立にH、メチル基、フッ素またはシクロプロピル基から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、連結し
て3〜8員のシクロアルキル基になる。
てシクロプロピル基になる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、C1-6アルキル基は
、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基から選ばれ、こ
こで、前記プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基は任意に環化または部分的に
環化する。
る。
と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不
安、強迫、パニック、ニコチン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における上記
化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記薬物組成物の使用にある。
の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物
に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十
分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることがで
きる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。
活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩
を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、
さらにアミノ酸(たとえばアルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の
塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン
酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、
亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸
、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸
を含む(参照 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sc
ience 66: 1-19 (1977))。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基
を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
ことによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態
との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬
学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カル
ボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない
。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の4級アンモニウム塩、
例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。
れず、前記の無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、
クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン
酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒド
ロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスル
ホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ
酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチ
ル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、p-アミノベンゼンスル
ホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる。
法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒
あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノ
ール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
ここで記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合
物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で
本発明の化合物に転換される。
水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも
本発明の範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶または無定形の形態で存在し
てもよい。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有してもよい。
ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に
含まれる。
は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置
換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含む。置換基がケトン基(
すなわち=0)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、
芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されてい
なくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれ
ば任意である。
上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つ
の基が0〜2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれ
の場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組
み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
そのうちの一つが単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-Z
におけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
原子に連結する場合、このような基または置換基はこの環における任意の原子と結合して
もよい。挙げられた基または置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結する
か明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような基ま
たは置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。基あるいは置換基および/または
その変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合の
み許容される。たとえば、構造単位
表す。
基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など)そのものまたは他の置換基の一部と
して、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子基あるいはその組合せを表し、完全飽和、
単不飽和または多不飽和のものでもよく、単置換、二置換または多置換のものでもよく、
2価または多価の原子基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する(たとえばC1-C10
は1-10個の炭素原子を示す)。前記炭化水素基は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水
素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6〜12
員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定され
ない。
いはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、2価または
多価の原子基を含んでもよい。飽和炭化水素原子基の実例は、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、イ
ソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、
およびn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子基の同族体
および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は一つまたは複数
の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、ク
ロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-
ペンタジエニル)、エチニル基、1-及び3-プロピニル基、3-ブチニル基、及びより高級の
同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
シクロヘテロ基、ヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基とは、特定の基に
ヘテロ原子またはヘテロ原子基が含まれることで、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はN、N
H、置換または保護されたNH、O、S、S(=O)、S(=O)2を含むが、これらに限定されず、前記
ヘテロ炭化水素基、ヘテロシクロ基は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結し、すな
わち、ヘテロ原子が当該基の任意の内部位置(当該基が分子の他の部分に付着した位置以
外)にあってもよい。いわゆるヘテロ炭化水素基、シクロヘテロ基はヘテロ原子を通して
分子の他の部分と連結し、すなわち、ヘテロ原子が当該基が分子の他の部分に付着した位
置にある。いわゆるヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基はヘテロ原子を
通して分子のほかの部分と連結し、すなわち、その中のヘテロ原子が当該基の任意の内部
位置(当該基が分子の他の部分に付着した位置を含む)にあってもよい。
テロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など)そ
のものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原
子基あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からな
る。一部の実施例において、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念(たとえば
ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など)
そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子基ある
いはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。
、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化
された。ヘテロ原子B、O、NおよびSは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置(当該基が分
子の他の部分に付着した位置以外)にあってもよい。実例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2
-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)
2-CH3、-CH=CH-O-CH3、 -CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限
定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3が挙げら
れる。
キルチオ基」(またはチオアルコキシ基)は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、ア
ミノ基またはイオン原子を通して分子の他の部分と連結するアルキル基を指す。
状炭化水素ヘテロ基」またはその下位概念(たとえばアリール基、ヘテロアリール基、ア
リールヘテロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルヘテロ基
、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニルヘテロ基、シクロ
アルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アルキニルヘテロ基など)そのものまたはほ
かの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」または「炭化水素
ヘテロ基」を表す。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これら
に限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジ
ル)基、1-ピペリジル基、2-ピペリジル基、3-ピペリジル基、4-モルホリル基、3-モルホ
リル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインロール-3-イル、テトラ
ヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジル基および2-ピペラ
ジル基を含む。
換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語の「ハロ
アルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「
ハロ(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4
-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
表し、単置換、二置換または多置換のものでもよく、単環または複数環(好ましくは1〜3
個の環)のものでもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロ
アリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)である。一つの例示
的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫
黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ
アリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基または
ヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-
ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダ
ゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-
フェニル-4- オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキ
サゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基
、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基
、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニ
ル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基
、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基和6-キノリル基を含む。上記
アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後述の許容される置換基か
ら選ばれる。
(たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基)上記のように定義された
アリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とは
アリール基がアルキル基に付着した原子基(たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジ
ルメチル基など)を含み、その炭素原子(たとえばメチレン基)がたとえば酸素に置換さ
れたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキ
シ)プロピル基などを含む。
換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、あるいは置換または無置
換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環は縮合環を含む。環における原子の数は、通常
、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。特に
説明しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」は
たとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語の「5〜7員のヘテロシ
クロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。
用語の「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれ
も独立に上記定義に準じる。
素(H)以外の原子、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマ
ニウム(Ge)、アルミニウム(Al)およびホウ素(B)などを含む。
ば求核置換反応)で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離
基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンス
ルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル
、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ
基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
たは「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語の「アミノ保護基」と
はアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保
護基は、ホルミル基、アルカノイル基(たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基また
はトリフルオロアセチル基)ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル(Boc)基のよ
うなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル(Cbz)基および9-フルオレニルメ
トキシカルボニル(Fmoc)基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基
、トリフェニルメチル(Tr)基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリ
ールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基およびt-ブチルジメチルシリル(TBS)基のよ
うなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基
、アルカノイル基(たとえばアセチル基)ようなようアシル基、ベンジル(Bn)基、p-メ
トキシベンジル(PMB)基、9-フルオレニルメチル(Fm)基およびジフェニルメチル(DPM
)基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基およびt-ブチルジメチルシ
リル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
チル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定さ
れない。「アルコキシ基」は酸素架橋によって連結した特定の数の炭素原子を有する上記
アルキル基を表す。C1-6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を
含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびS-ペントキシ
基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」は飽和シクロ基、たとえばシ
クロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。3-7シクロアルキル基
は、C3、C4、C5、C6およびC7のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は直鎖又は分
岐鎖の立体配置の炭化水素鎖を含み、当該鎖における任意の安定した位置に一つまたは複
数の炭素-炭素二重結合が存在し、たとえばビニル基やプロペニル基が挙げられる。
びヨウ素を指す。
特に説明しない限り、用語の「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した単環ま
たは二環または二環複素環で、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)のものでもよく、
炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、こ
こで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。
イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾト
リアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリ
ル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基
、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H
-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザ
ニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基
、インダゾリル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インド
リル基、isatino基、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロイ
ンドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、
イソオキサゾリル基、メチルジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オ
クタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-
オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾ
リジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジ
ニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベ
ンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリ
ジル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル
基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピ
リダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基
、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾ
リル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キ
ヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロ
キノリニル基、テトラゾリル基,6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基
、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアン
トレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリ
ル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3-
トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基
およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。
は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施
形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含
み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
LCMS)によって確認された。NMRのシフト(δ)は10-6 (ppm)の単位で示す。NMRの測定は、
Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキ
シド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)で、
内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
れ、化合物1〜16の絶対配置の測定を例とし、使用された装置はBruker APEX-II CCDで、
温度は296Kで、放射波長は1.54178で、放射の種類はCu-Kaで、測定の結果は図1に示す。
特に説明しない限り、液相質量分析LCMSの測定の液相部分はアジレント1200(Xtimate C
18 2.1*30mmカラム)が、質量分析部分はアジレント6110 (イオン源:ESI)が使用された。
.1*30mmカラム)が使用された。
特に説明しない限り、薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254また
は青島GF254のシリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー法(TLC)に使用された
シリカゲル板に用いられた規格は0.15 mm〜0.2 mmで、薄層クロマトグラフィー法による
製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。
のシリカゲルを担体と使用された。
特に説明しない限り、本発明の既知の出発原料は本分野で既知の方法を使用し、または
それに従って合成することができ、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldr
ich Chemical Company、TCI、Alfa、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合など
の会社から購入された。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応はいずれもアルゴン雰囲気
または窒素雰囲気で行われた。アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応瓶が一つの約
1Lの容積のアルゴンガスまたは窒素ガスの風船と連結している。
連結している。
特に説明しない限り、加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型の水素化装置および清藍QL-5
00型の水素ガス発生装置またはHC2-SS型の水素化装置が使用された。水素化反応は、通常
、真空に吸引し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。
ator 60マイクロ波反応装置が使用された。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、溶液とは水溶液である。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応の温度は室温で、20℃〜30
℃である。
フィー(TLC)が使用され、反応に用いられたビヒクル系は、A:塩化メチレンとメタノー
ル系、B:n-ヘキサンと酢酸エチル系、C:石油エーテルと酢酸エチル系、D:アセトンが
あるが、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節された。
および薄層クロマトグラフィーのビヒクル系は、A:塩化メチレンとメタノール系、B:石
油エーテルと酢酸エチル系、C:塩化メチレンとアセトンを含むが、溶媒の体積比は化合
物の極性によって調節され、少量のトリエチルアミンや酢酸などの塩基性または酸性溶媒
を入れて調節してもよい。
特に説明しない限り、HPLC分離に使用された装置はShimadzu LC-8A Prepで、分離カラ
ムの型式はPhenomenex Luna C18 250*50mm, 10μmで、移動相はそれぞれA: 水(0.2 % F
A)、B: CH3CNで、サンプルの極性によって移動の勾配を0〜100%Bと決め、分離時間は25
minで、流速は90mL/minで、検出波長は220/254nmであった。
制限にもならない。
特に説明しない限り、本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずに
そのままで使用してもよい。
トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
を、EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBA
は3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMは
ジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DM
FはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを
、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニ
ル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH3はシアノ
水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフ
ランを、Boc2Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソ
プロピルエチルアミンを、SOCl2は塩化チオニルを、CS2は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエ
ンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホニルアミ
ドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を表す。
市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
既存技術と比較すると、本発明の化合物は、効率的で、毒性が低く、活性、半減期、溶
解度および薬物動態学などの面で予想できなかった顕著な進歩が得られ、より製薬に適す
る。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならな
い。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明
の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加え
ることができることは、当業者にとって明らかである。
化合物1-1 (10.0 g, 44.4 mmol) を55 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 -78 oCで
、ゆっくりLDA(24.4 mL, 0.0488 mol)を滴下し、-78 oCで1時間撹拌した。温度を-78℃に
維持しながら、化合物1-2を反応に滴下し、滴下終了後、温度がすこしずつ室温に上り、
室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液(50 mL)に注ぎ、減
圧で濃縮させて粗製品を得た。その中に50 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸
エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して黄色液体の産物1-3を得、収率が80
%であった。(冷却して置いたら、固体が析出した。)
LC/MS:198.0(M-Boc+H+)
化合物1-3(1.5 g ,5.05 mmol)を15 mLのメタノールに溶解させ、NaBH4(192 mg ,5.05 m
mol)を入れた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液に20 mLの水を入れてクエンチン
グし、混合物を濃縮させた後、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水
(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物1-4を得、産物を精製せずにそのまま次の反応
に使用した。
粗製品の化合物1-4(1.4 g)を40 mLの塩化メチレンに溶解させ、0℃で、トリエチルアミ
ン(1.01g , 10 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.12 g, 9.86 mmol)を入れ、30分
間撹拌した後、室温に昇温させ、室温で10時間撹拌した。反応液を水に注いて塩化メチレ
ン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液
(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、
産物1-5を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
粗製品の化合物1-5(約600 mg)を10 mLのDMFに溶解させ、DBU (4 g ,16 mmol)を入れ、1
00℃に加熱し、16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、50 mLの水を入れ、酢酸エチル(
20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、順に水(20 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20 m
L×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラム
クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して280 mgの産物1-6(黄
色液体で、冷却して置いたら固体が析出し、3つのステップの合計収率が30%であった)
を得た。
LC/MS:182.0(M-Boc+H+),226.0(M-56+H+),304.0(M+Na+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 4.34〜4.32 (m, 1H), 4.10〜4.02 (m, 2H
), 2.96〜2.90 (m, 1H), 2.08〜2.02 (m, 2H), 1.97〜1.91 (m, 2H), 1.63〜1.55 (m, 2H
), 1.45 (s, 9H), 1.42〜1.28 (m, 3H)。
化合物1-6(300 mg,1.06 mmol)を20 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2(50 mg
, 5%)を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮させて産物1
-7(無色油状物)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物1-7(300 mg, 1.06 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数
回ですこしずつLAH(80 mg, 2 mmol)を入れ、入れ終わった後、氷浴を取り、ゆっくり室温
に昇温させ、室温で4時間反応させた。反応液に順に0.08 mLの水、0.08 mLの15%水酸化
ナトリウムの水溶液および0.24 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間
撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥して産物1-8を得、産物を精製せずにそのまま次の
反応に使用した。
LC/MS: 237.0(M-Boc+H+),337.1(M+H+)
化合物1-8(280mg, 1.16 mmol)を14 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH
(139 mg, 3.48 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、ゆっくり化合物1
-9を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応液を30 mLの水
に注ぎ、そしてその中に10 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(10 mL×3
)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物1-10(150 mg、3
つのステップの収率:42%)を得た。
化合物1-10(300 mg)を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物1-11(120 mg, 80%)
を得たと同時に、ラセミ体の産物1-12(100 mg, 67%)が得られた。
ステップ9(1-13の合成)
化合物1-11(120 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル溶液(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物1-13(塩酸塩の
形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物1-13(120 mg, 0.32 mmol)、化合物1-14(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、回転乾燥して製品1-15を得た(28
mg、白色固体、収率:16%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.93〜7.88 (m, 2H), 7.75〜7.73(m, 1H),
7.52〜7.45 (m, 2H), 7.41〜7.36(m, 1H), 6.86 (s, br, 0.5H), 6.41〜6.38 (m, 0.5H)
, 4.75〜4.66(m, 1H), 4.48〜4.33(m, 1H), 4.14〜4.04(m, 1H), 3.77〜3.72(m, 1H), 2.
45〜2.42(m, 1H), 2.30〜225(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87〜1.83(m, 4H), 1.67〜1.46(m,
3H).
化合物のラセミ体の産物1-15(28 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: phenomenex Lux C2, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エ
タノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 40%、流速:50mL/min、背圧: 100bar、カラム
温度:38℃、検出紫外線波長:220nm)によって光学的に単一の化合物1-16(10 mg、白色
固体、収率:71%)および光学的に単一の化合物2-1(10 mg、白色固体、収率:71%)を
得た。1-16の絶対構造は単結晶X線によって確認された。
化合物1-12(100 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物3-1(塩酸塩の形態)
を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物1-14(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39
mmol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製
品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物3-2を得た(30 mg、白色固体、収
支率:20%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.14 (br. s., 1H), 8.00 - 7.61 (m, 4H), 7.49 (br. s
., 0.5H), 7.33 (dd, J=8.0, 17.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.56 (br. s., 0.5H),
5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (br. s., 3H), 3.88 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 3H
), 2.05 - 1.56 (m, 5H), 1.42-1.35 (m, 3H)
化合物のラセミ体の産物3-2(30 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノ
ール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 50%、流速:45mL/min、背圧: 100bar、カラム温度
:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物3-3(12 mg、白色固体、収率
:80%)および光学的に単一の化合物4-1(12 mg、白色固体、収率:80%)を得た。 (
3-3および4-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認さ
れていない。)
化合物1-12(120 mg, 0.32 mmol)、化合物5-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、粗製品を分取HPLCによって精製して産物5-2を得た(24 mg、白色固体、収率:14%
)。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.83 (br. s., 2H), 8.17-8.01(m, 2H), 7.49-7.33
(m, 3H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.
43 (br. s., 1H), 4.11 (br. s, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.35-2.
11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 1H), 1.29 -
1.20 (m, 2H)
化合物のラセミ体の産物5-2(24 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II prepa
rative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノー
ル(0.1%アンモニア水)、勾配:B 45%、流速:40mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:
38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物5-3(8 mg、白色固体)および6-
1(8 mg、白色固体)を得、2つの化合物の合計収率が67%であった。
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物3-1(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39 m
mol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製
品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物7-1を得た(30 mg、白色固体、収
支率:20%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.78 (dd, J=4.9, 9.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 0.
5H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 7.75 (br. s., 0.5H), 7.
57 - 7.50 (m, 0.5H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 0.4
H), 7.13 (s, 0.6H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5
H), 4.77 - 4.72 (m, 0.5H), 4.21 - 4.11 (m, 1.5H), 3.78 (br. s., 1H), 2.52 (br. s
., 1H), 2.46 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.37 (m, 7H)
化合物のラセミ体の産物7-1(30 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II prep
arative SFC、分離カラム: ChiralPak AS, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノ
ール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 15%、流速:60mL/min、背圧: 100bar、カラム温度
:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物7-2(12 mg、白色固体、収率
:80%)および光学的に単一の化合物8-1(12 mg、白色固体、収率:80%)を得た。 (
7-2および8-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認さ
れていない。)
化合物のラセミ体の産物1-11(280 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II pre
parative SFC(SFC-1)、分離カラム: ChiralPak AD, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,
B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 25%、流速:60mL/min、背圧: 100bar、
カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物9-1(100 mg、白色
固体、収率:71%)を得た。
化合物9-1(120 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物9-2(塩酸塩の形態)
を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物9-3(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 m
mol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液
を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×
2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物9-4を得た(22 mg、
白色固体、収率:21%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.20-7.98 (m, 3H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.50
(m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.
36 (m, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.08 - 1.
95 (m, 1H), 1.88 (td, J=7.2, 19.8 Hz, 2H), 1.77 (dd, J=11.3, 18.1 Hz, 2H), 1.68
- 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H)
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物10-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48
mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物10-2を得た(41 m
g、白色固体、収率:42%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.11 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.4
9 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 6.42 (d, J=6.0 Hz,
1H), 4.97 (br. s., 0.3H), 4.82 (br. s., 0.7H), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.14 (br. s.
, 1H), 4.06 (br. s., 0.6H), 4.00 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 3.74 (br. s., 0.4H), 2.76
(br. s., 1H), 2.12 (br. s., 0.5H), 2.06 - 1.86 (m, 2.5H), 1.85 - 1.67 (m, 2H),
1.62 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (br. s., 1H), 1.12 (br. s., 1H), 0.
67 (d, J=6.3 Hz, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.55 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 0.5H), 8.03
- 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz,
1H), 7.34 - 7.28 (m, 1.5H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 1H), 4.50 (t
, J=9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.8, 10.8 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H),
2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.84 (dt, J=7.3, 13.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.5
2 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) =7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7
.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2.5H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.26 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.96
- 3.79 (m, 1H), 3.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2.5H), 1.8
6 - 1.59 (m, 2.5H), 1.57 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 1H
)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.64 (br. s., 2H), 8.13 - 7.85 (m, 1H), 7.85
- 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1.5H),7.40 - 7.29 (m, 0.5H), 7.24 (br. s., 1H),
7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.27 (dd, J=3.5, 9.0 Hz,
0.5H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 2.44 (s,
1H), 2.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.
63 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 0.98 (m, 1H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.63 (m, 2H), 7.3
4 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1.5H), 7.15 - 6.93 (m, 1.5H), 6.80-6.76 (m,
0.5H), 6.32-6.30 (m, 0.5 H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.19-4.03 (m
, 1H) 3.87 - 3.68 (m, 1H), 2.01 -1.86 (m, 6H), 1.70 - 1.38 (m, 2.5H), 1.36 - 1.0
5 (m, 0.5H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.01 (br. s., 1H), 7.94 - 7.70 (m, 2H), 7.64
(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.24 (m,
1H), 4.99 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.52 -4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.
44 (m, 1H), 2.53 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (br. s., 1H), 1.61 -
1.38 (m, 2H), 1.37 - 0.62 (m, 1H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.30 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.5
2 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 6.78 - 6.38 (m, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 1H),
4.53 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 0.
5H), 1.90-1.82 (m,1.5H), 1.81 - 1.45 (m, 5.5H), 1.27 (br. s., 0.5H),1.0- 0.91 (m
, 1H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.76 (d, J=4.5 Hz, 1.5H), 8.39 - 8.12 (m, 1H)
, 7.96 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=6.7 Hz, 0.5H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (br. s.
, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 6.74 (d, J=5.8 Hz, 0.5H), 6.29 (br. s., 0.5H), 5.08
- 4.83 (m, 1H), 4.48 - 4.15 (m, 1.5H), 4.14 - 4.04 (m, 0.5H), 3.89 (br. s., 0.5H
), 3.78 - 3.63 (m, 0.5H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81
(m, 1.5H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 1.5H), 1.25 (br. s., 1H)
。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.3
9 - 8.26 (m, 1.5H), 7.70 - 7.42 (m, 0.5H), 7.36- 7.25 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H)
, 6.92-6.8 (m, 0.5H), 6.79 (d, J=19.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 0.5H), 5.15 - 4.97
(m, 1H), 4.70 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 1.6H), 3.80 (br. s., 0.4H), 2.52 -
2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.
62 - 1.35 (m, 3H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.28 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.6
4 - 7.47 (m, 1.5H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1.
5H), 6.76 (dd, J=3.3, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.5H), 4.85 - 4.69
(m, 1H), 4.57 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 2.24
- 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2.5H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J=8.0 Hz,
1.5H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.5
6 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J=5.3 Hz,0.
4H), 6.42 - 6.27 (m, 1.6H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 4.50 -3.91 (m, 2H), 3.77 (d, J=
6.0 Hz, 0.6H), 3.58 (br. s.,0.4H), 2.43 (br. s., 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 2.00
- 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H)
化合物9-2(50 mg, 0.18 mmol)を2 mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(56
mg, 0.55 mmol)および化合物21-1(48 mg, 0.28 mmol)を得た。室温で2時間撹拌した後、
回転乾燥で溶媒を除去して粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物21-2を得
た(31 mg、黄色固体、収率:9%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.96 (br. s., 1H), 7.50 - 7.18 (m, 3H), 7.16
- 6.94 (m, 2H), 6.78- 6.19 (m, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 1H), 4.69 - 4.23 (m, 1.5H),
4.20 - 3.86 (m, 1.5H), 2.39 (br. s., 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 3
H), 1.85 (br. s., 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.44
- 1.08 (m, 1H)
mg, 0.55 mmol)および化合物22-1(53 mg, 0.28 mmol)を得た。室温で2時間撹拌した後、
回転乾燥で溶媒を除去して粗製品を得た。粗製品を分取HPLCによって精製して産物22-2を
得た(60 mg、白色固体、収率:87%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H),
7.34 - 7.19 (m, 3H), 6.63 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 4
.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1
.60 (m, 2.6H), 1.54 - 1.45 (m, 1.5H)
化合物1-7(48 g)を50 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エ
チル(150 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物23-1(塩酸塩の形態
)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物23-1(33 g , 150 mmol)を300mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴の条件下で順に
TEA (62.7 mL , 450 mmol)およびCbzCl (21.3 mL, 150 mmol)を入れた。半時間後、反
応液を室温に上昇させ、一晩撹拌した。 反応液を水に注いで塩化メチレン(300 mL×3)で
抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物23-2(35 g、黄色液
体で、冷却して置いたら固体が析出し、収率が74%であった)を得た。
化合物23-2(35 g)を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物23-3(22 g, 62.8%)を
得た。
ステップ4(23-4の合成)
化合物23-3(5 g,15.75 mmol)を100 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2(500 m
g, 5%)を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮させて産物23-4(
2.7 g、94%)(無色油状物)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物23-4(8 g, 43.7 mmol)、化合物5-1(11.2 g, 52.4 mmol)、HATU(24.9 g, 65.6 mm
ol)およびDIEA(16.9 g, 131.1 mmol)を200 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し、反
応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(100 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(50
mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラム(石油エーテル:酢酸エ
チル=1:2)によって精製して産物23-5を得た(13 g、淡黄色固体、収率:78%)。
化合物23-5(950 mg ,2.5 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件下
でLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 mLの無水THF
を入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15%の水酸化ナトリウム溶液および0.3 mLの
水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液
を減圧で濃縮させ、産物23-6(800 mg、淡黄固体、収率:96%)を得、産物を精製せずに
そのまま次の反応に使用した。
化合物23-6(80 mg,0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg,
60%,0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物23-7
(46 mg,0.474 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢
酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ
、分取TLC板によって精製して産物23-8を得た(23.24 mg、白色固体、収率:23.7%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (br. s., 2H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.58
- 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H)
, 6.34 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.3
Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.77
(m, 5H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.33- 0.77 (m, 3H)
化合物23-6(80 mg,0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg,
60%,0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物24-1
(53 mg,0.474 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢
酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム
溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ
て粗製品を得、分取TLC板によって精製して産物24-2を得た(17.6 mg、白色固体、収率:
19%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (br. s., 2H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.98
- 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.71- 6.25 (m, 1H), 5.
01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (
m, 1H), 2.41 (s, 1.5H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.01 - 1.75 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m
, 1.5H), 1.30 - 1.21 (m, 1.5H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 0.5H)
実施例25は、実施例24の合成経路を参照し、使用された試薬24-1を25-1:
)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.74 (br. s., 2H), 8.16 (dd, J=7.7, 18.2 Hz,
1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.01 (br. s.,
1H), 4.84 - 4.36 (m, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.42 (br.
s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.86-1.8 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m,
2H), 1.35 - 1.13 (m, 2H),
化合物1-7 (4.0 g, 14.13 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 0℃で、
ゆっくりLDA(14.4 mL, 28.26 mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。温度を0℃に維持し
ながら、化合物NFSI(5.3 g, 16.96 mmol)を反応に入れ、添加終了後、温度がすこしずつ
室温に上り、室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液(30 mL
)に注ぎ、減圧で濃縮させ、得られた粗製品に20 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ
、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(40 mL×2)、飽和塩化ナトリ
ウム溶液(40 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品
を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 60:1〜20:1)で精製して産
物26-1(1.5 g、黄色油状液体、収率:40%)を得た。
LC/MS: 245.9(M-56+H+),323.9(M+Na+)
化合物26-1(1.8 g, 6.0 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数
回ですこしずつLAH(500 mg, 13.15 mmol)を入れ、入れ終わった後、室温に昇温させ、室
温で一晩反応させた。反応液に順に0.5 mLの水、0.5 mLの15%水酸化ナトリウムの水溶液
および1.5 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間撹拌した後、ろ過し、
ろ液を回転乾燥して産物26-2を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物26-2(1.5 g, 5.88 mmol)を20 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH
(800 mg, 20.0 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、化合物1-9(676
mg, 5.88 mmol)を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応
液を30 mLの水に注ぎ、そしてその中に30 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エ
チル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(30 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液
(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー
(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物26-3(500 mg、3つのステップの収率
:25%)を得た。
LC/MS: 254.9(M-56+H+),254.9(M-Boc+H+), 354.9(M+H+)
化合物26-3(150 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸
エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物26-4(塩酸塩の形態
)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物26-4(120 mg, 0.37 mmol)、化合物5-1(94 mg, 0.38 mmol)、HATU(209 mg, 0.55
mmol)およびDIEA(143 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応
液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮させて粗製品を得、分取HPLCによって精製して産物26-5を得た(14 mg、収率
:7.8 %)。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.91 - 8.78 (m, 2H), 8.21 - 8.00 (m, 2H), 7.59
- 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.92 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (
m, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 2.64 - 2.36 (m, 3H), 2.29 - 2.09
(m, 2H), 2.01 - 1.67 (m, 6H)
化合物23-5(190 mg)を10 mLのTHFに溶解させ、10 mLの0.48%のLiOH水溶液を入れ、
加熱して3時間還流させ、弱酸性になるまで希塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機
相を減圧で濃縮させて産物27-1(160 mg, 94%)を得、産物を精製せずにそのまま次の反
応に使用した。
化合物27-1(105.4 mg, 0.3 mmol)、化合物23-2(65.5 mg, 0.6 mmol)、HATU(171 mg, 0.
45 mmol)およびDIEA(0.157 mL, 0.9 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し
、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水
(5 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取TLC板によって精製して100 mgの産物27-3を得た
(100 mg、淡黄色固体)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 10.63 (br. s., 0.5H), 9.23 (br. s., 1H), 8.76
(br. s., 0.5H), 8.38 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1.5H),
7.14 - 6.92 (m, 5H), 6.76 - 6.54 (m, 1.5H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 3.99 (br. s.,
0.5H), 3.83 (br. s., 0.5H), 2.80 (s, 5H), 2.46 - 2.42 (m, 3H), 2.23 (d, J=7.5 Hz
, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H)
化合物27-3(88 mg,0.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(52.4 mg, 0.2 mmol)を25
mLのTHFに溶解させ、窒素ガスの保護下で注射器で2 mLのDIAD(40.4 mg,0.2 mmol)のTHF
溶液を入れた。反応液を加熱して3時間還流させ、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(10 mL
×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させて粗製品を得、粗製品
を分取TLC板によって精製して産物28-1を得た(11.7 mg、白色固体、収率:13.37%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 10.51 (br. s., 0.4H), 10.03 (br. s., 0.1H), 9
.15 (s, 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7
.30 (m, 1.5H), 7.05 (br. s., 1.5H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 6.74 (br. s., 1H),
5.24 (br. s., 1H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.01 (br. s., 0.6H), 3.78 (br. s., 0.4H
), 2.78 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 - 1.93 (m, 3H),
1.81 (br. s., 1H)
化合物23-5(5 g)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC(SFC-1
)、分離カラム: ChiralPak OD, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%
アンモニア水)、勾配:B 30%、流速:55mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検
出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物29-1(2 g、白色固体、収率:80%)を得
た。
化合物29-1(1.3 g ,3.426 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件
下でゆっくりLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 m
Lの無水THFを入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15%の水酸化ナトリウム溶液およ
び0.3 mLの水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物29-2(1.1 g、淡黄色固体、収率:96%)を得、産物
を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物29-2(200 mg, 0.6 mmol)を10 mLのDCMに溶解させ、順にトリエチルアミン(152 m
g, 1.5 mmol)およびMsCl(103 mg, 0.9 mmol)を得た。反応液を室温で2時間撹拌し、食塩
水溶液に注いて塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、
飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液を減圧で濃縮させ、産物29-3(244 mg,収率:98%)を得、産物を精製せずにそのまま
次の反応に使用した。
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物29-4(53 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに
溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌
し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物29-5を得た(5.45 mg、白色
固体、収率:5.3%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.
16 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.17
(d, J=7.3 Hz, 1.5H), 7.10 (br. s., 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.57 (br. s., 1H),
5.00 (d, J=7.3 Hz, 0.6H), 4.92 (br. s., 0.4H), 4.26 (br. s., 0.6H), 4.04 (br. s
., 0.4H), 3.84 (br. s., 1.5H), 3.66 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 2H), 2.1
7 (br. s., 0.5H), 1.98 - 1.73 (m, 7H), 1.52 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 1.25 (br. s., 1
H)
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物30-1(63 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに
溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌
し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL
×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物30-2を得た(19.63 mg、白色
固体、収率:18.4%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.
17 (d, J=8.0 Hz, 0.6H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 0.5H), 7.21
(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.18 - 7.05 (m, 2.5H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (br. s.,
1.5H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.92 (br. s., 0.5H), 4.32 (br. s., 0.6H), 4.12
(br. s., 0.4H), 4.03 - 3.68 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.02 (d, J
=11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (br. s., 1H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.47-8.26 (m, 1H), 8.18
(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 0.5H), 8.02 (br. s., 0.5H), 7.37 (dd, J=1.5,
8.5 Hz, 0.5H), 7.33 - 7.27 (m, 1.5H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 5.02 (d, J=6.5 Hz, 1H
), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.17 - 4.06 (m, 0.5H), 3.92 (br. s., 1H), 3.80 (br. s.,
0.5H), 3.74 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 1.5H), 2.26 - 2.21 (m, 0.5H), 1.
99 - 1.73 (m, 6H), 1.67 (br. s., 1.5H), 1.51 (d, J=9.5 Hz, 1.5H), 0.98 -0.79 (m,
1H)
)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J=6.8 Hz, 1H
), 7.87 (br. s., 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 2H), 6.60 (br. s., 2
H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3.5H)
, 2.07 (br. s., 3.5H), 1.77 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=12.8 Hz,
1H), 1.34 (br. s., 1H)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.87 - 8.68 (m, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 1H), 8.3
0 - 7.89 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (
d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 0.4H), 6.30 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 0.6H)
, 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (br. s., 1
H), 2.44 (s, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H),
1.66-1.52 (m, 1H), 1.59 - 1.20 (m, 5H)
)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 9.31 - 9.12 (m, 1H), 9.06 - 8.74 (m, 2H), 8.0
7 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.4H), 6.28 (dd,
J=3.4, 8.9 Hz, 0.6H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.13 - 3.85 (m, 1
H), 3.69 - 3.44 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H),
1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.23 (m, 3H
)
。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.80 (br. s., 2H), 8.52 - 8.25 (m, 1H), 7.86
- 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.5, 9.
0 Hz,0.5H), 6.26 (br. s., 0.5H), 5.02 (br. s., 1H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 4.28 -
3.98 (m, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.59-
1.56 (m, 4H), 1.25 (br. s., 1H)
)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.1
2 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.29 (br. s., 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4
.54 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 0.5H), 4.34 (dd, J=7.7, 10.4 Hz, 0.5H), 4.22 - 4.14 (m,
0.5H), 4.06 (br. s., 1H), 3.73 (br. s.,0.5H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.05
(m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 0.90 (m, 3H)
%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.30 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.7
7 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 6.95 (m, 4H), 6.79 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.33 (d,
J=6.3 Hz, 0.5H), 5.11 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H),
3.89 - 3.55 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.27 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.6
3 (br. s., 1H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 0.80 (m, 2H)
実験目的:
FLIPRによって細胞内のカルシウムシグナルの変化を検出し、化合物のIC50値を指標と
し、化合物のOX1およびOX2 GPCR受容体に対する抑制作用を評価した。
細胞系:HEK293-OX1およびOX2安定トランスフェクト細胞株
HEK293-OX1細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%血清Gibco#10099141, L-Glutami
ne 1×, Gibco#25030,ピルビン酸ナトリウム1×, Gibco #11360,Geneticin 300μg/ml
,Gibco #10131)
HEK293-OX2細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%血清 Gibco#10099141, L-Glutam
ine 1×,Gibco#25030,ピルビン酸ナトリウム 1×, Gibco #11360,Geneticin 300μg /
ml,Gibco #10131, Blasticin 2μg/ml, Invitrogen # R21001)
パンクレアチン(Invitrogen, #25200-072)
DPBS (Hyclone, #SH30028.01B)
Fluo-4 AM,Invitrogen# F14202
F-127,Invitrogen # P3000MP
Probenecid,Sigma # P8761
384細胞プレート,Greiner # 781946
384化合物プレート,Greiner # 781280
CO2インキュベーター,Thermo#371
遠心機,Eppendorf #5810R
Vi-cell細胞カウンター,Beckman Coulter
POD 810 Plate Assembler 全自動マイクロプレート前処理システム
Labcyte FLIPR,Molecular Device。
a)細胞接種 (HEK293-OX1およびHEK293-OX2細胞)
1) 37℃水浴で培地、パンクレアチン、DPBSを事前に温めた。細胞培養の培地を吸い取
り、10mLD PBSで洗浄した。
2) 事前に温めたパンクレアチンを培養瓶に入れ、パンクレアチンが均一に培養瓶を覆
うように培養瓶を回転させ、37℃、5% CO2のインキュベーターに置いて1-2分間消化させ
た。
3) 各T150は10-15mLの培地で細胞を懸濁させ、800rpmで5分間遠心し、10mLの培地で細
胞を懸濁させ、1mLの細胞懸濁液を吸い取り、Vi-cellで計数した。
4) 5×105/mLになるように培地でOX1細胞を希釈し、4×105/mLになるように培地でOX2
細胞を希釈し、ピペットで希釈した細胞を384プレート(Greiner. 781946)に入れた(50μL
/ウェル, OX1細胞25000 細胞/ウェル,OX2細胞20000 細胞/ウェル)。細胞プレートを37℃
、5% CO2のインキュベーターに一晩置いた。
1)20mMになるようにDMSOで化合物を希釈し、3倍希釈で、8段の勾配にし、重複ウェル
を2つにし、Echo音波分注装置(Echo liquid handler)で化合物プレートに入れた。さらに
、20μLの緩衝液を入れ、DMSOの最終濃度を0.1%にした。
1) 真空ポンプで384プレートにおける細胞培地を洗浄し、30μLのFluo4AM蛍光色素を
入れ、37℃、5% CO2のインキュベーターで1時間インキュベートし、室温で10分間平衡化
した。
2) EC50テスト:氷の上において人工的にOrexin Aを希釈し、3倍希釈で、8段の勾配に
し、重複ウェルを2つにした。さらにDMSOプレートを用意し、DMSO濃度を0.5%とした。そ
れぞれ細胞プレート、OrexinAプレートおよびDMSOプレートをFLIPRに置き、蛍光値を読み
取った。
化合物プレートに入れ、氷の上で保存した。
4) FLIPRにおいて、順に化合物プレート、5 × EC70プレート、細胞プレート、FLIPR
チップを入れ、プログラムを起動し、蛍光値を読み取った。
d)データの分析: Prism5.0でデータを分析し、化合物のIC50値を計算した。
実験結果は表1に示す。
作用を有し、その一部の例示化合物は陽性コントロールよりも優れた活性を有することが
わかる。そして、研究によって、一部の例示化合物は、立体配置の違いがOX1およびOX2 G
PCR受容体の抑制作用に大きな影響を与えることがわかった。
Claims (10)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Aは、式(A 1 )または(A 22 )で表される構造単位から選ばれる。
R 4 、R 6 は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC 1-6 アルキル基
から選ばれる。
R 5 、R 7 は、それぞれ独立に任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエ
ニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基または1,
2,5-トリアゾリル基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、CN、ハロゲン置換または無置換のC
1-6 アルキル基から選ばれる。
n 4 は、0、1、2、3、4から選ばれる。
n 6a は、0または1から選ばれる。
Bは、C(=O)である。
Xは、連結の単結合である。
D、Lは、それぞれ独立にCH 2 である。
Tは、Cである。
QはC(R 1b )(R 1c )である場合、MはC(Y)(R 1a )であり、あるいはQはC(Y)(R 1a )である場合、
MはC(R 1b )(R 1c )である。
Yは、-(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1 であり、Y1は、-O-Eまたは任意に置換された式(Y 22 )
で表される構造から選ばれ、置換基は、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC 1-6 ア
ルキル基から選ばれる。
r4、r6は、それぞれ独立に0であり、r5は、0または1から選ばれ、r4、r5およびr6が同
時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
Eは、式(E a )で表される構造単位であり、
R 8 、R 9 は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、ハロゲン置換または無置換のC 1-6 アルキル基
から選ばれる。
R 1a 、R1b、R1c、R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、ハロゲン置換または無置換のC1-
6アルキル基から選ばれる。
C 1-6 アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基から選ばれ、かつ
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。
) - 前記Aは、
- Yは、-CH2-O-Eまたは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式(I)における定義の通りである
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
- Yは
- R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる請求項1に記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2、R3は、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる請求項1に記載の化合
物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下のような構造を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。 - 不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチ
ン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載
の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項9に記載の薬物組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410081220.1 | 2014-03-06 | ||
CN201410081220 | 2014-03-06 | ||
PCT/CN2015/073330 WO2015131773A1 (zh) | 2014-03-06 | 2015-02-27 | 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017507185A JP2017507185A (ja) | 2017-03-16 |
JP6262885B2 true JP6262885B2 (ja) | 2018-01-17 |
Family
ID=54054589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016572879A Active JP6262885B2 (ja) | 2014-03-06 | 2015-02-27 | オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10100047B2 (ja) |
EP (1) | EP3115362B1 (ja) |
JP (1) | JP6262885B2 (ja) |
KR (1) | KR101920472B1 (ja) |
CN (1) | CN106414439B (ja) |
AU (1) | AU2015226679B2 (ja) |
CA (1) | CA2941663C (ja) |
CL (1) | CL2016002240A1 (ja) |
IL (1) | IL247584A0 (ja) |
MX (1) | MX2016011549A (ja) |
NZ (1) | NZ723671A (ja) |
PE (1) | PE20170184A1 (ja) |
RU (1) | RU2669701C2 (ja) |
SG (2) | SG10201900536TA (ja) |
WO (1) | WO2015131773A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201606141B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018525395A (ja) * | 2015-08-14 | 2018-09-06 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2015011445A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-20 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina. |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
CN106349228B (zh) | 2015-07-17 | 2019-07-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
CA3005918C (en) | 2015-11-23 | 2023-10-17 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof |
LT3411358T (lt) | 2016-02-04 | 2022-04-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pakeistas piperidino junginys ir jo naudojimas |
EP4137124A4 (en) * | 2020-04-17 | 2024-05-15 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd | SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION, ITS PREPARATION METHOD AND ITS USE |
CN112480107B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-08-16 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602004015110D1 (de) * | 2003-05-13 | 2008-08-28 | Schering Corp | Verbrückte n-arylsulfonylpiperidine als gamma-sekretaseinhibitoren |
EP2056828A4 (en) * | 2006-08-21 | 2010-06-23 | Merck Sharp & Dohme | SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
AU2008255005B2 (en) * | 2007-05-18 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists |
MY148544A (en) * | 2007-05-23 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme | Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists |
JP2010528007A (ja) * | 2007-05-23 | 2010-08-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト |
JP5537159B2 (ja) | 2008-02-06 | 2014-07-02 | Msd株式会社 | 3位置換スルホニルピペリジン誘導体 |
NZ588080A (en) | 2008-02-21 | 2012-04-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
CA2740190A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists |
JP2012506374A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 2,5−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2010048014A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists |
WO2010048012A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists |
KR101714820B1 (ko) * | 2010-04-29 | 2017-03-09 | 더 유니버시티 오브 에든버러 | 11(베타)-hsd1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1h-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 |
MY165584A (en) * | 2010-07-29 | 2018-04-05 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same |
EP2730573A4 (en) * | 2011-07-05 | 2014-12-03 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | METHYLPIPERIDINDERIVAT |
AR088352A1 (es) * | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
JP6099051B2 (ja) * | 2011-10-25 | 2017-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体 |
JOP20130213B1 (ar) * | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
CN104918939B (zh) | 2012-11-16 | 2018-08-28 | 默沙东公司 | 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的嘌呤抑制剂 |
TWI621618B (zh) * | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代2-氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
TW201444849A (zh) * | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
-
2015
- 2015-02-27 CA CA2941663A patent/CA2941663C/en active Active
- 2015-02-27 SG SG10201900536TA patent/SG10201900536TA/en unknown
- 2015-02-27 CN CN201580012396.4A patent/CN106414439B/zh active Active
- 2015-02-27 KR KR1020167027668A patent/KR101920472B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-27 US US15/123,014 patent/US10100047B2/en active Active
- 2015-02-27 PE PE2016001578A patent/PE20170184A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-02-27 JP JP2016572879A patent/JP6262885B2/ja active Active
- 2015-02-27 MX MX2016011549A patent/MX2016011549A/es unknown
- 2015-02-27 EP EP15758792.4A patent/EP3115362B1/en active Active
- 2015-02-27 SG SG11201607183PA patent/SG11201607183PA/en unknown
- 2015-02-27 WO PCT/CN2015/073330 patent/WO2015131773A1/zh active Application Filing
- 2015-02-27 NZ NZ723671A patent/NZ723671A/en unknown
- 2015-02-27 RU RU2016130937A patent/RU2669701C2/ru active
- 2015-02-27 AU AU2015226679A patent/AU2015226679B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-31 IL IL247584A patent/IL247584A0/en unknown
- 2016-09-05 ZA ZA2016/06141A patent/ZA201606141B/en unknown
- 2016-09-06 CL CL2016002240A patent/CL2016002240A1/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018525395A (ja) * | 2015-08-14 | 2018-09-06 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10100047B2 (en) | 2018-10-16 |
ZA201606141B (en) | 2017-05-31 |
IL247584A0 (en) | 2016-11-30 |
US20170233385A1 (en) | 2017-08-17 |
SG11201607183PA (en) | 2016-10-28 |
RU2016130937A (ru) | 2018-04-09 |
WO2015131773A1 (zh) | 2015-09-11 |
CN106414439A (zh) | 2017-02-15 |
AU2015226679B2 (en) | 2017-05-25 |
EP3115362A4 (en) | 2017-08-16 |
EP3115362B1 (en) | 2019-06-12 |
MX2016011549A (es) | 2017-05-08 |
JP2017507185A (ja) | 2017-03-16 |
KR101920472B1 (ko) | 2019-02-08 |
NZ723671A (en) | 2017-05-26 |
EP3115362A1 (en) | 2017-01-11 |
CA2941663C (en) | 2020-02-18 |
SG10201900536TA (en) | 2019-02-27 |
RU2669701C2 (ru) | 2018-10-15 |
AU2015226679A1 (en) | 2016-09-15 |
CL2016002240A1 (es) | 2017-02-17 |
CN106414439B (zh) | 2017-12-08 |
KR20160143668A (ko) | 2016-12-14 |
CA2941663A1 (en) | 2015-09-11 |
PE20170184A1 (es) | 2017-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6262885B2 (ja) | オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 | |
JP6754505B2 (ja) | Ask1阻害剤、その調製方法および使用 | |
KR20190110103A (ko) | Ask1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도 | |
CA3054324C (en) | Tri-cycle compound and applications thereof | |
JP2020516606A (ja) | A2A受容体阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体 | |
JP2021504367A (ja) | c−MET/AXL阻害剤としてのウラシル系化合物 | |
JP6836693B2 (ja) | A2a受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体 | |
JP7123956B2 (ja) | スピロ化合物およびその使用 | |
JP2011516398A (ja) | Npy−y5アンタゴニストとしてのヘテロスピロ−デカン残基を有するベンズイミダゾール誘導体 | |
JP7237010B2 (ja) | Hdac6選択的阻害剤およびその製造方法と使用 | |
AU2016214802B2 (en) | Diaza-benzofluoranthrene compounds | |
JP7245832B2 (ja) | ピリミジンスルファミド系誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 | |
JP6772251B2 (ja) | オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用 | |
ES2257168A1 (es) | Ligandos del receptor 5-ht7. | |
CA3196035A1 (en) | Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof | |
JP2018513199A (ja) | イミダゾール系化合物 | |
TWI631120B (zh) | Acridine derivative as an appetite hormone receptor antagonist | |
CN105985333A (zh) | 二氮杂-苯并荧蒽类化合物 | |
WO2023215775A1 (en) | Pyridone compounds as trpa1 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160906 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170621 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171101 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6262885 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |